TW200936144A

TW200936144A - Protopanaxadiol-type ginsenoside compositions and uses thereof

Info

Publication number: TW200936144A
Application number: TW098103157A
Authority: TW
Inventors: Thomas E Daley; Michael Tempesta
Original assignee: Raptor Therapeutics Inc
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2009-09-01
Also published as: EP2254569A1; US8440632B2; KR20100111300A; TWI440463B; NZ587134A; AU2009206753B2; CA2713104C; JP2011510075A; JP5523348B2; US20110065659A1; MY160074A; KR101648987B1; KR20160048228A; HK1144772A1; CN101977600B; AU2009206753A1; CN101977600A; CA2713104A1; DK2254569T3; WO2009094177A1

Description

200936144 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本文中提供人蔘皂苷組合物及方法，其適用於降低乙醛濃度，預防或改善乙醛濃度升高之症狀，及降低由與醛接觸、例如暴露於來自環境來源之醛或來自活體内由攝取醇所產生之搭所引起之疾病或病症的風險。本申請案主張於2008年1月24曰申請之美國臨時申請案第61/023,310號之權利，該案之内容係以引用之方式併入 Φ 本文中。【先前技術】醛為對人及動物具有毒性作用之化學反應性物質。醛經由醛脫氫酶（ALDH)催化成為反應性較小之羧酸，該醛脫氫酶係由身體以原樣分泌或以結合物形式分泌（Lindahl, Oz’i. Μο/. 5ζ·ο/. 1992，27, 283-335) 〇存在多種形式之ALDH，包括諸如胞内ALDH1A1及線粒體 ALDH1B1及ALDH2，其催化廣泛範圍之醛（Yoshida等人，冒五w· /·別ocAem. 1998，549-557 ; Vasiliou 等人， PAarmacogeweiics 1998, 9, 421-434)。由於ALDH2對乙醛之親合力較高（Km<5 μΜ)，所以其在脫氫酶當中主要用於移除乙醛，乙醛例如為乙醇在人體内分解代謝之主要搭產物（Klyosov，1996，35, 4457-4467 ; Kurys等人，丄 Biol. Chem. 1989, 264, 4715-4721)。乙醛與諸如以下各者之急性症狀有關：面部潮紅、心跳過速、呼吸急促、眩暈、°惡心、"區吐及頭痛，且 138075.doc 200936144 與例如以下各者之長期作用有關：上消化道癌症、乳癌、肝病、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease)、高血壓及心肌梗塞之風險增加（參見VisapSS等人，2004，53，871-876 ； Yokoyama 等人，Jpn. J. Clin. Oncol. 2003， 33(3), 111-121 ; Ohsawa等人，《/· ifww· 2003，料，404- _ 409 ;及本文中所引用之參考文獻）。具有對乙醛催化作用之活性降低之變異ALDH2(本文中稱作ALDH2*2)的人員當飲用通常不會誘發較普遍之ALDH2同功異型物攜帶者產生 ® 下列反應之少量乙醇時表現出醇相關敏感性，例如面部潮紅、心跳過速等（Goedde等人，/fw/w. Gewei. 1992，55, 344-346 ; Xiao等人，/· /«ναί. 1995, P6, 2180-2186)。人群（尤其從事某些職業之彼等人群）對乙醛之暴露可經常發生。舉例而言，乙醛發現於煙草煙霧及汽車及柴油機廢氣中。其亦在（例如）加工食品之合成調味劑、薰蒸劑及室内空氣除臭劑之製造中使用或產生。木材、一些塑膠及一些硬質及軟質聚胺基甲酸酯發泡體燃燒產生乙醛（」//>>/ Compounds, Aldehydes, Epoxides, and Peroxides. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans ’ 第 36 卷。Lyon, France: International Agency for Research on Cancer，第 369頁）。適用於輔助活體内維持低醛含量之組合物及方法將有利於避免醛（諸如乙醛）之不合需要及有害的作用。據報導人蔘萃取物具有尤其適用於治療癌症、增強醇自血液排除、調節醇脫氫酶及ALDH活性之特性（參見，例如 138075.doc 200936144

Helms, Alternative Medicine Review 2004, 9(3), 259-274 i Lee 等人，Clinical and Experimental Pharmacology & 少 1987 /4, 543-546 ; Joo等人，乂 1977, 109-120)。然而，不同人蔘植物種之活性成份可包括許多不同皂苷、多醣、類黃酮及揮發油。舉例而言，已鑑別出四十餘種不同人蔘皂苷（ginseng saponin/ ginsenoside)，其被分為多種類型，包括原人蔘二醇（PPD) 型、原人蔘三醇（PPT)型及齊墩果酸型（參見，例如Zhu等人，CTiem. PAam. 5w//. 2004，52，995-998 及 Yu 等人， C/iem. P/mrm. 5m//. 2007，231-235，該等文獻各自以引用之方式全部併入本文中）。此外，視諸如所用根部之年齡或類型及所應用之萃取方法之各種參數而定，人蔘萃取物之活性成份組成顯著不同（參見，例如美國專利第 4，157,894號）。【發明内容】在一態樣中，提供適於投與個體（例如人類）之人蔘皂苷組合物。該等人蔘皂苷組合物可（例如）包含一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷，諸如人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rb3、Rc、 Rd、Rg3、Rh2、Rsl、Rs2、R1、R4、F2等。在某些實施例中，適於投與人類之人蔘皂苷組合物包含至少 10%(w/w)、至少 15%(w/w)、至少 20%(w/w)、至少 25%(w/w)、至少 30%(w/w)、至少 50%(w/w)、至少 75%(w/w)、至少 85%(w/w)、至少 90%(w/w)或至少 95%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施 138075.doc 200936144 例1ί7原人篆二醇型人蔘皂苷為人蔘皂苷Rbl、Rb2、

Rb3 Rc、Rd、Rg3、灿2、Rsl或Rs2。在一些實施例中，原人苯二醇型人蔘皂苷係選自Rbl、Rb2、RC及Rd。在某些實施例中，人蔘皂苷組合物基本上由一或多種原 • 人蔘一醇型人蔘皂苷組成。在一些實施例中，人蔘皂苷組 σ物基本上由人蔘皂苷Rbl、Rb2、以及/或組成。在一些實施例中’人蔘皂苷組合物為營養藥劑（nutraceu-tical)組合物。在其他實施例中，人蔘皂苷組合物為醫藥組合物。在其他實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物進一步包含麩醯胺酸或水飛薊素。在另一態樣中，本文中提供包含包裝材料及如本文中所述之人蔘皂苷組合物的製品。在態樣中’本文中提供（例如）用於增加ALDH降低活體内路/農度之催化速率的方法，或作為另一實例，用於預 • f、減輕或改善活體内醛濃度升高之症狀的方法。舉例而言，該醛可為乙醛。某一實施例中，提供用於增加個體之乙醛濃度降低速率的方法，人、匕含向有需要之個體投與一定量的人蔘皂苷彳口物以便有效地使該個體之乙路濃度降低速率相對於該在不存在人篆4苦組合物之情況下之乙喊度降低速率有所增加。升言' 一實施例中’提供用於預防或改善個體之乙醛濃度狀的方法，其包含向有需要之個體投與—定量的 138075.doc 200936144 人蔘皂苷組合物以便有效預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀。乙搭升高之症狀可例如為生理症狀，包括與飲用醇相關或可能與飲用醇相關之急性症狀，諸如面部潮紅，心率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。在一些實施例中，提供用於降低個體由暴露於乙醛所引起之疾病或病症之可能性或風險的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷組合物以便有效增加該個艘之乙搭分解代謝’從而降低該個體由暴露於乙醛所引起之疾病或病症之可能性或風險《舉例而言’暴露於乙醛可為飲用乙醇之結果。作為另一實例，暴露於乙醛可為暴露於個體外部環境中之乙醛的結果。在一態樣中，本文中提供如本文中所提供之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於增加ALDH降低活體内醛濃度之催化速率，或作為另一實例，用於預防、減輕或改善活體内醛濃度升高之症狀。在某些實施例中，本文中提供如本文中所提供之（例如）包含至少10%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備達成以下作用之藥劑：a)增加健之乙搭濃度降低料；b)預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀；或c)降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。術語文中所述之藥物化本文中所用之術語及本 138075.doc 200936144 學、生物化學及藥理學方面之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用的。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本揭示案所屬之技術者通常所瞭解之含義相同之含義。在對於本文中所用之術語存在複數個定義之情況下，除非另外說明，否則以此部分中之彼等定義為準。如本文中所用，術語「約」係指比經該術語修飾之值高或低10%以内之值。舉例而言，術語「約5%」意謂4 5%至 5.5%之範圍。術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括（但不限於）靈長類動物（例如人類）、猴、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、豬、鹿、熊、大鼠、小鼠及其類似者。在較佳實施例中，該個體為人類。如本文中所用，術語「治療」係指減輕或消除病症及/ 或其伴隨症狀的方法。在某些實施例中，術語「預防」係指防止個體產生病症及/或其伴隨症狀的方法。在某些實施例中，術語「預防」係指降低個體產生病症及/或其伴隨症狀之可能性或風險的方法" 如本文中所用，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之管理機構批准或列於美國藥典或其他公認藥典中可用於動物，且更特定而言用於人類。「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑’諸如液鱧或固體填充 138075.doc 200936144 劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料《在一實施例中，各、组份在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：其與醫藥調配物之其他成份相容，且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理之利益/風險比相稱。（參見，例如 Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA， 2005 » Handbook of Pharmaceutical Excipients » 第 5版； Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005 ;良 Handbook of

Pharmaceutical Additives，第 3 版；Ash 及 Ash 編，Gower

Publishing Company: 2007 I Pharmaceutical Preformulation

Gibson編，CRC Press LLC: Boca Raton， FL， 2004)。如本文中所用’術語「組合物」意欲包_括（例如）勝食補. 充劑、食品添加劑、營養藥劑、醫藥組合物及生理學上可接受之組合物等。應瞭解’在「組合物」中之人蔘皂苷 (例如人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc及/或Rd)亦存在於天然來源中之情況下，術語「組合物」不包括該組份之天然來源’ 但在某些實施例中，可涵蓋天然來源之經物理或化學改質或加工之形式，諸如天然來源之萃取物。如本文中所用，術語「有效量」係指當（例如）與醛脫氫酶接觸時或（作為另一實例）當向個體投與時’足以產生合意或有益作用之人蔘皂苷組合物的量。在某些實施例中’ 138075.doc 200936144 人蔘息苷組合物之「有效量」為例如使個體之乙醛濃度降低速率與在不存在人蔘皂苷組合物之情況下之乙醛濃度降低速率相比有所增加的量。在一些實施例中，「有效量」為（例如）預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀，或降低個體由乙醛暴露所引起之疾病或病症之可能性或風險的量。如本文中所用，術語「症狀」可與「病徵」互換。因此’如本文中所用，「症狀」係指指示特定疾病或病症之身體狀況（例如Longman Dictionary of Contemporary English (1995).第三版）’該身體狀況可由罹患特定疾病或病症之個體偵測到或可由除該個體以外之人員在無來自該個體之言語資訊之情況下偵測到。術語「缺陷型醛脫氫酶」或「缺陷型ALDH2」意指個體具有與在人類族群中最常見之ALDH2酶相比表現較小活性之ALDH2酶。ALDH2之酶活性可例如藉由如Xiao等人，乂 C/i«. /nveji. 1995, P6, 2180-2186中所述之醛脫氫酶活性檢定來測定》如本文中所用，具有「缺陷型醛脫氫酶」或「缺陷型ALDH2」之個體可（例如）包括為G〇edde等人， •ίΤΜ/η. Ge/iei. 1992，55，344-346及Xiao等人 ’*/ C7i«. /«vesi 1995，96，2180-2186(該等文獻以引用之方式全部併入本文中）中所述之ALDH2基因之變異ALDH2等位基因之純合或雜合攜帶者的彼等個體。【實施方式】在一態樣中’本文中提供適於向個體投與之組合物，其 138075.doc 200936144 包含-或多種原人蔘二醇型人寨息苷，例如人篆息苷 Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rsi、Rs2、ri、 R4 F2等。在一些實施例中，所提供之組合物基本上由原蔘醇型人蔘皂苦組成。在某些實施例中，所提供之組 σ物基本上由人篆4 *Rbl、Rb2、以及/或⑸組成。在不意欲又任何特定理論或限制約束之情況下，咸信原人篆二醇型人蔘4苦增加搭脫氫酶（ALDH)之活性，但（例 φ &)原人蔘二醇人篆皂苦―般不增加链脫氫酶之活性。因而，在不意欲受任何特定理論或限制約束之情況下，咸信本文中所提供之人篆息苦組合物增加搭含量在活體内將以其他方式降低之速率。 *在某些實施例中，本文中提供適於向人類投與之人蔘皂苷組合物’其包含至少1〇%(w/w)、至少i5%(w/w)、至少 2(^(W/W)、至少 25%(w/w)、至少 3〇%(w/w)、至少 50/〇(w/w)、少75%(w/w)、至少阶❶㈤评）、至少〇 90%(w/w)或至少95%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施例中，一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷係選自由人蔘皂發Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、

Rh2、Rsl及Rs2組成之群。在—些實施例中，—或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷係選自Rbl、Rb2、I及M。在-些實施例中’提供組合物’其中原人蔘二醇型人蔘息苷與原人蔘二醇型人蔘皂普之比率為約·〇至25:27或約75:25至約5G:6G。在所提供之人蔘^組合物之某些實施例中，原人蔘二醇型人蔘㈣與原人篆二醇型之比率為 138075.doc 200936144 約 90:10、約 80:20或約 60:40。在某些實施例中，人蔘皂苷組合物由非人蔘皂苷部份及人蔘皂苷部份組成，其中人蔘皂苷部份包含至少10%、 15%、20%、25%、30%、50%、75% 或 95%(w/w)之原人蔘二醇型人蔘皂苷，例如Rbl、Rb2、Rc及Rd中之一或多者。在某些實施例中，人蔘皂苷部份由原人蔘二醇型人蔘皂苷（例如Rbl、Rb2、Rc及Rd中之一或多者）組成。非人蔘皂苷部份可例如包括一或多種賦形劑、媒劑、營養藥劑、食料、維生素、礦物質、膳食補充劑等，達到該等組份不包括人蔘皂苷之程度。人蔘皂苷（包括諸如人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc及Rd之原人蔘二醇型人蔘皂苷）之化學結構為熟習此項技術者所知（參見，例如 Yu等人，CAew· PAflrm. 5w//· 2007，231-235 ； Court, 「The Principal Active Chemicals in species」，ΓΑβ Geww·? ·Ρίζ«α·χ((Ι!οιπ·ΐ編，Harwood Academic Publishers, Amsterdam, The Netherlands, 2000) 中，該等文獻均以引用之方式全部併入本文中）。原人蔘二醇型人蔘皂苷可藉由此項技術中已知之任何方法獲得，該等方法包括例如自天然植物來源（例如人蔘，包括人蔘 (Pawax (亞洲人蔘或高麗人寨）及西洋參（/^«似分《Ζ·λ^Μ€/(〇/ζ·Μ·5)(美國人蔘））及培養植物來源（包括人爹培養物）純化（參見，例如Gewws ΡαηαΛ： (Court 編， Harwood Academic Publishers, Amsterdam, The

Netherlands, 2000)及其中所引用之引文；Yua等人， 138075.doc -12- 200936144

Biochemical Engineering Journal 2002, 11, 211-215 ，該等文獻各自以引用之方式併入本文中）。包括人蔘皂苷Rbl、 Rb2、Rc及Rd之人蔘息苷亦可自諸如ChromaDex Inc.、 Irvine (California, USA) > Wako Pure Chemical Industries, Ltd.、Osaka (Japan)及 Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri USA)之供應商購得。舉例而言，獲得人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc及/或Rd之程序通常包含對一或多種合適之人蔘物種進fr水性或有機萃 © 取，將所萃取之溶液蒸發至乾燥，繼而進行管柱層析、薄層層析及/或高效層析以獲得經純化之人蔘皂苷部份。用於萃取及純化植物萃取物之技術為熟習此項技術者所知，且可適用於藉由諸如下列文獻中所揭示之技術的技術來製備Rbl、Rb2、Rc或Rd中之各者或一或多者之混合物：美國專利第6,156,291號、美國專利第6,083,932號、美國專利第4，157,894號、美國專利第5，137,878號及美國專利第 5,230,889號（該等文獻各自以引用之方式併入本文中）。 ❿

Rbl、Rb2、Rc及Rd之分離及純化程序亦描述於（例 ^〇)Shibata^A * Economic and Medicinal Plant Research, World Scientific，Philadelphia，第 217-284頁，1985，美國專第 7,235,267號；Kawashima等人，《/· Med. Pharmacol. 心c. 1986，3, 235-236及 Oura等人 ’ 〇/ (7b办ο) 1975，77(5), 1057-65(該等文獻各自以引用之方式併入本文中）中。在多個實施例中，視所欲用途而定且不受限制’本文中 138075.doc •13· 200936144 所提供之組合物可呈膳食補充劑或營養藥劑之形式。舉例而言’在某些實施例中，提供包含或基本上由原人蔘二醇型人篆皂苷組成的膳食補充劑或營養藥劑。在某些實施例中’該膳食補充劑或營養藥劑包含或基本上由人蔘皂苷 Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rsl 及/或 Rs2 中之一或多者組成。在一些實施例中’膳食補充劑或營養藥劑包含或基本上由人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc& /或Rd中之一或多者組成。一般而言’膳食補充劑係獨立於任何食品組合物而為個體食用，不同於食品添加劑在加工、製造、製備或輸送食品組合物期間或在食用前併入食品組合物中。除提供營養之外’膳食補充劑亦提供消費者治療性或預防性功能。如本文中所用’「營養藥劑（nutraceutical)」係指自通常與食。口無關之天然來源諸如植物或植物產品（例如人蔘類之根）製備、分離或純化而欲投與個體以提供生理益處或預防或 φ 改善個體之病狀或病症的產品，亦即該營養藥劑提供營養益處（若有）以外之益處。在多個實施例中，本發明之組合物通常包含一或多種可食用之填充劑或載劑。術語「可食用（c〇nsuinable)」意謂一般適於或經聯邦政府或州政府之管理機構批准用於動物且更特別疋人類食用之填充劑或載劑。在某些實施例中，術語「膽食補充劑」或「營養藥劑」之含義為如聯邦政府或州政府之管理機構（包括美國食品及藥物管理局）所定義之該等術語之含義。 I38075.doc • 14- 200936144 如本文中所提供’該膳食補充劑或營養藥劑可用於降低個體之搭（例如乙搭）濃度，其包含向有需要之個醴投與一定量之人蔘皂苷’以膳食補充劑或營養藥劑之形式，以有效降低個體之醛濃度。 ❹

亦如本文中所提供，膳食補充劑或營養藥劑可用於預防或改善個體之醛（例如乙醛）濃度升高之症狀，其包含向有需要之個體以膳食補充劑或營養藥劑之形式投與一定量之人蔘皂苷以便有效預防或改善個體之醛濃度升高之症狀。在某些實施例中，膳食補充劑或營養藥劑可用於降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險，其包含向有需要之個體以膳食補充劑或營養藥劑之形式投與一定量之人蔘皂苷以便有效増加個體之乙醛分解代謝，其中乙醛為個體飲用乙醇之產物且其中增加乙醛之分解代謝降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。通常’如本文中所提供之腾食補充劑或營養藥劑意欲經口服用或食用。膳食補充劑或營養藥劑可呈固體形式或液如枣文中所提供平例而言 =樂劑)可為可復水之粉末，當其用諸如飲用水之佴之·八了美供飲料。在另一實施例中，如本文中所煎炸油、色拉油人;^ 限於）烹調油明之化八：蛋黃醬或花生營。含有本中。=物之油可經乳化且用於多種水基食料（諸如飲夺匕’在―實_中’本發明之組合物可為飲料， 138075.doc 200936144 如（但不限於）強化礦質水、強化蒸餾水、果汁基飲料、牛奶冰淇淋攪合飲料（shake)、奶基飲料、乳製品基飲料、酸酪乳基飲料、碳酸水基飲料、酒精飲料、咖啡基飲料、綠茶基飲料、紅茶基飲料、榖物基飲料、大豆基飲料或基於植物萃取物之飲料。除飲料之外’本發明之組合物亦可與例如糖漿、澱粉、榖物或穀物麵粉之其他食料組合。在一實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物適於向個體經口投與。在另一實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物為營養藥劑組合物且進一步包含生理學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。在某些實施例中’本文中提供組合物，其中如上文所述之人蔘皂苷組合物為醫藥組合物且進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。醫藥載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑可為無菌液體，諸如水及油’包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。生理食鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液亦可用作液體載劑，尤其可用於可注射溶液。Science /Vizciice ο/' PAarwctcy ，第 21 版 ’ Lippincott Williams & Wilkins， Philadelphia PA (2005)及 Dosage

Forms and Drug Delivery Systems ♦第 8 版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia PA (2004)中描述合適醫 138075.doc -16- 200936144 藥載劑之實例。合適賦形劑為熟習藥學技術者所熟知，且合適賦形劑之非限制性實例包括麟、葡萄糖、乳糖、蔗掩、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白垄、㈣、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油 =滑石、氣化納、脫脂乳粉、甘油、㈣、二醇、水、

乙醇及其類似物…特定賦形劑是否適於併入醫藥組合物中視此項技術中所熟知之多種因素而冑，包括(但不限：) 向患者投與劑型之方式及劑型中之特定時’醫藥組合物亦可含有少量濕獨劑或乳化劑或pH值緩衝劑本文中所提供之組合物可（例如）涵蓋包含活性成份之無水醫藥組合物及劑型，因為水會促進一些化合物降解。’’、如本文中所提供之醫藥組合物經調配以與其預期投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括（但不限於）非經腸投藥（例如靜脈内、皮内、皮下投藥)、經口投藥(例如吸入)、鼻内投藥及經皮(局部)投藥。在一特定實施例中，組合物係根據常規程序調配成適於向個艘靜脈内、皮下、肌肉内、經口、鼻内或局部投與之醫藥組合物。在—較佳實施例中’，醫藥組合物係根據常規程序調配以用於向人類經口投與。通常’用於靜脈内投與之組合物為於無菌等滲水性緩衝劑中之☆液。必要時’組合物亦可包括助溶劑及諸如利多卡因（lidocaine)之局部麻醉劑以減輕注射部位處之疼痛。劑型之實例包括(但不限於）：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁膠劑；片齊 1;口含劑；分散液；栓劑；油 i38075.doc •17· 200936144 膏；泥罨劑（泥敷劑）；糊劑；散劑；敷料；乳膏劑；膏藥；溶液；貼片；氣霧劑（例如鼻噴霧劑或吸入劑）；凝膠；適於向患者經口或經黏膜投與之液體劑型，包括懸浮液（例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑）、溶液及酏劑；適於向患者非經腸投與之液體劑型；及可復水以提供適於向患者非經腸投與之液體劑型之無菌固體（例如結晶或非晶形固體）。一般而言，如本文中所提供之醫藥組合物之成份可個別地供給或混合在一起以單位劑型之形式供給，例如以於指示活性劑之量之密封容器（諸如安瓶或藥囊）中的乾燥;東乾粉或無水濃縮物形式供給。在組合物欲藉由輸注投與之情况下，其可用含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸注瓶分配。在組合物藉由注射投與之情況下，可提供一安瓿無菌注射用水或生理食鹽水，以便在投與前可混合該等成份。在某些實施例中，人蔘皂苷組合物（包括包含人蔘皂苷組合物之醫藥或營養藥劑組合物）可呈持續釋放調配物形式。持續釋放調配物之合適實例包括例如含有本文中所提供之人蔘皂苷組合物之固體疏水性聚合物半透性基質該等基質係呈成形物品之形式，諸如膜或微囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（2_羥乙基_甲基丙烯酸酯）或聚（乙烯醇））、聚交酯、L_麩胺酸與L-麵胺醆乙酯之共聚物、不可降解之乙烯醋酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物（諸如LUPRON DEPOT™(由乳酸_乙醇酸共聚物及柳菩林（leuprolide acetate)組成之可注射微球體））及聚_ 138075.doc -18- 200936144 D-(-)-3-羥基丁酸。在一些實施例中，如本文中所提供之組合物可呈單位劑型形式。單位劑型可例如為營養藥劑組合物或醫藥組合物。本發明之單位劑型包含預防或治療有效量之如上文所述之人蔘皂苷組合物及通常一或多種如上文所述之可食用及/或生理學上或醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在某些其他實施例中，單位劑型包含一定量的人蔘皂苷組合物以便有效降低個體之乙醛濃度，有效預防或改善個〇體之乙醛濃度升高之症狀或有效降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。本文中進一步提供包含一或多種降低活性成份分解速率之化合物之單位形式。該等化合物在本文中稱作「穩定劑」，包括（但不限於）諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑。不同有效量可適用於不同條件。單位劑型可例如採用溶 ❹ 液、懸浮液、乳劑、錠劑、藥丸、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。經口調配物可包括標準載劑，諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等組合物及劑型將含有預防或治療有效量之較佳呈經純化形式之預防劑或治療劑，以及合適量之載劑，以便提供用於適當投與患者之形式。調配物應適合於投藥方式。在一較佳實施例中，單位劑型為無菌的且呈向個體、較佳人類投與之合適形式。本發明之劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變 138075.doc 19 200936144 化。舉例而言，對於不同類型之疾病，預防及治療有效劑型可能不同。同樣，非經腸劑型可含有量小於用於治療相同疾病或病症之口服劑型的人蔘皂苷組合物。本發明所涵蓋之特定劑型互不相同的此等及其他方式應易於為熟習此項技術者所瞭解。參見’例如J 〇/ ，第 21 版，Lippincott Williams &

Wilkins, Philadelphia PA (2005) ； Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ’ 第系版’ Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia PA (2004)。在一實施例中，單位劑型為含有有效量之人蔘皂苷組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之容器，較佳為無菌容器。在一些實施例中，提供可使向個體投與人蔘皂苷組合物簡化之製品。本發明之典型製品包含人蔘皂苷組合物之單位劑型。在一實施例中，製品包含包裝材料及人蔘皂苷組合物，其中該組合物為如本文中所述之醫藥組合物或營養藥劑組合物。製品可進一步包含關於組合物之使用或其他資訊材料之標籤或印刷說明書，以告知營養師、醫師、技師、消費者、個鱧或患者如何適當增加個體之醛濃度降低、預防或改善個體之醛濃度升高之症狀或降低個體由與醛接觸（例如歸因於暴露於環境中之醛或歸因於由於攝取醇而在活體内產生醛）所引起之疾病或病症之可能性或風險。換言 138075.doc • 20· 200936144 之，製品包括指示或建議包括（但不限於）實際劑量、監測程序及其他監測資訊之給藥方案的說明材料。連同任何醫藥產品、膳食補充劑或營養藥劑一起包括於製品中之包裝材料及容器經設計以在儲存及運輸期間保護產品之穩定性。本發明之製品可進一步包含適用於投與單位劑型之裝置。該等裝置之實例包括（但不限於）注射器、點滴袋、貼片及吸入器。如本文中所提供之組合物可例如適於經口投與，且可經口食用之組合物（包括（但不限於）本發明之膳食補充劑或營養藥劑組合物）可以離散劑型呈現，諸如（但不限於）錠劑 (例如可咀嚼錠劑）、囊片、膠囊及液體（例如調味糖漿）。該等劑型含有預定量之活性成份且可藉由熟習此項技術者所熟知之藥學方法製備。一般而言， ant/ 〇/ ，第 21 版，Lippincott

Williams & Wilkins, Philadelphia PA (2005) ； Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 8 版，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA (2004) ° 在其他實施例中，如本文中所提供之組合物可包含與一或多種活性劑組合之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。例示性活性劑可包括（例如）維生素、抗氧化劑、消炎劑、非類固醇消炎劑、抗組織胺劑及其類似物。在某些實施例中，組合型組合物包含與麩醯胺酸或水飛薊素（水飛薊 138075.doc -21 - 200936144 ⑽“娜⑻⑽）或乳薊（miIk thistle)之類黃網複合物）组合之一或多種原人蔘二醇型人寨專苦。在某些實施例中，組合型組合物包含與阿司匹靈（aspirin)或布洛芬 (ibuprofen)組合之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施例中，包含原人蔘二醇型人蔘4普及麩醯胺酸或水飛莉素或麩醯胺酸與水飛莉素兩者之組合型組合物彳呈單位劑型形式。舉例而言，呈單位劑型形式之組：型組合物可包含約5 mg至約500 mg原人蔘二醇型人蔘皂苷、約50 mg至約3 g麵醯胺酸及/或約2〇 mg至約8〇〇 mg水飛莉素該等單位劑型視情況可進一步包含一或多種稀釋劑、載劑、媒劑、穩定劑、調味劑或熟習此項技術者所知用於在製備（例如）營養藥劑或醫藥組合物時納入單位劑型中之其他組份。在一態樣中，本文t提供使用人蔘皂苷（包括如上文所述之人蔘皂普組合物）之方法。 φ 在某些實施例中，所提供之方法包含向個體投與人蔘皂苷。該人蔘皂苷可為此項技術中已知之任何人蔘皂苷或人蔘皂苷組合《舉例而言，在所提供之方法中，人蔘皂苷可為原人蔘二醇型、原人蔘三醇型、齊墩果烷型及/或其他類型中之一或多者，如（例如）c〇urt，「The Principal Active Chemicals in Panax speciesj , Ginseng: The Genus

Panax (Court 編，Harwood Academic Publishers Amsterdam，The Netherlands，2000)(該文獻係以引用之方式全部併入本文中）中所述。 138075.doc •22- 200936144 在一些實施例中，人蔘皂苷為原人蔘二醇型人蔘皂苷，諸如 Rbl、Rb2、Rb3、RC、Rd、Rg3、Rh2、Rsl 及 / 或

Rs2。在某些實施例中，人蔘皂苷為人蔘皂苷rw、Rb2、 Rc及Rd中之一或多者。人蔘皂苷可以（例如）純或高度純化之人蔘皂苷或人蔘皂苷混s物形式，或以其組合物（例如包含載劑、稀釋劑、媒劑及/或賦形劑及其類似物）或如上文所述之營養藥劑、醫藥或其他組合物形式投與。在某些實施例中，提供用於增加個體之醛濃度降低的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效地使該個體之醛濃度降低相對於未向該個體投與人蔘皂苷之情況有所增加。在一些實施例中，該醛為乙醛。應瞭解，個體之醛來源可歸因於任何來源或因素，例如暴露於個麟料境巾所存在之搭或與之接觸，或暴露於 (例如）因吸收（例如藉由攝取、經皮穿越、吸入等）醇而在個體體内代謝產生之醛或與之接觸。舉例而言，在某些實施例中，該醛為因飲用乙醇而在活體内產生之乙醛。在一些實施例中，該醛係因攝取甲醇、防凍劑、乙二醇或其他醇而在活體内產生。在一些實施例中，提供用於降低個體之醛濃度的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效降低個體之醛濃度。如下文實例中所表明，且在不意欲受任何理論或機制限制之情況下，原人蔘二醇型人蔘皂苷增加醛脫氫酶 138075.doc -23- 200936144 (ALDH)之活性。因為搭脫氫酶通常存在於個體體内所以本文中結合所提供之使用人蔘皂苷之方法所用的諸如「降低個體之路濃度」及其類似短語之短語可（例如）意謂增加個體之醛降低速率。此外，如本文所提供之實例中所表明’且在不意欲受任何理論或機制限制之情況下，原人蔘二醇型人蔘皂苷降低醇脫氫酶之活性。因為醇脫氫酶通常存在於個體體内以便將醇催化成醛，所以本文中結合所提供之使用人蔘息苷之方法所用的諸如「降低個體之搭濃 ® 度」及類似短語之短語可（例如）意謂預防或降低個體在不向其投與人蔘皂苷之情況下將出現之醛濃度。亦應瞭解，在不意欲受任何特定理論或限制約束之情況下，向個體投與之原人蔘二醇型人蔘皂苷可降低個體之醇脫氫酶活性且增加個體之醛脫氫酶活性。在一些實施例中，提供用於預防或改善個體之乙醛濃度升同之症狀的方法，其包含向有需要之個體投與一定量的〇人蔘皂苷以便有效預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀。在其他實施例中，本文中提供用於降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之可能性或風險的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效增加個體之乙醛刀解代謝。乙醛可例如為個體飲用乙醇之產物，其中增加乙醛之分解代謝降低由個體攝取乙醇所引起之疾病或病症之可能性或風險。在本文中所提供之方法之某些實施例中，該個體為人 138075.doc -24 - 200936144 類。在某些實施例中，該個體具有改變之乙醇代謝。舉例而言，在一些實施例中，該個體具有降低之醛脫氫酶亞型 2(ALDH2)活性。在其他實施例中，如上文所論述該個體為ALDH2*2等位基因之純合或雜合攜帶者。在某些實施例中，&供用於增加個趙之乙搭分解代謝，從而降低個體之乙醛濃度之方法。因而，應瞭解，該等方法可（例如）用於減輕乙醛之急性 β 症狀之不適（諸如眩暈、心跳過速、面部潮紅、頭痛本文中所提供之方法亦可例如有利於將對乙醛濃度之暴露降至最低且從而降低與長期暴露於乙醛相關之疾病或病症發生之可能性或風險。乙醛暴露可例如起因於飲用乙醇。在一些實施例中，乙醛為諸如（但不限於）香煙煙霧或暴露於個體外部環境中之乙搭的產物。在某些實施例_，乙醛濃度升高之症狀包含面部潮紅、 ❿ 率加决阵、低血壓、1惡心、眩暈、頭痛、呕吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。在某些實施例中，疾病或病症包含宿醉、酒精性胃炎或酒精誘發之肝損傷。在某些實施例中’疾病或病症包含上呼吸消化道癌、消化道癌或乳癌。在另一實施例中，上呼吸消化道癌包含食癌、口饰、下咽癌、喉癌、頭部或頸部癌。在另一實施例中，消化道癌包含胃癌或結腸癌。在某些1實施例中’疾病或病症包含晚發型阿茲海默氏 I38075.doc -25- 200936144 症、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、肌萎縮性側索硬化及大腦局部缺血。在某些實施例中’乙醛濃度係於個體之血液、唾液及/ 或組織中。在某些實施例中，本文中所提供之方法降低個體内任何可為ALDH2受質之醛的濃度，該等方法包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以有效降低個體内該醛之濃度。在某些實施例中，本文中所提供之方法預防或改善個體之醛濃度升高之症狀，其中該醛為ALDH2之受質，該等方法包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以有效預防或改善個體之醛濃度升高之症狀。在某些實施例中，提供用於增加個體之ALDH2活性之方法，該等方法包含投與一定量之人蔘息發以有效增加個體之ALDH2活性。在某些實施例中，提供用於降低醇脫氳酶活性之方法。 ❹ 而言，在一些實施例中，一種方法可包含向個體投與疋量之人蔘皂苷以有效降低該個體之醇脫氫酶活性。在一些實施例十，提供包含向個體投與一定量之人蔘皂苦以有效增加ALDH活性及降低醇脫氫酶活性之方法。在其他實施財，提供與動物健康相關之方&。與飲用醇（I括防/東劑中之醇）相關之毒性對於動物可致命，甚至致死。舉例而t _ 一— 5，在一些實施例中，提供包含向動物投與疋量之人蔘皂苷以有效增加動物之aldh活性，物之醇脫氫酿、壬w _«· 勒活性’或增加動物之ALDH活性且降低動物 138075.doc -26- 200936144 之醇脫氫酶活性之方法。該等方法可以例如減輕動物之醇症狀。醇可包括甲醇、乙醇、乙二醇、丁醇、異丙醇及其類似物。在一些實施例中，所提供之方法增加動物之醛降低速率。在一些實施例中，該等方法防止或降低動物自醇至醛之催化作用。在某些實施例中，動物為哺乳動物。在一些實施例中，動物為伴侣動物、馴養動物、研究動物或家畜（例如狗、 ❹ 兔、大鼠、小鼠、豚鼠、貓、豬、綿羊、山羊、馬、牛及其類似者）或野生動物（例如猴、熊、鹿、海豹、水獺等卜在上文所提供之方法中，所投與之人蔘皂苷之量應有效用於（例如）增加個體之醛濃度降低、預防或改善個體之醛濃度升高之症狀或降低個體由攝取醇所引起之疾病或病症之可能性或風險，該量將隨著對醛之暴露之性質及嚴重程度及投與人蔘皂苷之途徑而變化。頻率及劑量亦將根據每一個體或患者之特定因素而變化，諸如患者年齡、體重、 ❷ 反應及既往病史。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。合適方案可由熟習此項技術者考慮該等因素且遵循（例如）文獻中所報導及醫師桌上參考手冊（户，第57版，2〇〇3)中所推薦之劑量來選擇。在本文中所提供之方法中，人蔘皂苷之例示性劑量包括每公斤個體重量總人蔘皂苷之毫克或微克量（例如，約丨微克/公斤至約100毫克/公斤、約1〇〇微克/公斤至約5毫克/公斤或約1微克/公斤至約50微克/公斤）。一般而言，本文中 138075.doc •27- 200936144 所述之人蔘皂苷之曰劑量範圍處於每日約〇〇1 mg總人蔘皂苷至約1 〇〇〇 mg總人蔘皂苷之範圍内。舉例而言，此等量可以一日一次之單一劑量形式或以一天内之分開劑量形式給予。在一實施例中’曰劑量係分成相等劑量每曰投與兩次。更通常，人蔘皂苷之劑量應在預期暴露於醛之前，或在暴露於搭之後投與’該對醛之暴露（例如）藉由個體表現醛暴露之急性症狀而變得明顯。特定而言，日劑量範圍應為每日約5 mg至約500 mg，更 ® 特定而言’介於每日約mg與約200 mg之間。在處理個體之過程中’治療應以較低劑量（可能約1 mg至約25 mg) 開始，且必要時，以單一劑量或分開劑量形式增加至每曰約200 mg至約1〇〇〇 mg，此視個體之整體反應而定。如一般熟&此項技術者將顯而易見，在一些狀況下，可能需要使用處於本文中所揭示之範圍以外之活性成份劑量。此外’如一般熟習此項技術者將容易地瞭解，應注意營養 ❹ 師、臨床醫師或主治醫師將知曉結合個別患者之反應及病狀如何及何時中斷、調整或結束治療。在一些實施例中，在如本文中所提供之方法中，向個體投與之總人蔘皂苷之量為約5 pg/kg、約5〇叩/kg、約1〇〇 Pg/kg、約 15〇 pg/kg、約 25〇吨/kg、約 5〇〇 ^g/kg、約 1 mg/kg、約 5 mg/kg、約 1〇 mg/kg、約 25 mg/kg、約 50 mg/kg、約 75 mg/kg、約 1〇〇 mg/kg或 1〇〇 mg/kg以上。在一些實施例中，所投與之總人蔘皂苷之劑量為每曰每公斤個體體重約001 mg至約1〇 mg、約〇·ι mg至約30 mg、約0.5 138075.doc -28- 200936144 mg 至約 50 mg、約 1.0 mg 至約 60 mg、約 5.0 mg 至約 80 mg 或約10 mg至約100 mg。在某些實施例中，應在暴露於由於（但不限於）攝取乙醇而升高之搭含量之前約10 min、約20 min、約40 min、約1 h、約2 h、約3 h、約10 h、約12 h或約24 h，向個體投與人蔘皂苷。在某些實施例中，應在引起醛濃度升高之事件（諸如飲用乙醇）發生之同時，向個體投與人蔘皂苷。在某些實施例中，應在暴露於由於（但不限於）攝取乙醇而升高之搭含量之後約10 min、約20 min、約40 min、約1 h、約2h、約3h、約6h或約12h，向個體投與人蔘皂苷。在一實施例中，如由熟習此項技術者所確定，人蔘皂苷之投與進度根據個體需要包含單一或重複投與。在某些實施例卡’向個體投與人蔘皂苷與麵醯胺酸之組合。有待於向個體投與之麩醯胺酸之量通常處於（例如）每日約50毫克至約3公克、約150毫克至約1 5公克、約4〇〇毫克至約2公克’更通常約900毫克至約1,2公克或約1公克麩醯胺酸之範圍内。在向個體投與人蔘皂苷與水飛薊素之組合之實施例中，每曰向個體投與通常約20毫克至約800毫克，更通常約ι〇〇毫克至約600毫克或約400公克之水飛薊素。在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體已暴露於來自環境來源（諸如木材燃燒火焰、煙草煙霧、汽車或柴油機廢氣）之乙醛。 138075.doc •29- 200936144 在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體為缺陷型醛脫氫酶之攜帶者。在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體已飲用乙醇。實例 1.醇脫氫酶（ADH)活性本實例表明一些但非所有人蔘皂苷降低醇脫氫酶（ADH) 之催化活性。特定而言，發現原人蔘二醇型人蔘皂苷降低 ADH活性而原人蔘三醇型人蔘皂苷對ADH活性無顯著作 ❹ $。人赛皂苦 Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re及 Rgl 係自 ChromaDex Inc.，Irvine, California，USA獲得。將人蔘皂苦溶解於 DMSO中以製備儲備溶液。在進行活性檢定之前，將多份人蔘皂苷儲備溶液稀釋於水性反應緩衝溶液中，且自其中獲取樣品且進行活性檢定。藉由如 Gibla及 Gonzalex-Durante，J. Biochem. Biophys. ▲ ΜβΜσΑ 1993，87-93(該文獻之内容係以引用之方式全部併入本文中）中所述之比色檢定量測ADH活性。圖1中所提供之結果展示個別人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc、 Rd、Re及Rgl對ADH活性之作用。圖2提供原人蔘二醇 Rbl、Rb2、Rc及Rd之平均作用與原人蔘三醇Re及Rgl之平均作用之比較。此等結果表明濃度大於約50 pg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷降低ADH活性。特定而言，人蔘皂苷 Rbl、Rb2、Rc及Rd降低ADH活性，而原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rgl對ADH活性無顯著作用（圖1)。與原人蔘三醇 138075.doc -30- 200936144 相比，原人蔘二醇使ADH活性平均降低大於20%(囷2)。 2. 醛脫氫酶（ALDH)活性檢定本實例表明一些但非所有人蔘皂苷增加ALDH之催化活性。特定而言，發現原人蔘二醇型人蔘皂苷增加ALDH活性而原人蔘三醇型人蔘皂苷對ALDH活性無顯著作用。製備如上文所述之人蔘皂苷Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re及 Rgl於DMSO中之儲備溶液。ALDH係自Sigma-Aldrich(產品編號：A 6338)獲得。根據供應商所提供之說明書，藉由添加測試物質加以修改，在活體外進行酶活性檢定，該添加係基於Bostian等人，Jowma/ 1978, 773, 773-786(該文獻之内容係以引用之方式全部併入本文中）中所述之檢定。此檢定量測經由ALDH催化還原所致之乙醛向乙酸之轉化。圖3中所提供之結果展示個別人蔘皂苷Rb 1、Rb2、Rc、 Rd、Re及Rgl對ALDH活性之作用。圖4提供原人蔘二醇 Rbl、Rb2、Rc及Rd之平均作用與原人蔘三醇Re及Rgl之平均作用之比較。此等結果表明濃度大於約5 pg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷增加ALDH活性。特定而言，人蔘皂苷 Rbl、Rb2、Rc及Rd增加ALDH活性，且原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rgl對ALDH活性無顯著作用（圖3)。與原人蔘三醇相比，原人蔘二醇使ALDH活性平均增加大於50%(囷 4)。 3. 例示性人蔘皂苷組合物本實例描述不同人蔘皂苷營養藥劑組合物之製備。 138075.doc -31 - 200936144 應囊組合物之製備實例A :人蔘皂苷組合物500 mg(Rbl 165 mg、Rb2 40 mg、Rc 250 mg、Rd 45 mg)、乳糖50 mg、澱粉 50 mg、滑石2 mg及適量硬脂酸鎂e將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。實例B :人蔘皂苷（諸如Rbl 35 mg)、乳糖5〇 mg、澱粉 ©5〇 mg、滑石2 mg&適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。實例C :人蔘皂苷（諸如Rb2 mg)、乳糖5〇 mg、澱粉 50 mg、滑石2 mg&適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。實例D :人蔘皂苷組合物1〇〇 mg(Rbl 25 mg、Rb2 25 ❷ mg、Rc 25 mg、Rd 25 mg)、麵醯胺酸 400 mg、乳糖 50 mg、殿粉50 mg、滑石2 mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。實例E :人蔘皂苷（諸如Rbl 35 mg)、麩醯胺酸400 mg、乳糖50 mg、澱粉5〇 mg、滑石2 mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合’且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。實例F :人蔘皂苷（諸如Rb2 10 mg)、水飛薊素200 mg、 138075.doc -32- 200936144 乳糖50 mg、殿粉50 mg、滑石2 mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊》實例G :人蔘皂苷組合物300 mg(Rbl 75 mg、Rb2 75 mg、Rc 75 mg、Rd 75 mg)、水飛薊素 200 mg、乳糖 50 mg、澱粉50 mg、滑石2 mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。 4.降低個體之乙醛濃度下文實例將表明人蔘皂苷可預防或減輕與人類個體之乙醇不耐性相關之症狀。 4.1. 1號研究本實例將表明在向個體投與人蔘皂苷後其因飲用乙醇而出現之企液中之峰值乙醛濃度相對於該個體在飲用乙醇後在不存在人蔘皂苷之情況下之峰值乙醛濃度有所降低。 φ 血液取樣及分析血液中之乙醛含量之技術為熟習此項技術者所熟知。參見，例如In〇ue等人，

Clincical and Experimental Research 1984, 8, 319-322 ；

Stowell，C/um. 1979，201-5及 Chen等人，

Alcoholism: Clinical and Experimental Research 1995, 19, 939-944 ’該等文獻各自以引用之方式全部併入本文中。同樣’熟習此項技術者瞭解個體之乙醛含量增加將增加個體心率’且心率可用作乙醛含量之指示物。在例如因 ALDH2活性降低或缺乏而具有乙醇不耐性之個體中，最大 138075.doc •33· 200936144 乙盤積聚濃度通常在飲用乙醇後15分鐘至i小時後出現。金已知具有乙醇不耐性之人類個體經鑑別且隨機分入治療組（人篆皂苷及乙醇）及對照組（安慰劑及乙醇）中。在投與人蔘皂苷或安慰劑及乙醇之前及之後，不時自每一個^獲得：率及血液樣品。以每公斤體重〇 mg人寥息普之劑量向治療組經口投與呈液體組合物形式之原人赛二醇人寨息苦且向對照組投與安慰劑。投與人寨息皆或安慰劑後3〇分〇鐘時’向每-個體投與乙醇(〇.5 g/kg)。經至多6小時之時程週期性監測心率且抽取血液樣品。亦可要求個體自己報導諸如頭痛、眩暈等症狀，且可評估面部潮紅及/或其他症狀。約1週後，對相同個體重複實驗，但變換處理，亦即先前處於對照組中之個體將分入治療組中且先前處於治療組中之個體將分入對照組中。比較每一組之個體關於心率、乙醛濃度等之資料。 4·2· 2號研究 ❿ 如上文所說明，某些個體對乙醇作用敏感，當該等個體飲用在其他大多數一般人群中通常不會引發諸如面部潮紅及心率增加之症狀之少量乙醇時，其將出現該等症狀。本研究將表明在具有對少量醇表現面部潮紅及心率增加之既往史之個體中’該等症狀之嚴重程度可藉由投與如本文中所提供之人蔘皂苷組合物而得以減輕。選擇具有面部潮紅既往史之個體作為參與下文所述之研究之個體。人蔘矣苷組合物：製備呈粉末狀之具有3〇%總人蔘皂苷部份之人蔘萃取物且囊封（每粒膠囊25 mg萃取物）。人蔘 138075.doc -34- 200936144 皂苷部份中原人蔘二醇型人蔘皂苷與原人蔘三醇型人蔘皂苷之比率為約60:40。在本研究中所用之人蔘皂苷組合物製劑被視作公認為安全的（GRAS)。研究係由各個體根據下列方案自己進行。步称A1 :碟定基礎醇耐受性 a) 在飲用任何醇前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之 • 脈搏。在此•基礎量測前至少24小時内，個趙不應服用咖却因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在此基礎量測前至少4小時内不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其面部潮紅。 b) 個體在所能承受之情況下，在min内飲用6 〇z白葡萄酒（11%至12.5%醇含量_無甜酒）或直至下列事件中之至少兩者發生及/或個體不能再承受更多醇： ❷ i.靜止狀態下之靜坐HR(心率）增加至少3〇次/分鐘 (在30分鐘飲酒期内每隔15分鐘監測心率广 ii. 面部潮紅得分>3+; iii. 經歷一或多種與乙醛暴露有關之症狀，諸如頭痛、中度眩暈、喔心、喉吐。 c) 若上述事件中無_者發生’則個體可每隔加分鐘重複再次飲用3 〇z白葡萄酒，總量不超過12 〇z(包括第一次的6 〇Z)。只有當上述症狀中之至少一者隨攝取醇而出現時，方可繼續參與步驟G2及G4之研究。 138075.doc •35· 200936144 d) 在相同照明條件下且在與上文步驟A1部分a相同之背景下拍攝照片。 e) 記錄所飲用之醇量及飲用時間。 f) 醇攝取結束後，每隔15 min量測心率且監測面部潮紅’持續4小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常(飲酒前基礎值）。圮錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。步驟G2 :對50毫克人蔘皂苷組合物之測試在步驟A結束後的至少第3日進行步驟G2。 a) 在飲用任何醇之前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏。在預定醇攝料間前至少24小冑内，該個體不應服用任何咖啡因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在預定醇攝取時間前至少4小時内不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其自身面部潮紅。 b) 服用2粒人蔘皂苷組合物膠囊。 c) 服用人蔘皂苷組合物！ 5小時後該個體應進行下列操作： 1·在即將飲用任何醇之前，記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏； U•要求家庭成員或朋友判斷「發紅」，且自己評估面部潮紅。拍攝面部照片以供飲酒前基礎值之用。 (在整個研究期間，所有照片之照明條件應相 138075.doc -36- 200936144 同）。 iii.飲用與上述步驟Ai部分b相同量之白葡萄酒，且記錄醇攝取時間。攝取醇後，每隔15 min量測心率且監測面部潮紅，持續四小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常（飲酒前基礎值）°記錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。步驟G4 :對1〇〇毫克人蔘皂苷組合物之測試 ❹ 在步驟G2結束後至少第3日進行步驟G4。 a)在飲用任何醇前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏。在預疋醇攝取時間前至少24小時内，個體不應服用任何咖啡因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在預定醇攝取時間前至少4小時内不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其自身面部潮紅。 Q b)服用4粒人蔘皂苷組合物膠囊。 )服用人蔘4苦組合物1.5小時後，該個體應進行下列操作： i在即將飲用任何醇之前，記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏； u.要求家庭成員或朋友判斷「發紅」，且自己評估面部潮紅。拍攝面部照片以供飲酒前基礎值之用。 (在整個研究期間’所有照片之照明條件應相同）。 138075.doc -37- 200936144 iii.飲用與上述步驟八丨部分b相同量之白葡萄酒，且記錄醇攝取時間。攝取醇後’每隔1 5 min量測心率且監測面部潮紅，持續四小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常（飲酒前基礎值）。記錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。結果：_兩名個體完成上文所述之2號研究方案之步驟Ai 以及步驟G2及G4中之至少一者。個體1為46歲女性，其自己報導具有在飲用醇時出現嚴重面部潮紅反應之既往史。 β 個體1描述自己通常回避醇。個體1如上文所述進行步驟A1 及G4。回應於飲用醇之心率及面部潮紅評估係如表1中所報導。表1 :個體1之結果（ρ.γ.) — 基礎(多 rmi) 人蔘皂苷(步驟G4) 時間(min) 心率(bpm) 面部潮紅心率(bpm) 面部潮紅 0 64 64 15 92 2 84 1 30 120 3 88 2 45 104 3 92 3 60 3 92 3 75 108 80 3 90 84 80 3 105 76 2 80 2 120 84 2 80 2 135 80 1 88 2 150 88 1 80 165 84 1 180 88 1 76 2 210 76 1 240 270 300 80 0 72 1 330 360 64 平均值 89 1.7 80 2.1 138075.doc •38- 200936144 在飲用醇前服用人蔘皂苷組合物之後，個體1報導在飲用乙醇之後，當服用人蔘皂苷組合物時比未服用人蔘息苦組合物時感覺較為舒適。其報導當其服用人蔘皂苷組合物時’較長時間之後才表現出其在飲用醇時所出現之面部潮紅（表1)。如圔5A中所示，在服用人蔘皂苷組合物後個體i 回應於醇之峰值心率（嚴靡）比在未服用人蔘皂苷組合物之情況下飲用等量醇時之峰值心率（f心才趨）低得多。個體2為23歲男性，其自己報導具有飲用醇時出現面部潮紅反應之既往史。個體2描述自己偶爾飲用少量醇。個體2如上文所述進行步驟A1及G2。回應於飲用醇之心率及面部潮紅評估係如表2中所報導》表2 :個體1之結果（B.) 基礎(步mv 人蔘皂苷(步嫌G2i 時間(min) 心率(bpm) 面部潮紅心率(bpm) 面部湘紅 0 80 0 79 〇 15 94 0 94 〇 35 99 1 99 1 50 102 2 95 1 75 128 2 109 1 90 128 3 115 2 110 133 3 109 2 130 123 3 145 139 2 126 1 185 117 2 205 86 1 平均值 112 1.7 103 1.0 在飲用醇前服用人蔘息；g：組合物之後，個體2報導通常在未服用人蔘皂苷組合物之情況下在飲用醇時出現的面部 /朝紅發生顯者減輕（表1)。如囷5B中所示，在服用人蔘息苷組合物後個體1回應於醇之峰值心率（羼涿）比在未服用人 I38075.doc •39· 200936144 蔘皂苷組合物之情況下飲用等量醇時之峰值心率（紫心才趨）低得多。此等結果表明如本文中所提供之人蔘皂苷組合物可減輕與醇敏感性相關之症狀，諸如不適、面部潮紅及心率增加。儘管出於清楚理解之目的已藉由說明及實例方式較詳細地描述上述發明，但熟習此項技術者將顯而易見可作出某些變化及修改。因此，描述及實例不應視作限制隨附之申請專利範圍所描述之本發明範嘴。本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案或專利申請案以引用之方式併入一般。【圖式簡單說明】圓1提供相對於不存在人蔘皂苷（「〇 Kg/mL」）之情況下之ADH活性，5 pg/mL、50 pg/mL或500 pg/mL之人蔘皂苷 Rb2、Re、Rbl、Rd、Rgl及RC對醇脫氫酶（r ADH」）活性之作用的比較。圓2提供相對於不存在人蔘皂苷（「〇 gg/mL」）之情況下之ADH活性，5 pg/mL、50 pg/mL或 500 pg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷Rb2、Rbl、Rd及Rc(「二醇」）與5 pg/mL、 50 pg/mL或500 pg/mL之原人蔘三醇型人蔘皂苷以及 Rgl(「三醇」）對ADH活性之平均作用的比較。囷3提供相對於不存在人蔘專：y：(「〇 gg/mL」）之情況下之ALDH活性，5 pg/mL、50 pg/mL或 500 pg/mL之人蔘皂 138075.doc -40- 200936144 苷 Rb2、Re、Rbl、Rd、Rgl 及 Rc對醛脫氫酶（「ALDH」）活性之作用的比較。囷4提供相對於不存在人蔘皂苷（「0 pg/mL」）之情況下之ALDH活性，5 pg/mL、50 pg/mL 或 500 pg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷Rb2、Rbl、Rd及Rc(「二醇」）與5 pg/mL、50 pg/mL或500 pg/mL之原人蔘三醇型人蔘皂苦Re 及Rgl(「三醇」）對ALDH活性之平均作用的比較。圚5提供在未食用人蔘皂苷組合物（實心方塊）或已食用人蔘皂苷組合物（圓圈）之條件下，個體1(圖5A)及個體2(圖 5B)在飲用乙醇後隨時間變化之心率。 138075.doc -41 -

Claims

200936144 七、申請專利範圍： 1. 一種適於向個體投與之人蔘皂苷組合物，其包含至少 10%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。 2. 如明求項1之人蔘皂苷組合物，其由非人蔘皂苷部份及人蔘4苦部份組成’其中該人蔘皂苷部份包含至少 10%、15%、20%、25%、30%、5〇%、75%或 95%(w/w) 之一或多種選自Rbl、Rb2、Rc及Rd之人蔘皂苦。 3. 如請求項1之人蔘皂苷組合物’其基本上由Rbi、Rb2、 ❹ Rc及Rd組成。 4·如清求項1之人蔘皂苷組合物，其基本上由、Rb2、 Rc或Rd組成。 5. 如凊求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物為醫藥組合物且進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。 6. 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物適於經口投與個體。 © … 7. 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物為營養藥劑（nutraceutical)組合物且進一步包含生理學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。 8，如請求項1之人蔘皂苷組合物，其進一步包含麩醯胺酸或水飛,勒素（silymarin)。 9. 一種製品，其包含包裝材料及如請求項5或7之人蔘皂苷組合物。 10. —種增加個體之乙醛濃度降低速率之方法，其包含 138075.doc 200936144 向有需要之個趙投與一定量的人篆皂芽以有效地使該個體之乙搭濃度降低速率相對於該個體在該人蔘專苦不存在下之乙醛濃度降低速率增加。 U. 一種預防或改善個體乙路漠度升高之症狀的方法，其包含向有需要之個體投與一定眚的A X & # &重的人蔘皂苷以有效預防或改善該個體乙醛濃度升高之症狀。 12· —種降低個體由攝取乙醇

聆所f丨起疾病或病症之風險的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以有效增加該個體之乙路分解代謝’其中該乙搭為該個體消耗乙醇之產物’且其中增加乙路之分解代謝可降低該個體由攝取乙醇所引起疾病或病症之風險。 13.如請求項1()_12中任一項之方法，其中該個體為人類。如凊求項10-12中任-項之方法，其中該個體具有改變之乙醇代謝。 15.如請求項14之方法，其中該個體具有降低之搭脫氣酶亞型2(ALDH2)活性。 16·如請求項1〇或11之方法，其中該乙醛為該個體之乙醇分解代謝產物。 17·如吻求項l〇*U之方法，其中該個體係暴露於香煙煙霧中或該個體外部環境中之乙醛。 18·如凊求項丨丨之方法’其中乙醛濃度升高之症狀包含面部潮紅、心率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、 138075.doc 200936144 嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂β 19.如請求項12之方法，其中該疾病或病症包含宿醉酒精性胃炎或酒精誘發之肝損傷。 20·如明求項12之方法，其中該疾病或病症包含上呼吸消化道癌、消化道癌或乳癌》 21. 如請求項20之方法，其中該上呼吸消化道癌包含食道癌、口咽癌、下咽（hyP〇Pharynx)癌、喉癌、頭部或頸部癌。 22. 如請求項20之方法，其中該消化道癌包含胃癌或結腸癌。 23·如叫求項12之方法，其中該疾病或病症包含晚發型阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、肌萎縮性侧索硬化及大腦局部缺血。 24. 如請求項⑺或丨丨之方法，其中該乙醛濃度係於該個體之血液、唾液及/或組織中。 25. 如請求項10_12中任一項之方法，其中每日投與該個體每公斤體重約0.1叫至約100 mg人蔘皂芽。 26. 如請求項25之方法，其進一步包含每日向該個體投與約 4〇〇毫克至約2公克麩醯胺酸。 27. 如睛求項25之方法，其進一步包含每日向該個體投與約 2〇毫克至約800毫克水飛薊素。 28. 如請求項10_12中任一項之方法，其中該人蔘皂芽為原人蔘二醇型人蔘皂苷。 138075.doc 200936144 29. 如請求項26之方法，其中該人蔘皂苷為如請求項1之人蔘皂苷組合物。 30. —種包含至少10%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備用於下列之藥劑：增加個體之乙醛濃度降低速率；預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀；或降低個趙由攝取乙醇所引起疾病或病症之風險。鲁 138075.doc