TW200927733A - Novel compounds and compositions and methods of use - Google Patents

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Barry D Quart
Esmir Gunic
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Jean-Luc Girardet
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200927733 九、發明說明： 相關申請案 本申請案係主張2007年11月27曰提出申請之美國臨時申 請案號60/990,574，其標題為，|新穎組合物及使用彼等之方法” ’與2008年9月4日提出申請之美國臨時申請案號61/094,388， 其標題為”化合物、組合物及使用彼等之方法"之權益，其 係以全文併於本文供參考。 【先前技術】 ® 尿酸為H嘌呤氧化作用之結果。尿酸新陳代謝作用之病 症包括但不限於紅血球增多症、髓樣化生、痛風、反覆痛 風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾 病 '虺狀心臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmiller徵候 狭、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石 病釓中毋、副甲狀腺機能亢進、牛皮癖或肉狀瘤病。 【發明内容】 本發明係提供在需要經降低尿酸之個體之一或多個組織 ❹或器g、血液、血清、尿液或其組合中降低尿酸含量之方 法，其包括對該個體投予尿酸含量降低量之式（〗）、式⑼或 式（III)化合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。 本發明亦提供在個體中降低尿酸生產，増加尿酸排泄或 兩者之方法，其包括對該個體投予式①、式⑼或式（111)化 合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。 13652] 200927733 本發明亦提供治療患有特徵為尿酸之異常組織含量之症 狀之個體之方法，其包括對該個體投予有效量之式①、式 (II)或式_化合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、多晶型物、酉旨、互變異構物或前體藥物。 在-些具體實施例中，症狀之特徵為尿酸之低組織含量。 在進一步或其他具體實施例中，症狀之特徵為尿酸之高組 織含量。在進一步或其他具體實施例中，病症之特徵為尿 酸之過度生產、尿酸之低排液、腫瘤溶解、血液病症或其 〇 組合。在進一步或其他具體實施例中，m症為紅金球 增多症或髓樣化生。在進一步或其他具體實施例中，需要 經降低血清尿酸含量之個體係患有痛風、反覆痛風發作、 痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠狀 心臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley_SeegmiUer徵候簇、腎臟 病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中 毋、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬或肉狀瘤病。在一些較佳 具體貫施例中，症狀為痛風。在一些具體實施例中，症狀 ® 為因尿酸結晶在關節中沉積所造成之關節發炎。在進—步 或其他具體實施例中，尿酸結晶係被沉積在關節流體（滑 液）或關節内襯（滑膜内襯）中。 本發明亦提供在個體中治療或預防血尿酸過高之方法， 其包括對該個體投予有效量之式⑴、式（11)或式（m)化合物， 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶 型物、酯、互變異構物或前體藥物，其中該量係有效降低 尿酸含量。 136521 200927733 本發明亦提供在處於發展其特徵為尿酸之異常組織含量 之症狀之經增加危險下之個體令，治療或預防該症狀之方 法’其包括對該個體投予有效量之式①、式⑼或式⑽化 合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物' 多晶型物、醋、互變異構物或前體藥物。在進一步或其他 〃體實施例中，症狀為紅血球增多症、髓樣化生、痛風、 反，痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血μ、心 e ο 血吕疾病、讀心臟疾病、Usch_N細徵候簇、驗尸㈣邊以 欲候族、腎臟病、腎石、腎， 貧力哀竭、關節發炎、關節炎、 病釔中脅、田甲狀腺機能亢進、牛皮癣或肉狀瘤病。 在一些較佳具體實施例中，症狀為痛風。在一些具體實施 例中，症狀為因尿酸結晶在關節中沉積所造成之關節發炎。 在進一步或其他具體實施财，尿酸結晶係被沉積在關節 流體(滑液)或關節内襯(滑膜内襯)中。 本發明亦提供在個體中治療或預防紅血球增多症、腾樣 t生:痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、 堅。血吕疾病、冠狀心臟疾病、Lesch_Nyhan徵候鎮、 y eegmiller被候族、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發 :、關即A尿石病、鉛中毒、副曱狀腺機能亢進、牛皮 癖或肉狀瘤病之方法，其包括對該個體投予有效量之式①、 /()或式(III)化合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受 々劑。物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。 較佳具體實施例中，本發明係提供治療痛風之方法，其 匕括對個體投予有效量之式(1)、式⑼或式_化合物，或 136521 200927733 溶劑合物、多晶型 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽 物、酯、互變異構物或前體藥物。 本發明亦提供在個體中預防形成或降低鬆石/痛風石之 大小之方法，纟包括對該㈣投予有效量之式（1)、式⑼或 式（πι)化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、多晶型物、酯 '互變異構物或前體藥物。 ❹
本發明亦提供在個體之-或多個組織或器官、血液、血 清、尿液或其組合中降低尿酸含量之方法，其包括對該個 體投予尿酸含量降低量之式σ)、式（n)或式（III)化合物，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、Sb、互變異構物或前體藥物，其中在尿酸含量上之降 低會造成降低高血壓或心血管事件。 本發明亦提供在個體中治療次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖 基轉移酶（HPRT)缺乏之方法，其包括對該個體投予式（1)、 式（Π)或式（III)化合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。 在一些具體實施例中，上述方法進一步包括投予有效治 療该症狀之第二種藥劑。在進一步或其他具體實施例中， 第二種藥劑係有效降低尿酸之組織含量。在進一步或其他 具體實施例中，第二種藥劑為非類固醇消炎藥物(NSAID)、 秋水仙素、皮質類固醇、親腎上腺皮質激素（ACTH)、羧笨 項胺（probenecid)、沙芬吡宗（sulfmpyraz〇ne)、異嘌呤醇、非布 索史特（febuxostat)、FYX-〇5l (4_(5_吡啶斗基-1H-[1，2,4]三唑各基） 叶匕咬-2-甲腈）或其組合。 136521 200927733 在一些具體貫施例中，上述方法進一步包括投予有效治 療該症狀之第二種藥劑。在一些具體實施例中，第二種藥 ^為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、 κ °示呤氧化還原酶抑制劑或其組合。在進一步或其他具體 實施例中，第二種藥劑為非類固醇消炎藥物（NSAID)、秋水 仙素、皮質類固醇、親腎上腺皮質激素(ACTH)、羧苯磺胺 (probenecid)、沙芬吡宗（sulfinpyra_e)、異嘌呤醇、非布索史 特（febUXOStat)、FYX_〇51(4_(5m 啶斗基 _ih [i，2,4]三唑各基>比咬 -2-甲腈）或其組合。
於本文中，在某些具體實施例中所揭示者為一種治療其 特徵為血液及/或尿液中之異常尿酸含量之病症之方法。在 -些具體實施例中’此方法包括投予⑷本文中所揭示之化 合物；與(b)URATl抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤 脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。在一些具體 實施例中’此方法包括投予異嗓呤醇、非布索史特⑽画⑽ 、FYX-051 (4-(5-吡啶-4-基-出-[1，2,4]三唑_3_基风啶_2_甲腈）或其 組合。 在-些具體實施例中，本文中所述之方法包括投予式⑴ 化合物。在進一步或其他具體實施例中，本文中所述之方 法包括投予式①化合物之藥學上可接受鹽。在進一步或其 他具體實施例中，本文中所述之方法包括投予式①化合物 之溶劑合物。在進一步或其他具體實施例中，本文中所述 之方法包括投予式（I)化合物之多晶型物。在進—步或其他 具體實施例中，本文中所述之方法包括投予式①化合物之 136521 -10· 200927733
在進-步或其他具體實施例中，本文中所 括投予式⑴化合物之互變異槿物 方法包 施例中，本文中戶…進一步或其他具體實 述之方法包括投予式（I)化合物之4 Μ =在進—步或其他具體實施例中，本文中所述之=藥 =①化合物之新陳代謝產物。在進一心 實施例中，新陳代謝產物具有選自以下之結構：、體 5, R? R3' AH R
y、V\T R2 OH
X-N R5^Y^R7 R^n^W-h R6 ^
., ， 及 R6 。 在進一步或其他且體眚 ° if〜财，新陳代職物 下之結槿： /、有選 以下之結構： N-N tr八入。八〆〇
H2N
Cl
H〇^N^° Ο . SC〇〇H ^ ’ 及 。丨’、^^。0(^ 〇 =些具體實施财，本文中所述之方法包括 化合物。在進一步或其他具體 弋⑼ 法包括投予式（II)化合物之藥學上接1文中所述之方 他具體實施射，本文巾接H進—步或其 之溶劑合物。在進ult之方法包括衫式⑼化合物 或其他具體實施例中，本文中所述 之方法包括投予式（„)化合 本文中: 巧之夕曰日型物。在進一步或其他 ,k , ^ ^ 乩之方法包括投予式（II)化合物之 酉日。在進一步或其他具 〇 m 、體實施例中，本文中所述之方法包 括才又予式（II)化合物之互變里堪& ^ ^ 變/、構物。在進一步或其他具鱧實 施例中’本文中所述 法包括投予式（II)化合物之前體鱗 136521 • 11 - 200927733 物。在進一步或其他且體营 〃髖實％例中，本文中所述之 括投予式（π)化合物之新陳代謝產物。 在一些具體實施例中，本文中 ,士 中所述之方法包括投予式（III) 化口物。在進一步或其他且 〃他"體只施例中’本文中所述之方 法匕括投予式（III)化合物之藥風^ π时，& 卿乏柰學上可接受鹽。在進一 他具體實施例中，本文中所，_p 文中所迷之方法包括投予式（III)化合物 之溶劑合物。在進一步或並 — 艾次其他具體貫施例中，本文中所述 ❹ ❹ 之方，包括投予式⑽化合物之多晶型物。在進-步或其他 具體貫施例中，本文中所械夕士 +又T所述之方法包括投予式（m)化合物之 醋。在進一步或其他且體眘& 人丹他/、體貫施例中，本文中所述之方法包 括投予式（III)化合物之互變異構物。在進—步或其他且體實 施例中，本文中所述之方法包括投予式⑽化合物之前體藥 物。在進-步或其他具體實施例中，本文中所述之方法包 括投予式（III)化合物之新陳代謝產物。 在-些具體實施例中，個體為哺乳動物。在進一步或其 他具體實施例中’哺乳動物為人類。在一些具體實施例中二 個體具有特徵為尿酸在個體身體中之異常高含量之病症。 在進-步或其他具體實施例中，此病症之特徵為尿酸之過 度生產、尿酸之低排泄、腫瘤溶解或血液病症。在進一步 或其他具體實施例中’血液病症為紅血球增多症或髓樣化 生。在進一步或其他具體實施例中，需要經降低血清尿酸 含量之個體係患有痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、 高尿酸血症、高血壓、心、血管疾病、冠狀心臟疾病、 Lesch-Nyhan徵候鎮、Kelley_SeegmiUer徵候簇、腎臟病腎石、 136521 -12- 200927733 腎力衰竭、關節發炎'關節炎'尿石病、錯中毒、副曱狀 腺機能充進、牛皮癖或肉狀瘤病。 在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量係經降低達至 少約5%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量係經降 低達至少約10%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含 量係經降低達至少約15%。在進一步或其他具體實施例中， 尿酸含量係經降低達至少約20%。在進一步或其他具體實 施例中’尿酸含量係經降低達至少約15%。在進一步或其 〇 他具體實施例中’尿酸含量係經降低達至少約30%。在進 一步或其他具體實施例中，尿酸含量係經降低達至少約 40%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量係經降低 達至少約50%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量 係經降低達至少約60%。在進一步或其他具體實施例中， 尿酸含量係經降低達至少約75%。在進一步或其他具體實 施例中，血液尿酸含量係經降低達至少約〇·5毫克/公合。 在進一步或其他具體實施例中，血液尿酸含量係經降低達 ®至少約1宅克/公合。在進—步或其他具體實施例中，金液 尿酸含量係經降低達至少約15毫克/公合。在進一步或其 他具體實施例中，血液尿酸含量係經降低達至少約2毫克/ 公合。在進一步或其他具體實施例中，血液尿酸含量係鲈 降低達至少約2.5毫克/公合。 ' 二 在進-步或其他具體實施例中，組織或器官為血液、企 清或金漿。 本發明亦針對醫藥組合物’其包含有效量之本文中所揭 136521 200927733 示之化&才4其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。在一些 ’、體κ施例中此醫藥組合物進一步包含藥學上可接受之 載劑。在-些具體實施例中，本文中所揭示之組合物含有 佐劑、賦形劑、防腐劑、延遲吸收之作用劑'填料、黏合 劑、吸附劑'緩衝劑、崩解劑、促溶劑、其他載劑、其他 惰性成份或其組合。* 一此目脚奋&,丨丄 在二具體實鉍例中，醫藥組合物係 ❹ ❹ 呈適於口服投藥之形式。在進一步或其他具體實施例中， 醫藥組合物係呈片劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋出配方、 溶液、懸浮液之形式，作成無菌溶液、懸浮液或乳化液供 非經腸线，作成軟膏或乳膏供局部投藥，或作成检劑供 直腸投f。在進一步或其他具體實施例中，醫藥組合物係 呈適合皁一投予精確劑量之單位劑型。在進一步或其他具 體實施例中’式I化合物之量係在職⑽至約麵毫克/公 斤體重/天之範圍内。在進一步或其他具體實施例中，式I 化合物之量係在約0.5至約5〇毫克/公斤/天之範圍内。：進 -步或其他具體實施例中，式nb合物之量為約〇〇〇ι至約7 克/天。在進—步或其他具體實施例中，式I化合物之量為 約麵至約6克/天。在進一步或其他具體實施例中，式工 化合物之量為約_5至約5克/天。在進—步或其他具體實 施例中，式I化合物之量為約〇〇1至約5克/天。在進一步或 其他具體實施例中，式I化合物之量為約〇〇2至約5克/天。 在進一步或其他具體實施例中，幻化合物之量為約〇〇5至 約2.5克/天。在進一步或其他具體實施财，式工化合物之 136521 -14- 200927733 量為約0_1至約1克/天。在進一步或其他具體實施例中，低 於前述範圍下限之劑量程度係大於適當量。在進一步或其 他具體實施例中，高於前述範圍上限之劑量程度係為所需 要。在進一步或其他具體實施例中，式〗化合物係以單一劑 量每日投予一次。在進一步或其他具體實施例中，式丨化合 物係以多劑量每天投予超過一次。在進一步或其他具體實 施例中，式I化合物係每日投予兩次。在進一步或其他具體 實施例中，式I化合物係每天投予三次。在進一步或其他具 β 體實施例中，式1化合物係每天投予四次。在進一步或其他 具體實施例中，式I化合物係每天投予超過四次。在一些具 體實施例中，醫藥組合物係供投予哺乳動物。在進一步或 其他具體實施例中，哺乳動物為人類。在進一步或其他具 體實施例中，醫藥組合物進-步包含醫藥載劑、賦形劑及/ 或佐劑。在進一步或其他具體實施例中，醫藥組合物進一 步包含至少一種治療劑。 在一些具體貫例中，醫藥組合物可用於降低尿酸含量。 ® 在進-步或其他具體實施例中，醫藥組合物可用於降低高 血壓或心金管事件。 在一些具體實施例中，醫藥組合物包含 1)式（I)、式（II)或式（III)化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 可接^:之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前 體藥物；與 ii)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 在進一步或其他具體實施例中，式①、式（11)或式（111)化 136521 -15- 200927733 合物之量係足以降低尿酸含量。 在進一步或其他具體實施例中，醫藥組合物包含： 1)式（I)、式（Π)或式（III)化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 可接文之鹽、溶劑合物、多晶型物、0旨、互變異構物或前 體藥物； 11) URAT 1抑制劑、黃^氧化酶抑制劑、黃嗓呤脫氮酶、 黃S吟乳化還原酶抑制劑或其組合·，及 iii)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。
在進一步或其他具體實施例中，醫藥組合物包含： d式σ)、式⑼或式⑽化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、之Β Λι, & 齊J σ物多日日型物、酯、互變異構物或前 體藥物； 11)異不V醇、非布索史特（febux〇stat)、FYX 051㈣峨啶斗基 -1H-[1’2,4]三峻-3-基)吨< _2_甲月青）或其組合；及 m)視情況選用之_或多種藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供可用於治療水腫與高血壓之醫藥組合物， ”亦保持尿酸s量在預處理含量下或造成尿酸含量上之降 低，該組合物包含： i)抗！§}血壓劑； ii)尿酸含量保持或降彳氏晉 又啤低里之式①、式（Π)或式（III)化合物 或其新陳代謝產物、藥風 樂予上可接受之鹽、溶劑合物、多 型物、醋、互變異構物或前體藥物；及 邱視情況選用之一每客锸切姐 4夕種樂學上可接受之載劑。 本發明亦提供可用私、△ ;b療癌症之醫藥組合物，其亦保持 136521 -16- 200927733 尿酸含量在預處理含量下或造成尿酸含量上之降低，該組 合物包含： i) 抗癌劑； ii) 尿酸含量保持或降低量之式①、式（11)或式（ΠΙ)化合物， 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶 型物、酯、互變異構物或前體藥物；及 iii) 視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供可用於降低化學療法在癌症個體中之副作 φ 用之醫藥組合物，其包含： i)尿酸含量保持或降低量之式①、式（π)或式（ΙΠ)化合物，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、酯、互變異構物或前體藥物；與 11)視情况選用之一或多種藥學上可接受之載劑； 其中該副作用係關於經提高之尿酸含量。 在一些具體實施例中，醫藥組合物包含式（1)、式（11)或式 (III)化合物之新陳代謝產物。 © 纟—些具體實施例中，新陳代謝產物具有選自以下之結 構·
Χ-Ν R1^n"^w-h R2 及 R3 R3'
R6 在一些具體實施例中，新陳代謝產物具有選自以下之結 構· 136521 17· 200927733
;一方面’所提供者為式⑴化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前體藥 物：
X-N R3 R3'
R6. R7 其中 X為CH或N ; w為Ο、s、S(O)、s(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或CH2 ; R1為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異-丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異_丙基、Cf3、 chf2 或 ch2f; R3與R3係獨立選自Η與低碳烷基，或r3與r3'和彼等所連接 之碳一起形成4-，5-或6-員環，視情況含有1或2個選自 N、S及Ο之雜原子； R4為Η、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； R5, R5’，R6, R6'及 R7係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、甲基、 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之甲基、經取代之乙 136521 -18- 200927733 基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHW、NRV、 OR’、SR'、（：(0)尺、C02H、C02H之鹽、COOR’、CONH2、 CONHR1、CONR’R”、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R'、S(0)2NH2、 S(0)2NHR，、S(0)2NR，R'，、芳基或雜環，其中
R’為Η，C】」烷基，經取代之(^_3烷基，其中該取代 基係選自cf3、oh、oCh烷基、αχν3烷基、 COOH、COOCu烷基、NH2、NHCV3烷基、NCCi-s 烷基XCh烷基）、CONHCh烷基、芳基或雜環； R”為Η，C卜3烷基，經取代之(^_3烷基，其中該取代 基係選自cf3、oh、ocv3烷基、αχν3烷基、 COOH、COOCu 烧基、ΝΉ2、烧基、NCC^ 烷基XCu烷基）、CONHCh烷基、芳基或雜環； 或 R'與R”和彼等所連接之氮原子一起形成4-，5-或6-員 雜環；
⑻ ⑻ ⑹ ⑹ 其中 ----表不碳-礙早鍵或碳-碳雙鍵， Q與Q'係獨立選自N與CH ; 136521 -19- 200927733
Rp為曱基、乙基、丙基、異-丙基' 環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基曱基； R8, R9 及 R] 0 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、CH3、CF3、 CFH2、CF2H、乙基、異-丙基、環丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 及 NHCH3 ;
Rn為Cl、Br、I、CH3、CF3、甲氧基、異-丙基、環 丙基、第三-丁基、環丁基或甲基；且 尺]2，尺13，：^4及尺15係獨立為11或甲基。 ® 在—些具體實施例中，X為CRX或N，其中Rx為Η、低碳 烷基或經取代之低碳烷基。 在一些具體實施例中，R2為⑻。在進一步或其他具體實 施例中，R2為⑼。在進一步或其他具體實施例中，R2為⑹。 在進一步或其他具體實施例中，R2為⑹。 在進一步或其他具體實施例中，Rp為環丙基、環丁基、 %戊基或環己基。在進一步或其他具體實施例中，R8, R9
Q 及R1Q為Η。在進一步或其他具體實施例中，R2為⑻，且rP 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在進一步或其他具 體實施例中，R2為⑻，RP為環丙基、環丁基、環戊基或環 己基，且R8，R9及ri 〇為Η。 在一些具體實施例中，X為Ν。在進一步或其他具體實施 J中。在進一步或其他具體實施例中，X為c_低 炭烧基在些具體實施例中，w為〇。在進一步或其他 具體貫施例中，'e > T w為S。在一些具體實施例中，R1為C1、Br、 甲基乙基、正-丙基或異-丙基。在一些具體實施例中， 136521 -20- 200927733 R3, R3及R4為Η。在進一步或其他具體實施例中，又為1^; W為〇或S; R1為Cl、Br或I，且尺3，尺3’及114為11。在一些具 體貫施例中，R5為Cl、Br或I。在一些具體實施例中，R6 為Η。在進一步或其他具體實施例中，R5為C1、价或j，且 R6為Η。在進一步或其他具體實施例中，r7為c〇2h、c〇2h 之鹽或COOR’。在進一步或其他具體實施例中，r7為c〇2h、 C〇2 Η之鹽或C00R’，且R6為η。在進一步或其他具體實施 例中’ R5為Cl、Br或I，R7為c〇2 Η、C02 Η之鹽或COOR'，且 O R6為Η。在進一步或其他具體實施例中，R5為Cl，R7為 C〇2H、C〇2H之鹽，且R6為Η。在進一步或其他具體實施例 中 ’ X 為 Ν ’ W 為 〇 或 s，R1為 Cl、Br 或 I，R3 為 Η，R4 為 Η， R5 為 a、Br 或 I，R6 為 Η，且 R7 為 C02H、C02H 之鹽或 COOR，。 在一些具體實施例中，式（I)化合物為4-(2-(5-溴基-4-(1-環丙 基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）各氯苯甲酸，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、酯、互變異構物或前體藥物：
在一些具體實施例中，式（I)化合物為4-(2-(5-溴基-4-(1-環丙 基莕-4-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氣苯甲酸之新 陳代謝產物。 在進一步或其他具體實施例中，新陳代謝產物具有選自 以下之結構： 136521 -21 - 200927733
於一方面’所提供者為式（III)化合物，或其新陳代謝產 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前 體藥物： X-N R3 R3' r2 〇h
式⑽ 其中 X為CH或N ; W為Ο、S、S(〇)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或Ch2 ; R1為Η、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正-丙基、異-丙 基、視情況經取代之曱基、視情況經取代之乙基、視 ❿ 情況經取代之正-丙基 '視情況經取代之異丙基、Cf3、 CHF2 或 CH2 F ; R3與R3係獨立選自Η與低碳烷基，或以與炉，和彼等所連接 之碳一起形成4-，5-或6_員環，視情況含有i或2個選自 N、S及〇之雜原子； R2係選自包括⑻、（b)、（c)及⑹：
(c) (d) 136521 •22- 200927733 其中 :^二表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； Q與QW系獨立選自N與CH ;
Rp為甲基、乙基、丙基、異_丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基曱基； R8，R9 及 R丨 0 係獨立選自 η、F、Cl、Br、CH3、CF3、 、CF2H、乙基、異-丙基、環丙基、甲氧基、 OH、〇CF3、NH2 及 NHCH3 ;
R11為Cl、ΒΓ、I、ch3、CF3、甲氧基、異-丙基、環 丙基、第三-丁基、環丁基或甲基；且 R ，R13，R14及ri 5係獨立為H或曱基。
在些具體貫施例中，X為N。在其他具體實施例中，W 為S或0。 於一方面，R2為⑷
於 方面’----表不碳
碳雙鍵在些具體實施例中，RP為環丙基 在一些具體實施例中，X為N; W為S;且〜和、Br、；！、 視情況經取代之甲基、CF3、CHF2或CH2f。 在-些具體實施例中，r3#r3.不為h。於—方面， R3 為 Η。 在一些具體實施例巾，p3 & d3，^ & ^ ]中R與R和彼等所連接之碳一起形 成4-，5-或6-員環，視情.、F人士 子，此立仙 個選自N、S及0之雜原 子。在一些其他具體薈 t 只施例中，R、R3和彼等所連接之碳 一起形成4-，5-或6-員環。 反 136521 -23- 200927733 於一方面’本文中所提供者為式（II)化合物，其中式（Π)化合 物為3-取代-5-演基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1,2,4-三°坐，其中在 3-位置上之取代基為_rB，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或互變異構物：其中， RB 為-SCH2C(=0)Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C(=0)NH0H、 -sch2c(=〇)〇-烷基-0C(=0)R3a、-SCH2C(=0)0-烷基 -OC(=0)OR3a 、_SCH2C(=0)0-烷基-〇C(=0)NR4aR4b 或 -sch2 c(o烷基）3 ; © R1 a為0R2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂 質、磷脂、糖:y：、核：y：、核甞酸、寡核苷酸、聚乙二 醇或其組合，其中 R2a為經取代之C〗-C4烷基、視情況經取代之c50烷 基 '視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環 烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 ® R2 a 為-[C(R5 a )(R5 b R5 C ; R3a為氫、視情況經取代之Cl_Ci()烷基、視情況經取代 之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取 代之雜環院基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基；或 R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜 烧基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之 136521 -24- 200927733 雜環烷基；且 R4b為氫、視情况經取代 烧基、視情況經取代 雜壤烧基；或 之烧基、視情況經取代之雜 之環烧基或視情況經取代之 R4l^-[C(R5a)(R5b)]nR5c; 各R5 a係獨立為氫、忐去 Q素、亂基、石为基、至少·一種胺 基酸、肤、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、 券核瞽酸 '聚乙二醇、_L_〇H、_L SH、_L NH2、經
取代之-L-C〗-c3烷基、視情況經取代之心C4 _c9烷 基、視情況經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之 L-C2_C5炔基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情 況經取代之心C3 -C7環烷基、視情況經取代之 L-C3-C7環烯基、視情況經取代之-L-C3-C7雜環烷 基、視情況經取代之-L-Ci -C4 _烧基、視情況經取 代之-L-Ci、C4烧氧基、視情況經取代之-L-C〗-C4院基
胺、視情況經取代之-L-二-(C〗_C4)统基胺、視情況 經取代之-L_c5 -C7芳基、視情況經取代之_L_C5七7雜
ϋ^-γ ^VN 7 丄 南素、氰基、硝基、至少一種胺 J係獨立為氫、囪承 _ , 谈脂、糖嘗、核替、核嘗酸、 酸、肽、脂質、射 核嘗酸、聚二；酵、mUM'經 代之-L-Cl -C3 #、視情況經取代之心C4-C9烧 136521 -25- 200927733
基、視情況經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之 L-G-C5炔基、視情況經取代之l-C2-C5雜烷基、視情 況經取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之 L-Cg-C：7環烯基、視情況經取代之_l-C3-C7雜環烷 基、視情況經取代之-L-C! -C4鹵烷基、視情況經取 代之-L-Q -C4烧氧基、視情況經取代之-L-C! -C4燒基 胺、視情況經取代之心二-(q -C4)烷基胺、視情況 經取代之-L-C5-C7芳基、視情況經取代之心(：5-(：7雜 芳基，
R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、 聚乙二醇、_L_0H、_L_SH、心NH2、經取代之-L-q -C3 炫基、視情況經取代之-L-C4 -C9烷基、視情況經取 代之L-C广c5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、視 情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之 -L-C：3 -C7環烷基、視情況經取代之L-C3 -C7環烯基、 視情況經取代之_L-C3 -C7雜環烷基、視情況經取代 之-L-C! -C4 ||烷基、視情況經取代之-L-C! -C4烷氧 基、視情況經取代之-L-C〗-C4烷基胺、視情況經取 代之-L-二（Ci_C4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5-C7 芳基、視情況經取代之-L-C5 -C7雜芳基， 136521 -26- 200927733 其中 L 為鍵結、_c(〇)_、_s(〇)或-S(0)2 ; y!為 0，1，2 或 3 ; Υ 為 OH、〇Me、c〇OH、S03H、〇S03H、〇s(〇)2NH2、 p(c〇(〇H)2、OP(〇x〇H)2、0P(0)(0H)(0_Ci 4 烷基）或 NY2Y3Y4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或甲基；或 Ο ❹ γ2與Υ3係和彼等所連接之氮—起採用，以形成五 或/、貝環，其視情況含有氧原子或第二個氮 原子；且 Υ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3 或 4 ; 則R5a，尺51)及R5。之至少 n 為 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9或1〇; 其中當R2a為-隊5a)(R5b)]mR5c時， 一個不為氫。 在一些具體實施例中，Rla 為至夕一種胺基酸。在一此呈 體實施例中，Ru為肽。在—此呈 二八 在一些具體實施例中，Rla R為月曰負 R“為糖苷。在一此且卜 仕-具體實她例中’ “ 击 貫施例中’ RU為核巷。在-歧且 體實施例中，Rl a為核 一八 聚乙二醇。 仏。在-些具體實施例中，…為 在一些具體實施例中 團選自至少一種胺基酸 RW為一或多個基團之組合，該基 月大、脂質、碟脂、糖#、核答、 136521 >27- 200927733 ，該 施例 核甞酸、寡核苷酸及聚乙二醇。在一些具體實施例中 一或多個Ria基團係以共價方式連結。在一些具體實 中，該一或多個基團係形成共軛物。 只 在一些具體實施例中，Rla為〇R2a。
在—些具體實施例中，為經取代之CiQ烷基或視情況 ，取代之(：5-。1〇烷基。在一些具體實施例中，R2a為藥學上 可接党之陽離子。在一些具體實施例中，R2a為藥學上可接 受之陽離子，選自Li+、Na+、κ+、Mg++、〇+ +及質子化胺。 在一些具體實施例中，R2a為_[c(R5a)(R5b)]mR5c ;瓜為1 2 3 4’且其中R5a，R5b及rSc之至少一個不為氫。在一些具體實 施例中，R5a為氫，R5b為氫，而115£；不為氫。 、在一些具體實施例中，R5。為至少一種胺基酸、肽、脂質、 块知、糖甞、核：y：、核：y：酸、寡核甞酸或聚乙二醇。 在—些具體實施例中，1^為SR3a。在一些具體實施例 中，R3 a為視情況經取代之q 〇烷基。 在一些具體實施例中，R3a為_[c(R5axR5U5c。 在一些具體實施例中，Rh為氫，R5b為氫，而R5c不為氣。 在—些具體實施例中，R5。為至少一種胺基酸、肽、脂質、 W知、糖苷、核芸、核苷酸、募核苷酸或聚乙二醇。 在一些具體實施例中，Rl a為NR4 a R4 b。 在一些具體實施例中，為氫。在一些具體實施例中， R4b為視情況經取代之烷基。 在一些具體實施例中，R4b為_[c(R5a)(R5b)]nR5c。 在一些具體實施例中，R5a為氫，R5b為氫，而R5。不為氣 136521 -28- 200927733 在一些具體實施例中，r5c為至少一種胺基酸、肽、脂質、 磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。 在一些具體實施例中，RB為-SCI^ChCOR1 a、-SCH2-四唑基、 -sch2c(=o)nhoh、-SCH2C(=0)0-烷基-0C(=0)R3a、-SCH2C(=0)0-烷基-OC(=0)OR3a、-SCH2C(=0)0-烷基-0C(=0)NR4aR4b 或 -SCH2C(0烷基）3 ; 1113為01123、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽或糖苷；
R2a為經取代之C! -C4烷基、視情況經取代之c5 0烷 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子； R為氫視凊況經取代之q -C] 〇烷基、視情況經取代之 雜烧基才見情況經取代之環炫基、視情況經取代之雜 衣烧基H兄經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 為虱、視情況經取代之院基、視情況經取代之雜院 基、·視情況經取代之環烧基或視情況經取代之雜環院 R為氫、視情況經取代 代之⑨基、m經取代之雜烷 基視清况經取代之Ϊ® p、日ϋ 烷基。 \之5衣烷基或視情況經取代之雜環 在一些具體實施例中， ^ RB 為-80Ή2〇；=〇)Ρ^。左 ,,a _ 實施例中，RB為侧2C =)在-些具體 至父一種胺基酸。在一些具體 136521 -29, 200927733 實施例中，RB為-sch2c(=o)-離胺酸。在一些具體實施例中， RB為-SCH2C(=0)-糖苷。在一些具體實施例中，RB為 -sch2c(=o)o-葡萄糖苷酸。在一些具體實施例中，Rb為-SCH2-四唑基。在一些具體實施例中，rb為-sch2c(=o)nhoh。在 一些具體實施例中，RB為-SCH2C(=0)0-烷基-OC(=0)R3a。在一 些具體實施例中，-SCH2C(=0)0-CH2-OC(=0)R3a。在一些具體 實施例中，RB 為-SCH2C(=0)0-CH(CH3)-0C(=0)R3a。在一些具 體實施例中，RB 為-SCH2C(=0)0-CH2-0C(=0)0R3a。在一些具 體實施例中，RB 為-SCH2C(=〇)0-CH(CH3)-0C(=0)0R3a。於一方 面，RB 為-SCH2C(0烷基）3。 於一方面，1113為OR2a。在其他方面，Rla為NR4aR4b。 於一方面，所提供者為一種在需要經降低尿酸含量之個 體之一或多個組織或器官、血液、血清、尿液或其組合中 降低尿酸含量之方法，其包括對該個體投予尿酸含量降低 量之： ⑴式⑴化合物；或 ⑼式（II)化合物；或 (iii) 式（III)化合物；或 (iv) 其组合。 於一方面，在尿酸含量上之降低會造成降低高血壓或心 血管事件。 於一方面，此方法包括投予式（I)化合物之一或多種新陳 代謝產物。 於一方面，式（I)化合物為4-(2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕-4- 136521 -30- 200927733 基）-4Η-1，2,4-三唑_3-基硫基）乙醯胺基）-3-氯苯曱酸，或其新陳 代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構 物或前體藥物。 於一方面’式（III)化合物為2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸，或其新陳代謝產物、藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前體藥物。 在一些具體實施例中，此方法包括對該個體投予式（ΠΙ) 化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合 〇 物、醋、互變異構物或前體藥物。 在一些具體實施例中’此方法包括對該個體投予式（11)化 合物’其中式（η)化合物為3,5-二取代_4_(4_rC_萘·]^_基）_4Η1，2 4_ 三唑，其中在3-位置上之取代基為_Rb，且在5_位置上之取 代基為-RA，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、酯、互變異構物或前體藥物。 在一些具體實施例中，此方法包括對該個體投予式（π)化 合物，其中式（II)化合物為3_取代_4_(4_環丙基莕_丨基）_ G偏，2,4-三唾，其中在3·位置上之取代基為-RB，或其新陳代 謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、互變異構物 或前體藥物。 在一些具體實施例中，此方法包括對該個體投予式①化 合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯、互變異構物或前體藥物。 於-方面’所提供者為-種在個體中治療或預防其特徵 為尿酸之異常組織或器官含量之症狀之方法，其包括對該 136521 -31 - 200927733 個體投予以下之有效量： ⑴式（I)化合物；或 ⑼式（II)化合物；或 (ϋ〇式（III)化合物，·或 (iv)其組合。 在-些具體實施例中’症狀為痛風、反覆痛風發 風性關節炎、高尿酸^痛 又同床酸血症、南灰壓、心血管疾病
^ ^ ^ Lesch-Nyhan „ „ ^ . Kelle,Seegmiller ^ ^ ^ ^ 腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、錯、 ”狀腺機此几進、牛皮癬、肉狀瘤病、次黃嘌呤鳥嘌呤 磷酸核糖基轉移酶（HpRT)缺乏或其組合。 7 於方面’症狀為痛風。在一些具體實施例令，此方法 進步包括投予另一種有效治療痛風之藥劑。在一些且體 實施例H種藥料異^醇、非布Μ特㈣_咖）、 FYX-〇5l (4_(5_,比啶斗基_ltHl，2,4]三唑3基）峨啶2甲腈）或其 組合。 ’ 於一方Φ，所提供者為_種治療或預防癌症之方法，其 亦保持尿酸含量在預處理含量下或造成尿酸含量上之降 低，該方法包括投予： a) 有效量之抗癌劑； b) 以下之尿酸含量保持或降低量 ⑴式（I)化合物；或 ⑼式（II)化合物；或 (iii)式（III)化合物；或 136521 -32- 200927733 (iv)其組合。 於一方面，所提供者為一種醫藥組合物，其包含： ⑴式（I)化合物；或 (ϋ)式（II)化合物；或 (ώ)式（III)化合物；或 (iv) (0、（ii)及（iii)之組合；及
(v)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 在一些具體實施例中，醫藥組合物進—步包含異嘌呤 酵、非布索史特（febux〇stat)、ργχ_〇51 (4(5_吡啶斗基仙_[以，4] 二峻-3-基 >比啶_2_甲腈）或其組合。 在整個本專利說明書中，基團及其取代基係由熟諸此領 域者所選擇，以提供安定部份基團與化合物。 發明詳述 本發明之新穎特徵係特別敘述於隨文所附之請求項中。 本發明之特徵與優點之更良好地瞭解可參考所提出盆中利 用曰本發明原理之說明性具體實施例之下料細說明而獲 i-f* ° :然本發明之較佳具體實施例已於本文中顯示與描述， =此藝者顯而易見的是，此種具體實施例僅藉由實例 =供。許多變型、改變及取代現在對熟諳此藝者而言， 本=_本發明下發生。應明瞭的是’對本文中所述之 明：=體實施例之不同替代方式可被採用於實施本發 此等=欲的/，下述請求項㈣義本發明之_，且在 :項軏圍内之方法與結構及其等效事物係藉以被涵 136521 -33 - 200927733 蓋 於本文中使用之段落標題僅供建構目的，而非欲被解釋 為限制所述之主題事項。 特定化學術語 除非另有定義，否則於本文中所使用之所有技術 =均具有如熟諳所請求主題事項所歸屬之技藝者—般所 月瞭之相同意義。在有多個關於本文術語之定義之情況 中’在此段落中者係佔優勢。 ❹ ❹ 應明瞭的是，前文一私％ Bg κ τ 般說月及下文詳細說明係僅為舉例 釋::並非所請求之任何主題事項之限制。在本:： ^中早數之使料、包括複數，除㈣㈣職述。 ^出的是，當於本專利說明書及隨文所附之請求項中使用 時，單數形式”一種”、”一個^^使用 除非内文另有清楚指述。亦二： 數指示物， 〜…认 4 1應左思的是’"或-之使用係意 明及/或，除非另有述及。再者，”包括（Μ—)” —气， ^ ^ ^ ^ ^ (incIude)„ ^ ^ anciudes)(( ^ ^ 3 (included)，，之使用，並未受到限制。 標準化學術語之定義可參閱參考著作，包括盘 ΓΤ高等有機化學第4版”第A (綱與B陶)卷， enum版社，New Y〇rke除非另有指出，否則係採用此項 ，之技術範圍内之質譜、NMR、HpLc、黯 學與藥:學之習用方法。除非提供特殊定義’否則本= :八標準定義。標準技術可用於化學合成、化 子刀析4樂1備、調配及傳輪，以及個體之治療。反應 136521 •34- 200927733 與純化技術可例如使用製造者規格之套件進行，或如—护 於此項技藝中或如本文中所述達成。前述技術與程序可: 般性地藉由此項技藝中所習知之習用方法及如整個本專利 飞月曰令所引用與讨論之各種一般與更特定參考資料中所 述進行。在整個本專利說明書中，基團及其取代基可由孰 諳此領域者選擇，以提供安定部份基團與化合物。… ❹ ❹ —在取代基係藉由其從左邊書寫至右邊m化學式所指 疋之情况下，其同樣地涵蓋由於將結構從右邊書寫至左 所&成之化學上相同取代基。作為非限制 係相當於-〇〇12_。 H2〇~ 除非另有指明’否則—般化學術語之使用，譬如惟不限 :。烷基、"胺"、"芳基”’係相當於其視情況經取代之形 ^例如’於本文中使用之，，燒基,，係包括視情況經取代之 燒基。 i 在一些具體實施例中，本文所提出之化合 個立體中心。在—此罝_香v t + ’ 双夕 甘 貫施例中，立體中心係呈R組態、 s >、且態或其組合。在—此 人 二八體貫％例中，本文所提出之化 或多個雙鍵。在一些具體實施例中，本文所提 出之化合物具有—或多個 ^ .v , 個雙鍵，其中各雙鍵係以E (及式） 或Z (屬τ4·)組態或 ） ^， 〇存在。一種特定立體異構物、區 之呈現，應明瞭係包括所有二 差向立體異構物 物、非對映里構物/立體異構物、區域異構 混合物。因此，本體異構物，及其 β出之化合物包括所有個別組態之 136521 ‘35, 200927733 立體異構物、區域異構性、非對映異構、對掌異構及差向 立體異構形式，以及其相應之混合物。關於使一個特定立 體中心反轉或保留不變之技術，及關於解析立體異構物之 混合物者，可參閱例如Fumiss等人（編著），VOGEL氏實用有 機化學百科全書補充第5版，Longman科學與技術公司，Essex, 1991，809-816 ;與 Heller, Acc. CTiem. i?烈.1990, 23, 128。 於本文中使用之''部份基團"、”化學部份基團”、’'基團" 及”化學基團”術語，係指分子之特定鏈段或官能基。化學 0 部份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個 體。 於本文中使用之”反應物”一詞係指用以產生共價鏈結之 親核劑或親電子劑。 ”鍵結π或"單鍵"術語係指當藉由該鍵結接合之原子被 認為是較大亞結構之一部份時，在兩個原子或兩個部份基 團間之化學鍵。 '，選用"或'，視情況，，術語係意謂隨後所述之事件或狀況 ® 可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發 生之情況及其中未發生之情況。例如，'’視情況經取代之烷 基"係意謂無論是如下文定義之”烷基”或"經取代之烷基”。 再者，視情況經取代之基團可為未經取代（例如-CH2CH3)、 完全取代（例如-CF2CF3)、經單取代（例如-CH2CH2F)或在完 全取代與經單取代中間任何位置之程度下經取代（例如 -CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2 等）。熟諳此藝者應 明瞭，關於含有一或多個取代基之任何基團，此種基團並 136521 -36- 200927733 非意欲引進立體上不實用及/或合成上不可行之任何取代 或取代型式（例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷 基’其依次係被定義為包括視情況經取代之烧基，無限地 可能）。因此，一般應明瞭任何所述取代基具有最高分子量 為約l’ooo道爾吞，而更典型上為至高約500豸爾吞(除非是 在其中巨分子取代基係明顯地意欲之情況中，例如多肽、 多_·、聚乙二醇、DNA、RNA等）。 Ο ❹ 於本文中使用之Cl -Cx ’包括Ci _C2、Ci _c3 · Α _Cx。僅舉例 。之稱為q -c4 t基團係表示有一至四個碳原子在此部 份基團中，意、βρ含有i個碳原子、2個碳原+、3個碳原子 或4個碳原子之基團，範圍Ci_C2與也一樣。因此，僅 舉例言之，” q-C4烷基"表示有一至四個碳原子在烷基中， 意即烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基 '異 丁基、第一-丁基及第三·丁基之中。無論其何時在本文中出 現，數字範圍，譬如”1至10"，係指在特定範圍中之各整數； 例如，"1至1〇個碳原子，，係意謂基團可具有丨個碳原子、2 個碳原子、3個碳原子、4個碳原子' 5個碳原子、6個碳原 子、7個碳原子、8個碳原子' 9個碳原子或1〇個碳原子。 於本文中使用之”低碳”一詞，且併用術語，譬如烷基、 烯基或炔基（意即，，低碳烷基'"低碳烯基"或”低碳炔基;，）， ^指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈飽和烴 單基團’ |有-至約六個碳原+，更佳為__至三個碳原子。 實例包括但不限於甲基、乙基、正_丙基、異丙基、2甲基 1-丙基、2-甲基-2-丙基、2_甲基小丁基、3甲基小丁基、^ 136521 -37- 200927733 甲基-3-丁基、2,2-二曱基小丙基、2_甲基小戍基、3甲基4 戊基、4-曱基-1-戊基、2-曱基-2-戊基、3·甲基戊基、4曱基 -2-戊基、2,2-二甲基小丁基、3,3-二甲基小丁基、2_乙基小土 基、正-丁基、異丁基、第二_ 丁基、第三丁基、正戍基、 異戊基、新戊基、第三-戊基及己基。 於本文中使用之”烴，| 一詞，單獨或併用，係指僅含有碳 與氫原子之化合物或化學基團。
於本文中使用之，’雜原子.，或，，雜，，術語，單獨或併用，係 指碳或氫以外之原子。雜原子可獨立選自氧、氮、硫、磷^ 石夕、硒及錫之中’但不限於此等原子。在其中存在'兩個或 多個雜原子之具體實施例中，該兩個或多個雜原子可與各 另一個相同，或該兩個或多個雜原子之一部份或全部^各 不同於其他。 於本文中使用之，，燒基,，一詞，單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈飽和烴單基團，具 有-至約十個碳原+，更佳為一至六個碳原子。實例包括 但不限於甲基、乙基、正·丙基、異丙基、2甲基小丙基、 2-甲基-2-丙基、2_甲基小丁基、3_曱基小丁基、2甲基_3 丁基、 2’2-二曱基小丙基、2_曱基巧戊基、3曱基]戊基、4·甲基-工 戊基、2-甲基·2-戊&、3-甲基_2•絲、4_甲基_2戊基、22_二
曱基-I-丁基、3,3-二曱基 _]_丁 且 Ο -r # Λ r U f签卜丁基、2-乙基-1-丁基、正-丁基、 異丁基、第二-丁基、第：r 丁 I X#甘 —, 乐丁基、正_戍基、異戊基、新戊 基、第二-戊基及己基，及較長烧基，譬如庚基、辛基等。 無論其在本文中何時 ψ 1目 ^ m PiM. 才出現，數子靶圍譬如"C丨-c6烷基"或 136521 -3S- 200927733
Cl —6院基係意謂院基可包含1個碳原子、2個碳原子、3甸 奴原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子，惟本發明 定義亦涵蓋其中未指定數字範圍之"烷基"一詞之出現。 於本文令使用之，，伸烷基”一詞’單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團烷基之雙基。實例包括但不限於亞甲 基（-ch2_)、伸乙基（_CH2CH2_)、伸丙基（_CH2CH2CH^、異伸 丙基（-ch(ch3)ch2_)等。 八 ❹ 於本文中使用之”烯基'，-詞，單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈烴單基團，具有— 或多個碳-碳雙鍵，且具有二至約十個碳原子，更佳為二至 約六個碳原子。此基團可環繞雙鍵呈無論是順式或反式構 形’且應明瞭係包括兩種異構物。實例包括但不限於乙烯 基(-ch=ch2)、L丙烯基(_CH2CH=CH2)、異丙婦基[_c叫)=叫 、丁烯基、1’3-丁二烯基等。無論其何時在本文中出現，數 字範圍’譬如’’CVM基”或”c2_6烯基，，，係意謂烯基可包 含2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個 碳原子，惟纟定義亦涵蓋其中未指定數字範圍之"稀其”一 詞之出現。 a 於本文中使用之”伸埽基”一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團稀基之雙基。實例包括但不限於伸乙 烯基（-CH=CH-)、伸丙、嫌其士甚& / / 甲内烯基異構物（例如_CH2Ch=ch_與 -C(CH3)=CH-)等。 於本文中使用之”炔基” 一詞，單猸式 J 獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈烴單基 土 151 ’ 具有《— 136521 -39· 200927733 或多個碳-碳參鍵，且具有二至約十個碳 '約：其個破原子。實例包括但不限於乙块基、2丙=二： 丁炔基、un基等。無論 、n 块基"或"C一基”，係二= 子二子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原 詞之出Γ義亦涵蓋其中未指定數字範圍之”块基”― ❹ 於本文中使用之”伸炔基”一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團炔基之雙基。實例包括但不限於伸乙 炔基（_c=c-)、伸炔丙基（-CH2-C^C-)等。 於本文中使用之”脂族"一詞’單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或分枝鏈、非環狀、飽和、部份不飽和或完 全不飽和非方族烴。因此，此術語係總稱地包括烷基、烯 基及炔基。 。於本文中使用之，，雜烷基，，、”雜烯基”及"雜炔基"術語， 單獨或併用，係個別指視情況經取代之如上述之烷基、烯 基及炔基結構，其中一或多個骨架鏈碳原子（及任何有關聯 之氮原子’按適當方式）係各獨立被雜原子（意即碳以外之 原子，譬如惟不限於氧、氮、硫、矽、磷、錫或其組合） 或雜原子基團譬如惟不限於_〇_〇_、_S_S_、-〇 s_、各〇_、 =N-N= > -N=N- ^ -N=N-NH- ^ -P(〇)2- . -〇-P(0)2- ^ -P(0)2-0- > -S(O)- ' -S(0)2-、-SnH2 -等置換。 於本文中使用之，，鹵烷基”、，，鹵烯基"及，，鹵炔基”術語， 單獨或併用’係個別指視情況經取代之如上文定義之览 136521 •40- 200927733 基、烯基及炔基，其中一或多個氫原子係被氟、氣、溴或 碘原子或其組合置換。在一些具體實施例中，兩個或多個 氫原子可被與各另一個相同之鹵原子置換（例如二氟曱 基）；在其他具體實施例中，兩個或多個氫原子可被不全部 與彼此相同之南原子置換（例如^氯基小氟基_丨_硪基乙基）。 鹵烷基之非限制性實例為氟基甲基與溴基乙基。鹵烯基之 非限制性貫例為漠基乙稀基。_块基之非限制性實例為氯 基乙快基。
§司’單獨或併用，係指其中所 於本文中使用之"全齒，，一 有乳原子係破敗、氣、漠、峨或其組合置換之基團。因此 作為非限制性實例，，,㈣烧基詞係指如本文定義μ 基，其中所有Η原子已被氟、氯、演或碘或其組合取代。 全齒烷基之非限制性實例為溪基、氣基、氟基甲基 =非::性實例為三氯乙稀基。㈣块基之非限制性 只例為二溴基丙炔基。 於中使用之"碳鏈"一詞，單獨或併用，係指任何烷 基、烯基、块基、雜縣、雜烯基或雜块基 環狀或其任何組合。若嗲宁為線I·生、 含-或多個環作為核IS:鏈::，，且該鏈結包 硬您邻份，則對計算鏈長 =子該成特定環之底部或頂部而非兩者 I，較短轉魅❹料㈣長。若㈣切㈣^ 部份’則此等原子並未被計算作為碳鏈長度之 136521 -41 · 200927733 於本文中使用之”環(w 術語，單獨或併用，係指任何方環(峋)”及”員環” 括如本文t所述之脂環 、方式閉合之結構，包 木床立哀放、士 a 狀稠合或非稠合環系統。产σ、、方知、雜芳族及多環 合環系統之-部份。"二視情況經*代。；衰可形成稍 子之數目。因此，僅：係意欲表示構成環之骨架原 咬為六員環，而環戊炫、：：，環己烧”…編喊 於本文中使用之"祠」;四氯咬㈣吩為五員環。 ❹㈣多個環共用-或多個鍵結之:：:用’係指其中兩 於本文中使用之"環烷基”― 況經取代之飽和煙單基團環，;:有早=用，係指視情 或三至約十個環碳原子，惟可=環碳原子 代基⑼如甲基環丙基= = 原子作為取 範圍-如Γ… 本文中何時出現，數字 ，如C3-C献基.1或％ 6環烧基,，係意謂環燒 個^子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子，意即 係為贫丙基、環丁基、環出其t # 〇 衣戊基或1 衣庚基，惟本定義亦涵蓋 /、中未指定數字範圍之"環院基”一詞之出現。此術語包括 稠合、非稠合、橋接及螺基團。稠合環烷基可含有二至四 7稠合環’其中連接環為環烧基環，而其他個別環可為脂 裒族、雜環族、芳族、雜芳族或其任何組合。實例包括作 不限於環丙基、環戊基、環己基、十氫萘基及雙環并[2 2 庚基’及金剛烷基環系統。說明例包括但不限於下列部份 基團： 136521 •42· 200927733 於本文中使用之”環烯基 詞 ，早獨或併用，传 況經取代之烴非芳族單基團環’具有— =情 及三至約二十個環碳原子、三至約十二個環碳^又鍵’ 約十㈣碳原子。此術語包括稠合、非㈣ 〜至
團。稍合環縣可含有二至四個稠 及螺基 稀基環，而其他個別環可為脂環族、雜環族中^環為:裏 族或其任何組合。稠合環系統可越過作為碳-碳單鍵或:: 稠合。環浠基之實例包括但不限於環己缔 土、衣戊-細基及雙環并似烯環系统。 但不限於下列部份基團： 匕枯 co，Co备 <30 等 於本文中使用之”脂環基”或"脂環族”術語，單獨或併 用係指視情況經取代之飽和、部份不飽和或完全不飽和 非芳族烴環系、统，含有三至約二十個環碳原子、三至約十 =個環碳原子或三至約十個環碳原子。以，該術語係總 稱地包括環烷基與環烯基。 於本文中使用之”非芳族雜環基”與”雜脂環基π術語，單 獨或併用，係指視情況經取代之飽和、部份不飽和或完全 不飽和非芳族環單基團，含有三至約二十個環原子，其中 136521 •43· 200927733 一或多個環原子為碳以 „ * <你十，獨立選白备 =、石夕、碼及錫之中，但不限於此等原子 氮、硫、 多個雜原子係存在於該環中之具體實施例兩個或 個雜原子可與各另—個相同，或 -兩個或多 部份或全部可各不同於 —w 5夕個雜原子之一 橋接及螺基團。稠合非矣炊# 匕括稠合、非稠合、 環，其中連接環為非芳 / %基可含有二至四個稠合 衣為非方族雜環，而其他個別環可“ ❹ 雜環族、芳族、雜芳族或其任何组合。'广族、 單鍵或雙鍵以及越過作為碳·碳，、碳·雜原=、、'先可越過 子之鍵結被稠合。此術語亦包括具有三原 原子之基團，以及具有三至約十個骨架環:個月= 雜環族亞單位之連接至i 者非方族 同樣地，其他取代可經由雜；子二=原子或碳原子。 實例，四氫_芳族雜:可原:=^^ J、&田無响疋其Ν原子（四鱼畔 。坐+基或四氫㈣各基）或任何其碳原子（四氫咪W基’、、 :虱切-4-基或四氫棘5•基）連接至母分子。在某 貫施例中，非芳族雜環含有一或多個幾基或硫代幾基，例 如含有嗣基-與硫基之基團。實例包括但不限於四氫峨略 基、四氫呋喃基、二氫呋咗A m ^ . 卜 南基、四虱P篆吩基 '四氫„底喃基、 二氫味。南基、四氫硫代W基、六氫料基、嗎福淋基、 硫代嗎福淋基、硫氧陸園基、六氫蝴、一氣四圜基' 環氧丙炫基、環硫丙院基、高六氫峨0定基、氧七圜基、硫 七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七園燦基、魏七園稀基、 U，3,6-四氫吡 <基、2_二氳吡咯基、3二氫吡咯基、二 136521 200927733 哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧陸園基、u二氧伍圜 基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、二氫哌喃基、 二氫嘧吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四 氮味嗤基、3-氮雙環并[3.1.0]己燒基、3氮雙環并[41⑺庚烷 基、3H-«基及㈣基。亦被稱為非芳族雜環之雜環烧基 之說明例，包括： △办6,5,0,〇〇, ❹ Οη，ηΩη， ,〇、
0, ο 又 ο ΝΗ ' ΗΝ^ΝΗ Ο Ο .人 等。此術語亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限 於單醣、雙醣及寡醣。 ❹ :本文令使用之”芳族”_詞，係指平面狀、環狀或多環 狀W份基團，具有去㈣化之[電子系統，含有他 個電子，其中η為整數。芳族環可藉由五、六、七、八、 或超，九個原子形成。芳族化合物可視情況經取代二： 二二或有稠合壤多環狀。芳族一詞涵蓋所有含碳環(例如 )3有一或多個雜原子之環（例如咐旬兩者。 於本文中使用之"芳基"一詞，單獨或併 二十個環碳原子之視情況經取代之芳族烴基，且^至約 與非稠合芳基環。稠合芳基環基團含有二至四個稠合 其中連接環為芳基環，而其他個別環 1合環， 日衣族、雜環族、 136521 -45- 200927733 芳族、雜芳族或其任何組合。再者，芳基一詞包括含有六 至約十二個環碳原子之稠合與非稠合環，以及含有六至約 十個環碳原子者。單環芳基之非限制性實例包括苯基；铜 合環芳基，包括茶基、菲基、蒽基、奠基；及非祠合雙茅 基’包括聯苯基。 於本文中使用之"伸芳基”一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團芳基之雙基。實例包括但不限於 伸本基、1，3-伸苯基、以伸苯基、u-伸茶基等。 於本文中使用之”雜芳基”一詞，單獨或併用，係 =取代之芳族翠基團’含有約五至約二十個骨架環原子， /:中-或多個環原子為雜原子，獨立選自氧、氮 '硫、磷、 :及錫之中’但不限於此等原子，且其附帶條件是， ^基團之環未含有兩個相鄰原子。在 雜原子係存在於該環中之具體實施例中 ^個 、各另一個相同’或該兩個或多個雜原子之—部产 ❹ 稠：：：各不同於其他。雜芳基-詞包括視情況經取代I ^與非稠合雜芳基，具有至少—個雜原子。^之 :有五至約十二個骨架環原子之稠合與非稠合： 土，以及具有五至約十個骨架環原子 ’、方 經由碳原子或雜原子。因此，作為非限制二π基可 經由任何其碳原子(她基、咪“基或可 氮原子（咪唾小基或㈣-3-基）連接至母分子_5·基）或其 芳基可進-步經由任何或所有其碳原子：樣地’雜 其雜原子被取代。稠合雜芳 次任何或所有 百一至四個稠合環，其 13652] -46- 200927733 中連接壞為#芳族環，而其他個別環可 芳族、雜芳族或其任何組合 芳:？'、環族、 ⑽，及非稠合雙雜。坐基，基、 …… 括聯咐嘴基。雜芳基之i 他貝例係包括而不限於Μ基”塞吩基、^基 - ❹ ❹ 啡呼基、苯并咪唾基、苯并吱喘基、苯并号。/基、苯疋并塞 Γ基、苯二峻基、苯并硫苯基、苯并号二唾基、苯^ 哇基、♦朵基L坐基、異心林基，并基、 、…、、異吲哚基呤二唾基、十坐基、吡啶其 二 «:二=基二，基，基、，一 坌林基、喹唑啉基、喹 一 四唾基，坐基，基，塞二嗤基等，及：氧：：基、 ?’㈣背C>’C>，〇☆心各Μ基團. 1 ㈣，〇，αα<χ>，〇^ O^，c〇，c〇,c〇,〇5,〇^〇 於本文中使用之，，伸雜芳基”―詞，單獨J并用，… 生自上文定義之單基團雜芳基之雙基例 係指衍 吡啶基與嘧啶基。 貫例包括但不限於 於本文中使用之I，雜環基”― 指雜脂環基與雜芳基。 3併用，係總稱地 碳原子數（例如<:c雜;响何時顯示雜環中之 須存在於該環中。链如tcr至少一個非碳原子（雜原子）必 s C】-C6雜環，丨之指稱係僅指在環中之 136521 -47- 200927733 奴原子數，而並夫士匕 政 禾杉％在裱中之原子總數。 之指稱係指被包含在β 5如4-6員雜環ι, 匕3在％中之原子總數（意即四、 環，其中至少—個原 或，、員 而其餘二至四個岸早 原子， 固原子為無淪是碳原子或雜原子 兩個或多個雜原子之 關於具有 或彼此不同。雜環可 了為相同 括僅具有二個®早左與上 ^ 問巴 似原子在％中之基團，然而芳 須具有至少五個屌早力卢士⑪人 辰狀基團必
G ❹ 一本、 子在衣中。結合（意即連接至母分子或谁 ν取代）至雜環可經由雜原子或碳原子。 一 於本文中使用之”碳環基”一詞，單獨 指脂環基與芳基；意即所有碳，以共價方式閉合之環=地 =?和四τ飽和、完全不飽和或芳族。碳環族環 曰 、六、七、人、九或超過九個碳原子形 成。碳環可視情況經取代。此術語係區別碳環族與雜 %，其中環主鏈含有至少一個不同於碳之原子。 於本文中使用之"齒素"、”齒基"或，，函化物”術語，單獨 或併用，係指氟基、氣基、溴基及碘基。 於本文中使用之"羥基，，一詞，單獨或併用，係指單基 -ΟΗ ° 土 於本文中使用之，，氰基"一詞，單獨或併用’係指單基團 -CN。 土 於本文中使用之”氰基曱基，，一詞’單獨或併用係指單 基團_CH2CN。 、曰 於本文中使用之，，硝基”一詞’單獨或併用，係指單基團 136521 -48- 200927733
-NO }2
G o 於本文中使用之氧基"一詞，單獨或併用，係指雙美o 於本文中使用之”酮基"一詞，單獨或併 你指雙基=〇。 於本文中使用之，，幾基，，一t司，單獨或併肖，係指錐矣 -C(=0)-，其亦可被書寫成-C(O)-。 又土 於本文中使用之”羧”或”羧基”術語，輩 早獨或併用，係指 部份基團-C(0)0H，其亦可被書寫成七〇〇11。 於本文中使用之"烧氧基"-言I]，單獨或併用係指烧笑 醚基團，-0-烧基’包括基團_〇脂族與_〇_碳環基，其中燒^土、 脂族及碳環基可視情況經取代，且其中八凡土、 r街D。烷基 '脂族及 碳環基均如本文定義。烧氧基之非限制性實例包括甲氧 基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基' 第二-丁氧基、第三-丁氧基等。 ” ％土' 於本文中使用之”亞磺醯基 基-s(=0)-。 於本文中使用之··磺醯基” _ -S(=0)2 -。 於本文中使用之”磺醯胺 —詞，單獨或併用，係指雙 詞，單獨或併用，係指雙基 酿胺基（sulfonamido)"及”石备 醯胺基（sulfonamidyl)"術語，萤 " 早獨或併用，係指雙基 與-NH-S(=〇)2-。 2 於本文中使用之"石黃胺醯脸""* 胺、石買胺醯胺基（sulfamido)'，及 續胺醢胺基（sulfamidyl)"你4 y;術语，單獨或併用，係指雙基 。 又丞 應明瞭的是，在其中兩個 3 1固或多個基團係連續使用以定義 136521 -49- 200927733 矣二連接至結構之取代基之情況中，第一個被命名之基團係 被遇為是末端，而最後一個被命名之基團係被認為是連接 至討論中之結構。因此，例如，基團芳烷基係藉由烷基連 接至討論中之結構。 於本文中使用之，，3,5-二取代之4-(4-Rc-莕小基）-4Η-1，2,4-三 唑"係指：
Rc Ο 於本文中使用之”3-取代—5-溴基_4-(4-環丙基萘j 基）-4Η-1,2,4-三唑，，係指：
天然產生之基團或化合物 ”非天然，，或"非為天然，，術語係指並非存在於天铁中或 藉由天然產生之基團或化合物。天然”或”非^天然”之 基團或化合物典型上係藉由人類干涉而產生。，，非Μ，，或,， 非為天然”基團或化合物係為人工。 列’係指包含胺基、羧基 於本文中使用之”胺基酸 Η原子及獨特R基團（或側 、乂惻鏈）之基團或化合物。"胺基酸”
包括胺基酸、/5-胺基酸、Θ欧A ^ 基酸及r·胺基酸。胺基酸 包含胺基、羧基、Η原子及猸牲ρ甘面 于及獨知·R基團，其係結合至仏碳原 136521 -50- 200927733 子。”胺基酸'’包括天然胺基酸、非天然胺基酸、胺基酸類 似物、胺基酸擬似物等。 於一方面，”胺基酸"一詞係指如下文所示天然生成之二 十種胺基酸之一（意即〇：-胺基酸）。胺基酸包含胺基、羧基、 Η原子及獨特R基團（或侧鏈），其全部均結合至碳原子。 由於含有三個不同基團在α-碳原子上之結果，故胺基酸係 含有一個對掌中心，因此可以兩種光學活性對掌異構物D-與L-之任一種存在。天然生成之酸類已以其L-衍生物被發
.OH r
SH
、C00H H2N八COOH H2N 蘇胺酸 胱胺酸 ΌΟΟΗ 甲琉胺酸 /ΟΗ H2N COOH H2N COOH H2N COOH H2N^ ^COOH 甘胺酸 丙胺酸 纈胺酸 白胺酸 異白胺酸
X *C00H H2N COOH Η〆 絲胺睃 nh2 / Γ ΗΝ^ΝΗ / 〈COOH COOH / ,conh2 H2N COOH Η2Ν COOH H2N 人 COOH HzN COOH H2hl 人 COOH 離胺酸 精胺酸 天冬胺酸酯 麩胺酸酯 天冬素 conh2
HaN COOH 麩皤胺 於另一方面，胺基酸為”非天然胺基酸"、”非為天然胺基 酸"、"胺基酸類似物”、"胺基酸擬似物"。於本文中使用 之''非天然胺基酸”、"非為天然胺基酸”、”胺基酸類似物” 、”胺基酸擬似物"等係指不為20種天然胺基酸之一之胺基 酸。此等術語係指其中基本胺基酸分子已以某種方式被修 改之胺基酸。此種修改包括惟並不限於側鏈變型；於胺基 -CH-羧基主鏈上之取代或對其之變更；D-對掌異構物；其組 合等。
136521 -51 - 200927733 側鏈變型=0 主鏈變更h2n^cooh 於對掌性上之變化 此等術語亦包括但不限於天然地存在，但並非天然地被 併入生長中多廍鏈内之胺基酸，譬如惟不限於N-乙醯基葡 萄糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基葡萄糖胺基-L-蘇胺酸、Ο-磷 酸酪胺酸等。再者，此等術語亦包括但不限於不會天然地 存在，而可以合成方式獲得，或可藉由天然、天然生成或 非天然胺基酸之改質而獲得之胺基酸。
侧鏈變型之說明例包括惟並不限於〇-第三-丁基-絲胺 酸、羥脯胺酸、4-氯苯基丙胺酸、高絲胺酸、甲硫胺酸亞 石風、p塞吩丙胺酸等。
0·第三丁基-絲胺酸羥脯胺酸 4-氣笨基丙胺酸 高絲胺瞍 甲硫胺酸亞颯 2-，塞吩丙胺酸 主鏈變更之說明例包括惟並不限於/3-胺基酸，譬如/3-丙 胺酸，高脯胺酸，胺基之烷基化作用，在α-碳原子上之取 代，硫代羧基等。 η2ν"^^〇〇〇Η HN^COOH h2n^cooh h2n 人 c(s)oh β·丙胺致 高《胺酸 胺基烷基化作用 α-C取代 硫代羧基 廍可為天然或非天然，且包含連結在一起之胺基酸。於 本文中使用之”天然廍"、”天然多廍"、"天然蛋白質”等術 語，係指藉由共價廍鍵連結之天然胺基酸殘基之聚合體， 且包含任何長度之胺基酸鏈，包括全長蛋白質。於本文中 使用之”非天然廍”、"廍擬似物”、"廍類似物"、”非天然 多廍”、"非天然蛋白質”等術語，係指任何長度之胺基酸殘 136521 -52- 200927733 基之聚合體’包括全長蛋白質，其中一或多種胺基酸為非 天然胺基酸’及/或其中一或多種胺基酸係藉由天然肽鍵以 外之化學方式接合。可作為對天然肽鍵之替代物使用之連 結基團之說明例’包括但不限於伸乙基（_CH2 _)、伸乙 炔基（-CH=CH-)、酮基亞曱基（_C(=0)CH2-或 _CH2c(=〇)_)、胺基 亞曱基（-CH；2 -NH-或-NH-CH2 -)、亞曱基醚（_ch2 _〇_ 或 _〇_ch2 -)、 硫醚丨-呢各或各呢-卜硫醯胺⑷却狐或视^㈤-卜酯 (-C(=0)0-或 0-C(=0)-)、四嗤、魂 σ圭等。
”核苷”為包含經結合至核糖或脫氧核糖之核鹼（經常僅 只是稱為鹼基）之葡基胺。核甞可為天然核菩或非天然核 嘗。於本文中使用之•，天然核：y：”一言司，係指經結合至核糖 或脫氧核糖之核鹼。其實例包括胞嘧啶核苷、脲嘧啶核苷、 腺嘗、鳥β票呤核糖巷、胸芬及肌哲。
於本文中使用之"非天然核贫”、"i*· > ^ 极苷 核甘類似物，'等術語， 係指不為6種核巷之一之核访。此望 核脊此4術§吾係指其中基本核甞 分子已以某種方式被修改之料。此種修改包括惟並不限 於驗基修改、糖修改、錢基與糖間之鏈結之變更、替代 立體化學之使用；其組合等。 於本文中使用之”核菩酸，’、 核酸”、·•核酸聚合體，，等術語 多核苷酸"、”寡核苷酸.，、 係指脫氧核糖核苷酸、脫 136521 •53- 200927733 $ ^糖核甘、核糖核苷或核糖核苷酸，及其聚合體，呈無 7是單-或雙股職形式，包括但不限於①天然核㈣之類 似物’其具有作為參考核酸之類似結合性質，且係以類似 天然生成核苷酸之方式經生物代謝；⑻募核苷酸類似物， 包括但不限於PNA (肽核酸）、使用於反有意義技術之DNA 之類似物（偶磷基硫代酸酯、磷醯胺酸酯等）。 於本文中使用之"脂質"一詞，係指任何脂溶性（親脂性）、 天，、、；生成之为子，譬如脂肪類、油類、躐類、膽固醇、固 © 醇、脂溶性維生素（譬如維生素A、D、E及K)、單酸甘油 酯、二酸甘油酯、磷脂、脂肪酸、脂肪酸酯類等。脂質可 為天然或非天然。於—方面，脂質為脂肪酸。脂肪酸類為 飽和或不飽和。飽和脂肪酸類包括但不限於月桂酸、肉莖 蔻酸、棕橺酸、硬脂酸、花生酸。不飽和脂肪酸類包括但 不限於棕櫚油酸、油酸、亞麻仁油酸、亞麻脂酸、花生四 烯酸。 ••磷脂”為一種脂質類型，其係為兩性。磷脂為一種脂質， ❹ 且含有甘油主鏈，其中甘油主鏈之兩個羥基係以脂肪酸（飽 和、不飽和、天然、非天然）酯化，而第三個羥基係用以和 磷酸形成磷酸酯。所形成磷脂酸之磷酸部份基團係進一步 以乙醇胺、膽驗或絲胺酸g旨化。雄脂係為無論是天然或非 天然。天然磷脂包括但不限於縮醛磷脂、心磷脂、二棕櫚 醯基填脂醯膽驗、甘油碟脂、甘油璘酸、卵填脂、溶金碟 脂酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯 肌醇（3,4)-雙磷酸酯、磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸酯、磷脂醯肌 136521 -54· 200927733 醇（3,5)-雙磷酸酯、磷脂醯肌醇（4,5)-雙磷酸酯、磷脂醯肌酵3-碟酸酯、填脂醯肌醇4-填酸酯、填脂醯肌醇構酸酯、攝脂 酿肌酵甘露糖4、碟脂酿絲胺酸、血小板-活化因子、神經 勒鱗脂、神經鞘胺醢基碟脂。’’非天然攝脂”含有二酸甘油 酯、填酸根基團及單一有機分子，譬如膽驗，但係由天然 製成。 於本文中使用之，，糖甞”係指包含任何親水性糖（例如蔗 糖、麥芽糖、葡萄糖、醛糖酸等）之基團。糖苷為經過糖苷 © 鏈結合之任何糖基。糖苷包括天然糖苷與非天然糖苷。糖 苷包含不對稱碳，且以L-型或D-型存在。天然糖苷較佳以 D-型存在。糖:y：包括單醣、雙醣及多醣。單醣之實例包括 但不限於丙醣（例如丙二羥醛、二羥基丙酮）、丁醣（例如赤 蘚糖、蘇糖、赤蘚酮糖）、戊醣（例如阿拉伯糖、來蘇糖、 核糖、脫氧核糖、木糖、核酮糖、木酮糖）、己醣（異構糖、 阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔 Q 羅糖、果糖、阿洛酮糖、花楸糖、塔格糖）、庚醣（甘露型 庚酮糖、不天庚酮糖）；辛糖（例如辛糖、2-酮基-3-脫氧-甘露 辛糖酸酯）、壬糖（例如唾液糖）。雙醣包括但不限於蔗糖、 ' 麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、麴二糖、黑糖、異麥 芽糖、/3’尽海藻糖、2_葡糖、昆布二糖、龍膽二糖、松二糖、 麥芽果糖、巴拉糖(palatin〇se)、龍膽二酮糖、甘露二糖、蜜 糖、蜜二酮糖、芸香糖、芸香酮糖、木二糖。多醣包括 I醣。氮-糠類亦被包含在"糖苷"一詞内。 聚乙—醇”一詞係指線性或分枝狀聚合體聚醚多元醇。 136521 -55* 200927733 特定醫藥術語 病患、"患者”或’，個體”術語可交換 #用眭甘a上a J又換使用。當於本文中 •，/、係指患有病症之個體等，1芸 乳動物。此箄彳+ -哺乳動物與非哺 此#術语均不需要個體在醫 理下。哺菌動舲主* “ 業之’，?、顧及/或管 有礼動物為哺乳動物種類之任 於人類，韭/相命e ,, j现員’包括但不限 |務子物種.《、類動物’譬如黑猩11，及其他無尾猿 ::子農場動物’譬如牛、馬、綿羊、山羊、豬； 豕畜，譬如兔子、狗及怨· 一 ❹ ❹ 站’貫驗至動物，句拓想去么此 譬如大白匕括齧齒動物， 不限於鳥類、备等。在… 動物之貫例包括但 此且體實施射彳 文中所提供之方法與組合物之一 —體實施财，個體為哺乳動物 個體為人類。 牡衩佳具體實施例中， 於本文中使用之"治療"、.，進行治療 及其他語法上等效事物，传包括、、“_ I作業術語 症狀或其一或多種庙”次文=疾病或 夕種病徵’預防其他病徵， 所從屬之代謝原因，抑制 次預防病徵 狀…^ 抑制疾病或症狀’例如遏制疾病或症 狀之發展’減輕疾病或症狀 切门 逆Λ乂佚病或症狀之退化，飪 解因疾病或症狀所造成之狀況， 且#咅#1# κ τ止疾病或症狀之徵候， 戈: 此等術語進—步包括達成治療利益及/ 所謂治療利益係意謂被治療從屬病症之根除 =關而且’治療利益係伴隨著根除或改善與其從屬病 或多種生理病徵而達成，以致儘管個體仍然 〆，人 在該個體中發現改善。關於預防利 血，組合物係被投予處於發 处趴A展特疋疾病危險下之個體，或 136521 -56- 200927733 報告疾病之一或多種生理病徵之個體，即使此疾病之診斷 尚未施行亦然。 於本文中使用之”投予”、"用藥”、”投藥”等術語，係指 可用以使得化合物或組合物能夠傳輸至生物作用之所要位 置之方法。此等方法包括但不限於口腔途徑、十二指腸内 途2、非、經腸注射（包括靜脈内 '皮τ、腹膜腔内、肌内、 血管内或灌注）、局部及直腸投藥。熟諸此藝者係熟悉可與 〇 Ο 本文中所述之化合物與方法一起採用之投藥技術。在較 具體實施例中，本文中所述之化合物與組合物係以經口方 式投予。 於本文十使用之"有效量”治療上有效量”或”藥學上 有效量，，術語係指至少—種被投予藥劑或化合物之足量，盆 會減輕被治療疾病或症狀之-或多種病徵達某種程度。: 結果可為降低及/或減輕疾病之跡象、病徵或原因，或任;可 其他所要生物系統之變更。例如，關於治療用途之 :广為广包含如本文所揭示所需要化合物之組合物以提供臨床 士 t 、田有效量可因個體不同而显。 在任何個體情況中之適告，，右 B " t曰 义週田有效1可使用技術測定，嬖如 劑置逐步修正研究。 於本文中使用之”可拉夸，,— 八. 接—词，針對配方、組合物或成 伤，係意謂對被治療個體之— 一 作用。 版健康狀態未具有持久不利 於本文中使用之”藥學上可拣 ^ #』接文—詞，係指一種物質， 譬如裁劑或稀釋劑，其不合 a功除本文中所述化合物
13652J •57· 200927733 學活性或性質，且係為相對 如；如抽 意即，此物質可被 技予個體而不會造成不期望之 也甘士 土切字作用’或以有害方式 /、其中組合物所包含之任何成份交互作用。 於本文中使用之”前體藥物，，—詞，係指藥物先質，其在 杈予個體及後續吸收之後，係 、 、'、由某種過程譬如藉由代謝 途谷之轉化，而被轉化成活性或更活你# ^〆 丨王4旯活性物種。因此，此術 ^係涵盍化合物之任何衍生 办卜^ 士 具在奴予接受者時，係能
夠然确疋直接或間接地提供本發明之化合物，或其醫藥活 性新陳代謝產物或殘留物。一 座…、 二剛體樂物具有化學基團， =在於前體藥物上，其使得藥物較不具活性及/或賦予藥物 洛解度或某種其他性質。一曰 一°亥化千基團已自前體藥物分 、或改質，即產生活性藥物。前體藥物經常是有用的， 因為在-些狀況中，其可能比母體藥物更易於投筚。苴可 例如藉口服投藥而為生物可利用，然而母體則否。㈣有 利之衍生物或前體藥物，係為當此種化合㈣投予個體時， :增加本發明化合物之生物利用率者（例如藉由允許經口 杈予之化合物更易於被吸收至血液中)，或其會加強母體化 合物傳輸至生物隔室（例如腦部或淋巴系統）。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，係指會保留 特定化合物之自由態酸與驗之生物有效性，且並非在生物 學上或在其他方面是不期望之鹽。本文中所述之化合物可 〇有酸性或驗性基團’因此可與任何多種無機或有機驗類 ^無機與有機酸類反應，以形成藥學上可接受之鹽。此等 揽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成或 136521 -58- 200927733 藉由個別地使經純化之化合物，以其自由態鹼形式，與適 當有機或無機酸反應，及單離經如此形成之鹽。 於本文中使用之"醫藥組合物，，一詞’係指生物活性化合 物，視情況與至少一種藥學上可接受之化學成份混合，譬 如准不限於載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增 稠劑、賦形劑等。 於本文中使用之，，載劑，，-詞，係指相對較無毒性之化學 化合物或藥劑，其有助於化合物之摻入至細胞或組織中。 ® 於本文中使用之，，醫藥組合”、”投予另-種療法"、”投 予另-種治療劑"等術語，係、指由於混合或合併—種以上活 性成份所形成之醫藥療法，且包括活性成份之固定與非固 定組合兩者。”固定組合詞係意謂至少—種本文中所述 之化合物與至少-種共藥劑均同時以單一實體或劑量之形 式投予個體。"非固定組合詞係意謂至少一種本文中所 述之化合物與至少一種共藥劑係以個別實體，無論是同時、 ❹共同或相繼地投予個體’伴隨著可改變之插入時間限制， 其中此種投藥係在個體之身體中提供有效含量之兩種或多 種化合物。此等亦適用於雞尾酒療法，例如投予三種或更 多種活性成份。 、於本文中使用之，，共同投藥'”合併投藥，，術言吾，及其語 等效事物或其類似思義，係意欲涵蓋經選擇 對單一個體之投藥，且係意欲包括治療服用法，其令華劑 J 係藉由相同或不同投藥途徑，或在相同或不同時間下投予。 在一些具體貫施例中，本文中所述之化合物係與其他藥劑 136521 -59- 200927733 共同投藥。此等術語係涵蓋兩種或多種藥劑對動物之投 藥’以致藥劑及/或其新陳代謝產物兩者係同時存在於動物 中。其包括在個別組合物中之同時投藥，於不同時間下， 在個別組合物中之投藥，及/或在其_兩種藥劑係存在之电 合物中之投藥。因此，在一些具體實施例中，本發明化合 物與其他藥劑係以單一組合物投予。在一些具體實施例 中’本發明^匕合物與其他藥劑係被混合在組合物中。 於本文中使用之"新陳代謝產物"一言句，係指化合物之衍 生物，其當該化合物經生物代謝時形成。 於本文中使用之，，活性新陳代謝產物”―詞，係指化合物 之生物活性衍生物’其當該化合物經生物代謝時形成。 於本文中使用之”經生物代謝”一詞，係指過程之總和（包 括但不限於水解反應㈣由酵素所催化之反應），特定物質 係藉以被生物體改變。因此，酵素可產生對化合物之特定 結構變更。例如’細胞色素P45〇係催化多種氧化與還原反 ❹ 應，而脲答二嶙酸葡萄答酸基轉移酶係催化經活化搭糖酸 为子之轉移至芳族醇類、脂族醇類、缓酸類、胺類及自由 態氫硫基。關於新陳代謝作用之進一步訊息可得自 之桌逻笋差礎，第9版，McGraw-Hill (1996)。 化合物 本文中所述者為式j化合物，其新陳代謝產物、藥學上可 接受之鹽、溶劑人版、夕a Λ，丨& 口物夕日日型物、酯類、互變異構物„戈前 體藥物： 4則 13652! •60- 200927733 X-N R3 R3_
X為CH或N ; W為O、S、S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或CH2 ; 〇 R1為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異- 丙基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、 視情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異-丙基、 CF3、CHF2 或 CH2F ; R3與R3'係獨立選自Η與低碳烷基，或R3與R3'和彼等所連 接之碳一起形成4-, 5-或6-員環，視情況含有1或2個選 自N、S及Ο之雜原子； R4為Η、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； 〇 R5, R5 , R6, R6 及 R7係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、甲基、 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之甲基、經取代之 乙基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、 環丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR’、NR'R”、 OR'、SR’、C(0)R'、C02H、C02H之鹽、COOR'、CONH2、 CONHR’、（:ONR'Rn、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R，、 s(o)2nh2、s(o)2nhr，、S(0)2NR'R"、芳基或雜環，其中 R’為Η，C卜3烷基，經取代之C卜3烷基，其中該取 136521 -61 - 200927733 代基係選自€巧、011、0(：1_3烷基、(：0(：1-3烷基、 COOH、COOC】-3 烷基、NH2、NHCu 烷基、NCCm 烷基）(c〖-3烷基）、CONHCi _ 3烷基、芳基或雜環； R11為Η，C卜3烷基’經取代之Cl 3烷基，其中該 取代基係選自CF3、OH、OC! - 3烷基' COC! _ 3 烧基、COOH、COOCh烷基、NH2、nHCh烷 基、N(Ch烷基XCh烷基）' c〇NHCh烷基、 芳基或雜環；或 ❹ R’與R"和彼等所連接之氮原子一起形成4_，5_或6_ 員雜環； R2係選自包括⑻、⑼、⑻及⑼：
其中 二二表不碳-碳單鍵或碳_碳雙鍵； Q與Q'係獨立選自N與CH ; R為曱基、乙基、丙基、異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基或環丙基甲基； R ’ R 及 R1 0 係獨立選自 Η、f、ci、Br、CH3、CF3、 CFH2 CFsH、乙基、異-丙基、環丙基、甲氧 基、OH、〇CF3、NH2&NHCH3 ; R1 1為α、Br、！、Ch3、Cf3、甲氧基、異-丙基、 136521 •62- 200927733 環丙基、第三-丁基、環丁基或甲基；且 R，R13’ R14及Ri5係獨立為Η或甲基。 在-些具體實施例中，r2為⑻。在進—步或其他具體實 施例中，R2為（b)。在進一步或其他具體實施例中，r2為⑹。 在進一步或其他具體實施例中，R2為⑼。 在進一步或其他具體實施例中，舻為環丙基、環丁基、 壞戍基或壞己基。在進一步或其他具體實施例中，R8, R9
及R10為Η。在進一步或其他具體實施例中，R2為⑷，且RP
Ο 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在進一步或其他具 體實施例中，R2為（a)，妒為環丙基、環丁基、環戊基或環 己基，且R8，R9及Ri〇為Η。 在-些具體實施例中，。在進一步或其他具體實施 例中’ X為CH。在進—步或其他具體實施例中，X為&低 碳烷基。在一些具體實施例中，…為^。在進一步或其他 具體實施例中，w為s。在一些具體實施例中，Rl為α、Br、 I、甲基、乙基、正-丙基或異-丙基。在一些具體實施例中， R3與R4為H。在進一步或其他具體實施例中，又為1^; w為 〇或suci、①或工’且— Μη。在—些具體實施例 中’ R5為Cl、Br或I。在一些具體實施例中，r^h。在進 一步或其他具體實施例中，r5為C1、价或1，且R6gH。在 進一步或其他具體實施例中，R7為c〇2H、co2H之鹽或 COOR’。在進一步或其他具體實施例中，R7為c〇2H、c〇2H 之鹽或COOR'，且R6為Η。在進一步或其他具體實施例中， R5 為 C卜 Br 或 I ’ R7 為 C02H、C02H 之鹽或 C00R，，且 R6 為 Η。 136521 -63-
200927733 在進一步或其他具體實施例中，R5為C1 , r7為CC^H、c〇2H 之鹽，且R6為Η。在進一 W 為 〇 或 S，R1 為 Cl、Br s I —步或其他具體實施例中，χ為N， Br 或 I ’ R3 為 H，r4 為 Η，R5 為 C1、Br 或I，R 為 Η，且 R7 為 c〇2H、C02H之鹽或 COOR，。 在一些具體實施例中，式①化合物為式⑴化合物之新陳 代謝產物。在進一步或其他具體實施例中，新陳代謝產物 具有選自以下之結構：
在一些具體實施例中’式（I)化合物為4_(2_(5_溴基斗⑴環丙 基苯-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3_氣苯甲酸，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、酯、互變異構物或前體藥物：
在一些具體實施例中’式（I)化合物為4-(2-(5-溴基-4-(1-環丙 基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3_氯苯曱酸之新 陳代謝產物。 在進一步或其他具體實施例中，新陳代謝產物具有選自 以下之結構： 136521 -64- 200927733
於一方面，本文中所提供者為式（II)化合物，其中式（II) 化合物為3,5-二取代-4-(4-Rc-審-1-基）-4Η-1，2,4-三唑，其中在3-位置上之取代基為-RB，且在5-位置上之取代基為-RA，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物： 其中， 〇
RA為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、 視情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異-丙基、 cf3、chf2 或 CH2F ; 妒為-3〇12(：(=0)11丨3、-sch2-四唑基、-sch2c(=o)nhoh、 -SCH2C(=0)0-烷基-0C(=0)R3a、-SCH2C(=0)0-烷基 -〇C(=0)〇R3a 、-SCH2C(=0)_ 烷基 _〇C(=0)NR4aR4b 或 -sch2c(o烷基）3 ; R為甲基、乙基、丙基、異_丙基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環丙基甲基； 以為OR2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂 質、磷脂、糖苷、核苷、核铝酸、募核g:酸、聚乙二 醇或其組合，其中 R2a為經取代之c! -C4烷基、視情況經取代之q_Ci〇烷 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 136521 -65- 200927733 之芳基或視情況經取代之雜芳基；或 2為藥學上可接受之陽離子； R、-[C(R5a)(R5b)]mR5e ;或 ^為氫、視情況經取代之Μ。烧基、視情況經取代 之雜烧基、視情I經取代之環院基、視情況經取 戈之雜％烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基；或 ❾ 以£1為-[〇(1153)(1^^]11妒(：； 4氫、視情況經取代之烷基'視情況經取代之雜 燒基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之 雜環烷基；且 R為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜 炫基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之 雜環烷基；或 〇 各R5a係獨立為氳、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺 基酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、 养核铝酸、聚乙二醇、_L_〇H、-L-SH、-L-NH2、經 取代之-L-C丨-C3烷基 '視情況經取代之_L_C4_c9烷 基、視情泥經取代之L-C2 -c5烯基、視情況經取代之 L-C^C：5炔基、視情況經取代之l_C2_C5雜烷基、視情 況經取代之-L-C：3 -C：7環烷基、視情況經取代之 L-C：3 -Ο；環烯基、視情況經取代之_l_c3 -C7雜環院 基、視情況經取代之-L-C! -C4鹵烷基、視情況經取 136521 -66 - 200927733 代之-L-C] -c4烧氧基、視情況經取代之七_ci -C4烧基 胺、視情況經取代之-L-二-(C丨-C4)烧基胺、視情況 經取代<_L_C5_C7芳基、視情況經取代之心(^5-(：7雜 芳基，
各R5 b係獨立為氫、鹵素、氰基、；6肖基、至少一種胺 基酸、肽、脂質、磷脂、糖甞、核苷、核甞酸、 寡核答酸、聚乙二醇、-L-OH、丄-SH、-L-NH2、經 取代之-L-C, -C3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、 視情況經取代之L-C2 -C5稀基、視情況經取代之 L-C2-C5炔基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情 況經取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之
l-c3-c7環烯基、視情況經取代之-l-c3-c7雜環烷基、 視情況經取代之-L-q -C4 i烷基、視情況經取代之 烷氧基、視情況經取代之-L-q-q烷基胺、 視情況經取代之-L-二-(C! -C4)烷基胺、視情況經取 代之-L-C5 -C7方基、視情況經取代之-L-C5 -〇7雜芳基， Η
或
R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、填脂、糖苷、核甞、核苷酸、募核苷酸、 聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之心c]心 烷基、視情況經取代之-L-q-C9烷基、視情況經取 ^36521 *67- 200927733 代之L-C2 -C5烯基、視情況經取代之L_C2 -C5炔基、視 情況經取代之l-c2-c5雜烷基、視情況經取代之 -L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L_C3-C7環烯基、 視情況經取代之-L-C3 -c7雜環烷基、視情況經取代 之-L-Ci -C4 _烷基、視情況經取代之-L-Ci -C4烷氧 基、視情況經取代之-L-q -C4 alkyl胺、視情況經取代 之-L-二（C! -C4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7芳 基、視情況經取代之七-C5-C7雜芳基， >1 >1 或 5 其中 L 為鍵結、-c(0)-、-s(0)或-S(0)2 ; yi 為 0，1，2 或 3 ; Y 為 OH、〇Me、COOH、S03H、0S03H、0S(0)2NH2、 p(〇)(〇H)2、op(o)(oh)2、（^(OXOHXO-Ch 烷基）或 ΝΥ2Υ3γ4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或曱基·，或 Ο γ2與γ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成五 或六員環’其視情況含有氧原子或第二個氮 原子；且 γ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10。 在一些具體實施例中，RA為Br ;且Rc為環丙基。 ； 面式（II)化合物為3-取代-5-溴基-4-(4-環丙基審_ι_ 136521 -68- 200927733 基）-4Η-1，2,4-三唾，其中在3位置上之取代基為_rB。 在一些具體實施例中，Rla為至少一種胺基酸。在一些具 體實施例R1 a為肽。在—些具體實施例卜Rla為脂質。 在-些具體實施例中，Rla為磷脂。在一些具體實施例中，
Rla為糖苷。在一些具體實施例中，Rla為核苷。在一些具 體實施例中，R1 a氧姑· # 為核善酸。在一些具體實施例中，RU為 聚乙二醇。 ❹ ❹ 在—些具體實施例中，Rla為一或多個基團之組合，該基 團選自至少-種胺基酸、肽、脂質、麟脂、糖芬、核菩、 核《、募核《及聚乙m具體實施例中，該 一或多個以基團係以共價方式連結。在—些具體實施例 中，該—或多個RL系形成共概物。 在些具體貫施例中，R1 a為OR2 a。 在=些具體實施例中，R2a為經取代之Cl。絲或視情況 經取=之C5-Cl。院基。在—些具體實施例中，R2a為藥學上 :接受之陽離子。在一些具體實施例中，R2a為藥學上 文之陽離子，選自Li+、Na+、κ+ 、Ca+ +及質子化胺。 一些具體實施例中，㊇為傳5a)(R5b)]mR5e ;瓜為… ?且其中R'R5b及R5C之至少一個不為氫。在一些具體實 施例中’ R5a為氫，R5b為氫，而r5c不為氫。 在一些具體實施例中為至少—種胺基酸、肤、翁質、 磷脂、糖芬、核[核替酸、綱酸或聚乙二醇。、 在一些具體實施例中，RU為SR3a。在—些具體實施例 中’ R3a為視情況經取代之C丨-C]〇烷基。 136521 -69- 200927733 在些具體實施例中，R3 a為-[C(R5 a )(R5 b )]nR5。。 在一些具體實施例中，RSa為氫，R5b為氫，而rSc不為氫。 在一些具體實施例中，r5c為至少一種胺基酸、肽、脂質、 填脂、糖誓、核巷、核苷酸、募核甞酸或聚乙二醇。 在一些具體實施例中，r1 a為NR4aR4b。 在一些具體實施例巾，R4a為氫。在一些具體實施例中， R4b為視情況經取代之烧基。 在一些具體實施例中，R4b為_[c(R5a)(R5b)]nR5c。 © 在一些具體實施例中，R5a為氫，R5b為氫，而R5。不為氩。 在-些具體實施例中，R5C為至少一種胺基酸、肽、脂質、 磷脂、糖苷、核甞、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。 在一些具體實施例中，RB為_SCH2C(=〇)Rl a、-SCH2 ,唑基、 -SCH2C(=0)NH0H > -SCH2C(=0)0-^^-〇C(=〇)R3a , .SCh2C(=〇)〇. 烷基-〇C(=0)ORh、_SCh2C(=〇)〇 烧基 _〇c(=〇)NR4aR4b 或 -SCH2C(0烷基)3 ;
Rla為0R2a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽或糖甞； R為I取代之-C：4烷基、視情況經取代之q _Cw烧 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子； R3a為氮、視情況經取代之CrCI0炫基、視情況經取代之 雜烷基'視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜 環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 136521 -70· 200927733 基； R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 烧基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷 基。 在一些具體實施例中，RB為-SCH2C(=0)Rla。在一些具體 © 實施例中，RB為-SCH2C(=0)-至少一種胺基酸。在一些具體 實施例中，RB為-SCH2C(=0)-離胺酸。在一些具體實施例中， RB為-SCH2C(=〇)-糖苷。在一些具體實施例中，RB為 -sch2c(=o)o-葡萄糠苷酸。在一些具體實施例中，Rb為-SCH2-四唑基。在一些具體實施例中’ RB為-sch2c(=o)nhoh。在 一些具體實施例中，RB為-SCH2C(=0)0-烷基-〇C(=0)R3a。在一 些具體實施例中，-SCH2C(=0)0-CH2-0C(=0)R3a。在一些具體 實施例中，RB 為-SCH2C(=0)0-CH(CH3)-0C(=0)R3a。在一些具 ® 體實施例中，RB 為-SCH2C(=0)0-CH2-0C(=0)0R3a。在一些具 體實施例中，rb 為-SCH2 c(=o)o-ch(ch3 )-oc(=o)or3 a。於一方 面，RB 為-SCH2C(0烷基）3。 於一方面，1113為〇尺23。在其他方面，Rla為NR4aR4b。 於一方面，RB為選自-SCH2C(=0)Rla、-SCH2-四唑基、 -sch2c(=o)nhoh、-sch2c(=o)o-烷基-OC(=0)R3a、-sch2c(=o)o-烷基-0C(=0)0R3a、-SCH2C(=0)0-烷基-0C(=0)NR4aR4b 或 -SCH2C(0烷基）3之基團，以致RB係於活體内經生物代謝，以 136521 -71- 200927733 提供 RB 為-SCH2C(=〇)〇H。 於一方面，所提供者為式（ΠΙ)化合物，或其新陳代謝產 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前 體藥物： X-N R3 R3. r^n^w^Y0
R2 OH 式（ΠΙ) 其中
X為CH或Ν ; W為Ο、S、S(O)、S(〇)2、ΝΗ、Ν(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或CH2 ; R1為Η、Cl、Bf、I、nh2、f基、乙基、正丙基異 丙基' 視情況經取代之甲基 '視情況經取代之乙基、 視情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異丙基、 cf3、CHF24CH2F; R3與R3’係獨立選自η與低魏基，或r3#r3，和彼等所連 接之碳一起形成4_，5_或6員環，視情況含有⑻個選 自N、S及Ο之雜原子； 】36521 R2係選自包括⑻、⑼、（c)及⑹：
表示碳_碳單鍵或碳-碳雙鍵；
-72· 200927733 Q與Q'係獨立選自N與CH ; R為甲基、乙基、丙基、異-丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基甲基； R ’ R 及 R 〇 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、 CF2 H、乙基、異_丙基、環丙基、甲氧基⑶、、 NH2 及 NHCH3 ;
RU為C1、Br、1、CH3、CF3、甲氧基、異·丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或甲基；且 R ，R13，R14及R15係獨立或甲基 二/、體實％例中，X為N 其他具體實施例中，w
為S或〇。於—方面’ R2為⑻y ,.。於一方面— 表示碳-碳雙鍵。在—些具體實施例中，RP為環丙基。 在二八體實施例中，X為N ; w為s ;且R1為Cl、Br、I、 m經取代之甲基、CF3、chf2或卿。 在-些具體實施财，R%R3，不為Η。於一方面，尺3與 R3 為 Η。 在一些具體實施例中，ρ3也μ, e列〒’ R3與R3和彼等所連接之碳一起形 、，或6員％，視情況含有1或2個選自N、s及Ο之雜原 子在#其他具體實施例中’R3與R3'和彼等所連接之碳 一起形成4-，5-或6-員環。 在進一步或其他1體眚 、貫知例中，式（III)化合物具有下文結 136521 -73- 200927733
^sVH ¢)0° φο φο0 $°。 《:WH ¢0° ¢0 ζ睛Η φ〇° 《:WH 台。 ζ攻。Η 沪。 沪。 φσ° F3c^WH F3〇aWh $0。 F3〇aWh φο° 分。 ,〇Λ^ν φ〇° ψο。 ^cr° φο。 护。 F3cK 沪。 ,〇Λ^ΟΗ 务。 恭V 会。 φο。 Λ^〇Η ^Or〇 ¢0° λ^οη 护。 aWh φο ^sVH φ〇° 恭VH 分。 A^0H 护。 N-N ημ 八夂si 护。 φ〇° Β,Λ^ ^0。 Β,Λ^ν 私。 护。 钤。 Br^sVH ¢0° b，aWh ^cr° φ〇° to Β^Λβ^〇Η 多。 136521 -74- 200927733 φσ° 护。 士H 护。 $°。 ，c^sXf^〇H 护。 士 η φο。 护。 “认士H 00。 ,〇Λ^^ΟΗ φο。 ί〇。 ΒΛ认岭。H 护。 β，Λ^ΨΗ 佘。 Β^Λβ^0Η 00。 十。H 护。 Fdsy/f- φ〇。 Fdy·^ 护。 台。 ,〇Λ^ψΗ 00。 ，3〇Λ^ψΗ 护。 βΛ⑸丄Η φο。 护。 佘。 to。 护。 Fdx/上 会。 护。 F3dX/^ ^0。 00。 丄 护。 ¢0° 台。 CwH φ〇° C〜V φο° GW φ〇° 护。 ^WH 护。 CWH 会。 ¢0° ζ^ΟΗ 护。 护。 卷>VH $°。 冬10H 护。 λ^〇η 护。 泰-fH 钤。 彳WH g。 όο° ¢0° e^sVH ^0。 136521 -75- 200927733
136521 -76- 200927733 钤。 沪。 丄Η 护。 c,X^s^〇H 00。 办々上 φο。 恭W丄H 护。 丄 Η 台。 合成程序
於另一方面，係提供關於合成本文中所述化合物之方法。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物可藉由下文所 述之方法製成。下文程序與實例係意欲說明此等方法。既 非該程序亦非該實例應被解釋為以任何方式限制本發明。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係藉任何適當 方法合成。 在一些具體實施例中，用於合成如本文中所述化合物之 起始物質係得自商業來源，譬如Aldrich化學公司（Milwaukee, Wis.)、Sigma化學公司（St. Louis, Mo.)。在一些具體實施例中， 用於合成如本文中所述化合物之起始物質係使用例如在 March，高等有機化學第 4 版（Wiley 1992) ; Carey 與 Sundberg，高 等有機化學第4版，第A與B卷（Plenum 2000, 2001)及Green與 Wuts，有機合成之保護基第3版(Wiley 1999)(其全部均關於此 種揭示内容併入供參考）中所述之技術與物質合成。在一些 具體實施例中，係使用下文合成方法。 共價鏈結經由親電子劑與親核劑之反應之形成 本文中所述之化合物可使用不同親電子劑或親核劑改 質，以形成新官能基或取代基。下表標題''共價鏈結及其先 質之實例”係列出所產生之共價鏈結與先質官能基之經選 136521 -77· 200927733 擇實例，i可作A k β 4釺群多種可取 之指引使用。弈杯 , 蜊與親核劑組合 _示。 庇丞團與親核性基團 Ο 共價鏈結產物 共價鏈結及其先質之實例
j3652i -78- 200927733 ❹ ❿ 叛醢胺類
鹵基乙醯胺類 鹵基三畊類 琉醇類 /苯胺類
鹵基三畊類 脒類 脲類 醯亞胺基酯類 /苯胺類 胺基甲酸酯類 異氰酸酯類 異氰酸酯類 Jljg/苯胺類 醇類/酚類
亞碟酸酯类貝 石夕烧基鍵类貝 醇類 烧基胺類 磷醢胺酸酯類 矽烷基函化物 磺酸酯類 醇類 $ iiiTi胺類
酚類/醇類 保護基之利用 ::文中所述反應之一些具體實施例中，必須保護反應 :基例如.基、胺基、亞胺基、硫基或m基，在此 ’為取後產物中所需要之情況下，以避免其不期望之參與 應保遵基係用以阻斷一些或全部反應性部份基團，且 136521 •79- 200927733 防=此種基團參與化學反應，直到保護基被移除為止。各 保遵基較佳係可藉由不同方式移除。在完全不同反應條件 下刀裂之保遵基係具備差別移除之I求條4牛。保護基可藉 由酸、驗及氫解作用移除。一些基團，譬如三笨甲基、二 甲二士三苯甲基、縮醛及第三丁基二曱基矽烷基，係為酸 於些具體貫施例中，係在以Cbz基團（其可藉 由氫解作用移除）與？111〇(；基團（其係為鹼不安定）保護之胺 基存在下，用以保護羧基與羥基反應性部份基團。於—些 具體實施例中，叛酸與經基反應性部份基團係以驗不安定 基團阻斷，譬如但不限於甲基、乙基及乙醯基，於胺類存 在下，該胺類係以酸不安定基團譬如胺基甲酸第三_丁酯， 或以胺基曱酸酯類阻斷，後者係為酸與鹼均安定，但可以 水解方式移除。 在一些具體實施例中，羧酸與羥基反應性部份基團亦以 良解方式可移除之保護基阻斷，譬如芊基，而能夠與酸類 ❹氫鍵結合之胺基係以鹼不安定基團譬如Fm〇c阻斷。在—些 具體實施例中，羧酸反應性部份基團係藉由轉化成單純酯 化合物而被保護，如本文所舉例，或其係以氧化方式可移 除之保護基阻斷，譬如2,4-二甲氧基苄基，然而共同存在之 胺基係被氟化物不安定之矽烷基胺基甲酸酯類阻斷。 稀丙基阻斷基團係可用於酸-與鹼_保護基存在下，因前 者係為安定的，且可接著被金屬或π _酸觸媒移除。例如， 經烯丙基阻斷之羧酸可於酸不安定性胺基甲酸第三-丁醋 或驗不安定醋酸鹽胺保護基存在下’以Pd_催化之反應去除 136521 200927733 保護。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或 其中間物形式係被連接至樹脂。只要殘基被連接至樹脂， 該官能基即被阻斷且不能反應。一旦自樹脂釋出，官能基 即可用以反應。 在一些具體實施例中，保護或阻斷基係選自：
A — I 甲基(Me) 乙基（Et) 第三-丁基(ί-Bu) 烯两基 苄基(Bn> Λ ^°ϊΧ -γ ^0Λ/ ρ，+|
其他保護基，加上可應用於產生保護基及其移除之技術 之詳細說明，係被描述於Greene與Wuts,有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons, New York, NY，1999，與 Kocienski，保護 基，Thieme Verlag，New York，NY, 1994中，其係針對此種揭示内 容併於本文供參考。 φ 製備式I化合物 本文中所述者為製備式I化合物之方法。在一些具體實施 例中，本發明化合物之合成係按照實質上如W0 2004/030611、 WO 2004/050643、WO/2004/030611 、US 2008/0176850、US 2006/013556、US 5,939,462 及 US 7,435,752 中所述之程序進行。 在一種合成途徑中，經適當取代（R5, R6, R7)之苯胺係以 經活化羧酸化合物（ί2-α^3-α：ο)-υ，l1較佳為鹵化物）被醯 胺酸化，其中經活化羧酸化合物係進一步包括脫離基L2 (較 136521 •81- 200927733 佳為溴化物）。於醯基笨胺之形成後，反應產物係與置換脫 離基之-WH取代之三唑或咪唑反應，以形成所要之化合 物’如下文所描繪。
X-N
在三唑或咪唑相對於苯胺為有價值之情況下，此圖式係 為有利，因為其直到最後步驟才會被使用，且不會遭遇到 於中間物之合成操控期間發生之不可避免損失。脫離基l1 與L之選擇在某種程度上將依胺之特定選擇，及在較小程 度上依特定三唑或咪唑而定。Ll與L2特佳為鹵化物，最佳 為氯化物或溴化物。關於醯胺化反應之適當溶劑包括醚 類、醇類及烴類（較佳係經由化），且適當溶劑之選擇將至 少部份依反應物之化學性質而定。關於上述反應中所採用 之办劑、觸媒及/或鹼，一般而言將應用由c〇nneU等人所述 之考里（美國專利5’939,462)。三唑/咪唑及醯基苯胺先質之反 應典型上係在極性非質子性溶劑譬如DMF中，於鹼譬如碳 心卸存在下進行。在一些情況中，鹼並非必要。 醯基苯胺形成反應之實例，使用氣化氣乙醢，係示於下 文。 13652]
關於製備三唑先質之合成途徑，使用各種Rl取代基（Me、 CHFZ、NH2、CH2〇Me、Cf3)，係示於下文。 -82- 200927733 Η ΗΝ〇3 Ν〇2 η2. Pd-C νη2 csc,2 NCS 1) ^ R2 R2 2〉二甲基乙瓤胺 二f基縮茌 R2 乂^ R1, ❹ 示 Ο
N-N 乂 S
NCS 1)胼 ^ ^ — F2CH^n^-SH 1 R2 F2CH*^0H R2 2) R1 = CHf,
HN-NH2 NCS 1) ^ 1 _^ NH r2 2) NaOH N-N h2n^n^sh R2 R1 = NH2 h2n、 〇Et Hr^ N R2
9 + HjNvNH NaOMe _... F3C OEt w 人 s — F3C-^n^SH »2 I aksv R1=CF, ish 在一些具體實施例中，R1齒素取代之三唑係藉由三 鹵化作用，接著為_化物之一之置換而製成，如下 HN-NH HH y-H N-N NH2 NBS R2 —~" N-N Βγ^ν^·Βγ 一 ΛΚ RW R3 R3' \DBU Br N c|Xf0 f' hsVb, R2 HN. ^ R6'n^ J丫^ RS 丨丨 R7 rsAJLr7 r6 R5
R6 唑之 文所 R2 R6 在一些具體實施例中，Rl齒素取代 °坐之重氮化作用而製成，如下文所八 N-N +
V' .N
H2N R6' N-N d3 p3' SJ-N R3 R5*
R6' R7 之三唑係藉由胺基 h2n^n^sh r4，'y^ r2 R5^N^r7 R6 ^ R-NyVR6' S〇2 Br^ 'S^YU f 8. II I —- rj .又丄-R8 R5 T^R7 BnNEt3Br R6 關於製備口米。坐衍生物之合成 〜k你7K於下文 R5 人f^R7 R6 136521 -83- 200927733
襲備式II化合物 本文中所述之化合物可經由多種合成途徑製成，如熟諳 化干合成技藝者所明瞭。為達說明之目的’ 一些此等途徑 之實例係示於下文。 合成中間物2-(5-演基-4-(4-環丙基莕-1-基HH-1,2,4-三唾_3-基 Q 硫基）醋酸可與醇、硫醇、一級或二級胺，於偶合劑（譬如 N，N'-二環己基碳化二亞胺（DCC)、N，N,_二異丙基碳化二亞胺 (DIC)、1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺（EDC)等）存在
2_(5_溴基-4_(4、環丙基萘小基）-4H-l，2,4-三唑_3_基硫基）醋酸 136521 -84- 200927733
亦可經由以一亂化亞硫酿處理，而被轉化成2_(_5_溪基_4_(4_ %丙基茶-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）氯化乙醯，然後與 醇 '硫醇、一級或二級胺反應，以形成酯或醯胺衍生物。
在稍微不同途徑中’中間物5-溴基_4_(4_環丙基莕丄 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫酵可與2-氯-醋酸、2-氯乙烧硫代酸酯或 2-氯-乙醯胺衍生物反應’而得如上述之相同酯、硫g旨或醯 胺衍生物。
合成中間物5-胺基-4-(4-環丙基莕-1-基）_4H-1，2,4-三唑-3-硫醇 可與醇、硫醇、一級或二級胺反應’以形成其相應之酯、 硫酯或醯胺，然後使其經由例如與亞硝酸鈉/二氣醋酸/溴 化N-芊基-Ν,Ν-二乙基乙銨反應’而被轉化成5-溴基衍生物。 Μ-Μ Ν-Ν Κ,
136521 -85- 200927733
N-N
合成中間物2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4H-l，2,4-三唑各臭 硫基）醋酸可與天然或非天然胺基酸殘基之胺官能基（無从 是胺基酸之α-胺或非胺，譬如離胺酸）偶合（使用標準胺 基酸偶合條件）’以形成胺基酸共軛物，譬如下文所示者
I R =視情況經保護 之天然或非天然胺 基酸側鏈 各R"與R"' = Η、院 基、視情況經保護 ，胺基酸' 視情況 經保護之天然或非 天然核苷酸等
在一些具體實施例中，合成中間物2_(5_溴基斗(4_環丙基莕 -1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸係與天然或非天然糖甞之 羥基偶合（使用標準偶合條件），以形成糖甞共軛物，譬如 下文所tf者。在一些具體實施例中，各其他羥基係經保護、 未經保護（意即-ΟΗ)或進一步經取代。
2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘小基-三唑_3基硫基）醋酸 136521 -86- 200927733 -基）-4Η-1，2,4-胺係提供N- 可與羥胺反應，以形成2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘4 二唑-3-基硫基）-N-羥基乙醯胺。使用泳取代之羥 取代之產物。
❹ 於本文中所揭示化合物之其他化合物形式 異構物 在—些具體實施例中，本文中所述之化合物係以幾何異 構物存在。在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係 具有一或多個雙鍵。本文所提出之化合物包括所有順式、 反弋同側對側、反式（entgegen) (E)及順式（zusammen) (z) 異構物，以及其相應之混合物。在一些狀況中，化合物係 以互變異構物存在。本文中所述之化合物包括本文中所述 化學式内之所有可能互變異構物。在一些狀況中，本文中 所述之化合物係具有一或多個對掌中心，且各中心係以R 組態或S組態存在。本文中所述之化合物包括所有非對映 異構、對掌異構及差向立體異構形式，以及其相應之混合 物。於本文中所提供之化合物與方法之其他具體實施例中， 由於單一製備步驟、組合或相互轉化所形成之對掌異構物 及/或非對映異構物之混合物，可用於本文中所述之應用。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係被製成其個 136521 -87- 200927733 別立體異構物，其方式是使化 'ir M AS *» 初之外4旋〜合物盘井畢 活性解析劑反應，以形成非㈣ U学 非對映显槿铷芬π ^ 、/、構物化5物對，分離此 ^ Π光學上純對掌異構物。在一歧且體實 她例中，可解離複合物為 …、體貫 在-些具體實施例中，非對映里構物；^非對映異構鹽）° 如熔點、端n 具有不同物理性質(例 如以點、沸點、溶解度、 被八雜/ , 應f等），且利用此等相異性而 破刀離。在—些具體實 Λ, « ”非對映異構物係藉由對掌 ❹ 1 層析’或較佳係藉由以溶解度上之差異為基礎之分離/ 解析技術分離。在一些具體實 對堂里嫌& yx , 中接者回收光學上純 實用二法。’ W解析劑，藉任何不會造成消旋作用之 經標識之化合物 去在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係以其同位 素方式標識之形式存在。在一些具體實施例中，於本文中 :揭不之方法包括藉由投予此種以同位素方式標識之化合 勿治療疾病之方法。在一些具體實施例令，於本文中所揭 不之方法包括藉由以醫藥組合物投予此種同位 :化合物’以治療疾病之方法。因此，在-些具體 於本文中所揭示之化合物包括以同位素方式標識之化 合物’其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，—或多 個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天:： 上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本 發明化合物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、 硫、氟及氯化物之同位素，譬如個別為211、311、13匸、14匚 136521 -88- 200927733 述之化合物及其新陳代謝產物、藥學上可文所 前體藥物、溶劑合物、水合物或衍生物， ：广、 * „ /. /L ^ 再含有前述同位 、他原子之其他同位素，係在本發明之範圍内。某 些::同位素方式標識之化合物，例如放 :c:被:入其中者，可用於藥物及―:： 測中。經聽，意即3H，與碳_14，意即， 特佳，因其易於製備與可㈣性。再者1重質同位素: =卩二取係產生由於較大代_性所造成 某一療利健，例如增加之活體内半生期或降 旦 需要量：在一些具體實施例中’以同位素方式標識之心 物’其樂學上可接受之鹽、酯、前體藥物、溶劑合物、水 合物或衍生物，係藉任何適當方 7 在-些具體實施例中，本文中所述二^ ❹ 方式標識’包括但不限於利用發色團或螢光部份基團 物發光標識或化學發光標識。 新陳代謝產物 在-些具體實施例中，本文中所述之化合物係以其靳陳 代謝產物存在。在—些具體實施例中，於本文中所揭示之 方法包括藉由投予此種新陳代謝產物治療疾病之方法2 :些具體實施例中，於本文中所揭示之方法包括藉由以醫 藥組合物投予此種新陳代謝產物以治療疾病之方法。 本文中所述之化合物係藉由多種代謝機制（例如水解作 用、氧化作用、糖原酵解、璘醯化作帛、烧基化作用 136521 -89- 200927733 被生物代謝。雖然不希望被任何特定理論所束缚，但下文 圖式係說明式（I)化合物在其上可被生物代謝，以產生所指 不新陳代謝產物之兩個可能分裂位置。熟諳此藝者可設邦 到其他代謝途徑，以產生其他新陳代謝產物，其亦意2 = 包含在本文中。
❹ 藥學上可接受之鹽 在-些具體實施例中’本文中所述之化合物係以其藥學 上可接受之鹽存在。在一些具體實施例中，於本文中所揭 示之方法包括藉由投予此種藥學上可接受之鹽治療疾病之 方法。在一些具體實施例中’於本文中所揭示之方法包括 ❹ 藉由以醫藥組合物投予此種藥學上可接受之鹽以治療疾病 之方法。 在-些具體實施例中，本文中所述之化合物具有酸性或 驗性基團，因此係與任何多種無機或有機㈣及無機與有 機酸類反應，以形成藥學上可接受之鹽。在一些具體實施 例中’此㈣係在本發明化合物之最後單離與純化期間當 場製成，或'經由個別地·使呈其自自態形式之經純化化合物 與適當酸或驗反應’及單離如此形成之鹽。 藥學上可接文鹽之實例包括經由本文中所述之化合物與 136521 •90- 200927733 礦酸、有機酸或無機鹼反應而製成之鹽，此種鹽包括醋酸 鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱 酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、 丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、 辛酸鹽、氯基苯甲酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氳磷酸鹽、二硝基苯甲酸 鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、 葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 © 鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯曱酸鹽、τ-羥基丁酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、 碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 曱烷磺酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱氧 基苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、單氫磷酸鹽、1-莕磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、 過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋 酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二 ◎ 曱酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、柳酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十 一烷酸鹽及二曱苯磺酸鹽。 再者，本文中所述之化合物可被製成藥學上可接受之 鹽，其係經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之 無機或有機酸反應而形成，該酸包括但不限於無機酸類， 譬如鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；與有 136521 -91 - 200927733 機酸類，譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、號珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、 反丁烯二酸、Q-曱苯磺酸、酒石酸、三氟醋酸、檸檬酸、 苯甲酸、3-(4-經苯曱醯基）苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、芳 基績酸、甲烧續酸、乙烧續酸、1,2-乙烧二項酸、2-經基乙 烷磺酸、苯磺酸、2-茬磺酸、4-曱基雙環-[2.2.2]辛-2-烯小羧酸、 葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯小羧酸）、3_苯基丙酸、 二曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基疏酸、葡萄糖酸、麵 © 胺酸、萘酌·甲酸、柳酸、硬脂酸及黏康酸。在一些具體實 施例中，其他酸類，譬如草酸，雖然本身並非藥學上可接 受的，但係被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得 本發明化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽。 在一些具體實施例中，包含自由態酸之本文中所述化合 物係與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子之氫氧化 物、碳酸鹽、重碳酸鹽' 硫酸鹽，與氨，或與藥學上可接 Q 又之有機一級、二級或三級胺反應。代表性鹼金屬或鹼土 鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等。鹼之說明例包括氫 氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氡化物、碳酸鈉、n+(Ch烷基)4 等。 可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙胺、二 胺乙一胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氳吡畊等。應明瞭 的疋，本文中所述之化合物亦包括其含有之任何鹼性含氮 基團之四級化作用。在-些具體實施例中，水或油可溶性 或可分散性產物係藉由此種四級化作用獲得。本文中所述 13652] -92- 200927733 之化合物可被製成藥學上可接受之鹽，其係當存在於母體 化合物中之酸性質子係無論是被金屬離子置換，例如驗金 屬離子、鹼土離子或is離子；或與有機驗配位時形成。驗 加成鹽亦可經由使本文中所述化合物之自由態酸形式與藥 學上可接受之無機或有機鹼反應而製成，該鹼包括但不限 於有機鹼，譬如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、 N-甲基葡萄糖胺等，與無機鹼，譬如氫氧化鋁、氫氧化鈣、 氫氡化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。此外，所揭示化合物之 © 鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。 溶劑合物 在-些具體實施例t，本文中所述之化合物係以溶劑合 物存在。本發明係提供藉由投予此種溶劑合物治療疾狀 方法。本發明係進—步提供藉由以醫藥組合物投予此種溶 劑合物以治療疾病之方法。 ’ 5物含有無論是化學計量或非
儿芋sr重之溶劑量， 而在-些具體實施例中，係在以藥學上可接受之溶劑譬如 水、乙醇等之結晶化作用程序期間形成。當溶劑為水時， 係形成水合物，或當溶劑為醇時，係形成醇化物。本 ==物之溶劑合物可合宜地在本文中所述方法期間製 僅舉例言之，本文中所述化合物之水合物可人 二=/不有合物’藉再結晶製成，使用有機： =中所提供之化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式= 又而舌，對本文中所提供化合物與方法之目的而言， 136521 -93- 200927733 溶劑化合形式係被認為相當於未溶劑化合形式。 多晶型物 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係以多晶型 物存在。本發明提供藉由投予此種多晶型物治療疾病之方 法。本發明係進一步提供藉由以醫藥組合物投予此種多晶 型物以治療疾病之方法。 因此，本文中所述之化合物包括所有其結晶形式稱為 夕晶型物。多晶型物包括化合物之相同元素組成之不同晶 體堆積排列。在某些情況中，多晶型物具有不同X射線繞 射圖樣、紅外光譜、溶點、密度、硬度、晶體形狀、光學 私ί•生質女疋性及溶解度。在某些情況中，各種因素， =如再結日日作用溶劑、結晶化作用之速率及儲存溫度，會 造成單晶形式占優勢。 前體藥物 在—些具體實施例中，本文中所述之化合物係以前體藥 〇 开/式存在。本發明係提供藉由投予此種前體藥物治療疾 病之方法。本發明係進一步提供藉由以醫藥組合物投予此 種前體藥物以治療疾病之方法。 别體藥物通f為藥物先質’其在投^個體且接著吸收後， Z經由某種過程被轉化成活性或更活性物種，譬如藉由代 f途徑之轉化。-些前體藥物具有化學基團存在於前體.藥 上’這使得藥物較不活性，及/或賦予藥物溶解度或某種 其他性質。—Θ /1- m m 、 一 千基團已自前體藥物分裂及/或改質，即 生活性藥物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況中， 136521 •94- 200927733 其係比母體藥物更易於浐 '又樂。其係例如藉口服投藥而為生 物可利用，然而母體則丕。 „ . 、 於某些情況中，前體藥物亦在 面樂組合物中具有經改良 —& 艮之岭解度，勝過母體藥物。前體 樂物之實例而非限制，係 你為如本文中所述之化合物，其係 以醋（”前體藥物·，）投予， 、 呆助傳达越過細胞膜，於此處之 水洛解度係不利於移動性 # 上勒生彳―其接者係以代謝方式被水解 成緩酸’為活性膏轉，_ . ν 一—在、、，田胞内部，於此處之水溶解 ❹ Ο 又係為有利的。别體藥物之另—項實例可為經結合至酸基 之短肤（聚胺基酸），其中肽係經生物代謝，以顯現出活性 部份基團（參閱，例如Bundgaard，··前體藥物之設計與應用，， 在驗物肩之教财中，如啊一與Bundgaard 編著，1991，第5章，ι13_ΐ9ΐ，其係併於本文供參考）。 在一些具體實施<列巾，前體藥物係被設計成可逆藥物衍 生物，供使用作為改質劑，以加強藥物輸送至位置專一組 織。前體藥物之設計迄今已增加治療化合物之有效水溶解 度，以瞄準其令水為主要溶劑之區域。 此外，本文中所述化合物之前體藥物衍生物可藉由本文 中所述或者此項技藝中已知之方法製成（關於進一步細節， 參間 Smil職等人，Bio〇rgank and Medidnal ㈤偷巧 ^挪，1州,4, 1985)。僅舉例言之，適當前體藥物可經由使未經衍化之化 &物與適g胺甲醯基化劑反應而製成，譬如但不限於碳氣 酸U-醯氧基烷酯、碳酸對_頌基苯酯或其類似物。本文所述 化合物之前體藥物形式，其中前體藥物係在活體内經生物 代謝’以產生如本文所提出之衍生物，其係被包含在請求 136521 -95- 200927733 項之範圍内。事實上，-些本文所述之化合物係為另一種 衍生物或活性化合物之前體藥物。 在-些具體實施例中，前體藥物包括其中胺基酸殘基或 兩個或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肤鍵係以 共價方式經過醯胺或酯鍵接合至本發明化合物之自由態胺 基、經基或羧酸基之化合4勿。胺|酸殘基包括但不限於2〇 種天然生成之胺基酸，且亦包括4_羥脯胺酸、羥離胺酸、 鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組㈣、正綠胺酸、尽丙胺酸、 © 厂胺基丁酸、色圖林（cirtulline)、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥 胺酸及甲硫胺酸颯。在其他具體實施 其中核酸殘基或兩個或多個(例如二、三或四個 之募核甞酸係以共價方式接合至本發明化合物之化合物。 本文中所述化合物之藥學上可接受前體藥物亦包括但不 限於酯類、碳酸酯類、硫代碳酸酯類、N_醯基衍生物、n_ 醯氧基烷基衍生物、三級胺類之四級衍生物、NMannich鹼、 φ SChiff氏鹼、胺基酸共輛物、磷酸酯類、金屬鹽及磺酸酯類。 具有自由態胺基、醯胺基、羥基或羧基之化合物可被轉化 成前體藥物。例如，自由態缓基可被衍化成酿胺類或烧基 西曰類。在某些情況中，所有此等前體藥物部份基團係併入 包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團。 羥基則體藥物包括酯類，譬如惟不限於醯氧基烷基（例如 醯氧基曱基、醯氧基乙基）酯類、烷氧羰基氧基烷基酯類、 烷基酯類、芳基酯類、磷酸酯類、磺酸酯類、硫酸酯類及 含有二硫化物之酯類；醚類、醯胺類、胺基甲酸酯類、半 136521 -96- 200927733 琥拍酸酉旨類、一曱胺基醋酸醋類及碟醯基氧基甲氧基碳基 化物’如在β #廣之#勿燁#回廯1996, 79, 115中所概述者。 胺衍生之前體藥物包括但不限於下列基團與基團之組 合：
〇 以及磺醯胺類與膦醯胺類。 於某些情況中’在任何芳族環部份上之位置，係容易接 受各種代謝反應，因此併入適當取代基於芳族環結構上， 可減少、降至最低或排除此代謝途徑。 醫藥組合物 本文中所述者為醫藥組合物。在一些具體實施例中，醫 藥組合物包含有效量之式I化合物或其新陳代謝產物、藥學 ❹ 上可接夂之鹽、酯、前體藥物、溶劑合物、水合物或衍生 物在一些具體實施例中’醫藥組合物包含有效量之式I 化合物或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、醋、前體 藥物、溶劑合物、水合物或衍生物，及至少一種藥學上可 接受之載劑。在一些具體實施例中，醫藥組合物係用於治 療病症。在一些具體實施例中，醫藥組合物係用於治療哺 礼動物中之病症。在一些具體實施例中，醫藥組合物係用 於治療人類中之病症。 投藥模式 136521 •97· 200927733 在一些具體實施例中，太 無論是單獨或併用藥學上二中=化合物與組合物係 於醫藥組合物中 接又之載劑、賦形劑或稀釋劑， 可_使彳Μ卜所述化合物與組合物之投藥 了籍使仔化合物能夠傳书 等方牛W 作用位置之任何方法達成。此 ==於經由腸途徑(包括口腔、胃或十二指腸 灌、、主勺 ^彳及直腸灌腸劑）、非經腸途徑（注射或 内、包括:脈内、心内、皮内、十二指腸内、髓内、肌 巧、月内、腹膜腔内 '翁肉 丄# ^ , ^ ^ 、血官内、靜脈内、玻璃狀體 頰及Γ 傳輪’吸入、經皮、經黏膜、舌下、面 1\局部（包括皮上、真皮、灌腸劑、眼藥水、滴耳液、鼻 症而!道）投藥，惟最適合途徑可依例如接受者之症狀與病 二疋。僅舉例言之，本文中所述之化合物可以局部方式 =需要治療之區域，例如藉由手術期間之局部灌注，局 部塗敷，嬖如穿丨I 主 ° —人^ ’注射、導管或植入物，該植入 座丄 非夕孔性或膠狀物質，包括薄膜， 。夕爾彈性（sialastic)薄膜或纖維。㈣亦可在患部組織或 盗官之位置上藉由直接注射。 具體實施例中’適於口服投藥之配方係以不連續 呈現’ 4如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之活 生成份；作成粉末或顆粒；作成在水性液 體或非水性液體 、/合液或懸浮液’或作成油在水中型液體乳化液或水在 油中型液體乳化液。在—些具體實施例中，活性成份係以 大丸劑、舔劑或糊劑呈現。 可以口服方式使用之醫藥製劑包括片劑、由明膠製成之 136521 -98- 200927733 推送配合膠賫 製成之軟性密封职量明膠與增塑劑（譬如甘油或花揪醇） 用-或多稀姑 。片劑可藉由覆縮或模製，視情況使 壓縮呈自由^成Γ成。壓縮月劑可經由在適當機器中 _…劑性成份’譬如粉末或顆粒，視情 而製成。楔制二潤滑用表面活性或分散劑混合 液體稀釋二 由在適當機器中，模製已使用惰性 =#!制之粉末狀化合物之混合物而製成此 ❹ Ο ;=Γ中，片劑係經塗覆或刻劃，且經調配，以於： 方應在適合此奸藥服投藥之所有配 成份，鱼按中。推送配合膠囊可含有活性 劑，链士、.取科1、譬如乳糖，黏合劑，譬如殿粉’及/或潤滑 在軟。二或=脂=，及視情況選用之安定劑混合。 遂如月m 物溶解或料於適#液體中， 石峨或液態聚乙二醇。在-些具體實 達此項㈣可你女疋劑。糖衣鍵核芯係具有適當塗層。為 滑石、聚乙_糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、 或二.烯基四心比咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/ 染料赤备Γ、漆'谷液及適當有機溶劑或溶劑混合物。可將 表現1、、舌添加至片劑或糖衣鍵塗層中，以供識別或特徵 表現出活性化合物劑量之不同組合。 些具體實施例中’醫藥製劑係經調配供非經腸投藥， 4 ’主射’例如藉由大丸劑注射或連續灌注 方 可以單位劑型呈規，如1 —— 町用配方 且 '在女瓿瓶中或在多劑量容器中， /、有添加之防腐劑。.黧 ^此4組合物可採取多種形式，譬如懸 136521 -99· 200927733 洋液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可含有調 配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。此等配方可被呈現 於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶， 且可以粉末形式儲存，或被儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件中， 在即將使用之前’只需要添加無菌液體載劑，例如鹽水或 ”、、菌不含熱原之水。臨時注射溶液與懸浮液可製自前文 所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。 供非經腸投藥之配方包括活性化合物之水性與非水性 ©(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌 劑及溶質，其使得該配方與所意欲接受者之血液等滲；及 水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。適 當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬如芝麻油，或合成 脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯或三酸甘油酯，或微脂粒。含 水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度之物質，譬如羧甲 基纖維素鈉、花楸醇或葡聚醣。此懸浮液亦可視情況含有 〇 適當安定劑或會增加化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶 液之作用劑。 醫藥製劑亦可被調配成積貯製劑。此種長期作用配方可 藉由植入（例如以皮下方式或肌内方式）或藉由肌内注射投 藥。因此，例如，化合物可使用適當聚合性或疏水性物質（例 如作成在可接受油中之乳化液）或離子交換樹脂調配，或作 成節制性地可溶之衍生物，例如作成節制性可溶鹽。 對於面頰或舌下投藥，組合物可採取以習用方式調配之 片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠形式。此種組合物可包含活性 136521 200927733 成份㈣味基料中，譬如蔬糖與阿拉伯膠或西黃箸樹膠。 、藥衣齊丨亦可被調配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留 ▲腸齊J例如含有習用检劑基料，譬如可可豆脂、聚乙二 醇或其他甘油酯。 醫藥製劑可以局部方式投予，意即藉由㈣統投藥。這 包括本發明化合物以外部方式塗敷至表皮或面頰腔，及此 種，合物之滴注至耳朵、眼睛及鼻子中，以致化合物不會 顯者地進入血流。對照上而言，系統投藥係指口腔、靜脈 内、腹膜腔内及肌内投藥。 、、用於局邛技藥之醫藥製劑包括適合經過皮膚穿透至發 人位置之液體或半液體製劑，譬如凝膠、擦劑、洗劑 '乳 膏、軟膏或糊劑，及適合投予眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。 對於局部投藥’活性成份可佔配方之0.001%至10% w/w，例 & 1%至2%重量比。但是’其可佔配方之多達1〇% *，但 較佳係佔低於5%w/w，更佳為〇.1%至1%%&。 ❹、藉及入投藥之醫藥製劑係合宜地自吹入器、霧化罐加 壓包裝或傳輸氣溶膠噴霧之其他合宜裝置傳輸。加壓包裝 γ包含適當推進劑，譬如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 ^ 氟乙垸>、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣溶膠之 月况中，可經由提供閥決定劑量單位，以傳輸經計量之量。 或者，對於藉吸入或吹入投藥而言，醫藥製劑可採取乾粉 \、且D物之形式，例如化合物與適當粉末基料（譬如乳糖或澱 粕）之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型，以例如膠 囊、藥筒、明膠或氣泡包裝呈現，粉末可自其藉助於吸入 136521 200927733 器或吹入器投予。 應明瞭的是 及之成份以外 習用於此項技 味劑。 ’關於討論中之配方類型，除了上文特別提 本文中所述之化合物與組合物可包含其他 藝中之藥劑，例如適於口服投藥者可包含竭 ，本文中所述之化合物或組合物可以泡囊傳輸，譬如微脂 ❹ Ο ;本《中所述之化合物與醫藥組合物亦可以受控釋出系 、傳輸$又控釋出系統可被放置接近治療標的。於-項 具體實施例中’可使用泵。 、 本文中所述之醫藥組合物亦可含有呈適合口服使用形式 =活性成份，例如作成片劑、_、糖錠、水性或油性懸 /于液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或 :劑。欲供口服使用之組合物係視情況根據已知方法製 、且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自包括增甜 \橋未劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味 #劑含有活性成份’與適用於製造片劑之無毒性 耧:上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀 :譬如碳_、碳酸鈉、乳糖，鈣或磷酸納"粒 ^明解，4如微晶性纖維素、交聯叛甲基纖維素鈉' 、二澱粉或海藻酸；黏合劑’例如澱粉、明膠、聚乙晞基· =蝴或阿拉伯膠’及潤滑劑，例如硬脂酸錢、硬脂 =滑石。片劑可為未經塗覆或藉已知技術塗覆，以遮蔽 、之味道，或延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供 136521 •102· 200927733 涵蓋較長時期之持續作用。例 ^ 一 j如，水〉谷性味道遮蔽物質， s如赵丙曱基_纖維素或經丙基 纖維素，或時間延遲物質， 譬如乙基纖維素或纖維素醋酸 文!酸S曰，可按適當方式採用。 供口服使用之配方亦可以硬明腴趿 ^ 月膠膠囊呈現，其中活性成份 係與惰性固體稀釋劑混合，存 挪伴剎奶口例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土， 或以軟明膠膠囊呈現，其中活 丨王风份係與水溶性載劑，譬 如聚乙二醇’或油媒質，例如花咮 化生油、液痣石蠟或橄欖油 混合。 Ο Ο 含水懸浮液含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之 賦形劑混合。此種賦形劑為懸㈣，例如竣甲基纖維辛納、 甲基纖維素、㈣甲基-纖維素、料酸鈉、聚乙烯基四氮 心各酮、西黃箸樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑可為天然 生成之磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產 物，例如聚氧化乙稀硬脂酸自旨，或環氧乙烧與長鏈脂族醇 之縮合產物’例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧 化乙烯單油酸花楸醇_，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與 己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯單油酸花 楸聚糖酯。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對· 經基苯甲酸乙酯或正-丙酯，一或多種著色劑、一或多種矯 味劑及一或多種增甜劑，譬如蔗糖、糖精或天冬醯笨丙胺 酸甲酯。 適當醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有機溶 劑。若需要’則醫藥組合物可含有其他成份，譬如墙味劑、 136521 •103- 200927733 =劑、賦形劑等。因此，對於口服投藥，含有各種賦形 ^如擰檬酸之片劑可與各種崩解劑譬如殿粉、海藻酸及 某些複合石夕酸鹽，及與黏合劑譬如藉、糖、明膠及阿拉伯勝 一起採用。此外，潤㈣，譬如硬脂軸、月桂基硫酸納 及滑石，係經常可用於制蘿 用於裏樂片目的。類似型式之固體組合 ❹ ❹ 物亦可被採用於軟與硬充填明膠膠囊中。因此，較佳物質 包括乳糖或牛奶糖與高分子量聚乙二醇。當含水懸浮液或 馳劑為口服投藥所需要時，於其中之活性化合物可盘各種 或橋味劑、著色物質或染料，及若需要則與乳化劑或 L序劑合併’伴隨著稀釋劑，譬如水、乙醇、丙二醇、甘 油或其組合。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油例如花生 撖欖油'芝麻油或椰子油中，或於礦油譬如液態石壤 周配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂壤、硬石 2或録«。可添加增甜劑，譬如上文所提出者，及橋味 2 Μ提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化 1言如丁基化經甲苯醚或α_生㈣而被保存著。 適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 粒，係提供活性成份，與分散或澗濕劑、懸浮劑及—或多 種防^劑處合。適當分散或濁濕劑及懸浮劑之實例為已於 ^提及者。其他賦形劑，例如增甜、緯味及著色劑，亦 :子在。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗 被保存著。 又叩 J樂組合物亦可g & + ,丄丨y 油在水中型乳化液之形式。油相可為 136521 200927733 植物油，例如撖欖油或花生油， 使^ n 忒碾油，例如液態石蠟或 瑞=物。適當乳化劑可為天然生成之碟月旨，例如大豆印 曰^何生自脂肪酸類與己糖醇肝類之酯類或部份醋類， 例如早油酸花楸聚糖醋，及 * ., t 1仍®日類與％氧乙烷之縮合 產物，例如聚氧化乙烯單油酸花 聚搪酯。乳化液亦可含 有s甜诏、矯味劑、防腐劑及抗氧化劑。 糖漿與酏劑可以增甜劑調 ❹ Ο 醇或薦糖。此種配方亦可含有和二甘油、丙二醇、花楸 色劑及抗氧化劑。有和潤劑、防腐劑、綠味與著 =藥组合物可呈無菌可注射水溶液形式。其中可採用之 劑與溶劑’係為水、林格氏溶液及等渗氯化納溶 之^彳主射製劑亦可為無«可注射油在水中型微乳化 係使活性成份溶於油相中。例如，首先可使活性 成知溶於大豆油與㈣脂之混合物中。然後，將油溶液引 進水與甘油混合物中，並處理，以形成微乳化液。可注射 3或微乳化液可藉由局部大丸劑注射而被引進個體之企 机。或者，可有利地投予溶液或微乳化液，其方式係致 使保持本發明化合物之恒定循環濃度。為保持此種恒定濃 :’可利用連續靜脈内傳輸裝置。此種裝置之實例為Deltec c細彻STM5400型靜脈内录。醫藥組合物可呈無菌可注射 水性或油質懸浮液之形式，供肌内與皮下投藥。此懸浮液 可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據 已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或 懸斤液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例 136521 -105· 200927733 如在1，3-丁二醇中作成溶液。此外，習用上係採用無菌不揮 發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之 不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酷。此外，脂 肪酸類，譬如油酸，已發現可用於可注射劑之製備上。
*醫藥紕合物亦可以供藥物直腸投藥之栓劑形式投予。此 等、、且α物可經由將活性成份與適當無刺激性賦形劑混合而 :成忒賦形劑在一般/ΛΠ•度下為固體，但在直腸溫度下為 液體，因此將在直腸中熔解以釋出藥物。此種物質包括可 可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二 醇與聚乙二醇之脂肪酸酯類之混合物。 對於局部使用，可利用含有本發明化合物或組合物之乳 膏、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等。當於本文中使用時， 局4應用可包括漱口水與漱口藥。 醫藥組合物可以鼻内形式，經由局部使用適當鼻内媒劑 y傳輸裝置，或經由經皮途徑，使用經皮皮膚貼藥投予。 二、’'、里皮傳輸系統形式投藥，劑量投藥在整個劑量服法 中’當然是連續的，而非間歇性的。 配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥技藝中所習 —任何方去製備。所有方法均包括使本發明化合物或其 予可接文之鹽、酯、前體藥物或溶劑合物（”活性成份，，) j構成一或多種輔助成份之載劑產生結合之步驟。一般而 二，配方係經由均勻且密切地使活性成份與液體載劑或細 刀固體载劑或兩者產生結合而製成，然後若必要則使產物 成形為所要之配方。 136521 -106- 200927733 劑型 醫藥組合物可呈例如適於口 膠囊、丸劑、粉末、持碎雜 又樂之形式，作成片劑、 非經腸:主射 、、’出配方、溶液、懸浮液，適於 非…射之形式，作成無菌溶液 、於 於局部投藥之形式，作成礼化液，適 ψ^ , 人膏或礼膏，或適於直腸投筚之 形式，作成拴劑。醫藥纟u 仅桌之 ^ s , 物了呈適合精確劑量單一投藥 之早位劑型。醫藥組合物 扠樂 鱼作了包含習用醫藥載劑或賦形劑， 與作為活性成份之根據本發明化合物。此外，= ◎他藥用或醫藥劑、載劑、佐劑等。 、以其 舉例之非經腸投筚开;{ t . 式包括活性化合物在無菌水溶液中 之/谷/夜或懸浮液，例如丙_ —%水 >谷液或右旋糖溶液。若 要，則此種劑型可經適當地緩衝。 劑量 所投予醫藥組合物之|舌土在，日1 … 里百先係視被治療之哺乳動物而 疋。在醫藥組合物係被投予 饥仅于人類個體之情況中，日服劑量 Ο 逍常係由指定醫自币沐t ^ - 、疋，/、中兒丨量一般係根據個體之年 生別、飲食、體重、—般健康狀態及回應，個體病徵 之嚴重性、被治療之正確適應徵或症狀、被治療之適應徵 或症狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、組合物之配置、 速率藥物組合及指定醫師之判斷·而改變。投藥途徑 亦可依症狀及其嚴重性而改變。醫藥組合物較佳係呈單位 :!里。在此種形式中，製劑係被再分成單位劑量，含有適 當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。對特定狀 况之適虽劑里之決定，係在此項技藝之技術範圍内。一般 136521 -107- 200927733 而吕’治療係以較少态 宜劑量。然後，藉始，其係低於此化合物之最適 達到最適宜效果為止方^劑量’_在此等狀況下 劑量區分，並在—天期=，若需要，可將總曰服 投藥量與頻率，及若適用次投藥。本文令所述化合物之 g本的广έ 適用之其他治療劑及/或療法，係根據 上：二(醫師)之判斷作調整，考慮到-些因素，譬如 …欲被投予之醫藥組合物量可廣泛地改變。投 二：:天約嶋毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重 古;人广早-或分離劑量投予)，更佳為每天至少約(Η 7:0二❹。特定治療劑量可包括例如約〇.01毫克至約 先^匕口物’且較佳係包括例如約0.05毫克至約2500毫 ❹ 〃 ^化°物在製劑之單位劑量中之量可以改變或調整， 從約〇.1宅克至1_毫克，較佳為約1毫克至3⑻毫克，更佳 為1〇毫克至200毫克’根據特定應用而定。於一此情況中， 低於前述範圍下限之劑量程度可能較為適當，而在其他情 況中’可㈣又較大劑量’而不會造成任何有害副作用， m 口藉由將此種較大劑量區分成數份小劑量’供整天投藥 用。所投予量將依所使用化合物之特定％。值而改變。在 其中化合物不為單獨療法之組合應用中，可投予較少量之 化合物’而仍然具有治療或預防作用。 紙合療法 本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 多晶型物、醋、互變異構物或前體藥物可以單獨療法投予。 本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 136521 -108- 200927733 =物、醋、互變異構物或前體藥物亦可併用 法或多種療法一起投予。 禋厣 佐=如’本文中所述化合物之—之治療有效性可藉由投予 7而被增強（意即佐解獨僅可具有最低治療利益，㈣ :―種治療劑合併’對個體之整體治療利益係被增強)。： ’僅舉例…個體所歷經之利益可藉由投予本文，所 物之-與亦具有治療利益之另一種治療劑（其亦包 Ο Ο 括〜療服用法）而被增加。僅舉例言之，在涉及投予本文中 =述化合物之-之痛風治療中，增加之治療利益可藉由亦 提供個體另一種痛風治療劑而造成。或者，僅舉例言之， 若個體在接受本文中所述化合物之—時所歷經副仙之一 為喔心’則可適當地投予抗嚼心劑，且併用該化合物。或 者’其他療法或多種療法可包括但不限於物理療法、精神 療法、放射療法、施用壓布至患病區域、休息、改變飲食 等。不管被治療之疾病、病症或症狀為何，個體所歷經2 整體利盈可為兩種療法或治療劑之加成或個體可歷經增 效利益。 在本文中所述之化合物係併用其他治療劑一起投藥之情 況中’本文中所述之化合物不需要在與其他治療劑相同之 醫藥組合物中投予，且由於不同物理與化學特徵，故可藉 由不同途徑投藥。例如，化合物/組合物可以經口方式投予， 以產生與保持其良好4液含量，然而其他治療劑可以靜脈 内方式投予。因此，本文中所述之化合物可共同地（例如同 時、基本上同時或在相同治療擬案内）、相繼地被投予，或 136521 -109- 200927733 個別地服用其他治療劑。最初投藥可根據此項技藝中所知 之已建立擬案施行，然後以所發現之作用為基礎，劑量、 投藥模式及投藥次數可由熟練臨床家修正。 化合物及其他治療劑之特定選擇係依負責醫師之診斷， 及其判斷個體之症狀，以及適當治療擬案而定。在一些具 體實施例中，其他藥劑為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑 制劑、黃嗓呤脫氫酶、黃嗓呤氧化還原酶抑制劑、嗓吟核 苷磷酸化酶（PNP)抑制劑、尿酸輸送子抑制劑、葡萄糖輸送 Ο 子（GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載體族群2 (經促進 之葡萄糖輸送子）、成員9 (SLC2A9)抑制劑、有機陰離子輸 送子（OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。於某些情況中， URAT 1係為會媒介尿酸鹽輸送之離子交換劑。於某些情況 中，URAT I係在近基小導管中媒介尿酸鹽輸送。於某些情 況中，URAT I係在近基小導管中，以尿酸鹽交換乳酸鹽與 菸鹼酸鹽。於某些情況中，黃嘌呤氧化酶會使次黃嘌呤氧 化成黃嘌呤，及進一步成為尿酸。於某些情況中，黃嘌呤 脫氫酶會催化黃嘌呤、NAD+及H20之轉化成尿酸鹽、NADH 及H+。在一些具體實施例中，其他藥劑為異嘌呤醇、非布 索史特（febuxostat)(2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-1,3-噻唑 -5-羧酸）、FYX-051 (4-(5-吡啶-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基）吡啶-2-甲腈）、叛苯續胺（probenecid)、沙芬p比宗（sulfinpyrazone)、苯并 漠阿酮（benzbromarone)、乙酸胺吩（acetaminophen)、類固醇、非 類固醇消炎藥物（NSAID)、親腎上腺皮質激素（ACTH)、秋水 仙素、葡糖類皮質激素、雄性激素、cox-2抑制劑、PPAR催 136521 -110- 200927733 動劑、那丙新（naproxen)、謝維拉體（sevelamer)、希布特麥 (sibutmaine)、卓葛塔宗細__)、普羅葛塔宗（ρΓ〇_ζ_、 另一種尿酸降低劑、若沙坦（1〇sartan)、纖維酸、碘苯呋_、 謝利西列特（salisylate)、安洛地平（ani〇cjipine)、維生素c或其組 合0
HOOC
非布索史特 (Febuxostat)
FYX-051
❹ 疾病 本文中所述者為在患有疾病之個體中治療該疾病之方 法，其包括對該個體投予有效量之組合物，其包含本文中 所揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 曰曰 型物、酯、互變異構物或前體藥物。 亦於本文中所述者為在有發展出疾病危險之個體中預防 或延遲該疾病展m ’纟包括對該個體投予預防或延 遲該疾病展開之有效量之組合物，其包含本文中所揭示之 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物。 進一步於本文中所述者為在人類或其他哺乳動物中預防 或治療其中迷行含量之尿酸係扮演—項角色之任何疾病或 病症之方》，包括而不限於：血尿酸過高、痛⑨、痛風性 關節炎、炎性關節炎、腎臟病、腎石病（腎石）、關節發&、 尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿石病（結石在尿道中之形 成）、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積、Lesch_Nyhan徵候藥、 136521 • 111 - 200927733
Kelley-Seegmiller徵候簇、痛風展開 展開砂石性痛風、腎力衰竭 或其組合。於本文中所揭示之方 夂万法係延伸至此種用途，及 化合物於藥劑製造上之用途，芎蕴 这樂劑係用於治療此種疾病 或病症。再者，於本文中所揭示 1询不之方法係延伸至對人類投 予有效量之本文中所揭示化合物 ^ 物以治療任何此種疾病或 病症。 可根據本發明方法，以本文中所冰 又干所述之化合物或該化合物 ❹ Ο 之藥學上可接受之鹽、6旨、前體藥物、溶劑合物、水合物 或衍生物料之個體’係、包括例如已被診斷為具有痛風、 痛風性關節炎、炎性關節炎、腎脇. 〜 人貧贓病、腎石病（腎石）、關 即發炎、尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿石病（結石在展道 中之形成)、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積、__徵 候蔟、Kdley-Seegmiller徵候蔟、痛風展開、砂石性痛風、腎 力衰竭或其組合之個體。 在一，具體實施例中，具有迷行尿酸含量之個體係被投 予數里足以調制迷行尿酸含量（例如至醫學上可接受之 含里)之至少一種本文中所揭示之化合物。在一些具體實施 2中’以本文中所揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸 s里，其中在血液中之尿酸含量係超過醫學上所接受之範 圍（意即血尿酸過高）。在一些具體實施例中，以本文中所 揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸含量，其中在血液 中之尿酸含量對於女性個體係超過36〇微莫耳/升的毫克/ 公合），或對於男性個體係超過400微莫耳/升（68毫克/公 合）。在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之 J36521 -112- 200927733 個體係顯示迷行尿酸含量，其中在尿液中之尿酸含量係超 過醫學上所接受之範圍（意即高尿酸尿）。在一些具體實施 例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸 含量，其中在尿液中之尿酸含量係超過800毫克/天（在男性 個體中）及大於750毫克/天（在女性個體中）。 在一些具體實施例中’以本文中所揭示化合物治療之個 體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵患有心血管病症。在一些
具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯 不迷行尿酸含量，與⑵患有動脈瘤；絞痛；動脈粥瘤硬化； 中風；腦血管疾病；鬱血性心衰竭；冠狀動脈疾病丨及/ 或心肌梗塞。在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合 物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示⑷&反應 性蛋白質(CRP)含量高於約3.0毫克/升；⑼高半胱胺酸含量 高於約i5.9毫莫耳/升；（c) LDL含量高於約16〇毫克/公合；⑹ HDL含量低於約4G毫克/公合；及/或⑹血清肌酸酐含量高 於約1.5毫克/公合。 在-些具體實施射，林文巾所揭Μ合物治療之個 體係⑴顯示迷行尿酸含量’與(2)患有糖尿病。在一些具體 實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷 行尿酸含量’與⑵患有第!型糖尿病。在—些具體實施例中， 以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含 量’與⑵患有第Π型糖尿病。在一些具體實施例中以本 文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含量，盘 ⑺患有胰臟中之蘭氏小島之μ胞損失。在—些具體實施 136521 -113- 200927733 例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿 酸含量，與⑵患有胰島素抗藥性及/或降低之胰島素敏感 性。在—些具體實施例中’以本文中所揭示化合物治療之 If係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示⑻斷食血漿葡萄糖 含量^ 126毫克/公合；⑼於葡萄糖容許度試驗後兩小時之 :製葡萄糖含量㈣毫克/公合；及/或⑹高血糖與偶然血 漿葡萄糖含量g 200毫克/公合（lu毫莫耳/升）之病徵。 在-些具體實施例中，以本文中所揭示化合物冶療之個 體係⑴顯示迷行尿酸含量，與（2)患有代謝徵候鎮。在一些 具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯 不迷行尿酸含量，與⑵患有⑻糖尿病、減弱之葡萄糖容許 度、減弱之斷食葡萄糖及/或胰島素抗藥性⑼以下之至少 =種，①血壓：g 140/90毫米Hg;⑼脂血症障礙：三酸甘油 )~ 1,695毫莫耳/升，與咼密度脂蛋白膽固醇（HDL_c) 毫莫耳/升（男性），g L0宅莫耳/升（女性）；（出）中樞肥 © 胖^腰部：髖部比例>_(男性）；>0.85 (女性），及/或身體 質量指數>30公斤/平方米；及㈣微蛋白尿：尿白蛋白排泄 比例^ 20毫克/分鐘，或白蛋白：肌酸酐比例g 3〇毫克/克。 在-些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體 2(1)顯示迷行尿酸含量，與（2)患有胰島素抗藥性（意即斷 食胰島素值在非糖尿病個體中之上方25%)，與⑻以下之至 少兩種，（i)中樞肥胖：腰圍294公分（男性），2 8〇公分（女 性^⑼脂血症障礙：Tc^2〇毫莫耳/升，及/或hdlc<i〇 毫莫耳/升，或經治療關於脂血症障礙；（iii)高血壓：血壓 136521 200927733 (iv)斷食血漿葡萄 ’以本文中所揭 2 140/90毫米Hg ’或抗高血壓藥療法；及 糖2 6.1毫莫耳/升。在一些具體實施例中 示化合物治療之個體係⑴顯 下之至少三種，⑻高腰圍： 吋（女性）；（b)高三酸甘油酯 示迷行尿酸含量，與（2)顯示以 男性^ 40英吋（男性）與2 35英 .$ 15〇毫克/公合；⑷降低之 狐：<40毫克/公合（男性）與<50毫克/公合（女性）；⑹高血 壓：2 130/85毫米Hg，或使用高血壓之藥療法；及⑹高斷
食葡萄糖4 100毫克/公合（5.6毫莫耳/升），或使用高企糖 之藥療法。 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個 體係⑴顯.示迷行尿酸含量，與⑵患有腎臟病或腎力衰竭。 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體 係⑴顯示迷行尿酸含量’與⑵顯示少尿症（降低之尿液生 產。在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之 個體係（1)顯示迷行尿酸含量，與⑵每天產生小於4〇〇毫升 尿液（成人），產生小於0.5毫升/公斤/小時之尿液（兒童）， 或產生小於1毫升/公斤/小時之尿液（嬰兒）。 尿酸 在某些情況中，衍生自食物或組織轉換（細胞核:y：酸進行 連續轉換）之嘌呤（腺嘌呤、鳥嘌呤）係在人類中被分解代謝 成其最後氧化作用產物，尿酸。在某些情況中，鳥噪吟係 被氧化成黃嘌呤’其係依次藉由黃嘌呤氧化酶之作用進_ 步被氧化成尿酸；腺荅係被轉化成肌:y：，其係進一步被氣 化成次黃嘌呤。在某些情況中，黃嘌呤氧化酶會使次龙邊 136521 -115- 200927733 呤氡化成黃嘌呤，及進—步出i 步成為尿酸。在某些情況中，作 為逆轉過程之一部份，酵夸廿β 醇素-人頁嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉 移酶（HGPRT)會回收鳥嘌呤與次黃嘌呤。 Π η2ν"
OH 烏嘌呤 0 [> HN"0人 A: >=〇 核梼 腺甞 核梼 机苷 N w 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿醆 〇 在某些情況中，尿酸之酮基形式係與烯醇形式呈平衡， 該稀醇形式係在生細下失去質子，以形成尿酸根。在某 些情況中(例如於血清條件(pH74〇，和下)，約尿酸 係被離子化成尿酸單納鹽。在某些情況中，尿酸鹽為強還 原劑與有效抗氧化杳丨 J於人類中，約一半之血漿抗氧化劑 容量係來自尿酸。 0 HN- 〇乂 r
? u+ 〇 HN f :、 ^ HN
〇H 尿竣 ❾ 尿酸 (烯醇形式） 1C ή Η 尿酸鹽 在某二清况中，大部份尿酸係溶解於血液中，且送至腎 臟’其係於此處藉由企管球過渡與管狀分泌而被排池。在 某—It况中，f質部份之尿酸係藉由腎小管被再吸收。尿 酸輸送系統之獨縣社主 ’特徵之一為雖然管狀功能之淨活性為 酸之再吸#彳七 ，但該分子係在其通過腎元期間被分泌與 再吸收。在某4b愔、、Λ $ ~ It况中，再吸收作用係於近基小導管之 與S3節段中占傷執 货勢，而分泌係於S2節段中占優勢。在某此 情況中，二方向，卜4认， 二 °性輸送會造成抑制尿酸輸送之藥物會降低 136521 •116· 200927733 而非增加尿酸之排泄，危害到其治療實用性。在某些情況 中’於人類成人中之正常尿酸含量（51+/_〇93毫克/公合）係 接近尿酸鹽溶解度之極限（~7毫克/公合，在37。〇下），其會 產生精緻生理尿酸鹽平衡。在某些情況中，關於女性^二 常尿酸範圍係低於男性範圍大約丨毫克/公合。 金尿酸過高 在某些情況中，血尿酸過高之特徵為高於尿酸之正常血 液含量，持續歷經長期時間。在某些情況中，增加之血液 ©尿酸鹽含量可歸因於增強之尿酸生產（〜10-20%)及/或降低 之尿酸腎排泄（〜80-90%)。在某些情況中，血尿酸過高之原 因可包括： u •肥胖/體重增加 •過度酒精使用 •過度飲食嘌呤攝取（食物，譬如貝殼類動物、魚卵、扇 貝婉豆扁豆、豆及紅肉，特別是内臟-腦部、腎臟、 肚子、肝臟） ❹·某些藥物，包括低劑量阿斯匹靈、利尿劑、菸鹼酸、環 孢質、吡畊醯胺、乙杉布醇（ethambut〇1)、一些高血壓藥物 及些癌症化學治療劑、免疫壓抑與細胞毒劑 •特定疾病狀態，特別是與高細胞轉換速率有關聯者（譬 如惡性病症、白血病、淋巴瘤或牛皮癖），且亦包括高 血壓、血紅素病症、溶血性貧血、鐮狀細胞貧血病、各 種腎病、骨髓增生與淋巴增生病症、副甲狀腺機能充 進、腎病、與胰島素抗藥性有關聯之症狀及糖尿病，以 136521 •117- 200927733 及在移植物接受者中，及可能之心臟疾病 •遺傳酵素缺陷 •異常腎功能（例如增加2ATp轉換、降低之血管球尿酸鹽 過濾） •曝露至鉛（鉛中毒或"鉛痛風，，） 在某些情況中，血尿酸過高可為無徵候，惟伴隨著下 症狀： •痛風 © •痛風性關節炎 •在尿道中之尿酸石（尿石病） •尿酸在柔軟組織中之沉積（痛風石） •尿酸在腎臟中之沉積（尿酸腎病） •減弱之腎功能，可能導致慢性與急性腎衰竭 痛風 普及率
痛風之發生率已於過去二十年間增加，且在美國係影塑 多達2.7%之年齡2G歲與較年長之人口，總計超過训萬鮮 國成人。痛風係較常見於男性中，勝過女性（38%或34〇萬位 男性對⑽或17〇萬位女性），典型上係影響4〇多歲盘心 2男性（惟痛風發作可在青春期之後發生，錢發現尿酸 ^上之增加）。發現在聊至1999年時期中㈣風普及 率上之增加，每1000位中從29位至“位，其中大 係發生在超祕歲者之巾。錢發作純常見精=之° 女拴中在某些情況中’痛風為關節炎之最常見形式之—， 136521 -118- 200927733 構成全部關節炎病例之大約5%。在某些情況中，腎力衰蝎 與尿石病係發生於10-18%之患有痛風個體中，且為因該疾 病之發病與死亡之共同來源。 主要原因 在大部份情況中，痛風係與血尿酸過高有關聯。在某些 情況中，患有痛風之個體係比非痛風個體排泄大約4〇%較 少尿酸，對於任何特定血漿尿酸鹽濃度。在某些情況中， 尿酸鹽含量係增加，直到抵達飽和點為止。在某些情況中， © 尿酸鹽晶體之沉澱作用係發生於當抵達飽和點時。在某些 情況中，此等硬化結晶沉積物（痛風石）係於關節與皮膚中 形成，造成關節發炎（關節炎）。在某些情況中，沉積物係 於關節流體（滑液）及/或關節内襯（滑膜内襯）中製成。關於 此等沉積物之常見區域為大腳趾、腳部、踝部及手部（較不 常見區域包括耳朵與眼睛）。在某些情況中，受感染關節附 近之皮膚會k成紅色與光亮，其中受感染區域係觸痛且接 ❹觸疼痛。在某些情況中，痛風發作係於頻率上增加。在某 些情況中，未經治療之急性痛風發作會導致永久關節傷害 與病廢。在某些情況中，尿酸鹽之組織沉積會導致：急性 炎性關節炎、慢性關節炎、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積 及尿石病。在某些情況中’痛風性關節炎之發生率係在具 有血清尿酸鹽含量為7至8 9毫克/公合之個體中增加5倍， 而在具有含量>9毫克/公合（53〇微莫耳/升）之個體中高達5〇 倍。在某些情況中’患有痛風之個體會發展腎機能不全與 末期腎病（意即”痛風性腎病，，）。在某些情況中，痛風性腎 136521 -119- 200927733 病之特徵為慢性組織間隙腎病，其係藉由尿酸單納 沉積而被促進。 在某些情況中，痛風包括急性、單關節、炎性關節炎之 疼痛發作，尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿酸鹽晶體在腎 主質中之沉積、尿石病（結石在尿道中之形成）及腎石病（腎 石之形成）。在某些情況中，續發性痛風係發生於患有癌症 ^體特別疋白血病，及患有其他血液病症（例如紅血球 增多症、髓樣化生等）者之中。 ❹病徵 在某些情況中’痛風之發作係極迅速地發展，第一次發 作經常發生於夜晚。在某些情況中，病徵包括關節區域中 之突然嚴重關節疼痛與極端觸痛、關節腫脹及關節附近之 光亮紅色«色皮膚。在某些情況中，發作係極少持續51〇 天，於偶發事件之間未具有病徵。在某些情況中，發作變 得較頻繁，且可持續更久，尤其是若病症未被控制時。在 ©某些情況中，偶發事件會傷害受感染關節，而造成僵硬、 腫脹、受限動作及/或持續溫和至中等疼痛。 治療 在某二it况中’痛風係藉由降低尿酸之生產而被治療。 在某二it況中痛風係藉由増加尿酸之排泄而被治療。在 某些情況：，痛風係藉由mAT1、黃嗓呤氧化酶、黃嗓吟 脫氫酶s不吟氧化還原酶、嗓吟核菩鱗酸化酶㈣p)抑制 齊1尿酸輸送子（URAT)抑制劑、葡萄糖^ g f (QUJT) # _ 劑' GUTT-9抑制劑 '溶f载體族群2 (促進之葡萄糖輸送 136521 -120. 200927733 子）、成貞9(SLC2A9)抑·、有機_讀送子(◦处 劑、⑽-4抑制劑或其組合治療。一般而言，痛風治療之目 標係為C降低急性發作之疼痛、㈣及延續時間，與切預防 ::發作及關節傷害。在某些情況中’痛風發作係成功地 ，療之組合進行治療。在某些情況中，痛風為關節炎 之最可治療形式之—。 Ο #療箱# I在某些情況中，伴隨著痛風急性發作之 疼痛與腫脹可以藥物譬如乙醯胺吩(aceta_〇phen)、類固醇、 非類固2消炎#物⑽夠、親腎上腺皮f激素(ΜΗ)或秋 素尋求解决。在某些情況中，適當藥物係於12至％小 時内控制痛風，且治療係於數天後停止。在某些情況中， 使用藥物，搭配休息、增加之流體攝取、冰敷、受感染區 或之拓同及/或保護。在某些情況中，前文所提及之治療不 會預防反覆發作’且其不會影響從屬之異常尿酸新陳代謝 作用之病症。 〇 贸贫發作.在某些情況中，降低血清尿酸含量低 於飽和3里係為預防進一步痛風發作之目標。在一些情況 中此係藉由降低尿酸生產（例如異嘌呤醇），或以促尿酸 h世Μ (例如幾笨石黃胺、沙芬ρ比宗（sulfinpyraz〇ne)、 苯并廣阿_ (benzbr〇mar〇ne》增加尿酸排泄而達成。 在某些情况中，異嚷呤摩會抑制尿酸形成，造成血清與 尿之尿&含量兩者上之降低，且於2至3個月後變成完全有 效0 136521 -121 - 200927733
HN
N
烏嘌呤 次黃嘌呤^^黃嘌呤尿酸壅 藉由 ) 異嘌呤醇抑制 異嘌呤醇 次黃嘌呤
在某些情況中，異嘌呤醇為次黃,‘ ’ L . '卞*之、構類似物（僅於 位置7與8處之碳與氮原子之轉位上 、 呤氧化酶之作用，該氧化酶係為負責欠主〜Ρ制頁嗓 嗓呤，及黃嗓吟成為尿酸之酵素。在=$之轉化成黃 砰ι在某些情況中，1#姑 生物代謝成其相應之黃嗓呤類似物，別。票吟二醇（氧ρ ❹吟)，其亦為黃嗓呤氧化酶之抑制劑。在某些情況中，：： 吟二醇，雖然在抑制黃嗓呤氧化酶上較有效，但較不為= 學上可接受，此係由於低口服生物利用率所致。在某些情 況中’由於過敏性、骨髓抑制、肝炎及脈管炎所致之致命 反應已隨著異嗓吟醇經報告。在某些情況中，副作用之發 生率可合計為以該藥物治療之全部個體之2〇%。自從引進 異嘌呤醇起，關於尿酸新陳代謝作用病症之治療於接著二 十年中未曾被顯著地發展。 〇 在某些情況中，淀名鑀#龙彦/(例如羧苯磺胺（probenecid)、 沙芬峨宗（sulfinpyrazone)及苯并溴阿酮（^ηζί5Γ〇_〇ηε))係增加 尿酸排泄。在某些情況中，羧苯磺胺(pr〇benecid)會藉由腎小 管造成尿酸分泌上之增加，且當以慢性方式使用時，會使 尿酸鹽之身體儲存器活動。在某些情況中，25-50%以羧苯 續胺（probenecid)治療之個體未能達成血清尿酸含量之降低 <6毫克/公合。在某些情況中，對羧苯磺胺（pr〇benecid)之不 敏感性係由於藥物不耐性、共同柳酸鹽攝食及腎損害所造 成。在某些情況中，三分之一個體會發展對羧苯磺胺 136521 -122- 200927733 (probenecid)之不耐性。在某些情況中，促尿酸排泄劑之投藥 亦會造成尿石、胃腸阻塞' 黃疸及貧血。 鉛中毒或’’鉛痛風” ❹
Q 在某些情況中，過度曝露至鉛（鉛中毒或鉛中毒現象）會 造成鉛痛風"，其係為鉛所引致之血尿酸過高，此係由於 造成降低尿酸腎排泄之管狀尿酸鹽輸送之錯抑制所致。在 某些情況中，超過50%患有錯腎病之個體係患有痛風。在 某些情況中，鉛痛風之急性發作係比大腳趾較頻繁地發生 於膝4中在某些情況中’腎病於敍痛風中係比在原發性 痛風中更頻繁^更嚴重。在某些情況中，治療包括使個體 排除進-步曝露至錯，使用螯合劑以移除錯，及控制急性 痛風性關節炎與高尿酸血症。在某些情況中，錯痛風之特 徵為比原發性栽較不鮮發作。在某些情況中，錯有關 聯之痛風係發生於斷經前女性中，其係為在非錯有關聯之 痛風中之一種不尋常事件。
Lesch-Nyhan 徵候薦 在某些情況中，Lesch-Nyhan徵候簇卿或琴姐氏徵候 會影響100,000位存活出生者中 私士社 、 有甲之約一位。在某些情況中， LNS係因酵素次黃嘌吟_皂過 *…示1^鱗酸核糖基轉移酶（HGPRT) 之基因缺陷所造成。在宜此味、。丄 成在某些情况中，LNS為X_連結之隱性疾
届。在某些情況中，T 总·4/ν I Α、 呢係於出生時存在男嬰中。在某些 障况中’此病症會導致爵舌 ..^ 重痛風、不良肌肉控制及溫和精 砷遲延，其係出現於生命 谪 '广六备 玍t之弟一年中。在某些情況中，該 病症亦會造成自殘行為Η 為（例如唇與手指咬傷、頭部猛敲）， 136521 •123- 200927733 開始於生命之第：年中。在某些情況中，此病症亦會造成 關節中之似痛風腫脹與嚴重腎臟問題。在某些情況中，此 病症會導致神經病徵候，包括面部歪杻、不隨意痛苦及臂 與腿之反覆性動作，類似亨丁頓氏病中所見及者。關於具 有LNS之個體之預後係為不良。在某些情況中，具有㈣之 i尿酸過高及其他疾病 未經治療個體之預期壽限係小於約5年。在某些情況中，具 有LNS之經治療個體之預期壽限係大於約4〇歲。
Ο 在某些情況中’血尿酸過高係被發現於具有心、血管疾病 (CVD)及/或腎病之個體中。在某些情況中，血尿酸過高係 被發現於具有前高血壓、高血壓、增加之近基鈉再吸收作 用、微蛋：尿、蛋白尿、腎臟病、肥胖、血三酸甘油醋過 多、低的高密度脂蛋白膽固醇、騰島素過多、高勒帕蘇驗 病、低脂結合素病、末梢頸動脈與冠狀動脈疾病、動脈粥 瘤硬化、鬱血性心衰竭、中風 '腫瘤溶解徵候Μ、内皮機 能障礙、氧化性壓力、冑腎浩素含量、高内皮肽含量及/ 或高C-反應性蛋白質含量之個體中。在某些情況中，血尿 酸過高係被發現於具有肥胖（例如中樞肥胖）、高血壓、血 脂肪過多及/或減弱之斷食葡萄糖之個體中。在某些情況 中，血尿酸過高係被發現於具有代謝徵候簇之個體中。在 某些情況中，痛風性關節炎為增加之急性心肌梗塞危險之 表徵。在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體 之投藥，可用於降低與連結至血尿酸過高之疾病或症狀有 關聯之臨床事件之可能性，包括但不限於前高血壓、高血 136521 -124- 200927733 壓、增加之近基鈉再吸收作用、微蛋白尿、蛋白尿、腎臟 病、肥胖、血三酸甘油酯過多、低的高密度脂蛋白膽固醇、 胰島素過多、高勒帕茄鹼病、低脂結合素病、末梢頸動脈 與冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、鬱血性心衰竭、中風、 腫瘤溶解徵候簇、内皮機能障礙、氧化性壓力、高腎^素 含量、高内皮肽含量及/或高c-反應性蛋白質含量。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係被投予個 體，其患有需要以作為利尿劑之化合物治療之疾病或症狀。 © 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係被投予個體， 其患有需要以作為利尿劑之化合物治療之疾病或症狀，其 中利尿劑會造成尿酸鹽之腎滯留。在一些具體實施例中， 疾病或症狀為鬱血性心衰竭或自發性高血壓.。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體之投 藥，可用於改善能動性或改善生命品質。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體之投 ❹ 藥’可用於治療或降低癌症治療之副作用。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體之投 藥可用於降低順氯胺鉑之腎臟毒性。 套件 本文中所述之化合物、組合物及方法係提供套件，用於 治療病症，譬如本文中所述者。此等套件包含本文中所述 之一種化合物、多種化合物或組合物在容器中，及視情況 包含說明書，其係陳述根據本文中所述之各種方法與途徑 使用該套件。此種套件亦可包含資訊，譬如科學文獻參考 136521 -125- 200927733 Ο
資料' 包裝插圖資料、臨床試驗結果及/或此等之摘述等， 其係指示或建立組合物之活性及/或優點，及/或其係描述 服藥、投藥、副作用、藥物交互作用或其他對保健提供者 有用之資訊。此種資訊可以各種研究之結果為基礎，例如 使用涉及活體内模式之實驗動物之研究，及以人類臨床試 驗為基礎之研究。本文中所述之套件可被提供、銷售及/ 或推銷至保健提供者，包括醫師、護士、_師、調配職員 等。在一些具體實施例中，套件亦可被直接銷售至消費者。 本文中所述之化合物可被使用於診斷學及作為研究試 劑。例如’本文中所述之化合物，無論是單獨或併用其他 化合物’可作為差別及/或結合分析上之工具使用以_ 被表現於細胞與組織内之基因之表現型式。作為_項非限 制性實例，將以一或多種化合物處理之細胞或組織内之表 見5L式與未以化合物處理之對照細胞或組織比較，且所產 生之型式係經分析關於基因表現之差別程度，因其係關於 例如所檢驗基因之疾病關聯性、發出訊息途徑、細胞定位、 表現程度、大小、結構或功能。此等分析可在經刺激或未 刺激之、、田胞上，及於會影響表現型式之其他化合物存在 或不存在下進行。 、°用於人類冶療之外，本發明之化合物與配方亦可 用於伴侣動物、外來動物及農場動物（包括哺乳動物、餐齒 動物等）β之獸勒療。更佳動物包括馬、狗及盤。 β ’、之貫例與製備係進一步說明並列舉本發明化合 物及製備此種化合物之方法。應明瞭的是，本發明之範圍 136521 -126- 200927733 並不以任何方式受限於下述實例與製備之範圍。於下述實 二’除非另有指^月’否則具有單—對掌中 ::::合：存在—，否則具有兩個或多個 之刀子係以非對映異構物之外消旋混合物存在。 單一對掌異構物/非對異構物可藉由熟諳此藝者 法獲得。 . 方 【實施方式】 實例 Ο 1化學合成 實例 1 . 2-(4-(2,4-二甲基-5,6,7,8-四氫萘 _1·基）_5_(三 基）_4Η-1，2,4-三唾_3·基硫基）醋酸
氟甲 步驟A :將2-溴基醋酸乙酯（68微升，0.611毫莫耳）與碳酸 鉀（0.17克’ 1.22毫莫耳）添加至4-(2,4-二甲基-5,6,7,8-四氫茶
基）-5-(三氟曱基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.2克，0.611毫莫耳）在 THF (2.44毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在60〇c下加 熱18小時。使混合物濃縮，添加2-溴基醋酸乙酯（68微升， 0.611毫莫耳）與DMF (1.2毫升），並將混合物在60〇C下加熱24 小時。添加水（40毫升），且以醋酸乙酯（2 X 40毫升）萃取混 合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，濃縮，及藉SGC純化（0-50%醋酸乙酯/己烷），而得 2-(4-(2,4-二甲基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-5-(三氟曱基）-411-1，2,4-三唑 -3-基硫基）醋酸乙酯，為透明油（0.137克，54%)。 136521 -127- 200927733 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，〇 436毫升，ο,%毫 莫耳）添加至2-(4-(2,4-二甲基_5,6,7,8-四氫莕-1-基）-5-(三氟甲 基）-犯-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸乙酯（〇 〇9克，〇 218毫莫耳）在 THF/甲醇/水（3/3/1，ι_5毫升）中之溶液内，並在室溫下攪拌 18小時。使粗製反應混合物濃縮，以HC1 (1M水溶液，4毫 升）酸化，且以醋酸乙酯（2 x 3毫升）萃取。使合併之有機物 質萃液浪縮，而得2-(4-(2,4-二甲基_5,6,7,8-四氫萘-1-基）-5-(三氟 曱基）-4Η-1，2,4-二唑-3-基硫基）醋酸，為灰白色泡沫物（〇 〇82 克 ’ 98%)。 實例2 : 2-(十(4,7-二甲基茶·1·基）·4Η-1，2,4-三唑-3·基硫基）醋酸
步驟A ··將2-溴基醋酸乙酯（87微升，〇.783毫莫耳）與碳酸 鉀（0.216克，1.57毫莫耳）添加至4-(4,7-二甲基莕-1-基）-4Η-1，2,4-二唾-3-硫醇（0.2克，0.783毫莫耳）在THF (31毫升）中之溶液 Q 内。然後’將所形成之混合物加熱至60°c ’歷經1小時。添 加另外之DMF (1毫升），並將混合物在6(rc下加熱18小時。 添加水（3毫升），且以醋酸乙酯（3 χ3毫升）萃取混合物。使 合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉SGC 純化（0-100% EtOAc/ 己烷），而得 2_(4_(4 7_ 二甲基莕 _ι_ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸乙酯，為透明油（〇 231克， 86%) 〇 步驟B .將氫氧化鐘溶液（1M水溶液，〇 88毫升，0.488毫 莫耳）添加至2-(4-(4,7-二甲基萘小基三唑各基硫基） 136521 -128- 200927733 醋酸4-乙酯（0.15克，0.44毫莫耳）在THF/乙醇/水（1:1:1 ’ 7毫 升）中之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後， 使粗製反應混合物濃縮，以HC1 (1M ’ 3毫升）酸化，且以醋 酸乙S旨（3 X 5毫升）萃取。使合併之有機物質萃液浪縮’而 得2-(4-(4,7-二甲基莕-1-基）-411-1,2,4-三唑-3-基硫基）醋酸，為灰 白色固體（0.129克，94%)。
實例3. 2_(5_》臭基-4-(4-環丙基茶-1-基）-4Η·1，2,4-三嗅-3-基硫基）-2· 甲基丙酸
步驟Α:將3-溴-丙酸乙酯（158微升，224毫克；1.239毫莫耳） 添加至5-胺基-4-(4-環丙基-茶-1_基）_4Η-[1，2,4]三唑-3-硫醇（0.35 克’ 1.239耄莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内。將所形成之 混合物加熱至60°C ’歷經20小時《使反應混合物濃縮，並 與乙醚一起音振數次，將乙醚層傾析。將所形成之淡黃色 油置於高真空下，而得粗製3_(5_胺基_4 (4環丙基萘小 基）-4Η-1，2’4-三峻-3-基硫基）丙酸乙酯，為淡褐色油性泡沫 物’將其直接使用於下一步驟（〇 4〇9克，87%)。 步驟B.使3-(5-胺基-4-(4-環丙基苯小基三唑_3_基硫 基）丙酸酯（200毫克，〇·523毫莫耳）、亞硝酸鈉（361毫克，5 233 毫莫耳，ίο當量）及芊基三乙基溴化銨（427毫克，157〇毫莫 136521 -129- 200927733 耳’ 3當量）懸浮於溴仿（3毫升）中，並於室溫下授拌〜3〇分 鐘。然後添加二氣醋酸（86微升，135毫克；1.047毫莫耳，2 當量），並將混合物在室溫下攪拌過夜，以箔覆蓋燒瓶，以 隔離光線。添加水（5毫升），且再持續攪拌3〇分鐘。接著， 將反應混合物轉移至分液漏斗，及添加另外之水與二氣甲 烷。收集有機層，並將水層以二氣曱烷洗滌（2χ)。使合併之 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，濃縮，及藉急驟式管 柱層析純化（6:4己烷/醋酸乙酯），獲得3·(5_溴基斗(4_環丙基 © 莕小基ΗΗ-1，2,4-三唑-3-基硫基）丙酸乙酯，為淡褐色油（m毫 克，47.6%)。 步驟C :將氬氧化鋰水溶液（1Μ，437微升，0.437毫莫耳， 3當量）添加至3-(5-溴基-4-(4-環丙基蓁-l-基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基 硫基）丙酸乙酯（65毫克，0.146毫莫耳）在THF (1.5毫升）與甲 醇（1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下擾拌〜2小時，並 添加HC1(1N，584微升，0.584毫莫耳，4當量）。使混合物濃 ❹ 縮，添加少量水’音振’及藉過濾單離灰白色固體。將經 單離之物質置於少量曱醇中，再一次音振，然後過濾，獲 知· 5 /臭基-4-(4-環丙基莕_ι_基）·4Η-1，2,4-三唾-3-硫醇，為灰白色 固體（39毫克，78%)。 步驟D .將5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）·4Η-1,2,4-三唑-3-硫醇 (5〇毫克，0.144毫莫耳）、2-溴基-2-甲基丙酸乙酯（22微升，〇144 耄莫耳）及二異丙基乙胺（76微升，0.433毫莫耳）在DMF (1毫 升）中之溶液加熱至60°C，歷經20小時。然後，使混合物濃 縮’在乙趟中音振’直到完全溶解為止，並以1ΝΗα洗滌。 136521 -130- 200927733 將混合物以乙醚（2 χ 5毫升）萃取，且使合併之有機萃液以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供2 (5溴基_4 (4環丙 基苯-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）-2_曱基丙酸乙酯，為褐色 油（60毫克，91%)。 v驟E ·將氫氧化鋰溶液（iM水溶液’ 358微升，0.358毫莫 耳，3當量）添加至2_(5_演基斗(4_環丙基茬小基卜他以#•三唑 -3-基硫基）-2-曱基丙酸乙酯（55毫克，〇119毫莫耳）在thf (ι 毫升）與甲醇（0.5毫升）中之溶液内，並將混合物在室溫下攪 © 拌2小時。然後，使粗製反應混合物濃縮，以Ηα (1N)酸化， 且音振，以使固體破碎。過濾獲得2_(5_溴基斗(4_環丙基萘+ 基MH-1，2,4-二唑-3-基硫基）_2-甲基丙酸，為灰白色固體（的毫 克，76%)。 實例4 : 2·(5仁氟甲基）邻·乙基茶小基）.4η_1?2,4•三唑·3_基硫 基）醋酸
步驟A ·將三乙胺（o.u毫升，〇 786毫莫耳）與2溴基醋酸乙 酯（80微升，〇.72毫莫耳）添加至5_(二氟甲基）斗(4_乙基莕小 基）-4Η-1，2,4-三唑·3_硫醇（0.2克，〇.655毫莫耳）在二氯甲烷（2石 毫升）中之經授拌溶液内。將所形成之混合物攪拌2小時。 使粗製反應混合物藉SGC純化（0-50% EtOAc/己烷），而得 2_(5-(二氟甲基）斗(4-乙基莕小基）_4H-1，2,4-三唑各基硫基）醋酸 乙_ ’為灰白色固體（0.246克，96%)。 136521 -131 - 200927733 步驟Β :將氫氧化裡溶液（1Μ水溶液，0.77毫升，0.77毫莫 耳）添加至2-(5-(二氟甲基）-4-(4-乙基茶小基）_4H-1，2,4-三α坐-3-基 硫基）醋酸乙酯（0_15克，0.38毫莫耳）在THF/水（3:1，1.5毫升） 中之溶液内’並將混合物在室溫下攪拌8小時。然後，使粗 製反應混合物濃縮，且以HC1 (1Ν，3毫升）酸化，及以醋酸 乙醋（3 X 2毫升）萃取。使合併之有機萃液濃縮，而得2_(5_(二 氟甲基）-4-(4-乙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑各基硫基）醋酸，為灰 白色泡沫物（0.136克，99%)。 實例5: 2-(5-胺基·4-(4·環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑·3_基硫基）_2.
步驟A :將2-溴基-2-甲基丙酸乙酯（184微升，1239毫莫耳） 添加至5-胺基-4-(4-環丙基莕4-基）-4Η-1，2,4-三唑_3_硫醇（〇35 克，1.239毫莫耳）在DMF(2.5毫升）中之溶液内，並在仞艺下 加熱20小時，於此段時間後，添加填化卸之少數晶體，且 將混合物於70°C下再加熱24小時。然後，使溫度增加至9〇 °C ’及將混合物再加熱6天。使混合物冷卻至室溫，濃縮， 並溶於二氣曱烷中。添加三乙胺與水，且分離液層。將水 層以二氯曱烷萃取（2x)，及使合併之有機萃液以NaS〇4脫水 乾燥，過濾，濃縮，並藉管柱層析純化（醋酸乙酯），而得 2-(5-胺基-4-(4-環丙基莕_1_基）_4H-1，2,4-三唑_3_基硫基）_2_曱基 丙酸乙酯’為黃褐色固體（0.134克，27%)。 136521 -132- 200927733 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，ο;/”毫升，〇·757毫 莫耳）添加至2-(5-胺基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基 石;IL基）-2-曱基丙酸乙酯（1〇〇毫克，0.252毫莫耳）在THF (2毫升） 與曱酵（1毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下授拌2〇小 時。以HC1 (IN ’ 1毫升）使粗製反應混合物酸化，且音振， 以使固體破碎，然後，將其藉過濾單離，獲得2_(5_胺基斗(4_ 環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）-2-曱基丙酸，為白色 固體（69毫克，74%)。 © 實例 6 : 2·(5.(氟基甲基）-4-(4-甲基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）·4Η·1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸
步驟A .將三乙胺（0.087毫升，0.623毫莫耳）與2-溴基醋酸 乙酯（63微升，0.571毫莫耳）添加至5-(氟基甲基）4-(4-甲基 -5,6,7,8-四氫萘-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.144 克，0.519 毫莫 © 耳）在二氯甲烧（2.1毫升）中之溶液内，並於室溫下授拌2小 時。使粗製反應混合物藉SGC純化（0-100% EtOAc/己烷），而 得2-(5-(氟基甲基）-4-(4-甲基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-併-1，2,4-三唾 -3-基硫基）醋酸乙酯，為灰白色固體（〇 168克，89%)。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，0.59毫升，0.59毫莫 耳）添加至2-(5-(氟基甲基）-4-(4-甲基-5,6,7,8-四氫萘小 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸乙酯（1〇7毫克，0.294毫莫耳） 在THF/水（3/1 ’ 1.2宅升）中之溶液内，並將混合物於室溫下 136521 -133- 200927733 攪拌18小時。使粗製反應混合物濃縮，以HCl (IN，3毫升） 酸化’且以醋酸乙酯（3 X 3毫升）萃取。使合併之有機萃液 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-(5-(氣基曱基）-4-(4-甲基-5,6,7,8-四風奈-1-基）_4只-1，2,4-三^坐-3-基硫基）酷酸。 實例7: 2-(5-溴基·4·(4-環丙基莕小基)·4Η-1，2,4·三唑-3-基硫基)-2- 甲基丙酸第三-丁酯
❹
將5_溴基斗(4_環丙基莕-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇（按上述 製成；500毫克，1.444毫莫耳）與2-溴基-2-甲基丙酸第三-丁 酯（270微升，1.444毫莫耳）及二異丙基乙胺（755微升，4332 毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液，於6(rc下加熱2〇小時。 然後，使混合物濃縮，添加乙醚（15毫升），並使混合物音 振，直到所有固體溶解為止。接著，將溶液以Ηα (ιν，1〇 笔升）洗滌，且以乙醚（2X15毫升）萃取。使合併之有機萃液 以魏鈉脫水乾燥，過濾、’及濃縮，而得2·㈣基邻-環丙 基奈-1-基）-4Η-1，2,4-三唾-3-基硫基）_2_甲基丙酸第三丁酯，為 淡褐色泡沫物（532毫克，75%產率）。 實例8 : 2-(5-漠基邻.環丙基茶小基)·4Η1，2,4.三唾_3·基硫基） 醋酸
將氫氧化鈉溶液（2河水溶液，33.7毫升，67毫莫耳，2當 136521 -134- 200927733 直）添加至2-(5-溴基_4-(4-環丙基莕小基三唑_3基硫 基）-N-(2-氯基_4-胺磺醯基苯基）乙醯胺（藉由先前發表之程序 製成，20克，34毫莫耳）在乙醇（200毫升）中之懸浮液内，並 將混合物於t回流下加熱4小時。添加炭（1〇克），將混合物於 室溫下授拌12小日寺，且藉過遽移除纟。將炭以&醇洗務數 次，然後濃縮濾液。添加水（2〇〇毫升），接著濃縮至約三分 之體積，以移除所有乙醇。添加水（200毫升）與醋·酸乙酯 (250毫升），將混合物激烈攪拌15分鐘，及移除有機層。使 〇 水層冷郃至〇 C，並經由以HC1 (1N)處理而酸化，造成混濁 油狀沉澱物形成。將混合物以醋酸乙酯萃取，且使合併 之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得2-(5-溴基-4-(4- 锿丙基萘基WH·1，2,4·三唑-3-基硫基）醋酸，為灰白色固體 (11.乏克，82%)。 實例9 : 2_(4·(4_環丙基莕-1-基）.5-(三氟曱基MH-1，2,4S唑-3-基 硫基）_2_甲基丙酸
步驟A :將2-溴基-2-甲基丙酸乙酯（89微升，〇 596毫莫耳） 與二異丙基乙胺（0.31毫升，1.789毫莫耳）添加至4_(4_環丙基 萘-1-基）-5-(三氟甲基）_研4,2,4_三唑各硫醇（〇 2克，〇 5%毫莫 耳）在DMF (1.2毫升）中之溶液内，並將混合物在6〇<t下加熱 2〇小時。使混合物濃縮，以HC1 (1M水溶液，2毫升）酸化， 且以醋酸乙酯（3 X 3毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸 136521 -135- 200927733 鈉脫水乾燥，濃縮，及藉管柱層析純化（0-25% EtOAc/己烷）， 以知:供2-(4-(4-環丙基奈小基）_5_(三氟甲基）_4h_i，2,4-三嗤-3-基 硫基）-2-甲基丙酸乙酯’為透明油（〇1克，37%)。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，〇 67毫升，〇 67毫莫 耳）添加至2-(4-(4-環丙基茬_ι_基）_5-(三氟曱基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）-2-甲基丙酸乙酯（01克，〇 22毫莫耳）在(〇 88毫 升）中之溶液内’並將混合物於室温下攪拌18小時。使粗製 反應混合物濃縮；添加水（1〇〇毫升），然後以醋酸乙酯（2 X 4〇 © 毫升）洗滌。以HC1 (1N水溶液，1〇毫升）使水層酸化，且以 醋酸乙酯（30毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，及濃縮’而得2-(4-(4-環丙基莕-1-基）-5-(三氟甲 基）-4Η-1，2,4-三峻-3-基硫基）_2_甲基丙酸，為灰白色固體（49毫 克，53%)。 實例10 : 1·(5-溴基-4·(4-環丙基莕-1·基)·4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基） 環丁烷羧酸
步驟A :將5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-硫醇 (100毫克，0.289毫莫耳）、1-溴基環丁烷羧酸乙酯（47微升， 0.289毫莫耳）及二異丙基乙胺（151微升，0.866毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液，於60°C下加熱4天。於冷卻至室溫後， 使混合物濃縮，並於二氯甲烷（15毫升）與HC1 (1N水溶液， 15毫升）之間作分液處理。將水層以二氯曱烷（2 X 15毫升） 136521 -136- 200927733 萃取’且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及 藉管柱層析純化（40% EtOAc/己烷），以提供1-(5-溴基-4-(4-環 丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）環丁烷羧酸乙酯，為淡 黃色膠黏性泡沫物（75毫克，55%產率）。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，0.387毫升，0.387毫 莫耳，3當量）添加至1-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基硫基）環丁烷羧酸乙酯（61毫克，0.129毫莫耳）在THF/ 曱醇（2/1，3毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌18 © 小時。以HC1 (1N水溶液，0.645毫升，0.645毫莫耳，5當量） 使混合物酸化，濃縮，添加水（10毫升），且以乙醚（2 X 15毫 升）萃取。使合併之有機萃液以氯化鈣脫水乾燥，及濃縮， 而得1-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）環 丁烷羧酸，為灰白色固體（43毫克，75%)。 實例11 數種式（I)化合物係根據先前實例中所述之擬案製成。關 於此等化合物之分析數據係示於下表中。 〇 11生物學評估 實例12 :尿酸攝取檢測 表現hURATl輸送子之安定細胞系之產生：使用Not I限制 位置，使全長人類URAT1基因（SLC22A12)自質粒pCMV6-XL5 (Origene)次代無性繁殖至真核細胞表現質粒pCMV6/Neo (Origene)中。基因定序係確認hURATl之順序，如基因銀行 (GenBank)(收受#ΝΜ_144585·2)中所概述。將HEK293人類胚胎 腎臟細胞（ATCC#CRL-1573)於5% C〇2及95%空氣之大氣中，在 136521 -137- 200927733 如由ATCC所述之EMEM組織培養基中繁殖。HEK293細胞以 pCMV6/Neo/URATl構造物之轉移感染係按製造者所述，使用 L2000轉移感染試劑（Invitrogen)進行。於24小時後，將經轉染 之細胞分開至10公分組織培養板中，並生長1天，之後將培 養基在0.5毫克/毫升最後濃度下，以含有G418 (Gibco)之新生 長培養基置換。於大約8天後，選擇抗藥性菌落，然後測試 關於14 C-尿酸輸送活性。將HEK293/uratl細胞在每井75,000個 細胞之密度下，覆蓋於聚-D-離胺酸塗覆之96-井板上。 G 使細胞在培養器中，於37°C下生長過夜（20-26小時）。使 板回復至室溫’並將培養基以250微升洗務缓衝劑（125 mM 葡萄糖酸鈉，10 mM Hepes ph 7.3)之一份洗液洗除。將化合物 或媒劑添加於具有C14尿酸之檢測緩衝液中，以提供40 尿酸之最後濃度，具有比活性為54 mCi/毫莫耳。檢測緩衝 液為125mM葡萄糖酸納，4.8mM葡萄糖酸舒，1.2mM單鹽基性 磷酸鉀，1.2mM硫酸鎂，1.3mM葡萄糖酸鈣，5.6mM葡萄糖， 25mM HEPES，pH 7.3。使板在室溫下培養10分鐘，然後以50 微升洗滌緩衝劑洗滌3次，並以250微升洗滌緩衝劑3次。添 加Microscint 20閃爍流體，並將板在45°C下培養過夜，以達成 平衡。接著，將板於TopCount板讀取器上讀取，並產生EC50 值（參閱 Enomoto 等人，iVamre，2002, 4/7, 447-451，與 Anzai 等人，乂 βώΖ. Oiem.，2004, 279, 45942-45950)。 按上文實例1-11中所述製成之式（I)化合物係根據上述程 序檢驗，並產生EC5G值。下表係摘錄化合物在尿酸攝取檢 測中之活性，其中A表示1 nM至1 _之EC50 ; B表示1 _ 136521 -138- 200927733 至30 /iM之EC5〇 ;及C表示大於30/iM之EC5〇(N/A係意謂數據 不可取得）。
實例 結構 NMR化學位移 MS 活性 (EC50) 1A ^0° 1H NMR (400 MHz,氯仿 -d) (5 ppm 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.64-1.93 (m, 4H) 2.25 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.52-2.68 (m, 3H) 2.76-2.87 (m, 1H) 4.29 (q, J=7.26 Hz, 2H) 4.35-4.59 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 質量 實測值： 414.05 (M+l) C 1B ,〇aWh ^0° 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.51-1.65 (m, 1H) 1.65-1.83 (m, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.34-2.47 (m, 1H) 2.60 (t, J=5.91 Hz, 2H) 2.80-2.93 (m, 1H) 4.38-4.56 (m, 2H) 7.07 (s，1H) 12.97 (寬廣 s., 1H) 質量 實測值： 386.04 (M+l) B 2A 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 4.03-4.15 (m, 4H) 6.99 (s, 1H) 7.45- 7.53 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.71, 1.66 Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.50 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 質量 實測值： 342.04 (M+l) B 2B N-N nH Ήη φσ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 4.03 (d, J=3.32 Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.44-7.53 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.71, 1.66 Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.71 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 12.94 (寬廣 s·, 1H) 質量 實測值： 314.04 (M+1) C 136521 139- 200927733
3A N-N ί0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80-0.93 (m, 2H) 1.11- 1.22 (m, 5H) 2.54-2.61 (m, 2H) 2.70-2.79 (m, 2H) 3.14-3.23 (m, 2H) 3.98-4.08 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.26 Hz, 1H) 7.56 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.69 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.74-7.82 (m, 2H) 8.27 (寬廣 s., 2H) 8.60 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 383.07 (M+l) B 3B N-N 4, / 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 0.80-0.92 (m, 2H) 1.07- 1.23 (m, 5H) 2.54-2.62 (m, 1H) 2.77 (t, J=6.84 Hz, 2H) 3.28 (td, J=6.89, 2.38 Hz, 2H) 4.03 (q, J=7.05 Hz, 2H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.62-7.71 (m, 2H) 7.75 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.59 (d, 1H) 質量 實測值： 445.98 (M+l) B 3D N-N \ / n_y 沪。 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 0.88- 0.94 (m, 2H) 1.18-1.24 (m, 5H) 1.61 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 2.42-2.52 (m, 1H) 4.06-4.14 (m, 2H) 7.15 (d, J= 8.29 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.40 (dd, J=7.67, 0.83 Hz, 1H) 7.59 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 460.04 (M+l) A 136521 140- 200927733
3E B々s々H 护。 1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 0.80- 1.00 (m, 2H) 1.13-1.23 (m, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.54 (s, 3H) 2.55-2.65 (m, 1H) 7.05 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45 (d, 1=1.61 Hz, 1H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.67 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.76 (ddd, J=8.40, 7.05, 1.14 Hz, 1H) 8.60 (d, J=8.50 Hz, 1H) 12.97-13.15 (m, 1H) 質量 實測值： 432.00 (M+l) A 4A 策。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.20 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.37- 1.45 (m, 3H) 3.23 (q, J=7.46 Hz, 2H) 4.08-4.18 (m, 4H) 7.06-7.36 (m, 2H) 7.60-7.76 (m, 4H) 8.30 (d, 1H) 質量 實測值： 392.05 (M+l) C 4B N-N nM F^i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.41 (t, J=7.57 Hz, 3H) 3.23 (q, J=7.60 Hz, 2H) 4.09 (s, 2H) 7.07-7.36 (m, 2H) 7.53-7.80 (m, 4H) 8.29 (d, J=8.29 Hz, 1H) 13.03 (寬廣 s„ 1H) 質量 實測值： 364.04 (M+l) B 5A ί° 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 0.82- 0.96 (m, 2H) 1.10 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.21 (dq, J=8.47, 1.67 Hz, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.53 (s, 3H) 2.41-2.50 (m, 1H) 3.90 (q, J=7.26 Hz, 2H) 4.30 (s, 2H) 7.31-7.44 (m, 3H) 7.60 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 397.11 (M+1) C 136521 141 - 200927733
5B 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76- 0.96 (m, 2H) 1.12-1.21 (m, 2H) 1.33 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 2.56-2.60 (m, 1H) 5.84 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.35-7.45 (m, 2H) 7.58-7.65 (m, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 8.56 (d, J=8.29 Hz, 1H) 12.80 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 369.10 (M+l) C 6A φο。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 1.20 (t, 3H) 1.59-1.71 (m, 2H) 1.72-1.84 (m, 2H) 2.08- 2.19 (m, 1H) 2.24-2.36 (m, 4H) 2.65-2.72 (m, 2H) 4.08- 4.21 (m, 4H) 5.23 (d, J=1.45 Hz, 1H) 5.35 (d, J=1.24 Hz, 1H) 7.11 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.88 Hz, 1H) 質量 實測值： 364.11 (M+l) B 7 ί°。 1H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 0.88- 0.94 (m, 2H) 1.17-1.24 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.61 (s, 3H) 1.65 (s, 3H) 2.42-2.51 (m, 1H) 7.17 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.28- 7.42 (m, 2H) 7.58 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.68 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 488.05 (M+l) C 8 沪。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.84-0.91 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.54-2.61 (m, 1H) 3.99 (d, J=1.45 Hz, 2H) 7.16 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.59-7.70 (m, 2H) 7.75 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 8.59 (d, J=8.50 Hz, 1H) 12.94 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 404.5 (M+1) B 136521 142· 200927733
9A N-N \/ nH 沪。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-^ό) 5 ppm 0.88- 0.93 (m, 2H) 1.15-1.21 (m, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.62 (s, 3H) 2.55-2.64 (m, 1H) 7.09 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.05 Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 2H) 7.73-7.79 (m, 1H) 8.60 (d，J=8.29 Hz，1H) 13.17 (寬 廣 s.，1H) 質量 實測值： 422.10 (M+l) A 10A 哼。 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) 5 ppm 0.88- 0.95 (m, 2H) 1.18-1.27 (m, 5H) 1.95-2.20 (m, 2H) 2.25-2.42 (m, 2H) 2.43-2.52 (m, 1H) 2.75- 2.87 (m, 2H) 4.11-4.18 (m, 2H) 7.21 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.33-7.38 (m, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.61 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J=8.40, 7.05, 1.14 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 472.03 (M+l) N/A 10B 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.86- 0.94 (m, 2H) 1.17-1.27 (m, 5H) 1.92-2.04 (m, 1H) 2.05-2.15 (m, 1H) 2.15-2.26 (m, 1H) 2.31-2.42 (m, 1H) 2.55 (tt, J=8.37, 5.42 Hz, 1H) 2.69-2.81 (m, 2H) 3.64 (q, J=7.05 Hz, 2H) 7.14 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45- 7.52 (m, 2H) 7.64 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 7.73 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.65 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 444.02 (M+l) N/A 23 5M〇H ψο 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55-1.86 (m, 4H) 2.28 (s, 3H) 2.67 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.01 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 12.92 (寬廣 s·，1H) 質量 實測值： 305.05 (M+1) B 136521 •143· 200927733
25 条。 1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3H) 1.53-1.80 (m, 4H) 1.89 (s, 3H) 2.11-2.21 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.59-2.65 (m, 2H) 4.06-4.19 (m, 4H) 7.11 (s, 1H) 8.65 (s, 1H) 質量 實測值： 346.09 (M+l) B 26 φ〇 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.66 (寬廣8.，211)1.72-1.86 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.67 (t, J=6.22 Hz, 2H) 3.99-4.18 (m, 4H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=7.88 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 質量 實測值： 332.12 (M+l) B 27 χίο 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.59- 1.78 (m, 4H) 1.89 (s, 3H) 2.17 (t, J=6.12 Hz, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.58-2.65 (m, 2H) 4.06 (s, 2H) 7.11 (s, 1H) 8.64 (s，1H) 12.92 (寬廣 s., 1H) 質量 實測值： 318.08 (M+l) C 28 Ν-Ν ημ φο° 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 1.59- 1.82 (m, 4H) 2.22-2.30 (m, 5H) 2.67 (t, J= 6.32 Hz, 2H) 4.01 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.70 (s，1H) 12.92 (寬廣 s·， 1H) 質量 實測值： 304.05 (M+1) C 31 00。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.02 (s, 3H) 3.52 (m, 2H) 7.60-7.92 (m, 3H) 8.22 (d, 1H) 8.56 (d, 1H) 8.84 (d, 1H) 質量 實測值： 301.10 (M+1) C 136521 144- 200927733
32 Ν-Ν πμ 仁。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.92 (寬廣 s.，2H) 2.18 (s, 3H) 2.25-2.37 (m, 6H) 7.15 (d, J=7.26 Hz, 1H) 7.22 (寬廣 s., 1H) 7.35 (d，J=6.84 Hz, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+l) C 33 Ν-Ν ημ 一Γ 弋。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (s, 2H) 2.15 (s, 3H) 7.58- 7.72 (m, 3H) 7.78-7.84 (m, 1H) 質量 實測值： 284.00 (M+l) C 36 冲。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 ppm 1.94 (寬廣 s.，3H) 2.07 (s, 3H) 2.38 (s, 3H) 7.14-7.24 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+l) C 37 1 Ο d。、 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H) 3.57 (d, J=3.11 Hz, 2H) 3.80 (s, 3H) 7.13 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=7.67, 1.66 Hz, 1H) 7.54-7.60 (m, 1H) 質量 實測值： 280.02 (M+1) C 38 ^Λβ^0Η tr。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.93 (s, 6H) 2.05 (s, 3H) 3.70 (寬廣 s.，2H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.36-7.42 (m, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+1) C 46 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.79-0.95 (m, 2H) 1.12-1.24 (m, 5H) 2.54-2.64 (m, 1H) 4.01 (d, J=1.45 Hz, 2H) 4.07-4.17 (m, 2H) 7.48 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.53 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.72 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 8.34 (寬廣 s·，2H) 8.62 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 369.10 (M+1) C 136521 -145- 200927733
47 N—N nu h2NH°H 护。 1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά ppm 0.78-0.92 (m, 2H) 1.16 (dd, J=8.50, 2.07 Hz, 2H) 2.54-2.59 (m, 1H) 3.71 (s, 2H) 5.75 (s, 2H) 7.23 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.38- 7.44 (m, 1H) 7.46-7.52 (m, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.72 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.56 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 341.03 (M+l) B 48 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-) ^ PPm 0-80- 0.96 (m, 2H) 1.08-1.24 (m, 5H) 1.39-1.49 (m, 3H) 2.56-2.64 (m, 1H) 4.00-4.13 (m, 2H) 4.22 (dq, J=16.35, 7.20 Hz, 1H) 7.44-7.56 (m, 2H) 7.66-7.82 (m，3H) 8·26 (寬廣 s.，2H) 8.62 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 383.07 (M+l) B 49 N-N \ Πμ 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-) (5 ppm 0.80- 0.93 (m, 2H) 1.14-1.22 (m, 2H) 1.35 (t, J=7.46 Hz, 3H) 2.55-2.62 (m, 1H) 3.83-3.99 (m, 1H) 6.39 (寬廣 s·，2H) 7.25 (t，J=7.57 Hz, 1H) 7.43 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.55 (dd, J=7.67, 2.28 Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 1H) 7.70-7.77 (m, 1H) 8.58 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 355.07 (M+l) B 51 1 H NMR (300 MHz,氯仿 -d) δ ppm 1.23 (t, 3H) 3.20 (q, 2H) 4.03 (m, 2H) 5.01-5.43 (m, 2H) 7.07-7.65 (m, 4H) 8.02-8.22 (m, 2H) 質量 實測值： 346.0 (M+1) B 53 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.02 (s, 2H) 6.95- 7.38 (m, 1H) 7.50-8.21 (m, 5H) 質量 實測值： 350.0 (M+1) B 136521 -146- 200927733
54 φο 1 H NMR (300 MHz, DMSO-^ό) ppm 1.50- 1.82 (m, 4H) 2.18-2.35 (m, 4H) 2.64 (s, 3H) 7.02-7.71 (m, 4H) 質量 實測值： 353.1 (M+l) B 56 1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0.85- 0.94 (m, 2H) 1.16-1.26 (m, 2H) 2.02 (s, 1H) 2.48-2.59 (m, 1H) 4.06 (寬廣 s„ 2H) 6.70-7.03 (m, 1H) 7.22 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.54-7.66 (m, 2H) 7.68-7.75 (m, 1H) 8.63 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 376.06 (M+l) B 61 F^o 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, 3H) 2.16 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 4.10-4.26 (m, 4H) 7.00 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.08-7.38 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.58-7.72 (m, 2H) 8.14-8.20 (m, 1H) 質量 實測值： 392.05 (M+l) C 62 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 4.02-4.20 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.09- 7.37 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 8.16 (d, J=7.67 Hz, 1H) 13.03 (寬廣 s., 1H) 質量 實測值： 364.04 (M+1) B 64 ,caWh 00。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 2H) 7.19 (d, 1H) 6.95-7.38 (m, 1H) 7.50-8.21 (m, 5H) 質量 實測值： 353.9 (M+1) B 66 Ws^r7 务。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.17- 1.25 (m, 3H) 1.60-1.72 (m, 2H) 1.78 (五重 峰，J=6.12 Hz, 2H) 2.05-2.16 (m, 1H) 2.28-2.40 (m, 4H) 2.69 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.12-4.29 (m, 4H) 7.22-7.30 (m, 2H) 質量 實測值： 400.08 (M+1) B 136521 •147- 200927733
67 F3〇aWh φδ° 1 H NMR (400 MHz, DMSO-^ό) <5 ppm 1.60- 1.72 (m, 2H) 1.78 (五重峰，J=6.01 Hz, 2H) 2.10 (dt, J=16.74, 5.93 Hz, 1H) 2.26-2.40 (m, 4H) 2.69 (t, 1=6.22 Hz, 2H) 4.08-4.23 (m, 2H) 7.21-7.29 (m, 2H) 13.09 (寬廣 s·, 1H) 質量 實測值： 372.01 (M+l) A 69 N-N n_ 沪。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.84-0.91 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.53-2.61 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 4.06 (d, J=3.73 Hz, 2H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.61-7.71 (m, 2H) 7.75 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 8.59 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 418.2 (M+l) B 70 矣。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.78 (s, 3H) 3.84 (s, 2H) 7.12 (d, 1H) 7.52-7.78 (m, 4H) 8.21 (d, 2H) 質量 實測值： 377.8 (M+l) B 73 N-N 〇_ 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 1.48 (t, J=7.46 Hz, 3H) 3.24 (q, J=7.60 Hz, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.08 (d, J=6.43 Hz, 2H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.39-7.44 (m, 1H) 7.50 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.60 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.64-7.70 (m, 1H) 8.21 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 405.95 (M+1) A 74 务。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (t, J=7.57 Hz, 3H) 3.22 (q, J=7.46 Hz, 2H) 4.01 (d, J=1.66 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.58- 7.77 (m, 4H) 8.30 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 391.92 (M+1) A 136521 -148- 200927733
76 沪。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-0.93 (m, 2H) 1.10-1.24 (m, 5H) 2.58 (tt, J=8.42, 5.47 Hz, 1H) 3.98-4.16 (m, 4H) 7.17 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.62-7.72 (m, 2H) 7.77 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 8.61 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 431.96 (M+l) A 78 ΒγΛ^3-^〇Η 1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0.83- 0.91 (m, 2H) 1.16-1.24 (m, 2H) 2.02 (s, 2H) 2.43-2.55 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.47 (d, J=2.49 Hz, 1H) 7.29 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=9.33, 2.49 Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.67 Hz, 1H) 8.53 (d, J=9.33 Hz, 1H) 質量 實測值： 433.96 (M+l) B 82 .aWh 1 H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.45 (t, J=7.46 Hz, 3H) 3.22 (q, J=7.60 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.89-4.14 (m, 2H) 6.49 (d, J=2.49 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=9.33, 2.49 Hz, 1H) 7.38-7.46 (m, 1H) 7.47-7.54 (m, 1H) 8.20 (d, J=9.33 Hz, 1H) 質量 實測值： 421.95 (M+l) B 85 沪。 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) δ ppm 0.85- 0.96 (m, 2H) 1.16-1.31 (m, 5H) 1.54-1.71 (m, 3H) 2.47 (tt, J=8.50, 5.49 Hz, 1H) 4.09-4.23 (m, 2H) 4.53 (qd, J=7.22, 4.66 Hz, 1H) 7.24 (t, J=7.15 Hz, 1H) 7.32-7.43 (m, 2H) 7.57-7.65 (m, 1H) 7.66-7.74 (m, 1H) 8.54-8.61 (m, 1H) 質量 實測值： 446.00 (M+1) B 136521 149- 200927733
86 B^sVH 护。 1 Η NMR (400 ΜΗζ,氣仿 -d) δ ppm 0.88- 0.96 (m, 2Η) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.51-1.62 (m, 3H) 2.48 (tt, J=8.47, 5.42 Hz, 1H) 4.35 (dq, J= 14.67, 7.27 Hz, 1H) 7.23 (dd, J=11.20, 8.29 Hz, 1H) 7.35-7.44 (m, 2H) 7.64 (m, J=8.40, 6.95, 1.45, 1.45 Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 8.60 (dd, J=8.29, 5.60 Hz, 1H) 質量 實測值： 417.97 (M+l) A 88 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87-0.94 (m, 2H) 1.15-1.21 (m, 2H) 1.41 (s, 9H) 2.55-2.63 (m, 1H) 3.93 (d, J=2.70 Hz, 2H) 7.18 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.47 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.66 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.68- 7.72 (m, 1H) 7.78 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.62 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 460.01 (M+l) C 89 Ν-Ν \/ 〇_/ 会。 1 H NMR (400 MHz,氣仿 -d) (5 ppm 1.22 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.50 (t, J=7.46 Hz, 3H) 1.62 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 3.25 (q, J=7.53 Hz, 2H) 4.06-4.14 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.50 Hz, 1H) 7.36 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J=8.45, 7.00, 1.35 Hz, 1H) 8.21 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 448.02 (M+l) A 90 βΛ^〇Η ^0° 1 H NMR (400 MHz, DMSO-^6) (5 ppm 1.37-1.44 (m, 3H) 1.50 (s, 3H) 1.54 (s, 3H) 3.22 (qd, J=7.43, 4.04 Hz, 2H) 7.04 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.58-7.67 (m, 3H) 7.68-7.75 (m, 1H) 8.29 (d, J=8.29 Hz，1H) 13.09 (寬 廣 s., 1H) 質量 實測值： 419.99 (M+1) A 136521 •150· 200927733 實例13:活體外代謝安定性
活體外代謝安定性係在大白鼠與人類肝臟微粒體 (RLM/HLM)中評估。培養混合器係含有下列：1 uM待測化合 物，1毫克/毫升HLM/RLM，在pH 7.4下之100mM磷酸鉀緩衝 劑，ImM NADPH及5m MMgCl2。將此混合物預培養3分鐘，然 後在37°C下30分鐘培養。反應係藉由添加NADPH起始，且 藉由添加等體積之具有内標準物之乙腈終止。未具有 NADPH之培養試樣係作為對照試樣使用。於渦旋及離心分 離後，將上層清液注射至LC-MS/MS中，以供定量。 在上文實例3E中所製成之化合物（2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘 -1-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）-2-甲基丙酸）係根據此程序檢 驗，且其結果係示於下表中。 化合物 肝臟微粒體安定性 %殘留 實例3E 人類 大白鼠 N-N \ / B^N^sVH 97±2% 98±0.1% 實例14 : 2-(5->臭基-4-(4-環丙基奈-1-基）-411-1，2,4-三°坐-3-基硫基） 醋酸甲酯
136521 -151 - 200927733 1-¼丙基茶
將壤丙基溴化鎂（150毫升’ 〇.5ΐν[，在四氫u夫喃中）慢慢添 加至1-溴莕（10克，50毫莫耳）與[^-雙仁苯基膦基诉烷]: 氣錄（II)在四氫呋喃（10毫升）中’已於0〇c下攪拌之溶液内， 並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。於減壓下移除溶 劑’且添加醋酸乙酯與氣化銨水溶液。在萃取後，使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物 藉矽膠層析純化，而產生1-環丙基莕（6.4克，76%)。
1-環丙基-4-硝基茶 將亞硝酸鈉（30毫升）慢慢添加（歷經2小時）至已在〇。〇下 攪拌之1-環丙基莕（6.4克，38毫莫耳）中。將反應混合物在〇 C下攪拌額外30分鐘’然後慢地倒入冰中。添加水接著 為醋酸乙酯。於萃取後，將有機層以氫氧化鈉水溶液（1%) 與水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 〇 使殘留物藉矽膠層析純化，而產生1-環丙基-4-硝基茶（5.2 克，64%)。 nh2 1-胺基~4-環丙基萘 將1-環丙基_4_硝基莕（5克，23毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中 之溶液於Pd/C (10%淨值，L8克）存在下，在氫下攪拌。使反 應混合物振盪過夜’於矽藻土上過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，而產生μ胺基_4_環丙基菩（3 j 136521 -152- 200927733 克，73%)。
1-環丙基-4-異硫氰基莕
於〇°C下，將硫代光氣（U克，9.7毫莫耳）添加至μ胺基_4_ 環丙基萘（1.8克，9.7毫莫耳）與二異丙基乙胺（2當量）在二氣 甲炫（50耄升）中之經揽拌溶液内。將反應混合物在下授 拌5分鐘，然後添加HC1水溶液（1%溶液）。分離有機層，以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑。添加己烷，並過濾所形成之沉澱物。蒸發溶劑，而產 生1-環丙基-4-異硫氰基茶（1.88克，86%)。 N-N h2n^n^sh
5-胺基-4-(1-環丙基萘士基μη·!，2,4—三唑_3_硫醇 將胺基胍鹽酸鹽（3.18克’ 29毫莫耳）、1-環丙基冰異硫氰 基茶（3.24克，14毫莫耳）及二異丙基乙胺（3當量）在DMF (20 Ο 毫升）中之混合物，於50°C下攪拌15小時。於減壓下移除溶 劑’添加曱苯’並再一次蒸發溶劑。添加氫氧化鈉溶液（2M， 30毫升），且將反應混合物在5〇°c下加熱60小時。過濾反應 混合物’及以HC1水溶液（2M)使濾液中和。再過濾混合物， 並在減壓下移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化，而產生 5-胺基-4-(1-環丙基莕基）_4H-1，2,4-三唑-3-硫醇（2.0克，49%)。
2-(5-胺基-4-(1-環丙基莕-4-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸曱酯 136521 •153- 200927733 於室溫下，將2-氯基醋酸曱酯（0.73毫升，8·3毫莫耳）逐滴 添加至5-胺基-4-(1-環丙基萘斗基三唑_3硫醇（2 24 克’ 7.9毫莫耳）與碳酸鉀（1.21克，8.7毫莫耳）在DMF (4〇毫升） 中之懸浮液内，歷經5分鐘。將反應物在室溫下攪拌以小 時，並慢慢地倒入經攪拌之冰冷水溶液中。藉真空過濾收 集黃褐色沉澱物，且於！>2〇5存在下，在高真空及5〇<t下乾 燥16小時，而產生2-(5-胺基-4-(1-環丙基莕斗基）_4H_12,4_三唑 -3-基硫基）醋酸甲酯（2.24克，80%)。
2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕冬基）_4Η·1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸甲酯 將亞硝酸鈉（2.76克，40毫莫耳）添加至2_(5_胺基_4-(1_環丙 基苯-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸甲酯（〇 71克，2毫莫 耳）與+基二乙基氣化按（1.63克，6毫莫耳）在漠仿（1〇毫升） 中之溶液内。然後添加二氣醋酸（0.33毫升，4毫莫耳），並 將反應合物於至溫下授拌3小時。將混合物直接裝填至7 © 英吋矽膠管柱上，以二氯曱烷(DCM)填充。首先，使管柱以 DCM浴離，直到所有溴仿流出為止，接著以丙_ mcM (5:95) 溶離’獲得2-(5-漠基-4-(1-環丙基莕_4_基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫 基）醋酸曱酯（713毫克，85%)。 實例15 : 2-(5-溴基-4-(1-環丙基苯-4-基）_4H-1，2,4-三唑-3·基硫基） 醋酸 136521 * 154- 200927733
N-N
於下，將氫氧化鋰（98毫克，41毫莫耳）在水（i〇毫升） 中之溶液逐滴添加至2_(5_溴基斗(1•環丙基萘斗基）_4h i，2,4三 唑-3-基硫基）醋酸甲酯（按上文實例i中所述製成；ιι4克， 2.7毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）與THF 〇〇毫升）中之溶液内，歷 經5分鐘。將混合物於〇t下再攪拌#分鐘，然後於〇它下， 藉由添加0.5N HC1溶液中和至pH 7。使所形成之混合物在真 空中濃縮至1/5其原先體積，接著以水（〜2〇毫升）稀釋，並藉 由添加0.5NHC1酸化至pH2-3，以產生黏性固體（若產物在酸 化作用期間以油狀物析出，建議以DCM萃取直处 收集黃褐色固體，並於？2〇5存在下，在高真空下^ 燥16小時，而產生2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕冰基三唑 -3-基硫基）醋酸（1.02克，93%)。 醋酸鈉 實例16 ·· 2-(5溴基-4-(4-環丙基莕小基三唑·3·基硫基）
於10°C下，將氫氧化鈉水溶液（1Μ，2 〇毫升，2 〇毫莫耳） 逐滴添加至2-(5-溴基-4-(1-環丙基苯_4_基）_4H-l，2,4-三唑_3_基硫 基）醋酸（810毫克，2.0毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶液内， 歷經5分鐘。將混合物於KTC下再攪拌1〇分鐘。將揮發性溶 136521 -155- 200927733 劑在真空中移除至乾涸’以提供2-(5-溴基-4-(4-環丙基茶小 基）-册-1，2,4-三°坐-3-基硫基）醋酸納，為固體（850毫克，loo%)。 實例17 : 2-(5-漠基-4-(4-環丙基萘-1-基)-4Η-1，2,4-三唾-3-基硫基） 醋酸鉀
於l〇°C下，將氫氧化鉀水溶液（1M，2.0毫升，2.0毫莫耳） 逐滴添加至2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三嗤-3-基硫 基）醋酸（810毫克，2.0毫莫耳）在乙醇（10毫升）中之溶液内， 歷經5分鐘。將混合物於urc下再攪拌1〇分鐘。將揮發性溶 劑在真空中移除至乾涸，以提供2_(5_溴基斗(4_環丙基萘小 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸鉀，為固體（884毫克，1〇〇%)。 實例18 : 2·(5-溴基-4-(1-環丙基莕4基）-4Η·1，2,4_三唑-3-基硫 基）-Ν-羥基乙醯胺
❹ 將2-(5-溴基斗(1-環丙基莕斗基ΜΗ_12 4三唑_3基硫基）醋 酸（1.0毫莫耳）在THF (2毫升）與甲醇（2毫升）中之溶液添加 至氫氧化鈉（5毫莫耳）與50%羥胺水溶液（2毫升）之溶液 中。於至溫下攪拌1小時後，添加水(4毫升），並在真空中 移除揮發性溶劑。然、後’藉由添ΜΗα(1Ν)使溶液中和至阳 7-8，且藉過濾單離所形成之沉澱物，以提供2 (5溴基斗屮 136521 -156- 200927733 環丙基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）_Ν-羥基乙醯胺。 實例19 : 2-(心溴基-4-(1-環丙基萘冰基mhh*•三唑各基硫 基）-]\(只43，1^)-乙醯胺 〇 ❹ 於0C下，將氯化磷醯（2.6毫莫耳）逐滴添加至2_(5_溴基 -4-(1-環丙基奈-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（2 2毫莫耳） 與胺（NHR4aR4b ; 2.2毫莫耳）在吡啶（22毫升）中之溶液内，歷 經5分鐘。將混合物於(TC下再攪拌1小時，然後藉由添加水 (1毫升）使反應淬滅。於真空中移除揮發性溶劑，並添加 DCM(200毫升）。將有機相以水（1χ5〇毫升）、飽和碳酸鈉溶 液（1x50毫升）及鹽水（1χ5〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及滾縮至乾涸。添加乙醇與水，以產生固體，將其藉過濾 收集。另外之產物係藉由濾液以DCM之萃取而回收。使合 併之產物派縮，乾燥，並藉管柱層析純化（丙酮mCM溶離 劑）’以提供2-(5-溴基斗(1_環丙基莕斗基）4H1，2 4三唑_3基硫 基）-N(R4a，R4b)-乙醯胺。 實例20 . 2-(2-(5-溴基·4_(4·環丙基萘小基）·4Η_1>2,4_三唑_3•基硫 基）乙醢胺基）醋酸 136521
將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（〇_21克，1.48毫莫耳）、1-乙基·3-(3- •157· 200927733 二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（〇·36克，1.86毫莫耳）、l 羥基-7-氮苯并三唑（0.25克，1.86毫莫耳）及2,6-二曱基吡咬 (0.43毫升’ 3.71毫莫耳，3.0克）添加至2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘 -1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（〇.5克，1·24毫莫耳）在二氣 曱炫·（6.18宅升）中之溶液内，並將混合物在室溫下挽拌18小 時。藉SGC純化（0-100% EtOAc/己烷），獲得2_(2_(5_溴基斗(4_ 環丙基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）醋酸。 實例21 . 2-(2-(5-溴基·4·(4_環丙基茶-1-基）-4Η-1，2,4-三唾-3·基硫
基）乙酿胺基）醋酸
將鼠氧化經水溶液（1M，0.8毫升’ 0.8毫莫耳）添加至2-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）醋 酸乙酯（0.4毫莫耳）在3:1 THF/^O (1.6毫升）中之溶液内，並 將混合物在室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物濃縮， 且以HC1水溶液（1M ’ 1.2毫升）酸化，然後以醋酸乙酯（3 X 3 毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及濃縮，以提供2-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4H-1，2,4-三唑 -3-基硫基）乙酿胺基）g^·酸。 實例22 : 2-(2-(5-溴基-4-(1-環丙基萘》4_基冬三唑_3•基硫 基）乙醢胺基）丙酸甲酯 136521 •158- 200927733
將丙胺酸曱酯鹽酸鹽（1.48毫莫耳）、丨_乙基_3_(3_二甲胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1·86毫莫耳）、μ羥基_7_氮苯并三唑 (1.86毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（〇·43毫升，3.71毫莫耳）添加至 2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（0.5 克，1.24毫莫耳）在二氯甲烷（618毫升）中之溶液内。將混合 物在室溫下攪拌18小時，然後藉SGC純化（〇_1〇〇% Et〇Ac/己 烷）。 實例23 : 2-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基荅·ι_基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基硫 基）乙醮胺基）丙酸
將氫氧化鋰水溶液（1Μ，0.8毫升，0.8毫莫耳）添加至2-(2-(5-演基-4-(1-環丙基莕_4_基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）丙 酸曱酯（0.4毫莫耳）在3:1 THF/H20 (1.6毫升）中之溶液内，並 將混合物在室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物濃縮， 且以HC1水溶液（1M，1.2毫升）酸化，然後以醋酸乙酯（3 X 3 毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及濃縮，提供所要之產物。 實例24 : 2-(2_(5·溴基·4-(1-環丙基莕_4-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫 基）乙醯胺基）-3-苯基丙酸甲酯 136521 -159- 200927733
將苯丙胺酸曱酯鹽酸鹽（148毫莫耳）、i乙基_3 (3二曱胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（186毫莫耳）、i羥基_7氮苯并三 唑（1.86毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（〇 43毫升，3 71毫莫耳）添加 至2-(5-漠基-4-(4-環丙基萘小基mhik三唑各基硫基）醋酸 (0.5克，1.24毫莫耳）在二氯曱烷(618毫升）中之溶液内。將 Ο 混合物在室溫下攪拌丨8小時，然後藉SGC純化（0-100% EtOAc/ 己烧）。 實例25 : 2-(2_(5-溴基_4-(4-環丙基莕小基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫 基）乙醯胺基)-3-苯基丙酸
將氫氧化經水溶液（1M，〇 8毫升，0·8毫莫耳）添加至2_(2_(5_ 〇 〉臭基-4·(1-環丙基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3- 苯基丙酸甲酯（0.4毫莫耳）在3:1 THF/h2〇 (1 6毫升）中之溶液 内’並將混合物在室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物 濃縮’且以HC1水溶液（1M，1.2毫升）酸化，然後以醋酸乙 SI (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鈉）， 過渡’及濃縮，提供所要之產物。 實例26 : 2·(((9Η-苐-9-基）曱氧基）羰基胺基)_6·(2_(5-漠基-4-(4-環 丙基寨-1-基）·4Η-1，2,4-三唑_3_基硫基）乙醯胺基）己酸甲酯 136521 200927733
將2-(((9H-薙-9-基）甲氧基）幾基胺基）_6-胺基己酸曱酯（Ν- α -Fmoc-離胺酸（NHJ-OMe，1.48毫莫耳）、1-乙基_3_(3_二甲胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.86毫莫耳）、1-羥基_7_氮苯并三唑 (1.86毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶(0.43毫升，3.71毫莫耳）添加至 2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（〇.5 克，1.24毫莫耳）在二氣曱烷（618毫升）中之溶液内。將混合 物在室溫下攪拌18小時，然後藉SGC純化（〇_1〇〇% Et〇Ac/己 烷）。 實例27 K5-溴基-4-(4-環丙基莕-1·基）_4Η·1，2,4·三唑-3·基硫基） 醋酸2·(1，2-二羥基乙基）_4,5_二羥基四氫呋喃_3_基酯 ΗΟ
於〇°c下，將氯化磷醯（2.4毫莫耳）逐滴添加至2 (5溴基 4 (1 %丙基萘_4_基ΜΗ-1，2,4·三唑-3-基硫基）醋酸（810毫克，2.0 毫莫耳）在ρ比咬（2〇毫升）中之溶液内，歷經$分鐘。將混合 物於〇 c下再攪拌!小時，然後逐滴添加ms二_〇亞異丙基 _必吱喃型葡萄糖⑽毫克，2.0毫莫耳）在峨咬（5毫升）中 之。冷液，歷經5分鐘。將混合物於〇£>c下再攪拌i小時，並於 下丨時接著，藉由添加水（1毫升）使反應淬滅。於 136521 -161 - 200927733 真空中移除揮發性溶劑’且添加DCM (200毫升）。將有機相 以水（1 X 50毫升）、飽和碳酸鈉溶液（丨x 5〇毫升）及鹽水〇 ^ 50毫升）洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。添加乙 醇與水’以產生固體，將其藉過濾收集。另外之產物係藉 由濾液以DCM之萃取而回收。使合併之產物濃縮，乾燥， 及藉管柱層析純化（丙嗣/DCM溶離劑）。使合併之固體溶於 醋酸（25毫升）與水（5毫升）混合物中，在6〇°c下加熱3小時。 於真空中移除揮發性溶劑。添加乙醇與水，以產生固體， 〇 將其藉過濾收集。 136521 實例28 : 2-(5-溴基·4-(4·環丙基莕小基HIM,2,4·三唑-3·基硫基） 醋酸2-羥基·2-(3,4,5-三經基四氫p夫喃-2-基）乙酯
Q 斗(1_環丙基萘冰基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（810毫克，2 〇 毫莫耳）在ρ比咬（20毫升）中之溶液内，歷經$分鐘。將混合 物於0 C下再攪拌1小時，然後，逐滴添加已溶於吡啶（5毫 升）中之1,2-0-亞異丙基_ a_D-吱。南型葡萄糖(44〇毫克，2.0毫莫 耳），歷經5分鐘。將混合物於(TC下再攪拌3小時，並於2〇 C下1小時，接著藉由添加水（1毫升）使反應淬滅。於真空 中移除揮發性溶劑，且添加DCM(200毫升）。將有機相以水 (1 x50毫升）、飽和碳酸鈉溶液（1 χ5〇毫升）及鹽水（1 χ5〇毫 升）洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。添加乙醇與 -162- 200927733 水’以產生固n，將其藉過濾收集1外之產物係藉由慮 液以DCM之萃取而回收。使合併之產物濃縮，乾燥，及藉 管柱層析純化（丙酮/DCM溶離劑）。使合併之固體溶於醋= (25宅升）與水（5毫升）混合物中，在60°C下加熱3小時。於真 空中移除揮發性溶劑。添加乙醇與水，以產生固體，將其 藉過慮收集。 實例29 : 3-(2_(5·演基-4-(4-環丙基茶小基卿口衫唾_3.基硫 基）乙酿氧基）-2-經丙基油酸醋
於〇 C下，將氣化磷醯（2.4毫莫耳）逐滴添加至2_(5_溴基 -4-(1-¾丙基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（810毫克，2 〇 毫莫耳）在p比。定（20毫升）中之溶液内，歷經5分鐘。將混合 €)物於〇°c下再攪拌1小時，然後，逐滴添加已溶於吡啶（5毫 升）中之單油酸甘油酯（715毫克，2.0毫莫耳），歷經5分鐘。 將混合物於0°C下再攪拌3小時，並於別艽下丨小時，接著藉 由添加水（1毫升）使反應淬滅。於真空中移除揮發性溶劑， 且添加DCM (200毫升）。將有機相以水（1 X 50毫升）、飽和碳 酸鈉溶液（1 X 50毫升）及鹽水（1 X 5〇毫升）洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥’濃縮至乾涸，並藉管柱層析純化（丙酮/DCM溶離 劑），以提供3-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1,2,4-三唑-3- 136521 -163- 200927733 基硫基）乙醯氧基）_2_羥丙基油酸酯。 實例30 :醋酸（(沈典收风各⑹胺基呢濬呤氺基^木二羥基 四氫呋喃·2·基）甲基2_(5溴基_4·(4_環丙基萘小基）4h i，2,4•三唑 -3-基硫基）酿
標題氧基核糖核甞化合物係根據上文所示之合成圖式製 成。可採用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移除。 實例31 :醋酸（(2R，3S，SR)_3_羥基.5_(5_甲基_2,4·二酮基別二氫
嘧啶·1(2Η)·基）四氫呋喃_2·基）甲基2_(5_溴基_4·(4•環丙基萘小 基）-4Η·1，2,4-三峻.3·基硫基）g旨
標題脫氧核糖核酸苷化合物係根據上文所示之合成圖式 製成。可採用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移 除。 實例32 ·醋酸（(2只，38,4只，5只)-5-(4-胺基-2-酮基喷咬_1(211)-基）-4-經基_3·(膦酸基氧基）四氫呋喃：基）甲基2_(5_溴基_4_(4_環丙基 莕_1·基）_4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋 136521 -164- 200927733 〇
:題=糖㈣酸化合物係根據上文所示之合成圖式 i成。可㈣保護基’且可以或可以不在合成結束時被移 實例33 : 2-(5-演基_4·(ι_環 醋酸-PEG共軛物 丙基萘_4_基）·4Η-1，2,4·三唑-3·基硫基） Ν—Ν
標題PEG-共輛物係根據上文所示之合成圖式製成。可採 用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移除。 〇 實例34 : 2-(5-漠基邻環@基茶.[基)刪从三唆·3•基硫基） 醋酸鹽自由態酸、納及六氫井鹽之溶解度 於Eppendorf小玻瓶中之1.00毫升（或〇.5〇毫升）試驗溶劑 内，添加不同重量之2_(5_溴基斗(4_環丙基萘4基）_4H1，2,4三 唑各基硫基）醋酸鹽（為自由態酸、鈉及六氫吡畊鹽），且記 錄重量。當其顯示已達到飽和點時，停止添加，並使Eppendorf 小玻瓶在lOOOrpm之恒定速度下，於22t：下振盪24小時。然 後，使管件在10-15,000rpm下離心5分鐘，及確認沉澱作用。 將試樣以乙腈/水（1/1)(或異丙醇對己烷）稀釋，並藉由hplc 對已知標準進行分析。其結果係顯示於下表中。 】36521 -165- 200927733 溶劑 溶解度（毫克/毫升） 自由態酸 Na鹽 六氫峨p井鹽 DMSO >122.9 >136 〜54 丙酿I 7.9 0.26 水（pH 4.85) 49.2 ------- PEG-400 1.2 2.4 IPA >102.1 6.4 1.6 EtOAc 2.1 0.055 乙腈 〜47.6 甲醇 >130.9 己烷 ~18.4 二氯曱烷 >215.3 乙醇 9.1 u臨床實例 實例35 :活體内降低尿酸活性 本文中所述化合物之降低尿酸活性係在健康成年男性人 類自願者中，於多重上升劑量、雙盲、安慰劑控制之研究 中証實，如下述。 此研究係順'從Helsinki聲明之現行版本及關於良好臨床實 務指引之ICH註釋（CPMP/ICH/135/95)進行。 16位健康男性個體，年齡18_45歲（内含），具有身體質量 指數（BMI)在18-30公斤/平方米（内含）内，已提供簽署之告 知同意書，非吸煙者歷經至少6個月，在篩選前未使用任何 藥物治療歷經2週（對於酵素引致藥物為2個月），惟偶爾之 乙醯胺吩（acetaminophen)除外。個體係被限制在臨床位置上， 於劑量投藥前一天開始，直到第17天最後劑量投藥後72小 136521 •166- 200927733 時為止，並於第21± 1天返回供追蹤探訪。 進行此項研究，使用（4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基苯-1-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氯苯甲酸，鉀鹽），於 2號明膠膠囊中，以100-毫克固體粉末提供。配合之安慰劑 膠囊係以2號明膠膠囊提供。當被投予活性個體時，係使個 體隨機接受相同數目之安慰劑膠囊。 膠囊（活性或安慰劑）係於標準早餐（早晨服藥）與晚餐 (夜晚服藥）後30分鐘，以經口方式與240毫升水一起投予， 〇 歷經14天。 16位個體（每劑量組8位個體[6位活性與2位安慰劑])。 a. 第1組：安慰劑 b. 第2組：300毫克（3 X 100-毫克膠囊）實例1每日兩次 c. 第3組：500毫克（5 X 100-毫克膠囊）實例1每日兩次 血液係於第0、3、7、14天及在追蹤評估時自個體收集。 血清尿酸含量係使用標準自動化程序度量。其結果係示於 下表中（尿酸含量以微莫耳/升表示）。 ❹ 尿酸 (微莫耳/ 升） 分析 時間點 平均 95% C.I. <a> S.E. S.D. 中間值 最小值 最大值 安慰劑 (n=4) 第3天 14.5726 (-66.36491 ； 95.51011) 25.43248 50.86496 9.5168 -39.257 78.514 第7天 2.0818 (-52.72848 ； 56.89208) 17.22269 34.44537 5.9480 -38.067 34.498 第14天 14.2752 (-60.30917 ； 88.85957) 23.43618 46.87235 16.3570 -35.093 59.480 追蹤評估 -22.6024 (-64.91525 ； 19.71045) 13.29570 26.59140 -26.7660 -48.179 11.301 136521 -167- 200927733 300毫克 (n=6) 第3天 -100.3229 (-137.35391 ； -63.29195) 14.40568 35.28657 -101.4134 -137.399 -58.885 第7天 -126.2959 (-181.13450 ; -71.45723) 21.33316 52.25536 -119.8522 -203.422 -68.402 第14天 -121.2401 (-188.47405 ； -54.00608) 26.15516 64.06680 -104.9822 -201.637 -60.075 追蹤評估 -2.2801 (-81.47624 ； 76.91610) 30.80866 75.46549 0.8922 -114.796 77.919 500毫克 (n=6) 第3天 -118.7617 (-171.20777 ； -66.31569) 20.40240 49.97547 -112.1198 -179.630 -47.584 第7天 -127.6837 (-172.68132 ； -82.68615) 17.50482 42.87789 -144.2390 -168.923 -59.480 第14天 -111.8224 (-161.47549 ； -62.16931) 19.31590 47.31409 -124.9080 -167.139 -33.309 追蹤評估 27.2617 (-24.73034 ； 79.25368) 20.22578 49.54283 27.3608 -54.722 98.142 圖1與2表示在300毫克、400毫克或500毫克之劑量下，每 日兩次投予實例1後之0、3、7及14天之尿酸含量（個別以 毫克/公合與微莫耳/升表示）。 圖3與4表示在300毫克、400毫克或500毫克之劑量下，每 曰兩次投予實例1後之3、7及14天之尿酸含量（個別以毫克 /公合與微莫耳/升表示）上之變化。 圖5表示在300毫克、400毫克或500毫克之劑量下，每曰 兩次投予實例1後之治療日之尿酸含量（微莫耳/公合）上之 變化。 實例36 :比較4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η·1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醢胺基）-3-氣苯甲酸對吲ρ朵美薩辛（Indomethacin)之 功效之人類臨床試驗 言史言十 此係為雙盲、平行組群、多中心、隨機、5-天研究。 終點 -168 - 136521 200927733 主要功效終點為： a·疼痛之個別評估。 次要功效終點為： a. 研究關節之觸痛； b. 研究關節之腫脹；及 c. 由於缺少功效所致之個體停止之比例。 治療服用法 將個體隨機分成兩個組群：對照組（n=1〇〇)與實驗組 ❹（n=100)。 對照組係被投予吲哚美薩辛（Ind〇methacin) (75毫克）持續釋 出膠囊（每日2次），歷經總共兩週。 實驗組係被投予4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）-4Η-1,2,4-三 。坐-3-基硫基）乙醯胺基）_3_氣苯甲酸，鉀鹽，於2號明膠膠囊 中’以100-毫克固體粉末提供，歷經總共兩週。 加入標準 男性或女性 2 18歲 根據關於原發性痛風之急性關節炎分類之198〇 ARA標 準，被診斷患有痛風。 在隨機分配前<48小時’歷經臨床上診斷痛風之急性發 作。 評分總和5 ’橫越關於疼痛（〇_至4_Likeft尺度）、觸痛（〇至 3-點尺度）及腫脹[〇-至3_點尺度]之3個病徵問題，其中疼痛 評分為至少中等（意即2、3或4，在0-至4-Likert尺度上）。 136521 •169- 200927733 具懷孕可能性之女性個體必須有陰性懷孕試驗。 具懷孕可能性之女性個體必須不生育或在避孕中。 統計操作法 主要分析係以距基線之變化為基礎，在疼痛之個別評估 中二計算自回應之平均，在研究第⑴天，使用意圖治療 心。所有個別功效變數(惟被定義為比例之終點除外)係 藉由ANCOVA評估（模式包括關於研究位置、層[單關節對多 關節急性痛風]、基線協《量及治療組之觀點），在與治療 無2-因子交互作用之前。治療組之可比較性係藉由關於成 子方式/α療差異之95%可#度間隔評估。關於疼痛之個別 平估之95%可彳5度間隔必須完全落在可比較性範圍内（意 Ρ -0.5 Likert單位）。將被定義為比例之終點，使用朽处^氏 精確試驗，在組群之間比較。正規性與均一性之假設係個 別藉由Shapiro-Wilk統計學與LeVene氏試驗評估。若發現顯著 交互作用（p 5 0.050)，則交互作用之性質係經評估，且進行 進一步探究分析。 實例37 .在經治療關於高血壓之個體中，比較4_(2_(5溴基 •4-(4-環丙基莕小基）_4Η·1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3·氣苯 甲酸之功效之人類臨床試驗 假說 遠唾化物所引致之血尿酸過高會降低噻唑化物在控制 ΒΡ上之功效，導致内皮機能障礙，及增加胰島素抗藥性與 減弱之葡萄糖容許度之發生。 研究設計 136521 -170- 200927733 此項研究為8-週延續時間之隨機、雙盲、安慰劑控制之 臨床試驗’其中總共220位具有未經治療階段I高血壓之非 裔美國人個體係經登記、隨機分配及治療，如下述： 實驗組係接受氯嘧酮（25毫克/天）與氣化鉀（4〇毫當量/ 天），歷經4週。然後，將其隨機加入4_(2_(5_溴基_4_(4_環丙基 萘-1-基MH-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3_氯苯曱酸，鉀鹽 化合物（300毫克/天）或安慰劑。 4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘小基）_4H_12,4_三唑各基硫基）乙 © 醯胺基）-3_氣笨甲酸之劑量係被調整，以達成血清尿酸含量 在4與5.5毫克/公合之間。所有個體係接受低鈉膳食。 終，點 主要終點為在收縮BP上之降低。 ••人要終點係度量在内皮功能、移動性血壓、身體組成、 系統發炎、代謝參數、氧化劑壓力及腎血液動力學上之改 變。 加入標準： 〇 非裔美國人（包括出生於加勒比海、非洲、加拿大等之黑 人個體） … 男性或女性 18歲或較年長 未以任何抗高血壓劑治療，具有平均靜坐門診肿在 140/90與159/99毫米Hg之間 隨機點尿液蛋白質/肌酸酐比例小於〇5 (約等於5⑻毫克/ 天之24-小時尿蛋白質排泄） 136521 200927733 所計算之MDRD GFR大於或等於60毫升/分鐘/1.73/平方米 在研究登錄之前，無異嘌呤醇或羧苯磺胺（probenecid)攝 取，歷經至少一個月 排除標準 •癌症或加速高血Μ之病史 •所確認之總白血球計數低於2,500個/立方毫米，貧血或 金小板減少症 •已知之肝病病史 •已知之南血麼續發性原因 •已知之糖尿病存在或斷食血糖大於或等於126毫克/公合 臟衰竭 '急性心肌梗塞或中風之病史，或服用關於心 企管適應徵，而非關於降低血壓之尽阻斷劑或鈣通道阻 斷劑
•需要醫療介入之異常EKG
腎主質疾病之臨床或腎切片檢查或証據之病史 在研究登錄之2週内急性痛風發作 在過去2年中之藥物濫用病史，包括麻醉藥、古柯鹼或 酒精（多於21杯/週） 臂圍大於52公分，其係排除以"大腿”Βρ環帶之度量 在研究期間懷孕或計劃變成懷孕，或餵奶 不順應、未能順應研究要求條件之病史，或目前正參與 另—項研究者 136521 -172- 200927733 200毫克/公合之個體。在斷食血糖超過126毫克/公合之 情况中’將再確認後續天中所獲得之血糖度量值，根據 美國糖尿病協會標準 實例38:關於也尿酸過高或高尿酸尿之人類臨床試驗 研究設計 此項研究為4-週延續時間之隨機、雙盲、安慰劑控制之 臨床試驗’其中總共100位具有動脈粥瘤硬化之個體係經登 §己、隨機分配及治療，如下述： 貫驗組係接受4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三唑 -3-基硫基）乙醢胺基）_3_氣苯甲酸，鉀鹽（3〇〇毫克/天）。對照 組係接受阿托瓦制菌素（atorvastatin)(每曰80-毫克）。 關於加入之主要標準 •男性與女性個體 •在30-75歲之間 •在主要心臟血管中至少一個阻塞，藉由目視評估，具有 至少20%管腔直徑變窄。 •關於IVUS訊問之"標的血管”，具有不超過50%管腔變窄 在整個節段中，其係為最小30毫米長度（，，標的節段”）。 標的血管不得已接受先前介入，亦不得在基線導管插入 術之時間下已為關於介入之候選者。 •若個體正服用抗高血脂藥物，則於4_至1〇_週洗除期之 後，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)在125與210毫克/公合之 間。 •在血液中之尿酸含量對於女性個體超過36〇微莫耳/升的 136521 -173- 200927733 毫克/公合），或對於男性個體400微莫耳/升（6 8毫克/公 合）；或在尿液中之尿酸含量超過800毫克/天（在男性個 體中）及大於750毫克/天（在女性個體中）。 終，點 量 主要功效參數為尿酸含量之修復至醫學上可接受之含 次要終點為： ❹ a. 在TPV上之改變 b. 在百分比斑點PPV上之改變 實例39 : 將吵漠基邻-環丙基茶小基MH媒三唾_3基硫基）醋 酸投予12位健康被實驗者，如下述： 曰 a. 100毫克，斷食狀態（4位被實驗者） b. 1〇〇毫克，進食狀態（4位被實驗者） c. 200毫克，斷食狀態（4位被實驗者） 各組顯示尿酸降低祚 洱低忭用之跡象，如圖ό中所示。 ^ t所述之貰例與具體實施例係僅供說明 ::::藝者由然心生之各種修正或改變，係欲丄： 【二:單隨:;請求咖，與條^ 本發本=:徵::::述:隨_…項中。 /、儍點之更良好瞭解’係袁 其係提出說明性具體實施例，其中係利…說明’ 及所伴隨之附圖而獲得，其中·· ’、 S月之原理， 136521 200927733 圖1表示於人類中，在300毫克、400毫克或500毫克之劑 莖下’每日兩次投予4-(2-(5-漠基-4-(4-¾丙基審-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3_氯苯甲酸，鉀鹽後之0、3、7及 14天之血清尿酸（毫克/公合）含量。 圖2表示於人類中，在3〇〇毫克、400毫克或500毫克之劑 量下’每日兩次投予4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基茬-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氯苯甲酸，鉀鹽後之0、3、7及 14天之血清尿酸（微莫耳/升）含量。 〇 圖3表示於人類中，在300毫克、400毫克或500毫克之劑 量下，每日兩次投予4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘-1-基；μ4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氯苯甲酸，鉀鹽後之3、7及14天 之血清尿酸（毫克/公合）含量上之變化。 圖4表示於人類中，在300毫克、400毫克或500毫克之劑 量下，每日兩次投予4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基苯基 二°坐-3-基硫基）乙醢胺基）-3-氯苯甲酸，鉀鹽後之3、7及14天 之血清尿酸（微莫耳/升）含量上之變化。 〇 圖5表示於人類中，在300毫克、400毫克或500毫克之劑 里下，每日兩次投予4-(2-(5-演基-4-(4-環丙基茶-i_基）_4h_i，2,4_ 三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氣苯曱酸，鉀鹽後之治療日之 血清尿酸（微莫耳/公合）含量上之變化。 圖6表示於2-(5-溴基-4-(4-環丙基茶_1_基）_4H-i，2,4-三嗤-3-基 硫基）醋酸溶液之口服投藥後，在每日尿酸輸出上之增加。 136521 •175-

Claims (1)

  1. 200927733 十、申請專利範圍： 1. 一種式（III)化合物或其新陳代謝產物、藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前體藥物：
    R2 OH ⑽ 其中 X為CH或N ; ❹
    W為Ο、S、S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或CH2 ; R1為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異丙基、CF3、 chf24 ch2f ; R3與R3係獨立選自Η與低碳烷基，或”與圮，和彼等所連接 之碳一起形成4-，5-或6·員環，視情況含有個選自 N、S及〇之雜原子； R2係選自包括⑻、⑼、⑹及⑼：
    二二表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； Q與Q係獨立選自N與CH ; 136521 200927733 Rp為曱基、乙基、丙基、異_丙基、環丙基、環丁基、 環戍基、環己基或環丙基曱基； R8, R9及 R1 0係獨立選自 Η、F、a、Br、CH3、CF3、CFH2、 ChH、乙基、異-丙基、環丙基、曱氧基、〇H、〇Cf3、 nh2 及 nhch3 ; κ11為α ' Br、i、ch3、cf3、甲氧基、異-丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或曱基；且 R1 2，R1 3，R1 4及R1 5係獨立為H或曱基。 2. 如請求項1之化合物，其中： X為N。 3. 如請求項1之化合物，其中： W為S或〇。 4. 如請求項1之化合物，其中：
    ❹5.如請求項4之化合物，其中： 二^表示碳-碳雙鍵；且 RP為環丙基。 6.如請求項1之化合物，其中： X為N ; W為S ;且 之甲基、cf3、chf2 或 ch2f 7. R1為Cl、Br、I、視情況經取代 如請求項1之化合物，其中： R3與R3 ’不為Η。 136521 200927733 8. 如請求項1之化合物，其中： R3 與 R3 ’為 Η。 9. 如請求項1之化合物，其中： R3與R3'和彼等所連接之碳一起形成4-，5-或6-員環，視情況 含有1或2個選自Ν、S及Ο之雜原子。 10. 如請求項1之化合物，其中： R3與R3和彼等所連接之碳一起形成4-，5-或6-員環。 11. 一種式（II)化合物，其中式（Π)化合物為3取代_5_溴基_4_(4_ 〇 環丙基萘小基）-4Η-1，2,4-三吐’其中在3-位置上之取代基為 -RB ’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或互變異構物： 其中， RB 為-SCH2C(=0)Rla、-SCH2-四唑基、_SCH2C(=0)NH0H、 -SCH2C(=0)0-烷基-0C(=0)R3a、-SCH2C(=0)0-烷基 -OC(=〇)〇R3 a、-SCH2 C(=0)0-烷基-0C(=0)NR4 a R4 b 或-SCH2 c(0 烷基)3 ; ©以為ORh、SR3a、、至少一種胺基酸、肽、 磷脂、糖苷、核甞、核苷酸、募核苷酸、聚乙二醇或 其組合，其中 R2a為經取代之q-C4烷基、視情況經取代之c5-c]0^ 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環燒 基、視情況經取代之雜環炫基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2 a 為-[C(R5 a )(R5 b )]m R5 c ; 136521 200927733 況經取代之 况經取代之 況經取代之 R為氫、視情況經取代之Ci_Ci()烷基、視情 雜燒基、視情況經取代之環烷基、視情 雜％烷基、視情況經取代之芳基、視情 雜芳基；或 R 為-[C(R5a)(R5b)]nR5c ; 之雜境 之雜環 R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代 燒基；且 Ο
    R為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜浐 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜二 烷基；或 ^ & 心為-[(：(1^)驴》)]11115£：，其中 各R 3係獨立為氫、函素、氰基、硝基、至少一種胺美 酸、肽、脂質、磷脂、糖：y：、核苷、核苷酸、寡核 酉文、水乙一醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-q-C3烷基、視情況經取代之_l_C4_C9烷基、視情況 經取代之L-C：2 -C5烯基、視情況經取代之L_c2 _C5炔 基、視情況經取代之L-C^—C：5雜烷基、視情況經取代 之-L-CyC：7環烷基、視情況經取代之l_C3_q^^烯基、 視情況經取代之-L-C3 -C7雜環烧基、視情況經取代之 -L-Q -C4鹵烷基、視情況經取代之_L_C厂C4烷氧基、視 情況經取代之-L-q-q烷基胺、視情況經取代之_L-二 -(Ci-Q)烷基胺、視情況經取代之_L-C5-C7芳基、視情 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 136521 -4- 200927733 N 各R5b係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺 基酸、肤、脂質、碌脂、糖:y：、核嘗、核答酸、寡 核4西夂、聚乙二醉、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代 之-L-C! -C：3烷基、視情況經取代之_l_C4 -C9烷基、視 情況經取代之L-C2 -C5稀基、視情況經取代之l-C2 -C5 炔基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經
    或
    取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環 烯基、視情況經取代之-l-c3 -c7雜環烷基、視情況 經取代之-L-Ci -C4鹵烷基、視情況經取代之-L-Cj -c4 烷氧基、視情況經取代之-L-Ci -C4烷基胺、視情況 經取代之-L-二烷基胺、視情況經取代之 -L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 Ο 或 Η
    R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糖甞、核甞、核苷酸、寡核苷酸、聚 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-Ci-C; 烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烧基、視情況經取 代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、 視情況經取代之L-c2-c5雜烷基、視情況經取代之 136521 200927733 -L-C3 -C7環烧基、視情況經取代之L_C3 _c7環烯基、 視情況經取代之-L-C3 -C7雜環烷基、視情況經取代 之-L-q -c4鹵烷基、視情況經取代之-L-C! -C4烷氧 基、視情況經取代之-L-C! -C4烷基胺、視情況經取 代之-L-二（q -C4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7 芳基、視情況經取代之-L-C5 -C7雜芳基、
    或
    其中 L 為鍵結、_c(〇)-、-S(o)或-s(0)2 ; y!為 0，1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe、COOH、S03H、0S03H、〇S(0)2NH2、 p(o)(oh)2、0P(0)(0H)2、0P(0)(0H)(0_Ci 4 烷基）或 Νγ2γ3γ4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或甲基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成五 或六員環’其視情況含有氧原子或第二個氮原 子；且 Υ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3, 4 ; n^0, 1? 2ί 3> 4> 6, 7, 8,9^1〇; 且其中若心為-[C(R5a)(R5b)]mR5c ’則R5a，R5b及r5c之至少一 個不為氳。 12·如請求们1之化合物，其中： 136521 200927733 R1 a為至少一種胺基酸。 13. 如請求項11之化合物，其中： Rla為肽。 14. 如請求項11之化合物，其中： R1 a為脂質。 15. 如請求項11之化合物，其中： 1^"為磷脂。 16. 如請求項11之化合物，其中： © R1 a為糖苷。 17. 如請求項11之化合物，其中： 1^13為核苷。 18. 如請求項11之化合物，其中： Rla為核苷酸。 19. 如請求項11之化合物，其中： R1 a為寡核苷酸。 20. 如請求項11之化合物，其中： w Rla為聚乙二醇。 21. 如請求項11之化合物，其中： 1113為一或多個基團之組合，該基團選自至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸及 聚乙二醇。 22. 如請求項21之化合物，其中： 該一或多個R1 a基團係以共價方式連結。 23. 如請求項21之化合物，其中： 136521 200927733 該一或多個R1 a基團係形成共軛物。 24. 如請求項11之化合物，其中： 心為OR2a。 25. 如請求項24之化合物，其中： R2a為經取代之Q -C4烷基或視情況經取代之C5 〇烷基。 26. 如請求項24之化合物，其中： R2a為藥學上可接受之陽離子。 27. 如請求項24之化合物，其中： 〇 R2a為藥學上可接受之陽離子，選自Li+、Na+、K+、Mg++、 Ca++或質子化胺。 28. 如請求項24之化合物，其中： R21 -[C(R5a)(R5b)]mR5c。 29. 如請求項28之化合物，其中： R5a為氫，R5b為氫，而R5c不為氫。 30. 如請求項28之化合物，其中： R5e為至少一種胺基酸、肽、脂質、磷脂、糖甞、核苷、 ® 核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。 31. 如請求項11之化合物，其中： R1 a 為 SR3 a。 32. 如請求項31之化合物，其中： R3a為視情況經取代之烷基。 33. 如請求項31之化合物，其中： 尺33為-[C(R5a)(R5b)]nR5c。 34. 如請求項33之化合物，其中： 136521 200927733 R5a為氣，R5b為氫，而R5。不為氫。 35. 如請求項33之化合物，其中： R為至少一種胺基酸、肽、脂質、填脂、糖菩、核苷、 核益酸、寡核苷酸或聚乙二醇。 36. 如請求項11之化合物，其中： R1 a 為 NR4 a R4 b。‘ 37. 如請求項36之化合物，其中： R4 a為氫。 © 38.如請求項36之化合物，其中： r4 b為視情況經取代之烷基。 39. 如請求項36之化合物，其中： 尺4|3為-[C(R5a)(R5b)]nR5c。 40. 如請求項39之化合物，其中： R5a為氫，R5b為氫，而R5c不為氫。 41. 如請求項39之化合物，其中： R5 e為至少一種胺基酸、肽、脂質、磷脂、糖：y：、核：y：、 〇 核苷酸、募核苷酸或聚乙二醇。 42. 如請求項39之化合物，其中： RB 為-SCH2C(=0)R丨a、-SCH2-四唑基、-SCH2C(=0)NH0H、 -sch2c(=o)o-烷基-OC(=0)R3a 、-sch2c(=o)o-烷基 -0C(=0)0R3 a、-SCH2 C(=0)0-烷基-0C(=0)NR4 a R4 b 或-SCH2 C(0 烧基）3， Rlaa OR2a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽或糖荅； R2a為經取代之C]-C4烷基、視情況經取代之C5_Ci〇烧 136521 200927733 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子； R3a為氫、視情況經取代之q-CM烷基、視情況經取 代之雜烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之雜環烧基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜芳基； © R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜 烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之 雜環烷基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜 烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之 雜環烷基。 43 *種在需要經降低尿酸含量之個體之一或多個組織或器 ❽ s、血液、血清、尿液或其組合中降低尿酸含量之方法， 其包括對該個體投予以下之尿酸含量降低量： (i) 式（I)化合物；或 (11) 式（II)化合物，其中式（II)化合物為3-取代-5-溴基 -4，(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1,2,4-三唑，其中在3-位置上 之取代基為-RB ; (iii) 式（III)化合物；或 其組合； ^36521 -10. 200927733
    其中 X為CH或N ; W為Ο、S、S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或CH2 ; ❹ R1為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異-丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異_丙基、CF3、 chf2 或 ch2f ; R3與R3’係獨立選自Η與低碳烷基，或以與^，和彼等所連接 之碳一起形成4-，5-或6-員環，視情況含有 N、U〇之雜原子； 、自 R2係選自包括⑻、（b)、⑻及⑹：
    其中 =表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵 Q與QI係獨立選自N與CH ; Rp為甲基、乙基、丙基、 丙基、異-丙基 、環丙基、環丁基、 136521 200927733 環戊基、環己基或環丙基甲基； R8，R9 及 R1 0 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、 CF2H、乙基、異-丙基、環丙基、曱氧基、OH、OCf3、 NH2 及 NHCH3 ; R11為Cl、Br、I、CH3、CF3、甲氧基、異·丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或曱基；且 R12, R13, R14及Rl5係獨立為Η或甲基； RB 為 _SCH2C(=0)Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C(=0)NH0H、 〇 -SCH2C(=0)0-烷基-〇c(=〇)R3a、-sch2c(=o)o-烷基 -〇C(=0)〇R3 a、-SCH2 C(=0)0-烷基-0C(=0)NR4 a R4 b 或-SCH2 C(0 烷基）3 ; OR2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂質、 碟脂、糖苷、核:y：、核苷酸、募核甞酸、聚乙二醇或 其組合，其中 R2a為經取代之q -c4烷基、視情況經取代之c5-c10烷 Q 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2a^-[C(R5a)(R5b)]mR5〇 ; R3a為氫、視情況經取代之Cl-CM烷基、視情況經取代之 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之 雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基；或 136521 -12- 20092773 於3為-[(：(1153)识51>)]1^5(；; 為氫a ‘It況級取代之烧基、視情況經取代之雜貌 基視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 境基；且 為氮視隋况經取代之烷基、視情況經取代之雜境 基、視情况經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 院基；或 Ο ❹ R4l-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中 各R5a係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺 基酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核甞、核甞酸、募 核苷酸、聚乙二醇、_L 〇H、心SH、_l_nh2、經取代 之-L-C丨-C：3烷基、視情況經取代之_L_C4_C9烷基、視 情況經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5 炔基、視情況經取代之l_C2_C5雜烷基、視情況經 取代之-L-Q-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環 烯基、視情況經取代之-L_C3-C7雜環烷基、視情況 經取代之-L-C! -C4 _烷基、視情況經取代之-L-C, -C4 炫氧基、視情況經取代之_L_Cl _c4烷基胺、視情況 經取代之-L-二-(C! -C4)烷基胺、視情況經取代之 -L-C5 -C：7芳基、視情況經取代之-l_C5 -C7雜芳基、
    |^丫 或、,yi 136521 -13- 200927733 各R係獨立為氫、ί素、氰基、罐基、至少一種胺 基酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡 核嘗酸、聚乙二醇、心〇H、_L_SH、心Νη2、經取代 之-L_Cl Ά烷基、視情況經取代之-L-C4 -C9烷基、視 情況經取代之l-c2-c5烯基、視情況經取代之l-c2-c5 块基、視情況經取代之l-c2-c5雜烷基、視情況經 取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環 〇 烯基、視情況經取代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況 經取代之-L-C! -C4鹵烷基、視情況經取代之-L-C! -C4 烷氧基、視情況經取代之-L-C! -C4烷基胺、視情況 經取代之-L-二-(C! -C4)烷基胺、視情況經取代之 -l-c5-c7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 〇 r5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糠甞、核苷、核眢酸、募核苷酸、聚 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-C] -C3 燒•基、視情況經取代之-L-C4 -CI9烧基、視情況經取 代之L-C2 -C5烯基、視情況經取代之L-C2 _C5炔基、 視情況經取代之L-C2 -C5雜烧基、視情況經取代之 -L-C3 -C7環烧基、視情況經取代之L-C3 -Cy環稀基、 136521 -14- 200927733 視情況經取代之-l-c3 -c7雜環烷基、視情況經取代 之-L-C] -c4鹵烷基、視情況經取代之-L-q -C4烷氧 基、視情況經取代之-L-q -C4烷基胺、視情況經取 代之-L-二（Q -C4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7 芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 或
    其中 L 為鍵結、-C(O)-、-S(O)或-S(0)2 ; yi 為 0，1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe、COOH、S03 Η、0S03 Η、〇S(0)2 NH2、 P(0)(OH)2、〇P(〇)(〇h)2、〇p(〇)(〇H)(aCl-4烷基）或 Νγ2γ3γ4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或曱基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成
    五或六員環’其視情況含有氧原子或第二個 氮原子；且 γ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3, 4 ; η 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 1〇 ; 且其中若R2a為-[C(R5a)(R5b)]mR5c，則RSa，尺“及尺“之至少一 個不為氫； R4為Η、低碳絲、低碳縣或低礙快基； R，R，R6, R6及R7係獨立選自H、F、C1、Br、工、甲基、 136521 •15- 200927733 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之甲基、經取代之乙 基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R"、 OR'、SR'、C(0)R’、C02H、C02H之鹽、COOR’、CONH2、 CONHR，、CONRiR”、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R，、S(0)2NH2、 S(0)2NHR’、S(0)2NR'R”、芳基或雜環，其中 R'為Η，Ci - 3炫(基’經取代之Ci - 3烧基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、OCV3烷基、COCV3烷基、COOH、 © COOCV3 烷基、NH2、NHCh 烷基、N(CV3 烷基）(CV3 烷基）、CONHCh烷基、芳基或雜環； R”為Η，Ci - 3烧基’經取代之Ci - 3娱1基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、OCi-3烷基、COCV3烷基、COOH、 COOC卜3烷基、NH2、NHQ-3烷基、N(C卜3烷基）2、 CONHCu烷基、芳基或雜環；或 R'與R"和彼等所連接之氮原子一起形成4-，5-或6-員雜 環； 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酷、 互變異構物或前體藥物。 44. 如請求項43之方法，其中在尿酸含量上之降低會造成降低 高血壓或心血管事件。 45. 如請求項43之方法，其包括投予式（I)化合物之一或多種新 陳代謝產物。 46. 如請求項43之方法，其中式（I)化合物為4-(2-(5-溴基-4-(1-環 丙基萘-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氣苯甲 136521 -16- 200927733 酸’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯、互變異構物或前體藥物： οό ° ^〇〇η 47·如請求項43之方法，其中式（πΐ)化合物為2-(5-溴基-4-(4-環丙 基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸，或其新陳代謝產 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前 〇 體藥物： N-N b^nXs^oh 48.如請求項43之方法，其包括投予式（1)化合物，或其新陳代 謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物 或前體藥物。 ❹49.如請求項43之方法，其包括投予式叨化合物其中式⑼ 化合物為3-取代·5_溴基_4_(4_環丙基莕4基）_4h_12,4三唑，其 中在3-位置上之取代基為_rB，或其新陳代謝產物、藥學上 可接文之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或前體藥物。 50.如β月求項43之方法，其包括投予式（111)化合物，或其新味 代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、互變異構 物或前體藥物。 ' D月求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展心血管疾病、腎病、高血壓、血脂肪過 136521 -17- 200927733 多、減弱之斷食葡萄糖、代謝徵候m、前高a壓、高血壓、 經增加之近基鈉再吸收作用、微蛋白尿、蛋白尿、腎臟病、 肥胖、血三酸甘油酯過多、低的高密度脂蛋白膽固醇、胰 島素過多、高勒㈣驗病、低脂結合素病、末梢動脈疾病、 頸動脈疾病、冠狀動脈疾病、内皮機能障礙、氧化性壓力、 高腎浩素含量、高内皮肽含量、高c_反應性蛋白質含量或 其组合。 52. 如請求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 G #或係傾向於發展痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、 高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心臟疾病、 Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley_SeegmiUer徵候簇、腎臟病、腎石、 月力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀 腺機此几進、牛皮癖、肉狀瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤填酸 核糖基轉移酶（HPRT)缺乏或其組合。 53. 如喷求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展心血管病症。 ◎ 54. 如請求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展動脈瘤；絞痛；動脈粥瘤硬化；中風； 腦企管疾病；鬱企性心衰竭；冠狀動脈疾病；及/或心肌 梗塞。 55. 如請求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展糖尿病。 56. 如請求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展第I型糖尿病及/或第II型糖尿病。 136521 -18- 200927733 57. 如叫求項43之方法，其中個體已被診斷患有、係被懷疑具 有或係傾向於發展代謝徵候簇。 58. 士明求項43之方法，其進一步包括投予有效治療痛風之第 一種樂劑。 59. 如清求項58之方法，其中第二種藥劑為urat】抑制劑、黃 11票吟氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氳酶、黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或其組合。 60. 如4求項58之方法，其中第二種藥劑為異嘌呤醇、非布索 史特（febuxostat)、FYX-051 或其組合。 61· —種在個體中治療或預防特徵為尿酸之異常組織或器官 含量之症狀之方法，其包括對該個體投予以下之有效量： ① 式（I)化合物；或 ⑼式（II)化合物，其中式（11)化合物為3取代_5溴基 -4-(4-環丙基茶-1-基HH-1，2,4-三唑，其中在3位置上 之取代基為-RB ;或
    (iii) 式（III)化合物；或 (iv) 其組合；
    式（I) 式（ΠΙ) 其中 X為CH或N ; W為0、S、S(0)、S(〇)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 136521 •19- 200927733 NC(0)(視情況經取代之烷基）或ch2 ; R1為Η、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正-丙基、異-丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異_丙基、Cp3、 chf2 或 ch2f ; R3與R3係獨立選自Η與低碳烷基，或r3與r3 ’和彼等所連接 之碳一起形成4-，5-或6-員環，視情況含有1或2個選自 N、S及〇之雜原子； O R2係選自包括⑻、⑼、（C)及⑹：
    R12---R15 R13 R14 ⑻ (b) (c) (d) 其中 表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； Q與Q'係獨立選自N與CH ; O RP為曱基、乙基、丙基、異-丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基甲基； R8，R9 及 R1 0 係獨立選自 Η、F、a、Br、CH3、CF3、CFH2、 CF2H、乙基、異-丙基、環丙基、甲氧基、〇H、〇CF3、 NH2 及 NHCH3 ; R11為Cl、Br、I、CH3、CF3、曱氧基、異-丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或曱基；且 R12，R13，Rl4及R15係獨立為H或甲基； 136521 •20- 200927733 RB 為-SCH2C(=0)R]a、-SCH2-四唑基、-SCH2C(=0)NHOH、 -sch2c(=o)o-烷基，0C(=0)R3a 、-SCH2C(=0)0-烷基 -0C(=0)0R3 a、-SCH2 C(=0)0-烷基-OC(=0)NR4 a R4 b 或 _SCh2 c(〇 烷基）3 ; Rla為OR2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂質' 磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、募核甞酸、聚乙二醇或 其組合，其中 R2 a為經取代之Q -C4烧基、視情況經取代之c5 -q 〇垸 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環跋 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2a^ -[C(R5a)(R5b)]mR5c ; R3a為氫、視情況經取代之Cl_ClG烷基、視情況經取代之 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之 雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基；或 R3a4-[C(R5a)(R5b)]nR5^ ; R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 烷基；且 & R4b為氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代之雜規 基、視情況經取代之環院基或視情況經取代之雜二 燒》基；或 ' 136521 •21- 200927733
    尺415為-[(：(1153)(11515)]1^5。，其中 各R5a係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基 '至少一種胺 基酸、肽 '脂質、磷脂、糖：y：、核苷、核:y：酸、寡 核苷睃、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代 之-L-q -C3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、視 情況經取代之l-c2-c5烯基、視情況經取代之l-c2-c5 炔基、視情況經取代之l-c2-c5雜烷基、視情況經 取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環 烯基、視情況經取代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況 經取代之-L-Ci -C4 1¾烧基、視情況經取代之-L-Ci -匚4 烷氧基、視情況經取代之-L-q -C4烷基胺、視情況 經取代之-L-二-(q-Ct)烷基胺、視情況經取代之 -L-C〗方基、視情況經取代之-L-C5 _〇7雜方基、 . 各R5b係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺 基酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡 核甞酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代 之-L-C丨-C3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、視 情況經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5 炔基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經 取代之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L_c3-C7環 136521 -22- 200927733 烯基、視情況經取代之七-^3 _C7雜環烧基、視情況 經取代之-L-C丨-Ct鹵烷基、視情況經取代之-L-q -C4 烧氧基、視情況經取代之-L-Cl _C4烧基胺、視情況 經取代之-L-二-(C! -C4)烷基胺、視情況經取代之 -L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 φ
    R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糖#、核甞、核苷酸、寡核苷酸、聚 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-C! -C3 烷基、視情況經取代之-l-c4 -c9烷基、視情況經取 代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L—C2-C5炔基、 視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之 -L-C3 -C7環燒基、視情況經取代之L-C；3 -C?環稀基、 視情況經取代之-L-C3 -C7雜環烷基、視情況經取代 之-L-C丨-C4鹵院基、視情;兄經取代之-L-C! -C；4炫乳 基、視情況經取代之-L-C! -C4炫•基胺、視情況經取 代之-L-二（Ci _C4 )烷基胺、視情況經取代之-L-C5 -Ο 芳基、視情況經取代之-L-C5 -C7雜芳基、 . 136521 -23- 200927733 其中 L 為鍵結、-C(O)-、-S(O)或-S(0)2 ; y!為 0, 1, 2 或 3 ; Y 為 OH、OMe、COOH、S03 Η、0S03 Η、0S(0)2 NH2、 P(0)(0H)2、0P(0)(0H)2、（^(OXOHXO-Ch烷基）或 Νγ2γ3γ4 ;其中 Y2與Y3各獨立為氫或甲基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 五或六員環，其視情況含有氧原子或第二個 〇 氮原子；且 Υ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3, 4 ; η 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ; 且其中若1123為-[(：(1153)(11513)]1„1^，則1^，1^及1^之至少一 個不為氫； R4為Η、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； R5, R5'，R6, R6'及 R7係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、甲基、 ❹ 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之曱基、經取代之乙 基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR，R”、 OR'、SR’、C(0)R’、C02H、C02H之鹽、COOR，、CONH2、 CONHR'、CONR'R"、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R'、S(0)2NH2、 S(0)2NHR'、S(0)2NR|R"、芳基或雜環，其中 W為Η，（^_3烷基，經取代之Ci-3烷基，其中該取代基 係選自CF3、OH、OCh烷基、COC卜3烷基、COOH、 136521 -24- 200927733 COOCh 烧基、NH2、贿Ci 3 烷基、n(Cb 烷基）(Ci 3 烧基）、CONHC] - 3烧基、芳基或雜環； R為Η，C! — 3烷基，經取代之Ci 3烷基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、OC! _ 3 烷基、c〇Ci 3 烷基、c〇〇H、 COOCP3 烷基、NH2、NHCi.3 烷基、N(Cp3 烷基）2 ' CONHCi _3烧基、芳基或雜環；或 R與R"和彼等所連接之氮原子一起形成4_，5或6員雜 環； 〇 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、 互變異構物或前體藥物。 62. 如請求項61之方法，其中症狀為痛風、反覆痛風發作、痛 風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心 臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmiller徵候簇、腎臟 病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中 毒副甲狀腺機能充進、牛皮癖、肉狀瘤病、次黃嗓吟· φ 鳥嘌呤磷酸核糠基轉移酶（HPRT)缺乏或其組合。 63. 如請求項61之方法，其中症狀為痛風。 64·如請求項61之方法，其進一步包括投予有效治療痛風之第 —種樂劑。 65‘如請求項64之方法’其中第二種藥劑為URAT 1抑制劑 '黃 嗓°令氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或其組合。 66.如請求項64之方法，其中第二種藥劑為異嘌呤醇、非布索 史特（febUx〇stat)、FYX-051 或其組合。 136521 -25· 200927733 67. —種治療或預防癌症之方法’其亦在預處理含量下保持尿 酸含量或造成尿酸含量上之降低，該方法包括投予： a) 有效量之抗癌劑； b) 以下之尿酸含量保持或降低量： (i) 式（I)化合物；或 ⑼式（II)化合物，其中式（11)化合物為3取代_5•溴基 -4-(4-環丙基萘-1-基）_4H-1，2,4-三唑，其中在3位置 上之取代基為-RB ;或 〇 (iii)式（III)化合物；或 (iv)其組合；
    其中 X為CH或N ; 〇 W為Ο、s ' S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之院基）、 NC(0)(視情況經取代之烧基）或ch2 ; R1為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正_丙基、異丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異丙其、CF、 土 3 chf2或 ch2f ; R與R·係獨立選自Η與低碳炫基’或r3與r3 '和彼等所連接 之石反起形成4_，5-或6-貝環，視情況含有1或2個選自 136521 -26- 200927733 N、S及〇之雜原子； R2係選自包括⑻、（b)、（c)及⑹：
    R12_|--R15 R13 R14 ⑹ =表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； ❹
    Q與Q'係獨立選自N與CH ; Rp為甲基、乙基、丙基、異-丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基甲基； R，R 及 R1 0 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、 CF2H、乙基、異-丙基、環丙基、甲氡基、〇H、〇CF3、 NH2ANHCH3 ； R11為Cl、Br、I、CH3、CF3、甲氧基、異-丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或曱基；且 R12，R13，R14及Ri5係獨立為η或曱基； RB 為-SCH2(:(=0)111 a、-SCH2-四唑基、-sch2c(=o)nhoh、 -sch2c(=o)o-烷基-〇C(=0)R3a、-sch2c(=o)o-烷基 -0C(=0)0R3 a、-SCH2 C(=0)0-烷基-〇C(=0)NR4 a R4 b 或-SCH2 C(0 烧基）3， 1^為OR2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂質、 磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核甞酸、聚乙二醇或 其組合，其中 136521 -27- 200927733 R為經取代之q-c：4烷基、視情況經取代之c^CiQ烷基、 視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環^院°^、 視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之=二或 視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2a4-[C(R5a)(R5b)]mR5〇 . R3a為氫、視情況經取代之Cl_c]。烧基、視情況經取代之 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之 © 雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基；或 R3a^-[C(R5a)(R5b)]nR5c ; R4a為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 烷基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜 ¥ 烷基；或 R4b 為-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中 各R5 a係獨立為氫、鹵素 '氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、礙脂、糖苷、核甞、核甞酸、寡核 甞酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-q -C3烧基、視情況經取代之-L-C4 -C9烧基、視情兄 經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代 136521 •28- 200927733 之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-Cyf烯基、 視情況經取代之-L-C3 -c7雜環烷基、視情況經取代之 -L-Q-C4鹵烷基、視情況經取代之-L-q-q烷氧基、視 情況經取代之-L-C! -C4烷基胺、視情況經取代之-L-二 -(C! -C4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7芳基、視情 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 Ο 各R5b係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核甞酸、募核 誓酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-C丨-C3烷基、視情況經取代之-L-CrC：9烷基、視情況 經取代之L-C2-C5烯基、視情況‘取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-C2 -C5雜烷基、視情況經取代 之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環烯基、 視情況經取代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況經取代之 ® -L-CVC4_烷基、視情況經取代之-L-q-q烷氧基、視 情況經取代之-L-Ci-q烷基胺、視情況經取代之-L-二 -(CVC4)烧基胺、視情況經取代之-L-Cs-C：7芳基、視情 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 y ; 9 » R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糖苷、核甞、核替酸、寡核苷酸、聚 136521 -29- 200927733 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-Ci -C3 烷 基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、視情況經取代之 L_C2~(：5烯基、視情況經取代之L_C2_C5炔基、視情況 經取代之L-C2_C5雜烷基、視情況經取代之-L-C3-C7環 烧基、視情況經取代之L-C3-C7環烯基、視情況經取 代之-L-C：3 -c7雜環烷基、視情況經取代之_L_Ci _c4鹵烷 基、視情況經取代之-L-Ci -C4烷氧基、視情況經取代 之-L-Q -C：4烷基胺、視情況經取代之_L•二％七彳）烷基 © 胺、視情況經取代之-l-c5-c7芳基、視情況經取代之 -l-c5-c7雜芳基、
    其中 L 為鍵結、-C(O)-、-s(0)或-s(0)2 yi 為 0，1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe ' COOH、S03H、0S03H、0S(0)2NH2、 P(〇)(〇H)2、0P(0)(0H)2、〇p(〇)(〇h)(〇 Ch 烷基）或 Ο ；ΝΥ2Υ3γ4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或甲基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 五或六員環，其視情況含有氧原子或第二個 鼠原子；且 Υ4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3, 4 ; η 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 1〇 ; 136521 •30- 200927733 且其中若圮3為-[C(R5a)(R5b)]mR5c，則 R5a，R5b及 R5c2 至少一 個不為氯； R4為Η、低破烧基、低碳烯基或低碳炔基； R5, R5'，R6, R6'及 R7係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、曱基、 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之曱基、經取代之乙 基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR1、NR'R"、 OR’、SR’、C(0)R'、C02H、C02H之鹽、COOR'、CONH2、 ❹ CONHR，、CONR'R"、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R'、S(0)2NH2、 s(o)2nhr’、s(o)2nr’r”、芳基或雜環，其中 R’為Η，（^_3烷基，經取代之Cil烷基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、OCi-3 烷基、COCV3 烷基、COOH、 COOC 卜 3 烷基、NH2、NHQ-3 烷基、NCh 烷基）(CV3 烷基）、CONHCh烷基、芳基或雜環； R"為Η，Cid烷基，經取代之Cil烷基，其中該取代基 係選自CF3、OH、0<^_3烷基、COC卜3烷基、COOH、 ❿ COOC卜3烷基、NH2、NHC"烷基、N(C]—3烷基)2、 CONHCi_3烷基、芳基或雜環；或 R|與R”和彼等所連接之氮原子一起形成4-，5-或6-員雜 玉衣， 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、 互變異構物或前體藥物。 68. —種醫藥組合物，其包含： ⑴ 式（I)化合物；或 136521 -31 - 200927733 ⑼式⑼化合物’其中式（Π)化合物為3_取代_5_溴基 -4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑，其中在3_位置上 之取代基為-RB ;或 邱）式（III)化合物；或 Ο (iv) 其組合；
    X-N R3 r3' R2 〇H 式（m) 其中 X為CH或N ; W為o、S、S(0)、s(0)2、NH、N(視情況經取代之烧基卜 NC(0)(視情況經取代之烷基）或;
    R1為^卜价小叫〜甲基〜乙基义丙基異丙 基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異-丙基、CF、 CHF24CH2F; 3 R3與R3係獨立選自η與低㈣基，或r%r3i 之破-起形成…6-員環，視情況含有J = N、S及〇之雜原子； R2係選自包括⑻、（b)、（c)及⑹：
    136521 -32- 200927733 其中 二表示碳-碳單鍵或碳_碳雙鍵； Q與Q'係獨立選自N與CH ; RP為甲基、乙基、丙基、異-丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基甲基； R8’ R9 及 R10係獨立選自 Η、F、a、Br、CH3、CF3、CFH2、 cf2h、乙基、異-丙基、環丙基、甲氧基、0H、〇cF3、 nh2 及 nhch3 ; R11為Cl、Br、I、CH3、CF3、甲氧基、異-丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或甲基；且 R12, R13, R14及R15係獨立為曱基； RB 為-sch2c(=o)r丨a、_SCh2,唑基、_SCH2C(=0)NH0H、 -SCH2C(=0)0-烷基 _〇c(=〇)R3a、SCH2C(=〇)〇 烷基 -〇C(=〇)〇R3 a、_SCH2 c(=〇)〇 烷基 _〇c(=〇)nr4 a r4 b 或 sc% c(〇 烧基）3 ; 〇 "^為〇R2a、SR3a、NRhRC、至少一種胺基酸、肽、脂質、 磷脂、糖苷、核苷、核：y：酸、寡核甞酸、聚乙二醇或 其組合，其中 R2a為經取代之Cl-C4烷基、視情況經取代之c5_Ci〇烷 基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2a4-[C(R5a)(R5b)]mR5c . 136521 •33- 200927733 R3a為氫、視情況經取 雜院基、視mi 視情況經取代之 ^障况經取代之環烷基、視情況經取代之 雜環烧基、視g、、Ρ &τ< ^ '' 雜芳基；或以取代之芳基、視情況經取代之 R3a^-[C(R5a)(R5b)]nR5c . R4af氫、、視情況經取代之院基、視情況經取代之雜烧 、月况、座取代之環院基或視情況經取代之雜環 烷基；且 ”
    ❸ R4b為氫、視情況經取代之院基、視情況經取代之雜烧 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 燒基；或 _ , R4b 為-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中 各R5a係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖甞、核苷、核苷酸、募核 苷酸、聚乙二醇、七_0H、_L_SH、_l_Nh2、經取代之 -L-q -C3烧基、視情況經取代之_L_C4_C9烷基、視情況 細：取代之L-Q-C：5烯基、視情況經取代之L_C2_c5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代 之-L-Cs-C：7環烷基、視情況經取代之L-C3-Cpf烯基、 視情況經取代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況經取代之 •L-Q -C4 i烷基、視情況經取代之-L-q -C4烷氧基、視 情況經取代之-L-q-Q烷基胺、視情況經取代之-L-二 -(C〗-C4)炫•基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7芳基、視情 況經取代之七-(:5-(:7雜芳基' 136521 -34- 200927733 Η Ο 或
    各R5 b係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、募核 菩酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-q -C3烧基、視情況經取代之-L-C4 -C9院基、視情況 經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-Cz-C5雜烷基、視情況經取代 之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環烯基、 視情況經取代之-L-Q-C7雜環烷基、視情況經取代之 -L-C〗-C4鹵烷基、視情況經取代之-L-C! -C4烷氧基、視 情況經取代之-L-q-C^烷基胺、視情況經取代之心- 視情 -(CVC4)烷基胺、視情況經取代之-L-C5-C7芳基 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、 或
    R5 c為氫、鹵素、氰基、确基、至少一種胺基酸、肤、 脂質、鱗脂、糖嘗、核芬、核'^酸、募核嘗酸、聚 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-Cj! -C3 燒 基、視情況經取代之-L-Q-C：9烧基、視情況經取代之 L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、視情死 經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之-L-C3 -c7環 烷基、視情況經取代之L-Cg-C：7環烯基、視情況經取 代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況經取代之& 136521 -35- 200927733 基、視情況經取代之-L-C〗-C4烧氧基、視情況經取代 之-L-C〗-C4炫基胺、視情況經取代之二（(：丨-C4)院基 胺、視情況經取代之-L-Q -C7芳基、視情況經取代之 -L-C5 -〇7雜芳基 -(VY γ ^ 其中 L 為鍵結、-C(〇)-、-S(O)或-S(0)2 ; yi 為 0，1，2 或 3 ;
    Y 為 OH、OMe、COOH、S03H、0S03H、0S(0)2NH2、 p(o)(oh)2、〇p(〇x〇h)2、0P(0)(0H)(0 C] 4 烷基）或 Νγ2γ3γ4 ;其中 Υ2與Υ3各獨立為氫或曱基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 五或六員環，其視情況含有氧原子或第二個 鼠原子；且
    或
    γ4為電子對或氧原子； m 為 1, 2, 3, 4 ; η 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 1〇 ; 且其中若 R2ag-[CXRSavRSby! ft5c 之至少 L W 八尺）]mR5c，則 R5a，R54R5c 個不為氩； R4為Η、低碳烧基、低碳縣或低碳快基； =基：正-丙基、異_丙基、經取代之甲基、經取代: 土、經取代之正丙基、經取代之異-丙基、環丙基， 136521 -36 - 200927733 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R"、 OR’、SR’、C(0)R'、C02H、C02H之鹽、COOR'、CONH2、 CONHR，、CONR，R'，、S03H、S03H 之鹽、S(0)2R'、S(0)2NH2、 s(o)2nhr'、S(0)2NR’R"、芳基或雜環，其中 R'為Η，（^_3烷基，經取代之(^_3烷基，其中該取代基 係選自CF3、OH、0(^-3烷基、COC卜3烷基、COOH、 COOCV3烷基、NH2、NH(V3烷基、NCCVs烷基）((^_3 烷基）、CONHCh烷基、芳基或雜環； Q R"為Η，¢^3烷基，經取代之Cu烷基，其中該取代基 係選自CF3、OH、0(：卜3烷基、COCi-3烷基、COOH、 COOC卜3烷基、NH2、NHC卜3烷基、Ν((ν3烷基）2、 CONHCu烷基、芳基或雜環；或 R'與R"和彼等所連接之氮原子一起形成4-，5-或6-員雜 %， 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、 互變異構物或前體藥物；及 ® (v)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 69. 如請求項68之組合物，其進一步包含有效治療痛風之第二 種藥劑。 70. 如請求項69之組合物，其中第二種藥劑為URAT 1抑制劑、 黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌吟脫氫酶、黃°票呤氧化還原酶 抑制劑或其組合。 71. 如請求項69之組合物，其中第二種藥劑為異嘌呤醇、非布 索史特（febuxostat)、FYX-051或其組合。 136521 -37- 200927733 72· —種在個體中降低血清尿酸含量之方法，其包括投予： ⑴式（I)化合物；或 ⑼式（Π)化合物，其中式（II)化合物為3_取代_5_漠基 -4-(4-環丙基萘_丨_基卜犯-以冬三唑，其中在3_位置上 之取代基為-RB ;或 (iii) 式（III)化合物；或 (iv) 其組合；
    其中 X為CH或N ; W為Ο、S、S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 NC(0)(視情況經取代之烷基）或Ch2 ; R1 為 Η、Cl、Br、I、NH. 、曱基、乙基、正-丙基、異_丙 基、視情況經取代之曱基、視情況經取代之乙基、視 情況經取代之正-丙基、視情況經取代之異丙基、Ch、 CHF2 或 CH2F ; R3與R3'係獨立選自Η與低碳烷基，或R3與R3·和彼等所連接 視情況含有1或2個選自 之碳一起形成4-，5-或6-員環， N、S及Ο之雜原子； R2係選自包括⑻、（b)、（c)及（d): 136521 '38- 200927733
    其中
    二二表示碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； Q與Q'係獨立選自N舆CH ; RP為曱基、乙基、丙基、異_丙基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環丙基甲基； R8, R9及 R1 0係獨立選自 η、F、a、Br、CH3、CF3、CFH2、 、乙基、異·丙基、環丙基、曱氧基、〇H、0Cf3、 NH2&NHCH3 ; W、α、ΒΓ、I、CH3、cf3、甲氧基、異-丙基、環丙 基、第三-丁基、環丁基或曱基；且 R12，R13，R14及R15係獨立為H或甲基； RB 為-SCH2C(=〇)R丨a、_SCH2-四唑基、-sch2c(=o)nhoh、
    -SCH2C(=〇)〇-烷基-〇C(=〇)R3a 、_SCH2C(=〇)〇 烷基 -〇C(=0)OR3 a、-SCH2 C(=〇)〇-烷基-0C(=0)NR4 a R4 b 或-SCH2 C(0 烷基）3 ; 1^為OR2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種胺基酸、肽、脂質、 碟脂、糖铝、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或 其組合，其中 R2a為經取代之q-C4烷基、視情況經取代之c5_Ci〇烷 基、視情況經取代之雜烷基、視情沉經取代之環烷 136521 -39- 200927733 基：視情况經取代之雜環烷基'視情況經取代之— 基或視情況經取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R3a為氫、視情況經取代之Ci_Ci〇烷基、視情況經取代之 雜烧基、視情況經取代之環減、視情況經取代之 雜環烧基、視情況經取狀芳基、視情況經取代之 雜芳基；或 O R3a4-[C(R5a)(R5b)]nR5c ; R為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 烷基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環 院基；或 R4b為-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中 各R5 a係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖;y：、核甞、核:y：酸、寡核 苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-G-Qj烷基、視情況經取代之_l-C4-C9烷基、視情況 經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代 之-L-C3 -C7環燒基、視情況經取代之L-C3 -C7環烯基、 視情況經取代之-L-C3 -c7雜環烷基、視情況經取代之 136521 -40- 200927733 -L-Ci -C4鹵烧基、視情況經取代之-L-Ci -C4烧氧基、視 情況經取代之-L-q-q烷基胺、視情況經取代之_L-二 -(C] -C4)烧基胺、視情況經取代之-L-C5 -C7芳基、視情 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、
    或 yi Ο 各R5b係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基 酸、肽、脂質、磷脂、糖甞、核甞、核甞酸、募核 苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之 -L-q-C3烷基、視情況經取代之-L-q-C：9烷基、視情況 經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經或代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代 之-L-CyC：7環烷基、視情況經取代之1^-(：3-(：7環晞基、 視情況經取代之-L-CyC7雜環烷基、視情況經取代之 -L-C丨-Cl·鹵烷基、視情況經取代之-L-q-C：4烷氧基、視 情況經取代之-L-q-q烷基胺、視情況經取代之心二 _(C]-Q)烷基胺、視情況經取代之-L-q—c：7芳基、視情 況經取代之-L-C5-C7雜芳基、
    R5 c為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種胺基酸、肽、 脂質、磷脂、糖:y：、核苷、核苷酸、寡核甞酸、聚 乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-q -C3 燒 基、視情況經取代之-L-C：4 -C9烷基、視情況經取代之 136521 -41 - 200927733 L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、視情況 經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之-L-C3-C4 烷基、視情況經取代之L-C3 _C7環缔基、視情況經取 代之-L-C3 -C7雜環烷基、視情況經取代之-L-Ci -C4鹵烷 基、視情況經取代之-L-Ci -C4烧氧基、視情況經取代 之-L-C! -C4烷基胺、視情況經取代之-L-二（q -C4)烷基 胺、視情況經取代之-L-C5 -C·/芳基、視情況經取代之 -L-C5 -c7雜芳基、
    ' 或 ^ 其中 L 為鍵結、-c(0)-、-S(o)或-S(0)2 ; yi 為 〇, 1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe、COOH、s〇3H、0S03H、〇s(〇)2NH2、 p(〇X〇h)2、〇p(〇x〇h)2、0P(0)(0H)(0 & 4 烷基）或 Μγ2γ3γ4 ;其中 ύ γ2與Υ3各獨立為氫或甲基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成 五或六員環，其視情況含有氧原子或第二個 氮原子；且 Υ4為電子對或氡原子； m 為 1，2, 3, 4 ; 8, 9 或 1〇 ; )]mR5c，則 R5a，R5t^R5c η 為 〇，1，2,3,4,5,6,7, 之至少 且其中若R2a為-[C(R5a)(R5b 個不為氫； 136521 •42- 200927733 R4為Η、低碳烧基、低礙烯基或低礙炔基； R5, R5', R6, R6'及 R7 係獨立選自 H、F、Cl、Br、I、甲基、 乙基、正-丙基、異-丙基、經取代之甲基、經取代之乙 基、經取代之正-丙基、經取代之異-丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR·、NR'R"、 OR'、SR’、CCCOR1、C02H、C02H之鹽、COOR'、CONH2、 CONHR，、CONR'R”、S03H、S03H之鹽、S(0)2R，、S(0)2NH2、 s(o)2nhr'、S(0)2NR，R，，、芳基或雜環，其中 Q R’為Η，CV3烷基，經取代之CV3烷基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、OCbs烷基、COCid烷基、COOH、 COOCbs 烷基、NH2、NHCV3 烷基、N(CV3 烷基）(Cu 烷基）、CONHCy烷基、芳基或雜環； R"為Η，Cps烷基，經取代之Cu烷基，其中該取代基 係選自 CF3、OH、0(^_3 烷基、COCid 烷基、COOH、 COOCV3 烷基、NH2、NHCV3 烷基、N(CV3 烷基）2、 CONHCi _3烷基、芳基或雜環；或 ® R’與R”和彼等所連接之氮原子一起形成4-，5-或6-員雜 環； 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、 互變異構物或前體藥物。 136521 -43-
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