UA117359C2 - Похідне піридину - Google Patents

Похідне піридину Download PDF

Info

Publication number
UA117359C2
UA117359C2 UAA201505767A UAA201505767A UA117359C2 UA 117359 C2 UA117359 C2 UA 117359C2 UA A201505767 A UAA201505767 A UA A201505767A UA A201505767 A UAA201505767 A UA A201505767A UA 117359 C2 UA117359 C2 UA 117359C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
imidazole
carboxylic acid
group
methyl
dichlorobenzyl
Prior art date
Application number
UAA201505767A
Other languages
English (en)
Inventor
Акінобу Маруяма
Хірофумі Камада
Міка Фудзінума
Сусуму Такеуті
Хіросі Саітох
Йосімаса Такахасі
Original Assignee
Тейдзін Фарма Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейдзін Фарма Лімітед filed Critical Тейдзін Фарма Лімітед
Publication of UA117359C2 publication Critical patent/UA117359C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Beans For Foods Or Fodder (AREA)

Abstract

Описане похідне піридину, представлене формулою (І), його проліки, фармацевтично прийнятна сіль вказаного похідного піридину або його проліків або сольват вказаного похідного піридину, проліків або фармацевтично прийнятної солі, які можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з URAT1, таких як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, захворювання нирок, такі як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз і синдром Леша-Найхана. EMBED ISISServer (I)

Description

Описане похідне піридину, представлене формулою (І), його проліки, фармацевтично прийнятна сіль вказаного похідного піридину або його проліків або сольват вказаного похідного піридину, пролікв або фармацевтично прийнятної солі, які можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з ОВАТІ, таких як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, захворювання нирок, такі як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз і синдром Леша-Найхана.
Х,-Х В. Кз
Є. -0ВХ х х.-х М 2 1 / Кк, 2 (І)
Кз -. Р.
Х, Хв /
Хз У- А -
Хх саше Х 2 1 М / й
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується похідного піридину, яке може застосовуватися як фармацевтичний засіб. Конкретніше, він стосується похідного піридину, яке інгібуюче діє на
ОРАТІ і може застосовуватися в лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних з ОБАТІ, таких як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, такі захворювання нирок, як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз або синдром Леша-Найхана, або його проліків, або його фармацевтично прийнятної солі або його сольвата.
Попередній рівень техніки
Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пурину в печінці. Головним шляхом виведення сечової кислоти є нирки. Приблизно дві третини сечової кислоти виводиться з сечею, а решта виводиться з калом. Тоді як рівень сечової кислоти в крові у здорових людей підтримується на необхідному рівні, може виникати гіперурикемія при надлишковому надходженні сечової кислоти або зниженні швидкості виведення сечової кислоти.
Гіперурикемія, при якій підвищується рівень вмісту сечової кислоти в крові, є чинником виникнення подагри і сечового конкременту, і крім того вважається, що вона вносить свій вклад до розвитку нефропатії і артеріосклерозу. Крім того, останнім часом з'являється зростаюче число повідомлень стосовно того, що чим вище концентрація сечової кислоти в крові, тим вище показник частоти захворюваності хворобами способу життя, такими як метаболічний синдром і гіпертензія, хронічна хвороба нирок і подібні до них, і гіперурикемія визнана чинником ризику для перерахованих захворювань. Так, позитивна динаміка гіперурикемії дає підстави чекати поліпшень при різних захворюваннях (Непатентний Документ 1).
Нещодавно був ідентифікований ген (5І С22А12), який кодує переносник урату в нирках людини. Цей переносник (урат-транспортер 1, ОКАТІ), який кодується вказаним геном, є молекулою 12-трансмембранного типу, яка належить до родини ОАТ. Його матрична РНК зокрема експресована в нирках, і крім того, його локалізація у верхівковій частині проксимальної трубочки спостерігалася на зрізах тканини нирок людини. ШЕАТІ -опосередковане поглинання сечової кислоти було показане експериментально за допомогою експресуючої системи ооциту
Хепорив5. Крім того, повідомлялося, що пробенецид або бензбромарон, які інгібують ОКАТІ, є корисним засобом запобігання або лікування гіперурикемії, подагра і тому подібне (Непатентний
Зо документ 2).
Документи з попереднього рівня техніки
Непатентні документи
ІНепатентний документ 1) Те Спицідеїїпе Кемізіпд СоттіШеє ої дарапезе 5осівєїу ої Соц апа
Мисієїс Асій Меїабоїїбт, єй., Ссицідеїйпе ог Ше тападетепі ої пурегигісетіа апа доші, зесопа еайоп, Медіса! Немівм/ (2010).
ІНепатентний документ 2| Епотоїйо А. еїаї., Майшге 417, 447-452 (2002).
Розкриття винаходу
Проблеми, на вирішення яких спрямований винахід
Метою даного винаходу є розробка нової сполуки, яка проявляє ОКАТ-інгібуючий вплив.
Крім того, метою даного винаходу є розробка засобу для лікування або профілактики пов'язаного з ШКАТІ1 захворювання, такого як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, захворювання нирок, таке як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз, або Синдром Леша-Найхана, який містить, як діючу речовину, нову сполуку, яка проявляє ОКАТ-інгібуючий вплив.
Способи вирішення вказаних проблем
Результатом копітких досліджень авторами даного винаходу перерахованих вище проблем став описаний далі винахід.
Так, даний винахід стосується похідного піридину, представленого зображеною далі формулою (І), або його фармацевтично прийнятної солі, або його сольвата :
Кз
Х,- Хв ій жк /
Хз у- А | (
ЯН Її
Хо -- Хі М / к 7 де:
А є простим зв'язком, атомом кисню, атомом сірки, МН або СнНе;
В: є атомом азоту або СН; один з Х: - Хо є атомом азоту, а інші чотири представлені СЕ»;
Вг2 кожний незалежно є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкенільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкинільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано- групою, алкілкарбонільною групою, яка містить 2 - 7 атомів вуглецю, алкілсульфонільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, нітро-групою, аміно-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, формільною групою, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), за умови, що коли два фрагменти СКо2 розташовані поруч, два радикали ЕК» опціонально можуть об'єднуватися з утворенням циклу;
Аз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкенільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкинільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи і атома галогену), алкілкарбонільною групою, яка містить 2 - 7 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілсульфінільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю,
Зо атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), піридильною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, алкокси- групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2В5;
Ва є карбоксильною групою, тетразолільною групою, -«СОМНЗО»В5, -СО»2В5, або будь-яким з представлених далі замісників:
Ачсон Ав осн Ко соя за умови, що коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, і коли Ка є карбоксильною групою, то Ез і Ка. опціонально можуть бути сполучені з утворенням лактонового циклу;
В5 в Ез і Ка кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю; 27 є будь-яким з наступних замісників, позначених 21 - 27: " в
В. вій - У с/не
В. ; дез «Аз ше М з. 71 72 73 7А 75 76 77 де:
Вв і КЕ кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, трифторметильною групою, трифторметокси-групою або ціано-групою, за умови, що виключений випадок, коли Кв і К7 одночасно є атомами водню;
Вгв є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою;
Во є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильну групу;
Во є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою;
Ви ї Кі2 кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою;
Віз і Кл« кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою;
Ві» є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою;
У є атомом водню або алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю; і
МУ є атомом сірки, атомом кисню або МЕ:в (де К:є є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або групою бензилу).
У даному винаході також описані проліки похідного піридину, представленого зображеною вище формулою (І), або його фармацевтично прийнятні солі, або його сольват. Крім того, в даному винаході описані: фармацевтична композиція, яка містить похідне піридину, представлене зображеною вище формулою (І), або його проліки, або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват, і фармацевтично прийнятний носій; інгібітор ОКАТІ, що містить, як діючу речовину, похідне піридину, представлене зображеною вище формулою (Її), або його пролікию, або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват; і засіб для лікування або профілактики пов'язаного з ШКАТІ1 захворювання, такого як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, захворювання нирок, таке як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз, або Синдром Леша-Найхана, який містить як діючу речовину похідне піридину, представлене зображеною вище формулою (І), або його проліки, або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват.
Крім того, в даному винаході описані сполуки, які відповідають зображеній далі формулі (ІЇ) і формулі (І), які можуть застосовуватися в синтезі похідних піридину, представлених зображеною вище формулою (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх сольватів.
Кз
Кк
Ку7 / (1)
М
/ Кв 7 де:
ВА: і Ез такі ж як у формулі (1);
Ви; є атомом хлору, атомом брому або атомом йоду;
Вів є формільною групою або - СО2Н5;
В5 в Кз і Ків кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю; і 27 є будь-яким з наступних замісників, позначених 21 - 27: у 2 с сс МУ. ве му из МУ іт зв біле 45) 00 у ве - лися Кб кк, Ка Кв 71 72 73 7А 75 76 77 де Ке - Ні», У, і МУ є такими ж, як у формулі (І), за умови, що виключені 2-хлор-1-(тіофен-2- ілметил)-1Н-пірол-5о-карбальдегід, етил 2-бром-1-(4-метилбензил)-1Н-пірол-о-карбоксилат і диметил 2-бром-1-(2-хлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат.
Кз
М
Е-- (ПІ)
М
/ Кв 7а де:
Аз такий же як у формулі (1);
Ве є -СО»Н5;
В5 в Кз і Кі» кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю; і 7а є 2,5-дихлорбензильною групою, З,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-бісстрифторметил) бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін-1-іл) метильною групою, (4-метилнафталін- 1-їіл)уметильною групою, (8-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл) метильною групою, бензо|БІгіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|Б|гіофен-3- ілуметильною групою, (4-хлорбензо|Б| тіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|Б|гіофен-3- іл) метильною групою, (4-(трифторметил)бензо|БІгіофен-З-іл) о метильною групою, (5- метилбензо|Б|гіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5- (трифторметил)бензої|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|б| тіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|Б|гіофен-7-іл) метильною групою, (2,5-дихлортіофен-3-ілуметильною групою, (2,4- дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8-ілметильною групою.
Сутність винаходу
У даному винаході описане нове похідне піридину або його проліки, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, які можуть застосовуватися як засіб для лікування або профілактики пов'язаного з ШКАТІ1 захворювання, такого як подагра, гіперурикемія, гіпертензія, захворювання нирок, такого як інтерстиціальний нефрит, діабет, артеріосклероз або синдром Леша-Найхана.
Спосіб практичного здійснення винаходу
Терміни, які використовуються в контексті даного винаходу мають наступні значення.
Алкільною групою, в контексті даного винаходу, називають лінійну, розгалужену або циклічну насичену вуглеводневу групу. Конкретні приклади алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, ізопропільну групу, бутилову групу, ізобутильну групу, трет-бутильну групу, пентильну групу, ізопентильну групу, гексильну групу, циклопропільну групу, циклопропілметильну групу, циклопентильну групу або циклогексильну групу.
Зо Алкенільною групою, в контексті даного винаходу, називають лінійну, розгалужену або циклічну ненасичену вуглеводневу групи, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Конкретні приклади алкенільної групи, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, етенільну групу, 1-пропенільну групу, 2-пропенільну групу, 2-метил-1- пропенільну групу, 1-бутенильну групу, 2-бутенильну групу, З-бутенільну групу, З-метил-2- бутенільну групу, 1-пентенільну групу, 2-пентенільну групу, З-пентенільну групу, 4-пентенільну групу, 4-метил-3з-пентенільну групу, 1-гексенільну групу, З3-гексенільну групу, 5-гексенільну групу, 1-циклопентен-1-ільну групу, З-циклопентен-і1-ільну групу, 2-циклогексен-1-ільну групу, 3- циклогексен-1-ільну групу і так далі
Алкинільною групою, в контексті даного винаходу, називають лінійну або розгалужену ненасичену вуглеводневу групою, яка містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець- вуглець. Конкретні приклади алкинільної групи, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, етинільну групу, 1-пропинільну групу, 2-пропинільну групу, 1-бутинільну групу, 2-бутинільну групу, З-бутинільну групу, 1-пентинільну групу, 2-пентинільну групу, З- пентинільну групу, 4-пентинільну групу, 1-гексинільну групу, 2-гексинільну групу, З-гексинільну групу, 4-гексинільну групу, 5-гексинільну групу тощо.
Алкілкарбонільною групою, в контексті даного винаходу, називають описану вище алкільну групу, приєднану до карбонільної групи. Конкретні приклади алкілкарбонільної групи, яка містить 2 - 7 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, ацетилову групу, пропаноїльну групу, бутаноїльну групу, ізобутаноїльну групу, втор-бутаноїльну групу, трет-бутаноїльну групу, пентаноїльну групу, ізопентаноїльну групу, гексаноїльну групу, циклопропілкарбонільну групу, циклогексилкарбонільну групу тощо.
Алкілсульфонільною групою, в контексті даного винаходу, називають описану вище алкільну групу, приєднану до сульфонільної групи. Конкретні приклади алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, ізопропілсульфонільну групу або циклопропілсульфонільну групу.
Алкілсульфінільною групою, в контексті даного винаходу, називають описану вище алкільну групу, приєднану до сульфінільної групи. Конкретні приклади алкілсульфінільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, метилсульфінільну групу, етилсульфінільну групу, ізопропілсульфінільну групу або циклопропілсульфінільну групу.
Алкокси-групою, в контексті даного винаходу, називають лінійну, розгалужену або циклічну насичену аліфатичну гідрокарбонокси-групою. Конкретні приклади алкокси-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, метокси-групою, етокси-групою, пропокси- групою, ізопропокси-групою, бутокси-групою, ізобутокси-групою, пентилокси-групою, ізопентилокси-групою, гексилокси-групою, циклопропокси-групою, циклопропілметокси-групою або циклогексилокси-групою.
Алкілтіо-групою, в контексті даного винаходу, називають лінійну, розгалужену або циклічну насичену аліфатичну гідрокарбонсульфідну групу. Конкретні приклади алкілтіо-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, можуть включати, наприклад, метилтіо-групою, етилтіо-групою, пропілтіо-групою, ізопропілтіо-групою, бутилтіо-групою, ізобутилтіо-групою, пентилтіо-групою, ізопентилтіо-групою, гексилтіо-групою, циклопропілтіо-групою, циклопропілметилтіо-групою або циклогексилтіо-групою.
Диалкіламіно-групою, в контексті даного винаходу, називають аміно-групою, заміщену двома однаковими або різними описаними вище алкільними групами. Диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, в контексті даного винаходу, називають аміно-групою, заміщену двома однаковими або різними алкільними групами, кожна з яких містить 1 - б атомів вуглецю.
Диалкіламіно-група, в контексті даного винаходу, опціонально може формувати цикл при
Зо з'єднанні алкільних груп. Конкретні приклади диалкіламіно-груп, які містять 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, можуть включати, наприклад, диметиламіно-групою, диетиламіно-групою, піролідин-1-ільну групою або піперидин-1-ільною групою.
Атомом галогену, в контексті даного винаходу, називають атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду.
У контексті даного винаходу, "коли дві групи СК розташовані поруч, два замісники Ке2 об'єднані з утворенням циклу" значить, що два замісники Ко об'єднані і разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані в піридиновому циклі, формують неароматичне або ароматичне кільце. З'єднання двох замісників Ко з утворенням кільця призводить до формування біциклічного кільця, в якому утворене кільце сконденсоване з піридиновим циклом.
Таке неароматичне або ароматичне кільце може бути вуглеводневим циклом або гетероциклом, що серед атомів циклу містить атом кисню, атом азоту або атом сірки.
У контексті даного винаходу, "заміщений імідазольним циклом, піразольним циклом, піролідиновим циклом, піперидиновим циклом, морфоліновим циклом або піперазиновим циклом" означає наявність замісника у вигляді однієї з груп, отриманої з перерахованих циклів при видаленні у них одного атома водню.
Кз
Хі - Хв й
Ох / її А | ( ): ) хХо-х. М / Кк 7
У зображеній вище формулі (І), А є простим зв'язком, атомом кисню, атомом сірки, МН або
СнНа». Бажано, А є простим зв'язком або атомом кисню, і краще простим зв'язком.
В: є атомом азоту або СН, і бажано атомом азоту.
Один з Хі - Х5 є атомом азоту, а інші чотири є СЕ». Переважно, Х: або Х2 є атомами азоту, і краще Х» є атомом азоту.
Вг2 кожний незалежно є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкенільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкинільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано- групою, алкілкарбонільною групою, яка містить 2 - 7 атомів вуглецю, алкілсульфонільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, нітро-групою, аміно-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, формільною групою, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), за умови, що коли два фрагменти СКо2 розташовані поруч, то два замісники Кг опціонально можуть об'єднуватися з утворенням циклу.
Цикл, що формується двома сусідніми фрагментами СК», бажано є ароматичним вуглеводневим циклом, і краще бензоловиме кільцем. Бажано, К2 є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси- групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо--рупою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів
Зо вуглецю, і атома галогену). Бажано, Ко є атомом водню, метильною групою, етильною групою, циклопропільною групою, метокси-групою, етокси-групою, метилтіо-групою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, ціано-групою, гідроксильною групою, піролідин-1-ільною групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, нітро-групою, фенільною групу або фенокси-групою. Ще краще, Ко? є атомом водню, метильною групою, етильною групою, циклопропільною групою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, метокси-групою, етокси- групою, метилтіо-групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, нітро-групою або фенільною групою.
Коли три з чотирьох СК» представлені СН, решта кращих положень СК», можуть включати
Ха. Коли три з чотирьох СК» представлені СН, решта комбінацій положень атома азоту і СЕ», переважно є комбінацією, в якій Х» є атомом азоту, а Ха є СЕ».
Коли два з чотирьох СЕ: представлені СН, решта комбінацій положень атома азоту і СК», може включати, наприклад, комбінацію, в якій Хг2 є атомом азоту, і Х: і Хз є СЕ», і комбінацію, в якій Хо є атомом азоту, і Хз і Ха є СЕ».
Аз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкенільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкинільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи і атома галогену), алкілкарбонільною групою, яка містить 2 - 7 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілсульфінільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), піридильною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - бо 6 атомів вуглецю, і атома галогену), фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси- групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групу, або - СО2Н5.
Бажано, Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо--групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групу або - СО2Н5. Бажано, Кз є атомом водню, метильною групою, етильною групою, іїзопропільною групою, циклопропільною групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, атомом хлору, атомом брому, атомом йоду, метокси-групою, метилтіо-групою, етилтіо-групою, ціано-групою, фенільною групою, карбоксильною групою, -
СОН», гідроксиметильною групою, 2-гідроксипропан---ільною групою, З-гідроксипентан-3- ільною групою або морфолін-4-ілметильною групою.
Ва є карбоксильною групою, тетразолільною групою, - СОМНЬО»Н» або - СО2Н5, або будь- яким з представлених далі замісників :
Ас Ав оон Ко он за умови, що коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, і коли Ка є карбоксильною групою, то Ез і Ка. опціонально можуть бути сполучені з утворенням лактонового циклу. Бажано, КК. є карбоксильною групою (яка, якщо Кз є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», - СОМН5ЗО» -циклопропілом або - СО» 5.
В5 в Ез і Ка кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю.
Зо Крім того, 2 в зображеній вище формулі (І) є будь-яким з поміж наступних замісників, позначених 7. - 27. " ві р міц - -8. уд
В. ; Яе А» зе М з. 71 72 73 7А 75 76 77
У 2, Вв ії К7 кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, трифторметильною групою, трифторметокси-групою або ціано- групою, за умови, що виключається випадок, коли Кв і К7 одночасно є атомами водню. Бажано, кожний з Кеє і КЕ; є метильною групою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому або трифторметильною групою. Краще, кожний з Кє і К7 є атомом хлору, метильною групою або трифторметильною групою. Кращими положеннями, в яких знаходяться замісники Кб і К7 в бензоловому циклі є 2,5-дизаміщення і 3,5-дизаміщення, з яких кращим є 2,5-дизаміщення.
Кращою комбінацією Кб і К7 щодо їх положення в бензоловому кільці є 2,5-дихлор заміщення,
З,5-дихлор заміщення, 2,5-диметил заміщення, 2,5-біс(трифторметил) заміщення або 2-хлор-5- метил заміщення.
У є атомом водню або алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю. Бажано, М є атомом водню.
У 22, Вв є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. Кращою комбінацією Ка щодо його положення в нафталіновому кільці є атом водню, 2-метильна група, 4-метильна група, 8-метильна група або 8-бром група.
У 23, В» є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. М/ є атомом сірки, атомом кисню або МЕКв (де Кв є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або групу бензилу), а краще атомом сірки.
Кращою комбінацією Ко щодо його положення в бензотіофеновому, бензофурановому або індольному циклі є атом водню, 4-метильна група, 4-хлор група, 4-бром група, 4- трифторметильна група, 5-метильна група, 5-хлор група або 5-трифторметильна група.
У 24, Віо є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. М/ є атомом сірки, атомом кисню або МЕКв (де Кв є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або групу бензилу), а краще атомом сірки. Кращою комбінацією Кліо щодо його положення в бензотіофеновому, бензофурановому або індольному циклі є атомом водню або 5-фтор група.
Кожний з 25, Вії ії Кі2 незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. УУ є атомом сірки, атомом кисню або МЕ:в (де К:є є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, або групу бензилу), а краще атомом сірки. Кращою комбінацією ії і Кі»2г щодо їх положення в тіофеновому, фурановому або пірольному циклі є 2,5-дихлор заміщення.
Кожний з 256, Віз і Кі« незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. УУ є атомом сірки, атомом кисню або МЕ:в (де К:є є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, або групу бензилу), а краще атомом сірки. Кращою комбінацією Кіз і Кі. щодо їх положення в тіофеновому, фурановому або пірольному циклі є 2,4-дихлор заміщення.
У 27, Ві5 є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою. Бажано, Кі5 є атомом водню.
Кращими з 2. - 27 є 21 - 7в, а найкращим 2 - 24.
Бажано 7 є зокрема, наприклад, 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(стрифторметил)бензильною групою, 2-хлор-5- метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (4-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8- бромнафталін-1-ілуметильною групою, бензо|БІгіофен-3-ілметильною групою, (4- метилбензо|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензої|БІгіофен-3-іл) метильною групою, (4- бромбензо|р|гіофен-3-ілуметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|р|гіофен-3-ілуметильною групою, (5-метилбензо(|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною
Зо групою, (5-«(трифторметил)бензо|р|гіофен-3-ілуметильною групою, бензо|бІгіофен-7- ілметильною групою, (5-фторбензої|б| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5-дихлортіофен-З-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою или хінолін-в-ілметильною групою, а краще, 7 є, наприклад, 2,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (4-хлорбензо|БІгіофен-З-іл) метильною групою або бензо|рІгіофен-7-ілметильною групою.
Кращі комбінації А, Хі - Х5, В: - Ве і 7, присутніх у формулі (І) відповідно до даного винаходу, можуть включати описані далі комбінації 1)-11). 1) А є простим зв'язком; К: є атомом азоту; Х: є атомом азоту; Ха є СЕ», і Х», Хз і Х5 є СН; Ко є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка опціонально формує цикл, з алкільними групами, кожна з яких містить 1 - 6 атомів вуглецю, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано- групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів 60 вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2НА5; На є карбоксильною групою
(яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, - СОМНОО»СНз, - СОМН5ЬО» -циклопропілом або - СО2Н5; і 2 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5- біс(трифторметилу/бензильною групою, 2-хлор-5--метилбензильною групою, нафталін-1- ілметильною групою, (2-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (4-метилнафталін-1- іл)метильною групою, (8-метилнафталін-1-іл)метильною групою, (8-бромнафталін-1- ілуметильною групою, бензо|рІгіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|р|гіофен-3- ил)метильною групою, (4-хлорбензо|БІгіофен-3-ил) метильною групою, (4-бромбензо|бІтгіофен-
З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|фІгіофен-З-іл)уметильною групою, (5- метилбензо|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5- (трифторметил)бензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, бензо|рІТтгіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензо|р|гіофен-7-ілуметильною групою, (2,5-дихлортіофен-3-іл)уметильною групою, (2,4- дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8-ілметильною групою. 2) А є простим зв'язком; К: є атомом азоту; Хо є атомом азоту; Ха є СЕ», і Хі, Хз і Х5 є СН; Ко є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий
Зо цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНБО»СН», -ФСОМН5бО:» -циклопропілом або -СО»2Н5; і 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-ілуметильною групою, (4-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл)уметильною групою, бензо|бІгіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|р|гіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензої|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|рБ|гіофен-3- ілуметильною групою, (5-(трифторметил)бензо|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|бІгіофен- 7-ілметильною групою, (5- фторбензої|БІгіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5-дихлортіофен-3- ілуметильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8-ілметильною групою.
З) А є простим зв'язком; Кі є СН; Х: є атомом азоту; Ха є СК», і Х», Хз і Х5 є СН; ГЕ» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж бо алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», -СОМН5БЗО» -циклопропілом або - СО» В5; і 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-їл)уметильною групою, (4-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл)уметильною групою, бензо|бІгіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|р|гіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензої|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|рБ|гіофен-3- іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|фІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|рІгіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|р| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 4) А є простим зв'язком; Кі є СН; Хе є атомом азоту; Ха є СК», і Хі, Хз і Х5 є СН; Е» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», -СОМН5БЗО» -циклопропілом або - СО» В5; і 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильну групу, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін-1- іл)уметильною групою, (4-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-ілуметильною групою, бензо|Б|гіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІтіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметильною 60 групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|Б|Ігіофен-3-
ілуметильною групою, (5-метилбензої|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|Б|гіофен-3- іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|б|Ігіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|б| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 5) А є атомом кисню; К': є атомом азоту; Хі: є атомом азоту; Ха є СК», і Х», Хзі Хв є СН; ГЕ?» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути
Зо опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», -СОМН5БЗО» -циклопропілом або -СО»2Нб5; і 2 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-ілуметильною групою, (4-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл)уметильною групою, бензо|Б|гіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|Б|Ігіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензої|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|Б|гіофен-3- іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|б|Ігіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|б| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 6) А є атомом кисню; К: є атомом азоту; Хо є атомом азоту; Ха є СЕ», і Хі, Хзі Хв є СН; Е» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів бо вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», -СОМН5БЗО» -циклопропілом або -СО»2 5; і 2 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-їл)уметильною групою, (4-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл)уметильною групою, бензо|Б|гіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІтіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4 -(трифторметил) бензо|БІгіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензо|БІгіофен- З-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|Б|гіофен-3- іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|бІтіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|р| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 7) А є атомом кисню; Кі є СН; Х: є атомом азоту; Ха є СК», і Х», Хз і Х5 є СН; ЕК» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, диалкіламіно-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше
Зо замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМ НБО»СН», -ФСОМН5бО:» -циклопропілом або -СО»2Н5; і 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-ілуметильною групою, (4-метилнафталін-1-іл)уметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-ілуметильною групою, бензо(|Б|Ігіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІтіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|Б|Ігіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензої|БІтіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|Б|гіофен-3- іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|бІтіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|р| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 8) А є атомом кисню; Кі є СН; Х» є атомом азоту; Ха є СК», і Хі, Хз і Х5 є СН; ЕК» є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціано-групою, нітро-групою, бо диалкіламіно-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл,
гідроксильною групою, алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіо-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), або фенокси-групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену); Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю)), алкокси-групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкілтіо-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групою, ціано-групою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, алкокси-групи, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або - СО2Н5; В. є карбоксильною групою (яка, коли Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, може бути опціонально зв'язана з Кз з утворенням лактонового циклу), тетразолільною групою, -
СОМНЗО»СН», -СОМН5БЗО» -циклопропілом або - СО» В5; і 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 3,5- дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-біс(трифторметил)/бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін- 1-їл)уметильною групою, (4-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (8-метилнафталін-1- ілуметильною групою, (8-бромнафталін-1-іл)уметильною групою, бензо|Б|гіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|БІтіофен-3-іл)уметильною групою, (4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|БІгіофен-З-іл)уметильною групою, (4-(трифторметил) бензо|Б|Ігіофен-3- ілуметильною групою, (5-метилбензої|бІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|Б|гіофен-3-
Зо іл)уметильною групою, (5-"«трифторметил) бензо|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, бензо|бІтіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|р| тіофен-7-іл)уметильною групою, (2,5- дихлортіофен-3-іл) метильною групою, (2,4-дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8- ілметильною групою. 9) В описаних вище пунктах 1) - 8), В2 є атомом водню, метильною групою, етильною групою, циклопропільною групою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, метокси-групою, етокси-групою, метилтіо-групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, нітро- групою або фенільною групою. 10) В описаних вище пунктах 1) - 9), Аз є атомом водню, метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, циклопропільною групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, атомом хлору, атомом брому, атомом йоду, метокси-групою, метилтіо-групою, етилтіо-групою, ціано-групою, фенільною групою, карбоксильною групою, -
СОВА», гідроксиметильною групою, 2-гідроксипропан-2-ільною групою, З-гідроксипентан-3- ільною групою або морфолін-4-ілметильною групою. 11) В описаних вище пунктах 1)-10), 7 є 2,5-дихлорбензильною групою, 2,5- диметилбензильною групою, нафталін-і-ілметильною групою, (4-хлорбензо|Б|гіофен-3- іл)уметильною групою або бензо|б|гіофен-7-ілметильною групою.
Проміжні сполуки, які можуть застосовуватися в синтезі похідного піридину, представленого зображеною вище формулою (І), або його фармацевтично прийнятної солі, або його сольвата, можуть включати сполуки, які відповідають зображеній далі формулі (ІІ) ї формулі (ПП).
Кз т. 7 / (1)
М
/ Кв 2 де:
ВА: ії Ез є такими ж як у формулі (1);
Ви; є атомом хлору, атомом брому або атомом йоду;
Вів є формільною групою або - СО2Н5;
В5 в Кз і Ків кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю; і 27 є будь-яким з наступних замісників, позначених 2. - 27:
МУ, ск М За из М й З. р -/ з в я М - Вб м- Ра Вів 71 72 73 7А 75 76 77 де Кв - Ні5, У і ММ є такими ж як у формулі (І), за умови, що виключені 2-хлор-1-(тіофен-2- ілметил)-1Н-пірол-5о-карбальдегід, етил 2-бром-1-(4-метилбензил)-1Н-пірол-о-карбоксилат і диметил 2-бром-1-(2-хлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат.
Бажано, Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), атомом галогену, трифторметильною групою або - СОг2Н»5. Краще, Кз є атомом водню, метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, циклопропільною групою, трифторметильною групою, атомом хлору, атомом брому або - СОН».
Бажано К.7 є атомом брому або атомом йоду.
Бажано Е:в є формільною групою, - СО2СНз або - СО2Се2Н5.
Кз
М
Н / (ПІ)
М
/ Кв 7а де:
Аз є таким же як у формулі (1);
Ві» представлений -СО»25;
В5 в Кз і Кі» кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю; і 7а є 2,5-дихлорбензильною групою, З,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, 2,5-бісстрифторметил)бензильною групою, 2-хлор-5-метилбензильною групою, нафталін-1-ілметильною групою, (2-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (4-метилнафталін- 1-ілуметильною групою, (8-метилнафталін-1-ілуметильною групою, (8-бромнафталін- 1- ілуметильною групою, бензо|БІгіофен-З-ілметильною групою, (4-метилбензо|Б|гіофен-3- ілуметильною групою, (4-хлорбензо|Б| тіофен-3-іл)уметильною групою, (4-бромбензої|Б|гіофен-3- іл) метильною групою, (4 -(трифторметил) бензо(|БІгіофен-З-іл) метильною групою, (5- метилбензо(|БІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-хлорбензо|рІгіофен-3-іл)уметильною групою, (5-
(трифторметил) бензо|Б|Ігіофен-3-ілуметильною групою, бензо|БІгіофен-7-ілметильною групою, (5-фторбензої|Б|гіофен-7-ілуметильною групою, (2,5-дихлортіофен-3-іл)уметильною групою, (2,4- дихлортіофен-5-іл)уметильною групою або хінолін-8-ілметильною групою.
Бажано, Кз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може бути заміщена однією або більше гідроксильними групами), атомом галогену, трифторметильною групою або -СО2Н5. Краще Кз є атомом водню, метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, циклопропільною групою, трифторметильною групою, атомом хлору, атомом брому або - СО2Н»5.
Бажано Ко представлений -СО2СНз або -СО2С2Н5,
Бажано 7а є 2,5-дихлорбензильною групою, 2,5-диметилбензильною групою, нафталін-1- ілметильною групою, (4-хлорбензо|БІтіофен-З-іл)уметильною групою або бензо|Б|гіофен-7- ілметильною групою.
Конкретні приклади похідного піридину, представленого формулою (І) запропонованого даним винаходу, можуть включати перераховані далі сполуки.
-
Гу при ді СУ Її А А? - щ - Щх. ох АК
Ск Сх
І А? шк ! АВ й
Щ- т а ще вв кв як Го» і у у : у щи і я | т
АД Я АІо ма у і | Р рони о
АБ АЙ ди С У д з;
М З о мет ЇХ я гу ие
І Аб В дз зе 7
Е
У- шк | са д1З хі ба | А19 З ї що ХУ м- Ї М оон сушу
А14 ФІ їн | АгО - З не я а дів | Су до до: ду с щ- 5. і Й
Ст он Шк и-и 16 д д22 АЖ
А17 " доз ще о ни
АТВ у» че дод з У
М- / х о / се)
А?25 КЗ АЗІ1 ш- Я
М- / Х (9) ух д2б і і а АЗ2 м ; с Е / Х й і шко у у М он д2о х АЗ5 я о 1 он
АЗ7 - С ан ААЗ 0-х в ха с "М
АЗВ С АдА ой
М
АЗ9 Я в дАБ в: Ос
Е 5
Е с дао - ра дав вод
Е Е
/ Їх он роком
МеОо-75Х / о
АЛІ бок А с Ф / | он гу да? ба АВ х ;
век М ХУ оно ме МОУ оон / 5 і 1
АБО ж й А5б а й
Е г гр У дБ кА у, АБ7 хі ї, ве о
Мет Ж оон -- 1 он що о
АБЗ хі у А5Б9 Б о
СІ дБА чи Або о
Ве Е се мех "МУ юн
Ав й Аб7 -- и
Е й с дб? о Аб8 "й ії з, су да
АбЗ "й Або Ї ра С дбвА з о А7О сн - с й сі
АбБ о А71 ІФ
І
М сі
С) мак й Ї н
Абб У АТ? Ї (А а
А7/З он А79 (в;
А. -
ОЇ Е Гі 5 да з 9 АВО й у
СІ с
АТ | Се "щи АВІ зе й
Е шт о Й ІЗ . он
А7б і: мой АВ? З
Е я
М о суку
А77 ОН АВЗ он сі с! ре / ХМ он КО он
З
А78 шщ- АВА в ,, с Б си В,
АВ5 мой до с ЇХ он деб ще Ок АЗ9ЧО н- У юн с ро ох й
АВ8В7 дуг А9З с / М оон ! во, с Ї М
М оон й
АВВ 5 а ОА м во! лу
Ве Ї М си у
АВО а АБ гул в У х о до ж 5 | АЗ9б ЧІ Я
ДУ ду
А97 о м АІОЗ сиди с / й З / 9) сі ре 8. о МУ оон дов суб діод ,
ХУ і Ос рей во, і
З 8-0
Я / ХУ слон до9З9 се А105 щи
ХУ во
Е о що пох он
АТО си А106 ї чі о а а
У
Й чи
М
А1ТО1 с) щи А107 ФІ с. с
Х он
М-- Й М зах дібг| Оу ооТ|люв ОС, с сі он М Нн /
М он губок
А109 ' А115 - з во, й
М Н ш- / Їх / Х н до ри А116 - о с р
Ані! 59. |А17 що сї н
А112 хі Її о 9. А118 ее ої ві ; Ї
А113| 5 | і о А119
І
АІ14 С ре | АІ2о
А121 си А127 ще са
СА С
А122 і се А128 5 зн
СЯ СЯ
А123 - й А129 У
СА ГА ст - І )
А124 А130 й
С оо
Яке
А125 ха : д131 у й о я, губу ет, и
А126 ше | д1І32 чо он її
Си
Е. я МУ оон / М оон
А133 Г ух А139 о в
С
/ он
А134 Се оно | АТ40 хо ї
ДА во, сі / М о іоння
А135 ОН А141 те о
Ї с в убе
ХУ оон 136 ви: А142 ке ? ко Ж ко
ГК
А137 пули о
В ( д1І43 х й /бІ 5 с ення інно
А138 А144
А145 до А151 Ї їн у ой
СА : ся я У
А146 Ст і я 152 ду 5 орі ту
А147 ша: А153 хі ро Ф : СА с ть ЇХ
А148 154 | щи
СА й у я
АІ49 155 Вже чо
С 8 й и о
В: дво! Су . ТАіБе (З і я с (ої
Й у Шен і 157 мох дів3| З ін а о,
АІБВ ба | А164 Му би а ду ві
А159 бн а | А165 щи о, во,
А160 ш-- ОН с А166 Ос во Ху дві ва У а |А167 у я
У ХУ то
А162 ж на | А168 о а и б у у М /Х юю.
А169 на і со | А175 о а (о; СІ од, нон
А170 род А176 ЧІ ще ду
А171 зе о с | АІ77 "щи с с
АІ12 а | АТ78 Іва і
С
Ічня о я я діт во А179 на ;
Е Е бобу шд- / х он
А174 оп | АТ80 ж і | ї, с
Зо но тен не
А181 зн У а |А187 її і с
СІ СІ
АІ82 У а | АВ і а с Ге) о і З
ІК / ХХ
А183 а АІВО й
ДА д
А С, дІВА би АВ жа с с но, їх о о ї
А185 на АТО кв во: дл що
НОМ о и он дІВ86 У а | АТ? и 8; до
- о
А193 су дІ1 99 у о, в,
А194 су дго0 сук ро З І 7 сі /8, у се ві ж он
А195 Оу дО! с
СД . ві во о) о )
А196 й 0, Аг02 ще - / он я і и ноя т во ; вя
У о
А197 и А?ОЗ т, во ї й їх но Що ;
З 5
А! 98 імя А2О4 сі ; В сон
З і : З да щі хг
Вес / Х он о сі х я
Агов | а|Аги| ГУ б ьо; й з он он ч і й шт Ж он д?об ов | А?12 у
СІ
4 де
Е он а / У одн о '/ М он
Аг207 А213
У с он
М й Х он ; її он
А?ОВ х, Уа АМА с
СІ
Ше; с У сї М і он Е у У он
АгоЗ | о СІ 215 ол о сі с о
Н он й / У юн ві "он до ї д216 с
КК)
он с я он х он
А217 ка А223 ту
ХУ :
Ге) а / М он й он .
А218 А д224 гу а
ХУ ;
Сі шт / Х о СУ доля! бно | А225 о во о с Ге
СІ реє ТУ
А220 ОН с А226 о о. У
С с
А221 б в А227 о
У-з с СІ й ХУ оон си д222 оо А228 ;
С СІ
А229 о д235 І ін сї Й
АгЗ30 о А236 з би
Її 1 | а в; ше
І ою соте ч і ху
А2г31 он А237 би с С с 59. т / ХУ сон
А232 ІФ он д2г38 ка у, во, Ху
СІ М
/ М оон / хх о
Ї вх / З 5
ЩШ Щ се ст (в) -М он 234 А?АО р ні сов; суб є, ей
А КО раю ПІВ: г С ! Й я БУ с ! І ять 7
З СДН с ше ЕК он : ї й Й й де4? ши АгАВ й Її ов ій І | й яти
С | щу ше І шко щі | Як ШИ су ше ах й ще ї Е й З дгАЗ й дг49 а ь и не
Ї ке - в
Її ч (Й зак дн С Но ок да ОТ я | лов й у ій на е Я і шк в Іа і в: і ! Ам, її ан с з я
Е го з М ше М ен
АМІНИ АХ а | АВ ше!
Я ша : шле ЩІ т оо -й а як!
Щ | ше й ! Щ виш й
АВ за | й а АБИ й ії зн - р ' ш пр «Ка | -й о
- У он ЧИ у д2БЗ ! д259 с - ув с г М он и ер С дБА й ! дово| | : сі сі с о с ОН -- во мат З д255 ж дві Ф й то, во.
З Я
Ме ва м З а: до5б й , д262 се
ІФ Го
СІ с
Го
С м : з Її у х о д257 а , д2б3 - нос с ГО
СІ Сї
Гу
А258 с о А2бА о сі с с д265 | гу" АТ | с о (0;
СІ М опо ново
А2бб о сі А212 Ов с о
І, с аа Фі о
С ї : ЧІ М ви д267 що У А213 Ь а
СІ од зо доб Ь д214 Суєх 1
У МО си о д269 щи А215 й с Ф
Га Ку и з ЇХ д2т0. вжи: д2тв ї
ДУ ду доТ1 о ХХ в щи он їй : 8 в; гу
М р. он
А278 у в2
Ве М Її 9)
У о
С Ху і он д2г79 о с вЗ ж
Ве с ій о
Ї д2г80 і ва й СЯ
ЇЇ сі 5 ги
ЧІ УМХ у щ- он
А2ВІ1 Ів і а в5 г» о
А282 во «А ; Ф я он І в7 о віз З Ос с ще он Й ва - вії З ой с в) он х ЕН шк я В15 - е сі
Ї
/ Х о й он их ке в16 - с ГІ
Й
ВІ11 дих ой В17 З і рой (Фі с ві2 | - он | В18 ХХ, бі
/ ХУ сон лу й
Хо 25 З
Ї сш - / вго їх в2б С о о й с он е н о -
Їл во я 827 теж | о в што Ге ж он Щи
М во З в28 - | і зх д-- с 23 г З В29 З і - св -- с
Сб пшоно у й Не Й 24 взо сич
Си в
В31 -- бо, сі 7 в32 оо, сі о з й сит
ВЗ
(в) м й / он в34 7 І 7 в с (6) к-- р ! он -О с!
Е б
З перерахованих сполук, кращими сполуками є перераховані нижче в таблицях.
Таблиця 1 ді 1-(2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5о-карбонова кислота до 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5--карбонова кислота
АЗ етил 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат дб 4-метил-2-(піридин-3-іл)-1-((4-(трифторметил)бензо |Бтгіофен-3-іл)-метил)-1Н- імідазол-5-карбонова кислота
А7 1-(4-хлорбензо|б|гіофен-3-ілуметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-((4-бромбензо|БІгіофен-3-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
Таблиця 1 4-хлор-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-етил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-метил-1-((4-метилнафталін-1-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 4-циклопропіл-1-((4-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(-2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(бензо|Гб|тіофен-3-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 4-хлор-1-((4-метилнафталін-1-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-ізопропіл-1-((4-метилнафталін-1-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-((4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 2 1-((4-бромбензо|б|гіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота 1-((4-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)метил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота 1-(4-бромбензо|б|гіофен-3-іл)метил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н- імідазол-5-карбонова кислота 4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1-((4-(трифторметил)бензо|б|гіофен-3-іл)метил)- 1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо|бІгіофен-З-ілметил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-((4-хлорбензо|БІтіофен-3-іл)метил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-((4-бромбензо|бІгіофен-3-іл)метил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-Б- карбонова кислота 4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1-((4-(трифторметил)бензо|б|гіофен-3-іл)метил)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо|бІгіофен-З-ілметил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(2-хлор-5-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(5-хлор-2-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2-хлор-5-(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
Таблиця 2 да 1-(5-хлор-2-(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дав 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота 1-(2-бромбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(3-бромбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Аб7 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(хинолин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(3,4-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,3-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця З 1-(3,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(З-хлор-5-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,4-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-Імідазол-5-карбонова кислота 1-(2-хлор-5-метилбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)метил)-4-метил-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо|(бІгіофен-7-ілметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо|(бІгіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-2-(піридин-З-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо(р|гіофен-7-ілметил)-4-ізопропіл-2- (піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(бензо(р|гіофен-7-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-((5-фторбензо|б|гіофен-7-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-циклопропіл-1-((5-фторбензо|б|гіофен-7-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 4-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-фторфеніл)-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(4-фторфеніл)-2-(піридин-З-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-2,4-ди(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метокси-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 4 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-(п-толілокси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота діб 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(4-фторфенокси)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А101 4-ціано-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А102 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-виніл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота діоЗ 4-(1-циклопентен-1-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А104 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(метилтіо)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А105 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(етилтіо)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дІОВ 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А109 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова
Таблиця 4 000000 Їкислотаї7////111111111111111111
А110 3-(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)піридин ді17 1-(бензо(бІгіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-М-(метилсульфоніл)-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбоксамід дії8 1-(бензо(бІгіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-М-(циклопропілсульфоніл)-2-(піридин-3-іл)- 1Н-імідазол-5-карбоксамід
А119 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А121 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дізо 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(5-феноксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота ді32 1-(бензо(бІгіофен-3-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота д133 1-(бензо(бІгіофен-3-ілметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А134 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А135 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дів 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 5 д137 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(трифторметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дІЗ8 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота діз9 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(трифторметил) піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-б- карбонова кислота дІі40 1-(2,5-дихлорбензил)-4-"'трифторметил)-2-(5-"'трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота ділі 1-((4-хлорбензо|р|гіофен-3-іл)метил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота дія? 1-((4-хлорбензо|р|гіофен-3-іл)метил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота ді43 1-((4-хлорбензо|р|гіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(5-(«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота діа 2-(Б5-хлорпіридин-3З-іл)-4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота ді45 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
АІ46 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-ізопропіл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота ді47 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А148 4-етил-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А149 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-етил-1-(нафталін-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А150 1-(2,5-дихлорбензил)-4-етил-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А151 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дів? 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота діБЗ 4-циклопропіл-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дІБА 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дІББ 4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А156 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 6 дІБ7 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А158 2-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А159 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А160 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(2-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дІві 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дів? 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А164 2-(б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дів 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(піролидин-1-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
А167 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-нитропіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дівв 2-(5-циклопропілпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А169 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-Імідазол-5-карбонова кислота ді70 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
А171 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота ді? 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-гідроксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота 173 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
А174 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-етоксипіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота ді75 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-ізопропоксипіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А176 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А177 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А178 1-(2,5-диметилбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 7
А179 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-диметилбензил)-4-метил-1 Н-Імідазол-5-карбонова кислота діВвО 1--(2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А181 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-етилпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дів? 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(метилтіо) піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А183 2-(5-ацетилпіридин-З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота дІ85 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-пропоксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дІВВ 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-ізобутоксипіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дів 2-(5-(циклогексилметокси)піридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота дІі90 2-(5-(бензилокси)піридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дів 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота ді92 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((диметиламіно)метил)-1 Н-імідазол-б- карбонова кислота ді93 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((диетиламіно)метил)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота ді94 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(піролидин-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота д195 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(пиперидин-1-ілметил)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота д1і96 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(морфолінометил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота
А197 2-(5-хлорпіридин-З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-1 Н-
Таблиця 7 11111111 імідазол-б-карбоновакислотад///:////С:(/4и4/:/7///ССССССС111 ді99 4-(1Н-імідазол-1-іл)метил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота дго0 4-(1Н-пиразол-1-іл)уметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-б- карбонова кислота дго? 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-пропілпіперазин-1-іл)метил)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 8
АгОЗ 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-(метилсульфоніл)піперазин-1- ілуметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота год 2-(Б-хлорпіридин-З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-(етилсульфоніл)піперазин-1-ілуметил)- 1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А2О5 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Аг2гО6 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
АгО? 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(дифторметил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
АгОВ 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-(дифторметил)піридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
АгО9 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Аг210 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбонова кислота до 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(1-гідроксиетил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота до12 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота до13 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-б- карбонова кислота до14 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота д?15 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-(З-гідроксипентан-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота до16 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота до17 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
А218 4-ацетил-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А219 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 9
А220 4-хлор-2-(5-хлорпіридин-З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-іІмідазол-5-карбонова кислота
Аг21 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-фурої3,4-дімідазол-6(4Н)-он до23 2-(Б-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-(2,5-дихлорфеніл)етил) -4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота д2ооБ 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)метил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дов 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота до27 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота дов 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)метил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дог9 2-(Б5-хлорпіридин-3-іл)-1-((2,4-дихлортіофен-5-іл)метил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота доз 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)уметил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота дозі 1-(2-хлор-5-метилбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А2г32 1-(2-хлор-5-метилбензил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 9 233 1-(бензо(б|тіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота доза 1-(бензо(б|тіофен-7-ілметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота д2З5 1-(бензо(б|тіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дов 1-(бензо(б|тіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-циклопропіл-1 Н-імідазол-5- карбонова кислота
А237 З-хлор-5-(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)піридин
Аг38 1-(2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(піридин-4-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота до40 2-(6-метоксипіридин-2-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А244 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-4-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А245 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-2-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А246 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(б-метоксипіридин-2-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота
А247 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-2-ілокси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
Таблиця 10
Аг248 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-З-ілокси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота
А2БО 2-((5-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дові 2-((5-бромпіридин-З3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дово 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((2-метилпіридин-3-іл)окси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота доБЗ 2-((2-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дОБА 2-(2-бромпіридин-З3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота доББ 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((5-метилпіридин-3-іл)окси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дов 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((4-метилпіридин-3-іл)окси)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дОоБТ 2-((4-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дОБВ 2-((4-бромпіридин-З3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота дово 2-((2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5-іл)тіо)-2-метилпропанова кислота доб 1-((2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5- іл)утіо)уциклобутанкарбонова кислота д?обв 2-((5-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-2-іл)тіо)-2-метилпропанова кислота 1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-З-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(4-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота 1-((4-бромбензої|бІгіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(2-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота (Вб 00000000 11-(8-бромнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота 1-((4-метилбензоГбіІтіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(бензо|(р|гіофен-З3-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота 2-(піридин-3-іл)-1-((4-(трифторметил)бензої|Бі| тіофен-3-іл)уметил)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота
Таблиця 11 1-((4-хлорбензо|р|гіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(2,5-диметилбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота
Таблиця 11 кислота кислота кислота карбоксамід карбоксамід карбоксамід дихлорбензил)-М-(метилсульфоніл)-1 Н-пірол-5-карбоксамід
Таблиця 12 карбоксамід карбоксамід
Кращими є сполуки А1, А2, А7, А13, А14, А15, А18, А19, А25, А26б, АЗ7, АЗ8, АЗ9, А43, А45,
А71, А78, АВІ, АВ85, АВ8б, А88, А89, АЗО, АЗ91І, А92, А9УЗ, А9б, АЗОВ, АЗО, АТ00, АТО1, А104, А105, АТО08, А119, А121, А134, А135, А136, А137, А139, А140, А142, А143, А144, А145, А146, А147,
А149, А150, А151, А154, А155, А156, А157, А166, А167, А168, А169, А171, А173, А174, А176,
А177, А179, А180, А181, А182, А183, А185, А188, А191, А193, А194, А195, А196, А197, А2ОО,
Аг202, А204, А2О5, А2гОб, А207, А208, А209, А210, А211, А212, А213, А214, Аг215, А216, А217,
Аг218, Аг219, А220, А221, А225, А226, А227, А231, А232, А233, А235, А236, А237, А245, Ага8,
Аг250, А251, А252, А253, А254, А255, А256, А257, А258, ВІ, В2, ВЗ, Вб, В7, 88, ВО, В10, В11, В12,
В13, В14, В15, В16, В17, В18, В20, В21, В22, В23, В24, В25, В26, В27, В28, В29, ВЗ30, ВЗ1, 832,
В33, 834 і В35. Ще кращі АТ, А2, А7, А13, А14, А15, А19, А26, А81, А119, А121, А134, А135,
А137, А139, А147, А156, А169, А233, В1 і В11.
Похідне піридину, представлене зображеною вище формулою (І), можна перетворити на його проліки звичайними способами. Проліками називають сполуки, яке в організмі, під дією ферментів, кислот шлунку тощо, перетворюється на похідне піридину представлене формулою (І). Проліки для похідного піридину, представленого формулою (І), включають сполуки, в яких карбоксильна група в похідному піридину етерифікована або амідована (такі як сполуки, в яких карбоксильна група була С:іє алкіл етерифікована, феніл етерифікована, карбоксиметил етерифікована, диметиламінометил етерифікована, півалоїлоксиметил етерифікована, етоксикарбонілоксиетил етерифікована, фталідил етерифікована, (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-іл)уметил етерифікована, циклогексилоксикарбонілетил етерифікована або метиламідована), сполуки, в яких гідроксильна група в похідному піридину ацильована, алкільована, фосфорильована або борильована (такі як сполуки, в яких гідроксильна група була ацетильована, пальмітоїльована, пропаноїльована, півалоїльована, сукцинільована,
фумарильована, аланільована, диметиламінометилкарбонільована або тетрагідропіранільована), або сполуки, в яких аміно-група в похідному піридину ацильована, алкільована або фосфорильована (такі як сполуки, в яких аміно-група була ейкозаноїльована, аланільована, пентиламінокарбонільована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-іл) метоксикарбонільована, тетрагідрофуранільована, тетрагідропіранільована, піролідилметильована, півалоїлоксиметильована або трет-бутильована). Крім того, проліки для похідного піридину, представленого формулою (І), можуть бути сполуками, які перетворюються на похідне піридину, представлене формулою (І), за фізіологічних умов, таких як описані на сторінках 163 - 198 робіт "Іуакийіп по Каїнаїзи |ОемеІортепі ої Рпагтасецііса|І5|моїште 7, Випо5пі зеккеї |Моїесшіаг Оезідп|, опублікованою Нігокажа Зпоїеп в 1990. Відмітимо, що серед похідних піридину, представлених формулою (І), сполуки, в якій Ез і/або Ка є - СО2Р5, або сполуки, в якій
Вз і Ка об'єднані з утворенням лактонового циклу, також можуть бути проліками, які в організмі дають сполуку, в якій Кз і/або Ка є карбоновою кислотою, або сполукою, в якому Кз є алкільною групою, заміщеною гідроксильною групою, і К. є карбоксильною групою. Такі похідні піридин, представлені формулою (І), які також можуть бути проліками, включають АЗ, А221, А267, А268,
А269, А270, А271, А272, А273, А274, А275, А276, А277, А278, А279, А280, А281 і А282.
За необхідності, похідне піридину, представлене формулою (І), або його проліки запропоновані даним винаходом можна перетворити на його фармацевтично прийнятні солі.
Такі солі включають, наприклад, солі з неорганічними кислотам, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і вугільна кислота; солі з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота, фталева кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, бензолсульфокислота, п- толуолсульфокислота; солі з амінокислотами, такими як лізин, аргінін, орнітин, глютамінова кислота і аспарагінова кислота; солі з лужними металами, такими як натрій, калій і літій; солі з лужно-земельними металами, такими як кальцій і магній; солі з металами, такими як алюміній, цинк ії залізо; солі з органічними основами, такими як метиламін, етиламін, диетиламін, триметиламін, триетиламін, етилендіамін, піперидин, піперазин, піридин, піколін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін, дициклогексиламін, М-метилглюкамін і М,М'- дибензилетилендиамін; солі амонію тощо.
За необхідності, похідне піридину, представлене зображеною вище формулою (І), або його пролікию, або його фармацевтично прийнятна сіль, можна перетворити на його сольвати.
Розчинники можуть включати воду, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, т- бутанол, ацетонітрил, ацетон, метилетилкетон, хлороформ, етилацетат, діетиловий ефір, трет- бутилметиловий ефір, бензол, толуол, ДМФА, ДМСО і так далі. Зокрема, як переважні розчинники можуть бути згадані вода, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, ацетонітрил, ацетон, метилетилкетон і етилацетат.
Хоча синтез похідних піридину, представлених зображеною вище формулою (І), можна проводити будь-яким способом, описані похідні можна синтезувати як показано нижче на Схемі
А, коли А є простим зв'язком; Кі є атомом азоту; Ез є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; і Ка. є карбоксильною групою, - СОН» або -
СОМН5БО»В». Так, після бромування імідазольного похідного (ІМ) з отриманням сполуки (М), проводять М -алкілювання реакцією з використанням основи і галогенідної сполуки, або за реакцією Міцунобу з використанням спирту, з отриманням сполуки (І - 1). Сполуку (І - 1) отримують реакцією Сузукі сполуки (ІІ - 1) ї боронатного похідного. Сполуку (І - 2) можна отримати гідролізом складноефірної групи. Крім того, за необхідності, ацилсульфонамід (І - 3) можна також отримати реакцією конденсації з алкілсульфонамідом. 5О0
Схема А ду Кз Бромування ие М-алкілювання из Стаки Вело ми кеорявь с жеОВ ОХ ов - - -- ьк шо Хорове 17 ж У, ов
Б А н 5 Й а 2 т
ПУ С НІВ В
Гідроліз Врянто м. Канленсація Віто М Ще - - лк Кк А, ї ОМ та их г Х йти ОМ вові ях а «о п-в п.
Відповідні реагенти для бромування сполуки (ІМ) до (М) на Схемі А можуть включати бром,
М-бромсукцинімід (МВ5) і так далі. Розчинники для цієї реакції включають (але не обмежені тільки ними), наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2- диметоксиетан або 1,2-диетоксиетан, галогеновані розчинники, такі як дихлорметан або тетрахлорид вуглецю, ацетонітрил, суміш вказаних розчинників або подібні до них. Ця реакція протікає при 0 "С - 100 "С, але її переважно проводять при температурі від кімнатної до 50 "С.
М -алкільовані сполуки (М) з отриманням сполуки (І - 1) проходить за реакцією з використанням основи і галогенідної сполуки, або за реакцією Міцунобу з використанням спирту. Коли застосовуються основа і галогенідна сполука, основа може включати карбонат калію, карбонат цезію, триетиламін, диізопропілетиламін, гідрид натрію і так далі, з яких кращою основою явлется карбонат калію, карбонат цезію, триетиламін або диїізопропілетиламін.
Галогенідна сполука включає хлорид, бромід або йодид, з яких кращою галогенідною сполукою є хлорид або бромід. Температура реакції у присутності основи і галогенідної сполуки переважно складає від кімнатної температури до 150 "С, і краще 50 "С - 120 "С. Розчинники для цієї реакції включають (але не обмежені тільки ними), наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан або 1,2-диетоксиетан, аміди, такі як диметилформамід або М -метилпіролідон, диметилсульфоксид (ДМСО), толуол, ксилол, суміш вказаних розчинників або подібні до них. М -алкільовані сполуки (М) з отриманням сполуки (ІІ - 1) є схожим також за реакцією Міцунобу із спиртом. Що стосується умов реакції Міцунобу, фосфінове сполука, конденсуючий агент, спирт і сполука (М) реагують в інертному розчиннику, з отриманням сполуки (ПП - 1). Фосфін включає трибутилфосфін, трифенілфосфін, трициклогексилфосфін і так далі, але переважно трифенілфосфін. Переважним конденсуючим агентом є диетил азодикарбоксилат (ОЕАОС) або диїізопропіл азодикарбоксилат (ОІАБ).
Температура реакції для цієї реакції Міцунобу може складати від 0 "С до 100 "С, але бажана температура реакції складає від кімнатної температури до 80 "С. Розчинник для цієї реакції
Міцунобу включає (але не обмежений тільки ними), наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан або 1,2-диетоксиетан, аміди, такі як диметилформамід або М -метилпіролідон, галогеновані розчинники, такі як дихлорметан, толуол, ксилол, суміш вказаних розчинників або подібні до них.
Реакція Сузукі сполуки (ІІ - 1) з отриманням сполуки (І - 1) протікає при нагріванні сполуки (ІЇ - 1), бороната, паладієвого каталізатора і основи в інертному розчиннику. Бажано, цю реакцію проводять в атмосфері інертного газу. Переважні приклади бороната можуть включати боронову кислоту і пинаколовий ефір боронової кислоти. Як паладієвий каталізатор переважно застосовують П1,1- бісідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладій(Расіг(аррі)), тетракис(трифенілфосфін) паладій (Ра(РРИз)х) або подібний до них. Як основа переважні карбонат калію, карбонат цезію або фосфат калію. Хоча вибір розчинника для цієї реакції особливо не обмежений, переважно застосовувати, наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан або 1,2-диетоксиетан, аміди, такі як диметилформамід або М -метилпіролідон, спирти, такі як етанол, 2-пропанол або бутанол, толуол, ксилол, воду або суміш вказаних розчинників. Ця реакція протікає при 50 "С - 1507С, але її переважно проводять при 80 "С - 120 "С.
Реакція гідролізу сполуки (І - 1) з отриманням сполуки (І - 2) протікає при реакції сполуки (І - 1) з еквівалентною або небагато надлишковою кількістю основи в суміші розчинників, що складається з інертного за умов реакції розчинник і води. Переважні основи можуть включати гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію. Хоча варіанти розчинника нічим особливо не обмежені, для цієї реакції переважно використовувати, наприклад, змішаний розчинник, що складається з органічного розчинника, такого як тетрагідрофуран (ТГФ) або спирт (такий як метанол або етанол) і води. Ця реакція протікає при 0 "С - 100 "С, але її переважно проводять при температурі від кімнатної до 60 "С.
Реакція конденсації сполуки (І - 2) з отриманням сполуки (І - 3) протікає при взаємодії сполуки (І - 2) з алкілсульфонамідом у присутності основи і конденсуючого агента в інертному розчиннику. Розчинник включає, наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4- диоксан, 1,2-диметоксиетан або 1,2-диетоксиетан, галогеновані розчинники, такі як дихлорметан або тетрахлорид вуглецю, ацетонітрил, суміш вказаних розчинників або подібні до них. Переважним розчинником є тетрагідрофуран (ТГФ), диметилформамід, або дихлорметан.
Основа може включати карбонат калію, карбонат цезію, триетиламін, диїзопропілетиламін, гідрид натрію і так далі, але кращою основою є триетиламін або диїізопропілетиламін.
Конденсуючий агент включає дициклогексилкарбодиимид (ОСС), дифенілфосфорилазид (ОРРА), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиїмід гідрохлорид (ЕЮОСІ або МУМУ5С), 0 -(7- азабензотриазол-і-іл) -М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТШ), 0 /(-(7- азабензотриазол-1-іл) -М,М,М',М'- тетраметилуронію тетрафторборат (ТАТУ) і так далі, але переважно МУЗС. Температура реакції може знаходитися в діапазоні 0 "С - 100 "С, але бажана температура реакції складає від кімнатної температури до 50 "С.
Слід зазначити, що описана вище сполука формули (Ії) може використовуватися як сполука (ІІ - 1) в приведеній вище Схемі А.
Описані похідні можна також синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою В, наприклад коли А є простим зв'язком, К: є атомом азоту, Кз є алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і Ка є карбоксильною групою, - СО2А5 або - СОМН5ЗО»Н». Так, після отримання сполуки (МІ) реакцією формування імідазольного циклу із застосуванням сполуки (МІ) і сполуки (МІ), проводять М -алкілювання за реакцією із застосуванням основи і галогенідної сполуки, або за реакцією Міцунобу з використанням спирту, отримуючи сполуку (І - 1). Як на Схемі А, сполуку (І - 2) можна отримати гідролізом складноефірної групи. Крім того, за необхідності, ацилсульфонамідну сполуку (І - 3) можна також отримати шляхом конденсації з алкілсульфонамідом. я ун я Утворення М-алкілювання
Схема В о ЦЕНКУ 0 Коіилтт Мои Ки м. и 1: ОЇ Ї: Воуико м. ий
Пфду-сю 4 еру оть НКУ я КК ою ро и НК ово Паролі ЖК м й 5 ну «4 х 4
М) г) НЕ (- 0-23 я . Хор дуттсх Мои
Конденсація к а д
У Вю ТО зов хо (3
Зо В даному випадку, реакція формування імідазольного циклу з використанням сполуки (МІ) і сполуки (МІ) протікає, наприклад, при нагріванні сполуки (МІ) і сполуки (МІЇ) в суміші розчинників, що складається з толуолу і води, у присутності 2 або більше еквівалентів, переважно 10 або більше еквівалентів, ацетату амонія. Температура проведення цієї реакції переважно складає від кімнатної температури до 150"С, і краще від 50 С до 1200. Бажано, реакція М - алкілювання сполуки (МІ) з отриманням сполуки (І - 1), реакцію гідролізу сполуки (І - 1) з отриманням сполуки (І - 2) і реакцію конденсації сполуки (І - 2) з отриманням сполуки (І - 3) проводять за умов, описаних на Схемі А.
Описані похідні можна синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою С, коли А є простим зв'язком, Кі є атомом азоту, Ез є атомом водню або алкільною групою, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, і К. є карбоксильною групою або - СО2гА5. Так, після отримання сполуки (Ш - 1) отримують реакцією М -алкілювання імідазольного похідного (ІМ), бромуванням отримують сполуку (ІІ - 1). Як на Схемі А, проводять об'єднання за Сузукі сполуки (ІІ - 1) ї бороната з отриманням сполуки (І - 1). Крім того, сполуку (І - 2) можна отримати гідролізом складноефірної групи. Крім того, як альтернативний шлях, коли Кз є атомом водню, сполуку (І - 1) можна також отримати реакцією М -алкілювання сполуки (ІХ), що легко синтезується, з отриманням сполуки (Х), після чого проводять бромування з отриманням сполуки (ХІ), і далі проводять реакцію СО- включення в спирт із застосуванням паладію.
Схема Є
Й М- - в Реакція я. Гітпоні Й «Ж ек хакі фіря пррие зе рт --- ж ж ЗМ ок ви ння В ЯК - «УМ
ШЕ: і й 5 й з з п ди-3і а ра п І-2)
М я. влюлювання ее м Бромування Куслее Ж Введення (Со
Ще ний, в їх ще й Я родний КУ фа ян ж пн п КИ, кв, х 3 т их ЇїХі Но
Для реакції М -алкілювання сполуки (ІМ) з отриманням сполуки (ІІІ - 1) на Схемі С, переважні умови, описані на Схемі А. Для бромування сполуки (ПІ - 1) з отриманням сполуки (ЇЇ - 1), переважні умови, описані на Схемі, і кращі умови з додатковим додаванням каталітичної кількості 2,2'- азобис(АІВМ). Бажано, реакцію Сузукі із сполукою (ІІ - 1) з отриманням сполуки (І - 1) ї наступний гідроліз проводять за умов, описаних на Схемі А. Реакція М -алкілювання сполуки (ІХ) з отриманням сполуки (Х) і бромування сполуки (Х) з отриманням сполуки (ХІ) переважно проводять за умов, описаних на Схемі А. Реакція СО -введення в сполуку (ХІ) з отриманням сполуки (І - 1) протікає при застосуванні паладієвого каталізатора, основи і сполуки (Хі) в спиртовому розчиннику в атмосфері СО. Як спиртовий розчинник переважні метанол або етанол. Як паладієвий каталізатор переважний П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І) (РасСіІхаррі)), тетракис(трифенілфосфін)паладій (РА(РРИз)х.) тощо. Основою переважно є переважно триетиламін або диізопропілетиламін. Температура проведення цієї реакції переважно складає від кімнатної температури до 150 "С, і краще від 50 "С до 90 "с.
Слід зазначити, що описана вище сполука формули (Ії) може використовуватися як сполука (ІП - 1) в представленій вище Схемі С, і описана вище сполука формули (ІІ) може використовуватися як сполука (ПІ - 1) в представленій вище Схемі С.
Представлене похідне можна синтезувати згідно із зображеною нижче Схемою 0, коли А є простим зв'язком, Кі є атомом азоту, Кз є атомом хлору, і К. є карбоксильною групою. Так, амідин гідрохлорид (ХІЇ) і димер дигідроксиацетона використовують для утворення імідазольного циклу, отримуючи спирт (Хі). Після отримання сполуки (ХІМ) шляхом хлорування, окисленням отримують альдегід (ХМ). Сполуку (І - 4) можна отримати М - алкілюванням з отриманням сполуки (ХМІ), після чого проводять окислення. Крім того, як альтернативний шлях, сполуку (І - 4) можна також отримати хлоруванням сполуки (І - 5), яка відповідає сполуці (І - 1) в зображеній вище Схемі С, де Кз є атомом водню, з отриманням сполуки (І - б), після цього здійснюють гідроліз.
Схема |З ри
Утворення Хлорування «Окислення, ще ххх -- яКлУу в. х Кт хх пт Сі Ва вого х Й
М. ха ХНИ ІМ пол влюілювання о Окислення. од Підроліз я 00 вол Хлорування Ще.
НН 2 Ме їв,
Реакцію формування імідазольного циклу сполуки (Хі) з отриманням сполуки (ХІЇЇ)
Зо переважно проводять за умов, коли хлорид амонію і димер дигідроксиацетона застосовують у водному розчині аміаку. Ця реакція протікає при 50 "С - 100 "С, але її переважно проводять при 80 - 100 "С. Хлоруючі агенти для сполуки (ХІІ) можуть включати М -хлорсукцинімід (МС), хлор і так далі, але переважно використовують М -хлорсукцинімід (МС5). Ця реакція протікає при температурі від кімнатної до 50 "С, але переважніше проводити цю реакцію за кімнатної температури для зменшення вкладу побічних реакцій. Окислення сполуки (ХІМ) з отриманням сполуки (ХМ) переважно проводять за допомогою діоксиду магнію, і розчинником для цієї реакції переважно є галогенированний розчинник, такий як дихлорметан. М -алкільовані сполуки (ХМ) з отриманням сполуки (ХМІ) переважно проводять за умов, описаних на Схемі А. Для реакції окислення сполуки (ХМІ) з отриманням сполуки (І - 4), широко відома реакція Пинника, і переважні умови з використанням хлориту натрію і дигідрорфосфата натрію у присутності 2- метил-2-бутена. Як розчинник для цієї реакції переважно застосовувати змішаний розчинник,
що складається з тетрагідрофурану (ТГФ) або спирту, такого як т-бутанол або пропанол, і води.
Температура реакції переважно складає від кімнатної температури до 50 "С. Що стосується хлорування сполуки (І - 5) з отриманням сполуки (І - б), переважно проводити цю реакцію з використанням М -хлорсукциніміда (МС) в ацетонітрилі. Ця реакція протікає при температурі від кімнатної до 100 "С, але її переважно проводять при 50 "С - 80 "С. Гідроліз сполуки (І - 6) з отриманням сполуки (І - 4) переважно проводять за умов, описаних на Схемі А.
Описані похідні можна синтезувати згідно приведенний нижче Схеми Е, коли А є простим зв'язком, Кі є атомом азоту, Нз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж гідроксильної групи, аміно-групи, диалкіламіно-групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з поміж алкільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1 - б атомів вуглецю)), ацетилову групу, дифторметильною групою або етинільну групу, і Ка є карбоксильною групою. Так, діефір (ХМІЇ) перетворюють на сполуку (ХМІЇІІ) реакцією бромування, і потім в сполуку (ІІ - 2) реакцією М - алкілювання. Після подальшого отримання сполуки (І - 7) за реакцією Сузукі, гідроксиметильное сполуку (І - 8), відновлене тільки по положенню 4, отримують реакцією селективного відновлення із застосуванням диізобутилалюмінію гідриду (ОІВАГЇ - Н). Сполуку (І - 2) можна синтезувати шляхом перетворення гідроксиметильного фрагмента на різні фрагменти Кз за допомогою різних відомих в органічному синтезі реакцій, в завершенні здійснюючи реакцію гідролізу.
Схема Є М- Р - н.бсовь Бромування ву влюлювання пр Сузуюі, пеея бонв: де і Вір К й Енн тя ие ЧУ
В А сож па І: бороду С гй Соя; пер МА со ся КН й й
Відновлення но ї5 Уа й ій ГЕ ка ря чи пет Т К, 7 к «А "Обов пентеттютнтєттн ТД чи шо в ше
ДВІ ча
На Схемі Е, бромування сполуки (ХМІЇ) з отриманням сполуки (ХМІІ), реакцію М - алкілювання сполуки (ХМІІІ) з отриманням сполуки (ІІ - 2) і реакцію Сузукі із сполукою (ІІ - 2) з отриманням сполуки (І - 7) переважно проводять за умов, описаних на Схемі А. Що стосується реакції відновлення сполуки (І - 7) з отриманням сполуки (І - 8), переважно проводити цю реакцію відновлення в тетрагідрофурані (ТГФ) із застосуванням диізобутиалюмінію гідриду (ПІВАГ - Н). Ця реакція протікає при - 50 "С - 50 "С, але її переважно проводять при температурі
Зо від - 40 "С до кімнатної. Що стосується перетворення гідроксиметильного фрагмента сполуки (І - 8), подальше перетворення різних фрагментів Кз можливо шляхом перетворення спиртового фрагмента на альдегід окисленням за допомогою діоксиду марганцю, або шляхом перетворення спиртового фрагмента на атом брому із застосуванням трибромфосфіну, з наступною трансформацією отриманої альдегідної і бромистої групи в різні фрагменти Кз.
Гідроліз переважно проводять за умов, описаних на Схемі А.
Слід зазначити, що описана вище сполука формули (Ії) може використовуватися як сполука (ІІ - 2) в приведеній вище Схемі Е.
Описані похідні можна синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою ЕК, коли А є простим зв'язком, Кі є атомом азоту, Кз є атомом йоду, фенільною групою, піридильною групою, фенокси-групою, ціано-групою, алкокси-групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, або алкенільною групою, яка містить 2 - 6 атомів вуглецю, і К4 є карбоксильною групою. Так, сполуку (Х), отриману за Схемою (С), йодують з отриманням сполуки (ХІХ), після чого проводять селективне формілування з отриманням сполуки (ХХ). Після подальшого отримання сполуки (ХХІ) шляхом об'єднання за Сузукі, ціанування або етерифікації з введенням спиртової, тіольної, фенольної або подібних до них груп тощо, за умов застосування паладію, можна отримати сполуку (І - 2) окисленням за Пініком. Коли Ез є атомом йоду, сполуку (ХХ) окислюють безпосередньо з отриманням сполуки (І - 2).
Сема Є | Коосчоб'єт
ПЙодуввння Ферзіалювання росою єднання . Й ИН; С чи З НВЛЯНЄМ о опуошня Мо ша ше КТ я ері панно Кк зи в пря пани КЕ я МО ? них ях ЗНО йо їжі яко є НО
ОЄкнослення ч и кікнослення
КО Шк м -- ї кош їх с кави ток ї-К
Бажано, реакцію йодування сполуки (Х) з отриманням сполуки (ХІХ) на Схемі Е проводять в метанолі з використанням йоду і сульфату срібла. Ця реакція протікає при 0 "С - 100 "С, але її переважно проводять при температурі від кімнатної до 50 "С. Що стосується селективного формілування сполуки (ХІХ) з отриманням сполуки (ХХ), переважно проводити цю реакцію з використанням реагенту Гриньяра, такого як ЕІМОоВг, або литийорганического реагенту, такого як пВиїії, в ДМФА або в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану (ТГФ) і ДМФА.
Ця реакція протікає при - 50 "С - 50 "С, але її переважно проводять при температурі від 0 "С до кімнатної. При перетворенні сполуки (ХХ) на сполуку (ХХІ), реакцію Сузукі переважно проводять за умов, описаних на Схемі А. Цинарированиє із застосуванням паладію переважно проводять за умов, коли паладієвий каталізатор, такий як (1,1- біс(ідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладій (ІІ) (Расіг (аррі)) або тетракис(трифенілфосфін) паладій (РО(РРНз)»), і 7пСМ» нагрівають в ДМФА. Ця реакція протікає при 50 "С - 150 "С, але її переважно проводять при 80 С - 100 "С. При етерифікації зі вступом спирту, тіола, фенолу або подібних до них, переважні умови із застосуванням Сиї, 1,10-фенантролина і карбонату цезію, у присутності сполуки (ХХ) і спирту, тіола, фенолу або подібних до них, в толуол б5ьном розчиннику.
Температура реакції переважно складає 50 "С - 100 "С. Реакцію окислення за Пініком сполуки (ХХ) або сполуки (ХХІ) переважно проводять за умов, описаних на Схемі 0.
Описані похідні можна синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою сб, коли А є простим зв'язком, Кі є атомом азоту, Кз є атомом водню, Ка є тетразолільною групою, акриловою кислотою або тіометилпропановою кислотою. Так, для тетразольної сполуки, сполуку (І - 9) можна отримати введенням ціано-групи із застосуванням паладію в сполуку (ХІ), отриману за приведеною вище Схемою С, з отриманням сполуки (ХХІЇ) і наступним перетворенням ціано- групи в тетразолільну групу реакцією з азидом натрію. Для акрилової кислоти, сполуку (І - 10) можна отримати із сполуки (ХІ) реакцією Хеку з отриманням сполуки (ХХІЇ!), після чого проводять реакцію гідролізу. Для тіометилпропанової кислоти, сполуку (І - 11) можна отримати введенням ЗН -групи із застосуванням паладію, з отриманням сполуки (ХХІМ), після чого проводять 5 -алкілювання з отриманням сполуки (ХХУ), яку у кінці гідролізують.
Схема 5
Пон М Ніанування я, 0. мам» Нею В. дк даю ОХ аю дин В
МА вв, і Я своем нин ше
У А Б шо
Її гі 00 Мок
ОК, Реакшя (ХХІ; И-9
Кека н г я ЕІ т г у що . бди- М -
У тварення ка я й 7 Гідроліз Хм полу й нн нн и и п т ня 5 шк 2 ' (ХХ) нм)
А: АХ, М т З 7 з ЕЕ Ксеня М. щ з Ер Дер М щмИ- й злкілювання ри шІшш Гідроліз МОМ одну Ї І.
ОМВО осв КУ ин еп зе ДИ зи ї п ее: ис (хх іхХУї 0-3
Для реакції ціанування сполуки (ХІ) з отриманням сполуки (ХХІЇ), переважні умови нагрівання в ДМФА з паладієвим каталізатором, таким як 11,1- біс(ідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладій (ІІ) (Расіг (аррі)) або тетракис(трифенілфосфін) паладій (РО(РРНз)»), і 7пСМ». Ця реакція протікає при 50 "С - 150 "С, але її переважно проводять при 80 "С - 100 "С.
Перетворення сполуки (ХХІЇ) з отриманням сполуки (І - 9) переважно проводять із застосуванням триетиламіну гідрохлорида і азиду натрію в ДМФА. Ця реакція протікає при 100 С - 170 "С, але її переважно проводять при 120 "С - 150 "С. Перетворення сполуки (ХІ) за реакцією Хеку в сполуку (ХХІЇЇ) протікає при використанні паладієвого каталізатора, такого як
И,Т- бісбідифенілфосфіно) фероцені|дихлорпаладій (І) (РаСсІ» (аррі)) або тетракис(трифенілфосфін) паладій (РА(РРІз)«), основи, такого як карбонат калію, ацетат калію, триетиламін або диізопропілетиламін, сполука (ХІ) і складного ефіру акрилової кислоти в ацетонітрилі, або в амідному розчиннику, такому як ДМФА або ДМА, при нагріванні. Ця реакція протікає при температурі від кімнатної до 150 "С, але її переважно проводять при 80 "С - 140 "С.
Гідроліз переважно проводять за умов, описаних на Схемі А. Що стосується введення 5Н -групи в сполуку (ХІ) з отриманням сполуки (ХХІМ), алкілтіольний фагмент вводять нагріванням сполуки (ХІІ), 2-етилгексил З-меркаптопропионата, Раг2Я203, Хапірпоз і диїзопропілетиламіна в 1,4-диоксане в атмосфері азоту, і потім проводять реакцію В-елиминирования в основних умовах, з отриманням сполуки (ХХІМ), за методикою, описаною в роботі, : Ог9. Гей. 2004, 6, 4587-4590; чи Ого. Ген. 2007, 9, 3687-3689. Для реакції В-елиминирования, переважні умови використання невеликого надлишку КОЇВи в ДМФА за кімнатної температури. 5 -алкільовані сполуки (ХХІМ) з отриманням сполуки (ХХМ) переважно проводять за умов, аналогічних описаним для М -алкілювання на Схемі А, і краще за умов застосування основи і галогенідної сполуки. Гідроліз переважно проводять за умов, описаних на Схемі А.
Описані похідні можна синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою Н, коли А є атомом кисню, Кі є атомом азоту, Кз є алкільною групою, яка містить 1 - б атомів вуглецю, і Ка є карбоксильною групою. Так, сполуку (І - 13) можна синтезувати реакцією заміщення з фенолом і основою, використовуючи сполуку (ІІ - 1) отриману за описаною вище Схемою А, отримуючи сполуку (І - 12) і проводячи потім реакцію гідролізу.
Схема Н й в Ше ди" 0 Заміщення МИ у в Гідроліз У ни ча рн М зе її 5 з ї й пет п-і8) 135
Зо Реакцію заміщення для сполуки (ІІ - 1) з отриманням сполуки (І - 12) протікає при реакції сполуки (ІІ - 1) з фенолом в ДМФА у присутності основи, такої як карбонат калію або карбонат цезію. Ця реакція протікає при 50 С - 150 "С, але її переважно проводять при 90 "С - 130 70.
Гідроліз сполуки (І - 12) з отриманням сполуки (І - 13) переважно проводять за умов, описаних на Схемі А.
Слід зазначити, що описана вище сполука формули (Ії) може використовуватися як сполука (ІІ - 1) в приведеній вище Схемі Н.
Крім того, описані похідні можна синтезувати згідно з приведеною нижче Схемою Її, коли А є простим зв'язком, Кі: є СН, Ез є атомом водню, і Ка. є карбоксильною групою або акриловою кислотою. Так, для карбонової кислоти, після М -алкілювання відомого пірольного сполуки (ХХМІ) з отриманням сполуки (ІІ - 3), сполуки (ХХМІІ) отримують за реакцією Сузукі з боронатом.
Цільове сполуку (І - 14) можна отримати наступною реакцією окислення. Для акрилової кислоти, сполуку (І - 15) можна отримати реакцією Хорнера-Емонса із сполуки (ХХМІЇ), з отриманням сполуки (ХХМІЇЇ), після чого проводять гідроліз.
схема! о тгітюван Реякція Сузукі шу ш- алілювання р ЕсСаАкКІцЯ С Узукі дія - Окислення т прі шен вк "І ЩЕ шк - - - ке ор яко Я он поссссссссдфвнь ше о ши ше 1;
ІКхАЛІ НЕК ІхХУВі
Реакщшя
ХЖорнера -
Емонеа шо
Міо, ГідрВраліз б б оєн
МА оч оох У й 3 Що в;
ХМК
Бажано, реакцію М-алкілювання сполуки (ХХМІ) з отриманням сполуки (ІІ - 3) на Схемі | і наступну реакцію Сузукі із сполукою (ІІ - 3) проводять за умов, описаних на Схемі А. Бажано, реакцію окислення сполуки (ХХМІЇ) проводять за умов, описаних на Схемі 0. Реакція Хорнера-
Емонса сполуки (ХХМІЇ) з отриманням сполуки (ХХМІЇ) протікає при реакції сполуки (ХХМІЇ) з етил диетилфосфоноацетатом в ТГФ, у присутності основи, такої як гідрид натрію або пВиї ї.
Температура реакції переважно складає від 0 "С до кімнатної температури. Наступний гідроліз переважно проводять за умов, описаних на Схемі А.
Слід зазначити, що описана вище сполука формули (ІІ) може використовуватися як сполука (ІІ - 3) в приведеній вище Схемі І.
Засіб для лікування або профілактики подагри, гіперурикемії і тому подібне, що містить як діючу речовину похідне піридину або його проліки, або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват по даному винаходу, готують змішуванням з носіями, допоміжними речовинами і іншими добавками, зазвичай використовуваними для приготування фармацевтичних препаратів. Носії і допоміжні речовини для приготування фармацевтичних препаратів можуть бути твердими або рідкими і включають, наприклад, лактозу, стеарат магнію, крохмаль, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, маслинову олію, сезамову олію, масло какао, етилгліколь і так далі, а також інші матеріали, що широко застосовуються. Введення може здійснювати за допомогою перорального прийому пігулок, пігулок, капсул, гранул, порошків або рідких препаратів, або парентерально, наприклад за допомогою ін'єкцій, таких як внутрішньовенні ін'єкції і внутрішньом'язові ін'єкції, супозиторіїв, або черезшкірний.
У контексті даного винаходу, "профілактика" означає недопущення настання або розвитку захворювання у людини, у якої це захворювання ще не наступило або не розвинулося, і "лікування" означає зцілення, пригнічення або полегшення тяжкості захворювання або симптому у людини, у якої це захворювання вже наступило або розвинулося.
Ефективне дозування діючої речовини в інгібіторі ОБАТІ або в засобі для лікування або профілактики по даному винаходу може варіюватися залежно від способу вступу, віку і підлоги пацієнта, міри тяжкості захворювання і тому подібне, але зазвичай складає приблизно від 0.1 до 100 міліграма/день. Частота дозування в цілому складає від 1 до З раз на день або від 1 до 7
Зо раз на тиждень. Переважно готувати фармацевтичні препарати, відповідні вказаним умовам.
Приклади
Далі даний винахід описаний детальніше за допомогою робочих прикладів, але не обмежуючись тільки ними. У даному винаході використовуються наступні скорочення:
ДМФА - М.М -диметилформамід
ТГФ - тетрагідрофуран
Мв5 - М-бромсукцинімід
МО5 - М-хлорсукцинімід рЕАО - диетил азодикарбоксилат
ПІАО - диізопропіл азодикарбоксилат
Расі» (арр) -П1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладій(ІЇ)
Расі» (арру-СНеСі» - (1,1- бісідифенілфосфіно) фероцен|дихлорпаладію(іІї) комплекс з дихлорметаном
ВЗА - М,О-біс(триметилсилил) ацетамід
АІВМ - 2,2- азобіс(ізобутиронітрил)
НАТИ - 0О-(7-азабензотриазол-1-іл) -М,М,М',М'- тетраметилуронію гексафторфосфат
МО - 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиїмід гідрохлорид
ОМАР - М.М -диметиламіно-4-амінопіридин
РІВАГ - Н «- диїзобутилалюмінію гідрид рА5Т - диетиламіносери трифторид
Будову виділених нових сполук підтверджували методами "Н-ЯМР і/або мас-спектрометрії з використанням квадрупольного приладу, оснащеного джерелом електроспрея та іншими відповідними аналітичними методами.
У випадку сполук, для яких були записані "Н-ЯМР спектри (400 Мгц, ДМСО-ав, СОСІз або
СОзОр), представлені значення хімічних зрушень (б: м.д.) і констант спін-спінової взаємодії (У:
Гц). У випадку даних мас-спектрометрії, отриманий результат показаний як МАН, тобто значення молекулярної маси речовини (М) плюс протон (Н"). Нижче приведені розшифровки використаних скорочень. с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квадруплет, розшир.с - розширений синглет, м - мультиплет.
Сполуки, синтезовані за методиками, описаними далі в Прикладах, аналізували також методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) і мас-спектрометрії з використанням часоплинного мас-спектрометра (ТОЕ - М5: Тіте ої Рідні - Маз55 Зресігозсору), оснащеного джерелом іонів для електроспрея.
Час утримування (у хвилинах) сполуки у ВЕРХ аналізі за описаних далі умов наведено як час утримування у ВЕРХ.
Умови проведення аналізу методом ВЕРХ
Прилад: Неулей - РасКага 1100ВЕРХ
Колонка: ІтіаКкі Садепга СО-С18 100 мм х 4.6 мм З мкм
УФ: РОА детектор (254 нм)
Температура колонки : 40 "С
Градієнт:
Розчинники: А: НгО/ацетонітрил - 95/5 0.059565 ТФОК (трифтороцтова кислота)
В: Н869О/ацетонітрил - 5/95 0.059565 ТФОК (трифтороцтова кислота)
Швидкість потоку : 1.0 мл/хв.
Градієнти: 0 - 1 хвилин, Розчинник В:295, Розчинник А:9890 1 - 14 хвилин, Розчинник В: 295--10095, Розчинник А: 9895--0905 14 - 17 хвилин, Розчинник В: 10095, Розчинник А: 090 17 - 19 хвилин, Розчинник В: 10095--295, Розчинник А: 095--9895
Для результатів мас-спектрометрії приведено значення "МН", отримане на приладі і за умов, описаних нижче (Знайдена маса: тобто, визначена молекулярна маса сполуки (М) плюс протон (НУ)) і вичислене значення "МН" (Очікув. маса), а також брутто-формула, вичислена за визначеним значенням "МАН".
Умови ТОЕ - М5
Мас-спектрометр: Зпітайдли Согрогайоп І СМ5 - ІТ - ТОЕ
Рідинний хроматограф: Рготіпепсе
Колонка: Рпепотепех 5упегоді Нуаго - КР 4.0 мм х 20 мм 2.5 мкм
УФ: РОА детектор (254 нм)
Швидкість потоку : 0.6 мл/хв.
Температура колонки : 40 "С
Різниця потенціалів детектування : 1.63 кВ
Градієнт:
Розчинники: А: НгО/ацетонітрил - 95/5 0195 нНеСн
В: Н869О/ацетонітрил - 5/95 0195 нНеСн
Швидкість потоку : 0.5 мл/хв.
Градієнти: 0-0.2 хвилин, Розчинник В:295, Розчинник А:9890 0.2 - 2.5 хвилин, Розчинник В: 295--10095, Розчинник А: 9895--090 2.5 - 3.8 хвилин, Розчинник В: 10095, Розчинник А: 090 3.8 - 4.0 хвилин, Розчинник В: 10095--295, Розчинник А: 095--9890 4.0 - 5.0 хвилин, Розчинник В: 295, Розчинник А: 98905
ІПриклад 1)
Отримання 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука Аг) (Схема А)
ке дк ня т. с
С я я М ря реч: я - мнс Ми кобух Ве "7 Ж ш ЕК Яра шив А. шок
ТІ Що МЕ е - й Й КІС, й І СО | СИ» я й ї я
ДО меом поОЖА ДЕЖРА иа Дисксан, мо ее 2мМ Мас еодн. фей КЕ: «бдкун --2к тю, месното в- ШІ щи (1) Етил 4-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (7.5 г, 48,7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (120 мл), додавали М-бромсукцинімід (10.4 г, 58.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури З години. Після закінчення реакції додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію.
Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-бром-4-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (3.6 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 4.35 (2Н, кв, у - 7.1 Гц), 2.51 (ЗН, с), 1.37 (ЗН, т, у - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 233 (МА--Н). (2) Етил 2-бром-4-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (5 г, 21.45 ммоль) розчиняли в ДМФА (40 мл), додавали карбонат калію (5.93 г, 42.9 ммоль) і 1-(хлорметил) нафталін (4.56 г, 25.8 ммоль), і суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2- бром-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (3.25 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.01 (1Н, д, У - 8.3 Гц), 7.91 (1Н, д, у - 7.8 Гц), 7.77 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.63- 7.53 (2Н, м), 7.33 (1Н, т, у - 7.6 Гц), 6.43 (ІН, дд, У - 7.3, 1.0 Гц), 6.07 (2Н, с), 4.13 (2Н, кв, у - 7.1
Гу), 2.58 (ЗН, с), 1.11 (ЗН, т, У - 7.1 Гщ);
ЕБІ - М5 т/ - 373 (МАН). (3) Етил 2-бром-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (1.5 г, 4.0 ммоль), піридин-З-ілборонову кислоту (0.74 г, 6.0 ммоль), карбонат цезію (2.62 г, 8.0 ммоль) і
Расі» (арро (0.3 г, 0.4 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику, що складається з діоксану (15 мл) і води (З мл), і отриманий розчин нагрівали і перемішували при 100 "С 6 годин в атмосфері азоту. Після охолодження, реакційну суміш випаровували за зниженого тиску, в залишок додавали етилацетат, і отриманий розчин промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію, після чого випаровували у вакуумі. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії,
Зо отримуючи етил 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука АЗ, 1.46 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.78 (1Н, д, у - 2.0 Гу), 8.58 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 7.93-7.85 (2Н, м), 7.82- 7.17 (2Н, м), 7.57-7.53 (2Н, м), 7.38 (1Н, т, у - 7.6 Гц), 7.24-7.20 (ІН, м), 6.73 (ІН, д, У - 6.3 Гу), 6.03 (2Н, с), 4.13 (2Н, кв, У - 7.2 Гц), 2.67 (ЗН, с), 1.07 (ЗН, т, У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 372 (МА--Н). (4) Етил 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-З-ил-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (1.46 г, 3.93 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (10 мл) і метанолу (10 мл), і додавали в розчин 2М водний розчин гідроксиду натрію (4 мл, 8.0 ммоль), потім отриману суміш нагрівали і перемішували при 50 "С 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 2М розчин хлористоводневої кислоти (4 мл, 8.0 ммоль) і випаровували суміш за зниженого тиску. Залишок очищали загальновідомим способом, отримуючи 4-метил-1- (нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука Аг, 0.88 г): "Н-ЯМР (ДМСО-дв)б: 8.69 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.60 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.05-8.01 (1Н, м), 7.99-7.95 (1Н, м), 7.93 (1Н, дт, У - 8.0, 2.0 Гц), 7.84 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.60-7.57 (2Н, м), 7.46-7.40 (2Н, м), 6.59 (1Н, д, у - 7.3 Гц), 6.09 (2Н, с), 2.56 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 7.40 хв.;
Очікув. маса - 344.1394 (МУ--Н, Сг Ні7МзОг);
Знайдена маса - 344.1391 (МАН).
ІПриклад 21
Отримання 1-(4-хлорбензо|БІтгіофен-З3-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А7)(Схема А) ре у ! що к-- се НИ гу щ- т пот тя ССО песо; Ме бод Зм Мабнавадно Ме хо
М ООЕ: -- » й дощ ее З- по кн щем
Н те їх и Диокезново гя ти Месн те з че з я Кей (1) Етил о 2-бром-4-метил-1Н-імідазол-о-карбоксилат (1.52 г, 6.0 ммоль), (4- хлорбензо|Б|гіофен-3-іл) метанол (1.79 г, 9.0 ммоль), отриманий згідно з описаним в літературі способом (наприклад, МО 2002/066457), і трифенілфосфін (2.36 г, 9.0 ммоль) розчиняли в ТГф (15 мл), Докапували 1.9 М розчин ОІАО в толуолі (4.73 мл, 9.0 ммоль) при охолодженні до 0 "С, і суміш перемішували при 30 "С 10 годин. Розчинник випаровували, і залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-бром-1-((4-хлорбензо|Б|гіофен-3-ілуметил)-4- метил-1Н-імідазол- 5-карбоксилат (1.73 г): "Н-ЯМР (СОСІз»)б: 7.72 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.41-7.24 (ЗН, м), 6.15 (2Н, с), 4.21 (2Н, кв, У - 7.1
Гц), 2.57 (ЗН, с), 1.20 (ЗН, т, У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 413 (М-А--Н). (2) Етил. 2-бром-1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-ілуметил)-4-метил-1Н-імідазол- 5-карбоксилат (800 міліграм, 1.93 ммоль), піридин-З-ілборонову кислоту (366 міліграм, 3.0 ммоль), карбонат цезію (1.06 г, 3.0 ммоль), Расі» (аррі) "« СНесСі» (245 міліграм, 0.3 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику, що складається з діоксану (19 мл) і води (1 мл), і отриманий розчин нагрівали і перемішували при 100 "С 5 годин в атмосфері азоту. Після охолодження додавали етилацетат для екстрагування реакційної суміші, органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили безводим сульфатом натрію і випаровували за зниженого тиску.
Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 1-((4- хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-о- карбоксилат (Сполука
А267, 0.63 г):
ЕБІ - М5 т/ - 412 (МА--Н). (3) Етил и 1-(4-хлорбензо|бТтіофен-3-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол- /- 5- карбоксилат (0.63 г, 1.53 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (6 мл), метанолу (6 мл) і води (З мл), додавали в розчин 1М водний розчин гідроксиду натрію (З мл, 3.0 ммоль), і суміш перемішували при 60 "С 3 години. Після охолодження реакційну суміш
Зо нейтралізували додаванням 1М розчину хлористоводневої кислоти (З мл, 3.0 ммоль) і відганяли органічний розчинник. Залишок екстрагували етилацетатом, і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над безводим сульфатом магнію, органічний шар випаровували за зниженого тиску. Залишок очищали звичайним способом, отримуючи 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А?7, 0.26 г): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 8.72 (1Н, д, у - 2.0 Гу), 8.60 (1Н, дд, у - 4.9, 2.0 Гц), 7.99-7.93 (2Н, м), 7.47-7.44 (2Н, м), 7.37 (ІН, т, У - 8.0 Гц), 6.87 (1Н, с), 6.05 (2Н, с), 2.60 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 7.76 хв.;
Очікув. маса - 384.0568 (МУ--Н, С1іоНі«СІМзО»25);
Знайдена маса - 384.0564 (М"--Н).
ІПриклад З)
Отримання 4-хлор-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука А9) (Схема 0) бо мн с дух . ЯТЬ пк сл а но 00 Б МН (ВОД) дноксан, БЮН рек к я у В шк мах и й 7 ї ран х масюз. Замку С ее ї сет орнтннототр ще Но чи нн ВА БМ Й юні дифе З ТЕФ, НяЗОН, НОЮ п (1) З-амідинопіридин гідрохлорид (10 г, 63.5 ммоль), димер дигідроксиацетона (11.43 г, 63.6 ммоль) і хлорид амонію (17 г, 317 ммоль) розчиняли в 2895 -ному водному розчині аміаку (100 мл), ії отриманий розчин перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали насичений водний розчин хлориду натрію (50 мл), і водний шар екстрагували три рази змішаним розчинником, що складається з етилацетату і ТГФ. Органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію і випаровували, отримуючи сирий продукт, який потім промивали ацетонітрилом і гексаном, отримуючи (2 -(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-іл) метанол (З г):
ЕБІ - М5 т/ - 176 (М-А--Н). (2) В суміші розчинників, що складається з етанолу (30 мл) і 1,4-диоксану (30 мл), розчиняли (2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-іл)метанол (2.1 г, 12 ммоль), додавали М-хлорсукцинімід (1.6 г, 12 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 48 годин. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл) і насичений водний розчин хлориду натрію (50 мл), і суміш двічі екстрагували змішаним розчинником, що складається з етилацетату і ТГФ. Після висушування над безводим сульфатом натрію, органічний шар випаровували, і залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи (4-хлор-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-іл) метанол (600 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)0: 13.16 (1Н, с), 9.09 (1ТН, д, У - 2.0 Гц), 8.54 (1Н, дд, у) - 4.9, 1.5 Гу), 8.24 (ІН, дт, У - 8.1, 2.0 Гц), 7.47 (1Н, дд, у - 7.8, 4.9 Гц), 5.31 (ІН, т, У - 5.1 Гц), 4.45 (2Н, д, у - 4.9 20. Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 210 (М-А--Н). (3) В дихлорметані (7/7 мл) суспендували (4-хлор-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)уметанол (600 міліграм, 2.86 ммоль), додавали діоксид марганцю (4 г, 46 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 20 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш фільтрували через целіт і випаровували отриманий фільтрат, отримуючи 4-хлор-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбальдегід (460 міліграм). Отриману речовину використовували в наступній реакції без додаткового очищення: "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 14.22 (1Н, с), 9.72 (1Н, с), 9.24 (1Н, с), 8.66 (1Н, д, у - 4.4 Гц), 8.42 (1Н, д, У - 7.3 Гц), 7.54 (ІН, дд, у - 7.8, 4.9 Гу);
Коо) ЕБІ - М5 т/ - 208 (М---Н). (4) В ДМФА (1 мл) розчиняли 4-хлор-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбальдегід (50 міліграм, 0.241 ммоль), додавали в розчин карбонат калію (66.6 міліграм, 0.482 ммоль) і 1- (хлорметил) нафталін (51.0 міліграм, 0.289 ммоль), і суміш нагрівали і перемішували при 80 С 5 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію і потім випаровували, отримуючи 4-хлор-1-(нафталін-1- ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбальдегід (100 міліграм). Отриману речовину використовували в наступній реакції без додаткового очищення:
ЕБІ - М5 т/ - 348 (МАН). (5) 4-хлор-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбальдегід (100 міліграм) і 2-метил-2-бутен (141 міліграм, 2 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГфФ (1 мл) і т-бутанолу (1 мл), докапували водний розчин (2 мл) хлориту натрію (221 міліграм, 2.44 ммоль) і дигідрофосфата натрію (292 міліграми, 1.87 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 6 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 4-хлор-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-З-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (сполука А9, 2.53 міліграм):
ВЕРХ час утримування - 8.52 хВ.;
Очікув. маса - 364.0847 (МУ--Н, СгоНіаСІМзОз»);
Знайдена маса - 364.0847 (МН).
ІПриклад 41
Отримання 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А11) (Схема В) ства, ККЗ
ЕЩ пд я ЕРАх ц Гн (нсном я
Кн й в ва о св оОохОМЕ. шини оАБОЮНЕ ту й г о й Шев меш танго мо» телубл, НЕО ще Пооохв 7 в к пт, о м шт -к м рани
М і й ше Її 4 є Т кох ме у теювв 2М МаОН водн. мон ме пМА й Що щесното ше
Ку г шк ши (1) Етил 2-(трифенілфосфораніліден)ацетат (16.3 г, 47 ммоль) розчиняли в дихлорметані (160 мл), додавали циклопропанкарбоніл хлорид (5.4 г, 51 ммоль) і МОо- біс(триметилсилил)ацетамід(11.9 г, 58 ммоль) при охолодженні кригою, і полученую суміш перемішували за кімнатної температури З години. Після закінчення реакції додавали воду (100 мл), і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом магнію і випаровували, отримуючи етил З-циклопропіл-3З-оксо-2-«-трифенілфосфораніліден) пропаноат (19.0 г): "Н-ЯМР (СОСІз»)б: 7.67-7.40 (15Н, м), 3.74 (2Н, кв, у) - 7.2 Гу), 3.35-3.33 (1Н, м), 0.85-0.81 (2Н, м), 0.71-0.67 (2Н, м), 0.65 (ЗН, т, У - 7.3 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 417 (МАН). (2) Етил З-циклопропіл-3-оксо-2-«трифенілфосфораніліден) пропаноат (19.0 г, 47 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з тетрагідрофурану (300 мл) і води (200 мл), додавали оксон (34.7 г, 56 ммоль) при охолодженні кригою, і суміш перемішували за кімнатної температури 4 години. Після закінчення реакції нерозчинний осад видаляли фільтруванням, і відфільтровану тверду речовину промивали етилацетатом. Фільтрат випаровували, і розчинник випаровували. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом (100 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом магнію. Отриманий залишок після випаровування органічного шару очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил З-циклопропіл-2,3-диоксопропаноат (7.47 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 4.34 (2Н, кв, у - 7.1 Гц), 2.16-2.11 (1Н, м), 1.31 (ЗН, т, у - 7.1 Гу), 1.25-1.22 (2Н, м), 1.15-1.10 (2Н, м).
Зо (3) Етил З-циклопропіл-2,3-диоксопропаноат (500 міліграм, 2.9 ммоль), нікотиновий альдегід (315 міліграм, 2.9 ммоль) і ацетат амонію (2.26 г, 29 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з толуолу (4 мл) і води (2 мл), і суміш нагрівали і перемішували при 70 "С З години.
Після закінчення реакції залишок, отриманий після випаровування толуолу, очищали звичайним способом, отримуючи етил 4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-о-карбоксилат (416 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 13.07 (1Н, розшир.с), 9.16 (ІН, розшир.с), 8.56 (1Н, д, У - 4.9 Гц), 8.33 (ІН, розшир.с), 7.46 (1Н, дд, у - 7.8, 4.9 Гц), 4.30 (2Н, розшир.с), 2.59 (1Н, розшир.с), 1.32 (ЗН, т,
У 7.1 Гу), 0.97 (АН, розшир.с);
ЕБІ - М5 т/ - 258 (М-А--Н). (4) ЄЕтил 4-циклопропіл-2-(піридин-З3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (50 міліграм, 0.194 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали в розчин карбонат калію (53.7 міліграм, 0.389 ммоль) і 1-(хлорметил) нафталін (41.2 міліграм, 0.233 ммоль), і суміш перемішували при 90 "С З години. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2- (піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (сполука А268, 40 міліграм):
ЕБІ-М5 т/; - 398 (МУ--Н).
(53 ЕЄтил 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (40 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М водного розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-З-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (сполука А11, 30 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-дв)б: 8.62 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.56 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.05-7.95 (2Н, м), 7.89-7.82 (2Н, м), 7.60-7.56 (2Н, м), 7.45-7.38 (2Н, м), 6.55 (1Н, д, У - 6.8 Гу), 6.05 (2Н, с), 2.78- 102.71 (ІН, м), 1.04-0.96 (4Н, м);
ВЕРХ час утримування - 8.28 хв.;
Очікув. маса - 370.1550 (МУ--Н, СгзНі»МзОг);
Знайдена маса - 370.1548 (МАН).
ІПриклад 5)
Отримання 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-о-карбонової кислоти (Сполука А13) (Схема А) ве ре: - їх й у, М о ди Що; пра Дисксан м А зи МеОН, Те ша (1) Етил 2-бром-4-метил-1Н-імідазол-о-карбоксилат (2.75 г, 11.81 ммоль), описаний в
Прикладі 1 (1), розчиняли в ДМФА (20 мл), додавали карбонат калію (3.26 г, 23.62 ммоль) і 2,5- дихлорбензил бромід (3.4 г, 14.17 ммоль), і суміш перемішували при 90 "С 3 години. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5- карбоксилат (1.72 г): "Н-ЯМР (СОСІз)0: 7.34 (1Н, д, У - 8.8 Гц), 7.20 (ІН, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 6.40 (ІН, д, У - 2.4 Гу), 5.60 (2Н, с), 4.25 (2Н, кв, У - 7.2 Гц), 2.56 (ЗН, с), 1.27 (ЗН, т, У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 391 (МАН). (2) Етил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (1 г, 2.55 ммоль),
Зо піридин-3-ілборонову кислоту (627 міліграм, 5.1 ммоль), Расі» (аррі) (467 міліграм, 0.64 ммоль) і карбонат цезію (1.66 г, 5.1 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з 1.4- диоксану (7 мл) і води (1.5 мл), і отриманий розчин перемішували при 100 С З години в атмосфері азоту. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2- (піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука А269, 565 міліграм): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.69-8.66 (2Н, м), 7.82-7.78 (1Н, м), 7.37-7.33 (2Н, м), 7.26-7.22 (1Н, м), 6.66 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.53 (2Н, с), 4.25 (2Н, кв, У - 7.2 Гу), 2.65 (ЗН, с), 1.27 (ЗН, т,9У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 391 (МАН). (3) Етил 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (859 міліграм, 2.2 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (8 мл) і метанолу (З мл), додавали в розчин 2М водний розчин гідроксиду натрію (2.2 мл, 4.4 ммоль), і отриману суміш перемішували при 50"С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (2.2 мл, 4.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали звичайним способом, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (сполука А13, 393 міліграми): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 13.01 (1Н, с), 8.64-8.61 (2Н, м), 7.84 (1Н, д, у) - 7.8 Гц), 7.52-7.44 (2Н, м), 7.37 (ІН, дд, у) - 8.5, 2.2 Гу), 6.54 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 5.55 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 7.33 хв.;
Очікув. маса - 362.0458 (МУ--Н, С17НізСі2МзОг);
Знайдена маса - 362.0455 (МН).
ІПриклад 6)
Отримання 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4--'трифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А19) (Схема А)
/ у о Її А хі Мейо дк -к щи -еЬОЗ к т й х Що й в Й Коло, й вив я ет Я ов ЯМ МКХНЕВодна ї- в Ї ов
Не пн в і ни НН пнннаднннннанннньннлнооді ння що
ЙО деох в часі двох ше Дноксан, ще А й мес пе й А пуя (1) Етил 4-трифторметил-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (5.73 г, 27 ммоль), відомий з більш ранніх публікацій (наприклад, дошпаї ої Меадісіпа! Спетівігу, 2011, 54, 7621-7638), розчиняли в ацетонітрилі (100 мл), додавали М-бромсукцинімід (5.88 г, 33 ммоль), і суміш перемішували при 50 С протягом 2 годин. Після закінчення реакції ацетонітрил відганяли, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (50 мл), і отриману суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду магнію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-бром-4-трифторметил-1Н-імідазол-5- карбоксилат (5.71 у): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 4.44 (2Н, кв, У - 7.2 Гц), 1.40 (ЗН, т, У - 7.2 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 287 (М-А--Н). (2) Етил 2-бром-4-трифторметил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (1.57 г, 5.47 ммоль) розчиняли в
ДМФА (11 мл), додавали карбонат калію (1.51 г, 10.9 ммоль) і 2,5-дихлорбензил бромід (1.58 г, 6.56 ммоль), і суміш перемішували при 90 "С З години. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2- бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-трифторметил-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (2.07 г): "Н-ЯМР (СОСІз)0: 7.38 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.26-7.23 (1Н, м), 6.43 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.66 (2Н, с), 4.32 (2Н, кв, У - 7.1 Гц), 1.32 (ЗН, т, У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 445 (МА--Н). (3) ЕЄтил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-трифторметил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (2.05 г, 4.6 ммоль), піридин-3-ілборонову кислоту (847 міліграм, 6.89 ммоль), Расі» (арро) (673 міліграми, 0.92 ммоль) і карбонат цезію (2.99 г, 9.19 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з 1,4-диоксану (13 мл) і води (З мл), і отриманий розчин нагрівали і перемішували при 100 "С З години в атмосфері азоту. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування
Зо органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 1-(2,5- дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4- трифторметил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука А270, 1.42 у: "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.72 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.68 (1Н, д, у - 1.2 Гц), 7.85-7.81 (1Н, м), 7.41- 7.35 (2Н, м), 7.28-7.25 (1Н, м), 6.64 (1Н, д, У - 2.0 Гу), 5.60 (2Н, с), 4.33 (2Н, кв, У - 7.1 Гц), 1.32 (ЗН, т, У 27.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 444 (М-А--Н). (4) ЄЕЄтил 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-А--трифторметил-1Н-імідазол-5-карбоксилат (1.42 г, 3.2 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (13 мл) і метанолу (3 мл), додавали в розчин 2М водний розчин гідроксиду натрію (3.2 мл, 6.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50"С 3 години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (3.2 мл, 6.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали звичайним способом, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-2- (піридин-3-іл)-4--рифторметил- 1Н-імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А19, 683 міліграми) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)бо: 14.13 (1Н, с), 8.70-8.66 (2Н, м), 7.92 (1Н, дт, у - 7.8, 2.0 Гц), 7.53-7.47 (2Н, м), 7.39 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.80 (1Н, д, у) - 2.4 Гу), 5.60 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 9.32 хв.;
Очікув. маса - 416.0175 (МУ--Н, С17НіоСі2ЕзМзОг);
Знайдена маса - 416.0175 (МАН).
ІПриклад 71
Отримання 1--2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука А45) (Схема С)
ях Он
З аю шк. в Ж сод МНК, АТМ щ що Я сдоже еще зе» Я осоию сом тд щі фу о ут джехшвн, МК: й бутья
Ат нкя ФМ дней МА ной ек мас леодні Сб 1. -к з й а
Месн, т ре з (1)Метил 1Н-імідазол-4-карбоксилат (1 г, 7.93 ммоль), (2,5-дихлорфеніл) метанол (1.68 г, 9.52 ммоль) і трифенілфосфін (3.12 г, 11.89 ммоль) розчиняли в ТГФ (15 мл) і докапували толуольний розчин ОІАО (2.4 г, 11.89 ммоль), потім отриману суміш перемішували при 50 С протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії отримуючи метил 1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н- імідазол-5-карбоксилат (4 г): "Н-ЯМР (СОСІ»)б: 7.83 (1Н, с), 7.67 (1ТН, с), 7.36 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.24 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4
Гц), 6.78 (ТН, д, у - 2.4 Гу), 5.61 (2Н, с), 3.83 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 285 (М---Н). (2)метил 1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (2.4 г), 2,2'- азобис(69 міліграм, 0.421 ммоль) розчиняли в тетрахлориді вуглецю (20 мл) і додавали М-бромсукцинімід (З г, 16.83 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С 20 годин. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували дихлорметаном (50 мл). Після промивання водним розчином тіосульфату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-
Б-карбоксилат (890 міліграм) : "Н-ЯМР (СОСІз»)б: 7.83 (1Н, с), 7.36 (ІН, д, у - 8.3 Гу), 7.21 (1Н, дд, у) - 8.8, 2.4 Гц), 6.34 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.66 (2Н, с), 3.82 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/2 - 363 (МАН). (3) В атмосфері азоту розчиняли метил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (100 міліграм, 0.275 ммоль), піридин-З-ілборонову кислоту (67.5 міліграм, 0.55 ммоль), Расі» (аррі) (40.2 міліграм, 0.055 ммоль) і карбонат цезію (179 міліграм, 0.55 ммоль) в суміші розчинників, що складається з 1,4-диоксану (1 мл) і води (0.2 мл), і отриманий розчин перемішували при 100 "С 20 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду
Зо натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 1-(2,5-дихлорбензил)- 2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол- 5-карбоксилат (сполука А271, 15 міліграм):
ЕБІ - М5 т/ - 362 (М---Н). (4)метил 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (15 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл) і додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), потім отриману суміш перемішували при 50"С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом
ВЕРХ, отримуючи /1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А45, 9.43 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 8.71 (2Н, с), 7.98 (1Н, с), 7.94 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.57-7.49 (2Н, м), 7.39 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.54 (1Н, д, у) - 2.4 Гу), 5.65 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 7.25 хв.;
Очікув. маса - 348.0301 (МУ--Н, СтівНі1:Сі2МзОг);
Знайдена маса - 348.0296 (МН).
ІПриклад 8)
Отримання 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука А88) (Схема 0)
Є з потр й к се тако ик со вен я ши; ДНА ший ра І сні Ії пі печеня -е- В й век ій я Я ред см Меонеодн і ще ї ще
У: Й ва меснотть вч дід сь ще (1) В ДМФА (70 мл) розчиняли З -(1Н-імідазол-2-іл)піридин (10 г, 68.9 ммоль), відомий з більш ранніх публікацій, додавали карбонат калію (19 г, 138 ммоль) і 2,5-дихлорбензил бромід (19.83 г, 83 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 7 годин. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом (100 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи З -(1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-2-іл) піридин (12.49 г): "Н-ЯМР (ДМСО-дйв)б: 8.71 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 8.58 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 7.92 (ІН, дт, У - 8.1, 102.0 Гц), 7.52-7.36 (АН, м), 7.15 (1Н, д, У - 1.5 Гц), 6.81 (1Н, д, у) - 2.4 Гу), 5.41 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 304 (М---Н). (2) В дихлорметані (65 мл) розчиняли 3-(1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-2-іл) піридин (6.4 г, 21.1 ммоль), додавали М-бромсукцинімід (3.76 г, 21.1 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 16 годин. Після закінчення реакції додавали воду. і суміш двічі екстрагували дихлорметаном (100 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 3-(5-бром- 1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-2-іл) піридин (3.5 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.67-8.63 (2Н, м), 7.80 (1Н, дт, у - 7.8, 2.0 Гц), 7.40-7.33 (ЗН, м), 7.30-7.26 (ІН, м), 6.64 (1Н, с), 5.28 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 382 (МАН). (3) В атмосфері азоту 3-(5-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-2-іл) піридин (1.74 г, 4.54 ммоль), Расіг (аррі) (500 міліграм, 0.68 ммоль) і триетиламін (5.4 мл, 39.1 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і, після заміни атмосфери на газоподібний СО, отриманий розчин перемішували при 70 "С 16 годин. Після закінчення реакції розчинник випаровували, додавали до залишку воду (20 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (30 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію.
Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (сполука
А272,1.2 1): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.72-8.67 (2Н, м), 8.03 (1Н, с), 7.82 (1Н, тд, у - 5.0, 2.8 Гц), 7.39-7.34 (2Н,
М), 7.24 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.59 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 5.61 (2Н, с), 4.28 (2Н, кв, у - 7.2 Гц), 1.31 (ЗН, т, У - 7.1 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 376 (М---Н). (4) Єтил 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (100 міліграм, 0.266 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (0.5 мл) і додавали М -хлорсукцинімід («71 міліграм, 0.532 ммоль), потім отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії отримуючи етил 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (сполука А273, 100 міліграм) : "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.72-8.67 (2Н, м), 7.83 (1Н, дт, у - 8.1, 2.0 Гц), 7.40-7.35 (2Н, м), 7.26 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гі), 6.70 (ІН, д, У - 2.0 Гу), 5.58 (2Н, с), 4.30 (2Н, кв, У - 7.2 Гц), 1.30 (ЗН, т, у - 7.3 Гу;
ЕБІ - М5 т/ - 410 (М-А--Н). (5) Етил 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (100 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл),
додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи // 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонову кислоту (сполука А88, 71 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)бо: 13.57 (1Н, с), 8.69-8.64 (2Н, м), 7.88 (1ІН, дт, У - 8.1, 2.0 Гц), 7.53-7.48 (2Н, м), 7.39 (1Н, дд, У - 8.5,2.7 Гц), 6.79 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.57 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 8.74 хв.;
Очікув. маса - 381.9911 (МУ--Н, СтівНіоСізМзОг);
Знайдена маса - 381.9908 (МАН).
ІПриклад 9)І
Отримання 1-(2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-З3-іл)-1 Н-імідазол-о--карбонової кислоти (Сполука А9О) (Схема БЕ) пеня М НУ рик ШУ чи ЕТ « що мамоле гла гй
Є 5- Її Адебох б-е м М АЙ зе ц-е в Я дю пи тя зе Ме Веде
НИ пу Її сте НМА в нт щи ТФ, іВвеОН, НЮ ше с - Сян Ши джу тая (І) В метанолі (250 мл) розчиняли 3-(1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-2-іл)піридин (16.1 г, 52.9 ммоль), отриманий в Прикладі 8, додавали йод (26.9 г, 106 ммоль) і нітрат срібла (16.5 г, 52.9 ммоль), і суміш перемішували при 50 "С 1 години. Після охолодження реакційної суміші додавали йод (13.4 г, 52.9 ммоль) і нітрат срібла (8.2 г, 26.4 ммоль), і суміш перемішували при 50"С ще 1 годину. Після закінчення реакції реакційну суміш фільтрували, застосовуючи метанол, і отриманий фільтрат випаровували. У залишок додавали водний розчин тіосульфату натрію і водний розчин гідрокарбонату натрію, і суміш двічі екстрагували дихлорметаном (100 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 3 -(1-(2,5-дихлорбензил)-4,5-дийод-1 Н-імідазол- 2-іл)піридин (5.1 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.67-8.62 (2Н, м), 7.81 (1Н, дт, У - 8.0, 2.0 Гц), 7.40-7.27 (ЗН, м), 6.66 (1Н, д, у-2.4 Гу), 5.32 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/2 - 556 (МАН). (2) В атмосфері азоту З -(1-(2,5-дихлорбензил)-4,5-дийод-1Н-імідазол-2-іл) піридин (3.87 г,
Зо 6.96 ммоль) розчиняли в ДМФА (130 мл), і при 0 "С Докапували 1М розчин (13.9 мл, 13.9 ммоль)
ЕЇМОоВг в ТГФ протягом 10 хвилин. Після перемішування ще протягом 10 хвилин, суміш перемішували далі за кімнатної температури 1 години. Додавали воду в реакційну суміш і двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4- йод-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбальдегід (2.5 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 9.69 (1Н, с), 8.74-8.68 (2Н, м), 7.84 (1Н, дт, у - 8.1, 1.7 Гц), 7.42-7.36 (2Н, м), 7.27-7.25 (1Н, м), 6.63 (1ТН, д, у - 2.0 Гу), 5.61 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 458 (МА--Н). (3). 1-(2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбальдегід (50 міліграм, 0.109 ммоль) і 2-метил-2-бутен (23 міліграми, 0.33 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (0.5 мл) і т-бутанола (0.5 мл), Докапували водний розчин (0.25 мл) хлориту натрію (30 міліграм, 0.332 ммоль) і дигідрофосфата натрію (51 міліграм, 0.327 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 16 годин. Після закінчення реакції додавали насичений водний розчин хлориду натрію, і суміш двічі екстрагували етилацетатом (1 мл). Органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-3- іл)-1 Н-імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А9О, 14.2 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 8.69-8.64 (2Н, м), 7.90 (1Н, дт, у - 7.8, 2.0 Гц), 7.54-7.48 (2Н, м), 7.39 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.69 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.57 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 8.71 хв.;
Очікув. маса - 473.9268 (МУ--Н, СівНіоСігІМзОг);
Знайдена маса - 473.9277 (МН).
ІПриклад 10)
Отримання 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5--карбонової кислоти (Сполука А91) (Схема БЕ) вн і ши сі рах р. - г ) рОСЬіЯррії жк й - я я є х т-е- В - сб
Ме нбчно 09905 юне моно ООН к- оон ме Диоксан, ШИ вче тр, НвшОоН, НоЄ бут а Неї їй НК днвй сі Кові (1) В атмосфері азоту, 1--2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбальдегід (69 міліграм, 0.151 ммоль), фенілборонову кислоту (22 міліграми, 0.180 ммоль), расі» (аррі) (11 міліграм, 0.015 ммоль) і карбонат цезію (100 міліграм, 0.31 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з 1,4-диоксану (2 мл) і води (0.5 мл), і отриманий розчин перемішували при 100 "С 1 години Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл- 2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол- 5-карбальдегід (48.3 міліграм) :
ЕБІ - М5 т/ - 408 (М---Н). (2) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбальдегід (48.3 міліграм, 0.118 ммоль) і 2-метил-2-бутен (25 міліграм, 0.36 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (0.5 мл) і т-бутанола (0.5 мл), Докапували водний розчин (0.25 мл) хлориту натрію (32 міліграми, 0.354 ммоль) і дигідрофосфата натрію (55 міліграм, 0.352 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 16 годин. Після закінчення реакції додавали насичений водний розчин хлориду натрію, і суміш двічі екстрагували етилацетатом (1 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл-2-(піридин-З-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А91, 20 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-дв)0о: 8.73 (1Н, с), 8.68 (ІН, д, У - 3.9 Гу), 7.95 (ІН, д, У - 8.0 Гц), 7.78-7.74 (2Н, м), 7.54-7.50 (2Н, м), 7.45-7.35 (АН, м), 6.73 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 5.61 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 9.08 хв.;
Очікув. маса - 424.0614 (МУ--Н, СггНі5Сі2МзОг);
Знайдена маса - 424.0602 (МАН).
ІПриклад 11)
Отримання 1--2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-
Зо карбонової кислоти (Сполука А108) (Схема А) р й ще
Й мая Мо том мо боже мае в. ЕОома мемов: ше Кон ми БК-й Ї і
Ф | пнкнлннннкнькріни ХМ й. ї нн «и ще 1 ме ке; тоже
МОтосоме 0 мвсн ЦО сбооме то, НО ДМА чи лек ВН сяк і Її
Ши Щ -2тен М «он рак ШИ «сон вексивре її знан в
СО, ом В ппоо»ме яю ій ОН мпноксан, м тло меосн, тб пута (1) Диметил 1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат (9.6 г, 52 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (200 мл), додавали М-бромсукцинімід (13.92 г, 78 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50"С 4 години. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином тіосульфату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію.
Органічний шар випаровували, отримуючи диметил 2-бром-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат (8.3 г). Отриманий продукт використовували в наступній реакції без додаткового очищення: "Н-ЯМР (СОСІз»)б: 10.56 (1Н, с), 3.96 (6Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 263 (МА--Н). (2) В атмосфері азоту диметил 2-бром-1Н-імідазол-4,5-карбоксилат (2 г, 7.6 ммоль) розчиняли в ТГФ (38 мл), і при (10 "С Докапували 1 М розчин (30 мл) ЕЇМОВг в ТГФ протягом 10 хвилин. Після 30 хвилин реакції, реакційну суміш гасили додаванням водного розчину хлориду амонія. Додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію.
Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-бром-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-5-дикарбоксилат (830 міліграм): "Н-ЯМР (СОСІ»)6: 9.78 (1Н, с), 3.93 (ЗН, с), 1.68 (ЗН, с), 1.61 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 263 (М---Н). (3) Метил 2-бром-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат (830 міліграм, 3.15 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл), додавали карбонат калію (872 міліграми, 6.31 ммоль) і 2,5-дихлорбензил бромід (908 міліграм, 3.79 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 9070 1 години Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4- (2г-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (673 міліграми): "Н-ЯМР (СОСІз»)б: 7.37 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.24 (ІН, д, У - 8.8 Гу), 6.46 (ІН, с), 5.55 (2Н, с), 3.77 (ЗН, с), 1.65 (6Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 421 (МА--Н). (4) метил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (100 міліграм, 0.237 ммоль), піридин-З-ілборонову кислоту (58.2 міліграм, 0.474 ммоль), карбонат цезію (154 міліграми, 0.474 ммоль) і Расі» (дрр)(34.7 міліграм, 0.047 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику, що складається з діоксану (1 мл) і води (0.2 мл). У атмосфері азоту отриманий розчин нагрівали і перемішували при 100 "С З години. Після охолодження реакційну
Зо суміш випаровували за зниженого тиску, і в залишок додавали етилацетат. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводим сульфатом магнію і потім випаровували за зниженого тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2- (піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (сполука А274, 71 міліграм):
ЕБІ - М5 т/ - 420 (М-А--Н). (5) Метил 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (71 міліграм, 0.169 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2- гідроксипропан-2-іл)-2-(піридин- З-іл)-1Н-імідазол-о-карбонову кислоту (Сполука А108, 61 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)0: 8.71-8.65 (2Н, м), 7.91 (1Н, д, У - 7.8 Гу), 7.56-7.48 (2Н, м), 7.39 (1Н, дд, у -8.5,2.2 Гц), 6.56 (1ТН, д, у - 1.5 Гу), 5.59 (2Н, с), 1.62 (6Н, с);
ВЕРХ час утримування - 8.16 хв.;
Очікув. маса - 406.0720 (МУ--Н, СтеНі7Сі2МзОз);
Знайдена маса - 406.0725 (МН).
ІПриклад 121
Отримання 3-(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-1 Н-імідазол-2-іл) піридину (Сполука
А110) (Схема 5)
У М ех ях чне Му я Шк я-о рРаєтнуь 0605-6 панна У в го є Е С» М хе М я ек ІК | г І щі М ша шин нн я - ех Мем кс ДЕФА ДГ отуна кох Куна її ус С Ян СІ дій (1) В атмосфері азоту 3-(5-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-2-іл)упіридин (300 міліграм, 0.784 ммоль), отриманий в Прикладі 8, 2пСМ» (138 міліграм, 1.174 ммоль),
тетракис(трифенілфосфін) паладій (272 міліграми, 0.117 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл), і суміш перемішували при 100 "С 16 годин. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом (10 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 1-(2,5- дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонітрил (83 міліграми) : "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.74-8.71 (2Н, м), 7.92 (1Н, с), 7.86 (1Н, дт, у - 8.3, 2.0 Гц), 7.43-7.38 (2Н, м), 7.31 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.67 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 5.41 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 329 (М-А--Н). (27) В ДМФА (1 мл) розчиняли 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-З3-іл)-1Н-імідазол- 5- карбонітрил (83 міліграми, 0.252 ммоль) і додавали гідрохлорид триетиламіну (34.7 міліграм, 0.252 ммоль) і азид натрію (82 міліграми, 1.26 ммоль), потім отриману суміш перемішували при 14070 З години. Після фільтрування реакційного розчину, отриманий фільтрат очищали методом ВЕРХ, отримуючи 3 -(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-імідазол-2-іл) піридин (сполука А110, 80 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-дйв)0: 8.75 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 8.69-8.65 (1Н, м), 8.00-7.96 (2Н, м), 7.56-7.48 (2Н, м), 7.35 (1Н, дд, у - 8.3, 2.4 Гц), 6.51 (1Н, д, у) - 2.4 Гц), 5.83 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 7.97 хв.;
Очікув. маса - 372.0526 (МУ--Н, СівНі1Сі2М?);
Знайдена маса - 372.0527 (МН).
ІПриклад 13)
Отримання 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-М-(метилсульфоніл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-
Б-карбоксаміда(Сполука А111) (Схема А) (в) н ку М (ЗК 0ожеше 0 ме М сон МВС, ОМАР М її "вОМе сі сНносі, а (1) В дихлорметані (1 мл) розчиняли 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонову кислоту (30 міліграм, 0.083 ммоль), метансульфонамід (15.76 міліграм, 0.166 ммоль) і ОМАР (20.24 міліграм, 0.166 ммоль), додавали 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиїміду гідрохлорид(31.8 міліграм, 0.166 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 16 годин. Проводили очищення методом ВЕРХ, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-
Зо 4-метил- М -(метилсульфоніл)-2- (піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбоксамід (сполука А111, 18 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-дйв)б: 8.74 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.69 (1Н, дд, у - 4.9, 2.0 Гц), 7.99 (ІН, дт, у - 8.0, 1.8 Гу), 7.58-7.53 (1Н, м), 7.46 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.38 (1ТН, дд, у - 8.5, 2.7 Гц), 6.78 (ІН, д, У -2.4
Гц), 5.50 (2Н, с), 3.13 (ЗН, с), 2.45 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 7.76 хв.;
Очікув. маса - 439.0393 (МУ--Н, СівНівєСі2МаОз5);
Знайдена маса - 439.0397 (МН).
ІПриклад 14)
Отримання 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5- карбонової кислоти(Сполука А119)(Схема А)
Й р ГІ щи і: Йде Е Б Мо
В птоож сСвеох Ме МУ Шев тм Маснеодяї м І шо»
Її; зх Диоксан, Но шь щеонотіе -йї ї ря г ет щі шоб соди - Шк Й (1) Етил 2-бром-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-о-карбоксилат (1.26 г, 3.39 ммоль), описаний в Прикладі 1 (2), З-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-іл) піридин (800 міліграм, 3.59 ммоль), Расі» (аррі) (496 міліграм, 0.678 ммоль) і карбонат цезію (2.2 г, 6.78 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з 1,4-диоксану (9 мл) і води (2 мл), і отриманий розчин перемішували при 100 "С З години в атмосфері азоту. Після закінчення реакції додавали воду (50 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1- ілметил)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука А275, 1.2 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.53 (1Н, с), 8.44 (1Н, д, У - 2.9 Гц), 7.94-7.85 (2Н, м), 7.80 (ІН, д, у - 8.3
Гц), 7.63-7.53 (ЗН, м), 7.38 (1Н, т, у - 7.8 Гц), 6.70 (1Н, д, У - 6.8 Гц), 6.06 (2Н, с), 4.14 (2Н, кв, У - 7.2 Гц), 2.67 (ЗН, с), 1.09 (ЗН, т, У - 7.2 Гц);
ЕБІ - М5 т/ - 390 (МН). (2) ЕЄЕтил 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбоксилат (1.2 г, 3.08 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (12 мл) і метанолу (3 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (З мл, 6 ммоль), і суміш перемішували при 400 З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (З мл, 6 ммоль) і потім випаровували. Залишок очищали звичайним способом, отримуючи 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5- карбонову кислоту (Сполука А119, 648 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 12.95 (1Н, с), 8.58 (1Н, д, у - 2.9 Гц), 8.48 (1Н, с), 8.06-7.95 (2Н, м), 7.85- 7.80 (2Н, м), 7.61-7.57 (2Н, м), 7.40 (1Н, т, У - 7.6 Гу), 6.52 (ІН, д, У - 7.3 Гц), 6.12 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 8.53 хв.;
Очікув. маса - 362.1299 (МУ--Н, С2/НівЕМзО?);
Знайдена маса - 362.1300 (М---Н).
ІПриклад 15)
Отримання 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А191) (Схема Е)
В е
А Же тю он ї т с соже ря яд шк 0 боже ел а Ве шк т І ваг щі Ге т І прод М дрон Мн
Її: ДИФА н Ш; СА Диоксвн, НО ей Ян! й йитон ж Ши іхАЇ-И р. б ще Я сом 2м част | ме М со тов тот МОНО, тс гі ш-ї -ї нн т (1) Диметил 2-бром-1Н-імідазол-4,5-карбоксилат (1.1 г, 4.18 ммоль), отриманий в Прикладі 11, розчиняли в ДМФА (4 мл) і додавали карбонат калію (1.15 г, 8.36 ммоль) і 2,5-дихлорбензил бромід (1.3 г, 5.44 ммоль), потім отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин.
Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після
Зо промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкКової хроматографії, отримуючи 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-4,5- дикарбоксилат (1.54 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 7.36 (1Н, д, У - 8.8 Гц), 7.24 (ІН, дд, У - 8.8, 3.0 Гц), 6.52 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.54 (2Н, с), 3.96 (ЗН, с), 3.85 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 421 (МА--Н). (2) Диметил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат (300 міліграм, 0.711 ммоль), (5-хлорпіридин-З-іл)у боронову кислоту (244 міліграми, 1.422 ммоль), карбонат цезію (463 міліграми, 1.422 ммоль) і Расі» (аррі) (104 міліграми, 0.142 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику, що складається з діоксану (2 мл) і води (0.5 мл). Отриманий розчин нагрівали і перемішували при 100 "С З години в атмосфері азоту. Після охолодження реакційну суміш випаровували за зниженого тиску. У залишок додавали етилацетат, і органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над безводим сульфатом магнію, органічний шар випаровували за зниженого тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи диметил 2-(5-хлорпіридин-3З-іл)-1-(2,5- дихлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбоксилат (Сполука А276, 168 міліграм) : "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.66 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.50 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 7.91 (1Н, т, У - 2.0 Гц), 7.36 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.29-7.26 (1Н, м), 6.72 (1Н, д, У - 2.4 Гц), 5.51 (2Н, с), 3.99 (ЗН, с), 3.86 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 454 (МА--Н). (3) Диметил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол- 4,5 - дикарбоксилат (168 міліграм, 0.369 ммоль) розчиняли в ТГФ (З мл), Докапували 1М розчин диізобутилалюмінію гідриду(0.739 мл, 0.739 ммоль) протягом 5 хвилин при - 40 "С в атмосфері азоту, і суміш перемішували 5 годин. Після нагрівання суміші до кімнатної температури, реакцію гасили водним розчином хлориду амонія, потім додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-(5-хлорпіридин- З-іл)-1-(2,5- дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука А277, 57 міліграм) : "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.65 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.50 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 7.91 (1Н, т, У - 2.2 Гц), 7.39 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.27 (ІН, дд, у - 8.3, 2.4 Гі), 6.63 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 5.59 (2Н, с), 4.99-4.96 (2Н, м), 3.85 (ЗН, с), 3.21 (1Н, т, У - 5.6 Гу);
ЕБІ - М5 т/ - 426 (МА--Н). (4) метил /2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (57 міліграм, 0.134 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5- дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5-карбонову кислоту (сполука А191, 35 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-йв)6: 8.72 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 8.56 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.04 (ІН, т, У - 2.0 Гу), 7.51 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.39 (1Н, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.60 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.64 (2Н, с), 4.71 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 8.81 хв.;
Очікув. маса - 412.0017 (МУ--Н, С17Ні2СіІзМзОз);
Знайдена маса - 412.0018 (МАН).
ІПриклад 16)
Отримання 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((диетиламіно)метил)-1Н-імідазол-
Б-карбонової кислоти (Сполука А193) (Схема Е)
Ган що Ка - я ть ЖК кі м хе р Ба нт ких Ба ду вн хм чаон не я п ней ї босом пнннкинкихканкинкфін ни Ї се ДКрА зе хе А овже інн кій це х ше ру шо ре Що рт Меоно т трлн дБ ни нн ЧИ ШК ві ВЕ яні (1) Метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (500 міліграм, 1.17 ммоль) розчиняли в дихлорметані (5 мл), додавали трибромфосфін (317 міліграм, 1.17 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію. Органічний шар випаровували, отримуючи метил 4-(бромметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (500 міліграм). Отриману речовину використовували в наступній реакції без додаткового очищення. (2) Метил 4 -(бромметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (90 міліграм, 0.184 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали карбонат калію (50 міліграм, 0.368 ммоль) і диетиламін (26.9 міліграм, 0.368 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 40 "С З години. Після закінчення реакції додавали воду, реакційну суміш двічі екстрагували етилацетатом, і органічний шар сушили над безводим сульфатом натрію.
Органічний шар випаровували, отримуючи метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4- ((диетиламіно)метил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (сполука А278, 100 міліграм). Отриману речовину використовували в наступній реакції без додаткового очищення:
ЕБІ - М5 т/ - 481 (МА--Н).
(3) Метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((диетиламіно)метил)-1 Н-імідазол-
Б-карбоксилат (100 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФф (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5- дихлорбензил)-4-((диетиламіно)метил)-1Н-імідазол-5-карбонову кислоту (Сполука А193, 55 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)6: 9.58 (1Н, с), 8.76 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.61 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.10 (ІН, т, У -2.2 ГЦ), 7.51 (1ІН, д, у - 8.68 Гц), 7.39 (1ТН, дд, у) - 8.3, 2.4 Гц), 6.69 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 5.70 (2Н, с), 4.60 (2Н, д, у - 4.4 Гц), 3.35-3.19 (4Н, м), 1.27 (6Н, т, У - 7.3 Гц);
ВЕРХ час утримування - 8.55 хв.;
Очікув. маса - 467.0803 (МУ--Н, Сг/НаїСізМаОг);
Знайдена маса - 467.0806 (М---Н).
ІПриклад 17)
Отримання 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука А205) (Схема С) к. ве у ри чне йо небом А рол що Мейо м Я сов щи ВБопвовн Мей ти А ом пт диж пуття меснотв трлн ши тя Генна ета (1) Етил 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (50 міліграм, 0.133 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали М-бромсукцинімід (48 міліграм, 0.266 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію.
Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (сполука А279, 39 міліграм) : "Н-ЯМР (СОСІз)0: 8.74 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.53 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 8.05-8.01 (2Н, м), 7.38 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.25 (ІН, дд, У - 9.0, 2.2 Гц), 6.59 (1Н, д, У - 2.0 Гу), 5.63 (2Н, с), 4.29 (2Н, кв, у - 7.2 Гц), 1.32 (ЗН, т, У - 7.3 Гц);
Коо) ЕБІ - М5 т/ - 454 (МА--Н). (2) Етил о 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-о-карбоксилат / (39 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-імідазол-5- карбонову кислоту (Сполука А205, 23 міліграми) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 13.23 (1Н, с), 8.79 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.61 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.15 (1Н, т,
У -2.2 Гц), 7.93 (1Н, с), 7.51 (1Н, д, У - 8.8 Гу), 7.38 (1Н, дд, у) - 8.3, 2.4 Гу), 6.56 (1Н, д, у) - 2.4
Гц), 5.70 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 9.99 хв.;
Очікув. маса - 425.9406 (МУ--Н, СівНіоВіСі2МзО»);
Знайдена маса - 425.9404 (МАН).
ІПриклад 18)
Отримання 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(дифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А207) (Схема Е) Й шк Куна ди й я 7, моху. М як шк М А. х в вОжня ри тн ве масн,тіФ реч ее НИЙ пи ші м -щ не (1) Метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1 Н-імідазол-5- карбоксилат (620 міліграм, 1.45 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл), додавали діоксид марганцю (1.426 г, 16.41 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 96 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали залишок дихлорметаном. Після випаровування розчину, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4- форміл-1Н-імідазол- 5-карбоксилат (413 міліграми) : "Н-ЯМР (СОСІз)б: 10.51 (1Н, с), 8.68 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 8.50 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 7.98 (1Н, т, У - 2.2 Гц, 7.40 (ІН, д, У - 8.3 Гу), 7.29 (1Н, дд, У - 8.6, 2.4 Гц), 6.59 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 5.66 (2Н, с), 3.97 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 424 (МА--Н). (2) У атмосфері азоту метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-форміл-1 Н- імідазол-5-карбоксилат (100 міліграм, 0.235 ммоль) розчиняли в дихлорметані (1 мл), додавали диетиламіносери трифторид (49.3 міліграм, 0.306 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 6 годин. Після закінчення реакції додавали воду, потім водний розчин гідрокарбонату натрію, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-(дифторметил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (сполука А280, 86 міліграм): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 8.67 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.49 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 7.95 (1Н, т, У - 2.2 Гц), 7.39 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.28 (1Н, дд, у - 8.68, 2.2 ГЦ), 7.21 (1Н, т, У - 54.1 Гц), 6.60 (ІН, д, У - 2.4 Гу), 5.63 (2Н, с), 3.91 (ЗН, с);
ЕБІ - М5 т/ - 446 (МА--Н). (3) Метил //2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-(дифторметил)-1Н-імідазол-5- карбоксилат (86 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С 7 годин. Після закінчення реакції, реакційну суміш нейтралізували 2М розчином хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували.
Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4- (дифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонову кислоту (Сполука А207, 42 міліграми): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 14.16 (1Н, с), 8.75 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 8.58(1Н, д, У - 2.0 Гц), 8.07 (1Н, т,
У 2.2 Гу), 7.53-7.20 (ЗН, м), 6.75 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.66 (2Н, с);
Зо ВЕРХ час утримування - 11.04 хв.;
Очікув. маса - 431.9879 (МУ--Н, С17НіоСізЕ2МзОг);
Знайдена маса - 431.9878 (МАН).
ІПриклад 19)
Отримання /2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1 Н-імідазол-5-карбонової кислоти (Сполука А209) (Схема Е) с її Ц сі ше шк щ я що й віжо 2 бОуме тро рей с сте пеня ни м йе «ось хо зле іч й меснотієв ц і - ОО фр пе
Зло ший С дні (1) Метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(-2,5-дихлорбензил)-4-форміл-1Н-імідазол-5- карбоксилат (70 міліграм, 0.165 ммоль) розчиняли в метанолі (2 мл), додавали карбонат калію (45.6 міліграм, 0.33 ммоль) і диметил (1-диазо-2-оксопропілу фосфонат (44.3 міліграм, 0.231 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 16 годин. Після закінчення реакції додавали воду, і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи метил 2-(5- хлорпіридин-3-іл)-1- (2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (Сполука А281, 51 міліграм) :
ЕБІ - М5 т/ - 420 (М-А--Н). (2) метил 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1Н-імідазол-5- карбоксилат (51 міліграм) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 "С З години. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5-хлорпіридин- З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1 Н-імідазол-5- карбонову кислоту (Сполука А209, 35 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 13.59 (1Н, с), 8.73 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.57 (1Н, д, У - 1.5 Гц), 8.06 (1Н, т, у -2.2 Гц), 7.48 (ІН, д, У - 8.3 Гу), 7.38 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 6.73 (1Н, с), 5.62 (2Н, с), 4.44 (1Н, с);
ВЕРХ час утримування - 10.67 хв.;
Очікув. маса - 405.9911 (МУ--Н, СівНіоСізМзОг);
Знайдена маса - 405.9922 (МН).
ІПриклад 20)
Отримання 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-фурої3,4-д|імідазол-6(4Н)-ону (Сполука А221) (Схема Е)
С, щі Мч крей ВЕ пенсію Ме х виш ют ш-є До п ШІ СР, ші (1). 2-(5-Хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1Н-імідазол- 5-карбонову кислоту (100 міліграм, 0.242 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали НАТИ (138 міліграм, 0.364 ммоль) і триетиламін (49 міліграм, 0.485 ммоль), і потім отриману суміш перемішували за кімнатної температури 1 годині. Реакційну суміш очищали методом ВЕРХ, отримуючи 2-(5- хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-фуро|3,4-4|імідазол- 6(4Н)-он (Сполука А221, 38 міліграм) : "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 8.79 (ІН, д, У - 2.2 Гу), 8.75(1Н, д, У - 2.0 Гц), 8.23 (ІН, т, У - 2.2 Гу), 7.А7-7.37 (2Н, м), 7.30 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 5.51 (2Н, с), 5.34 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 11.16 хв.;
Очікув. маса - 393.9911 (МУ--Н, С17НіоСізМзОг);
Знайдена маса - 393.9911 (М"--Н).
ІПриклад 211)
Отримання 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((2-метилпіридин-З-іл)окси)-1 Н-імідазол-5- карбонової кислоти (Сполука А252)(Схема Н) чи ще м. м. й пише шести Мо ре ШЕ Ме А х тя ї с В рої дауква, вч весно тгф тро
Сет щей ща на ще чик) (1) ЕЄтил 2-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (60 міліграм, 0.153 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали карбонат калію (43 міліграми, 0.306 ммоль) і 2- метилпіридин-3-ол (25 міліграм, 0.23 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 1207
Зо 12 годин. Після закінчення реакції додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (5 мл). Після промивання насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний шар сушили над сульфатом натрію. Після випаровування органічного шару, залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи етил 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2- ((2-метилпіридин-3-іл) окси-1 Н-імідазол- 5-карбоксилат (Сполука А282, 44 міліграми):
ЕБІ - М5 т/ - 420 (М-А--Н). (2) Етил 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((2-метилпіридин-З3-іл)окси-1Н-імідазол-5- карбоксилат (44 міліграми, 0.105 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГфФ (1 мл) і метанолу (0.5 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0.2 мл, 0.4 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при 50 С 7 годин. Після закінчення реакції суміш нейтралізували додаванням 2М розчину хлористоводневої кислоти (0.2 мл, 0.4 ммоль) і випаровували. Залишок очищали методом ВЕРХ, отримуючи 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2- ((2-метилпіридин-3-іл) окси)-1Н-імідазол-5- карбонову кислоту (Сполука А252, 30 міліграм): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)б: 8.43 (1Н, дд, У - 4.9, 1.0 Гу), 7.95 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.58-7.40 (ЗН, м), 6.77 (ІН, д, У - 2.4 Гу), 5.55 (2Н, с), 2.33 (ЗН, с), 2.28 (ЗН, с);
ВЕРХ час утримування - 8.20 хв.;
Очікув. маса - 392.0563 (МУ--Н, СівНі5Сі2МзОз);
Знайдена маса - 392.0570 (МАН).
Сполуки, що мають номери Аї - А26б синтезували за методиками, аналогічними до описаних в Прикладах 1 - 21.
Таблиця 13
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеоСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-д6)б: 12.83 (1Н, с), 8.63 (1Н, дд, . - 2.2, 0.7 Гц), 8.60 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 7.85 (1Н, дт, у - 7.8, 2.0 322.155 322155 Гц), 7.44 (1Н, дд, у - 7.3, 4.9 Гц), 22 А А 7.18 2 0 СтоНіою МзО» 7.05 (1Н, д, / - 7.8 Гц), 6.03 (ІН, д,
У - 7.3 Гу), 6.16 (1Н, с), 5.50 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с), 2.13 (ЗН, с), 2.12 (ЗН, с). (СОСІз)0: 8.78 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.58 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гу), 7.93- 7.85 (2Н, м), 7.82-7.77 (2Н, м), 7.57- 372.1701372.170 7.53 (2Н, м), 7.38 (ІН, т, У - 7.6 Гу), 23 | АВ | А | 955) 5 7. |СеНоаї МаО»2 724-720 (1Н, м), 6.73 (ІН, д, 3 - 6.3 Гц), 6.03 (2Н, с), 4.13 (2Н, кв, 3 - 7.2 Гц), 2.67 (ЗН, с), 1.07 (ЗН, т, 9 - 7.1 Гу). (ДМСО-ав)0: 8.77 (1ІН, дд, у - 2.0, 1.5 Гц), 8.62 (1Н, дд, 5) - 4.9, 1.5
Гц), 8.01 (ІН, дт, У - 8.0, 2.0 Гц), 364.1111364.111 73 (1Н, д, У - 8.3 Гу), 7.48 (1Н, дд, гр ГАЇ 78 4 (БеоНіМаО»5 83, 4.0 Гц), 7.20 (ІН, т, 4 - 8.0
Гц), 7.10 (ІН, д, У - 6.8 Гц), 6.70 (1Н, с), 6.00 (2Н, с), 2.64 (ЗН, ос), 2.49 (ЗН, с). (ДМСО-д6)б: 8.73 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.64 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.40 (1Н, д, У - 8.3 Гц), 7.98 (ІН, дт, у - 26 | Аб | д | 823 Вова "ву Сеонивомво 8.3, 2.0 ГЦ), 7.88 (ІН, д, у - 7.5 Гц), 2 7.58 (1Н, т, у - 7.5 Гц), 7.50 (1Н, дд,
У - 8.0, 4.9 Гц), 7.17 (1Н, с), 5.75 (2Н, с), 2.56 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 8.75 (ІН, д, У - 1.5 Гц), 8.65 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.04 (1Н, д, У - 7.8 Гц), 7.99 (ІН, дт, у - 27 | АВ 7.88 пив уов пев ро СвіНивимво 7.8, 1.5 Гц), 7.85 (ІН, д, 3 - 7.8 Гц), ? 7.51 (1Н, дд, у - 7.8, 4.9 Гц), 7.29 (1Н, т, у - 7.8 Гц), 6.98 (1Н, с), 6.11 (2Н, с), 2.54 (ЗН, с).
Таблиця 14
ВЕРХ | Визн. |/ Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-НЯМР утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-45б: 868(Н, д, 3 - 2.0 Гц), 8.59 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 8.04- 7.91 (ЗН, м), 7.84 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 28 | до 716 ЗБ 58 99 СеНівМзО» | 7.60-7.56 (2Н, м), 7.45-7.40 (2Н, м), 6.56 (ІН, д, У - 7.3 Гц), 6.08 (2Н, с), 2.98 (2Н, кв, 4 - 7.5 Гц) 1.28 (ЗН, т, -7.8 Гц). (ДМСО-4в)б: 12.99 (ІН, розшир.с), 8.63 (2Н, д, У - 3.4 ГЦ), 7.85 (1Н, дт, 80 да та |376.061|376.061 СівнівСіМа| - 8.0, 2.0 ГЦ), 7.51-7.45 (ОН, м), 8 4 б» |7.38 (ІН, дд, у - 8.5, 2.2 Гц), 6.49 (1Н, с), 5.57 (2Н, с), 2.92 (2Н, дд, 4 - 14.9, 7.4 ГЦ), 1.23 (ЗН, т, 4 - 7.6 Гц) (ДМСО-46)б: 8.63 (ІН, дд, - 4.9, 1.5 Гц), 8.58 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 7.80 (ІН, дт, / - 8.1, 2.0 ГЦ), 7.51 (ІН, д, 31. | дів во |388.060 388-061 Сток ) - 8.8 ГЦ), 7.46 (ІН, дд, 4 - 7.8, 4.9 2 |Ггщ), 7.39 (ІН, дд, / - 8.8, 2.4 Гц), 6.55 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.53 (2Н, с), 2.74-2.88 (1Н, м), 0.99-0.93 (4Н, м). (ДМСО-4в)б: 8.76 (1Н, д, 4 - 2.4 Гц), 8.66 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 ГЦ), 8.01 (ІН, дт, 7 - 8.0, 2.0 Гц), 7.99-7.96 32. | діб | д | 726 35095 З5ощю5 СН еМвО» (ІН, м), 7.72-7.89 (1Н, м), 7.51 (1Н, дд, / - 7.8, 4.9 ГЦ), 7.42-7.38 (2Н, м), 7.04 (1Н, с), 5.82 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с). (ДМСО-45б: 870 (ІН, д, 3-24 Гц), 8.62 (1Н, дд, У - 4.9, 1.0 Гц), 8.07 (ІН, дд, 3 - 7.3, 2.0 Гц), 8.02 (1Н, дд, 358.153 358.155 3 - 7.8, 1.5 ГЦ), 7.95 (ІН, дт, У - 8.0, зр АГА о бгеНтеМеО» | 7 Гу), 7.64-7.58 (2Н, м), 7.46 (1Н, дд, / - 7.8, 4.9 Гі), 726 (ІН, д, 4 - 7.3 Гу), 6.50 (ІН, д, У - 8.0 Гц), 6.06 (2Н, с), 2.01 (ЗН, с), 2.57 (ЗН, с).
Таблиця 15
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (МУ "Н-НЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)б: 8.64 (1Н, с), 8.58 (1Н, д, 9 - 49 ГЦ), 8.06 (1Н, д, 4 - 8.3 ГЦ), 8.02 (1Н, де 78 ГЦ), 789 (ІН, д, 4 - 7.8 ГЦ), 34 А18 8.79 зве 70 ЗВТ 70 СгаНаї МзО»5» | 7.64-7.57 (2Н, м), 7.43 (ІН, дд, 9 - 7.8, 49 ГЦ), 7.27 (ІН, д, 7 2 6.8 ГЦ), 6.45 (1Н,
Д, У 7.3 Гу), 6.02 (2Н, с), 2.78-2.71 (1Н, м), 2.60 (ЗН, с). 1.03-0.96 (АН, м). дО А 9.24 398.1101398.111 | Са НіаЕзМз 4 1 О2 36 дО А 8.91 412.1271412.1261| СгеНівЕзМз 4 7 О2
Таблиця 15 (Продовження)
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МоСхема| Час маса маса (МУ "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН 404.067 | 404.067 | СтеНі2ЕзМз вил | во У ЮІ11 (ДМСО-46)0: 8.67 (ІН, с), 8.60 (1Н, д, / - 4.9 Гц), 8.12-7.97 (2Н, м), 7.91 з8 доз 914 378.1011378.100| С2їНівСІМз | (1Н, дт, У - 7.68, 1.5 Гц), 7.65-7.58
І 8 4 О2 (2Н, м), 7.43 (1Н, дд, у - 7.8, 4.9 Гу), 7.27 (ІН, д, У - 7.3 Гц), 6.52 (ІН, д, / - 7.3 Гц), 8.06 (2Н, с), 2.81(ЗН, с) (ДМСО-460: 867 ИН, д, 3 - 2.4 Гц), 8.59 (1Н, д, у - 4.4 Гц), 8.05-7.92 372.1701372.170 (ЗН, м), 7.84 (ІН, д, у - 8.3 Гц), 7.60- 39 | Ага 819 |У 7. |СеНаїМаОг2| 7 40 (4Н, м), 6.56 (ІН, д, 4 - 6.8 Гц), 6.07 (2Н, с), 3.78-3.71 (1Н, м), 1.31 (6Н, д,-) - 6,8 Гц). (ДМСО-46)0: 8.68 1Н, д, У - 1.5 Гц), 8.60 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гу), 8.08- 8.00 (2Н, м), 7.94 (1Н, дт, у - 7.5, 2.0 386.186|386.186 Гц), 7.65-7.56 (2Н, м), 7.46 (1Н, дд, / 40 А25 8.64 0 З СгаНгзМзО» - 8.0, 5.1 ГЦ), 7.27 (ІН, д, у - 7.8
Гц), 6.44 (ІН, д, у - 7.3 Гц), 6.04 (2Н, с), 3.78-3.71 (1Н, м), 2.61 (ЗН, о), 1.31 (ВН, д, 9-7 Гц).
Таблиця 16
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-а6)0: 8.66-8.61 (2Н, м), 7.85 (ІН, дт, У - 8.1, 2.0 Гу), 7.52-7.46 ді дов 8.34 390.077 |390.077 |С19Ні7Сі2МзО | (2Н, м), 7.38 (1Н, дд, У - 8.5, 2.7
І 0 1 2 Гц), 6.45 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.56 (2Н, с), 3.72-3.65 (1Н, м), 1.26 (6Н, д, У - 7 Гц). (ДМСО-96)0:8.7511Н, д, 4 - 2.0 Гц), 8.66 (1Н, дд, ./ - 4.9, 1.5 Гц), 8.01- 42 | А? | д | 964 чн мн Сер ме 7.98 (2Н, м), 7.51-7.46 (2Н, м), 7.38 2 (ІН, т, У - 8.0 ГЦ), 7.08 (1Н, с), 6.08 (2Н, с).
З б О» 481.9771481.9781| СтеНиВгЕзМз зів т 1
ПЛИСЯСЯ слі ові ва а а ПНО 8 9 5
(ДМСО-4е)6: 8.72 (ІН, д, 7-15 Гц), 8.64 (1Н, дд, 4 - 4.9, 1.5 Гц), 8.00- 18 Аза вл» |410.072 410.072|СіНтеСІМеО» | 7.98 (2Н, м), 7.54-7.50 (1Н, м), 7-46 8 5 5 (ІН, дд, У - 7.8, 1.0 Гц), 7.37 (ІН, т, у - 7.8 ГЦ), 6.90 (1Н, с), 6.04 (2Н, с), 2.77-2.710 (1Н, м), 1.04-0.95 (АН, м).
Таблиця 17
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Спол. МоСхема| Час маса маса | Формула (М) "Н-ЯМР рим-я| (МАН МАН (ДМСО-авб: 879 (Нд, 3-20
Гц), 8.71 (ІН, дд, 4) - 4.9, 1.5 ГЦ),
ВТ (ІН, дт, 2 8.1, 1.8 Гц), 8.04 49.| дЗА 8.87 пп пзпат СетН'євимвО» (ІН, д, У - 7.8 Гц), 7.86-7.60 (2Н, м), 729 (1Н, т, 4 - 7.8 Гц), 7.00 (1Н, с), 6.10 (2Н, с), 2.78-2.71 (1Н,
М), 1.08-0.98 (4Н, м). (ДМСО-4е)б: 8.62 (1Н, д, 4-24
Гц), 8.56 (1Н, дд, ./ - 4.9, 1.5 Гц), 8.38 ІН, д, 3 - 7.8 Гц), 7.88-7.84
БО | ЗБ 9.25 маш пт СеептвранО» (2Н, м), 7.57 (ІН, т, 3 - 7.6 ГЦ), 7.40 (1Н, дд, У - 8.3, 4.9 Гц), 7.02 (ТН, с), 5.74 (2Н, розшир.с), 2.80- 2.13 (ІН, м), 0.99-0.96 (4Н, м). (ДМСО-46б: 877 (ІН, д, 3-20
Гц), 8.67 (ІН, дд, 4) - 5.1, 1.7 ГЦ), 8.04-7.98 (2Н, м), 7.54 (ІН, дд, 4 -
Ба | АЗ7 вва ОВ ЛИТИ ОВ со НІзСІМеО»в 8.3, 49 ГЦ), 7.46 (ІН, д, У 2 7.8 гі), 7.37 (ІН, т, 4 - 7.8 Гц), 6.90 (1Н, с), 6.06 (2Н, с), 3.78-3.71 (1Н,
М), 1.30 (ВН, д, 4 - 7.3 Гц). (ДМСО-св)б: 8.76 (ІН, д, 3-23
Гц), 8.67 (ІН, дд, . - 2.4, 1.2 ГЦ), 8.06-8.01 (2Н, м), 7.65 (ІН, д, 3 - 53 | ЗВ веє | 0961156-057 СетнтевимоОгІ7в Гу), 7.55 (ІН, дд, У - 80, 5. гі), 730 (ІН, т, 2 7.8 Гц), 6.04 (1Н, с), 6.11 (2Н, с), 3.79-3.72 (1Н,
М), 1.31 (ВН, д, 6.8 Гц). (ДМСО-сів)б: 8.70 (ІН, д, 3-20
Гц), 8.62 (1Н, дд, 4) - 4.9, 1.5 ГЦ), 8.39 (ІН, д, . - 8.3 ГЦ), 7.96 (1Н, дт,./ 2 7.8, 2.0 ГЦ), 7.88 (1Н, д, 9 - 54 | дзо 9.01 б мА СеептвванО» 7.3 гц), 7.58 (ІН, т, У - 7.8 ГЦ), 7.48 (ІН, дд, - 7.8, 4.9 Гц), 7.05 (ТН, с), 5.74 (2Н, розшир.с), 3.80- 3.89 (ІН, м), 1.31 (6Н, д, 4 - 6.8
Гу).
Таблиця 18
Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув. Формупа
Спол. Мо а Час маса маса (Му "Н-НЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-й6)б: 8.76 (ІН, д, у - 1.5 Гц), 8.66 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.04- 7.96 (2Н, м), 7.68 (ІН, т, У - 5.0 Гц),
Б | АдО 8.02 зве 918 ТАЙ еініеМмеОгВ 7.51 (ІН, дд, 4 2 13.4, 1.5 ГЦ), 7.41- 7.37 (2Н, м), 6.98 (1Н, с), 5.80 (2Н, с), 3.75-3.68 (1Н, м), 1.28 (ВН, д, у - 6.8 Гц). (ДМСО-й6)б: 8.72-8.69 (2Н, м), 7.95 (1Н, дт, у - 7.5, 2.0 Гц), 7.58-7.50
Б | АЯІ А ОЇ 685 тво мб Стмеасеме (2Н, м), 7.19 (ІН, тд, 4 - 8.5, 2.9 Гц), ? 6.48 (1Н, дд, у - 9.3, 2.4 Гц), 5.56 (2Н, с), 2.51 (ЗН, т, У - 6.3 Гц). (ДМСО-й6)б: 8.77 (ІН, с), 8.73 (1Н, д, у - 4.9 Гц), 8.03 (1Н, дт, у - 8.3,
Б7 | А? | А 346.075 346.075 |С17НізСІЕМз!| 1.8 ГЦ), 7.59 (1Н, дд, . - 7.8, 4.9 Гц), п 3 О» 7.А0-7.33 (1Н, м), 7.21 (ІН, т, у 2 9.5
Гу), 6.82 (1Н, дд, у - 7.0, 1.8 Гу), 5.81 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с). (ДМСО-ав)б: 8.69 (2Н, д, у - 2.4 Гу), 7.94 (1Н, дт, у - 8.0, 2.0 Гц), 7.70
БВ | АЯ3 А ОЇ 785 зобол з9в ол ством (2Н, кв, 3 - 8.0 ГЦ), 7.55 (ІН, дд, 3 - 39 8.0, 5.1 Гу), 6.93 (1Н, с), 5.68 (2Н, с), 2.52 (ЗН, д, у - 4.9 Гц). (ДМСО-ав)б: 8.68-8.65 (2Н, м), 7.88 (1Н, дт, у - 7.8, 2.0 Гц), 7.80 (1Н, д,
Бе | Аа | А 790 зоботи з9в ол ством )- 8.3 ГЦ), 7.59 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 39 7.51 (1Н, дд, / - 7.8, 4.9 Гц), 6.67 (1Н, с), 5.70 (2Н, с), 2.54 (ЗН, с). (ДМСО-й6)б: 8.63 (1Н, дд, у - 4.9, 1.7 Гу), 8.61 (1Н, д, У - 2.4 Гу), 8.01 дав А 8.42 430.099 | 430.098 |С19НізЕвМзО) (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.89 (1Н, д, у - ' 1 5 ? 8.3 Гу), 7.85(1Н, дт, у - 7.8, 1.7 Гц), 7.АТ (1Н, дд, у - 8.3, 4.9 Гц), 6.84 (1Н, с), 5.78 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с).
Таблиця 19
Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. Мо а Час маса маса (МУ "Н-ЯМР утрим-я| (МАН) | (МААН (СОзО0 - ай) б: 8.71-8.68 (2Н, м), 7.98 (ІН, д, 9. - 7.9 Гц), 7.58-7.54 62 | дав мВ ши СтНиМзО (1Н, м), 7.31-7.27 (ІН, м), 7.12-7.01 ? (2Н, м), 6.83 (1Н, т, у - 7.5 Гц), 5.72
ОН, с), 2.60 (ЗН, с). (СОзО0 - ад) б: 8.73-8.69 (2Н, м), 7.99 (1Н, д, 9 - 7.9 Гц), 7.61-7.56 63 | да9 6.23 ши ши СН МзО) (1Н, му, 7.34-7.28 (1Н, м), 6.99 (1Н, т, ? У - 8.2 Гц), 6.75-6.71 (2Н, м), 5.71 (2Н, с), 2.62 (ЗН, с).
Таблиця 19 (Продовження)
Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формула
Спол. Мо а Час маса маса (м) "Н-ЯМР утрим-я| (МАН) | (МААН (ДМСО-4е)6: 8.73-8.69 (2Н, м), 7.97 ва АБО вов 3124114 |312114|СиНиєМеО| ИН, д, у 2 8.1 ГЦ), 7.56-7.52 (1Н, м), 2 З ? 7.14-7.09 (2Н, м), 6.95-6.90 (2Н, м), 5.81 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (СОзО0 - ал) б: 8.71-8.63 (2Н, м), 793 (ІН, д, У - 8.1. ГЦ), 7.58-7.53 65 | дБ 6.65 Зв ово Зивови Ст7Ні«СІМзОЇ ЯН, м), 7.43-7,39(1Н, м), 7.30-7.25 2 (2Н, м), 6.75-6.71 (1Н, м), 5-71 (2Н, с), 2.64 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.71-8.68 (2Н, м), 7.95 (ІН, д, У - 8.0 ГЦ), 7.56-7.52 (1Н, м), дБ? 6.83 Зив ов Зивови Стниство 7.34-7.30 (2Н, м), 7.01 (1Н, с), 6.80 (ІН, д, / - 6.4 ГЦ), 5.62 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (СОзО0 - а4) б: 8.85-8.78 (ОН, м),
ВЛ! (ІН, д, У - 8.0 ГЦ), 7.72-7.68 67. | АБЗ 6.95 327883 Зивови Стниство (1Н, м), 7.33 (2Н, д, У - 8.3 ГЦ), 7.02 (2Н, д, / - 8.3 ГЦ), 5.76 (2Н, с), 2.70 (ЗН, с). (СОзО0 - а4) б: 8.72-8.65 (2Н, м), 794 (ІН, д, У - 8.0 ГЦ), 7.62-7.56 дБА 6.82 З12083 меч Стовме (2Н, м), 7.32 (ІН, т, 4 2 7.4 ГЦ), 7.22 (ІН, т, - 7.2 гц), 6.73 (ІН, д, 3 - 7.6
Гц), 5.68 (2Н, с), 2.66 (ЗН, с).
Таблиця 20
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формула
Спол. МеСхема| Час маса маса (м) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (СозО0 - ад) б: 8.61-8.57 (2Н, м), 789 (1Н, д, У. - 8.0 ГЦ), 7.52-7.47
АБ 700 372.033|372.034 Сі"Ни«ВиМз | (1Н, м), 7.33 (ІН, д, 3 - 7.9 ГЦ), 7.14 9 2 Об» | (ІН, т, - 7.8 ГЦ), 7.06 (1Н, с), 6.85 (ІН, д, У - 7.5 ГЦ), 5.73 (2Н, с), 2.53
ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.71-8.68 (2Н, м), 7.95 70 АБЄ 7414 372.033 372.034. СітНіаВим: | 1Н, д, 4 2 7.8 ГЦ), 7.56-7.47 (ЗН, м), 0 2 о» 686 (2Н,д, 4 - 8.2 ГЦ), 5.58 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (СОзО0 - 44) б: 8.72-8.67 (2Н, м), 796 (ІН, д, У. - 8.0 ГЦ), 7.58-7.54 7 | дБ 6.50 зов. Т58 308189 сівнімеОг | (ІН, м), 7.19-7.12 (ЗН, м), 6.55 (ІН, д, у - 7.4 ГЦ), 5.65 (2Н, с), 2.66 (ЗН, с), 2.22 (ЗН, с). (СОзО0 - 44) б: 8.71-8.65 (2Н, м), 796 (ІН, д, У - 7.9 ГЦ), 7.58-7.54 308.138|308.139 (ІН, м), 716 (ІН, т, 7 - 7.6 ГЦ), 7.06 12 | ЗВ 665 з 400 |бівНіямО» Нд, у - 7.4 ГЦ), 6.75 (1Н, с), 6.69 (ІН, д, У - 7.4 Гц), 5.67 (2Н, с), 2.61 (ЗН, с), 2.25 (ЗН, с). ві
Таблиця 20 (Продовження)
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (СозО0 - а4) б: 8.72-8.65 (2Н, м), 794 (1Н, д, У - 8.0 ГЦ), 7.57-7.54 322.1551322.155 (ІН, м), 7.23-7.12 (ЗН, м), 6.54 (1Н, 73 | 59 31 000 бтеНте МО у - 7.8 ГЦ), 5.72 (Н, с), 2.66 (ЗН, с), 2.56 (2Н, кв, У - 7.6 ГЦ), 1.14 (ЗН, т, 7.5 ГЦ). (СО - 44) б: 8.57-8.49 (2Н, м), 781 (ІН, д,.- 8.0 ГЦ), 7.66 (ІН, д, 74.) АбвО 7.31 зв звати Стик - 77 г), 753(Н, т, - 7.2 ГЦ), 2. |7.46-7.38 (2Н, м), 6.73 (ІН, д, 7 - 7.9
ГЦ), 5.92 (2Н, с), 2.59 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.72-8.68 (2Н, м), 7.97 тв | дві здо 362.110 362111. СтеНтаЕзМе | (ІН, д, 4 2 7.8 ГЦ), 7.63-7.50 (ЗН, м), 6 1 б» |7.32 ІН, с), 7ИЗ ІН, д, У 2 7.7 ГЦ), 5.71 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с).
Таблиця 21
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-НЯМР рим-я| (МАН МАН (СозО0 - аг) б: 8.72-8.64 (2Н, м), 795(1Н, д, 9 - 7.4 ГЦ), 7.80-7.54 76. Ав? 7.47 зт 07 зт 06 Стик (ІН, м), 7.41-7.36 (1Н, м), 7.33-7.27 з Іон, м), 6.83 (ІН, д, - 6.8 Гц), 5.76 (?Н, с), 2.64 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.72-8.68 (2Н, м), 7.96 (ІН, д, 4 - 7.8 Гц), 7.56-7.50 (1Н, м), 77. АвЗ 7 з78 06 278106 Стик 7АЗ(1Н, т, - 8.0 ГЦ), 7.23 (1Н, д, з |-8.4 Гц), 6.93-6.87 (2Н, м), 5.67 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.76-8.67 (2Н, м), 8.00 (ІН, д, 9 - 7.9 Гц), 7.83 (ІН, д, 4 - 319.119/319.119 7.6 Гц), 7.62 (1Н, т, 42 7.7. ГЦ), 7.56- 78 | ба 513 в о бтеНіаМеО217 во (ІН, м), 744 (ІН, т, 0 2 7.7 ГЦ), 6.76 (ІН, д, У - 8.0 ГЦ), 5.75 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.61-8.56 (2Н, м), 782 (ІН, д, 7 - 8.0 ГЦ), 7.66 (ІН, д, 4 - 79. | АвБ вл 1919 ША СтівніаМаО» | 7.7. ГЦ), 7.49-7.40 (2Н, м), 7.31 (1Н, с), 715 (ИН, д, 7 - 8.2 Гц), 5.84 (2Н, с), 2.44 (ЗН, с). 412.0591412.061|. Са Ні5СІ» вра А |в (СозО - ал) б: 8.73-8.69 (2Н, м), 799 (1Н, д, У - 8.0 ГЦ), 7.82-7.58 82 АВ 7.64 зби збгдм Стмосеме (1Н, м), 7.45(1Н, д, У - 8.3 Гц), 7.16 2 (Ін, с),686 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 5.66 (2Н, с), 2.61 (ЗН, о). во
Таблиця 21 (Продовження)
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формула
Спол. МеСхема| Час маса маса (м) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-ае)б: 8.68 (ІН, с), 8.61 (Н, оре ее е тити (4Н, м), 5.57 (2Н, с), 2.38 (ЗН, с). (СОзО0 - 44) б: 8.76-8-70 (2Н, м), 800 (ІН, д, У. - 8.0 ГЦ), 7.64-7.60 84 | АТО 7.52 зв2уио збгдм тн роєм» (1Н, м), 7.50 (ІН, д, 7 - 8.0 Гц), 7.27 (ІН, т, - 7.9 Гц), 6.74 (ІН, д, 3 - 7.8
ГЦ), 5.74 (2Н, с), 2.66 (ЗН, с).
Таблиця 22
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формула
Спол. МеоСхема| Час маса маса (м) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 8-70-8.69 (2Н, м), 7.93 вБ Алі зт7о 362.045 362.045|СтНізСіМз (ІН, д, 4 - 7.9 ГЦ), 7.56-7.50 (2Н, м), 9 8 О» 16.94 (2Н, с), 5.59 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (СО - а4) б: 8.71-8.69 (РН, м), 800 (1Н, д, У - 7.9 ГЦ), 7.58-7.54 д7? в.16 бот мб Стмелеме (1Н, м), 7.27-7.20 (1Н, м), 7.12 (1Н, д,9- 8.0 Гц), 6.92 (1Н, т, 7 - 9.0 ГЦ), 5.98 (2Н, с), 2.59 (ЗН, с). (СОзО0 - 44) б: 8.85-8.66 (2Н, м), 802 (1Н, д, у - 7.9 Гц), 7.68-7.63 87 Аза без |346.075|346.075 (СтНізСієМз (1Н, м), 7.27 (ІН, дд, У « 8.5 Гу, 2.5
З З О» Гц), 7.06 (ІН, тд, У - 8.4 ГЦ, 2.4 ГЦ), 6.90-6.85 (1Н, м), 5.72 (2Н, с), 2.67 (ЗН, с). (ДМСО-4е)0б: 8-77-8.69 (2Н, м), 8.01 (ІН, д, 4 - 8.0 Гц), 7.58-7.54 (1Н, м), 88 Аа 7.00 во мб Стмелеме 7АВ(ІН, т, 4) 2 7.4 Гц), 7.13 (ІН, т, У -79 Гу), 667 ИН, т, 9 - 7.1 ГЦ), 5.05 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.74-8.69 (2Н, м), 7.97 (ІН, д, 4 - 8.0 Гц), 7.59-7.54 (1Н, м),
АТБ 74 вол м Стмевсете 734 (ІН, т, 4. - 8.9 ГЦ), 7.20-7417 (1Н, м), 6.88-6.84 (1Н, м), 5.59 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8-74-8.70 (2Н, м), 7-98 (ІН, д, 4 - 8.0 Гц), 7.60-7.55 (1Н, м),
А7в 7.5 зво мб Стмелеме 733 (ІН, д, - 8.7 Гц), 6.87 (1Н, с), 6.76 ІН, д, 3 - 9.3 Гц), 5.61 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.67-8.63 (2Н, м), 7.87 (ІН, д, 4 - 7.8 Гц), 7.65 (1Н, с), 7.53- 91 А77 7.63 зв2уио збгдм тн роєм» 7.48 (1Н, м), 7.37 (ІН, д, 4 - 8.3 Гц), 6.60 (ІН, д, У - 8.4 ГЦ), 5.55 (2Н, с), 2.54 (ЗН, с).
Таблиця 23
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Сол. Схем Час маса маса ми "Н-НЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 867 (2Н, с), 7.92 (ІН, д, у - 7.8 ГЦ), 7.54-7.51 (ІН, м), 92.) АВ | А | 753 тт м СтвНівСіМО) 735-731 (1Н, м), 7ЛО (ІН, д, 9 - 7.8 2 Гц), 6.42 (1Н, с), 5.58 (2Н, с), 2.51 (ЗН, с), 2.17 (ЗН, 0). 368.0011368.0021 Сі5Нті СІЯ ва | Ат | А | та (ДМСО-4е)6: 880 Н, с), 8-74 (ІН, 368.000 368.002 | СіНи Сі»Мз | д, . - 3.9 Гц), 8.08-8.04 (1Н, м), 7.60 зр АТЮ | в 2 05 | (ІН, дд, / - 8.3, 4.9 ГЦ), 7.11 (ІН, с), 5.67 (2Н, с), 2.45 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.70 ИН, д, 4-20 Гц), 8.61 (ІН, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 7.95 350.095 350.095 (ІН, дт, У - 7.8, 2.0 Гц), 7.81-7.75 з АВ ГА | 750 80 теНівМаО» 5 ОН, м), 7.51-7.43 (2Н, м), 7.31 (ІН, т, - 78 Гц), 6.65 (ІН, д, 4 - 7.3 ГЦ), 5.82 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.64-8.62 (ІН, м), 8.57 (1Н, дд, 4 - 4.9, 1.5 Гц), 7.87 (1Н, д,
У т 7.6 Гу), 7.80-7.75 (2Н, м), 7.50 дво 8.51 зви М СгіНі7МзО»8 (ІН, д, У 2 5.4 ГЦ), 7.44-7.38 (1Н, м), 7.32(1Н, т, 4 - 7.8 Гц), 6.61 (ІН, д, У - 7.3 ГЦ), 5.77 (2Н, с), 2.74-2.67 (1Н,
М), 1.01-0.93 (4Н, м).
ЛЕННЯ а ст: НН два А 9.31 404.066 | 404.067 |СтеНі2ЕзМзО 4 5 25 (ДМСО-4е)6: 8.73 (Нд, 7-20 Гц), 8.64 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 7.98 (ІН, дт, 3 - 7.8, 2.0 Гц), 7.87 (ІН, д,
АВ | А | 7.73 68 -ов8 368-086 СтінеиМмво» )- 5.4 ГЦ), 7.63 (ІН, дд, У - 9.3, 2.4
ГЦ), 7.52-7.45 (2Н, м), 6.01 (1Н, дд, -98,2.0 ГЦ), 5.81 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с).
Таблиця 24
Спопл. |Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАА-Н (ДМСО-4е)6: 12.96 (ІН, с), 8.63 (1Н,
Д, - 2.4 ГЦ), 8.58 (ІН, дд, У - 4.9, 1.5 ГЦ), 7.88-7.84 (2Н, м), 7.62 (1Н, 100 АВЄ 8.81 А А бетневрмвО» дд, / - 9.3, 2.4 Гц), 747 (ІН, д, 9 - 5.4 Гц), 7.43-7.38 (1Н, м), 6.53 (1Н, дд, / - 9.3, 2.4 Гц), 5.77 (2Н, о), 2.73-2.61 (1Н, м), 1.01-0.92 (АН, м). (ДМСО-4в)б: 861 (ІН, Д, 4 - 4.9 ГЦ), 8.35 (ІН, с), 7.65 (ІН, д, 4 - 8.3 ГЦ), 013 дв | А 376.061 376.061 Сівні5СЬМзО 7.40-7.32 (2Н, м), 7.25 (ІН, д, у -
З 4 ? 8.3 ГЦ), 7.01 (1Н, с), 6.34 (1Н, кв, 4 - 6.8 ГЦ), 2.43 (ЗН, с), 1.95 (ЗН, д, 4 - 6.8 ГЦ). ва
Таблиця 24 (Продовження)
Спопл. |Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАА-Н (ДМСО-4в)6: 13.58 (1Н, с), 8.70-8.64 (2Н, м), 7.89 (ІН, д, У - 8.0 Гц), 102. АВО 8.75 125583 пг5 з СтвінтовисеМ 7.53-7.48 (2Н, м), 7.39 (ІН, дд, у - 39? 8.8,2.А Гц), 6.76 (ІН, д, - 2.4 Гц), 5.57 (2Н, с). (ДМСО-ов)б: 8.74 (ІН, д, 4-20 Гц), 8.69 (1Н, д, 4 - 4.9 Гц), 7.97 (ІН, д, 103. де? | КЕ ши пе ОггН еСіерме 3 - 7.8 ГЦ), 7.66-7.38 (ВН, м), 7.22 2 (1Н, тд, 4 - 8.5, 2.3 Гц), 6.77 (1Н, д, 4-24 ГЦ), 5.61 (2Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.73 (ІН, д, 4-20 Гц), 8.68 (ІН, д, 4 - 5.0 Гц), 7.96 (ІН, д, 442.051 442052 СгНі«СіоЕМз | 3 - 8.0 ГЦ), 7.85-7.79 (2Н, м), 7.56- ма ря мтІх о О» 17.50 (2Н, м), 7.40 (1Н, дд, . - 8.8, 2.4 ГЦ), 7.25 (2Н, т, у - 8.8 Гц), 6.75 (ІН, д, У - 2.4 ГЦ), 5.61 (2Н, с) (ДМСО-ав)0: 9.24 (1Н, с), 8.83-8.68 (4Н, 425.055|425.056 |Сг1Ні«СігМаО м), 8.00-7.88 (2Н, м), 7.59-7.51 (2Н, м), 105 два Р 6.72 9 7 2 7.А1 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.85 (ІН, д,
У Е 2.А Гц), 5.66 (2Н, с).
Таблиця 25
Спол. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я)| (Ме--Н) | (МАН (ДМСО-46б: 8.87 (Нд, - 63), 8.75(1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.71 (1Н, дд, 425.055|425.056 СгіН1«СіЯМО 2 4.9, 1.5 Гц), 8.33 (2Н, д, У - 6.3 тов ря | 16501 5 7 ? Гц), 7.99-7.95 (1Н, м), 7.58-7.50 (2Н,
М), 7.41 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.88 (1Н, д, 4 - 2.4 Гц), 5.64 (2Н, с). (ДМСО-св)б: 8.66 (2Н, с), 7.88 (1Н, 378.041|378.040 Сі7НізСі»МзО | д, У - 8.0 Гц), 7.53-7.48 (2Н, м), 7.39 то7 Ав | 1807 о 7 з (1Н, дд, 4 - 8.5, 2.2 Гц), 6.66 (ІН, д, 4) - 2.4 ГЦ), 5.55 (2Н, с), 3.99 (ЗН, с). 0 2 0 моб | кора (ДМСО-а6б: 8.71 (Нд -49 ГЦ), 8.67 (1Н, с), 7.91 (ІН, дд, у - 7.8, 112 | ді0ї1 | в | 8.65 зга зг3оя СтНтобСіаМО 5 гц), 7.56-7.47 (2Н, м), 7.39 (1Н, 2 д, 4 - 8.8 ГЦ), 8.93 (1Н, с), 5.82 (2Н, с).
Таблиця 25 (Продовження)
Спол. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я)| (Ме--Н) | (МАН (ДМСО-4в)б: 13.16 (1Н, с), 8.67 (2Н, с), 7.89 (1Н, д, у - 7.8 Гц), 7.54-7.48 чої | во) ве |ЗЄОТВІЗВ ОТ ЛОНО (ОН, м), 7.39 (ІН, дд, / - 8.5, 2.2 ? Гц), 6.64 (1Н, с), 5.55 (2Н, с), 2.54 (ЗН, с).
Таблиця 26
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)б: 13.15 (1Н, с), 8.67 (2Н, с), 7.88 (1Н, д, у - 7.8 Гц), 7.53-7.48 408.034|408.0331| СівНі5Сі2Мз | (2Н, м), 7.39 (1Н, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 116 р АТО й 3.68 (0; 5 б 6.62 (ІН, с), 5.55 (2Н, с), 3.15 (2Н, кв, у - 7.3 Гц), 1.34 (ЗН, т, У 2 7.3
Гц). 410.0131410.012| С17НізСі2Мз 424.029|424.0281| СівНі5Сі2Мз (ДМСО-дв)0: 8.68 (2Н, с), 7.94 (1Н, дт, У 8.0, 1.8 Гц), 7.57-7.47 (2Н, м), 434.1021434.103| СгіНаїСі2Мз | 7.37 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.35 119 | Атоз А 354 5 З Оз (ІН, д, у - 2.0 Гу), 5.63 (2Н, с), 2.13- 2.02 (2Н, м), 1.87-1.75 (2Н, м), 0.82 (6Н, т, у - 7.3 Гц). (ДМСО-ав)0: 8.71-8.66 (2Н, м), 7.94 (ІН, дт, У - 8.0, 1.8 Гц), 7.54-7.45 465.0551|465.054| СгоНівСі2Моа | (2Н, м), 7.39 (1Н, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 120 | Аа А 8.62 9 9 Оз5 6.73 (1Н, д, у - 2.0 Гу), 5.49 (2Н, с), 2.90-2.83 (1Н, м), 2.44 (ЗН, с), 1.06- 0.89 (4Н, м). (ДМСО-дв)б: 8.77 (ІН, д, У - 2.4 Гу), 8.70 (ІН, дд, у - 4.9, 2.0 Гц), 8.02 (ІН, дт, У - 8.0, 2.0 Гц), 7.58-7.54 21 АТЗ | А ОЇ тво (9918 з93ив Сон МО (1Н, м), 7.01 (ІН, д, . - 7.8 Гц), 6.94 (ІН, д, У - 7.8 Гц), 6.37 (1Н, с), 5.41 (2Н, с), 2.97 (ЗН, с), 2.44 (ЗН, с), 2.15 (ЗН, с), 2.04 (ЗН, с).
Таблиця 27
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)б: 8.83 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.67 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.09 (ІН, дт, у - 7.8, 2.0 Гц), 7.80 (1Н, д, У 427.088|427.089 | СгоНівМаОз|- 7.8 Гц), 7.73 (ІН, д, У - 5.4 Гу), 123 | АТЗ | А) 742 З Фа 00017.56-7.51 (ІН, м), 7.47 (ІН, д, 7 - 5.4
Гц), 7.31 (1Н, т, У - 7.6 Гц), 6.82 (1Н, д, у - 7.3 Гу), 5.71 (2Н, с), 2.95 (ЗН, с), 2.42 (ЗН, с). (ДМСО-ав)б: 8.80 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.65 (1Н, дд, у - 4.9, 2.0 Гц), 8.05 (ІН, дт, У - 8.0, 1.8 Гц), 7.80 (1Н, д, У 453.104 |453.105| С2НгоМаОз|- 7.8 Гц), 7.73 (ІН, д, У. - 5.4 Гц), іга АТ | А | 8 8 по 5 7.54-7.А5 (2Н, м), 7.31 (1Н, т, у - 7.8
Гц), 6.81 (ІН, д, / - 7.3 Гц), 5.71 (2Н, с), 2.78-2.70 (1Н, м), 2.42 (ЗН, б), 0.97-0.77 (АН, м). (ДМСО-ав)б: 8.74 (ІН, д, у - 1.5 Гу), 8.62 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 7.98 (ІН, дт, У - 8.0, 2.0 Гу), 7.81-7.70 125 | АІ17 8.38 158 05 158 05 Сепюмо» (2Н, м), 7.49-7.43 (2Н, м), 7.31 (1Н, ? т, У е 7.8 Гц), 6.80 (ІН, д, У - 7.3 Гц), 5.85 (2Н, с), 2.96 (ЗН, с), 2.25-2.15 (1Н, м), 0.99-0.90 (АН, м).
З б О2 (ДМСО-ав)0: 12.94 (1Н, с), 8.60 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.55 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 128 ді А 378.1001378.100 | СгіНівСіІМз | 8.05-7.95 (ЗН, м), 7.83 (ІН, д, У - 8.3 2 4 О» Гу), 7.82-7.56 (2Н, м), 7.40 (ІН, т, у - 7.8 Гц), 6.54 (ІН, д, у - 6.8 Гц), 6.12 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с).
Таблиця 28
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МоСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН
Таблиця 28
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеоСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 8.45-8.41 (2Н, м), 8.01- 7.97 (2Н, м), 7.80 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.82-7.58 (2Н, м), 7.35-7.30 (2Н, м), 137 | АІ30 | д | 981 736166 736-165 СотНатМзОз | 7.13 (2Н, т, 4 - 7.8 Гц), 7.02 (1Н, т, - 7.1 Гц), 6.83 (2Н, д, 3) - 8.3 ГЦ), 6.54 (ІН, д, - 6.8 Гц), 6.06 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.40 (1Н, д, 3 - 2.0 Гц), 836 (1Н, д, 4 - 2.4 ГЦ), 8.02-7.95 (2Н, м), 7.81 (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 7.63- 7.58 (2Н, м), 7.ЗО (ІН, т, 4 - 7.6 ГЦ), 138.) Аї31 | А | 959 "66 71166176 совнозмаО» | 7.07-6.97 (2Н, м), 6.87 (ІН, дд, у - 7.8, 1.5 Гц), 6.78 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 6.71-6.65 (1Н, м), 6.48 (ІН, д, 4 - 7.3
Гц), 5.99 (2Н, с), 3.49 (ЗН, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4е)6: 868 (1Н, д, 3 - 2.0 Гц), 8.65 (ІН, д, 4 - 1.5 Гц), 8.06 (1Н, т, 39 діза | А | вез |З01058 зви56 Стійноїме - 2.0 Гц), 7.99-7.95 (1Н, м), 7.73-7.68 2 (ІН, му, 7.42-7.37 (2Н, м), 7.02 (1Н, с), 5.85 (2Н, с), 2.51 (ЗН, с).
Таблиця 29
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МА-Н (ДМСО-4)6: 863 (1Н, д, 3-35 ГЦ), 8.57 (1Н, т, У - 1.5 ГЦ), 7.99-7.95 140.) АІ33 | А | 837 68-85 368-086 Стінеимво» (1Н, м), 7.92-7.86 (1Н, м), 7.72-7.67 (ІН, м), 7.42-7.37 (2Н, м), 6.98 (1Н, с), 5.85 (2Н, с), 2.50 (3.ОН, с). (ДМСО-ае)б: 13.11 (ІН, с), 8.67 (ІН, д, 2 2.4 Гц), 8.48 (1Н, с), 7.89-7.84 141.) ді34 | д | 875 зво зво Стмеретт (ІН, м), 7.50 (ІН, д, У. - 7.8 Гц), 2. |7,89-7.35 (ІН, м), 6.57 (1Н, с), 5.61 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.71 (ІН, д, 0-24 ГЦ), 8.56 (ІН, д, 5 - 2.0 Гц), 8.02 (ІН, т, 396.007 396.006 Сі7Ні»СізМмзО - 2.0 ГЦ), 7.50 (ІН, Дд, У - 8.3 ГЦ), мера А |94 1 6 8 ? 7.38 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.62 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 5.61 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-4е)0: 14.22 (ІН, с), 8-73 (ІН, д, - 2.4 Гі), 8.54 (ІН, т, 2 1.5 434.008434.008 С17НеСіоРаМз| ГЦ), 7.98-7.93 (1Н, м), 7.47 (ІН, д, таз р АВІА 1107 5 і б» |- 8.8 ГЦ), 7.38 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4
Гц), 6.85 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.85 (2Н, с).
Таблиця 29 (Продовження)
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Щ утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)б: 8.76 (ІН, д, у - 2.0 Гу), 8.61 (ІН, д, у 2 2.0 Гц), 8.10 (1Н, т, У 144 АІ37 | А | 1175 ств бот Ствовіз - 2.2 ГЦ), 7А7 (ІН, д, . - 8.3 ГЦ), 39? 7.38 (1Н, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 6.87 (ІН, д, у - 2.4 ГЦ), 5.65 (2Н, с). (ДМСО-ав)б: 8.94 (1Н, с), 8.89 (1Н, с), 8.15 (1Н, с), 8.03-7.95 (2Н, м), 412.127|412.126 7.84 (1Н, д, У - 8.3 Гц), 7.61-7.56 145 | АІЗ38 А 9.85 4 7 Сг2НівЕзМзО» (2Н, м), 7.43-7.38 (1Н, м), 6.62 (ІН, д, У 7.3 Гц), 6.14 (2Н, с), 2.56 (ЗН, с). (ДМСО-4в)б: 13.18 (1Н, с), 9.05 (1Н, с), 8.91 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 818 (1Н, 146. ді39 | А | 1023 пвове 780083 Стнисемм с), 7.50 (ІН, д, У - 8.8 ГЦ), 7.38 (1Н, 39? дд, / - 8.8, 2.4 Гц), 6.66 (ІН, д, у - 2.4 Гу), 5.63 (2Н, с), 2.51 (ЗН, с).
Таблиця 30
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-ЯМР
Щ рим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-4ав)б: 9.11 (1Н, с), 8.97 (1Н, д, У 2.0 Гц), 8.29 (1Н, с), 7.46 147 |) Аяї40 | А | 12.09 пвлс пвтрся Ствевое (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 7.37 (1Н, дд, 39 -8.8,2.А ГЦ), 6.92 (ІН, д, У 2.2.4
Гу), 5.66 (2Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.66 (ІН, д, у - 2.4
Гц), 8.59 (1Н, т, У 2 1.7 Гц), 7.98 402.046 |402.047 |С1еНізСІЕМзО» (1Н, дд, у - 7.8, 1.0 Гц), 7.95-7.91 тв рАН І А 1 о по 4 5 (1Н, м), 7.47 (1Н, дд, у - 7.8, 1.0
Гц), 7.37 (ІН, т, У - 7.8 Гц), 6.91 (1Н, с), 6.10 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4ав)б: 8.67 (2Н, дд, у - 12.9, 2.2 Гц), 8ЛО (ІН, т, У 2 2.2 Гу), 149. дідо | д 418.0181418.017 | СлеНізСіМзОг| 7.98 (1Н, д, у - 7.8 Гц), 7.47 (Н, 0 8 5 д, У 7.8 Гц), 7.37 (ІН, т, у -:8.0
Гу), 6.93 (1Н, с), 6.10 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4дв)б: 13.05 (ІН, с), 9.00 (2Н, с), 8.27 (1Н, с), 7.98 (1Н, д, У 150.) Аяі43 | д | 10.31 по ши Сеонесвмво - 7.8 ГЦ), 7.47 (ІН, д, У - 7.8 ГЦ), ? 7.37 (ІН, т, У. - 7.8 Гц), 6.96 (1Н, с), 6.11 (2Н, с), 2.53 (ЗН, с). (ДМСО-4в)б: 8.61 (ІН, д, у - 2.4
Гу), 8.54 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.04- 7.96 (ЗН, м), 7.83 (ІН, д, У - 8.3 151. | ді44 10.20 пов! 706-187 СезНеоСіМеОг ГЦ), 7.62-7.56 (2Н, м), 7.42 (ІН, т,
У - 7.6 Гц), 6.53 (1Н, д, у - 7.3 Гу), 6.10 (2Н, с), 3.76-3.67 (1Н, м), 1.30 (ВН, д, 9 - 7 Гу).
Таблиця 30
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я)| (МАН) | (МАН (ДМСО-4)б: 12.96 (ІН, с), 8.60 (ІН, д, 4 - 2.4 ГЦ), 8.50 (ІН, д, 3 - 2.0 ГЦ), 8.04-7.95 (ЗН, м), 7.83 (1Н, 152.) АІ45 10.97 наши по СознівСІМзО» |д, - 8.3 Гц), 7.81-7.56 (2Н, м),
ТА? (ІН, т, 42 7.8 ГЦ), 6.55 (ІН, д, у - 7.3 ГЦ), 6.09 (2Н, с), 2.77-2.71 (1Н, м), 1.04-0.96 (АН, м).
Таблиця 31
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-а6б: 8.72 (Н, 2-20
Гц), 8.56 (1Н, т, 4 2 1.7 Гц), 8.04- 8.01 (1Н, м), 7.50 (ІН, дд, . - 8.5, 153 | ді46 тов | З6ІИ2М ОВ с іеНівСІзМеО»| 1.7 ГЦ), 7.38 (ІН, дт, 3 - 8.3, 1.7
ГЦ), 6.55 (1Н, с), 5.61 (2Н, с), 3.71- 3.64 (1Н, м), 1.26 (6Н, д, У - 6.8
Гу). (ДМСО-46)б: 13114 (1Н, с), 8.70 (ІН, д, 4/2 2.4 ГЦ), 8.51 (ІН, д, 3 -
ГЦ), 797 (ІН, т, - 2.0 ГЦ), 154) 147 1147 шо ше СтеніаСізМаО» | 7.50 (1Н, д, У - 8.8 Гц), 7.38 (1Н, дд, - 8.3,2.4 Гц), 6.61 (ІН, д, 3 - 2.А ГЦ), 5.57 (2Н, с), 2.73-2.66 (1Н,
М), 0.99-0.93 (4Н, м). (ДМСО-46)б: 860 (ІН, д, 4 - 2.9
Гц), 8.50 (1Н, с), 8.05-7.82 (4Н, м), 376.145|376.145 7.82-7.55 (2Н, м), 7.1 (ІН, т, 3 - 155 | А148 9.01 З б Сг2г2НівЕМзО» 78 Гі), 6.53 (ІН, д, - 6.8 Гц), 6.12 (2Н, с), 2.97 (2Н, кв, у - 7.5
ГІ), 1.27 (ЗН, т, 42 7.6 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.62 (ІН, д, 4-15
Гц), 8.56 (1Н, с), 8.05-7.95 (ЗН, м), 783 (ІН, д, 7 - 8.3 ГЦ), 7.82-7.56 156. АІ49 9.61 2 зов СгнівСІМаО» |(2Н, м), 7.41 (ІН, т, 2 7.8 Гц), 6.55 (1Н, д, у - 7.3 Гц), 6.12 (2Н, с), 2.97 (2Н, кв, 4 - 7.5 ГЦ), 1.27 (ЗН, т, 2 7.3 ГЦ). (ДМСО-46)6: 869 (ІН, д, 4 - 2.7
Гі), 8.50 ІН, т, 4 - 1.8 Гц), 7.89 (ІН, дт, У - 9.4, 1.8 Гц), 7.50 (1Н, 157. А1БО 9.34 зотиве и Ствнисргмо д,. - 8.3 ГЦ), 7.37 (1Н, дд, - 8.8, 277 Гц), 6.56 (ІН, д, У - 2.7 ГЦ), 5.62 (2Н, с), 2.92 (2Н, кв, 4 - 7.5
Гц), 1.23 (ЗН, т, 4 - 7.6 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.73 (ІН, д, 7-24
Гц), 8.57 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.05 (ІН, т, - 2.2 ГІ), 7.5О (ІН, д, 3 - 158. дБ 10.04 порей поря СтвніаСізМаО» 8.8 Гц), 7.38 (1Н, дд, 4 - 8.8, 2.4
Гі), 6.61 (ІН, д, - 2.4 ГЦ), 5.62 (2Н, с), 2.93 (2Н, кв, У - 7.5 Гц), 123(ЗН, т, 7.3 Го).
Таблиця 32
Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Спол. Мо а Час маса маса Формула (М) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 8.59 1Н, д, 4-24 ГЦ), 849 (ІН, т, 4 - 1.7 ГЦ), 8.05-7.95 390.160|390.161 | С2ЗН2ОЕМ з | (2Н, м), 7.86-7.80 (2Н, м), 7.63-7.56 159.) 152 357 | 2 Об» |(Н,м) 741 (ИН, т, - 7.6 ГЦ), 6.52 (ІН, д, У - 7.3 ГЦ), 6.11 (2Н, с), 3.76- 3.89 (1Н, м), 1.30 (БН, д, 4 - 6.8 Гц). (ДМСО-ав)б: 12.97 (1Н, с), 8.57 (1Н, ду - 2.9 ГЦ), ВАХ (ІН, т, 0 2 1.7
Гц), 8.06-7.94 (2Н, м), 7.85-7.76 (2Н, 160. АБЗ 10.23 зввтая зв. Сави вЕме М), 7.82-7.56 (2Н, м), 7.42 (1Н, т, 4 - 2. |78Ггц),6.53 (ІН, д, 7 - 6.8 Гц), 6.09 (2Н, с), 2.77-2.71 (1Н, м), 1.05-0.95 (4Н, м). (ДМСО-4е)6: 13.18 (1Н, с), 868 (1Н,
Д,./ - 2.4 ГЦ), 8.48 (1Н, с), 7.86 (1Н, дт, - 9.6, 2.1 ГЦ), 7.50 (ІН, д, 3 - 161.) АІБ4 10.01 пово пов ов СвНеорЕме 8.8 Гц), 7.37 (ІН, дд, 4 - 8.8, 2.4 Гц), 2. |6АЗ(ІН, д, /- 2.4 Гц), 5.60 (2Н, с), 3.72-3.63 (1Н, м), 1.26 (ВН, д, у - 6.8 Гц). (ДМСО-46)б: 867 (ІН, д, 7-29 ГЦ), 844 (ІН, Т, 4 - 2.1 ГЦ), 7.82 (1Н, дт, 406.050 | 406.052 |СтеНі«СІ»ЕМ| У - 9.4, 2.1 Гц), 7.50 (ІН, д, 4 - 8.8 162 | АТо5 10651 9 0 Об» |Гц), 7.38 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.58 (ІН, д, У - 2.4. Гц), 5.58 (2Н, с), 2.73-2.86 (1Н, м), 0.99-0.94 (4Н, м). (ДМСО-4е)0: 8.48 (ІН, Д, 4 - 2.4 ГЦ), 8.37 (ІН, д, У - 2.4 ГЦ), 7.70 (1Н, т, .) 376.059|376.061 | Ствні5СІ»Мз |- 2.4 ГЦ), 7.51 (ІН, Д, У - 8.3 ГЦ), 163 | АТБ | А | 7671 в 4 б» |7.39 (ІН, дд, - 8.3, 2.4 Гц), 6.55 (ІН, д, 4 - 2.4 ГЦ), 5.57 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с), 2.28 (ЗН, с). (ДМСО-4е)6: 8.35 ІН, д, 4-29 ГЦ), 817 (ІН, д, 4 - 1.5 ГЦ), 7.51 (ІН, д, 164 | ді57 | А 8.03 зви в5 и Стане 3-88 ГЦ), 7.39-7.37 (2Н, м), 6.55 з н.д, - 2.4 Гц), 5.57 (2Н, с), 3.75 (ЗН, с), 2.49 (ЗН, с).
Таблиця 33
Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Спол. Мо а Час маса маса Формула (М) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-46)6: 8.37 (ІН, д, 7-49 ГЦ), 8.08 (ІН, т, 7 - 8.5 Гц), 7.47 (ІН, т, У 387.041 |387.041 | Сівні2СіМи |- 6.1 ГЦ), 7.43 (ІН, д, У - 8.8 ГЦ), 165 | АВ | А 895, о ОО» |7.34 (ІН, дд, - 8.3, 2.4 Гц), 6.54 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 5.48 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с).
Таблиця 33 (Продовження)
Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Спол. Мо а Час маса маса Формула (М) "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-46)6: 839 (1Н, д, 3-20 Гц), 7.85 (1Н, дд, У - 8.0, 2.2 Гц), 7.47 376.060|376.061 | СівнівСіМз | (ІН, д, - 8.8 Гц), 7.34 (1Н, дд, 4 - 166 | А А | 4 О» 183,24 ГЦ), 7.27 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 642 (ІН, д,./- 2.4 ГЦ), 5.74 (2Н, с), 2.48 (ЗН, с), 2.45 (ЗН, с). (ДМСО-св)б: 9.09 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 8.89 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 8.44 (1Н, т, .) 380.036 | 380.036 |С17Ні2Сі»ЕМ»| - 2.0 Гщ), 7.48 (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 167 | АБО | А 7021) в З ОО» |736 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.61 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 5.62 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с). (ДМСО-46)6: 86 (ІН, д, 4-20 Гц), 774 (1Н, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 7.50 392.055|392.056 | СівНні5СіМз | (ІН, д, - 8.3 Гц), 7.36 (1Н, дд, 4 - 168 | АТ | А | 860) в8 З Оз |8.8,2.4 ГЦ), 6.87 (ІН, д, У - 8.8 Гц), вА4Т (ІН, д, 24 ГЦ), 5.62 (2Н, с), 3.85 (ЗН, с), 2.47 (ЗН, с). (ДМСО-ов)б: 8.27 (ІН, дд, 4 - 4.9, 2.0 ГЦ), 7.74 (ІН, дд, У - 7.3, 2.0 ГЦ), 392.055|392.056 | СівНі«Сі»Мз | 7.41 (ІН, д, 4 - 8.3 Гц), 7.32 (1Н, дд, 169 | Атв2 | А | 832) в З Оз |) -8.5,2.7 Гц), 7.07 (ІН, дд, - 7.3, 4.9 ГЦ), 6.54 (ІН, д, У - 2.4 ГЦ), 5.35 (2Н, с), 3.63 (ЗН, с), 2.46 (ЗН, с). 440.0241440.0231| СівНі5СіяМз ме А | вла в
Таблиця 34
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Сол. Схем Час маса маса ми "Н-НЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-Я6б: 796 (Нд, 1-24 ГЦ), 782 (1Н, д, 4 - 2.0 ГЦ), 7.53 (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 7.40 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 173.) Аяі66 | А | 8.04 пут по Сетпесеме Гц), 6.74 (ІН, т, 3 - 2.2 Гц), 68.53 (1Н, 2 |д,/-2.0 Гц), 5.57 (2Н, с), 3.16-3.09 (4Н, м), 2.49 (ЗН, с), 1.91-1.89 (4Н,
М). (ДМСО-4в)б: 13.17 1Н, є), 9.41 (1Н, д,/ - 2.4 Гі), 9.04 (ІН, д, 3 - 2.0 407.030|407.030 | Сі7Ні2Сі»Ма | ГЦ), 8.54 (1Н, т, 4 2 2.2 ГЦ), 7.53 (1Н, па рфрАВИ|АЇ|962| в 8 б. |д, 7 - 8.8 Гц), 7.40 (1Н, дд, ./ - 8.8, 2.4 ГЦ), 6.66 (1Н, д, у - 2.4 Гу), 5.63 (2Н, с), 2.52 (ЗН, ос).
Таблиця 34 (Продовження)
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Сол. Схем Час маса маса ми "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 13.05.(1Н, с), 8.49 (1Н, с), 8.39 (1Н, с), 7.53 (ІН, д, У - 8.3
ГЦ), 7.40 (1Н, дд, У - 8.3, 2.4 ГЦ), 175.) Аяї68 | А | 844 ше ше Сеносрк 7.30 (1Н, с), 6.57 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 25,51 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с), 1.98-1.91 (1Н, м), 0.99-0.93 (2Н, м), 0.57-0.52 (2Н, м). (ДМСО-4е)б: 13.20 (1Н, розшир.с), 8.71 (ІН, д, 4 - 2.4 ГЦ), 8.58 (ІН, д, У 381.990 | 381.991 | СтвНіоСізМз | - 2.0 Гу), 8.04 (ІН, т, У - 2.2 Гу), 176 фр С 75 |в і б» |7.92(1Н, с), 7.50 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.37 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.55 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 5.70 (2Н, с). (ДМСО-4е)о: 8.65 (ІН, д, 4 - 2.4 ГЦ), 448.089 448.089 |С1зНі2Е7МзО) 8.42 (1Н, с), 8.00 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7 Актор А | 9592) 2 і й 7.91-7.84 (2Н, м), 6.83 (1Н, с), 5.83 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4в)б: 8.68 Нд, 3-29 Гц), 851 (ІН, д, 3 - 2.5 ГЦ), 7.92-7.88 178.) ді71 | с | 903 зб ого з66 ого ствнеоеЕма (2Н, м), 7.50 (1Н, д, У - 8.3 ГЦ), 7.37 2 | нН,дд,./- 8.8, 2.4 Гц), 6.52 (ІН, с), 5.11 (2Н, о).
Таблиця 35
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-4є)б: 10.51 (ІН, с), 824 (ІН, д, 2 2.4 ГЦ), 812 (ІН, д, 3 - 378.040|378.040 1,5 Гщ), 7.53 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 179 | А172 А 6.93 А 7 С17НізСіМзОз 7.40 (1Н, дд, 4) - 8.5, 2.2 ГЦ), 7.27 (ІН, т, -2.0Ггц),663 (1 Н, д, 3 - 2.0 Гц), 5.54 (2Н, с), 2.51 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.69 (ІН, д, 3 - 2.4
Гу), 8.49 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 8.03- 180.) Аї73 | А | 1055 "61059 пдв СтеНтаСтгеМзОЇ 7 99 (2Н, м), 7.89 (ІН, д, У - 8.3 2 Гц), 6.84 (1Н, с), 5.83 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-а66: 836 (ІН, д, 3-24
Гц), 8.20 (ІН, с), 7.51 (ІН, д, у - 406.072|406.072 8.8 ГЦ), 7.43-7.37 (2Н, м), 6.82 181 А174 А 8.63 8 0 Сі9Ні?7С12МзОз (ІН, д, У - 2.0 Гц), 5.58 (2Н, с), 4.02 (2Н, кв, / - 7.0 ГЦ), 2.51 (ЗН, с), 1.28 (ЗН, т, 4 - 6.8 ГЦ). (ДМСО-4е)б: 8.34 (ІН, д, 4-24
Гу), 8.22 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 7.51 420.089|420.087 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 7.41-7.38 (2Н, 182 | А175 А 4 її СгоНіСі2МзОз м), 6.67 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 5.58 (2Н, с), 4.55-4.49 (1Н, м), 2.52 (ЗН, с), 1.20 (6Н, д, 4 - 6.3 Гц).
Таблиця 35 (Продовження)
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)0: 9.00 (1ІН, д, У - 2.4
Гу), 8.65 (1Н, д, У - 1.5 Гц), 8.07 438.077 438.077 (ІН, т, 3 - 2.2 Гц), 7.62 (2Н, д, 3 - 183 | А176 А 9.67 З 4 СгзНі?7Сі2МзО» 7.3 ГЦ), 7.53-7.38 (БН, м), 6.72 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.84 (2Н, ос), 2.54 (ЗН, с). (ДМСО-ав6)0: 8.78 (ІН, д, У - 2.4
Гу), 8.58 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 8.13- 439.957 |439.956 | С17Н12ВгСі2Мз | 8.10 (1Н, м), 7.50 (ІН, д, У - 8.3 тва рАТИ | А | 981 3 З О» Гц), 7.38 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.61 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 5.60 (2Н,
С), 2.49 (ЗН, с). (ДМСО-ав)0: 8.66 (1ІН, д, у - 2.4
ГЦ), 8.52 (1Н, с), 7.82 (ІН, д, 3 - 340.145 340.145 9.8 Гц), 7.05 (ІН, д, У - 7.3 Гу), 185 | А178 А 8.26 7 ї СтіоНівЕМзО»2 6.93 (1Н, д, 4 - 7.3 Гц), 6.18 (1Н, с), 5.55 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с), 2.14 (ЗН, с), 2.12 (ЗН, с).
Таблиця 36
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Сол. Схем Час маса | маса Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-а6)0: 868 (ІН, д, 5 - 2.4 Гц), 8.57 (ІН, д, у - 1.5 Гщ), 7.97 (ІН, т, У 356.116|356.116|Ст9НівСІМзО| - 2.2 Гу), 7.05 (1Н, д, У - 7.8 Гц), 186 | АТЗ | А | 8.86 5 0 г 6.93 (ІН, д, у - 7.8 Гц), 6.19 (1Н, с), 5.55 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с), 2.13 (ЗН,
С), 2.12 (ЗН, с). (ДМСО-ав6)0: 8.54 (1Н, с), 8.48 (1Н,
С), 7.82 (1Н, с), 7.05 (ІН, д, У - 7.3 тв7 | АїВО | А) 748 9669 3360 СоНеМО» ГЦ), 6.94 (ІН, д, 3 - 7.3 ГЦ), 6.23 (ІН, с), 5.53 (2Н, с), 2.52 (ЗН, о), 2.29 (ЗН, с), 2.13 (6Н, с). (ДМСО-46)0: 8.58 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.51 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 7.76 (ІН, т, У - 2.0 ГЦ), 7.52 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 188. дІВі | А | 822 звооти зос Свнооме 7.40 (ІН, дд, - 8.8, 2.4 Гц), 6.07 г (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.58 (2Н, с), 2.63 (2Н, кв, у - 7.5 ГЦ), 2.52 (ЗН, с), 1.10 (ЗН, т, 4 - 7.6 ГЦ). (ДМСО-46)0: 8.54 (ІН, д, 5 - 2.4 Гц), 8.37 (ІН, д, у - 2.0 Гц), 7.64 (1Н, т, У 408.034 408.033| СівНі5Сі»Мз |- 2.0 Гц), 7.52 (ІН, д, . - 8.8 Гц), їв | АВ | А | 875) в 5 О»5 17.40 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.64 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.56 (2Н, с), 2.51
ЗН, с), 2.39 (ЗН, с). (ДМСО-ав)0: 13.11 (1Н, с), 9.15 (1Н, д, - 2.0 Гц), 8.86 (ІН, д, у - 2.0 404.056 |404.056| СтоНі5Сі2Міз | Гц), 8.22 (1Н, т, У - 2.0 Гу), 7.52 (ІН, зо АВІА | 816 7 З Оз Ід, - 8.3 Гц), 7.40 (1Н, дд, . - 8.3, 2.4 ГЦ), 6.63 (1Н, д, У - 2.4 Гц), 5.59 (2Н, с), 2.56 (ЗН, с), 2.51 (ЗН, с).
Таблиця 36 (Продовження)
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 13.08 (1Н, с), 8.54 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 845 (ІН, д, 9 2 1.5
Гц), 7.48 (ІН, д, у - 8.8 Гц), 7.36 191.) діва | д | 992 ше золота Сенесегме (ІН, дд, у - 8.3, 2.4 Гц), 7.28-7.19 4 ан, м), 6.92-6.83 (ЗН, м), 6.45 (1Н, д, 4 - 2.А Гц), 5.40 (2Н, с), 3.69 (ЗН, с), 2.47 (ЗН, с).
Таблиця 37
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 1320 (ІН, с), 8.37 (1Н,
Д, - 2.9 ГЦ), 8.21 (ІН, с), 7.52 (1Н, 420.089|420.087 СоНтеСі» ід, - 8.3 Гц), 7.42-7.37 (2Н, м), 6.63 зе | АВ | А 933 0 в МОЗ | (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.58 (2Н, с), 3.89 (2Н, т, 4 - 6.6 ГЦ), 2.51 (ЗН, с), 1.72- 1,62 (2Н, м), 0.92 (ЗН, т, - 7.3 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.41 (ІН, д, 7 - 2.4. ГЦ), 8.22 (1Н, с), 7.54-7.48 (2Н, м), 7.39 193 | дІ86 | д | 6.77 питво питво Сток» (1Н, дд, . - 8.3, 2.0 Гц), 6.66 (1Н, с), «559 (2Н,с),400 (2Н, т, - 4.6 Гц), 3.68 (2Н, т, 4 - 4.6 Гц), 2.52 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.40 (1Н, с), 8.22 (1Н, д, 2 1.5 Гц), 7.53-7.47 (2Н, м), 7.42- 436.082|436.082 СгоНтоСі»Мз 7.36 (1Н, м), 6.69 (ІН, д, - 2.4. ГЦ), за АВ ГА 75 5 б. 15.59 (2Н, с), 4.03 (2Н, т, / - 6.3 Гц), 3.51 (2Н, т, - 6.3 ГЦ), 2.52 (ЗН, с), 1.86-1.78 (2Н, м). (ДМСО-ае)б: 13.06 (ІН, с), 8.34 (1Н, с), 8.19 (1Н, с), 7.52 (ІН, д, у - 8.3 434.102|434.103 СН Сі»Мз. ГЦ), 7.40 (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 7.31 (1Н, 195 АВІА 997 | з З Оз |с),6.59(1Н, с), 5.56 (2Н, с), 3.66 (2Н, д, 4 - 6.3 ГЦ), 2.49 (ЗН, с), 1.99-1.90 (1Н, м), 0.91 (6Н, д, - 6.3 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.35 (1Н, с), 8.21 (1Н, с), 7.52 ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.40 (1Н, дд, / - 8.8, 2.4 Гц), 7.33 (ІН, с), 6.64 6 АТВ А 11Б ЗБИВ ОН С МН, д, у 2.0 ГЦ), 5.56 (2Н, с), 3.69 з |он,д,.- 6.3 ГЦ), 2.51 (ЗН, с), 1.75- 1.60 (ВН, м), 1.26-1.11 (ЗН, м), 1.02- 0.90 (2Н, м). (ДМСО-ав)б: 13.12 (1Н, с), 8.50 (1Н, с), 8.30 (1Н, с), 7.50 (2Н, д, у - 8.8 197 | Ат90 | А | 9.98 "68 -ов6 "68 ов7 СмНосеме ГЦ), 7.40-7.31 (ВН, м), 6.57 (ІН, д, У з |-2А ГЦ), 5.55 (2Н, с), 5.11 (2Н, о), 2.49 (ЗН, с).
Таблиця 38
ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. МеСхема| Час маса маса (Му "Н-НЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)6: 1013 (ІН, с), 8.76 (1Н, д, - 2.4 ГЦ), 8.62 (ІН, д, 4 - 1.5 Гц),
ВМО (1Н, т, - 2.2 Гц), 7.51 (1Н, д, 89 | Атея в | вав бобові Сеносіми - 8.3 ГЦ), 7.40 (1Н, дд, У - 8.8, 2.4 2 гщ),6.70(1Н, д, У - 2.4 ГЦ), 5.70 (2Н, с), 4.89 (2Н, д, У - 5.4 Гц), 3.62 (2Н, с), 3.23 (2Н, с), 2.10-1.85 (4Н, м). (ДМСО-4в)б: 9.81 (ІН, с), 8.77 (1Н, д, - 2.4 ГЦ), 8.62 (ІН, д, У - 1.5 Гц),
ВМО (1Н, т, - 2.2 Гц), 7.51 (1Н, д, 479.078|479.080 СгоНеїСізМа|- 8.8 ГЦ), 7.39 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 200 | АТ | ЕЕ | 860 2 З б» |Ггщ),6.72 (ІН, д, - 2.4 Гц), 5.69 (2Н, с), 4.58 (2Н, д, У - 3.9 ГЦ), 3.52 (2Н, д, 9 - 11.7 Гц), 3.12-3.00 (2Н, м), 1.89-1.64 (БН, м), 1.47-1.35 (1Н, м). (ДМСО-ов)б: 8.76 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 8.61 (1Н, д, ./ - 2.0 ГЦ), 8.08 (ІН, т, 481.058|481.059 СоіНізСізМа|- 2.0 ГЦ), 7.51 (ІН, д, - 8.3 Гц), гот рт | ЕЕ 876 з 6 Оз 7.39 (1Н, дд, - 8.8, 2.4 Гц), 6.73 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.70 (2Н, с), 462 (2Н, с), 3.85 (4Н, с), 3.35 (4Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.75 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 8.60 (ІН, д, 4 - 1.5 ГЦ), 8.05 (1Н, с), 494.089|494.091 СгНеСізМ5| 7.50 (1Н, д, У - 8.3 ГЦ), 7.39 (1Н, дд, 202 АВ Ер 7 2 О» 3-88, 2.4 ГЦ), 6.64 (ІН, д, у - 2.0
Гц), 5.67 (2Н, с), 4.20 (2Н, с), 3.60- 2.85 (ВН, м), 2.79 (ЗН, с). (ДМСО-ів)0б: 8.76 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 8.61 (ІН, д, у - 1.5 ГЦ), 8.08 (1Н, с), 7.51 (1Н, д, У - 8.3 ГЦ), 7.39 (1Н, дд, 495.074|495.075 Со?НеїСізМа| / - 8.8, 2.4 Гц), 6.ТО (ІН, д, 3 - 2.4 203 | АВ І ЕЕ 1790 2 Оз |Гц), 5.70 (2Н, с), 4.60-4.52 (2Н, м), 3.96-3.91 (1Н, м), 3.70-3.62. (1Н, м), 3.55-3.25 (ЗН, м), 3.16-3.05 (1Н, м), 2.00-1.50 (ЗН, м).
Таблиця 39
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса І|Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-48)б: 920 (1Н, с), 8.73 (ІН, д, 9 - 2.4 ГЦ), 8.53 (ІН, д, 2 2.0
ГЦ), 7.99 (ІН, т, 3 - 2.2 ГЦ), 7.78 (1Н, 204 | ді99 | в | вл4 "вгрев чн Сеонзоіме т, - 1.7 Гц), 7.88 (1Н, т, 4 2 1.7 Гц), г. 751 (ІН, д,/ - 8.3 Гц), 7.39 (1Н, дд, у -8.5,2.7 Гі), 6.73 (ІН, д, 4-24
Гц), 5.73 (2Н, с), 5.67 (2Н, с).
Таблиця 39 (Продовження)
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-а6)0: 13.67 (ІН, с), 8.71 (ІН, д, - 2.4 Гц), 8.54 (ІН, д, у - 2.0
Гц), 8.01 (ІН, т, / - 2.0 ГЦ), 7.74 (1Н, 205 | А?О0 | Е | 10.37 "вгрев чн Сеонзоіме д, У - 2.0 ГЦ), 7.50 (ІН, д, - 8.8 г ГЦ), 7.42-7.36 (2Н, м), 6.83 (1Н, д, / - 2.0 ГІ), 8.23 (ІН, т, У. - 2.0 Гц), 5.85 (2Н, с), 5.81 (2Н, с). (ДМСО-46)0: 8.76 (ІН, д, 5 - 2.4 Гц), 8.56 (ІН, д, 4 - 1.5 Гц), 8.32 (ЗН, с), 411.017|1411.017| С17НізСізМа | 8.03 (1Н, т, У - 2.2 Гу), 7.53 (ІН, д, У гов р Аг | ЕЕ || 7 ОО» |-8.8 ГЦ), 7.40 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4
Гц), 6.64 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.73 (2Н, с), 4.33 (2Н, с). (ДМСО-а6)0: 8.74 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 8.60 (ІН, д, у - 1.5 Гц), 8.05 (1Н, с), 7.51 (1Н, д, у - 8.3 Гц), 7.39 (1Н, дд, 207 | д?о2 | Е | 7.83 нини нини Се«Незсівме 3 - 8.5, 2.2 Гц), 6.64 (ІН, д, У - 2.0 г Гц), 5.67 (2Н, с), 4.19 (2Н, с), 3.56- 2.75 (1ОН, м), 1.67-1.56 (2Н, м), 0.92-0.86 (ЗН, м). (ДМСО-46)0: 8.75 (1Н, д, 5 - 2.0 Гц), 8.60 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 8.06 (ІН, т, - 1.7 ГЦ), 7.50 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 208 | доз | Е 8.48 пов, 053 598053 Сеогррсівмь 7.39 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.70 ч (ІН, д, У - 2.0 Гц), 5.71 (2Н, с), 4.54 (2Н, с), 3.45-3.30 (ВН, м), 3.00 (ЗН, с).
Таблиця 40
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Ме І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МА-Н (ДМСО-96)0: 8.75(1Н, д, 4 - 2.4 Гц), 8.60 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 8.07 (1Н, т, У - 2.0 ГЦ), 7.51 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 572.067|572.068 ІСгзНга«СіІзМ5О 7.39 (ІН, дд, У - 8.5, 2.7 Гц), 6.71 209 | Агоя | Б | 872 8 7 45 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.71 (2Н, с), 4.59 (2Н, с), 3.55-3.30 (ВН, м), 3.18 (2Н, кв, у - 7.3 ГЦ), 1.22 (ЗН, т, 4 - 7.3
Гц). (ДМСО-а6)0: 8.56 (ІН, с), 8.49 (1Н, с), 7.97 (1Н, с), 7.84 (1Н, с), 7.51 230 | доб | с | 749 збгдм збгжм СтНізСі МО (Нд, у - 8.3 ГЦ), 7.39 (1Н, д, 4) - г 8.3 ГЦ), 6.55 (1Н, с), 5.66 (2Н, с), 2.32 (ЗН, с). (ДМСО-4е)0: 13.13 (ІН, с), 8.84 (1Н, д, / - 1.0 Гц), 8.77 (ІН, д, у - 1.0 412.043 412.042|СівНізСІ2Р2МІ Гц), 8.04 (1Н, с), 7.51 (1Н, д, у - 8.8 211 | АВ А 896 6 зб» ГЦ), 7.39 (ІН, дд, / - 8.5, 2.7 Гц), 7.15(1Н, т, 7 - 55.1 Гу), 6.82 (ІН, д, 4 - 2.А ГЦ), 5.60 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с).
Таблиця 40 (Продовження)
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 8.78 (Нд, 7-24 ГЦ), 8.58 (ІН, д, 5 - 1.5 Гц), 8.09 (ІН, т, 212 | АМІО | д | 843 пов! п яВІ СтНтоСізМеОЇ 22 Гц), 7А7 (ІН, д, У - 8.8 ГЦ), ' 7.37 (ІН, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 6.86 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 5.74 (2Н, с). (ДМСО-4е)6: 8.73 (ІН, д, 3 - 2.4 ГЦ), 8.56 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.03 (ІН, т, У -2.0ГЩШ, 7.51 (ІН, д, У - 8.3 ГЦ), 213 | д2ч1 | г | 937 пябе пев СтвНт«СізМгОЇ7 39 (1Н, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.61 з (ІН, д, 9 - 2.4 ГЦ), 5.62 (2Н, дд, У - 25.9, 17.6 Гц), 5.33 (1Н, кв, У - 6.5 гц), 143 (ЗН, д, 7-68 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.70 (ІН, д, У - 2.4 ГЦ), 8.49 (1Н, с), 7.91-7.86 (1Н, м), 7.50 2144 | дгі2 | д | 1027 пи ове петове СвНеорЕме (ІН, д, у - 8.8 ГЦ), 7.38 (ІН, дд, у - з |88,2.4 Гц), 6.58 (ІН, д, 7 - 2.4. Гц), 5.63 (2Н, с), 1.62 (ВН, с).
Таблиця 41
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-ае)б: 8-74 (1Н, с), 8.56 (1Н, с), 8.04 (ІН, с), 7.50 (ІН, д, У - 8.8 215 | А?2ІЗ | А | 11 пове пов СНвСіМе Гц), 7.38 (ІН, дд, У - 8.5, 2.2. Гц), з 16.60 (ІН, с), 5.63 (2Н, с), 1.62 (ВН, с). (ДМСО-ае)б: 8.56 (1Н, с), 8.45 (1Н, с), 7.81 (ІН, с), 7.51 (ІН, д, У - 8.8 216 | д2і4 | А) 832 пРоуВи мч Сен оСме Гц), 7.39 (ІН, дд, у - 8.5, 2.7 Гц), з |657(1Н, д, / - 2.4 Гц), 5.60 (2Н, с), 2.32 (ЗН, с), 1.62 (ВН, с). (ДМСО-46)б: 874 (ІН, д, 7-24 ГЦ), 8.58 (ІН, д, 4 - 2.0 ГЦ), 8.07 (ІН, т, У -20ГЩ), 749 (ІН, д, 3 - 8.8 ГЦ), 218 | д2і6 | А | 1259 "68 ов "68 оби Сенесіме 7.36 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.38 з ЦІН,д,)- 2.0 Гц), 5.67 (2Н, с), 2.11- 2.01 (2Н, м), 1.86-1.76 (2Н, м), 0.81 (6Н, т, - 7.3 Гц). (ДМСО-ае)о: 8.57 (1Н, с), 8.50 (1Н, с), 7.85 (ІН, с), 749 (ІН, д, У - 8.8 219. А | А 448.120|448.118| СегНезСі М» | ГЦ), 7.37 (1Н, дд, у - 8.3, 2.4 Гц), 2 9 Оз |637 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 5.64 (2Н, с), 2.33 (ЗН, с), 2.12-2.01 (2Н, м), 1.86- 1.75 (2Н, м), 0.81 (6Н, т, 2 7.1 Гц). (ДМСО-ае)б: 14.34 (1Н, с), 8.76 (1Н,
Д,./ 2 2.4 ГЦ), 8.60 (1Н, с), 8.10 (1Н, 220 | дгі8 | в | 1474 ша ПРАВО! станов с), 7.47 (ІН, д, у - 8.3 Гц), 7.39 (1Н, з |дд,/-8.8,2.4 Гц), 6.87 (ІН, д, 3 - 2.0 Гц), 5.60 (2Н, с), 2.64 (ЗН, с).
Таблиця 41 (Продовження)
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса маса Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-4е)6: 13.61(1Н, с), 8.53 (1Н, д, у - 1.5 Гц), 842 (ІН, д, У - 2.0 396.005 |396.006 | Сі"/Ні2Сізміз | ГЦ), 7.77 (1Н, с), 7.51 (ІН, д, У - 8.8 221 | АЗ 882 8 Об» |Гц), 7.39 (ІН, дд, У - 8.8, 2.4 Гц), 6.78 (ІН, д, у - 2.4 Гц), 5.58 (2Н, с), 2.30 (ЗН, с).
Таблиця 42
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МА--Н (ДМСО-4е)6: 13.67 (1Н, с), 8.75 (ІН,
Д, у - 2.4 Гц), 8.59 (ІН, д, 4 - 1.5 415.953|415.952 ГЦ), 8.07 (ІН, т, 3 - 2.2 Гц), 7.49 222 | Аг220 11.28 2 2 СівНеСі«МзО»2 (ІН, д, 4 - 8.3 ГЦ), 7.39 (1Н, дд, - 8.8, 2.4 ГЦ), 6.85 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.62 (2Н, с). (ДМСО-4е)б: 8.61 (1Н, д, 3-29 Гц), 8.21 (1Н, с), 7.47 (ІН, дт, У - 8.9, 394.0521394.052 | СтвінтаСІ»ЕМ3з | 2.2 ГЦ), 7.36 (ІН, д, 4 - 8.8 Гц), 7.27 223 Ага 1 А 1802 | 8 0 о» (ІН, дд, 4 - 8.3, 2.4 Гц), 7.02 (ІН, д, у -2.А ГЦ), 6.36 (ІН, кВ, 4 - 6.8 ГЦ), 2.40 (ЗН, с), 1.93 (ЗН, д, 4 - 6.8 Гц). (ДМСО-4е)б: 8.63 (ІН, Д, 4 - 2.0 Гц), 8.32 (1Н, с), 7.50 (1Н, с), 7.37 (1Н, 410.021|410.022|СівНі«СІзМзО |д, / - 8.3 ГЦ), 7.28 (1Н, дд, . - 8.5, 224 2231 А 1860 в 4 ? 2.2 Гц), 6.96 (ІН, д, 4 - 2.4 Гц), 6.39 (ІН, кв, У - 6.8 Гц), 2.40 (ЗН, ос), 1.90 (ЗН, д, / - 6.8 ГЦ). (ДМСО-4е)б: 8.44 (1Н, с), 8.22 (1Н, с), 7.35 (1Н, д, У - 8.3 ГЦ), 7.29-7.22 225 | А?224 | А | 725 зо зос СтеНитСаМаО | (он, м), 6.94 (1Н, с), 6.39 (1Н, кв, У 2 - 68 ГЦ), 2.41 (ЗН, с), 2.22 (ЗН, с), 1.92 (ЗН, д, 5 - 6.8 Гц). 385.9921385.9921| СтеНтоСі2ЕМІ гав | кове (ДМСО-4)6: 8.74 (1Н,д, 0-24 ГЦ), 229 | д228 | д | 8.99 Зв яти Зв яся сенсом 8.63 (1Н, с), 8.05-8.00 (1Н, м), 7.10 2 (1Н, с), 5.69 (2Н, с), 2.43 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.78 (1Н, Д, 4 - 2.4 ГЦ), 401.964|401.963|Сі5НтоСІзМзО | 8.70 (1Н, д, У - 1.5 ГЦ), 8.18 (1Н, т, 230 | Аг А | 2 25 9 -2.2 ГЦ), 7.11 (1Н, с), 5.68 (2Н, с), 2.43 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.62 (1Н, с), 861 (ІН, 234 | А230 ) д | 769 зве зве Ствнтасемво с), 7.91 (ІН, с), 7.12 (1Н, с), 5.67 2 (2Н, с), 2.44 (ЗН, с), 2.37 (ЗН, с).
Таблиця 43
ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Сол. Схем Час маса | маса ми "Н-ЯМР
Й утрим-я) (МАН) | (МАН (ДМСО-дв)0: 8.54 (1Н, с), 8.46 (1Н, д, У - 2.0 Гц), 7.82 (1Н, с), 7.33 (ІН, 232 | дгзі А) тва БТ 35616 ОН ду - 8.3 ГЩ), 7.10 (ІН, д, 3 2 8.3 ? Гц), 6.44 (1Н, с), 5.58 (2Н, с), 2.52 (ЗН, с), 2.30 (ЗН, с), 2.18 (ЗН, с). (ДМСО-ав)б: 8.68 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 8.54 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 7.99 (ІН, т, У 376.061|376.061 | СтвНі5СІ2Мз| - 2.0 Гу), 7.31 (ІН, д, У - 8.3 Гу), 233 | ле32 А 3.50 9 4 О2 7.08 (ІН, д, У - 8.3 Гу), 6.39 (1Н, с), 5.60 (2Н, с), 2.49 (ЗН, с), 2.16 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 13.02 (1Н, с), 8.62 (1Н,
Дд, У 2.4 Гц), 8.57 (1Н, д, у - 1.5 384.057 | 384.056 |Ст1еНі«СІМзО Гц), 8.00 (1Н, т, у) - 2.2 Гц), 7.80- 234 | лг33 А 3.34 9 8 25 7.14 (2Н, м), 7.49 (ІН, д, У - 5.4 Гу), 7.30 (1Н, т, У - 7.6 Гц), 6.65 (ІН, д, У - 7.3 Гц), 5.85 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-ав)б: 8.60 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.52 (1Н, с), 7.87 (ІН, дт, У - 9.8,2.2 368.085 |368.086 |(С19НіаЕМзО»І Гц), 7.80-7.74 (2Н, м), 7.49 (1Н, д, У 235 АВ АВ 4 5-54 ГЩ), 730 (ІН, т, - 7.6 Гу), 6.65 (1Н, д, у - 7.3 Гц), 5.86 (2Н, с), 2.51 (ЗН, с).
САНЯ біс іс вод і ННЯ
ВСЯ ЕК Бод ід вод; мі ПНЯ (ДМСО-ав)б: 8.72 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 8.64 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 8.11 (ІН, т, У 406.014|406.013 -2.2 Гу), 7.97 (1Н, с), 7.49 (ІН, д, У 238 | А237 а 10.16 7 б СтвНіоСізіМ; |. 8.8 ГЦ), 7.34 (ІН, дд, / - 8.3, 2.4
Гц), 6.57 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.88 2Н, с).
Таблиця 44
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Ме І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МА-Н
Таблиця 44 (Продовження)
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-дв)б: 8.68 (2Н, д, 3 - 5.9 362.045 362.045 ГЦ), 7.55-7.49 (ЗН, м), 7.40 (1Н, 245 | Аг44 А 7.14 7 8 С17НізСіМзО» дд, 3 - 8.5, 2.7 ГЦ), 6.55 (ІН, д, 3 - 2.А Гц), 5.61 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 13.03 (ІН, с), 8.46 (ІН, д, у - 5.0 Гу), 8.16 (ІН, д, у - 7.8 ГЦ), 7.91 (1Н, тд, у - 7.8, 2.0 гав | Ага | А 0 влі |Зб205 звго СітНізСіяМзО» ГЦ), 7.51 (1Н, д, - 8.3 Гц), 7.40- 7.36 (1Н, м), 7.31 (1Н, дд, У - 8.8, 2.А Гц), 6.35 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 6.24 (2Н, с), 2.50 (ЗН, с).
ФБо | дові | Но 127 |455.949|455.951| СітНіаВгСіЖ М 2 2 Оз
Таблиця 45
Спопл. |Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАА-Н (ДМСО-дв)б: 12.93 (1Н, с), 8.34 (1Н, дд, у - 4.6, 1.7 Гц), 8.04 (ІН, дд, у - 253 | доБЗ | Но 113 | 002 СттНтобізМмеОГ 8,0, 1.7 Гц), 7.57-7.53 (2Н, м), 7.41 з (1Н, дд, у - 8.5, 2.7 Гц), 6.78 (1Н, д,
У - 2.А ГЦ), 5.54 (2Н, с), 2.32 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 12.93 (1Н, с), 8.32 (1Н, дд, у - 4.6, 1.7 Гц), 8.01 (ІН, дд, у - 254 | д?Б4 | Н 1149 1559 ший Синась 8.0, 1.7 ГЦ), 7.58-7.53 (2Н, м), 7.41 398 (1Н, дд, у - 8.8, 2.4 Гц), 6.80 (1Н, д,
У - 2.А Гц), 5.55 (2Н, с), 2.32 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 12.86 (1Н, с), 8.32 (1Н, д, У - 2.4 Гц), 8.29 (1Н, с), 7.58-7.52 25Б | до55 | НО| 8.98 397056 и СтвНивСаМаО (он, м), 7.40 (ІН, дд, у - 8.5, 2.7
З Гц), 6.75 (1Н, д, У т 2.4 Гц), 5.50 (2Н, с), 2.34 (ЗН, с), 2.30 (ЗН, с). (ДМСО-дв)б: 8.53 (1Н, с), 8.38 (1Н, д, / - 4.9 Гу), 7.58 (ІН, д, у - 8.3 255 | дгБ6 | НО 85 зоив и СтеНивСіа МО у), 7.46-7.40 (2Н, м), 6.76 (ІН, д, з -2.А ГЦ), 5.56 (2Н, с), 2.31 (ЗН, с), 2.09 (ЗН, с).
Таблиця 45
Спопл. |Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме а Час маса | маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Щ утрим-я| (МАН) | (МАА-Н (ДМСО-4в)0: 12.88 (1Н, с), 8.73 (1Н, с), 8.47 (1Н, д, у - 4.9 Гц), 7.72 (1Н, 412.002|412.001 |С17Ні2СізМзО д, у - 5.4 Гу), 7.55 (1Н, д, У - 8.8 257 | йг57 | Н |1095) 2 7 з Гц), 7.42 (ІН, дд, У - 8.3, 2.4 Гц), 6.78 (1Н, д, у - 2.4 Гц), 5.55 (2Н, с), 2.31 (ЗН, с). (ДМСО-4в)0: 12.90 (1Н, с), 8.69 (1Н, с), 8.36 (1Н, д, у - 5.4 Гц), 7.85 (1Н, 455.950|455.951| С17Ні2ВиСі» |д, у - 5.4 Гу), 7.55 (1Н, д, У - 8.8 258 | Агов | НО|11Л0) 5 2 МаОз ГЦ), 7.42 (ІН, дд, у - 8.3, 2.0 Гц), 6.81 (1Н, д, у - 2.0 Гц), 5.55 (2Н, с), 2.31 (ЗН, с).
Таблиця 46
Спопл. |Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАА-АН (ДМСО-4дв)0: 8.68 (1Н, д, У - 2.4
Гц), 8.61 (1Н, дд, 4 - 4.9, 1.5 Гу), 8.19 (1Н, с), 8.12-8.08 (1Н, м), 356.138 356.139 8.04-8.00 (1Н, м), 7.94-7.89 (2Н, 259 | А259 (Є! 7.28 8 А Сг22Н1І7МзО» м), 7.86-7.62 (2Н, м), 7.50-7.42 (2Н, м), 7.26 (1Н, д, у - 16.1 Гу), 6.68 (1Н, д, У - 7.3 Гу), 6.47 (1Н, д, 3 - 16.1 Гу), 6.00 (2Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.72-8.67 (2Н, м), 8.08 (1Н, с), 7.94 (1Н, дт, у - 8.0, 2.0 Гц), 7.58-7.54 (2Н, м), 7.44 (1Н, 260 АБО бо) 75 70597109 о вНізСьМеО» дд, 2 8.3, 2.4 ГЦ), 7.34 (ІН, д, 35 15.6 Гц), 6.72 (ІН, д, У - 2.4 Гу), 6.46 (1Н, д, у - 16.1 Гц), 5.53 (2Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.61-8.56. (2Н, м), 7.84 (1Н, дт, у - 8.0, 2.0 Гц), 7.59 422.048|422.049 | СлеНі7СІМзО» | (ТН, с), 7.54-7.49 (1Н, м), 7.44 (1Н, гба | лі | А 834 і 5 д,/ - 8.3 Гц), 7.34 (ІН, дд, - 8.8, 2.А Гц), 6.43 (ІН, д, у - 2.4 Гу), 5.47 (2Н, с), 1.52 (ВН, с). (ДМСО-4дв)0: 8.54 (1Н, д, у - 2.9
Гц), 8.36-8.34 (1Н, м), 7.79-7.75 440.039 |440.039 |С1еНівСІ2ЕМзО| (1Н, м), 7.53 (1Н, с), 7.44 (ІН, д, у 265 | 265 А 19877 7 25 - 8.8 ГЦ), 7.33 (ІН, дд, у - 8.3, 2.4
Гу), 6.41 (1Н, д, У - 2.9 Гу), 5.50 (2Н, с), 1.51 (6Н, с).
З 2 5
ІПриклад 267)
Отримання 1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонової кислоти (Сполука
ВІ) (Схема І)
ЇХімічна формула 70) си І: 7 Е ІН р
Х дна я щ Й дн м: ше є її їх «Хна хро, Й у Й п мі: Що К й й панк лалючяо це ї . нінея дк, Й 00 дою, мю Й 00отововонно г ше у У (1) 2-Бром-1Н-пірол-5-карбальдегід (0.53 г, 3.05 ммоль), описаний в літературі (наприклад,
Сападіап дошгтаї ої СНетівігу, 1995, 73, 675-684), і 1-хлорметил-нафталін (0.6 мл, 4.0 ммоль) розчиняли в ДМФА (5 мл), додавали карбонат калію (0.69 г, 5 ммоль), і потім отриману суміш нагрівали і перемішували при 80 "С 1 годину. Після охолодження додавали етилацетат, і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводим сульфатом магнію і випаровували за зниженого тиску. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 2-бром-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-пірол-5-карбальдегід (0.90 г): "Н-ЯМР (СОСІз)б: 9.41 (1Н, с), 8.04 (1Н, д, У - 8.3 Гу), 7.89 (1Н, д, У - 7.8 Гц), 7.74 (ІН, д, у - 8.3 Гц), 7.63-7.59 (1Н, м), 7.57-7.52 (1Н, м), 7.29 (1Н, т, У - 7.8 Гц), 7.08 (1Н, д, у - 4.4 Гц), 6.50 (ІН, д, У - 3.9 Гц), 6.29 (1Н, д, у) - 7.3 Гу), 6.20 (2Н, с);
ЕБІ - М5 т/ - 314 (М-А--Н). (2) До 2-бром-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-пірол-5-карбальдегіду (0.98 г, 3.12 ммоль), піридин-
З-ілборонової кислоти (0.77 г, 6.24 ммоль), карбонату цезію (3.05 г, 9.36 ммоль) і Расі» (аррі) (346 міліграм, 0.47 ммоль) додавали діоксан (24 мл) і воду (2 мл), і суміш нагрівали і перемішували при 9570 12 годин в атмосфері азоту. Після охолодження реакційну суміш випаровували за зниженого тиску. У залишок додавали етилацетат, і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над безводим сульфатом магнію, органічний шар випаровували за зниженого тиску. Отриманий залишок очищали методом колонкової хроматографії, отримуючи 1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1 Н- пірол-5-карбальдегід (0.89 г) :
ЕБІ - М5 т/ - 313 (М-А--Н). (3) 1-(Нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбальдегід (0.6 г, 1.92 ммоль) і 2- метил-2-бутен (2 мл, 6 ммоль) розчиняли в суміші розчинників, що складається з ТГФ (12 мл) і
Зо 1-пропанола (24 мл), і отриманий розчин охолоджували до 0 "С. Докапували водний розчин (12 мл) суміші хлориту натрію (0.9 г, 10 ммоль) і дигідрофосфату натрію дигідрату (1.56 г, 10 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури 17 годин. Додавали ще хлорит натрію (0.18 г, 2 ммоль), дигідрофосфату натрію дигідрат (0.36 г, 2.3 ммоль), 2-метил-2-бутен (5 мл, 15 ммоль) і 1-пропанол (12 мл), і суміш нагрівали і перемішували при 40 "С 29 годин. Після охолодження отриману суміш екстрагували етилацетатом, і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над безводим сульфатом магнію, органічний шар випаровували за зниженого тиску. Отриманий залишок очищали звичайним способом, отримуючи 1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5--карбонову кислоту (0.27 г): "Н-ЯМР (ДМСО-ав)0: 12.30 (1Н, с), 8.52 (1Н, д, У - 2.4 Гц), 8.44 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 8.05- 7.92 (2Н, м), 7.78 (ІН, д, у - 8.3 Гц), 7.71 (1ТН, дт, У - 7.8, 2.0 Гц), 7.58-7.53 (2Н, м), 7.37 (ІН, т, у - 7.6 Гу), 7.31 (1Н, дд, у) - 8.3, 4.9 Гц), 7.15 (1Н, д, у - 3.9 Гц), 6.54 (1Н, д, у) - 3.9 Гц), 6.31 (1Н, д, у -7.3 Гц), 6.10 (2Н, с);
ВЕРХ час утримування - 8.04 хв.;
Очікув. маса - 329.1285 (МУ--Н, СгіНівМгОг);
Знайдена маса - 329.1288 (МН).
Сполуки В2 - В35 синтезували за методиками, аналогічними до описаних в Прикладі 267.
Таблиця 47
Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув. Формупа
Спол. Мо а Час маса | маса (Му "Н-ЯМР утрим-я!| (МАН) | (МАН сонну нню ши (ДМСО-а6)б: 8.60 (ІН, д, у - 1.8 Гу), 8.53 (1ІН, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 8.02- 7.99 (1Н, м), 7.83 (ІН, дт, у - 8.0, 1.8 ова | ВЗ вві /412.996|412.995| СіеНізВиМг | Гц), 7.62 (1Н, дд, у - 7.8, 1.0 Гц), : 8 4 О»5 |7.43 (1Н, дд, у - 8.3, 4.9 Гц), 7.26 (ІН, т, У - 7.8 Гц), 7.13 (ІН, д, У - 3.9 Гу), 6.53 (2Н, д, у - 4.4 Гц), 6.14 (2Н, с). (ДМСО-ав6)б: 8.24 (ІН, д, у - 2.0 Гу), 8.19 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 7.70- 7.85 (2Н, м), 7.52 (1Н, д, У - 8.3 Гц), 270. ВА 7.62 зиЗ зви СгонівМоО» | 7.48 (ІН, дт, 3 - 7.6, 1.5 Гц), 7.36- 7.32 (2Н, м), 7.07-7.01 (ЗН, м), 6.30 (2Н, с), 6.19 (ІН, д, У - 4.4 Гц), 2.02
ЗН, с).
ГЛИНИ о ль НН
ЕС ССЯ лот а НН 8 0 о»
ЕИСл ННЯ в і сі ПН (ДМСО-а6)б: 8.65 (ІН, д, у - 2.0 Гу), 8.57 (1Н, дд, у - 4.9, 1.5 Гц), 7.96- 7.92 (2Н, м), 7.67-7.62 (1Н, м), 7.51 274. ВВ 7.90 зво ови зво ови Свінамео» (ІН, дд, 3 - 8.0, 5.1 Гц), 7.39-7.33 (2Н, м), 7.11 (1Н, д, у - 3.9 Гц), 6.68 (1Н, с), 6.51 (1Н, д, У - 3.9 Гц), 5.86 (2Н, с).
Таблиця 48
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса | маса | Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-ав)б: 12.33 (1Н, с), 8.58- 8.55 (1Н, м), 8.50 (1Н, д, у - 3.4
Гу), 8.35 (1Н, д, у - 7.8 Гц), 7.86- 403.0721403.072 7.18 (2Н, м), 7.54 (1Н, т, У - 7.8 275 8.90 5 З СгоНізЕзМ2гО25 Гц), 7.38 (ІН, дд, 4 - 7.8, 4.9 ГЦ), 714 (ІН, д, У - 4.4 Гц), 8.67 (1Н, с), 6.53 (1Н, д, у - 3.9 Гц), 5.81 (2Н, с). (ДМСО-ав)0: 8.61 (ІН, д, у - 2.4
Гу), 8.53 (1Н, дд, / «- 4.9, 1.5 Гц), 7.95(1Н, д, у - 8.0 Гц), 7.84 (1Н, 276. | віо валу |69:045 зв9о СтеНізСІМ»О»в дт, 4 - 7.8, 2.0 ГЦ), 7.45-7.40 (2Н, м), 7.34 (ІН, т, У - 7.8 Гц), 7.13 (ІН, д, У - 3.9 Гц), 6.54-6.49 (2Н, м), 6.09 (2Н, с).
Таблиця 48 (Продовження)
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. / Очікув.
Мо І а Час маса маса | Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я| (МАН) | (МАН (ДМСО-46)б: 861-856 (ОН, м), 782 (ІН, д, у - 7.8 ГЦ), 7.53-7.44 347.034 |347.034 (2Н, м), 7.33 (ІН, дд, У - 8.5, 2.2 277 В11 8.25 б 9 С17Ні2С12М2О52 Гі), 714 (ІН, д, У - 3.9 Гц), 6.54 (ІН, д, 7 - 3.9 ГЦ), 618 (ІН, д, 3 - 1.5 ГЦ), 5.63 (2Н, 0). (ДМСО-4є)б: 8.58-8.54 (2Н, м), 782-777 (ІН, М), 7.49-7.45 (1Н,
М), 7.09 (1Н, дд, / - 3.9, 1.0 Гц), 278 | вВІ2 7.85 зогииЗ золи СтеНізМоО» 6.99 (1Н, д, У - 7.3 Гц), 6.88 (1Н, д, 4 - 7.8 Гц), 6.49 (ІН, д, У - 3.9
ГЦ), 5.96 (1Н, с), 5.54 (2Н, с), 2.09 (6Н, с). (ДМСО-46)б: 847 (ІН, д,. 4-15
Гц), 8.38 (ІН, д, у - 1.5 ГЦ), 7.73 (ІН, с), 7.46 (ІН, д, у - 8.8 Гц), 279 | ВІЗ 8.33 звтюв 61 ово СтівнтаСіоМоО» | 7.33 (1Н, дд, 4 - 8.8, 2.4 ГЦ), 7.13 (ІН, д, 7-40 Гц), 6.53 (ІН, д, 3 -
ГЦ), 620 (ІН, д, У - 2.4 Гц), 5.64 (2Н, с), 2.30 (ЗН, с). (ДМСО-4е)б: 8.57 (ІН, д, 4-24
Гц), 8.36 (1Н, с), 7.78 (ІН, дт, 3 - 9.8, 2.2 ГЦ), 7.45 (ІН, д, У - 8.8 280 | від 11.45 з65 075 з65 075 Синисего ГЦ), 7.33 (ІН, дд, / - 8.8, 2.4 ГЦ), 73 (ІН, д, 3 - 3.9 ГЦ), 6.58 (ІН, д, 7 - 3.9 Гц), 6.19 1Н, д, 3 - 2.4
ГЦ), 5.68 (2Н, с).
Таблиця 49
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4)6: 845(Н, д, 3-15 Гц), 8.43 (ІН, с), 7.95(1Н, д, 4 - 7.8 Гц), ові | ві5 в з |383.061|383.061 СеонтеСІМО» 7.80 (1Н, с), 7.44 (ІН, д, у « 7.8 ГЦ), 4 в 5 7.35 (1Н, дд, - 8.0, 4.0 Гц), 7.13 (ІН, д, У - 4.4. Гц), 6.52-6.51 (2Н, м), 6.11 (2Н, с), 2.24 (ЗН, с). (ДМСО-4)б: 12.45 (1Н, с), 8.53 (1Н, д,./ 2 2.4 ГЦ), 8.47 (1Н, с), 7.95 (1Н, ду - 7.8 ГЦ), 7.83 (ІН, дт, У - 9.1, ов2 | ВІб6 11.79 387096 ЗВГ епосі? 2А Гц), 7.44 (1Н, д, 2 7.1 Гц), 7.35 (ІН, т, 7 - 8.0 ГІ), 712 (ІН, д, 4 - 7.1 Гц), 6.59 (ІН, д, У - 4.0 Гц), 6.51 (1Н, с), 6.14 (2Н, с). (ДМСО-4е)6: 860 (ІН, д, 4-24 Гц), 8.44 (ІН, д, У - 2.0 Гц), 7.91 (ІН, т, -22 ГІ), 746 (ІН, д, У - 8.8 Гц), 283 | ВІ7 12.28 звоню5 звонт5 Стниовньо 7.33 (ІН, дд, У - 8.8, 2.7 ГЦ), 7.13 (ІН, д, У - 3.9 Гц), 6.58 (ІН, д, 3 - 3.9 ГЦ), 6.22 (ІН, д, У - 2.4. ГЦ), 5.67 (2Н, с).
Таблиця 49 (Продовження)
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Мо І а Час маса маса |Формула (М) "Н-НЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН (ДМСО-4в)б: 12.44 (ІН, с), 8.56 (ІН, ду -2.А ГЦ), 8.55 (ІН, д, У - 2.4
ГЦ), 7.98-7.95 (2Н, м), 7.44 (1Н, дд, 284 | ВІВ 12.81 пово пово Сзнесимо 3-40, 2.2 Гц), 7.35 (1Н, т, у - 8.0 ? Гц), 7.12 (1Н, д, У - 4.0 Гц), 6.59 (ІН, д, 4 - 4.0 ГЦ), 6.53 (ІН, с), 6.13 (2Н, с). (ДМСО-46)б: 8.88 (ІН, дд, 5 - 41, 1.7 Гу), 8.60 (1Н, д, У - 1.5 Гц), 8.50 (ІН, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 8.39-8.35 285 | ВІ9 6.84 зво иа зво СгонівМзО» | (ІН, м), 7.92-7.82 (2Н, м), 7.60-7.55 (ІН, м), 7.51-7.41 (2Н, м), 7.15 (1Н, д, / - 4.0 ГЦ), 6.62-6.54 (2Н, м), 6.24 (2Н, с).
Таблиця 50
Споп. Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса |Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МА-Н (ДМСО-4Я6б: 8.57 (Нд, - 2.0 Гц), 8.52 (1Н, дд, У - 5.1, 1.2 ГЦ), 7.84 (ІН, д, 4 - 7.8 Гц), 7.76-7.72 (2Н, м), 286 | вго 8.25 385 ов зво ови СтеніаМоО»в | 7.48-7.41 (2Н, м), 7.26 (ІН, т, 3 - 7.8
ГЦ), 7.12 (ІН, д, У - 3.9 Гц), 6.52 (ІН, д, У - 3.9 Гі), 640 (ІН, д, 3 - 7.3 ГЦ), 5.85 (2Н, с). (ДМСО-4в)б: 8.39 (2Н, с), 7-75 (2Н, д,./- 5.9 ГЦ), 7.ТО (ІН, с), 7.47 (1Н, 349.099|349.100 д, 4 - 5.4 ГЦ), 7.26 (ІН, т, 3 - 7.8 287 В21 8.29 0 5 СгоНівМ2О25 ГЦ), 71 (ІН, д, У - 3.9 ГЦ), 6.51 (ІН, д, У - 3.9 Гі), 642 (ІН, д, 3 - 6.8 ГЦ), 5.86 (2Н, с), 2.18 (ЗН, с). (ДМСО-4в)б: 12.47 (ІН, с), 8.47 (1Н, д,./- 2.9 ГЦ), 8.35 (1Н, с), 7.76-7.68 353.076|353.075 (ЗН, м), 7А7 (ІН, д, 4 - 5.4. Гц), 7.25 288 | во? 1121 |053. БО Сонет ство) лоно 3.9 ГЦ), 6.55 (ІН, д, 4 - 3.9 ГЦ), 6.41 (ІНД, - 7.3 ГЦ), 5.90 (2Н, с). (ДМСО-48)б: 8.50 (ІН, д, 4 - 2.0 Гц), 8.42 (ІН, с), 7.83 (ІН, д, У - 1.5 ГЦ), 7.716-7.12 (2Н, м), 7А7 (ІН, д, 3 - 289 | вгз3 11.96 365016 зви СтвНтерімиО» 5.А ГЦ), 7.26 (ІН, т, 3 - 7.6 Гу), 7.11 (ІН, д, У - 4.4 Гі), 6.55 (ІН, д, У - 4.4 ГЦ), 6.43 (ІН, д, У - 7.3 ГЦ), 5.89 (2Н, с). ер орех зле рою вне 442.0191442.019| СтівНіаСіЕМІ вва| вжи 468.0341468.034| СеоНієСІяЕМІ ев | ви вові
Таблиця 51
Спол. | Схем ВЕРХ | Визн. | Очікув.
Ме І а Час маса | маса І|Формула (М) "Н-ЯМР
Й утрим-я!| (МАН) | (МАН 424.0301424.028| СівНі5Сі»Ма вве зве юс 457.9881457.989| СівНі«СізМз вів оліо в сере тфпн рн 0 1 Оз5 450.045|450.044| СгоНі7Сі2Мз ті ви рев 464.0601464.059| Са НіоСі»Мз озеіве | ОЛИВИ (ДМСО-ав)0: 8.53 (ІН, д, У - 2.0 Гу), 8.49 (1Н, дд, У - 4.9, 1.5 Гц), 8.14- 8.09 (1Н, м), 8.02-7.98 (1Н, м), 7.87 (ІН, д, У - 8.3 Гц), 7.78 (ІН, д, У - 355.143|355.144 7.8 Гу, 7.64-7.59 (2Н, м), 7.45-7.41 299 вЗЗ 8.14 9 4 СгзНівіМ2О» (2Н, м), 7.28 (ІН, д, 3 - 15.6 Гц), 7.15 (1Н, д, У - 3.9 Гц), 6.68 (ІН, д, У - 3.9 Гу), 6.51 (ІН, д, У - 6.8 Гу), 6.27 (1Н, д, У - 15.6 Гц), 5.84 (2Н, с). (ДМСО-ав)0: 8.36 (1Н, с), 8.25 (1Н, с), 7.54-7.50 (2Н, м), 7.40-7.34 (2Н, з00 | вза 8.32 Зв765 8766 СеонвСеМо М), 7.09 (1Н, д, - 3.9 Гц), 6.55 (1Н, ? д, у - 4.4 Гц), 6.31-6.26 (2Н, м), 5.38 (2Н, с), 2.26 (ЗН, с). (ДМСО-ав)6: 8.53 (1Н, д, у - 2.9 Гц), 8.35 (ІН, д, У - 1.5 Гу), 7.71 (1Н, дт, 391.0401391.041 |С19НізСі»ЕМг| у) - 9.9, 2.2 Гу), 7.52 (ІН, д, у - 8.3 301 | 835 8957 1 б» |Гц), 7.39-7.35 (2Н, м), 7.11 (ІН, д, - 3.9 Гу), 6.65 (ІН, д, У - 3.9 Гу), 6.34-6.27 (2Н, м), 5.44 (2Н, с).
ІПриклад 3021
Тест на інгібування транспорту сечової кислоти з використанням клітин, які екпресують людський ОКАТІ1. (1) Приготування досліджуваної сполуки
Випробовуване сполуку розчиняли в ДМСО (бідта) в концентрації 20 мМ, їі потім використовували отриманий розчин для розбавлення до цільових концентрацій. (2) Тест на інгібування транспорту сечової кислоти з використанням клітин, які експресують людський ОКАТІ1.
Повнорозмірну кКДНК людського ОКАТІ(виробництво Огісбсепе Тесппоїодіе5, Іпс., МОВІ
Кетегепсе Зедиепсе : ММ 144585) субклонували в експресуючий вектор рСММУб - Кап/Мео (виробництво Огісепе Тесппоїіодієв, Іпс.) і трансфектували ген ПОКАТІ в ниркові ембріональні клітини людини (клітини НЕК 293) ліпосомним методом за допомогою І іроїесіатіпе 2000 (виробництво Іпийгодеп Согрогайоп), після чого клітини НЕК 293, які експресують людський ген
ОКАТІ, сканували на стійкість до генетицину. Аналогічно описаному далі методу підтверджували функціональні експресованиеє людського гена ШОКАТІ, використовуючи як показник перенесення в клітини "7С-міченої сечової кислоти.
Клітини НЕК 293, які експресують людський ген ОКАТІ, висівали в 24-коміркову чашку для клітинних культур у кількості 3х105 клітин/мл/комірку і вирощували в модифікованому способом
Дульбекко середовищі Ігла (середовище ОО - МЕМ), 1095 фетальної бичачої сироватки, що містить, при 37 "С протягом 2 днів. Після цього проводили описаний далі тест інгібування перенесення сечової кислоти.
Після видалення середовища з кожної комірки шляхом аспірації, середовище замінювали розчином, отриманим шляхом заміни Масі в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55) на глюконат Ма (далі по тексту позначається як НВ55/Ма -глюконат), і клітини преінкубували при 37 "С близько 10 хвилин. Видаляли НВ55/Ма -глюконат аспірацією і додавали розчин "б- сечової кислоти, заздалегідь нагрітий до 37 "С, що містить різні концентрації досліджуваної сполуки, описаної в пункті (1), ії радіоактивного ліганда ("С-мічена сечова кислота; кінцева концентрація 25 мкМ), і залишали для реакції поглинання на 5 хвилин при 37 "С. Після інкубації видаляли аспірацією розчин ""С-міченої сечової кислоти, і клітини три рази промивали крижаним НВ5З5. Клітини НЕК 293, які експресують людський ген ОКАТІ, лізирували в 0.2 міль/л водному розчині Маон (далі за текстом іменується зразком клітин), і відбирали зразки клітин.
Зразок клітин і сцинтиляційну рідину ОСТІМА СОЇ О (виробництво РегкіпЕЇПтег, Іпс.) змішували, і заміряли радіоактивність на рідинному сцинтиляційному лічильнику (ВесКтап СошцНег, Іпс.).
Швидкість транспорту сечової кислоти для досліджуваної сполуки в кожній концентрації (90 від значення для контрольного зразка) обчислювали за радіоактивністю (радіоактивність людських КАТІ -клітин, які експресують НЕК 293 без додавання досліджуваної сполуки (додавання ДМСО)), приймаючи КАТІ -специфічний транспорт сечової кислоти за 10095, і визначали концентрацію досліджуваної сполуки (ІСво), за якої швидкість транспорту сечової кислоти знижувалася на 5095. Отримані результати приведені нижче в таблиці. Крім того, символи ("і 7) в таблиці означають наступні значення інгібуючої активності:
ІСво (0.2 мкм: ях 0.0.2 мкМ « ІСво х 2мкМ: 2 МКМ « ІСво х 20 мкМ: "7 нн ннннннкнннн аолиця 52 р пидих подути ннннн унищищ ен ТЕ прлнаААААААААААААААА АНА Аа Аа полука - ВО с нанека ІЕЕ ин: ну пер
З Р дв Спелука б едаяска УВО, люде - Есть актль СПОЛУКА ето Сполхка НБУЮЧ. хі ши ши ша і що : 7 : ж Ж я шк Н ІЗ ї ве
Н і З ж | | : Е нин нин і М: да рожі. де | :
З Я Н ; ; ім "
ІЗ І . 3 ; :
Ай рожж дой : ; : фія Н Ши жо МБО 0оювя ше в нн Ши 5 ково ! ї ї Н . | | По я АН х. ї Н ен Й : ї я ! ; | : : ! | | пк НО : Н да | й де ШИ ! | т а М
З Н и жожож З у : ! ї : нн шия БМ жо АВК,
Й | нан нн НН! | й ши де | й щи ! і ни ин пи
З : й АЖ жж і КО. і ї ; я Н АВ З Ж да І :
І РО : ; : . : : АВ жд дія і !
ОН: й Б Н ав і : ; : : ї 4 щі . Н Б. | ж Я Аа я :
З Н миши КИОАННННННН: : ї- ож жої : я : К.сльнажлахажлланаклальланананажалнажаникихя Ц і ! : ж : дк З :
АЮ ж АН : ; і Н з Ї Ал оо я : Н : : Я ож,
Я Н Н
! де Її жк ки Й Е ї ! :
В й Н хі жж і я З : Р а І Н Ж І ж ; ве ї Н ! : КО КО МИ ; ! ді: : У : ! М | ник и М ї Н ши я | ше нн ки п ШИ пе і хОй і ж | їх ; в же ха | ! | ння вн : : З жо і днз | І :
У пннннннетееееееететттн ння і і ння ; Ж : З : Н ! пн Кох | ! АВ і Е
ІЗ і По ДАДАНН 5 У й : Ж Н ді | ! Щ о нення мини Ка . і Й : 17 Росжож ква ! не нн нн
З : : жожо і Е З : : ї нн и Ше АКА Ж ХВ : нн Е АВ Ж що | нн ж Я й І й : . тт для ї Н : ке я | я. хз І ! ; е нин и
ШИ дя жк Ав ж жО | : : ; | ї хо Тс жжо і дів | і : : Е | Я й ДН Як З: ра рожа ! : : х КЕ оожожож ; : Н : ! ! кож Аде жк і х | : і и нн І Н ков і ж | | : ; ОА В Кс і і | : кій | жк й т ! ї ння нн нання І : ! АВ жаж і дя | | | Щі: ки ни жі ж ді ! і й ; ОА ж ді 5 Їж ж де ІЗ ї ї Сей Е і й Кая жжж І що і : и пн ШЕ КоУВ : Ж | АТ ! шин; нин ншшннй 5 | : ке ожжо
АВ ! | З нн ння : : І Н 8 ! . й ї ІЗ ни п НК сплтяятя ї ро Аж жжж | дБ | і т
Енн зн і а ; Ж | Ж ді | є х нн ни : Н , у : що жд дав | | й і - ; Я ох пі ііі З : у: а в.ж ВО | : : і і | Ї ' | ж : А Е ! Ї : Я і ї ЖЖ Н
Й : ї. ї Е
АВ рожжж вд шк ; ' ! ! й жож 3 дя І ' ї І : : КОЗАК | ж і рт я ! : я Н : ! ах НЕ НН ї їх Я я З ; : . : з рожжж 882 ше і | І Ї ї І
У ! лек ж ж і АВ ! ! : па пи ! 2 | Ж | КЗ
НН КН І А дкахалАААААААААААААААААААНАЯМАНААААААКАКЯ : і Й . о в т - ще ппдндян панна АААА АКА Анна нання і : ро З жожж Ї чи : : : п:
Н ооо аз З Ще і АВК І :
Ї і і ча ї Еш З:
Н ї Е і Н
Таблиця 53 нн ІОН УЮЧ ПНТУ же МЕКаач : клону Жа ! АВК ККК їх Сполука . МЕМ ї ї Сполука 1 ї: ЖЕ : Сполука у МЕБТКК ї о аВе жожж 0 жжж и: А ж ж 153 ж ж : : шу АТО? жо АЇЗЕ жожж АТБ ЖЖ ж їі САВЕ ж ж ж гав вжи і: АВ жожж жожж ! дає жов ж до | жо АТО ж А? жаж ; во жов ож АН жк ; ліз діяв жож
АВ жовож Ана жов АіКо ж ж
Ав ж ж из Ж оА ж АН ж ж
АВ жож днів жо Ав жожок Ав? жо
ШІ с: АНІ жожо 00 йіжі ж ЖЖ АВ с ! ве : - і ЗБ яожож В ж. ож ож дтна жож
ОА ж Ана жожо АВ жов ж АВ ж с ОАВВ жожж жо жо АВ жож ж дн жов
Косснннтттянттттеттттюссях пеленою нини п голи фе ен Кл нти
АН жожож ми жж о САМО ж ж АВ ожж ше жжж діга жо Аме ЖЖ ДЕВВ ж о А ж ж АВ я її Аа зжж тва ЖЖ
Го АЦцеЕ жо А жо АНО Жжожож АРІ жк ення и п п и п п
АН ж ж Аа : ЗШ ШУ жовож АК жов їн ож ді жжо г АЇБІ Ж ж Аа жж
Таблиця 54 я ЕНН ВИ зе. кн ШИ ен ск теж ож. ВК а ИН ІОВА «ЗМУ. не, вк ЗМК і Сполука . ТОНН С веюту жо я а | Снопена ря У я злука що УК .
Ап жожж АВ сжжж Азії жжж і А жожож
А дО жжж і АМА о) жже о Аг
Ал ож АБО пожеж гів жожою її АВ жожов
Аж ж ЖЖ МВ ож ж | дві жк ІЗ жжж шк; жжж ВІ сжжж діт жжжо А жожж ! ії АВ ж АВ ю Ав жожож і вгаВ ЖЖ, її Жожж ща ж ж Ао з жж і де ж ліво ж АЙ о ожжж дова жи Арай жкж
АНІ жо ж Аж | да | жжж о АВ ж ії АВ? жожж АВ 1 ожжж доз я АЙЯХ ж
Ам к АКА ожжж о лав я ки в с АїВЕ жжож АВ фр ожжж АгЕВ жжж : век жожоже
АН ж АЙОВО оожжж АТР жожової АВЯВ ЖЖ
АЮ ж АЮ ож От жк АНІ ж ж ві жо АВ п сжжж ІВ жож. ВИЯВ жожож ії АЮ ож ДО жкж дезЗо жожо 00 Ав ж жж
АН жожов АВК же Аз вовк і АК жк ж ! 192 жож: дг15 ржжж де ж. АрБа жоож
Таблиця 55
Сполука Пнпбуюч, сполука ВУ. Споти 17
АКтТОстЬ авкт-сть . чакт-сть ви | жов Ва вжж
АВ | ЖЖ ж В і яже | ВД /жеж
АЕ 0 о жже і ВІ і) ожжжо ВІ 0 ожже гос: ШЕ Шмооожжж | ВМО | жа
КО ВЕБ | жяж БІБ жк сеСО ШЕ вія жю
АН жа Во жеж дока | ЖЖ ВО жже : сег ШЕ ВБОрожжо)
Ві | ж жк Во: | ЖЖ,
ВЕ ожже | В) же
ВІ 0ожжжі Ві жав | ' ві | жк дов ж
ВЕ 0ожжжі В же
В ожежі В о ожже
ВА Оожжж | ВА рожа жо
Н Н сессеессскесі Н
Тестування ефективності лікарського засобу на капуцинах-фавнах (Себрих ареїа)
ІПриклад 303)
Досліджувана сполука (від З мг/кг до 30 мг/кг), приготована суспендуванням в 0.595 -ному розчині метилцелюлози, вводили мавпам Серих арейа в шлунок через порожнину носа за допомогою одноразового катетера і шприца. Зразки крові брали перед введенням і через 30 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин і 24 години після введення, а зразки сечі брали в моменти часу від 0 до 4 годин після введення, від 4 до 8 годин після введення, від 8 до 16 годин після введення і від 16 до 24 годин після введення. Концентрації сечової кислоти і креатиніну в узятих зразках крові і сечі вимірювали на аналітичному аналізаторі ЕОЇ. Ца.).
Вміст сечової кислоти і креатиніну визначали за допомогою Г - їуре Мако ША"Е (У/ако Риге
Спетісаї!5 Іпдивігієв, а.) ії Г. - туре Стєаїйіпе Е (Мако Риге Спетіса!5 Іпацивігіе5, Н.), відповідно.
Виведення сечової кислоти обчислювали за концентраціями сечової кислоти в крові і сечі, і аналогічно - виведення креатиніну обчислювали за концентраціями креатиніну. Виходячи з отриманих даних, швидкість виведення сечової кислоти визначали за наступним рівнянням:
Швидкість виведення сечової кислоти(виведення сечової кислоти/виведення креатиніну) ( 100
У цьому тісті сильна урикозурична дія була підтверджена для сполук АТ, А2, А7, А13, А14,
А15, А19, А26б, АВІ, А119, А121, А134, А135, А137, А139, А147, А156, А169, А233, В1 і В11.
Описані вище результати показують, що похідне піридину запропоноване даним винаходом має сильну урикозуричну дію.
Можливість промислового застосування
Похідне піридину запропоноване даним винаходом або його опроліки, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват можуть застосовуватися як фармацевтичний засіб.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Похідне піридину формули (І), або його фармацевтично прийнятна сіль:
Х.-Х Кк, Аз
І. ---Х М, --
ХХ. / Кк, й 0) де: А є простим зв'язком або атомом кисню; В: є атомом азоту або СН; один з Хі-Х5 є атомом азоту, і інші чотири є СВ2; АВг2 кожний незалежно є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкенільною групою, яка містить 2-6 атомів вуглецю, алкінільною групою, яка містить 2-6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціаногрупою, алкілкарбонільною групою, яка містить 2-7 атомів вуглецю, алкілеоульфонільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, нітрогрупою, аміногрупою, діалкіламіногрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, формільною групою, гідроксильною Зо групою, алкоксигрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіогрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену) або феноксигрупою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену), за умови, що, коли два СВ» розташовані поруч, два замісники Во опціонально можуть об'єднуватися з утворенням циклу; Аз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж гідроксильної групи, аміногрупи, діалкіламіногрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з3- поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1- 6 атомів вуглецю)), алкенільною групою, яка містить 2-6 атомів вуглецю, алкінільною групою, яка містить 2-6 атомів вуглецю, алкоксигрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж гідроксильної групи і атома галогену), алкілкарбонільною групою, яка містить 2-7 атомів вуглецю, алкілтіогрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфінільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, атомом галогену,
трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціаногрупою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену), піридильною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену), феноксигрупою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або -СО2Н5; Ва є карбоксильною групою, тетразолільною групою, -СОМНОО»В», -СО2Н5 або будь-яким з представлених далі замісників: сон 5 сон З сон за умови, що, коли Нз є алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, заміщеною гідроксильною групою, і, коли Ва є карбоксильною групою, то Вз і В. опціонально можуть бути сполучені з утворенням лактонового циклу; В5 в Вз і На кожний незалежно є алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю; 7 є будь-яким з наступних замісників, позначених 21-27: У М й; Кв / Ка / Ко Ве М 21 72 23 274 М Кк - у М Кз Му Кг вк. Кв , 26 , 7 , де: Вв і В? кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, трифторметильною групою, трифторметоксигрупою або ціаногрупою, за умови, що виключений випадок, коли Нв і Н7 одночасно є атомами водню; 25 Вв є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; В» є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; Віо є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; Ві: і Ві» кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; Віз і Ві« кожний незалежно є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; Ві5 є атомом водню, атомом галогену, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметильною групою; У є атомом водню або алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю; і
МУ є атомом сірки, атомом кисню або МЕА:вє (де Віє є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або групою бензилу).
2. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 1, яке відрізняється тим, що А є простим зв'язком.
3. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 1, яке відрізняється тим, що А є атомом кисню.
4. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що Р; є атомом азоту.
5. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що Р; є СН.
6. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що Х: або Х», з-поміж Х:і-Х5, є атомом азоту.
7. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що з чотирьох фрагментів СА? три є фрагментами СН, і В» в одному з решти фрагментів СВ» є атом водню, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групою, дифторметильною групою, ціаногрупою, нітрогрупою, діалкіламіногрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, гідроксильною групою, алкоксигрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж гідроксильної групи, фенільної групи, циклогексильної групи і атома галогену), алкілтіогрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену) або феноксигрупою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену).
8. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 7, яке відрізняється тим, що АВ2 є атомом водню, метильною групою, етильною групою, циклопропільною групою, метоксигрупою, етоксигрупою, пропоксигрупою, ізопропоксигрупою, ізобутилоксигрупою, бензилоксигрупою, метилтіогрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, ціаногрупою, Зо гідроксильною групою, піролідин-1-ільною групою, трифторметильною групою, дифторметильною групою, нітрогрупою, фенільною групою або феноксигрупою.
9. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що з чотирьох фрагментів СА» три є СН, і фрагмент СВ», що залишився, знаходиться у Ха.
10. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 9, яке відрізняється тим, що Х» є атомом азоту.
11. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що Аз є атомом водню, алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж гідроксильної групи, аміногрупи, діалкіламіногрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, які опціонально можуть формувати цикл, імідазольний цикл, піразольний цикл, піролідиновий цикл, піперидиновий цикл, морфоліновий цикл і піперазиновий цикл (який опціонально може мати один або більше замісників, вибраних 3-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і алкілсульфонільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю)), алкоксигрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупою, яка містить 1-6 атомів вуглецю, атомом галогену, трифторметильною групу, дифторметильною групу, ціаногрупою, фенільною групою (яка опціонально може мати один або більше замісників, вибраних з-поміж алкільної групи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупи, яка містить 1-6 атомів вуглецю, і атома галогену), карбоксильною групою або -СО2Н5.
12. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 11, яке відрізняється тим, що Аз є атомом водню, метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, циклопропільною групою, атомом хлору, атомом брому, атомом йоду, трифторметильною групою, дифторметильною групою, метоксигрупою, фенільною групою, ціаногрупою, ацетиловою групою, карбоксильною групою, -СО2Н5, гідроксиметильною групою, 1- гідроксіетильною групою, 2-гідроксипропан-2-ільною групою, З-гідроксипентан-3-ільною групою, диметиламінометильною групою, діетиламінометильною групою або морфолін-4-ілметильною групою.
13. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що Ва є карбоксильною групою (яка може бути опціонально сполучена з Вз з бо утворенням лактонового циклу, коли Нз є алкільною групою, яка містить 1-6 атомів вуглецю,
заміщеною гідроксильною групою), тетразолільною групою, -СОМН5БО»2СНз, -СОМН5О»- циклопропілом або -СО2Н5.
14. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за пп. 1-3, яке відрізняється ТИМ, ЩО 72 є 21, 2», 7з або 74.
15. Похідне піридину, або його фармацевтично прийнятна сіль, за п. 14, яке відрізняється тим, що 2 є 21, і Ав і Н7, у фенільному циклі, є атомами хлору в положеннях 2 і 5, атомами хлору в положеннях З і 5, метильними замісниками в положеннях 2 і 5, трифторметильними замісниками в положеннях 2 і 5 або замісниками у вигляді атома хлору і метилу в положеннях 2 і 5, відповідно; 7 6 2», і Вв в нафталіновому циклі є атомом водню, 2-метильною групою, 4-метильною групою, 8-метильною групою або атомом брому в положенні 8; 7 є 7з, і Во в бензотіофеновому, бензофурановому або індольному циклі є атомом водню, 4- метильною групою, атомом хлору в положенні 4, атомом брому в положенні 4, 4- трифторметильною групою, 5-метильною групою, атомом хлору в положенні 5 або 5- трифторметильною групою; чи 7 6 74, і Во є в бензотіофеновому, бензофурановому або індольному циклі атомом водню або атом фтору в положенні 5.
16. Похідне піридину, вибране з перерахованих далі сполук (1)-(193), або його фармацевтично прийнятна сіль: (1) 1-(2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (2) 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (3) етил-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат; (4) 4-метил-2-(піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензої|р|гіофен-3-ілуметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (5) 1-(4-хлорбензо|бІгіофен-З3-ілуметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (6) 1-(4-бромбензої|б|гіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (7) 4-хлор-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; Зо (8) 4-етил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (9) 4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (10) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (11) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-етил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (12) 4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (13) 4-метил-1-((4-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (14) 4-циклопропіл-1-((4-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (15) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (16) 1-(бензоГБІгіофен-З3-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (17) 4-хлор-1-(4-метилнафталін-1-ілуметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (18) 4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (19) 4-ізопропіл-1-((4-метилнафталін-1-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (20) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (21) 1-(4-хлорбензо|бІТтгіофен-З3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (22) 1-(4-бромбензо|р|гіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (23) 1-(4-хлорбензо|бІгіофен-3-іл)уметил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (24) 1-(4-бромбензої|Б|гіофен-З3-іл)метил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (25) 4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензої|БІ|гіофен-З3-іл)метил)-1Н-імідазол- Б-карбонова кислота; (26) 1-(бензо|БІгіофен-3-ілметил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (27) 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-З3-іл)метил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(28) 1-(4-бромбензої|Б|гіофен-З3-іл)метил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (29) 4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1-(4-трифторметил)бензо|рІтгіофен-3-іл)метил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (30) 1-(бензо|бІгіофен-З3-ілметил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (31) 1-(2-хлор-5-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (32) 1-(5-хлор-2-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (33) 1-(2-хлор-5-(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (34) 1-(5-хлор-2-(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (35) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (36) 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (37) 1-(2-бромбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (38) 1-(3-бромбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (39) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(хінолін-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (40) 1-(3,4-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (41) 1-(2,3-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (42) 1-(3,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (43) 1-(3-хлор-5-фторбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (44) 1-(2,4-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (45) 1-(2-хлор-5-метилбензил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (46) 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (47) 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)уметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (48) 1-(бензо|бІТтгіофен-7-ілметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (49) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (50) 1-(бензо|бТтгіофен-7-ілметил)-4-ізопропіл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (51) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (52) 1-(5-фторбензо|Б|гіофен-7-ілуметил)-4-метил-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (53) 4-циклопропіл-1-((5-фторбензо|бІгіофен-7-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (54) 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (55) 4-бром-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (56) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-йод-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (57) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-феніл-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (58) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-фторфеніл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (59) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(4-фторфеніл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (60) 1-(2,5-дихлорбензил)-2,4-ди(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (61) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метокси-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (62) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (63) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-(п-толілоксі)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (64) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(4-фторфенокси)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (65) 4-ціано-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (66) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-4-вініл-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (67) 4-(1-циклопентен-1-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (68) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(метилтіо)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (69) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(етилтіо)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (70) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (71) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (72) 3-(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-імідазол-2-іл)піридин; (73) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-М-(метилсульфоніл)-2-(піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбоксамід;
(74). 1-(бензо|Б|гіофен-7-ілметил)-4-циклопропіл-М-(циклопропілсульфоніл)-2-(піридин-З3-іл)-1Н- імідазол-5-карбоксамід; (75) 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (76) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(77) 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(5-феноксипіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5--карбонова кислота; (78) 1-(бензо|бІгіофен-3-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (7 9) 1-(бензо|Б|гіофен-3З-ілметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(80) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(81) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(82) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(83) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(84). 4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (85) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(86) 1--2,5-дихлорбензил)-4-(трифторметил)-2-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-імідазол-б- карбонова кислота; (87) 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)метил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5- карбонова кислота;
(88) 1-(4-хлорбензо|бІгіофен-3-ілуметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5- карбонова кислота;
(89) 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- імідазол-5-карбонова кислота; (90) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
Зо (91) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-циклопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(92) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-ізопропіл-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (93) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(94) 4-етил-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(95) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-етил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(96) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-етил-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(97) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(98) 2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(99) 4-циклопропіл-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(100) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (101) 4-циклопропіл-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5--карбонова кислота;
(102) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (103) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (104) 2-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (105) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(б-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (106) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(2-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(107) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (108) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (109) 2-(6-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (110). 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(111) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-нітропіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (112) 2-(5-циклопропілпіридин-З-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(113) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (114). 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова
Гс10) кислота;
(115) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (116) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-гідроксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (117). 1-(2,5-біс(трифторметил)бензил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(118) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-етоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (119) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-ізопропоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота;
(120) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-фенілпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (121) 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (122) 1--2,5-диметилбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (123) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-диметилбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (124) 1--2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (125) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-етилпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (126) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-(метилтіо)піридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (127) 2-(5-ацетилпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (128) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(5-пропоксипіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (129) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-ізобутоксипіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (130) 2-(5-(циклогексилметокси)піридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (191) 2-(5-(бензилокси)піридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (132) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(гідроксиметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (133) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((диметиламіно)метил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (134) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((діетиламіно)метил)-1Н-імідазол-5- Ко) карбонова кислота; (135) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (136) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(піперидин-1-ілметил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (137). 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(морфолінометил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (138). 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-1Н-імідазол- Б-карбонова кислота; (139) 4-(1Н-імідазол-1-іл)уметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (140) 4-(1Н-піразол-1-іл)уметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (141) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-пропілпіперазин-1-іл)уметил)-1Н-імідазол- Б-карбонова кислота; (142). 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)метил)- 1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (143) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-((4-(етилсульфоніл)піперазин-1-іл)метил)- 1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (144) 2-(5-бромпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (145) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (146) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(дифторметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (147) /1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-(дифторметил)піридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (148) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-етиніл-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (149) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-4,5-дикарбонова кислота; (150) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(1-гідроксіетил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (151) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-5- 60 карбонова кислота;
(152) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (153) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (154) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-1Н-імідазол-б- карбонова кислота; (155) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (156) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-(3-гідроксипентан-3-іл)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (157) 4-ацетил-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (158) 4-хлор-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (159) 4-хлор-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2, 5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (160) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-фурої|3,4-4|імідазол-6(4Н)-он; (161) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-(2,5-дихлорфеніл)етил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (162). 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)уметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (163) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)-4-метил-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (164) 1-(2,5-дихлортіофен-3-іл)метил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (165). 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)уметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (166). 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,4-дихлортіофен-5-ілуметил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (167) 1-(2,4-дихлортіофен-5-іл)уметил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (168) 1-(2-хлор-5-метилбензил)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; Зо (169) 1-(2-хлор-5-метилбензил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5--карбонова кислота; (170) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (171) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (172) 1-(бензо|БІгіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-ізопропіл-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (173) 1-(бензо|бІгіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-дциклопропіл-1Н-імідазол-5- карбонова кислота; (174) З-хлор-5-(1-(2,5-дихлорбензил)-5-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-імідазол-2-іл)піридин; (17 5) 1--2,5-диметилбензил)-4-метил-2-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (176) 2-(6-метоксипіридин-2-іл)-4-метил-1-(нафталін-1-ілметил)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (177) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (178) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (179) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(б-метоксипіридин-2-іл)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (180) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-2-ілоксі)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (181) 1--2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(піридин-З-ілоксі)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (182) 2-(5-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (183) 2-(5-бромпіридин-3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (184) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-1 Н-імідазол-5-карбонова кислота; (185) 2-(2-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (186) 2-(2-бромпіридин-3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (187) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((5-метилпіридин-3-іл)оксі)-1Н-імідазол-5-карбонова Гс10) кислота;
(188) 1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-2-((4-метилпіридин-З-іл)оксі)-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (189) 2-(4-хлорпіридин-З-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (190) 2-(4-бромпіридин-3-іл)окси)-1-(2,5-дихлорбензил)-4-метил-1Н-імідазол-5-карбонова кислота; (191) 2-(2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-іл)тіо)-2-метилпропанова кислота; (192). 1-(2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-5-іл)тіо)уциклобутанкарбонова кислота; і (193) 2-((5-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-імідазол-2-іл)тіо)-2-метилпропанова кислота.
17. Похідне піридину, вибране з перерахованих далі сполук (194)-(227), або його фармацевтично прийнятна сіль: (194) 1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (195) 1-(4-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5о-карбонова кислота; (196) 1-(4-бромбензо|рІгіофен-3-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (197) 1-(2-метилнафталін-1-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5о-карбонова кислота; (198) 1-(8-бромнафталін-1-ілуметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (199) 1-(4-метилбензої|БІгіофен-3-іл)уметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (200) 1-(бензо|Б|гіофен-3-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (201) 2-(піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензої|БІгіофен-3-іл)метил)-1 Н-пірол-5-карбонова кислота; (202) 1-(4-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)метил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (203) 1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (204) 1--2,5-диметилбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (205) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (206) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (207) 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)метил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (208) 1-(4-хлорбензо|Б|гіофен-3-іл)метил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5--карбонова кислота; (209) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (210) 1-(4-хлорбензо|БІгіофен-3-іл)метил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (211) 2-(піридин-3-іл)-1-(хінолін-в-ілметил)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (212) 1-(бензо|Б|гіофен-7-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (213) 1-(бензо|Б|гіофен-7-ілметил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (214) 1-(бензо|Б|гіофен-7-ілметил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (215) 1-(бензо|Б|гіофен-7-ілметил)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбонова кислота; (216) М-(метилсульфоніл)-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (217) М-(циклопропілсульфоніл)-1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (218) 1--2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-М-(метилсульфоніл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (219) М-(циклопропілсульфоніл)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5- карбоксамід; (220) 1--2,5-дихлорбензил)-М-(метилсульфоніл)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (221) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(2,5-дихлорбензил)-М-(метилсульфоніл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (222) 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-М-(циклопропілсульфоніл)-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Н-пірол-5- карбоксамід; (223) М-(циклопропілсульфоніл)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-карбоксамід; (224) М-(циклопропілсульфоніл)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5- карбоксамід; (225) (Е)-3-(1-(нафталін-1-ілметил)-2-(піридин-3-іл)-1Н-пірол-5-іллакрилова кислота; (226) (Е)-3-(1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-метилпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-іллакрилова кислота; і (227) (Е)-3-(1-(2,5-дихлорбензил)-2-(5-фторпіридин-3-іл)-1Н-пірол-5-іл)лакрилова кислота.
18. Проліки похідного піридину за будь-яким з пп. 1-17, або його фармацевтично прийнятної солі, де проліки є сполукою, в якій карбоксильна група в похідному піридину етерифікована, фенілетерифікована, карбоксиметилетерифікована, диметиламінометилетерифікована, півалоїлоксиметилетерифікована, етоксикарбонілоксіетилетерифікована, фталідилетерифікована, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметилетерифікована, бо циклогексилоксикарбонілетилетерифікована або метиламідована;
сполукою, в якій гідроксильна група в похідному піридину ацилована, пальмітоїлована, пропаноїлована, півалоїлована, сукцинілована, фумарилована, аланілована, диметиламінометилкарбонілована або тетрагідропіранілована; або сполукою, в якій аміногрупа в похідному піридину ейкозаноїлована, аланілована, пентиламінокарбонілована, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметоксикарбонілована, тетрагідрофуранілована, тетрагідропіранілована, піролідилметилована, півалоїлоксиметилована або трет-бутилована; сполука, в якій Нз і/або На« є - СО»2Н5; або сполука, в якій Аз і Ва об'єднані з утворенням лактонового циклу.
19. Фармацевтична композиція, яка містить похідне піридину або його проліки, або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-18.
20. Похідне піридину або його проліки, або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-18 для застосування в інгібуванні ОВАТІ1.
21. Засіб для лікування або профілактики одного або більше захворювань, вибраних з групи, яка складається з подагри, гіперурикемії, гіпертензії захворювання нирок, діабету, артеріосклерозу і синдрому Леша-Найхана, який містить як діючу речовину похідне піридину або його проліки, або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-18. 00 Компютернаверстка!. Мироненко 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201505767A 2012-11-14 2013-11-13 Похідне піридину UA117359C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012250661 2012-11-14
PCT/JP2013/080706 WO2014077285A1 (ja) 2012-11-14 2013-11-13 ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117359C2 true UA117359C2 (uk) 2018-07-25

Family

ID=50731196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201505767A UA117359C2 (uk) 2012-11-14 2013-11-13 Похідне піридину

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9637469B2 (uk)
EP (2) EP3339302A1 (uk)
JP (2) JP5774238B2 (uk)
KR (1) KR20150082194A (uk)
CN (2) CN107721931A (uk)
AR (1) AR093468A1 (uk)
AU (2) AU2013345894B2 (uk)
BR (1) BR112015010977A2 (uk)
CA (1) CA2891408A1 (uk)
CL (1) CL2015001279A1 (uk)
CY (1) CY1120127T1 (uk)
DK (1) DK2944633T3 (uk)
ES (1) ES2662444T3 (uk)
HK (1) HK1211940A1 (uk)
HR (1) HRP20180451T1 (uk)
HU (1) HUE037736T2 (uk)
IL (2) IL238539A (uk)
LT (1) LT2944633T (uk)
MA (1) MA38078B1 (uk)
ME (1) ME03016B (uk)
MX (1) MX2015003672A (uk)
NO (1) NO2944633T3 (uk)
NZ (1) NZ708031A (uk)
PE (1) PE20150974A1 (uk)
PH (1) PH12015501037A1 (uk)
PL (1) PL2944633T3 (uk)
PT (1) PT2944633T (uk)
RS (1) RS57090B1 (uk)
RU (1) RU2640588C2 (uk)
SA (1) SA515360431B1 (uk)
SG (2) SG10201705852PA (uk)
SI (1) SI2944633T1 (uk)
TW (1) TWI666205B (uk)
UA (1) UA117359C2 (uk)
WO (1) WO2014077285A1 (uk)
ZA (1) ZA201503322B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2016148736A (ru) * 2014-05-13 2018-06-14 Тейдзин Фарма Лимитед Новые кристаллические полиморфы производного пиридина и способ их получения
AR100403A1 (es) * 2014-05-13 2016-10-05 Teijin Pharma Ltd Derivados de pirazina
ES2775782T3 (es) * 2016-03-15 2020-07-28 Bayer Cropscience Ag Sulfonilamidas sustituidas para combatir parásitos animales
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN106008488B (zh) * 2016-05-20 2018-10-30 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
NZ749427A (en) * 2016-05-23 2019-11-29 Cstone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd Thiophene, manufacturing method thereof, and pharmaceutical application of same
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
TW201837026A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（二）
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
CN108658879A (zh) * 2017-03-29 2018-10-16 天津药物研究院有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途
CN109251184B (zh) * 2017-07-13 2021-06-15 浙江海正药业股份有限公司 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20220380318A1 (en) 2019-11-07 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
CN114315729B (zh) * 2021-12-09 2024-01-26 大连理工大学 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599032A (en) * 1977-03-04 1981-09-30 May & Baker Ltd Imidazole derivatives having herbicidal activity
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
PL149675B1 (pl) * 1986-03-10 1990-03-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1-metyl0-1h-imidaz0l0karb0ksyl0weg0-5
US4770689A (en) * 1986-03-10 1988-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal imidazole-5-carboxylic acid derivatives
MY100938A (en) 1986-06-06 1991-05-31 Ciba Geigy Ag Arylkylimidazole derivatives.
DD260928A5 (de) * 1986-06-06 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag,Ch Verfahren zur herstellung neuer aralkylimidizolderivate
JPH08119936A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
AU2001275794A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Pyrrole derivatives
NZ522150A (en) 2001-02-22 2006-03-31 Teijin Ltd Benzo[b]thiophene derivatives and processes for preparing the same
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
SI2217577T1 (sl) * 2007-11-27 2014-11-28 Ardea Biosciences, Inc. Nove spojine in sestavki ter metode uporabe
US8450500B2 (en) * 2008-06-04 2013-05-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrrole compounds that modulate HSP90 activity
KR101294872B1 (ko) 2008-09-04 2013-08-08 아디아 바이오사이언스즈 인크. 요산 수치를 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 이들의 사용 방법
JP2010202575A (ja) * 2009-03-03 2010-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
CA2767112C (en) * 2009-07-10 2018-06-19 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
CN102035579B (zh) * 2009-09-28 2014-09-03 夏普株式会社 信息反馈方法和用户设备
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP5485811B2 (ja) * 2010-06-23 2014-05-07 株式会社ジャパンディスプレイ 双方向シフトレジスタ、及びこれを用いた画像表示装置
EA201390214A1 (ru) * 2010-08-11 2013-07-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилы и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20150284358A1 (en) 2015-10-08
AU2017204665A1 (en) 2017-07-27
CN104797570A (zh) 2015-07-22
LT2944633T (lt) 2018-03-12
US9637469B2 (en) 2017-05-02
AU2013345894B2 (en) 2017-05-25
IL238539A0 (en) 2015-06-30
MA38078A1 (fr) 2016-09-30
NO2944633T3 (uk) 2018-06-30
SG11201503770VA (en) 2015-06-29
TWI666205B (zh) 2019-07-21
PH12015501037A1 (en) 2015-07-27
ME03016B (me) 2018-10-20
JP2015091865A (ja) 2015-05-14
ES2662444T3 (es) 2018-04-06
JP5774238B2 (ja) 2015-09-09
MA38078B1 (fr) 2017-04-28
PE20150974A1 (es) 2015-07-04
SI2944633T1 (en) 2018-06-29
TW201422603A (zh) 2014-06-16
KR20150082194A (ko) 2015-07-15
IL238539A (en) 2017-11-30
BR112015010977A2 (pt) 2017-07-11
PT2944633T (pt) 2018-05-09
HRP20180451T1 (hr) 2018-06-01
IL243193A0 (en) 2016-02-29
DK2944633T3 (en) 2018-03-12
SA515360431B1 (ar) 2017-11-15
CN107721931A (zh) 2018-02-23
JP6293068B2 (ja) 2018-03-14
MX2015003672A (es) 2015-06-15
WO2014077285A1 (ja) 2014-05-22
EP2944633A1 (en) 2015-11-18
RU2640588C2 (ru) 2018-01-10
RS57090B1 (sr) 2018-06-29
AR093468A1 (es) 2015-06-10
PL2944633T3 (pl) 2018-08-31
CA2891408A1 (en) 2014-05-22
CL2015001279A1 (es) 2015-06-26
US20170190694A1 (en) 2017-07-06
EP2944633A4 (en) 2016-01-06
NZ708031A (en) 2018-04-27
EP3339302A1 (en) 2018-06-27
EP2944633B1 (en) 2018-01-31
HUE037736T2 (hu) 2018-09-28
JPWO2014077285A1 (ja) 2017-01-05
SG10201705852PA (en) 2017-08-30
HK1211940A1 (en) 2016-06-03
CN104797570B (zh) 2017-11-07
RU2015122698A (ru) 2017-01-10
ZA201503322B (en) 2016-01-27
AU2013345894A1 (en) 2015-05-21
AU2013345894A9 (en) 2015-11-12
CY1120127T1 (el) 2018-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117359C2 (uk) Похідне піридину
US11247971B2 (en) Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
US10604532B2 (en) Substituted benzylindazoles for use as BUB1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
CN106715415B (zh) 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮
EP3022199A1 (en) Cyanotriazole compounds
JP2016135778A (ja) シアノトリアゾール化合物の医薬用途
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
KR20160029808A (ko) 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
CA2907592A1 (en) 3-heteroaryl substituted indazoles
CN114072387B (zh) 吲唑类化合物及其药用组合物和应用
JP6216326B2 (ja) 炎症および癌の処置において有用なビスアリールスルホンアミド
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
JP2016013983A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
BR112016000792B1 (pt) Compostos cianotriazol, seu uso, e agente profilático e/ou terapêutico