UA102826C2

UA102826C2 - Похідні триазолу та їх застосування як лікарського засобу

Info

Publication number: UA102826C2
Application number: UAA201007941A
Authority: UA
Inventors: Барри Д. Кварт; Жан-Люк Джирардет; Эсмир Гуник; Ли-Тайн Йех
Original assignee: Ардеа Биосаенсиз, Инк.
Priority date: 2007-11-27
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2013-08-27

Abstract

Описуються сполуки, призначені для модулювання рівнів сечової кислоти у крові, препарати, що містять такі сполуки, та способи їх використання.В певних варіантах здійснення описані сполуки використовуються в лікуванні або попередженні розладів, пов'язаних з аномальними рівнями сечової кислоти.

Description

1. Застосування сполуки, яка має структуру:

М-Мм ра ра о

Вг М а то й або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу. 2. Застосування за п. 1, в якому сполука являє собою сіль натрію. 3. Застосування за п. 1 або п. 2 у лікуванні подагри. 4. Застосування за п. І або п. 2 у лікуванні подагри в поєднанні з алопуринолом, фебуксостатом або ЕУ Х-051. 5. Застосування за п. 1 або п. 2 у лікуванні гіперурикемії. 6. Застосування за п. 1 або п. 2 для зниження рівня сироватки сечової кислоти. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, 5 або 6 у поєднанні з алопуринолом. 8. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, 5 або 6 у поєднанні з фебуксостатом. 9. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку, яка має структуру:

М--М ра ра о

Вг М а то й 5 або її фармацевтично прийнятну сіль. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, в якій сполука являє собою сіль натрію. 11. Фармацевтична композиція за п. 9 або пунктом 10, яка призначена для орального застосування у вигляді окремих одиниць. 12. Фармацевтична композиція за п. 9, яка додатково містить другий препарат, ефективний у лікуванні подагри. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, в якій другим препаратом є інгібітор ОКАТ 1, інгібітор ксантиноксидази, ксантиндегідрогеназа або інгібітор ксантиноксидоредуктази. 14. Фармацевтична композиція за п. 12, в якій другий препарат вибирається з алопуринолу, фебуксостату, ЕУ Х-051 або їх комбінацій. 15. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, яка має структуру:

М--М ра ра о

Вг М а

І

16. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 15, яка являє собою сіль натрію.

Споріднені заявки

Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки США Мо 60/990,574 під назвою "НОВІ

КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЇХ ВИКОРИСТАННЯ", поданої 27 листопада 2007 р., і попередньої заявки

США Ме 61/094,388 під назвою "СПОЛУКИ, КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЇХ ВИКОРИСТАННЯ", поданої 4 вересня 2008 р., які включені в цей опис за посиланням у всій їх повноті.

Рівень знань

Сечова кислота є результатом окислення ксантину. Розлади метаболізму сечової кислоти включають, не обмежуючись ними, поліцитемію, мієлоїдну метаплазію, подагру, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемію, гіпертонію, серцево-судинну хворобу, коронарну хворобу серця, синдром Леше-Найхана, синдром Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази), хворобу нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз.

Суть винаходу

Даний винахід пропонує способи для зниження рівня сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або в їх комбінаціях у індивідуума, що потребує зниження рівня сечової кислоти, які включають введення такому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

Цей винахід пропонує також способи для зменшення продукції сечової кислоти, збільшення екскреції сечової кислоти або для того та іншого у індивідуума, які включають введення такому індивідууму сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

Цей винахід пропонує також способи лікування індивідууму, який страждає від стану, що характеризується аномальними тканинними рівнями сечової кислоти, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (ЇЇ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В певних варіантах здійснення стан характеризується низькими тканинними рівнями сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення стан характеризується високими тканинними рівнями сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення розлад характеризується надлишковою продукцією сечової кислоти, низькою екскрецією сечової кислоти, лізисом пухлини, розладами крові або їх комбінацією. В подальших або додаткових варіантах здійснення розладом крові є поліцитемія або мієлоїдна метаплазія. В подальших або додаткових варіантах здійснення індивідуум, який потребує зниження рівня сироватки сечової кислоти, страждає від подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії, серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому Леше-Найхана, синдрому Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази), хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалень суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу. В певних кращих варіантах здійснення станом є подагра. В певних варіантах здійснення станом є запалення суглобів, яке викликає відкладення кристалів сечової кислоти в суглобах. В подальших або додаткових варіантах здійснення кристали сечової кислоти відкладаються в суглобній рідині (синовіальній рідині) або у вистилці суглобу (синовіальній вистилці).

Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики гіперурікемії у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків, де вказана кількість є ефективною у відношення зниження рівня сечової кислоти.

Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики стану, що характеризується аномальними тканинними рівнями сечової кислоти у індивідууму з підвищеним ризиком розвитку цього стану, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (І) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В подальших або додаткових варіантах здійснення станом є поліцитемія, мієлоїдна метаплазія, подагра, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемія, гіпертонія, серцево-судинна хвороба, коронарна хвороба серця, синдром Леше-

Найхана, синдром Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтранс ферази), хвороба нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз. В певних кращих варіантах здійснення станом є подагра. В певних варіантах здійснення станом є запалення суглобів, викликане відкладенням кристалів сечової кислоти в суглобах. В подальших або додаткових варіантах здійснення кристали сечової кислоти відкладаються в суглобній рідині (синовіальній рідині) або у вистилці суглобу (синовіальній вистилці).

Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики поліцитемії, мієлоїдної метаплазії, подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії,

серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому Леше-Найхана, синдрому Келлі-

Сигміллера, хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалення суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В кращих варіантах здійснення цей винахід забезпечує способи лікування подагри, які включають введення індивідууму ефективної кількості сполуки формули (1), формули (І) або формули (І) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

Цей винахід пропонує також способи профілактики формування або зменшення розміру подагричних відкладень в суглобах у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (І) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

Цей винахід пропонує також способи зниження рівнів сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або їх комбінаціях у індивідууму, які включають введення такому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків, де це зниження рівнів сечової кислоти має своїм результатом пом'якшення гіпертонії або серцево-судинних явищ.

Даний винахід пропонує також способи лікування дефіциту гіпоксантин- гуанінфосфорибозилтрансферази (НРРТ) у індивідууму, які включають введення такому індивідууму сполуки формули (І), формули (Ії) або формули (Ії) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

В певних варіантах здійснення описані вище способи додатково включають введення другого препарату, ефективного в лікуванні відповідного стану. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є ефективним в зниженні тканинних рівнів сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), колхіцином, кортикостероїдом, адренокортикотропним гормоном (АКТГ), пробенецидом, сульфінпиразоном, алопуринолом, фебуксостатом, ЕУХ-051 (4-(5-пирідин-4-іл- 1Н-П2,4|)гриазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрил) або їх комбінаціями.

В певних варіантах здійснення описані вище способи додатково включають введення другого препарату, ефективного в лікуванні відповідного стану. В певних варіантах здійснення цей другий препарат є інгібітором ОВАТ 1, інгібітором ксантиноксидази, ксантиндегідрогеназою, інгібітором ксантиноксидоредуктази або їх комбінаціями. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), колхіцином, кортикостероїдом, адренокортикотропним гормоном (АКТГ), пробенецидом, сульфінпиразоном, алопуринолом, фебуксостатом, ЕУХ-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-І(1,2,4)гриазол-3-іл)упирідин-2-карбонітрил) або їх комбінаціями.

Описаним тут, в певних варіантах здійснення, є спосіб лікування розладу, що характеризується аномальними рівнями сечової кислоти у крові та/або сечі. В певних варіантах здійснення цей спосіб включає введення (а) описаної тут сполуки і (Б) інгібітору ОВАТ 1, інгібітору ксантиноксидази, ксантиндегідрогенази, інгібітору ксантин оксидоредуктази або їх комбінацій. В певних варіантах здійснення цей спосіб включає введення алопуринолу, фебуксостату, ЕУХ-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-

І1,2,4)гриазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрилу) або їх комбінацій.

В певних варіантах здійснення описані вище способи включають введення сполуки формули (1). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (ІМ. В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з:

ко в в носи во ді в

Х-М ОВО одини хм ва в

М Се ій

В! М ті да "д в м У -Н ро "В! 7 В

В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: - Мк сне и есте

Он че чої

З ск "ех й " "Юх дХ не соон, 2 і и зооон.

В певних варіантах здійснення описані тут способи включають введення сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (Ії. В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (Ії). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (ІЇ).

В певних варіантах здійснення описані тут способи включають введення сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (ІП). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (ІП). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (ПП).

В певних варіантах здійснення індивідуумом є ссавець. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим ссавцем є людина. В певних варіантах здійснення індивідуумом має розлад, який характеризується аномально високим вмістом сечової кислоти в організмі індивідууму. В подальших або додаткових варіантах здійснення такий розлад характеризується надлишковою продукцією сечової кислоти, низькою екскрецією сечової кислоти, лізисом пухлини або розладом крові. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим розладом крові є поліцитемія або мієлоїдна метаплазія. В подальших або додаткових варіантах здійснення індивідуум, який потребує зниження рівня сечової кислоти у сироватці, страждає від подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії, серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому

Леше-Найхана, синдрому Келлі-Сигміллера, хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалення суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу.

В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 5595. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 10 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 15 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 20 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 25 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 3095. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 40 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 50 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 60 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 75 95. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 0,5 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 1 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 1,5 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 2 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 2,5 мг/дл.

В подальших або додаткових варіантах здійснення тканиною або органом є кров, сироватка або плазма.

Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять ефективну кількість описаної тут сполуки або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В певних варіантах здійснення такі фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прийнятний носій. В певних варіантах здійснення описані тут фармацевтичні композиції містять ад'юванти, допоміжні речовини, консерванти, агенти для уповільнення всмоктування, наповнювачі, зв'язувальні речовини, адсорбенти, буфери, агенти для дезінтеграції, агенти для солюбілізації, інші носії, інші інертні інгредієнти або їх комбінації. В певних варіантах здійснення фармацевтична композиція є у формі, придатній для орального введення. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтична композиція є у формі таблетки, капсули, пігулки, порошку, препарату з уповільненим вивільненням, розчину, суспензіїї, для парентеральної ін'єкції - як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого введення - як мазь або крем або для ректального введення -- як супозиторій. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтична композиція є в дозованій лікарській формі, призначеній для однократного введення точних доз. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) коливається в межах від приблизно 0,001 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) коливається в межах від приблизно 0,5 до приблизно 50 мг/кг/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,001 до приблизно 7 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від 0,002 до приблизно 6 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,005 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,01 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,02 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,1 до приблизно 1 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні дози, нижчі нижньої межі вищенаведеного діапазону, є більш ніж достатніми. В подальших або додаткових варіантах здійснення потрібними є рівні дози, вищі верхньої межі вищенаведеного діапазону. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться як одна доза один раз на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться в кількох дозах, більше ніж один раз на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться двічі на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться тричі на день.

В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться чотири рази на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться більше ніж чотири рази на день. В певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція призначена для введення ссавцю. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим ссавцем є людина. В подальших або додаткових варіантах здійснення така фармацевтична композиція додатково містить фармацевтичний носій, допоміжну речовину та/або ад'ювант. В подальших або додаткових варіантах здійснення така фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один терапевтичний препарат.

В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції використовуються для зниження рівнів сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції використовуються для пом'якшення гіпертонії або серцево-судинних явищ.

В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять її сполуку формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІЇ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; і ії) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІ) є достатньою для зниження рівнів сечової кислоти.

В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять її сполуку формули (І), формули (Ії) або формули (ЇЇ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; ії) інгібітор ШВАТ 1, інгібітор ксантиноксидази, ксантиндегідрогеназу, інгібітор ксантин оксидоредуктази або їх комбінації; і ії) ракультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять: її сполуку формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІЇ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; ії) алопуринол, фебуксостат, ЕМХ-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-(11,2,4|)гриазол-3-іл)пирідин-2- карбонітрил) або їх комбінації; і ії) ракультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для лікування набряку і гіпертонії, які також підтримують рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликають зниження рівнів сечової кислоти, які містять: ї) антигіпертензивний препарат; ії) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІЇ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про- ліків; і ії) ракультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для лікування раку, які також підтримують рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликають зниження рівнів сечової кислоти, які містять: ї) протираковий препарат; ії) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІЇ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про- ліків; і ії) ракультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для пом'якшення побічних ефектів хіміотерапії у онкологічного хворого, які містять: ї) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІЇ) або формули (ІІЇ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про- ліків; і ії) факультативно, один або більше факультативно прийнятних носіїв; де вказані побічні ефекти пов'язані з підвищеними рівнями сечової кислоти.

В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять метаболіт сполуки формули (І), формули (ІЇ) або формули (ПП).

В певних варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з

Ко в но нор Во х-М 3 ве да Бе ве х-М ви" Ши: ве?

Ж о Ж І

Дн пиши та до ся "В к М ож вит В"

І . Е т й ве в о. х 2

В певних варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з:

: - - Мк пс ме ВМ В8Н

Ав он ЩІ ре о

ОС Ох нм. ща ни з. о ше сооН, ' и "ооон,

Згідно з одним аспектом цього винаходу, пропонується сполука формули (І) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки:

КЗ вк ра о. -х М ак і

І . ' ре М Ши: | формула ре () й аку ре де:

Х-цесСНабо М,

МУ є 0, 5, 5(0), 5(0)2, МН, М(факультативно заміщений алкіл),

МС(О)(факультативно заміщений алкіл) або СН5г;

ВА є Н, СІ, ВГ, І, МНе, метил, етил, п-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений п-пропил, факультативно заміщений Іі- пропил, СЕз, СНЕ» або СНоЕ;

ВЗ ї Е" незалежно вибираються з Н і нижчого алкілу, або ВЗ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, Бі 0;

В" є Н, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл;

В», ВУ, НЄ, Ве ї К" незалежно вибираються з Н, Е, СІ, Вг, І, метилу, етилу, п-пропилу, і-пропилу, заміщеного метилу, заміщеного етилу, заміщеного п-пропилу, заміщеного і-пропилу, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, СЕз, СНЕ», СНеЕ, МНг, МНЕА", МАВ", ОВ, ЗА, С(О)В', СОН, солі СОН,

СООВ', СОМН»:, СОМНЕ", СОМА В", 5ОзЗН, солі 5ОзЗН, 5(О)28", 5(О)2МНег, 5(О)2МНА, 5(О)2МАК", арилу або гетероциклу, де

Е: є Н, С.із алкіл, заміщений Сі.-з алкіл, де вказані заміщення вибираються з СЕз, ОН, ОСі-з алкілу,

СОС. з алкілу, СООН, СООС. з алкілу, МНе, МНС: -з алкілу, М(Сч-з алкіл) (С:і-з алкілу), СОМНО: з алкілу, арилу або гетероциклу;

Е" є Н, С.із алкіл, заміщений С'.-з алкіл, де вказані заміщення вибираються з СЕз, ОН, ОС: з алкілу,

СОС. з алкілу, СООН, СООС. з алкілу, МНе, МНС: -з алкілу, М(Сч-з алкіл) (Сі-з алкілу), СОМНЄО: з алкілу, арилу або гетероциклу; або

КЕ Її АК", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне гетероциклічне кільце;

В? вибирається з групи, що містить (а), (Б), (с) і (9):

В? дент - Оу а риб | во ді | . ре вО- | рів др'я-- -- В я -- с 2 а Б: 2 -и в? с-рВ в? Кк ее ве еР дз ррнфя

Са) (в) (с) (а де: й-я-5 представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглець-вуглець

О ї 0" незалежно вибираються з М і СН;

Ве - це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил;

АВ, В ї КЕ? незалежно вибираються з Н, Е, СІ, Ві, СНз, СЕз, СЕНг, СЕН, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, ОН, ОСЕз, МН» і МНСОНз;

В" є СІ, Ві, І, СН», СЕз, метокси, і-пропил, циклопропил, (егі-бутил, циклобутил або метил; і

В"2, ВЗ, В ЇЇ Ех є незалежно Н або метил.

В певних варіантах здійснення Х є СЕХ або М, де Ех є Н, нижчий алкіл або заміщений нижчий алкіл.

В певних варіантах здійснення В: є (а). В подальших або додаткових варіантах здійснення з: є (бр).

В подальших або додаткових варіантах здійснення НВ: є (с). В подальших або додаткових варіантах здійснення ВЗ: є (4).

В подальших або додаткових варіантах здійснення НВР є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення Не, В? і В" є Н.

В подальших або додаткових варіантах здійснення В? є (а) і ВР є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення В: є (а), В" є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом і Не, В?" і ВЗ є Н.

В певних варіантах здійснення Х є М. В подальших або додаткових варіантах здійснення Х є СН. В подальших або додаткових варіантах здійснення Х є С-нижчий алкіл. В певних варіантах здійснення УУ/ є О. В подальших або додаткових варіантах здійснення МУ є 5. В певних варіантах здійснення В" є Сі,

Вг, І, метил, етил, п-пропил або і-пропил. В певних варіантах здійснення НУ, В ї В" є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення Х є М; МУ є О або 5; В! є Сі, Вг або І і ВУ, В ї Ве є Н. В певних варіантах здійснення ЯН»? є СІ, Вг або І. В певних варіантах здійснення НЯ є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення В? є Сі, Вг або І ії В? є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення В" є СОН, сіль СО2Н або СООН". В подальших або додаткових варіантах здійснення В" є

СОН, сіль СОН або СООРН і ЕР є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення В: є Сі, Вг або

І, А" є СОН, сіль СОН або СООР: і Не є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення Р: є Сі,

В'є СОН, сіль СОН і Не є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення Х є М, МУ є О або 5,

В! є СІ, Вг або І, ВЗ є Н, В" є Н, В: є СІ, Вг або І, Не є Н і В" є СОН, сіль СО»-Н або СООБВ'.

В певних варіантах здійснення сполукою формули (І) є 4-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4- іл)-А4Н-І, 2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки:

Ж АД Я и тв а Ї , о че 7

В певних варіантах здійснення сполукою формули (І) є метаболіт 4-(2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-Ї, 2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-З-хлорбензойної кислоти.

В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: вста ту вим вн о бН

Фо ; ово но ра НОМ. І ; НМ.

А: оби сон А і ве "сон,

В одному аспекті даного винаходу пропонується сполука формули (ІІ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: х-мМ ВЗ

Ж Хх о м ми ше

І ре Он формула (ПП)

де:

Х-цесСНабо М,

А' є Н, СІ, ВГ, І, МН», метил, етил, п-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений п-пропил, факультативно заміщений Іі- пропил, СЕз, СНЕ» або СНоЕ;

ВЗ ї Е7 незалежно вибираються з Н і нижчого алкілу, або КЗ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, Бі;

В: вибирається з групи, що містить (а), (Б), (с) і (4): зваллтч аванс а ро А и та до | Ре до до І --д8 дІо-. | -З дв ві -8 ді се 2-Х і: о ше: хе з 12

З а | К в ій й Кк ви в вд (в) (в) (с) (9) де: --я- представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглець-вуглець;

О ї 0" незалежно вибираються з М і СН;

ВР - це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил;

В" є СІ, Ве, І, СНз, СЕз, метокси, і-пропил, циклопропил, (егі-бутил, циклобутил або метил; і

В, ВЗ, В'я і В!5 є незалежно Н або метил.

В певних варіантах здійснення Х є М. В інших варіантах здійснення МУ є 5 або 0. ета | - ра щи а ! КР й;

В одному аспекті цього винаходу НВ? є (а)! - В одному аспекті т-к представляє подвійний зв'язок вуглець-вуглець. В певних варіантах здійснення ВР є циклопропилом.

В певних варіантах здійснення Х є М; МУ є 5; і К! є СІ, Вг, І. факультативно заміщений метил, СЕз,

СНЕ»: або СНоЕ.

В певних варіантах здійснення ВЗ і КЗ не є Н. В одному аспекті ВЗ і КЗ є Н.

В певних варіантах здійснення НУ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, 5 і

О. В певних інших варіантах здійснення ВЗ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце.

В одному аспекті тут пропонується сполука формули (ІІ), де сполукою формули (ІІ) є З-заміщений 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол, в якому заміщенням в З3-позиції є -АВ або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або таутомер: де

АВ є -5СН2С(О)Вя, -5СНе-тетразоліл, -5СН2С(-О)МНОН, -5СНегС(-О0)О-алкіл-ОС(-О)Ка, --

ЗСНгС(О)О-алкіл-ОС(-О0)ОКЗа, -ЗХСНгС(-0)О-алкіл-ОС(О)МАА» або - БСНоС(Оалкіл)»з;

Ва є Ов2а, 58За, МАЛ?» щонайменше одна амінокислота, пептид, ліпід, фосфоліпід, глікозид, нуклеозид, нуклеотид, олігонуклеотид, поліетилен гліколь або їх комбінація, де

Ва є заміщеним С.і-С- алкілом, факультативно заміщеним С5-Сіо алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом або факультативно заміщеним гетероарилом; або дог є фармацевтично прийнятним катіоном; або да є -С(ВХАЬ) те; дза є воднем, факультативно заміщеним С1-С:о алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом, факультативно заміщеним гетероарилом; або

Аза є С(В5а) (Ве) пес;

Ва є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; і

В? є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; або дес -ІС(Взау(ве) п де; кожний Ка є незалежно воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -І -5Н, -І-МН». заміщеним -І -С1-Сз алкілом, факультативно заміщеним -Ї - б4-Со алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-б2-С5 алкінілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -Ї-б3-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним І -Сз3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -І -С3з-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І -

Сі-С4 алкокси, факультативно заміщеним -І-Сі-С4 алкіламіном, факультативно заміщеним -І -ди-(С1-

Сал)алкіламіном, факультативно заміщеним -Ї-С5-С7 арилом, факультативно заміщеним -1І-С5-С7 гетероарилом, с й сс

Н кожний КЗ є незалежно воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -І -5Н, -І -МН», заміщеним -І -С1-Сз алкілом, факультативно заміщеним -Ї - б4-Со алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-б2-С5 алкінілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -Ї-б3-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним І -Сз3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -І -С3з-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І -

Сал)алкіламіном, факультативно заміщеним -Ї-С5-С7 арилом, факультативно заміщеним -1І-С5-С7 гетероарилом, пої ! Ф

Я бут ри ри

Ве є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -І-5Н, -І-МНе, заміщеним -1Ї-Сі-Сз алкілом, факультативно заміщеним -1-С4-Со алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-С2-Св алкінілом, факультативно заміщеним І-С2-С5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -Ї-С3з-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним 1-С3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним /--Ї-03-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І -

Сл)алкіламіном, факультативно заміщеним -І/-С5-С7 арилом, факультативно заміщеним --І-С5-С7 гетероарилом. ; ай ! Ф - Арт ока в

У шк й або :

де Г. є зв'язок, -С(О)-, -5(0) або -5(0)2; ут є0,1,2 або 3;

У є ОН, ОМе, СООН, 5ОЗН, О5О0зН, О5(0)2МН»:, Р(ІОХОН)г, ОР(ІОХОН)», ОР(ІОХОНХО-С: 4 алкіл) або МУ2гУЗУуя: де уг і «3, кожний незалежно, є воднем або метилом; або УЗ: і УЗ беруться разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, щоб утворити 5- або б-членне кільце, яке факультативно містить атом кисню або другий атом азоту; а

У" є електронною парою або атомом кисню; тє1,2,3 або 4; пеєб0,1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; де, коли га є -ІС(Нза)(В»»)|піВесе, то щонайменше один з ІНза, Ве» і

До: не є воднем.

В певних варіантах здійснення В є щонайменше однією амінокислотою. В певних варіантах здійснення НВ є пептидом. В певних варіантах здійснення Не є ліпідом. В певних варіантах здійснення В є фосфоліпідом. В певних варіантах здійснення В'г є глікозидом. В певних варіантах здійснення В": є нуклеозидом. В певних варіантах здійснення В": є нуклеотидом. В певних варіантах здійснення В": є поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення В": є комбінацією з однієї або більше груп, вибраних з щонайменше однієї амінокислоти, пептиду, ліпіду, фосфоліпіду, глікозиду, нуклеозиду, нуклеотиду, олігонуклеотиду і поліетилен гліколю. В певних варіантах здійснення одна або більше НВ груп є ковалентно зв'язаними. В певних варіантах здійснення одна або більше В": груп утворюють кон'югат.

В певних варіантах здійснення Ка є ОМКЗ2а,

В певних варіантах здійснення В22 є заміщеним С:1-Са4 алкілом або факультативно заміщеним С5-

Сто алкілом. В певних варіантах здійснення На фармацевтично прийнятним катіоном. В певних варіантах здійснення Не фармацевтично прийнятним катіоном, вибраним з Гі, Ма", К", Мд", Са- і протонованого аміну.

В певних варіантах здійснення Не є -ІС(8а)(Ве)|п Ас; т є 1, 2, З, 4; і де щонайменше один з Ва,

АР ї де: не є воднем. В певних варіантах здійснення В: є воднем, В? є воднем, а В: не є воднем.

В певних варіантах здійснення Нє є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення Нє є 5НЗа. В певних варіантах здійснення На є факультативно заміщеним С1-С:о алкілом.

В певних варіантах здійснення Нза є -ІС(Нза)(А5еАс,

В певних варіантах здійснення Не: є воднем, Ве є воднем, а НВ: не є воднем. В певних варіантах здійснення Ве є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення В" є МІАЛадЄ,

В певних варіантах здійснення В": є воднем. В певних варіантах здійснення В"? є факультативно заміщеним алкілом. В певних варіантах здійснення В" є -ІС(В22)(В»») Ас,

В певних варіантах здійснення Не є воднем, ВР? є воднем, а Ве не є воднем. В певних варіантах здійснення Ще є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або полієтилен гліколем.

В певних варіантах здійснення ВВ є -5С20Н2С(-0О)ВЯ, -5СНео-тетразоліл, -«5С0Н2С(-О)МНОН, -

ЗСНгО(-О)О-алкіл-ОС(О)НЗа, -БСН2С(-0)О-алкіл-ЮОС(-О0)О На, -5СН2гС(-0)О-алкіл-ОС(-О)МАаВь або -ЗСНегб(Оалкіл)»з;

АВ є ОВ2а, МАВ, щонайменше одна амінокислота, пептид або глікозид;

Ва є заміщеним С.і-С- алкілом, факультативно заміщеним С5-Сіо алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом або факультативно заміщеним гетероарилом; або дгаг є фармацевтично прийнятним катіоном;

Дза є воднем, факультативно заміщеним С1-С:1о алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом, факультативно заміщеним гетероарилом;

В? є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом.

В певних варіантах здійснення ВУ є -5С20Н2С(-0)Н". В певних варіантах здійснення ВУ є -

ЗСНгФ(-О)- щонайменше одна амінокислота. В певних варіантах здійснення ВВ є -«5СН2С(-0О)-лізин. В певних варіантах здійснення ВУ іб-5СН2С(-О)-глікозид. В певних варіантах здійснення ВВ є -

ЗСН2ОС(-Ф)О-глюкуронід. В певних варіантах здійснення ВУ є -«5СНг-тетразоліл. В певних варіантах здійснення ВВ є -5СН2С(-О)МНОН. В певних варіантах здійснення ВВ є -БСН2С(-0)О-алкіл-ОС(-О) ВЗА,

В певних варіантах здійснення -«5СН2С(-0)0О-СН»-ОС(-О)В8ЗА, В певних варіантах здійснення ВВ ів-

ЗСНгО(-0)0-СН(СНз)-ОС(-О)ВЗХ, В певних варіантах здійснення ВВ є -5СН2С(-0)0-СН»-ОС(-О)О ВХ,

В певних варіантах здійснення В? є - 5СН»С(-0)0О-СН(СНзі)-ОС(-0)ОВА. В одному аспекті цього винаходу ВВ Є -50Н»С(Оалкіл)з.

В одному аспекті ЕК є ОН2а, В іншому аспекті Ка є МАЛадеВ,

В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб для зниження рівнів сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або їх комбінаціях у індивідууму, що потребує зниження рівнів сечової кислоти, який включає введення цьому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості: () сполуки формули (І); або (і) сполуки формули (ІІ); Або (ії) сполуки формули (ІІ); або (їм) їх комбінації.

В одному аспекті цього винаходу зниження рівнів сечової кислоти приводить до ослаблення гіпертонії або серцево-судинних явищ.

В одному аспекті цей спосіб включає введення одного або більше метаболітів сполуки формули (І).

В одному аспекті сполукою формули (І) є 4-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки.

В одному аспекті сполукою формули (ІІ) є 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-ілтіо)оцтова кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки.

В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (ІП) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (ІІ), де сполукою формули (ІІ) є 3,5-дизаміщений-4-(4-Не-нафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол, де заміщенням в З-позиції є ВР, а заміщенням в 5-позиції є -В", або його метаболіт, рармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки.

В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (І), де сполукою формули (Ії) є 3-заміщений-4-(4-дциклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол, де заміщенням в З-позиції є -НУ, або його метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки.

В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (І), або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру, таутомеру або про-ліків.

В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики стану у індивідууму, що характеризується аномальними рівнями сечової кислоти в тканинах або органах, який включає введення цьому індивідууму ефективної кількості: () сполуки формули (І); або (і) сполуки формули (Ії); або (ії) сполуки формули (ІІ); або (їм) їх комбінації.

В певних варіантах здійснення цим станом є подагра, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемія, гіпертонія, серцево-судинна хвороба, коронарна хвороба серця, синдром Леше-

Найхана, синдром Келлі-Сигміллера, хвороба нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз, дефіцит гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази (НРАТ) або їх комбінація.

В одному аспекті винаходу цим станом є подагра. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб додатково включає введення додаткового препарату, ефективного в лікуванні подагри. В певних варіантах здійснення цим додатковим препаратом є алопуринол, фебуксостат, ЕУХ-051 (4-(5- пирідин-4-іл-1Н-(1,2,Агриазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрил) або їх комбінації.

В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики раку, що також підтримує рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликає зниження рівнів сечової кислоти, який включає введення: а) ефективної кількості протиракового препарату; р) здатної підтримувати або знижувати рівень сечової кислоти кількості () сполуки формули (І); або (і) сполуки формули (Ії); або (ії) сполуки формули (ІІ); або (їм) їх комбінації.

В одному аспекті цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить: () сполуку формули (І); або (і) сполуку формули (ІІ); або (ії) сполуку формули (ІІ); або (ім) комбінацію (Її), (ії) і (ії); та (м) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятний носій.

В певних варіантах здійснення ця фармацевтична композиція додатково містить алопуринол, фебуксостат, ЕМУХ-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-11,2,4)триазол-3-ілупирідин-2-карбонітрил) або їх комбінації.

В даному описі групи і їх заміщення вибираються спеціалістом в цій галузі таким чином, щоб забезпечити стабільні речовини і сполуки.

Короткий опис малюнків

Відмінні ознаки даного винаходу детально викладені у формулі винаходу, що прикладається. Для кращого розуміння особливостей і переваг даного винаходу подальший докладний опис показових варіантів здійснення, які втілюють принципи винаходу, містить посилання на супроводжуючі малюнки, на яких:

На Фіг. 1 представлені рівні сечової кислоти в сироватці (мг/дл) через 0, З, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день.

На Фіг. 2 представлені рівні сечової кислоти в сироватці (пмоль/л) через 0, З, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день.

На Фіг. З представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мг/дл) через 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день.

На Фіг. 4 представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) через 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день.

На Фіг. 5 представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) по днях лікування після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день.

На Фіг. 6 представлене підвищення добової екскреції сечової кислоти після орального введення розчину 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтової кислоти.

Докладний опис винаходу

Відмінні ознаки даного винаходу детально викладені у формулі винаходу, що прикладається.

Подальший докладний опис показових варіантів здійснення, які втілюють принципи винаходу, призначений для кращого розуміння особливостей і переваг даного винаходу.

Далі будуть показані і описані кращі варіанти здійснення даного винаходу, але спеціалістам в цій галузі має бути очевидним, що вони наведені тільки для прикладу. Без відходу від духу і об'єму винаходу можливими є численні варіації, зміни і заміщення. Має бути зрозумілим, що при реалізації цього винаходу можливими є різні альтернативи описаним тут варіантам здійснення. Це потрібно розуміти в тому сенсі, що наступна

Claims

формула винаходу визначає його об'єм і що вона охоплює всі способи і структури в межах цієї формули винаходу, а також їх еквіваленти.

Заголовки розділів, використані тут, призначені тільки для організаційних цілей і не задумані як такі, що обмежують розкриття предмету винаходу.

Хімічна термінологія

Коли не дається іншого визначення, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають те саме значення, яке є повсюдно зрозумілим спеціалістам в галузі, до якої належить заявлений предмет винаходу.

У випадку, коли існує кілька дефініцій для термінів, перевага надається тим, які наведені в цьому розділі.

Має бути зрозумілим, що попередній загальний опис і наступний докладний опис є тільки показовими і пояснювальними і не обмежують жодного заявленого об'єкту винаходу.

В цій заявці, використання однини включає множину, коли спеціально не вказується інше.

Слід зазначити, як це використовується в описі і формулі винаходу, форми однини включають множину, коли контекст чітко не вказує на інше.

Слід також зазначити, що використання "або" означає "та/або", коли не вказується інше.

Більш того, використання терміну "включаючи", а також інших форм, таких як "включають", "включає" і "включали", не є обмежуючим.

Визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідниках, включаючи Сагеу апа Зипарегу "АОМАМСЕО ОВОСАМІС СНЕМІ5ТАМ 4 ЕО." Том А (2000) і Том В (2001), Ріепит Ргев5, Мем УоЖК.

Коли немає вказівок на інше, використовуються звичайні методи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, ІЧ ї УФ/Візуальної спектроскопії і фармакології, в межах знань спеціалістів в цій галузі.

Коли спеціальні визначення не надаються, використовуваною тут номенклатурою є стандартні дефініції.

Для хімічного синтезу, хімічних аналізів, фармацевтичних препаратів, рецептур і доставки лікарських засобів, а також для лікування індивідуумів можуть бути використані стандартні методи. Реакції і методи очистки можуть здійснюватись, наприклад, з використанням відповідних наборів згідно з інструкціями виробника, або як вони звичайно виконуються в цій галузі або як описано тут. Загалом, застосовані методики і процедури можуть здійснюватись звичайними методами, добре відомими в цій галузі і описаними в різних загальних і більш спеціальних джерелах, які наведені і розглянуті в даному описі. В даному описі групи і їх заміщення вибираються спеціалістом в цій галузі таким чином, щоб забезпечити стабільні речовини і сполуки. Коли групи заміщення позначаються звичайними хімічними формулами, написаними зліва направо, вони рівнозначно охоплюють хімічно ідентичні заміщення, що є результатом написання структури справа наліво. В якості не обмежуючого прикладу, -СНгО- є еквівалентним -ОСН»-. Коли не вказується інше, використання загальних хімічних термінів, таких як, без обмеження, "алкіл", "амін", "арил" є еквівалентними своїм факультативно заміщеним формам. Наприклад, "алкіл", як він тут використовується, включає факультативно заміщений алкіл. В певних варіантах здійснення, представлені тут сполуки володіють одним або більше стереоцентрами. В певних варіантах здійснення, стереоцентр є в АВ конфігурації, 5 конфігурації або має комбінацію конфігурацій. В певних варіантах здійснення, представлені тут сполуки володіють одним або більше подвійними зв'язками. представлені тут сполуки володіють одним або більше подвійними зв'язками, де кожний подвійний зв'язок існує в Е (Мапв) або 7 (см) конфігурації або має комбінацію конфігурацій. Коли йдеться про один конкретний стереоізомер, регіоізомер, діастереомер, енантіомер або епімер, то слід розуміти, що це включає всі можливі стереоізомери, регіоізомери, діастереомери, енантіомери або епімери та їх суміші. Отже, представлені тут сполуки включають всі окремі конфігураційні стереоізомерні, регіоїзомерні, діастереомерні, енантіомерні або епімерні форми, а також відповідні їх суміші. Методи для перевертання або залишення незмінним конкретного стереоцентру і методи для розділення сумішей стереоізомерів можна знайти, наприклад, в енциклопедії ЕРигпівв5 єї аїЇ. (єдв.), МОСЕ 5 ЕМСУСІГОРЕОІА ОЕ РВАСТІСАЇ ОВСАМІС СНЕМІЗТАУ

5.вир.ТН ЕО., Гопдтап 5сіепійіс апа ТесНнпіса! ЦЯ. Евзех, 1991, 809-816; та Неїег, Асс. СКет. Вев. 1990, 23, 128. Терміни "фрагмент", "хімічний фрагмент", "група" і "хімічна група", як вони тут використовуються, стосуються якогось специфічного сегменту або функціональної групи молекули. Хімічні фрагменти є часто згадуваними хімічними структурними одиницями, включеними в молекулу або прикріпленими до молекули. Термін "реактант", як він тут використовується, стосується нуклеофілу або електрофілу, використовуваного для створення ковалентних зв'язків. Термін "зв'язок" або "одинарний зв'язок" стосується хімічного зв'язку між двома атомами, або двома половинами, коли атоми, з'єднані цим зв'язком, розглядаються як частина більшої підструктури. Термін "факультативний" або "факультативно" означає, що далі описуване явище або обставина можуть трапитись або не трапитись, і що даний опис включає випадки, коли вказане явище або обставина трапляються, і випадки, коли вони не трапляються. Наприклад, "факультативно заміщений алкіл" означає або "алкіл", або "заміщений алкіл", як буде визначено далі. Крім того, факультативно заміщена група може бути не заміщеною (наприклад, -СНгСНвз), повністю заміщеною (наприклад, - Се»СЕз), монозаміщеною (наприклад, -СНаСНоЕ) або заміщеною на будь-якому рівні між повністю заміщеною і монозаміщеною (наприклад, -«СНаСНЕ», -СНоСЕз, -СЕ2СНз, -СЕНСНЕ,, і т.п.). Спеціалістам в цій галузі буде зрозумілим стосовно будь-якої групи, яка містить одне або більше заміщень, що в такі групи спеціально не вводились будь-які заміщення або зразки заміщень (наприклад, заміщений алкіл включає факультативно заміщені циклоалкільні групи, які, в свою чергу, визначаються як такі, що включають факультативно заміщені алельні групи, потенційно ай іпійпішт), що просторово непрактично та/або синтетично нездійсненно. Отже, будь-які описані заміщення повинні загалом розумітись як такі, що мають максимальну молекулярну вагу біля 1000 дальтонів, а більш типово, приблизно до 500 дальтонів (крім тих випадків, коли чітко йдеться про макромолекулярні заміщення, наприклад поліпептиди, полісахариди, поліетилен гліколі, ДНК, РНК і т.п.). Як ці позначення використовуються тут, Сі-Сх включає С1-С2, С1-Сз... Сб1-Сх. Тільки в якості прикладу, група, позначена як "Сі-Се, означає, що в даній структурній одиниці є від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто групи, що містять 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю або 4 атоми вуглецю, а також межі С1-С2 і С1-Сз. Отже, тільки в якості прикладу, "алкіл Сі-Сг означає, що в алельній групі є від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто дана алельна група вибирається між метилом, етилом, пропилом, ізхо-пропилом, п-бутилом, іго-бутилом, зес-бутилом і і-бутил. Завжди, коли тут трапляється числовий інтервал, такий як "від 1 до 10", це означає, що він стосується кожного цілого числа в цьому інтервалі; наприклад "від 1 до 10 атомів вуглецю" означає, що ця група може мати 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю, б атомів вуглецю, 7 атомів вуглецю, 8 атомів вуглецю, 9 атомів вуглецю або 10 атомів вуглецю.

Термін "нижчий", як він тут використовується в комбінації з такими термінами, як алкіл, алкеніл або алкініл, (тобто, "нижчий алкіл", "нижчий алкеніл" або "нижчий алкініл"), стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має від одного до приблизно шести атомів вуглецю, переважно від одного до трьох атомів вуглецю.

Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, п- пропил, ізопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-3- бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, З-метил-Тпентил, 4-метил-1-репіуЇ, 2-метил-2-пентил, З-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, п- бутил, ізобутил, зес-бутил, І-бутил, п-пентил, ізопентил, неопентил, їеп-аміл і гексил.

Термін "вуглеводень", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сполуки або хімічної групи, яка містить тільки атоми вуглецю і водню.

Терміни "гетероатом" або "гетеро", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються будь-якого іншого атому, крім вуглецю і водню.

Гетероатоми можуть незалежно вибиратись з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену та олова, але не обмежуються цими атомами.

У варіантах здійснення, де присутніми є два або більше гетероатоми, ці два або більше гетероатоми можуть бути однаковими або різними.

Термін "алкіл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має від одного до приблизно десятити атомів вуглецю, переважно від одного до шести атомів вуглецю.

Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, п-пропил, ізопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2- метил-З-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-і1-пентил, 2- метил-2-пентил, З-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-БШу!, З3,З-диметил-1-бутил, 2- етил-1-бутил, п-бутил, ізобутил, зес-бутил, І-бутил, п-пентил, ізопентил, неопентил, іегп-аміл і гексил, а також довші алкільні групи, такі як гептил, октил і т.п.

У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкіл Сі-Се або "алкіл Сі-є, це означає що ця алкільна група може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкіл" без позначеного числового інтервалу.

Термін "алкілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від визначеного вище монорадикалу, алкілу.

Приклади включають, не обмежуючись ними, метилен (-СНе-), етилен (-СНаСНе»-), пропилен (-СНаСНоСН»-), ізопропилен (-СН(СНг)СН5-) і т.п.

Термін "алкеніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець і має від двох до приблизно десяти атомів вуглецю, переважно від двох до приблизно шести атомів вуглецю.

Ця група може бути в сіз або ігап5 конформації стосовно подвійного зв'язку (зв'язків) і включає обидва ізомери.

Приклади включають, не обмежуючись ними, етеніл (-СН-СНг), 1-пропеніл (-СНгСН-СН5»), ізопропеніл |-С(СНз)-СНЗ»|, бутеніл, 1,3-бутадієніл і т.п.

У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкеніл С2-Свє або "алкеніл Сг-є», це означає що ця алкенільна група може містити 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкеніл" без позначеного числового інтервалу.

Термін "алкенілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу алкенілу.

Приклади включають, не обмежуючись ними, етенілен (-СН-СН-), ізомери пропенілену (наприклад, -СНгСН-СН- і -С(СНз)-СН-) і т.п.

Термін "алкініл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має один або більше потрійних зв'язків вуглець-вуглець і має від двох до приблизно десяти атомів вуглецю, переважно від двох до приблизно шести атомів вуглецю.

Приклади включають, не обмежуючись ними, етініл, 2-пропиніл, 2-бутиніл, 1,3-бутадіїніл і т.п.

У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкініл С2-Св» або "алкініл Со-є», це означає що ця алкінільна група може містити 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкініл" без позначеного числового інтервалу.

Термін "алкінілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу алкінілу.

Приклади включають, не обмежуючись ними, етинілен (- СЕС-), пропаргілен (-СН2-СЕС-) і т.п.

Термін "аліфатичний", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, з лінійним або розгалуженим ланцюгом, нециклічного, насиченого, частково ненасиченого або повністю ненасиченого неароматичного вуглеводню.

Отже, цей збірний термін включає такі групи, як алкіл, алкеніл і алкініл.

Терміни "гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетерсоалкініл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених структур алкілу, алкенілу і алкінілу, відповідно, як описано вище, в яких один або більше атомів вуглецю каркасного ланцюга (і асоційовані з ними атоми водню, у відповідних випадках), кожний незалежно, є заміщеними на гетероатом (тобто, на атом, інший ніж вуглець, такий як кисень, азот, сірка, кремній, фосфор, олово або їх комбінації) або гетероатомну групу, таку як -0-0-, -5-5-, -0-5-, - 5-0-, -М-М-, -М-АМ-, -М-М-МН-, -Р(О)2-, -О-Р(О)е-, - Р(О)2-О-, -5(0)-, -5(0)2-, -ЗПНе- і т.п.

Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл" і "галоалкініл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених груп алкілу, алкенілу і алкінілу, відповідно, як описано вище, в яких один або більше атомів водню є заміщеним на атоми фтору, хлору, брому або йоду або їх комбінації.

В певних варіантах здійснення два або більше атомів водню можуть бути заміщеними на атоми галогену, що є однаковими (наприклад, дифторметил); в інших варіантах здійснення два або більше атомів водню можуть бути заміщеними на атоми галогену, що не є однаковими (наприклад, 1-хлор-1-фтор-1-йодоетил). Не обмежуючими прикладами галоалкільних груп є фторметил і брометил.

Не обмежуючим прикладом галоалкенільної групи є брометеніл.

Не обмежуючим прикладом галоалкінільної групи є хлоретиніл.

Термін "пергало", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується груп, в яких всі атоми водню є заміщеними на атоми фтору, хлору, брому, йоду або їх комбінації.

Так, в якості не обмежуючого прикладу, термін "пергалоалкіл" стосується алкільної групи, як її тут визначено, в якій всі атоми водню є заміщеними на атоми фтору, хлору, брому, йоду або їх комбінації.

Не обмежуючим прикладом пергалоалкільної групи є бром-, хлор-, фторметил.

Не обмежуючим прикладом пергалоалкенільної групи є трихлоретеніл.

Не обмежуючим прикладом пергалоалкінільної групи є трибромпропиніл.

Термін "вуглецевий ланцюг", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується будь- якої групи з алкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалкенілу або гетероалкінілу, що є лінійною, циклічною, або будь-якої їх комбінації.

Коли цей ланцюг є частиною лінкеру, і цей лінкер містить одне або більше кілець як частину серцевинного каркасу, то для цілей оцінки довжини ланцюга "ланцюг" включає тільки ті атоми вуглецю, які складають низ або верх даного кільця, а не те і інше, а коли верх і низ кільця (кілець) не є еквівалентними по довжині, то для визначення довжини ланцюга слід використовувати біль коротку відстань.

Коли ланцюг містить гетероатоми як частину каркасу, то ці атоми не враховуються як частина довжини вуглецевого ланцюга.

Терміни "цикл", "циклічний", "кільце" і "п--ленне кільце", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються будь-якої ковалентно замкнутої структури, включаючи ациклічні, гетероциклічні, ароматичні, гетероароматичні і поліциклічні зчленовані або незчленовані кільцеві системи, як тут описано.

Кільця можуть бути факультативно заміщеними.

Кільця можуть становити частину зчленованої кільцевої системи.

Термін "п-ч-ленне кільце" означає кількість каркасних атомів, з яких складається кільце.

Так, тільки в якості прикладу, циклогексан, пирідин, пиран і пирімідин є 6- членними кільцями, а циклопентан, пирол, тетрагідрофуран і тіофен є 5--ленними кільцями.

Термін "зчленовані", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується циклічних структур, в яких два або більше кілець мають один або більше спільних зв'язків.

Термін "циклоалкіл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, насиченого, вуглеводневого монорадикального кільця, яке містить від трьох до приблизно п'ятнадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю, хоча він може включати додаткові, не кільцеві атоми вуглецю як заміщення (наприклад, метилциклопропил). У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "циклоалкіл Сз-Се або "циклоалкіл Сз-є, це означає що ця циклоалкільна група може містити З атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, тобто є циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогептил, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "циклоалкіл" без позначеного числового інтервалу.

Цей термін включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро- радикали.

Зчленований циклоалкіл може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є циклоалкільним кільцем, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією.

Приклади включають, не обмежуючись ними, циклопропил, циклопентил, циклогексил, декалініл і біцикло (2.2.11 гептил і адамантилові кільцеві системи.

Показові приклади включають, не обмежуючись ними, наступні структури:

вп.)

п.с» сО.СЯ.СОЮ. СО.

і т.п. Термін "циклоалкеніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, вуглеводневого, неароматичного, монорадикального кільця, що має один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець і від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Цей термін включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро-радикали. Зчленований циклоалкеніл може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є циклоалкенільним кільцем, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Зчленовані кільцеві системи можуть з'єднуватись через зв'язок, який є одинарним зв'язком вуглець-вуглець або подвійним зв'язком вуглець-вуглець. Приклади циклоалкенілів включають, на обмежуючись ними, циклогексеніл, циклопентадієніл і біцикло(2.2.1|гепт-2-енові кільцеві системи. Показові приклади включають, не обмежуючись ними, наступні структури: шо 03.0. 3.па, СО се Ду СХ Тотал. Терміни "аліцикліл" або "аліциклічний", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених, насичених, частково ненасичених або повністю ненасичених, неароматичних вуглеводневих кільцевих систем, які містять від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Отже, ці збірні терміни включають циклоалкільні і циклоалкенільні групи. Терміни "неароматичний гетероцикліл" і "гетероаліцикліл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених, насичених, частково ненасичених або повністю ненасичених, неароматичних, кільцевих монорадикалів, які містять від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів, де один або більше з цих кільцевих атомів є атомом, іншим ніж вуглець, незалежно вибраним з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену і олова, без обмеження цими атомами. У варіантах здійснення, де в кільці є присутніми два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Ці терміни включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро-радикали. Зчленований неароматичний гетероциклічний радикал може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де приєднуюче кільце є неароматичним гетероциклом, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Зчленовані кільцеві системи можуть з'єднуватись через одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, а також через такі зв'язки, як вуглець-вуглець, вуглець- гетероатом або гетероатом-гетероатом. Ці терміни включають також радикали, що мають від трьох до приблизно дванадцяти каркасних кільцевих атомів, як і ті, що мають від трьох до десяти каркасних кільцевих атомів. Приєднання неароматичної гетероциклічної субодиниці до її батьківської молекули може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. Подібно до цього, і додаткове заміщення може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. В якості не обмежуючого прикладу, ап імідазолідиновий неароматичний гетероцикл може приєднуватись до батьківської молекули через свої М атоми (імідазолідин-1-іл або імідазолідин-З-іл)у або через будь-який зі своїх атомів вуглецю (імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл або імідазолідин-5-ілу. В певних варіантах здійснення неароматичні гетероцикли містять одну або більше карбонільних або тіокарбонільних груп, таких як, наприклад, оксо- і тіо-фрагменти. Приклади включають, не обмежуючись ними, пиролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропираніл, дигідропираніл, тетрагідротіопираніл, піперідино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепиніл, діазепиніл, тіазепиніл, 1,2,3,6- тетрагідропирідиніл, 2-пиролініл, З-пиролініл, індолініл, 2Н-пираніл, 4Н-пираніл, діоксаніл, 1,3-

діоксоланіл, пиразолініл, дітіаніл, дітіоланіл, дигідропираніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, пиразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіциклоїЇ3.1.О)гексаніл, З-азабіциклої|4.1.0)гептаніл, ЗН- індоліл і хінолізиніл. Показові приклади гетероциклоалкільних груп, які також називають неароматичними гетероциклами, включають:

А.О ОО ОО з і вок СЯ МО д Кін вм І ки з пулу М М М щи и и о. лише ЧО, . ; ; М 5 тв

З. бу онйв. ре ад (вн не вн ву ни, ш- С.

і т.п. Ці терміни включають також всі кільцеві форми вуглеводнів, включаючи, але не обмежуючись ними, моносахариди, дисахариди і олігосахариди. Термін "ароматична", як він тут використовується, стосується планарної, циклічної або поліциклічної, кільцевої структури, що має делокалізовану п-електронну систему, яка містить 4п--21т електронів, де п є ціле число. Ароматичні кільця можуть бути утворені п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма або більше ніж дев'ятьма атомами. Ароматичні сполуки можуть бути факультативно заміщеними і можуть бути моноциклічними або зчленованими кільцевими поліциклічними структурами. Термін ароматична сполука охоплює як всі кільця, що містять вуглець (наприклад, феніл), так і ті кільця, які містять один або більше гетероатомів (наприклад, пирідин). Термін "арил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, ароматичного, вуглеводневого радикалу, що має від шести до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю і включає зчленовані і незчленовані арильні кільця. Зчленований арильний кільцевий радикал містить від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є арильним кільцем, а інші індивідуальні кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетеро ароматичними або будь-якою їх комбінацією. Більш того, термін арил включає зчленовані і незчленовані кільця, що містять від шести до приблизно дванадцяти кільцевих атомів вуглецю, а також ті, що містять від шести до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Не обмежуючим прикладом однокільцевої арильної групи є феніл; зчленована кільцева арильна група включає нафтил, фенантреніл, антраценіл, азуленіл; а незчленована бі-арильна група включає біфеніл. Термін "арилен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище описаного монорадикалу арилу. Приклади включають, не обмежуючись ними, 1,2- фенілен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,2-нафтилен і т.п. Термін "гетероарил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщених, ароматичних монорадикалів, що містять від приблизно п'яти їме до приблизно двадцяти каркасних кільцевих атомів, де один або більше з цих кільцевих атомів є гетероатомом, незалежно вибраним з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену і олова, але не обмежуючись цими атомами і за тієї умови, що кільце вказаної групи не містить двох суміжних атомів О або 5. В тих варіантах здійснення, коли в кільці є присутніми два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатомів можуть бути однаковими або різними. Термін гетероарил включає факультативно заміщені, зчленовані і незчленовані, гетероарильні радикали, які мають щонайменше один гетероатом. Термін гетероарил включає також зчленовані і незчленовані гетероарили, що мають від п'яти до приблизно дванадцяти каркасних кільцевих атомів, а також ті, що мають від п'яти до приблизно десяти каркасних кільцевих атомів. Зв'язування з гетероарильною групою може здійснюватись через атом вуглецю або гетероатом. Так, в якості не обмежуючого прикладу, група імідазолу може приєднуватись до батьківської молекули через будь-який зі своїх атомів вуглецю (імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-5-іл)у або свої атоми азоту (імідазол-1-іл або імідазол-З-іл). Подібно до цього, гетероарильна група може далі заміщуватись через будь-який або всі свої атоми вуглецю та/або будь-який або всі свої гетероатоми. Зчленований гетероарильний радикал може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є гетероароматичним кільцем, а інші індивідуальні кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Не обмежуючим прикладом однокільцевої гетероарильної групи є пирідил; зчленовані кільцеві гетероарильні групи включають бензімідазоліл, хінолініл, акридиніл; а незчленована бі-гетероарильна група включає біпирідиніл. Подальші приклади гетеро арилів включають, без обмеження, фураніл, тієніл, оксазоліл, акридиніл, феназиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотіофеніл, бензоксадіазоліл, бензотриазоліл, імідазоліл, індоліл, ізоксазоліл, ізохінолініл, індолізиніл, ізотіазоліл, ізоіндолілоксадіазоліл, індазоліл, пирідил, пирідазил, пирімідил, пиразиніл, пироліл, пиразиніл, пиразоліл, пуриніл, фталазиніл, птерідиніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, триазиніл, тіадіазоліл і т.п., а також їх оксиди, такі як, наприклад, пирідил-М-оксид. Показові приклади гетероарильних груп включають наступні структури: нн Н щі ці М , З. «б, бо «у. Кум, Зм, «в, М, о и 47 Педененененео ї і І : ; вдеОпеоших ве Й : М М М !

09.00 С Й і М. М, М, хв, те і т.п. Термін "гетероарилен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу гетероарилу. Приклади включають, не обмежуючись ними, пирідиніл і пирімідиніл. Термін "гетероцикліл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сумісно гетероаліциклільних і гетероарильних груп. В даному описі, коли вказується кількість атомів вуглецю в гетероциклі (наприклад, гетероцикл С.-Св), в кільці має бути присутнім щонайменше один атом, що не є вуглецем (гетероатом). Такі позначення, як "гетероцикл С.1-Сеє», стосуються тільки кількості атомів вуглецю в кільці і не стосуються загальної кількості атомів в кільці. Такі позначення, як "4-6--ленний гетероцикл", стосуються загальної кількості атомів, що містяться в кільці (тобто, чотиричленне, п'ятичленне або шестичленне кільце в якому щонайменше один атом є атомом вуглецю, щонайменше один атом є гетероатомом, а решта 2-4 атоми є або атомами вуглецю, або гетероатомами). Коли гетероцикли мають два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатомів можуть бути однаковими або різними. Гетероцикли можуть факультативно заміщуватись. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають тільки три атоми в кільці, тоді як ароматичні гетероциклічні групи повинні мати щонайменше п'ять атомів в кільці. Зв'язування (тобто, приєднання до батьківської молекули або подальше заміщення) з гетероциклом може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. Термін "карбоцикліл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сумісно аліциклільних і арильних груп; тобто, всі вуглецеві, ковалентно замкнуті, кільцеві структури, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими, повністю ненасиченими або ароматичними. Карбоциклічні кільця можуть утворюватись трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма або більше ніж дев'ятьма атомами вуглецю. Карбоцикли можуть бути факультативно заміщеними. Цей термін має диференціювати карбоциклічні кільця від гетероциклічних, у яких каркас кільця містить щонайменше один атом, що відрізняється від вуглецю. Терміни "галоген", "гало" або "галід", як вони тут використовуються окремо або в комбінації, стосуються фтору, хлору, брому і йоду. Термін "гідрокси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -

Он. Термін "ціано", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -СМ. Термін "ціанометил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -СН2СМ. Термін "нітро", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -

МО».

Термін "окси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу -О-.

Термін "оксо", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу -0.

Термін "карбоніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу - С(-9)-, який може бути записаний також як -С(0)-.

Терміни "карбокси" або "карбоксил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються структури - С(ФОООН, яка може бути записана також як -СООН.

Термін "алкокси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується алкілефірного радикалу, -О-алкіл, включаючи групи -О-аліфатична і -О-карбоциклільна, де алкільна, аліфатична і карбоциклільна групи можуть бути факультативно заміщеними і де терміни алкіл, аліратична сполука і карбоцикліл є такими, як тут було визначено.

Не обмежуючі приклади радикалів алкокси включають метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси, ізо-бутокси, зес-бутокси, Тегі-бутокси і т.п.

Термін "сульфініл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу - 5(-0).-.

Термін "сульфоніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу - З(2О) 2г-.

Терміни "сульфонамід", "сульфонамідо" і "сульфонамідил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються дирадикальних груп -5(-:0)2-МН- і -МН-5(-0) 2-.

Терміни "сульфамід", "сульфамідо" і "сульфамідил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються дирадикальних груп -МН-5(-0)2-МН-.

Має бути зрозумілим, що у випадках, коли два або більше радикалів використовуються послідовно, для того щоб визначити заміщення, приєднане до структури, радикал, названий першим, вважається термінальним, а радикал, названий останнім, вважається приєднаним до структури, про яку йдеться.

Отже, наприклад, радикал арилалкіл є приєднаним до даної структури алкільною групою.

Як використовується тут, "3,5-дизаміщений 4-(4-Не-нафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол" стосується:

1 2 «о 5'М, ще

Як використовується тут, "3-заміщений-5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол" стосується:

і 2 А За, Ве а

Термін "природний", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, що присутня в природі або продукується природою.

Термін "неприродний" або "ненатуральний", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, що не є присутньою в природі і не продукується природою. "Неприродна" або "ненатуральна" група або сполука типово продукуються з втручанням людини. "Неприродна" або "ненатуральна" група або сполука є штучною.

Термін "амінокислота", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, яка містить аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу В (або боковий ланцюг). Термін "амінокислота" включає а-амінокислоти, ДВ-амінокислоти, б-амінокислоти і у-амінокислоти. (а- Амінокислота містить аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу В, яка є зв'язаною з атомом со-вуглецю.

Термін "амінокислота" включає природні амінокислоти, неприродні амінокислоти, аналоги амінокислот, імітатори амінокислот і т.п.

В одному аспекті, термін "амінокислота" стосується однієї з двадцяти природних амінокислот (тобто, а-амінокислоти), як показано далі.

Амінокислоти містять аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу КЕ (або боковий ланцюг), всі з яких зв'язані з атомом а-вуглецю.

Як результат знаходження трьох різних груп на одному атомі а-вуглецю, амінокислоти містять хіральний центр і,

відповідно, можуть існувати, як будь-який з двох оптично активних енантіомерів, О і Її. Амінокислоти природного походження трапляються як їх І -похідні. Т тошве Сон нон ни с нал тооон нако еоон нім СеоОон вк сон нім Терон нм не ссоон ворон нам оон Сптусіпе дала Мате сецпе Івсююсійв 0 бегппа теевопіле Сувцте Маопсе ооо неон оон СОН є у С та на ян нм боби мА сок НМ ОН нМм'ссоОон ням сон ммвіге Аегоіселе Авраєсайв Сісіагпвка Аарагадіте Сідатіпе он мех ра сон нм Соон нм боюнН НМ ООН ня соон н Реетуаійе 0 Туговілв Тпиріюріая Нівікйтю Есве В іншому аспекті, амінокислота є "неприродною амінокислотою", "ненатуральною амінокислотою", "аналогом амінокислоти", "їІмітатором амінокислоти". Терміни "неприродна амінокислота", "ненатуральна амінокислота", "аналог амінокислоти", "імітатор амінокислоти" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються амінокислоти, що не є однією з 20 природних амінокислот. Ці терміни стосуються амінокислот, в яких фундаментальну молекулу амінокислоти було модифіковано у якийсь спосіб. Такі модифікації включають, не обмежуючись ними, варіації бокових ланцюгів, заміщення або зміни аміно-СН-карбоксильного каркасу, О енантіомери, їх комбінації і т.п. Варіації покового панна в ЗМНа кар ЕВ Ж ей КАСУ дон ньм СООон Зміна хівальності Ці терміни також включають, не обмежуючись ними, амінокислоти, які трапляються в природі, але не природним шляхом включені в поліпептидний ланцюг, що нарощується, наприклад М- ацетилглюкозамініл-І -серин, М-ацетилглюкозамініл-І -треонін, О-фосфотирозин і т.п. Крім того, ці терміни включають, не обмежуючись ними, амінокислоти, які не трапляються в природі, а можуть бути отримані синтетичним шляхом або шляхом модифікації природних, таких що зустрічаються в природі або неприродних амінокислот. Показові приклади варіацій бокового ланцюга включають, не обмежуючись ними, О-і-бутил-серин, гідроксипролін, 4-хлорфенілаланін, гомосерин, метіонін сульфоксид, тієнілаланін і т.п. сані і Ох Сов | Те " ні сеон м сон ни ен нм сс нм сон "м соон ОВШу вела Нудтохургойне 4Омогорзеапуваіаличе нежповегле 0/ Матіопіпе зукохійа е-епує аівплє Показові приклади змін каркасу включають, не обмежуючись ними, В-амінокислоти, такі як рД- аланін, гомопролін, алкілування аміногрупи, заміщення на атомі а-вуглецю, тіокарбоксильні сполуки і т.п.

Га | а як я над оон ку осюн ну сосок на сон неон бегайівлюю 0 Моторенівє 00 Атіпо асо віра зорю 0 Тпіссафбожий Пептид може бути природним і неприродним і складається з амінокислот, зв'язаних разом. Терміни "природний пептид", "природний поліпептид", "природний білок" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються полімеру з природних амінокислотних залишків, зв'язаних ковалентними пептидними зв'язками, і включають амінокислотні ланцюги будь-якої довжини, включаючи білки повної довжини. Терміни "неприродний пептид", "імітатор пептиду", "аналог пептиду"

і т.п., як вони тут використовуються, стосуються полімеру з амінокислотних залишків будь-якої довжини, включаючи білки повної довжини, де одна або більше з цих амінокислот є неприродною амінокислотою та/або де одна або більше з цих амінокислот є приєднаними хімічними засобами, іншими ніж природні пептидні зв'язки. Показові приклади зв'язувальних груп, які можуть бути використані як альтернатива природному пептидному зв'язку, включають, не обмежуючись ними, етилен (-СНо-СНе-), етинілен (-«СН-СН-), кетометилен (-С(-0)СНе- або -СН2С(-0)-), амінометилен (- СНно-МН- або -МН-СН»-), метиленовий ефір (-СН»-О- або -0-СнНе-), тіоефір (-СНе-5- або -5-СНе-), тіоамід (-С(-53)МН- або -МН-С(-5)-), складний ефір (-С(-0)0- або О-С(О)-), тетразол, тіазол і т.п. "Нуклеозид" - це глікозиламін, який складається з нуклеїнової основи (яку часто називають просто основою), зв'язаної з рібозним або дезоксирибозним цукром. Нуклеозид може бути природним нуклеозидом або неприродним нуклеозидом. Термін "природний нуклеотид", як він тут використовується, стосується нуклеїнової основи, зв'язаної з рібозним або дезоксирибозним цукром. Приклади таких нуклеозидів включають цитидін, урідин, аденозин, гуанозин, тимідин і інозин. Н, ще о Се м ня в ке кн, чо но и но НО но і НО. у су - щ- | с оно онов он юні он юю онов) Адйеловіче Скаловию укла кА ілскйтне Терміни "неприродний нуклеозид", "аналог нуклеозиду" і т.п., як вони тут використовується, стосуються нуклеозиду, який не є одним з цих шести нуклеозидів. Ці терміни стосуються нуклеозидів, в яких фундаментальну нуклеозидну молекулу було модифіковано у якийсь спосіб. Такі модифікації включають, не обмежуючись ними, модифікації основи, модифікації цукру, зміни зв'язків між основою і цукром, використання інших засобів стереохімії; їх комбінації і т.п. Терміни "нуклеотид", "полінуклеотид", "олігонуклеотид", "нуклеїнова кислота" "полімер нуклеїнової кислоти" і топ. яко вони тут використовується, стосуються дезоксирибонуклеотидів, дезоксирибонуклеозидів, рибонуклеозидів або рибонуклеотидів та їх полімерів в одно- або двонитчастій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, (ї) аналоги природних нуклеотидів, які мають подібні зв'язувальні властивості з еталонною нуклеїновою кислотою і метаболізуються у спосіб, подібний до природних нуклеотидів; (ії) аналоги олігонуклеотидів, включаючи, але не обмежуючись ними, ПНК (пептидонуклеїнова кислота), аналоги ДНК, використовувані в анти-смисловій технології (фосфоротіоати, фосфороамідати і т.п.). Термін "ліпід", як він тут використовується, стосується будь-якої жиророзчинної (ліпофільної), молекули природного походження, такої як жири, олії, воски, холестерин, стероли, жиророзчинні вітаміни (такі як вітаміни А, 0, Е ї К), моногліцериди, дигліцериди, фосфоліпіди, жирні кислоти, ефіри жирних кислот і т.п. Ліпіди можуть бути природними і неприродними. В одному аспекті ліпід є жирною кислотою. Жирні кислоти бувають насиченими і ненасиченими. Насичені жирні кислоти включають, не обмежуючись ними, лауринову кислоту, мирістинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, арахісову кислоту. Ненасичені жирні кислоти включають, не обмежуючись ними, пальмітолеїнову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту, арахідонову кислоту. "Фосфоліпід" є типом ліпіду, що є амфіпатичним. Фосфоліпіди є класом ліпідів і містять гліцериновий каркас, де дві з гідроксигруп гліцеринового каркасу є етерифікованими жирною кислотою (насиченою, ненасиченою, природною, неприродною), а третя гідроксигрупа використовується для утворення фосфатного ефіру з фосфорною кислотою. Фосфатна частина результуючої фосфатидної кислоти етерифікується далі етаноламіном, холіном або серином. Фосфоліпіди бувають природними або неприродними. Природні фосфоліпіди включають, не обмежуючись ними, плазмалоген, кардіоліпін, дипальмітоїлфосфатидилхолін, гліцерофосфоліпід, гліцерофосфорну кислоту, лецитин, лізофосфатидну кислоту, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол,

фосфатидилінозитол(З3,4)-біфосфат, фосфатидилінозитол/(З,4,5)-трифосфат, фосфатидилінозитол(З,5)-біфосфат, фосфатидилінозитол (4,5)-біфосфат, фосфатидилінозитол-3- фосфат, фосфатидилінозитол 4-фосфат, фосфатидилінозитол фосфат, фосфатидилміо-інозитол маннозиди, фосфатидилсерин, фактор активації тромбоцитів, сфінгомієлін, сфінгозил фосфатид. "Неприродні фосфоліпіди" містять дигліцерид, фосфатну групу і просту органічну молекулу, таку як холін, але готуються природним шляхом.

"Глікозид", як використовується тут, стосується групи, що містить будь-який гідрофільний цукор (наприклад, сахарозу, мальтозу, глюкозу, глюкуронову кислоту і т.п.). Глікозид - це група будь-якого цукру, зв'язана через глікозидний зв'язок.

Глікозиди включають природні глікозиди і неприродні глікозиди.

Глікозиди включають асиметричний вуглець (вуглеці) і існує в І-формі або ЮО-формі.

Природні глікозиди переважно існують в Ю-формі.

Глікозиди включають моносахариди, дисахариди і полісахариди.

Приклади моносахаридів включають, не обмежуючись ними, триози (наприклад, гліцеральдегід, дигідроксиацетон), тетрози (наприклад, еритроза, треоза, еритрулоза), пентози (наприклад, арабіноза, ліксоза, рибоза, деоксирибоза, ксилоза, рибулоза, ксилулоза), гексози (алоза, альтроза, галактоза, глюкоза, гулоза, ідоза, маноза, талоза, фруктоза, псикоза, сорбоза, тагатоза), гептози (маногептулоза, седогептулоза); октози (наприклад, октолоза, 2-кето-3-деокси-мано-октонат), нонози (наприклад, сіалоза). Дисахариди включають, не обмежуючись ними, сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, целобіозу, койїбіозу, нігерозу, ізомальтозу, В,В-трегалозу, софорозу, ламінарібіозу, гентіобіозу, туранозу, мальтулозу, палатінозу, гентіобіулозу, манобіозу, мелібіозу, мелібіулозу, рутінозу, рутінулозу, ксілобіозу.

Полісахариди включають глікани.

Аза-цукри також охоплюються терміном "глікозид".

Термін "поліетилен гліколь" стосується лінійних або розгалужених полімерних поліефірних поліолів.

Фармацевтична термінологія

Терміни "пацієнт", "суб'єкт" або "індивідуум" використовуються взаємозамінно.

Вони стосуються індивідуумів, що страждають від розладів і т.п., охоплюючи ссавців і не ссавців.

Жодний з цих термінів не вимагає, щоб індивідуум знаходився під спостереженням та/або наглядом лікаря.

Ссавці є будь- яким представником класу ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, людей, приматів, таких як шимпанзе та інші види людиноподібних і не людиноподібних мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, такі як кролі собаки і кішки; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щурі, миші і морські свинки і т.п.

Приклади не ссавців включають, не обмежуючись ними, птахів, риб і т.п.

В певних варіантах здійснення способів і композицій, запропонованих тут, індивідуум є ссавцем.

В кращих варіантах здійснення індивідуумом є людина.

Терміни "лікувати", "лікування" та інші граматичні еквіваленти, як вони тут використовуються, включають ослаблення, стихання або пом'якшення хвороби або стану або одного або більше їх симптомів, попередження додаткових симптомів, пом'якшення або попередження метаболічних причин, що лежать в основі симптомів, наприклад зупинка розвитку хвороби або стану, ослаблення хвороби або стану, забезпечення регресії хвороби або стану, усунення умови, що викликає хворобу або стан, або зупинка симптомів хвороби або стану, і включають також профілактику.

Ці терміни включають також досягнення терапевтичної користі та/або профілактичної користі.

Під терапевтичною користю розуміють ерадикацію або ослаблення основного розладу, який лікується.

Крім того, терапевтична користь досягається при ерадикації або ослаблення одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним розладом, так що у індивідуума спостерігається поліпшення стану, хоча він може залишатись хворим на цей основний розлад.

З профілактичною метою композиції за цим винаходом вводяться індивідууму, що має ризик розвитку якоїсь конкретної хвороби, або коли індивідуум повідомляє про один або більше фізіологічних симптомів хвороби, хоча цієї хвороби у нього ще не діагностовано.

Терміни "вводити", "введення" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються способів, які можуть бути використані для забезпечення доставки сполук або композицій до бажаного місця їх біологічної дії.

Ці методи включають, не обмежуючись ними, оральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, інтраперитонеальну, внутрішньом'язову, інтраваскулярну або інфузію), місцеве і ректальне введення.

Спеціалісти в цій галузі знайомі з методами введення, які можуть бути застосовані з описаними тут сполуками і способами.

В кращих варіантах здійснення, описані тут сполуки і композиції вводяться орально.

Терміни "ефективна кількість", "еерапевтично ефективна кількість" або "фармацевтично ефективна кількість", як вони тут використовуються, стосуються достатньої кількості щонайменше одного агента або сполуки, що вводиться, яка буде ослабляти певною мірою один або більше симптомів хвороби або стану, що лікується.

Результатом може бути зменшення та/або ослаблення ознак, симптомів або причин хвороби або будь-яка інша зміна біологічної системи.

Наприклад, "ефективною кількістю" для терапевтичних застосувань є така кількість композиції, яка містить описану тут сполуку, необхідну для забезпечення клінічно значимого зменшення хвороби.

Конкретна "ефективна" кількість може відрізнятись від одного індивідууму до іншого.

Конкретна "ефективна" кількість в кожному окремому випадку може визначатись за допомогою методів, таких як дослідження з підвищенням дози.

Термін "прийнятний", як він тут використовується, по відношенню до препарату, композиції або інгредієнту, означає відсутність будь-якого стійкого шкідливого впливу на загальний стан здоров'я індивідууму, що лікується.

Термін "фармацевтично прийнятний", як він тут використовується, стосується матеріалу, такого як носій або розріджувач, який не усуває біологічну активність або властивості описаних тут сполук і є відносно нетоксичним, тобто цей матеріал може вводитись індивідууму, не викликаючи небажаних біологічних ефектів і не взаємодіючи у шкідливий спосіб з будь-яким з компонентів композиції, в якій він може міститись.

Термін "про-ліки", як він тут використовується, стосується попереднику лікарського препарату, який після введення індивідууму і наступного всмоктування перетворюється на активний або більш активний вид в ході процесу, такого як перетворення метаболічним шляхом.

Отже, цей термін охоплює будь-яке похідне сполуки, яке після введення реципієнту здатне забезпечити, прямо або непрямо, сполуку за цим винаходом або її фармацевтично активний метаболіт або залишок.

Певні про-ліки містять хімічну групу, яка робить їх менш активними та/або надає розчинності або якоїсь іншої властивості даному препарату.

Коли ця хімічна група віддеплюється та/або модифікується, утворюється активний препарат.

Про-ліки часто є корисними, оскільки в певних ситуаціях їх може бути більш легко вводити, ніж батьківський препарат.

Вони можуть бути, наприклад, біодоступними при оральному введенні, тоді як батьківський препарат не є таким.

Особливу перевагу надають тим похідним або про-лікам, які підвищують біодоступність сполук за цим винаходом, коли такі сполуки вводяться індивідууму (наприклад, дозволяючи орально введеній сполуці більш легко всмоктуватись в кров) або посилюють доставку батьківської сполуки в якийсь біологічний відділ (наприклад, головний мозок або лімфатичну систему).

Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він тут використовується, стосується солей, які зберігають біологічну ефективність вільних кислот і основ конкретної сполуки і які не є біологічно або якось по-іншому небажаними.

Описані тут сполуки можуть містити кислотні або основні групи і тому можуть вступати в реакцію з будь-якою з низки неорганічних або органічних основ і неорганічних або органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі.

Такі солі можуть готуватись іп 5йи під час кінцевого виділення і очистки сполук за цим винаходом або шляхом окремої реакції очищеної сполуки у формі її вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою і наступного відділення утвореної при цьому солі.

Термін "фармацевтична композиція", як він тут використовується, стосується біологічно активної сполуки, факультативно змішаної з щонайменше одним фармацевтично прийнятним хімічним компонентом, таким як, без обмеження, носії, стабілізатори, розріджувачі, агенти для диспергування, агенти для суспендування, агенти для загущення, допоміжні речовини і т.п.

Термін "носій", як він тут використовується, стосується відносно нетоксичних хімічних сполук або агентів, які сприяють включенню сполуки в клітини або тканини.

Терміни "фармацевтична комбінація", "проведення додаткової терапії", "введення додаткового терапевтичного препарату" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються фармацевтичної терапії, що є результатом змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнту і включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів.

Термін "фіксована комбінація" означає, що принаймні одна з описаних тут сполук і принаймні один інший препарат вводяться індивідууму одночасно у формі єдиної субстанції або дози.

Термін "нефіксована комбінація" означає, що принаймні одна з описаних тут сполук і принаймні один інший препарат вводяться індивідууму як окремі субстанції одночасно або послідовно з різними інтервалами, коли таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі індивідууму.

Ці терміни застосовують також до комбінованої терапії, наприклад до введення трьох або більше активних інгредієнтів.

Терміни "одночасне введення", "введення в комбінації з" або їх граматичні еквіваленти і т.п., як вони тут використовуються, мають охоплювати введення вибраних терапевтичних препаратів одному індивідууму і включають схеми лікування, в яких ці препарати вводяться тим самим або різними шляхами введення в той самий або в різний час.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки будуть вводитись одночасно з іншими препаратами.

Ці терміни охоплюють введення двох або більше препаратів тварині, так щоб обидва препарати та/або їх метаболіти бути присутніми в цій тварині одночасно.

Вони включають одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях та/або введення в одній композиції, в якій присутні обидва препарати.

Так, в певних варіантах здійснення, сполуки за цим винаходом і інший препарат (препарати) вводяться в одній композиції.

В певних варіантах здійснення, сполуки за цим винаходом і інший препарат (препарати) змішуються в одній композиції.

Термін "метаболіт", як він тут використовується, стосується похідного сполуки, яке утворюється під час метаболізму цієї сполуки.

Термін "активний метаболіт", як він тут використовується, стосується біологічно активного похідного сполуки, яке утворюється під час метаболізму цієї сполуки. Термін "метаболізм", як він тут використовується, стосується суми процесів (включаючи, але не обмежуючись ними, реакції гідролізу і реакції, каталізовані ферментами), в ході яких конкретна речовина змінюється в організмі. Так, ферменти можуть викликати специфічні структурні зміни в сполуці. Наприклад, цитохром Р.50 каталізує широке коло окисних і відновних реакцій, тоді як уридину дифосфат глюкуронілтрансферази каталізують перехід активованої молекули глюкуронової кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни і вільні сульфгідрильні групи. Подальшу інформацію щодо метаболізму можна отримати в книзі Тне Рнаптасоіодіса! Вавів ої ТНегареціїсв, ЗІ Едйоп, МеСтам-НІЇ (1996). Сполуки Описаними тут є сполуки формули І, їх метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, сольвати, поліморфи, складні ефіри, таутомери або про-ліки: х-М 3 щу Я МОМо В м т що де : зи зе су ве формула (Її) де: Х-цесСНабо М, МУ є 0, 5, 5(0), 5(0)2, МН, М(факультативно заміщений алкіл), МС(О)(факультативно заміщений алкіл) або СН5г; ВА є Н, СІ, ВГ, І, МНе, метил, етил, п-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений п-пропил, факультативно заміщений Іі- пропил, СЕз, СНЕ» або СНоЕ; ВЗ ї Е" незалежно вибираються з Н і нижчого алкілу, або ВЗ і ЕУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, Бі; В" є Н, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл; В», ВУ, НЄ, Ве ї К" незалежно вибираються з Н, Е, СІ, Вг, І. метилу, етилу, п-пропилу, і-пропилу, заміщеного метилу, заміщеного етилу, заміщеного п-пропилу, заміщеного і-пропилу, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, СЕз, СНЕ», СНеЕ, МНг, МНЕА", МАВ", ОВ, ЗА, С(О)В', СОН, солі СОН, СОов, СОМНег, СОМНА", СОМА' В", ЗОЗН, солі БОЗН, 5(0)28", 5(О)2МНг, 5(О)2МНА", 5(0)2МКН", арилу або гетероциклу, де Е: є Н, С.із алкіл, заміщений Сі.-з алкіл, де вказані заміщення вибираються з СЕз, ОН, ОСі-з алкілу,

СОС. з алкілу, СООН, СООС. з алкілу, МНе, МНС: -з алкілу, М(Сч-з алкіл) (С:і-з алкілу), СОМНО: з алкілу, арилу або гетероциклу; Е" є Н, С.із алкіл, заміщений С'.-з алкіл, де вказані заміщення вибираються з СЕз, ОН, ОС: з алкілу,

СОС. з алкілу, СООН, СООС з алкілу, МНе, МНС. з алкілу, М(Сч-з алкіл)(С:і-з алкілу), СОМНС із алкілу, арилу або гетероциклу; або КЕ Її АК", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне гетероциклічне кільце; В? вибирається з групи, що містить (а), (Б), (с) і (9): пеню де сх ем р в'я | - 83 еру» я | -У дв я -В. ди -х ще зак а зе зе з в віх т 9 Ве ве Кк ве пз ди (в) (Б) (о) (9) де: ен представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглець-вуглець; О ї 0" незалежно вибираються з М і СН; Ве - це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил;

АВ, В ї КЕ? незалежно вибираються з Н, Е, СІ, Ві, СНз, СЕз, СЕНг, СЕН, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, ОН, ОСЕз, МН» і МНСОНз; В" є СІ, Ве, І, СНз, СЕз, метокси, і-пропил, циклопропил, (егі-бутил, циклобутил або метил; і В, ВЗ, В'я і В!5 є незалежно Н або метил. В певних варіантах здійснення, В: є (а). В подальших або додаткових варіантах здійснення, В? є

(5). В подальших або додаткових варіантах здійснення, МВ? є (с). В подальших або додаткових варіантах здійснення, В: є (а). В подальших або додаткових варіантах здійснення, Не є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення, НУ, В? ї В'ЄЯ є

Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, В: є (а) і ВР є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення, В: є (а), Ве є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, а НУ, В? ії Вс є Н. В певних варіантах здійснення, Х є М. В подальших або додаткових варіантах здійснення, Х є СН. В подальших або додаткових варіантах здійснення, Х є С-нижчий алкіл. В певних варіантах здійснення, М/ є ОО. В подальших або додаткових варіантах здійснення, МУ є 5. В певних варіантах здійснення, В" є Сі, Вг, І. метил, етил, п-пропил або і-пропил. В певних варіантах здійснення, ВЗ і В" є

Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, Х є М; М/ є О або 5; ЕВ! є СІ, Вг або І, а ВЗ і В? є

Н. В певних варіантах здійснення, Но є СІ, Вт або І. В певних варіантах здійснення, НЯ є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, Но є Сі, Вг або І, а Вб є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, В" є СОН, сіль СО2Н або СООВ'. В подальших або додаткових варіантах здійснення, В" є СОН, сіль СО2Н або СООВ', а В" є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, В? є СІ, В" є СОН, сіль СОН, а Не є Н. В подальших або додаткових варіантах здійснення, Х є М, МУ є О або 5, НВ! є Сі, Вг або І, ВУ є Н, В" є Н, НА? є СІ, Вг або І, ВУ є Н і В" є СОН, сіль СОН або СООН. В певних варіантах здійснення, сполукою формули (І) є метаболіт сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення, цей метаболіт має структуру, вибрану з: кс іт цн носи во ни Й ; вв й са | о, й ду У вт В М м-н вича ді ке он хи й ве і хм В певних варіантах здійснення, сполукою формули (І) є 4-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)дацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: -й но - В певних варіантах здійснення, сполукою формули (І) є метаболіт 4-(2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіодацетамідо)-З-хлорбензойної кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення, цей метаболіт має структуру, вибрану з: Ла м по я, й вим я вн вн щі ьо ЗА і ще : р тру ту га , пи о 7 тон, і в. | в теоон,

В одному аспекті, тут пропонується сполука формули (ІІ), де ця сполука формули (ІІ) ів 3,5- дизаміщеним-4-(4-ВУ-нафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазолом, де заміщення в 3- позиції є -АУ, а заміщення в 5-позиції є -Р", або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або таутомер:

де

ВАЯ є Н, СІ, ВІ, І, МН», метил, етил, п-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений п-пропил, факультативно заміщений Іі- пропил, СЕз, СНЕ» або СНеоЕ;

АВ є -5СН2С(-0)ВТя, -5СНеотетразоліл, -5СН2С(-О)МНОН, -5СН2гС(-0)О-алкіл-ОС(-О)На, - ЗСНгО(-0)О-алкіл-ЮС(-О0)ОНза, -БСН2ОС(-0)О-алкіл-ОС(-О)МАаВ або - БСНоС(Оалкіл)з;

ВУ є метилом, етилом, пропилом, і-пропилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом або циклопропилметилом;

Ва є ОрВга, 58За, МАлад?», щонайменше одна амінокислота, пептид, ліпід, фосфоліпід, глікозид, нуклеозид, нуклеотид, олігонуклеотид, поліетилен гліколь або їх комбінація,

де:

дга - це заміщений С1-Са« алкіл, факультативно заміщений С5-Сто алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл, факультативно заміщений гетероциклоалкіл, факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил; або

Вга є фармацевтично прийнятним катіоном;

Вга є -С(вза)(Аое)півес; або

Аза - це водень, факультативно заміщений С:1-С:іо алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл, факультативно заміщений гетероциклоалкіл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил; або дзає -ІС(Взау( ве) не;

Ва - це водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно заміщений гетероциклоалкіл; і

В? це водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно заміщений гетероциклоалкіл; або

Веь це -ІС(В»2)(В58) пе;

кожний Іза, незалежно, є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -І -5Н, -І -МН»е, заміщеним -І -С1-Сз алкілом, факультативно заміщеним -Ї - б4-Со алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-б2-С5 алкінілом, факультативно заміщеним 1-Сб2-С5 гетероарилом, факультативно заміщеним -Ї-С03-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним І -Сз3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -І -С3з-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І - Сі-С4 алкокси, факультативно заміщеним -І-С1-С4 алкіламіном, факультативно заміщеним -І -ди-(С1- Сал)алкіламіном, факультативно заміщеним -Ї-С3з-С7 арилом, факультативно заміщеним -1І-С5-С7 гетероарилом,

зай я й й зва ЛЯ : кожний Ве, незалежно, є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -І -5Н, -І -МН», заміщеним -І -С1-Сз алкілом, факультативно заміщеним -Ї - б4-Со алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-б2-С5 алкінілом, факультативно заміщеним І1-С2-С5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -Ї-б3-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним І -Сз3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -І -С3з-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І - Сі-С4 алкокси, факультативно заміщеним -І-С1-С4 алкіламіном, факультативно заміщеним -І -ди-(С1- Сал)алкіламіном, факультативно заміщеним -Ї-С5-С7 арилом, факультативно заміщеним -1І-С5-С7 гетероарилом, зо Н ка и, я :Ф лу я, у я зво У :

Де є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -І -ОН, -Ї-5Н, -І-МНе, заміщеним -1-С1-Сз алкілом, факультативно заміщеним -1І-С4-Сео алкілом, факультативно заміщеним 1-С2-С5 алкенілом, факультативно заміщеним 1-С2-Св алкінілом, факультативно заміщеним І-С2-С5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -Ї-С3з-С7 циклоалкілом, факультативно заміщеним 1-С3з-С7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним /--Ї-03-С7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -І -С1-С4 галоалкілом, факультативно заміщеним -І - Сі-С4 алкокси, факультативно заміщеним -1І-С1-С4 алкіламіном, факультативно заміщеним -І-ди (С1- Са) алкіламіном, факультативно заміщеним -І-С5-С7 арилом, факультативно заміщеним -1І-С5-С7 гетероарилом,

ж ХА Ми ста с я У М зво У :

де Ї є зв'язком, -С(0)-, -550) або -5(0)2;

ут є0,1,2 або 3;

М є ОН, ОМе, СООН, 5ОзЗН, О50зН, О5(0)2МН»:, Р(ІОХОН)г, ОР(ІОХОН)», ОР(ІОХОНХО-С: 4 алкіл) або МУ2гУЗУуя: де

Ууг і УЗ, кожний незалежно, є воднем або метилом; або уг і З беруться разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, щоб утворити п'ятичленне або шестичленне кільце, яке факультативно містить атом кисню або другий атом азоту; а у" електронною парою або атомом кисню;

тє1,2,3 або 4;

пеє0,1,2,3,4,5, 6, 7, 8, 9 або 10.

В певних варіантах здійснення, В" є Вг; а ВУ є циклопропилом.

В одному аспекті, сполука формули (І) є 3-заміщеним-5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)- 4Н-1,2,4-триазолом, де заміщенням в З-позиції є -В8.

В певних варіантах здійснення, В'є є щонайменше однією амінокислотою.

В певних варіантах здійснення, Н'з є пептидом.

В певних варіантах здійснення, Н'я є ліпідом.

В певних варіантах здійснення, НВ: є фосфоліпідом.

В певних варіантах здійснення, В": є глікозидом.

В певних варіантах здійснення, В": є нуклеозидом.

В певних варіантах здійснення, В"2 є нуклеотидом.

В певних варіантах здійснення, В": є поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення, Не є комбінацією з однієї або більше груп, вибраних з щонайменше однієї амінокислоти, пептиду, ліпіду, фосфоліпіду, глікозиду, нуклеозиду, нуклеотиду, олігонуклеотиду і поліетилен гліколю.

В певних варіантах здійснення, ці одна або більше груп В'2 є ковалентно зв'язаними.

В певних варіантах здійснення, ці одна або більше груп В утворюють кон'югат.

В певних варіантах здійснення, НВ: є ОН2а.

В певних варіантах здійснення, Нга є заміщеним алкілом Сі-С. або факультативно заміщеним алкілом С5-С:1о.

В певних варіантах здійснення, На є фармацевтично прийнятним катіоном.

В певних варіантах здійснення, Ще є фармацевтично прийнятним катіоном, вибраним з Ії", Ма", КУ, Мд", Са- і протонованого аміну.

В певних варіантах здійснення, ге є -ІС(В»2а)(В»»)|)піВес; т є 1, 2, 3, 4; | де щонайменше один з Ва, АР ї де: не є воднем.

В певних варіантах здійснення, Ваг є воднем, В? є воднем, а Вес не є воднем.

В певних варіантах здійснення, Не є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення, Ва є 5І83а.

В певних варіантах здійснення, Фа є факультативно заміщеним С1-С:о алкілом.

В певних варіантах здійснення, За із -(С(Взау(А»е) Ас,

В певних варіантах здійснення, ВА є воднем, В"? є воднем, а В: не є воднем.

В певних варіантах здійснення, НЄ щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем.

В певних варіантах здійснення, В" є МАЛаде»,

В певних варіантах здійснення, В" є воднем.

В певних варіантах здійснення, В"8 є факультативно заміщеним алкілом.

В певних варіантах здійснення, В"8 є -(С(Вза) (А) |пАев.

В певних варіантах здійснення, ВЗ є -5С2Н2С(-О0)В'я, -5СНео-тетразоліл, -5СН2С(-О)МНОН, - ЗСНгО(О)О-алкіл-ОС(-О)НЗа, 5СНгС(-0)О-алкіл-ОС(-Ф0)ОНЗа,. -БСН2С(0)О-алкіл-ОС(О)МНа. дЬ або -«З5СН2гС(Оалкіл)»з;

В": є ОВ2а, МАЛад, щонайменше одна амінокислота, пептид або глікозид;

ВА є заміщеним алкілом С1-С4, факультативно заміщеним алкілом С5-Сіо, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом або факультативно заміщеним гетероарилом; або

В2А є фармацевтично прийнятним катіоном;

ВЗА є воднем, факультативно заміщеним алкілом С.1-С1о, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом, факультативно заміщеним гетероарилом;

ВА є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; і

В? є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом.

В певних варіантах здійснення, ВЗ є -5СН2С(-О0)Н'" В певних варіантах здійснення, ВВ є - ЗСНгС(О)-щонайменше одна амінокислота.

В певних варіантах здійснення, В? є -5СН2С(-0О)-лізин.

В певних варіантах здійснення, ВУ є -5СН2С(5О)-глікозид.

В певних варіантах здійснення, В? є - ЗСН2ОС(-Ф)О-глюкуронід.

В певних варіантах здійснення, ВУЗ є -«5СНго-тетразоліл.

В певних варіантах здійснення, ВВ є -5С02Н2С(-0О)МНОН.

В певних варіантах здійснення, НВ є -5С2Н2С(0)О-алкіл- ОС(-О)НА.

В певних варіантах здійснення, -5С2Н2С(-0)0-СН2-ОС(-О)НЗА.

В певних варіантах здійснення, ВВ є -5С0Н2С(-0)0О-СН(СНз)-ОС(-0О)ВЗА В певних варіантах здійснення, ВВ є -БСН».С(-О)О- Сно»-ОС(-Ф)ОВзА, В певних варіантах здійснення, ВВ із-5СНаС(-0)0О-СН(СНз)-ОС(-0)ОВА.

В одному аспекті, ВВ є -ЗСН»С(Оалкіл)»з.

В одному аспекті, В': є ОВ2а, В іншому аспекті, Ва є МАладе,

В одному аспекті, В? є групою, вибраною з -«5СН2С(-0)Ве, -5СНе-тетразолілу, -5СН2гО(-О)МНОН, - ЗСН2гО(-0)О-алкіл-ОС(-О)В8, -ВСНаС(О)О-алкіл-С(О)ОВЗА, -5СН2С(О0)О-алкіл-ОС(О)МА"ВиВ або -БСНоС(Оалкіл)з, так що ВУ метаболізується іп мімо з утворенням В є -БСН»С(-ОФО)ОН.

В одному аспекті, пропонується сполука формули (ІІЇ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки:

х-М ві в М ; вчив в С формула (ПП)

де

Х є СН або М;

М є 0, 5, 5(0), 5(0)2», МН, М(факультативно заміщений алкіл), МС(О) (факультативно заміщений алкіл) або СН»;

А' є Н, СІ, ВГ, І, МН», метил, етил, п-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений п-пропил, факультативно заміщений Іі- пропил, СЕз, СНЕ» або СНеоЕ;

ВЗ ї В незалежно вибираються з Н і нижчого алкілу, або ВЗ і ВУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, Бі;

В: вибирається з групи, що містить (а), (Б), (с) і (4): шня во "б -е шині саван ве (нове Що свве ов Яра р а 2 в а з -и ві: р ве Кк Не т де вп дя (в) (в (с) щС)

де:

я--- представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглець-вуглець;

О ї 0" незалежно вибираються з М і СН;

Ве - це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил;

АВ, В ї КЕ? незалежно вибираються з Н, Е, СІ, Ві, СНз, СЕз, СЕНг, СЕН, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, ОН, ОСЕз, МН» і МНСОНз;

А" є СІ, Ве, І, СН», СЕз, метокси, і- пропилу, циклопропилу, (егі-бутилу, циклобутилу або метилу; і

В, ВЗ, В'я і В!5 є незалежно Н або метил. В певних варіантах здійснення Х є М. В інших варіантах здійснення МУ є 5 або 0. А "хх во | --р8 й ке й В одному аспекті цього винаходу НВ? є (а) - В одному аспекті дет представляє подвійний зв'язок вуглець-вуглець. В певних варіантах здійснення ВР є циклопропилом. В певних варіантах здійснення Х є М; МУ є 5; і В є СІ, Вг, І. факультативно заміщений метил, СЕз, СНЕ» або СНоЕ. В певних варіантах здійснення ВЗ і ЕЗ не є Н. В одному аспекті ВЗ і ЕЗ є Н. В певних варіантах здійснення НУ і КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибраніз М, 5 і

О. В певних інших варіантах здійснення ВЗ ії КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполуки формули (Ії) мають наступну структуру: щ- ; щ-М . М хи он м-к я з Х ов к-« 0; он й р : в й же гд. он гд с вн г Мун дя Сон : : и о Ми 5 ви жи Бу м пак жа а: в 0 Фо Фо со хи, Ж, ! щ-м ; щи Й он он Мох Н М ху У М і ї ОМ - ух он дня ак жк Кк Ху кит усе й Хвоя 0 ім а М й н Гі З - хі я ож а» ї | из й як М м, щеня мл нн М юн си он М Мн он ве си шк во од в вет ся шк М і о б в : жи їх Її у | р. Ва: і Ї я ; лов із Ї ко о щ- ч-Е сон М-М с щ-М я 4 он м-я ви мон ДУ Ж в ра нати ан шк ж ше "в шк шк яв о оо дою - се оно а ниовонноваї лиш и и еле Мох ж -к он х юн , як І пр о Є денно по У 5 о сонна ооо пою д Ве кон в: посі а к ри дя Котов вена ФИЛОвло пд «зон ДИ АЙ дей ні а до Фо ою ШУЙ ето лій тиме нія ою ооо лужною думи То зи: пи пе Щ дрон й пр (е як ду 3-х «М - джин юю бо би б он хе до що що що зав ашвсансанрові со о ошшео со г К ; Сн -ГЗ і Ан А З бл г, р 5095 о ор Ас ви емо чай їж й й то М Фо вд ис ві ве їн а вику ниж до Фо Одес ще судоку дир м о шо бот бою п Оп ою щедюо ре га до ре г да в ох рої их вх ві г в во ій | , с г зни го " до Пд бе ою ою лій сн лі Веетнш лу вва Фо со со Фо що си НК НОЙ др рон дочЙн ВЖЙдур жі» то шо 90 сон ох со пон соці 090 . да Ей | ге ж ж І оцін з у; че бе со то Фе йо ярі овхано ре ооо Методи синтезу

В іншому аспекті цього винаходу пропонуються способи для синтезу описаних тут сполук.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки можуть бути приготовлені методами, які описуються далі.

Ці методи і наведенні приклади слугують тільки для ілюстрації.

Ні методи, ні приклади не повинні розглядатись як такі, що обмежують даний винахід.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки можуть синтезуватись будь-яким придатним методом.

В певних варіантах здійснення, вихідні матеріали, використовувані для синтезу описаних тут сполук, отримуються з комерційних джерел, таких як АйЇдгісй Спетіса! Со. (Мімашкееє, М/і5.), Зідта Спетіса! Со. (51. І оціб, Мо.). В певних варіантах здійснення, вихідні матеріали, використовувані для синтезу описаних тут сполук, синтезуються з використанням методів і матеріалів, описаних, наприклад, в Маг, АОМАМСЕЮО ОВСАМІС СНЕМІЗТАМ 47 Ей. (М/пПеу 1992); Сагеу 4 Зипабрего, АРОМАМСЕО ОВОАМІС СНЕМІБТАМ 47 Ей.

Моб.

А а В (Рієпит 2000, 2001), і Стеєп 5 МУцїв, РВОТЕСТІМЕ СОВОШРБ ІМ ОНСАМІС 5УМТНЕФбБІЗ З" Еа., (У/Пеу 1999) (всі вони включені в даний опис за посиланням). В певних варіантах здійснення, використовуються наступні методи синтезу.

Утворення ковалентних зв'язків шляхом реакції електрофілу з нуклеофілом

Описані тут сполуки можуть бути модифіковані за допомогою різних електрофілів або нуклеофілів з утворенням нових функціональних груп або заміщень.

В наведеній далі таблиці під назвою "Приклади ковалентних зв'язків та їх попередників" даються вибрані приклади ковалентних зв'язків і функціональних груп-попередників, що утворюються, які можуть бути використані для вибору широкого кола наявних комбінацій електрофілів і нуклеофілів.

Функціональні групи-попередники показані як електрофільні групи і нуклеофільні групи.

Приклади ковалентних зв'язків та їх попередників міни 77777771 фАльдеїди 0 |Аміни/анліни.//://

Використання захисних груп В певних варіантах здійснення описаних тут реакцій, необхідно захистити хімічно активні функціональні групи, наприклад групи гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси, коли вони є бажаними в кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Захисні групи використовуються для того, щоб блокувати певні або всі хімічно активні сегменти і запобігти участі таких груп в хімічних реакціях, доки не будуть видалені захисні групи. Краще, щоб кожна захисна група видалялась іншими засобами. Захисні групи, які відщеплюються при повністю диспартних умовах реакції, задовольняють вимогу диференціального видалення. Захисні групи можуть бути видалені за допомогою кислоти, основи і гідрогенолізу. Такі групи, як тритил, диметокситритил, ацеталь і І-бутилдиметилсіліл, є нестійкими до кислот і, в певних варіантах здійснення, використовуються для захисту хімічно активних груп карбокси і гідрокси в присутності аміногруп, захищених групами Сбр7, які видаляються гідрогенолізом, і груп Етос, які є нестійкими до основ. В певних варіантах здійснення, хімічно активні карбонова кислота і група гідрокси блокуються нестійкими до основи групами, такими як, не обмежуючись ними, метил, етил і ацетил, в присутності амінів, блокованих групами, нестійкими до кислоти, такими як Іі-бутил карбамат, або карбаматами, що є стабільними в кислотному і лужному середовищі і видаляються шляхом гідролізу. В певних варіантах здійснення, хімічно активні функціональні групи карбонової кислоти і гідрокси також блокуються захисними групами, які видаляються гідролітичним шляхом, такими як бензольна група, тоді як аміногрупи, водень яких здатний зв'язуватись з кислотами, блокуються нестійкими до основи групами, такими як Етос. В певних варіантах здійснення, активні фрагменти карбонової кислоти захищаються шляхом перетворення на сполуки простого ефіру, як показано в прикладах, або блокуються захисними групами, які видаляються окисленням, такими як 2,4-диметоксибензил, тоді як наявні аміногрупи блокуються сіліл карбаматами, чутливими до фториду. Групи, що блокують аліл, використовуються в присутності кислото- і луго- захисних груп, оскільки перші є стабільними і можуть бути згодом видалені за допомогою металічних або пі-кислотних каталізаторів. Наприклад, з блокованої алілом карбонової кислоти захист може бути знятий шляхом каталізованої Ра реакції в присутності захисних груп - чутливого до кислоти І-бутил карбамату або чутливого до лугу ацетат аміну. В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки, або їх проміжні форми, є приєднаними до полімеру. Доки такий залишок є приєднаним до полімеру, така функціональна група блокується і не може вступати в реакції. Тільки вивільнившись з полімеру, функціональна група може вступати в реакції. В певних варіантах здійснення, захисні або блокуючі групи вибираються з: тк, КОМА Я ти Я меру (ек ЕН) мау ен АВ Вреноуі дВеу о Ж вк.

А. / ли весну ит ТІ г я зоший Айос Во ск Ту гу ТУ У 4 ї щоб щі "В я --то і рМах 4 с тари: Та Кия Інші захисні групи плюс докладний опис методів, які можуть бути застосовані для створення захисних груп та їх видалення, є описаними в Стеєпе 5 М/цїв, Ргоїесіїме Стоирв5 іп Огдапіс 5упіпевів, За Ед., Чдопп М/йеу б Боп5, Мем/у Могк, МУ, 1999, та Косіепвкі, Ргоїесіїме Стоир5, Тпіете Мепад, Меж/ мок, МУ, 1994, які є включеними в цей опис за посиланням. Приготування сполук формули (І)

Тут описані процеси для приготування сполук формули І.

В певних варіантах здійснення, синтез сполук за цим винаходом здійснюється за методиками, такими як описані в наступних публікаціях: УМО 2004/030611, УМО 2004/050643, М/0/2004/030611, О5 2008/0176850, 05 2006/013556, 05 5,939,462, і 7,435,752.

За одним варіантом синтезу відповідно заміщений (В, Не, В") анілін амінують активованою сполукою карбонової кислоти (12-СНАЗ-С(0)-І", переважно Ї" є галідом), де активована сполука карбонової кислоти додатково включає групу 12, що втрачається (переважно, бромід). Після утворення аніліду, цей продукт реакції реагує з -М/Н заміщеним триазолом або імідазолом, витискуючи групу, що втрачається, і утворюючи бажану сполуку, як показано далі.

У в ку 1 -к ва ; В мно х-м вів в" М Ж і'сро це й ДЖ. ж гро вм. ке ве вк з мк ме а е Е - ! Е ший я" с ин в гм де ВЕ

ЕД; диву ПИ: вк Ї Кк в под ре ще ї- се: г де до

Ця схема дає перевагу тоді, коли триазол або імідазол є більш цінними, ніж анілін, оскільки він не використовується аж до останнього етапу і не піддається неминучим втратам під час маніпуляцій проміжними продуктами синтезу.

Вибір груп, що втрачаються, І ' і І? буде залежати певною мірою від конкретного вибору аміну і меншою мірою від конкретного триазолу або імідазолу.

Особлива перевага отримується тоді, коли І" і 12 є галідом, краще всього хлоридом або бромідом.

Придатні розчинники для реакції амінування включають прості ефіри, спирти і вуглеводні (переважно, галогеновані), і вибір розчинників, щонайменше частково, буде залежати від хімічної природи реагентів.

Стосовно розчинників, каталізаторів та/або основ, використовуваних у вище наведеній реакції, можна загалом скористатись міркуванням, описаним СоппеїЇ єї а). (патент США Мо 5,939,462). Реакція триазолу/мідазолу і попередників аніліду типово здійснюється в полярному безпротонному розчиннику, такому як ОМЕ, в присутності такої основи як калію карбонат.

В певних випадках, основа не є необхідною.

Приклад реакції утворення аніліду з використанням хлорацетил хлориду наведено далі.

вв в ду в а" че В ту? во веовомЕон ф не я рн Й ве вк ЯН ие у й «

Шляхи синтезу для приготування попередників триазолу з різними заміщеннями В' (Ме, СНЕ»,

МН», СНг8ОМе, СЕз) показані далі. : : щ-м «и Нм Є с5 ) і Ве Ме мое ме ит ме Ср зов б'ю те тк в Я з)бінленмвовдийе «педа т М я е ЗрНувтадіча я т 2 СНЕ; Яка уся вон чив 95 ЕН і дея зд Кен в'я мн, мов о. вн нас вн КО гран 1 з ни Зно маоке щем Кз сСнюМ З рова , н Дом ше ці хз в Кі й Манн 0 Ммабме да н'« ст, лев нев " гасло вн їх хе

В певних варіантах здійснення, галоген-заміщений триазол В" отримують дигалогенуванням триазолу, з наступним витисненням одного з галідів, як показано далі.

Деу зн н ноз Ме І во с А ме в Мод од АННИ Дня М же я д2 в ве ви виро де й - ОВО ЦЯ ; Є в не я в у; ваг УМ ВЕ г: т очи? ву нвро я ОМЕ до ши мк ве ньо НК. | що до я? - се ау в Ек В певних варіантах здійснення, галоген-заміщений триазол В' отримують диазотизацією амінотриазолу, як показано далі.

пре ни М-во й ен дей с но т « пса Яд і Я тА в зді боку - у в я те ре

Синтетичні підходи до приготування похідних імідазолу показані далі.

Мн о тюн шо / лох Ве Ме мб о 00Я- МасМе і ж че - 6 нм -я вн

Кк Що меОн Й

"мн во б іВос (Во інь я х Мем ; ТЕА В Мн песто х МН емо Мн зегггогогіви МН, ри -- Хв нот БОС, т й о па 0 о о Ге) 2 БІРЕА У їжі / ві вн о т о докт у ру ве кв НА о он, о У Мо що А А - АХ зн ж мов зни до нм 78 ; й 2 ве вк п в в / ши аз МАК о ОН щ Н попововое Ве бах в ою Ве ра Ї о. ве 0/9 09

Приготування сполук формули ЇЇ

Описані тут сполуки можна приготувати з використанням різних синтетичних підходів, як буде зрозуміло спеціалістам в галузі хімічного синтезу.

Деякі з цих підходів наведені далі з ілюстративними цілями.

Проміжний продукт синтезу /2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтібдоцтова кислота може реагувати зі спиртом, тіолом, первинним або вторинним аміном в присутності зв'язувального агента (такого як М, М'-дициклогексилкарбодиїімід (000), М, М'- диїзопропилкарбодиїмід (ІС), 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодиїімід (ЕС) і т.п.) з утворенням похідних складного ефіру, тіоефіру або аміду.

Дх г. 1 й абс во всю Як в ер втутяттуя , ОСНО сини Ом ван А С вос СО СО а а ач Ж шттм т вл й В па . дк 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіб)доцтова кислота може також перетворюватись на 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетил хлорид після обробки невеликою кількістю хлориду, а потім реагувати зі спиртом, тіолом, первинним або вторинним аміном з утворенням похідних складного ефіру або аміду. н-м велично І с в щ-я жов 98 шк кер везе що А в суетро 5ось : ян Я і я ї ен же ШИ я ве сь чнаеВ" 7 Ф ме А А При використанні трохи іншого підходу проміжний продукт 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол може реагувати з похідним 2-хлороцтової кислоти, 2-хлоретантіонату або 2-хпорацетаміду з утворенням таких самих похідних ефіру, тіоефіру або аміду, що й вище. щ- м-н -к М-- ве новн сетер вини я зр? вач сито ве «Ку А г пра їх А - щ-мх еще КК з ве нотвноштей в І Ї інінінінін, й -- Ка Проміжний продукт синтезу 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіол може реагувати зі спиртом, тіолом, первинним або вторинним аміном з утворенням відповідного складного ефіру, тіоефіру або аміду, які потім перетворюються на 5-бром похідні, наприклад, через реакцію з натрію нітритом / дихлороцтовою кислотою / М-бензил-М, М-диетилетанамінію бромідом.

щ-м ще Мем ох Шк з це й ; Ку о : нд АХ зн ате нан Мамо». оса, вив? ще Ооячя ОБО ВАМееБВу ; Ов К-т СО ще д / г а че, їй я нм вно али наст мамо, оса, вино ; М в м.

ВВЕ ваме: й Б сао ша о ЗУ Хан З сне ; м м-н м-к м "х н вени хвн сити? науч витро чено» ОСА, ве вв ой І: ак с о Кене ВАаМЕБВ | мар» СО - с ев Ст й я СН ГА У

Проміжний продукт синтезу /2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)доцтова кислота може бути з'єднана (з використанням стандартних умов сполучення амінокислот) з функціональними можливостями аміну природного або неприродного амінокислотного залишку (а- аміном або не а-аміном такої амінокислоти, як лізин) з утворенням амінокислотних кон'югатів, таких як наведені далі.

І р мА я м . ГЯ давнаевавн г г я я в 98 шов А А В'- факультативно заміщений боковий ланцюг природної або неприродної амінокислоти. о» що о Ж вд Ж ша до щу нон ! чне - вм и мая ВбонОВ йо мя со - со га г

Кожний з В" і А" - Н, алкіл, факультативно захищена амінокислота, факультативно захищений природний або неприродний нуклеотид і т.п.

В певних варіантах здійснення, проміжний продукт синтезу 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален- 1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтова кислота може з'єднуватись (з використанням стандартних умов сполучення амінокислот) з групою гідрокси природного або неприродного глікозиду з утворенням кон'югатів глікозиду, таких як показані далі.

В певних варіантах здійснення, кожна з інших гідроксильних груп є захищеною, незахищеною (тобто, -ОН) або далі заміщеною.

їш-- он н- чий о з з; Ши о АСВ

2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтід)доцтова кислота може реагувати з гідроксил аміном з утворенням 2-(5-бром-4-(4-дциклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З-ілтіо)-М-гідроксиацетаміду.

Використання М-заміщеного гідроксиламіну забезпечує отримання М-заміщеного продукту.

щ-к м-к вин вро ви зни й Ь но мнА-он 7 Не пннтессж ! зх ман си 3 КЗ їй вис твттио вин вия он не он СО вон лин Ман Х А

Інші форми сполук з описаних тут сполук

Ізомери

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують як геометричні ізомери.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки володіють одним або більше подвійних зв'язків.

Сполуки, представлені тут, включають всі сів, їШапв, 5уп, апії, епідедеп (Е) і 2изаттеп (7) ізомери, а також відповідні їх суміші.

В певних ситуаціях, сполуки існують як таутомери.

Описані тут сполуки включають всі можливі таутомери в межах наведених тут формул.

В певних ситуаціях, описані тут сполуки володіють одним або більше хоральних центрів, і кожний центр існує в А конфігурації або в 5 конфігурації.

Описані тут сполуки включають всі діастереомерні, енантіомерні і епімерні форми, а також відповідні їх суміші.

В додаткових варіантах здійснення запропонованих тут сполук і способів, суміші енантіомерів та/або діастереомерів, отримувані після єдиного підготовчого етапу, комбінування або взаємного перетворення, є придатними для описаних тут застосувань.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки готуються як індивідуальні стереоїзомери шляхом реакції рацемічної суміші даної сполуки з оптично активним агентом для розщеплення з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділенням діастереомерів і виділенням оптично чистих енантіомерів.

В певних варіантах здійснення, перевага віддається комплексам, здатним дисоціювати (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). В певних варіантах здійснення, такі діастереомери мають різні фізичні властивості (наприклад, температура плавлення, температура кипіння, розчинність, хімічна активність і т.п.) і розділяються на основі використання цих відмінностей.

В певних варіантах здійснення, діастереомери розділяють за допомогою хоральної хроматографії або, переважно, методів розділення/відділення на основі відмінності в розчинності.

В певних варіантах здійснення, оптично чистий енантіомер потім відділяється, разом з агентом для розщеплення, будь-якими практичними засобами, які не призводять до рацемізації.

Мічені сполуки

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують у формі мічених ізотопів.

В певних варіантах здійснення, описані тут способи включають способи лікування хвороб шляхом введення сполук у формі мічених ізотопів.

В певних варіантах здійснення, описані тут способи включають способи лікування хвороб шляхом введення сполук у формі мічених ізотопів у складі фармацевтичних композицій.

Отже, в певних варіантах здійснення, описані тут сполуки включають сполуки, мічені ізотопами, які є ідентичні іншим описаним сполукам, крім того факту, що один або більше атомів є заміщеними атомом, який має атомну масу або масове число, відмінні від тієї атомної маси або масового числа, які звичайно зустрічаються у природі.

Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, УЗН, 790, 140, 19М, 180, 170, зр, гр, 855, 18Е їі 36СІ, відповідно.

Описані тут сполуки і їх метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, ефіри, про-ліки, сольват, гідрати або похідні, які містять вищезгадані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять в об'єм даного винаходу.

Певні мічені ізотопами сполуки, наприклад ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН і 77С, використовуються в лікарських препаратах та/(або в пробах для оцінки розподілу субстрату в різних тканинах.

Найчастіше використовуються такі ізотопи, як ЗН і 170, які є легкими в приготуванні та виявленні.

Більш того, заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто -Н, забезпечує певні терапевтичні переваги, пов'язані з більшою метаболічною стабільністю, - наприклад, пролонгований період напіввиведення іп мімо або можливість зменшити дозу.

В певних варіантах здійснення, такі мічені ізотопами сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, про-ліки, сольвати, гідрати або похідні отримуються будь-яким придатним для цього способом.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки мітять іншими засобами, включаючи, без обмеження, використання хромофорів або флуоресцентних часток, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.

Метаболіти

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують як метаболіти.

В певних варіантах здійснення, описані тут методи включають методи лікування хвороб шляхом введення таких метаболітів.

В певних варіантах здійснення, описані тут методи включають методи лікування хвороб шляхом введення таких метаболітів у складі фармацевтичних композицій.

Описані тут сполуки метаболізуються через різні механізми метаболізму (наприклад, гідроліз, окислення, гліколіз, фосфорилювання, алкілування і т.п.). Щоб не зв'язуватись з теорією, далі наведена схема ілюструє два можливих місця розщеплення, в яких сполука формули (І) може метаболізуватись з утворенням показаних метаболітів.

Спеціалісти в цій галузі можуть передбачити додаткові метаболічні шляхи з утворенням інших метаболітів, які також включені в об'єм цього винаходу.

ЦЯ х-м "Ж М КМ ж ян в - вуз, в), ій ще Ж-м хз же Є МК З ШІ й: в во є ' ве «СА Гхч

Фармацевтично прийнятні солі

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують як їх фармацевтично прийнятні солі.

В певних варіантах здійснення, описані тут методи включають методи лікування хвороб шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей.

В певних варіантах здійснення, описані тут методи включають методи лікування хвороб шляхом введення таких фармацевтично прийнятних солей у складі фармацевтичних композицій.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки володіють кислотними або основними групами і, відповідно, реагують з будь-якої з низки неорганічних і органічних основ та неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі.

В певних варіантах здійснення, ці солі готуються іп 5йи під час кінцевого виділення і очистки сполук за цим винаходом або шляхом окремої реакції очищеної сполуки в її вільній формі з відповідною кислотою або основою і відділення утвореної при цьому солі.

Приклади фармацевтично прийнятних солей включають такі солі, отримані шляхом реакції описаних тут сполук з мінеральною речовиною, органічною кислотою або неорганічною основою, включаючи такі солі, як ацетат, акрилат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, бутин-1,4-діоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропіонат, деканосат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гліколат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-діоат, гідроксибензоат, у-гідроксибутират, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногідрофосфат, 1-нафталенсульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, пальмоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, ппікрат, півалат, пропіонат, піросульфат, пірофосфат, пропіолат, фталат, фенілацетат, фенілбутират, пропансульфонат, саліцилат, сукцинат, сульфат, сульфіт, суберат, себакат, сульфонат, тартрат, тіоціанат, тозилат ундеконат і ксиленсульфонат.

Крім того, описані тут сполуки можна приготувати у формі їх фармацевтично прийнятних солей шляхом реакції сполуки у формі її вільної основи з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою, включаючи, але не обмежуючись ними, неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, мета фосфорна кислота і т.п.; і органічні кислоти, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарола кислота, О-толуолсульфонова кислота, винна кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, арилсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2- етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 2- нафталенсульфонова кислота, 4-метилбіцикло-(2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4"-метиленбів-(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), З-фенілпропіонова кислота,

триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурил сірчана кислота, глюконова кислота, глютамова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота і муконова кислота.

В певних варіантах здійснення, інші кислоти, такі як щавлева, хоча вони самі по собі не є фармацевтично прийнятними, використовуються в приготуванні солей, використовуваних як проміжні продукти при отриманні сполук за цим винаходом та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти.

В певних варіантах здійснення, ті з описаних тут сполук, які містять групу вільної кислоти, реагують з відповідною основою, такою як гідрооксид, карбонат, бікарбонат, сульфат, з фармацевтично прийнятним катіоном металу, з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним, первинним, вторинним або третинним аміном.

Показові солі лужних або лужноземельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію і т.п.

Показові приклади основ включають гідроокис натрію, гідроокис калію, гідроокис холіну, натрію карбонат, МУ(Сч-4 алкіл)а, і т.п.

Показові органічні аміни, використовувані для отримання солей приєднання основи, включають етиламін, диетиламін, етилендиамін, етаноламін, диетаноламін, піперазин і т.п.

Слід розуміти, що описані тут сполуки включають також кватернізацію будь-яких основних груп, що включають азот, які вони містять.

В певних варіантах здійснення, при такій кватернізації утворюються вода, жиророзчинні продукти або продукти, що диспергуються.

Описані тут сполуки можуть бути приготовлені як фармацевтично прийнятні солі, коли протон кислоти, присутній в батьківській сполуці, заміщується іоном металу, наприклад іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координується з органічною основою.

Солі приєднання основи також можуть бути приготовлені шляхом реакції форми вільної кислоти описаних тут сполук з фармацевтично прийнятною, неорганічною або органічною основою, включаючи, але не обмежуючись ними, такі органічні основи, як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглютамін і т.п.; і неорганічні основи, такі як гідроокис алюмінію, гідроокис кальцію, гідроокис калію, натрію карбонат, гідроокис натрію і т.п.

Крім цього, солі описаних тут сполук можуть бути отримані з використанням солей вихідних матеріалів або проміжних продуктів.

Сольвати

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують як сольвати.

Цей винахід пропонує способи лікування хвороб шляхом введення таких сольватів.

Цей винахід пропонує також способи лікування хвороб шляхом введення таких сольватів у складі фармацевтичних композицій.

Сольвати містять стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника і, в певних варіантах здійснення, утворюються в процесі кристалізації з використанням фармацевтично прийнятного розчинника, такого як вода, етиловий спирт і т.п.

Гідрати утворюються тоді, коли розчинником слугує вода, алкоголяти утворюються тоді, коли розчинником слугує спирт.

Сольвати описаних тут сполук можуть бути зручно приготовлені або утворені за допомогою описаних тут процесів.

Тільки в якості прикладу, гідрати описаних тут сполук можуть бути зручно приготовлені шляхом рекристалізації з сумішей з водним/органічним розчинником з використанням органічних розчинників, включаючи, але не обмежуючись ними, діоксан, тетрагідрофуран або метиловий спирт.

До того ж, запропоновані тут сполуки можуть існувати як в несольватованій, так і сольватованій формі.

Загалом, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей запропонованих тут сполук і способів.

Поліморфи

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують як поліморфи.

Даний винахід пропонує способи лікування хвороб шляхом введення таких поліморфів.

Даний винахід пропонує також способи лікування хвороб шляхом введення таких поліморфів у складі фармацевтичних композицій.

Отже, описані тут сполуки включають всі їх кристалічні форми, відомі як поліморфи.

Поліморфи включають різні варіанти упаковки в кристалах того самого елементарного складу сполуки.

В певних випадках, поліморфи мають різні картини рентгенівської дифракції, інфрачервоні спектри, температури плавлення, щільність, твердість, форму кристалів, оптичні і електричні властивості, стабільність і розчинність.

В певних випадках, різні чинники, такі як розчинник, використовуваний для рекристалізації, швидкість кристалізації і температура зберігання, приводять до домінування якоїсь одної форми кристалів.

Про-ліки

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки існують у формі про-ліків.

Даний винахід пропонує способи лікування хвороб шляхом введення таких про-ліків.

Даний винахід пропонує також способи лікування хвороб шляхом введення таких про-ліків у складі фармацевтичних композицій.

Загалом, про-ліки є попередниками лікарських препаратів, які після введення індивідууму і наступного всмоктування перетворюються на активний або більш активний вид внаслідок процесу, такого як перетворення метаболічним шляхом.

Певні про-ліки мають на собі хімічну групу, яка робить їх менш активними та/або надає їм розчинності або якоїсь іншої властивості.

Тільки після модифікації цієї групи та/або її відщеплення утворюється активний препарат.

Про-ліки використовуються часто, оскільки в певних ситуаціях їх легше вводити, ніж батьківський препарат.

Вони є, наприклад,

біодоступними при оральному введенні, тоді як батьківський препарат не є таким. В певних випадках, про-ліки також мають кращу розчинність у фармацевтичних композиціях, ніж батьківський препарат. Прикладом про-ліків, без обмеження, могла б бути описана тут сполука, яка вводиться як складний ефір ("про-ліки") для забезпечення переходу через клітинну мембрану, коли розчинність у воді погіршує мобільність, але який потім метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, активної сполуки, вже всередині клітини, де розчинність у воді є корисною. Ще одним прикладом про-ліків міг би бути короткий пептид (поліамінокислота), зв'язаний з кислотною групою, де цей пептид метаболізується з вивільненням активної сполуки. (Дивись, наприклад, Випадаага, "Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв" іп А ТехірооКоїОгид Оезідп апа Оємеіортенпі, Ктоздаагт-І агзеп та Випідаага

Еа., 1991, Спаріег 5,113-191, які включені в даний опис за посиланням). В певних варіантах здійснення, про-ліки створюються як оборотні похідні лікарських препаратів для використання в якості модифікаторів, які посилюють транспорт препарату до сайт-специфічних тканин. До теперішнього часу розробка про-лікв була спрямована на підвищення ефективної розчинності у воді терапевтичної сполуки для попадання в ділянки, де вода є основним розчинником. Крім того, про-ліки, похідні від описаних тут сполук, можуть бути приготовлені методами, описаними тут або відомими з інших джерел (більш докладно дивись у бапціпієг еї а!., Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І ейегв5, 1994, 4, 1985). Тільки в якості прикладу, відповідні про-ліки можуть бути приготовлені шляхом реакції сполуки, яка не є похідним, з відповідним карбамілуючим агентом, таким як, без обмеження, 1,1-ацилоксиалкілкарбанохлоридат, рага-нітрофеніл карбонат і т.п. Описані тут сполуки у формі про-ліків, коли ці про-ліки метаболізуються іп мімо з утворенням встановленого тут похідного, є включеними в об'єм даного винаходу. Дійсно, певні з описаних тут сполук є про-ліками для іншої похідної або активної сполуки. В певних варіантах здійснення, про-ліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків є ковалентно приєднаним через амідний або ефірний зв'язок до вільної групи аміно, гідрокси або карбонової кислоти сполук за цим винаходом. Такі амінокислотні залишки включають, не обмежуючись ними, 20 природних амінокислот, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, циртулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонін сульфон. В інших варіантах здійснення, про-ліки включають сполуки, в яких залишок нуклеїнової кислоти або олігонуклеотид з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) залишків нуклеїнової кислоти є ковалентно приєднаним до сполуки за цим винаходом. Фармацевтично прийнятні про-ліки описаних тут сполук також включають, не обмежуючись ними, складні ефіри, карбонати, тіокарбонати, похідні М-ацилу, похідні М-ацилоксиалкілу, четвертинні похідні третинних амінів, основи М-Маїтісй, основи 5спійї, амінокислотні кон'югати, фосфатні ефіри, солі металу і сульфонатні ефіри. Сполуки, що мають вільні групи аміно, амідо, гідрокси або карбонової кислоти, можуть бути перетворені на про-ліки. Наприклад, вільні карбоксильні групи можна перетворити на аміди або алкіл ефіри. В певних випадках, всі ці різновиди про-ліків включають групи, не обмежуючись ними, з функціональними властивостями ефіру, аміну і карбонової кислоти. Гідрокси про-ліки включають складні ефіри, такі як, без обмеження, ацилоксиалкілові (наприклад, ацилоксиметиловий, ацилоксиетиловий) ефіри, алкоксикарбонілоксиалкілові ефіри, алкілові ефіри, арилові ефіри, фосфатні ефіри, сульфонатні ефіри, сульфатні ефіри і ефіри, що містять дисульфід; прості ефіри, аміди, карбамати, гемісукцинати, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, як описано в АдхапседОгидОеїїмегуВеміємв 1996,19, 115. Про-ліки, похідні від аміну, включають, не обмежуючись ними, наступні групи і комбінації груп: З - к е «А сяКох «Кох сих сих ско ше ух й й в й З в я Г-я СЕ ж о - В «бр ши -яжй по сої 3 ско пи я це : ШИ я г. Ї Ї т 8 8 в по я ко С ше спо сей Кох век шк й шо в н Я в я ян а також сульфонаміни і фосфонаміди. В певних випадках, сайти на будь-яких частинах ароматичного кільця є чутливими до різних метаболічних реакцій; відповідно, включення заміщень в структуру ароматичного кільця може зменшити, мінімізувати або усунути цей метаболічний шлях. Фармацевтичні композиції

Тут описані також фармацевтичні композиції.

В певних варіантах здійснення, ці фармацевтичні композиції містять ефективну кількість сполуки формули !| або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, ефіру, про-ліків, сольвату, гідрату або похідного.

В певних варіантах здійснення, ці фармацевтичні композиції містять ефективну кількість сполуки формули | або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, ефіру, про-ліків, сольвату, гідрату або похідного і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.

В певних варіантах здійснення ці фармацевтичні композиції призначені для лікування розладів.

В певних варіантах здійснення ці фармацевтичні композиції призначені для лікування розладів у ссавця.

В певних варіантах здійснення ці фармацевтичні композиції призначені для лікування розладів у людини.

Способи введення

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки і композиції вводяться окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розріджувачами, у складі фармацевтичної композиції.

Введення описаних тут сполук і композицій може здійснюватись будь- яким методом, який забезпечує доставку цих сполук до місця їх дії.

Ці методи включають, не обмежуючись ними, доставку через ентеральні шляхи (включаючи оральний, шлункову або дуоденальну трубку, ректальний супозиторій або ректальну клізму), парентеральні шляхи (ін'єкція або інфузія, включаючи інтраартеріальне, інтракардіальне, інтрадермальне, інтрадуоденальне, інтрамедулярне, внутрішньом'язове, внутрішньокісткове, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтраваскулярне, внутрішньовенне, інтравітреальне, епідуральне і підшкірне), інгаляційне, трансдермальне, трансмукозальне, сублінгвальне, букальне і місцеве (включаючи епікутанне, дермальне, з клізмою, очними краплями, вушними краплями, інтраназальне, вагінальне) введення, хоча найбільш доцільний шлях може залежати, наприклад, від стану реципієнта і його розладу.

Тільки в якості прикладу, описані тут сполуки можуть вводитись локально в зону, що потребує лікування, наприклад місцеве вливання під час хірургічного втручання, місцеве застосування у вигляді кремів або мазей, ін'єкція, катетер або імплант.

Вказаний імплант виготовляється з пористого, непористого або желатинового матеріалу, включаючи мембрани, такі як силіконові мембрани, або волокна.

Введення може також здійснюватись прямою ін'єкцією в місце патологічно зміненої тканини або органу.

В певних варіантах здійснення, препарати, придатні для орального введення, мають вигляд окремих одиниць, таких як капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить наперед визначену кількість активного інгредієнтах порошку або гранул; розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або рідкої емульсії олія-у-воді або вода-в-олії.

В певних варіантах здійснення, активний інгредієнт є представленим як болюс, електуарій або паста.

Фармацевтичні препарати, які можуть використовуватись орально, включають таблетки, капсули на щільній посадці, виготовлені з желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину і пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт.

Таблетки можуть виготовлятись пресуванням або формуванням, факультативно з одним або більше допоміжних інгредієнтів.

Пресовані таблетки можуть виготовлятись пресуванням у відповідній машині активного інгредієнту у вільно текучому вигляді, такому як порошок або гранули, факультативно змішаного зі зв'язувальною речовиною, інертними розріджувачами або лубрикантами, поверхнево активними агентами або агентами для диспергування.

Формовані таблетки можуть виготовлятись формуванням у відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

В певних варіантах здійснення, таблетки покривають плівкою або роблять на них борозенки, а їх склад передбачають таким, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта.

Всі препарати для орального введення повинні бути в дозах, придатних для такого введення.

Капсули зі щільною посадкою можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальною речовиною, такою як крохмаль, та/або лубрикантом, таким як тальк або магнію стеарат, і, факультативно, стабілізатори.

В м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчиненими або суспендованими у відповідних рідинах, таких як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетилен гліколі.

В певних варіантах здійснення, додаються стабілізатори.

Серцевина драже може мати відповідне покриття.

З цією метою можуть бути використані концентровані розчини цукру, які факультативно можуть містити гуміарабік, тальк, полівініл пиролідон, карбополовий гель, поліетилен гліколь та/або двоокис титану, розчини лаку і відповідні органічні розчинники або суміші розчинників.

Барвники або пігменти можуть додаватись до таблеток або покриття драже для ідентифікації або для позначення різних комбінацій доз активної сполуки.

В певних варіантах здійснення, фармацевтичні препарати призначаються для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад болюсної ін'єкції, або безперервного вливання.

Препарати для ін'єкції можуть виготовлятись в дозованій лікарській формі, наприклад в ампулах, або в контейнерах, що містять кілька доз, з доданим консервантом.

Композиції можуть бути у такій формі, як суспензія, розчин або емульсія в олійному або водному середовищі, і можуть містити агенти для суспендування, стабілізації та/або диспергування.

Препарати можуть знаходитись в контейнерах, розрахованих на одну або багато доз, наприклад в герметично закритих ампулах або флаконах, і можуть зберігатись в порошкоподібній формі або у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, які вимагають тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад сольового розчину або стерильної води, вільної від пірогенів, безпосередньо перед використанням.

Ін'єкційні розчини або суспензії для негайного прийому можуть готуватись зі стерильних порошків, гранул і таблеток раніше описаного виду.

Препарати для парентерального введення включають водні і неводні (олійні) стерильні ін'єкційні розчини активних сполук, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики і розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним з кров'ю передбачуваного реципієнта; а також водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати агенти для суспендування і агенти для згущування.

Придатні ліпофільні розчинники або розріджувачі включають жирні олії, такі як кунжутна олія, або синтетичні жирно-кислотні ефіри, такі як етил олеат або тригліцериди, або ліпосоми.

Водні суспензії для ін'єкції можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран.

Факультативно, така суспензія може містити також відповідні стабілізатори або агенти, які підвищують розчинність сполук за цим винаходом, що дозволяє готували висококонцентровані розчини.

Фармацевтичні препарати можуть також готуватись як препарати-депо.

Такі препарати тривалої дії можуть вводитись шляхом імплантації (наприклад, підшкірної або внутрішньом'язової) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції.

Так, наприклад, сполуки можуть комбінуватись з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у прийнятній олії) або іонообмінними смолами, або готуватись як важко розчинні похідні, наприклад як важко розчинна сіль.

Для букального або сублінгвального введення, композиції можуть готуватись у вигляді таблеток, льодяників, пастилок або ог гелів за звичайною рецептурою.

Такі композиції можуть включати активний інгредієнт в основі з певним смаком, яка містить, наприклад, сахарозу і гуміарабік або трагакант.

Фармацевтичні препарати можуть також готуватись як ректальні композиції, такі як супозиторії або клізми, що утримуються, наприклад такі, які містять звичайну основу для супозиторіїв, таку як масло какао, полієтилен гліколь або інші гліцериди.

Фармацевтичні препарати можуть вводитись місцево, тобто шляхом несистемного введення.

Це включає нанесення сполуки за цим винаходом ехіегпаїйу ззовні на епідерміс або щічну поверхню і закапування такої сполуки у вухо, око і ніс, так що ця сполука не попадає у кровоток суттєвою мірою.

З іншого боку, системне введення стосується орального, внутрішньовенного, інтраперитонеального і внутрішньом'язового введення.

Фармацевтичні препарати, придатні для місцевого введення, включають рідкі або напіврідкі препарати, здатні проникати через шкіру до місця запалення, такі як гелі, рідкі мазі, лосьйони, креми, мазі або пасти, і краплі, призначені для введення у вухо, око і ніс.

Активний інгредієнт може становити, для місцевого введення, від 0,001 95 до 10 95 в/в, наприклад від 1 9» до 2 95 від ваги препарату.

Однак він може становити і цілих 10 95 в/в, але переважно буде становити менше ніж 5 925 в/в, а частіше від 0,1 Фо до 1 95 в/в від ваги препарату.

Фармацевтичні препарати для введення шляхом інгаляції звичайно видаються з апарату для вдування, розпилювача, упакування під тиском або з інших традиційних засобів отримання спрей- аерозолю.

Упакування під тиском можуть містити відповідний газ-витискувач, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафтор-етан, двоокис вуглецю або інші придатні гази.

У випадку аерозолю під тиском, доза може визначатись за допомогою мірного клапану.

Альтернативно, для введення шляхом інгаляції або інсуфляції, фармацевтичні препарати можуть готуватись у вигляді сухої порошкової композиції, наприклад порошкоподібної суміші сполуки і відповідної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.

Така порошкова композиція може бути представлена в дозованій лікарській формі, наприклад, в капсулах, картриджах, желатинових упаковках або блістер-упаковках з яких порошок може вводитись за допомогою інгалятору або інсуфлятору.

Слід розуміти, що, крім конкретно згаданих вище інгредієнтів, описані тут сполуки і композиції можуть включати інші агенти, традиційно використовувані для того типу препаратів, про який йдеться, наприклад препарати, призначені для орального введення, можуть включати ароматизатори.

Препарати

Описані тут сполуки або композиції можуть доставлятись у везикулі, такій як ліпосома.

Описані тут сполуки і фармацевтичні композиції можуть також доставлятись з використанням системи контрольованого вивільнення, або система контрольованого вивільнення може бути розміщеною поблизу терапевтичної мішені.

В одному варіанті здійснення може бути використаний насос.

Описані тут фармацевтичні композиції можуть також містити активний інгредієнт у формі, придатній для орального використання, такій, наприклад, як таблетки, пастилки, льодяники, водні або олійні суспензії, порошки або гранули, що диспергуються, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири.

Композиції, призначені для орального використання, факультативно готуються у відповідності до відомого методу, і такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, яка включає підсолоджувачі, смакові добавки, барвники і консерванти, з метою забезпечення фармацевтично елегантних і приємних на смак препаратів.

Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які є необхідними для виробництва таблеток.

Цими допоміжними речовинами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як кальцію карбонат, натрію карбонат, лактоза, кальцію фосфат або натрію фосфат; агенти для грануляції і дезінтеграції, такі як мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль кроскармелози, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад крохмаль, желатин, полівініл-пиролідон або гуміарабік, і лубриканти, наприклад, магнію стеарат, стеаринова кислота або тальк.

Таблетки можуть бути непокритими або покритими відомими методами для маскування смаку лікарського препарату або відстрочення його дезінтеграції і всмоктування в шлунково-кишковий тракт з метою підтримання його дії впродовж більш тривалого періоду.

Наприклад, для маскування смаку може бути використаний водорозчинний матеріал, такий як гідроксипропилметилцелюлоза або гідроксипропилцелюлоза, а для відстрочення дезінтеграції такий матеріал, як етил целюлоза або целюлози ацетат бутират.

Препарати для орального використання можуть бути представлені також як тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт є змішаним з інертним твердим розріджувачем, наприклад, кальцію карбонатом, кальцію фосфатом або каоліном, або як м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт є змішаним з водорозчинним носієм, таким як поліетилен гліколь, або олійним середовищем, наприклад арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія.

Водні суспензії містять активний матеріал в суміші з допоміжними речовинами, необхідними для отримання водних суспензій.

Такими допоміжними речовинами є агенти для суспендування, наприклад натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропилметилцелюлоза, натрію альгінат, полівініл пиролідон, камедь трагаканту і гуміарабік; диспергаторами або зволожувачами може бути фосфатид природного походження, наприклад лецитин, або продукти конденсації алкілен оксиду жирними кислотами, наприклад поліоксиетилен стеарат, або продукти конденсації етилен оксиду аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад гептадекаетилен-оксицетанол, або продукти конденсації етилен оксиду неповним ефіром, похідним від жирних кислот, і гекситол, такий як поліоксиетилен сорбіт моноолеат, продукти конденсації етилен оксиду неповними ефірами, похідними від жирних кислот, і ангідриди гекситолу, наприклад поліетилен сорбіт моноолеат.

Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад етил або п-пропил р-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам.

Придатні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різні органічні розчинники.

Фармацевтичні композиції можуть містити, коли це бажано, додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні речовини, допоміжні речовини і т.п.

Отже, для орального введення, таблетки, що містять різні допоміжні речовини, такі як лимонна кислота, можуть використовуватись з різними агентами для дезінтеграції, такими як крохмаль, альгінова кислота і певні комплексні силікати, а також зі зв'язувальними речовинами, такими як сахароза, желатин і гуміарабік.

Необхідними для процесів таблетування часто є додаткові агенти - лубриканти, такі як магнію стеарат, натрію лаурил сульфат і тальк.

Тверді композиції подібного типу також можуть використовуватись в м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах.

Відповідно, кращі матеріали включають лактозу або молочний цукор і поліетилени гліколі з високою молекулярною вагою.

Коли для орального введення бажаними є водні суспензії або еліксири, активна сполука в них може комбінуватись з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками і, якщо бажано, емульгаторами або агентами для суспендування, разом з розріджувачами, такими як вода, етиловий спирт, пропилен гліколь, гліцерин або їх комбінації.

Олійні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнту в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін.

Олійні суспензії можуть містити агент для загущення, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.

Підсолоджувачі, такі як згадані вище, і ароматизатори можуть додаватись для забезпечення оральному препарату приємного смаку.

Для збереження таких композицій може використовуватись додавання антиоксиданту, такого як бутилований гідроксианізол або альфа-токоферол.

Здатні диспергуватись порошки і гранули, придатні для приготування водної суспензії при додаванні води, містять активний інгредієнт в суміші з агентом для диспергування або зволожувачем, агентом для суспендування і одним або більше консервантів.

Прикладами придатних агентів для диспергування і зволоження, як і агентів для суспендування, можуть слугувати ті, що вже згадувались раніше.

Додаткові допоміжні речовини, наприклад підсолоджувачі, ароматизатори і барвники, також можуть бути присутніми.

Зберігання таких композицій може забезпечуватись додаванням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.

Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі емульсій олія-у-воді.

Олійною фазою може бути рослинна олія, наприклад оливкова олія або арахісова олія, або мінеральне масло, наприклад рідкий парафін, або їх суміші.

Придатними емульгаторами можуть бути фосфатиди природного походження, лецитин соєвих бобів, а також ефіри або неповні ефіри, похідні від жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад сорбіт моноолеат, і продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етиленом оксидом, наприклад поліоксиетилен сорбіт моноолеат. Такі емульсії можуть містити також підсолоджувачі, ароматизатори, консерванти і антиоксиданти. До складу сиропів і еліксирів можуть входити підсолоджувачі, наприклад гліцерин, пропилен гліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати можуть також містити засіб, що зменшує подразнення, консервант, ароматизатор, барвники і антиоксидант. Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі стерильного водного розчину для ін'єкцій. Серед прийнятних розріджувачів і розчинників, які можуть бути використані, є вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин натрію хлориду. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильною мікроемульсією для ін'єкцій олія-у-воді де активний інгредієнт є розчиненим в олійній фазі. Наприклад, активний інгредієнт спочатку може бути розчиненим в суміші соєвої олії і лецитину. Цей розчин в олії потім вводять у суміш води і гліцерину і піддають обробці для отримання мікроемульсії. Розчини або мікроемульсії для ін'єкцій можуть вводитись в кровоток індивідууму шляхом місцевої болюсної ін'єкції. Альтернативно, може бути корисним вводити розчин або мікроемульсію у такий спосіб, щоб підтримувати постійну циркулюючу концентрацію активної сполуки. Для того, щоб підтримувати таку постійну концентрацію, може бути використаний пристрій для безперервного внутрішньовенного введення. Прикладом такого пристрою є внутрішньовенний насос Оейес САБО- РІ О05"М моделі 5400. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної водної або олійної суспензії для ін'єкцій, призначеної для внутрішньом'язового і підшкірного введення. Така суспензія може бути отримана у відповідності до відомого в цій галузі методу з використанням тих агентів для диспергування, зволоження і суспендування, які згадувались вище. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій в нетоксичному розріджувачі або розчиннику, прийнятному для парентерального введення, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутан діолі. Крім того, стерильні, нелетучі олії широко використовуються в якості розчинника або середовища для суспендування. З цією метою може бути використана будь-яка заспокійлива нелетуча олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять застосування в приготуванні препаратів для ін'єкції. Фармацевтичні композиції можуть вводитись також у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського препарату. Такі суспензії можуть бути приготовлені змішуванням активного інгредієнту з відповідним не подразнюючим наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі, і тому буде плавитись в прямій кишці з вивільненням активного інгредієнту. Такі матеріали включають масло какао, гліцерин з желатином, гідрогенізовані рослинні олії, суміші поліетилен гліколів 3 різною молекулярною вагою і ефірів жирних кислот полієтилен гліколю. Для місцевого застосування можуть бути використані креми, мазі, желе, розчини або суспензії,

еіс., що містять сполуку або композицію за цим винаходом. Місцеве застосування, як цей термін тут використовується, може включати полоскання рота і горла. Фармацевтичні композиції можуть вводитись в інтраназальній формі шляхом місцевого використання придатних інтраназальних розчинників і відповідних пристроїв для доставки, або трансдермальним шляхом, із застосуванням трансдермальних накладок на шкіру. При використанні системи трансдермальної доставки введення дози буде, звичайно, швидше безперервним ніж переривчастим впродовж схеми прийому лікарського засобу. Такі препарати можуть бути зручно представлені в дозованій лікарській формі і можуть бути приготовлені будь-якими методами, добре відомими в галузі фармації. Всі методи включають етап об'єднання сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, ефіру, про-ліків або сольвату (активний інгредієнт") з носієм, який містить один або більше допоміжних інгредієнтів. Загалом, ці препарати готуються шляхом рівномірного і ретельного об'єднання активного інгредієнту з рідкими носіями або тонко змеленими твердими носіями, або обома, з наступним, якщо це необхідно, формуванням продукту в бажаний препарат. Лікарські форми Фармацевтична композиція може бути, наприклад, у формі, придатній для орального введення, такій як таблетка, капсула, пігулка, порошок; препаратів з уповільненим вивільненням у вигляді розчину або суспензії; для парентеральної ін'єкції у формі стерильного розчину, суспензії або емульсії; для місцевого введення у вигляді мазі або крему або для ректального введення у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може бути в дозованих лікарських формах, призначених для одноразового введення точних доз. Фармацевтична композиція може включати звичайний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку за цим винаходом в якості активного інгредієнту. Крім того, вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти і т.п. Показові форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах поліетилену гліколю або декстрози. Такі лікарські форми за бажанням можуть містити відповідний буфер. Дози

Кількість фармацевтичної композиції, що вводиться, буде в першу чергу залежати від того, якого ссавця лікують. У випадках, коли фармацевтичні композиції вводяться людині, добову дозу буде звичайно визначати лікуючим лікарем з урахуванням віку, статі, харчування, маси тіла, загального стану здоров'я і реакції індивідууму, тяжкості симптомів індивідууму, точного показання або стану, що лікується, тяжкості, часу введення, шляху введення, розподілу композиції в організмі, швидкості екскреції, комбінації лікарських препаратів і розсуду лікуючого лікаря. Крім того, шлях введення може змінюватись в залежності від стану і його тяжкості. Переважно, фармацевтичній композиції надають дозовану лікарську форму. В такій формі, препарат є розділеним на одиничні дози, що містять відповідні кількості активного компоненту, наприклад, ефективну кількість для досягнення бажаної мети. Визначення правильної дози для конкретної ситуації входить в навики спеціаліста в цій галузі. Загалом, лікування починають з менших доз, які є нижчими, ніж оптимальна доза даної сполуки. Згодом дозу підвищують з невеликими прирощеннями, доки не буде досягнутий оптимальний ефект для даних обставин. Для зручності, загальну добову дозу можна розділити і ввести частинами впродовж дня, якщо це бажано. Кількість і частота введення описаних тут сполук та, у відповідних випадках, інших терапевтичних препаратів та/або методів лікування, будуть регулюватись згідно судженню лікуючого клініциста (лікаря)) з урахуванням таких чинників, як описано вище. Отже, кількість фармацевтичної композиції, що вводиться, може коливатись в широких межах. Введення може здійснюватись в кількості від приблизно 0,001 мг/кг ваги тіла до приблизно 100 мг/кг ваги тіла на добу (за один або за кілька прийомів), краще щонайменше біля 0,1 мг/кг ваги тіла на добу. Конкретна терапевтична доза буде становити, наприклад, від приблизно 0,01 мг до приблизно 7000 мг сполуки, а переважно становить, наприклад, від приблизно 0,05 мг до приблизно 2500 мг. Кількість активної сполуки в однократній дозі препарату може коливатись або регулюватись від приблизно 0,1 мг до 1000 мг, переважно від приблизно 1 мг до 300 мг, а краще від 10 мг до 200 мг, в залежності від конкретного застосування. В певних випадках, рівень дози, нижчий за нижню межу вищенаведеного діапазону, може бути більш ніж достатньою, тоді як в інших випадках ще вищі дози можуть використовуватись, не спричинюючи до шкідливих побічних ефектів, наприклад коли розділити таку високу дозу на кілька менших доз і вводити їх впродовж доби. Кількість сполуки, що вводиться, буде коливатись в залежності від конкретної величини ЇСсо СПОЛУКИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЄТЬСЯ. При комбінаційному застосуванні, коли дана сполука не є єдиною терапією, може бути можливо вводити менші кількості сполуки і все ще отримувати терапевтичний або профілактичний ефект. Комбінаційна терапія Описані тут сполуки або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, ефір, таутомер або про-ліки можуть вводитись як єдина терапія. Описані тут сполуки або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, ефір, таутомер або про-ліки можуть також вводитись в комбінації з іншою терапією або терапіями. Наприклад, терапевтична ефективність однієї з описаних тут сполук може бути посилена введенням ад'юванту (тобто, сам по собі ад'ювант може дати тільки мінімальну терапевтичну користь, але в комбінації з іншим терапевтичним препаратом загальна терапевтична користь для індивідууму посилюється). Або, тільки в якості прикладу, користь, отримувана індивідуумом, може збільшитись при введенні однієї з описаних тут сполук з іншим терапевтичним препаратом (який також має схему введення), який також приносить терапевтичну користь. Тільки в якості прикладу, при лікуванні подагри, яке передбачає введення однієї з описаних тут сполук, підвищену терапевтичну користь можна забезпечити введенням індивідууму іншого терапевтичного препарату від подагри. Або, тільки в якості прикладу, коли одним з побічних ефектів у індивідууму після прийому описаної тут сполуки є нудота, може виявитись слушним вводити в комбінації з цією сполукою препарат проти нудоти. Або, додаткова терапія або терапії можуть включати, без обмеження, фізіотерапію, психотерапію, променеву терапію, накладання компресів на хвору ділянку, відпочинок, змінений раціон харчування і т.п. Незалежно від хвороби, розладу або стану, які лікуються, загальна користь, отримувана індивідуумом, може бути сумарною від двох терапій або терапевтичних агентів, або індивідуум може зазнавати синергічної користі. У випадках, коли описані тут сполуки вводяться в комбінації з іншими терапевтичними препаратами, описані тут сполуки не повинні вводитись в тій самій фармацевтичній композиції з іншими терапевтичними препаратами і можуть, через різні фізичні і хімічні характеристики, вводитись іншим шляхом. Наприклад, сполуки/композиції за цим винаходом можуть вводитись орально для досягнення і підтримання бажаного рівня активної сполуки у крові, тоді як інший терапевтичний препарат може вводитись внутрішньовенно. Описані тут сполуки можуть вводитись одночасно (наприклад, одночасно, суттєво одночасно або в рамках того самого протоколу лікування), послідовно або окремо від інших терапевтичних препаратів. Початкове введення може здійснюватись згідно встановленому протоколу, відомого в цій галузі, а потім, на основі спостережуваних ефектів, доза, спосіб введення і частота введення можуть модифікуватись досвідченим клініцистом. Конкретний вибір сполуки і іншого терапевтичного препарату буде залежати від діагнозу, поставленого лікуючим лікарем, і його судження щодо стану індивідууму і оптимального протоколу лікування. В певних варіантах здійснення, додатковим препаратом є інгібітор ОВАТ 1, інгібітор ксантин оксидази, ксантин дегідрогеназа, інгібітор ксантин оксидоредуктази, інгібітор фосфорилази пуринового нуклеозиду (РМР), інгібітор транспортеру сечової кислоти, інгібітор транспортеру глюкози (СГ ШТ), інгібітор СІ 0ОТ-9, родина 2 переносників розчиненої речовини (полегшений транспортер глюкози), інгібітор представника 9 (5І С2АЗВ), інгібітор транспортеру органічного аніону (ОАТ), інгібітор ОАТ-4 або їх комбінації. В певних випадках, ОВАТ 1 є іонообмінником, який опосередковує транспортування урату. В певних випадках, ОВАТІ опосередковує транспортування урату в проксимальних канальцях. В певних випадках, ОВАТІ обмінює урат в проксимальних канальцях на лактат і нікотинат. В певних випадках, ксантин оксидаза окислює гіпоксантин до ксантину і далі до сечової кислоти. В певних випадках, ксантин дегідрогеназа каталізує перетворення ксантину, МАЮ: ії Нг2О в урат, МАБН ії НУ. В певних варіантах здійснення, додатковим препаратом є алопуринол, фебуксостат (2-(3-ціано-4- ізобутоксифеніл)-4-метил-1,3-триазол-5-карбонова кислота), ЕУХ-051 (4-І5-пирідин-4-іл-1 Н-Ц,

2.А|гриазол-3-іл)іпирідин-2-карбонітрил), пробенецид, сульфінпиразон, бензбромарон, ацетамінофен, стероїди, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), адренокортикотропний гормон (АКТГ), колхіцин, глюкокортикоїд, адроген, інгібітор СОХ-2, агоніст РРАНВ, напроксен, севеламер, зибутмаїн, троглітазон, проглітазон, інші препарати, що знижують рівень сечової кислоти, лосартан, фіброєва кислота, бензіодарон, саліцилат, анлодипін, вітамін С або їх комбінації. ноос З чи шини щи Фебуксостат КчХ-ОВІ Хвороби Описаними тут є способи лікування хвороби у індивідууму, що страждає на вказану хворобу, які включають введення вказаному індивідууму ефективної кількості композиції, що містить описану тут сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, ефір, таутомер або про-ліки. Також описуються способи попередження або відстрочення початку хвороби у індивідууму, що має ризик розвитку вказаної хвороби, які включають введення вказаному індивідууму ефективної для попередження або відстрочення початку хвороби кількості композиції, що містить описану тут сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, ефір, таутомер або про-ліки. Також описуються способи для профілактики або лікування будь-якої хвороби або розладу, в яких певну роль відіграють аномальні рівні сечової кислоти, включаючи, без обмеження: гіперурікемію, подагру, подагричний артрит, запальний артрит, хворобу нирок, нефролітіаз (камені в нирках), запалення суглобів, відкладення кристалів урату в суглобах, сечокам'яну хворобу (утворення конкрементів в сечовому тракті), відкладення кристалів урату в нирковій паренхімі, синдром Леше- Найхана, синдром Келлі-Сигміллера, загострення подагри, вузликову подагру, ниркову недостатність, або їх комбінації у людини або іншого ссавця. Описані тут способи поширюються на таке застосування і на використання сполук за цим винаходом у виготовленні медикаментів для лікування таких хвороб і розладів. Більш того, описані тут способи поширюються на введення людині ефективної кількості описаної тут сполуки для лікування будь-якої такої хвороби або розладу. Індивідууми, яких можна лікувати описаними тут сполуками або фармацевтично прийнятною сіллю, ефіром, про-ліками, сольватом, гідратом або похідним вказаних сполук у відповідності до способів за цим винаходом, включають, наприклад, індивідуумів, у яких діагностували подагру, подагричний артрит, запальний артрит, хворобу нирок, нефролітіаз (камені в нирках), запалення суглобів, відкладення кристалів урату в суглобах, сечокам'яну хворобу (утворення конкрементів в сечовому тракті), відкладення кристалів урату в нирковій паренхімі, синдром Леше-Найхана, синдром Келлі-Сигміллера, загострення подагри, вузликову подагру, ниркову недостатність, або їх комбінації. В певних варіантах здійснення, індивідууму, що має аномальний рівень сечової кислоти, вводять кількість щонайменше однієї описаної тут сполуки, достатню для модулювання цього аномального рівня сечової кислоти (наприклад, до рівня, прийнятного з медичної точки зору). В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, демонструє аномальні рівні сечової кислоти, коли рівень сечової кислоти у крові перевищує рівень, прийнятний з медичної точки зору (тобто, гіперурікемія). В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, демонструє аномальні рівні сечової кислоти, коли рівень сечової кислоти у крові перевищує 360 мкмоль/л (б мг/дл) для жінок або 400 мкмоль/л (6,8 мг/дл) для чоловіків. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, демонструє аномальні рівні сечової кислоти, коли рівень сечової кислоти у сечі перевищує рівень, прийнятний з медичної точки зору. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, демонструє аномальні рівні сечової кислоти, коли рівень сечової кислоти у сечі перевищує 800 мг/день (у чоловіків) або 750 мг/день (у жінок). В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на серцево-судинний розлад. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на аневризму; стенокардію; атеросклероз; інсульт; цереброваскулярну хворобу; застійну серцеву недостатність; коронарну хворобу серця; та/або інфаркт міокарду. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) демонструє (а) рівні С-реактивного білку (СВР) вище приблизно 3,0 мг/л; (Б) рівні гомоцистеїну вище приблизно 15,9 ммоль/л; (с) рівні І ОЇ. вище приблизно 160 мг/дл; (4) рівні НОЇ. нижче приблизно 40 мг/дл; та/або (є) рівні креатині ну в сироватці вище приблизно 1,5 мг/дл. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на діабет. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на діабет І типу. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на діабет ІІ типу. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на втрату бета клітин острівців Лангерганса в підшлунковій залозі. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на резистентність до інсуліну та/або знижену чутливість до інсуліну. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) демонструє (а) рівень глюкози в плазмі натще 2126 мг/дл; (Б) рівень глюкози в плазмі 2200 мг/дл через 2 години після тесту на переносимість глюкози; та/або (с) симптоми гіперглікемії і випадкові рівні глюкози в плазмі 2200 мг/дл (11,1 ммоль/л). В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на метаболічний синдром. В певних варіантах здійснення, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на (а) цукровий діабет, порушену переносимість глюкози, порушений рівень глюкози натще та/або резистентність до інсуліну, (Б) щонайменше на два стани з (ї) тиск крові: 2140/90 мм рт.

ст.; (і) дизліпідемія: тригліцериди (ТО): 21.695 ммоль/л і холестерин ліпопротеїну високої щільності (НО -С) х0,9 ммоль/л (чоловіки), «1,0 ммоль/л (жінки); (її) центральний тип ожиріння: відношення талія:стегна »0,90 (чоловіки); »0,85 (жінки), та/або індекс маси тіла »З30 кг/ме; і (м) мікроальбумінурія: швидкість екскреції альбуміну з сечею 220 мг/хв. або відношення альбумін:креатинін 230 мг/г. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на резистентність до інсуліну (тобто, верхні 25 95 значень інсуліну натще серед індивідуумів без діабету) і (Б) щонайменше на два стани з (їі) центральний тип ожиріння: окружність талії »94 см (чоловіки), »80 см (жінки); (ії) дизліпідемія: ТО 22,0 ммоль/л та/або НОЇ -С « 1,0 ммоль/л або лікування від дизліпідемії; (ії) гіпертонія: тиск крові 2140/90 мм рт. ст. або антигіпертензивне лікування; і (ім) рівень глюкози в плазмі натще 26.1 ммоль/л. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) демонструє щонайменше три стани з (а) збільшена окружність талії: 240 дюймів (чоловіки) і 235 дюймів (жінки); (б) підвищений рівень тригліцеридів: 2150 мг/дл; (с) знижений рівень НОЇ: « 40 мг/дл (чоловіки) і « 50 мг/дл (жінки); (4) підвищений тиск крові: 2130/85 мм рт. ст. або прийом ліків від гіпертонії; і (є) підвищений рівень глюкози натще: 2100 мг/дл (5,6 ммоль/л) або прийом ліків від гіперглікемії. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) страждає на хворобу нирок або ниркову недостатність. В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) демонструє олігурію (знижену продукцію сечі). В певних варіантах здійснення, індивідуум, якого лікують описаними тут сполуками, (1) демонструє аномальні рівні сечової кислоти і (2) продукує менше ніж 400 мл за добу сечі (дорослі), продукує менше ніж 0,5 мг/кг/г сечі (діти) або продукує менше ніж 1 мл/кг/г сечі (немовлята). Сечова кислота В певних випадках, пурини (аденін, гуанін), похідні від їжі або обміну тканин (клітинні нуклеотиди піддаються постійному обміну), катаболізуються у людини до свого кінцевого продукту окислення, сечової кислоти. В певних випадках, гуанін окислюється до ксантину, який, в свою чергу, окислюється далі до сечової кислоти під дією ксантин оксидази; аденозин перетворюється на інозит, який окислюється далі до гіпоксантину. В певних випадках, ксантин оксидаза окислює гіпоксантин до ксантину і далі до сечової кислоти. В певних випадках, як частина зворотного процесу, фермент гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансфераза (НОРРЕТ) утилізує гуанін і гіпоксантин.

АК м не "ж Гуанін ню ; М са : Й і | Хо М Го Мне он бук маоде я Її я рот от ММ ше МИТИ, Н -К р й м лин лин не : зим ще І5У в ем Ксантин сечова киспота рібоза рибоза дденозин Інозин Гепоксантин

В певних випадках, кето-форма сечової кислоти знаходиться в рівновазі з енол-формою, яка втрачає протон при фізіологічних значеннях рН з утворенням урату.

В певних випадках (наприклад, в умовах сироватки (рН 7,40; 379С)) біля 98 95 сечової кислоти іонізуються як мононатрієва сіль урату.

В певних випадках, урат є сильним відновлювальним агентом і потужним антиоксидантом.

У людини приблизно половина антиоксидантної здатності плазми обумовлюється сечовою кислотою.

: зі |! не о ! отут ж ж оц и Й н нон ї ІН Сечона кислота Сечеова киспота Урат тенал-фОормаї

В певних випадках, більша частина сечової кислоти розчиняється у крові і проходить до нирок, де вона екскретується шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції.

В певних випадках, суттєва доля сечової кислоти реабсорбується нирковими канальцями.

Однією з характерних особливостей системи транспорту сечової кислоти є те, що, хоча чистою активністю канальцевої функції є реабсорбція сечової кислоти, ця молекула і секретується, і реабсорбується під час свого проходження через нефрон.

В певних випадках, реабсорбція домінує в сегментах 51 і 53 проксимального канальця, а секреція домінує в сегменті 52. В певних випадках, таки двонаправлений транспорт приводить до того, що препарати, які пригнічують транспорт сечової кислоти, швидше зменшують, ніж збільшують екскрецію сечової кислоти, дискредитуючи їх терапевтичну корисність.

В певних випадках, нормальні рівні сечової кислоти у дорослих людей (5,1:20,93 мг/дл) наближаються до межі розчинності урату (57 мг/дл при 37 "С), що створює тонкий фізіологічний баланс урату.

В певних випадках, нормальні рівні сечової кислоти у жінок є приблизно на 1 мг/дл нижчими, ніж у чоловіків.

Гіперурікемія

В певних випадках, гіперурікемія характеризується вищими, ніж нормальний, рівнями сечової кислоти в крові, які підтримуються впродовж тривалого часу.

В певних випадках, підвищені рівні урату в крові можуть обумовлюватись посиленою продукцією сечової кислоти (10-20 95) талабо зменшеною екскрецією сечової кислоти нирками (80-90 95). В певних випадках, причини гіперурікемії можуть включати:

- Ожиріння/збільшення ваги тіла

- Надмірне споживання алкоголю

- Надмірне споживання пуринів з їжею (з такими продуктами, як молюски, ракоподібні, ікра риб, морські гребінці, горох, сочевиця, боби і червоне м'ясо, особливо потрух - мізки, нирки, шлунок, печінка)

- Певні медикаменти, включаючи аспірин в низьких дозах, диуретики, ніацин, циклоспорин, пиразинамід, етамбутол, певні препарати від підвищеного тиску крові і певні хіміопрепарати проти раку, імуносупресивні і цитотоксичні препарати

- Специфічні патологічні стани, особливо пов'язані з високою швидкістю обороту клітин (такі як злоякісна пухлина, лейкемія, лімфома або псоріаз), а також високий кров'яний тиск, розлади гемоглобіну, гемолітична анемія, серповидно-клітинна анемія, різні нефропатії, мієлопроліферативні і лімфопроліферативні розлади, гіперпаратиреоз, хвороба нирок, стани, що асоціюються з резистентністю до інсуліну і цукровий діабет, стан після трансплантації і, можливо, хвороба серця

- Успадковані дефекти ферментів

- Аномальна функція нирок (наприклад, підвищений обмін АТФ, зменшена гломерулярна фільтрація урату)

- Отруєння свинцем (сатурнізм або "свинцева подагра")

В певних випадках, гіперурікемія може бути асимптоматичною, хоча вона асоціюється з наступними станами:

" Подагра

" Подагричний артрит

" Конкременти сечової кислоти в сечовому тракті (уролітіаз)

" Відкладення сечової кислоти в м'якій тканині (вузлики)

" Відкладення сечової кислоти в нирках (нефропатія від сечової кислоти)

" Порушена функція нирок, яка можливо приводить до хронічної або гострої ниркової недостатності

Подагра

Поширеність

Частота подагри зросла за останні два десятиліття і, в США, подагрою вражені 2,7 о населення у віці 20 років і старше, що складає понад 5,1 млн. дорослих американців.

Подагра є більш поширеною серед чоловіків, ніж серед жінок (3,8 95 або 3,4 млн. чоловіків проти 1,6 95 або 1,7 млн. жінок), типово вражаючи чоловіків після досягнення ними 40-50-річного віку (хоча напади подагри можуть траплятись після досягнення статевої зрілості, коли рівні сечової кислоти підвищуються). Зростання розповсюдженості подагри з 2,9 до 5,2 на 1000 людей спостерігалось в період з 1990 по 1999 рр., причому це зростання прийшлося в основному на людей, старших за 65 років.

Напади подагри є більш поширеними у жінок після менопаузи.

В певних випадках, подагра є однією з найбільш поширених форм артриту, відповідаючи приблизно за 5 95 всіх випадків артриту.

В певних випадках, ниркова недостатність і уролітіаз трапляються у 10-18 95 індивідуумів з подагрою і є поширеними джерелами захворюваності і смертності від цієї хвороби.

Основні причини

В більшості випадків, подагра асоціюється з гіперурікемією.

В певних випадках, індивідууми, що страждають на подагру, екскретують приблизно на 40 95 менше сечової кислоти, ніж індивідууми без подагри, для будь-якої даної концентрації урату в плазмі.

В певних випадках, рівні урату підвищуються доти, доки не буде досягнута точка насичення.

В певних випадках, відкладання кристалів урату трапляється тоді, коли досягається точка насичення.

В певних випадках, ці затвердлі, кристалізовані відкладення (вузлики) утворюються в суглобах і шкірі, викликаючи запалення суглобів (артрит). В певних випадках, відкладення утворюються в суглобовій рідині (синовіальній рідині) та/або суглобовій вистилці (синовіальній вистилці). Поширеними зонами цих відкладень є великі пальці ніг, стопи, гомілки і кисті рук (менш поширені зони включають вуха і очі). В певних випадках, шкіра навколо враженого суглобу стає червоною і блискучою, а сама вражена зона стає чутливою і болючою на дотик.

В певних випадках, напади подагри стають все частішими.

В певних випадках, нелаковані гострі напади подагри приводять до постійного ураження суглобів і інвалідності.

В певних випадках, тканинне відкладення урату призводить до: гострого запального артриту, хронічного артриту, відкладення кристалів урату в нирковій паренхімі і уролітіазу.

В певних випадках, частота подагричного артриту зростає 5-кратно у індивідуумів з рівнями урату в сироватці від 7 до 8,9 мг/дл і в разів у індивідуумів з рівнями » 9 мг/дл (530 мкмоль/л). В певних випадках, у індивідуумів з подагрою розвивається ниркова недостатність і кінцева стадія хвороби нирок (тобто, "подагрична нефропатія"). В певних випадках, подагрична нефропатія характеризується хронічною інтерстиціальною нефропатією, чому сприяє медулярне відкладення мононатрієвого урату.

В певних випадках, подагра включає больові напади гострого запального артриту в одному суглобі, відкладення кристалів урату в суглобах, відкладення кристалів урату в нирковій паренхімі, уролітіаз (утворення конкрементів в сечовому тракті) і нефролітіаз (утворення каменів в нирках). В певних випадках, вторинна подагра трапляється у індивідуумів з раком, зокрема лейкемією, і у тих, що мають інші розлади крові (наприклад, поліцитемія, мієлоїдна метаплазія і т.п.).

Симптоми

В певних випадках, напади подагри розвиваються дуже швидко, при цьому перший приступ часто трапляється вночі.

В певних випадках, симптоми включають раптовий, сильний біль в суглобі і крайня чутливість зони суглобу, набряк суглобу і блискуча червона або пурпурова шкіра навколо суглобу.

В певних випадках, напали є нечастими, триваючи 5-10 днів, без будь-яких симптомів між нападами.

В певних випадках, напади стають більш частими і можуть тривати довше, особливо коли розлад не контролюється.

В певних випадках, такі напади пошкоджують вражений суглоб (суглоби), призводячи до ригідності, набряку, обмеженої рухливості та/або впертого слабкого до помірного болю.

Лікування

В певних випадках, подагра лікується шляхом зниження продукції сечової кислоти.

В певних випадках, подагра лікується шляхом збільшення екскреції сечової кислоти.

В певних випадках, подагра лікується препаратами ШОНВАТ 1, ксантин оксидазою, ксантин дегідрогенази, ксантин оксидоредуктази, інгібітор фосфорилази пуринового нуклеозиду (РАР), інгібітор транспортеру сечової кислоти (ВАТ), інгібітор транспортеру глюкози (СІ ОТ), родина 2 переносників розчиненої речовини (полегшений транспортер глюкози), інгібітор представника 9 (5І1С2А9), інгібітор транспортеру органічного аніону (ОАТ), інгібітор ОАТ-4 або їх комбінації.

Загалом, завданнями лікування подагри є і) зменшити біль, набряк і тривалість гострого нападу, та ії) попередити майбутні напади і пошкодження суглобів.

В певних випадках, напади подагри успішно лікуються при використанні комбінованої терапії.

В певних випадках, подагра є однією з найбільш виліковних форм артриту.

ї) Лікування гострого нападу.

В певних випадках, біль і набряк, пов'язані з гострим нападом подагри, можуть піддатись таким препаратам, як ацетамінофен, стероїди, не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП), адренокортикотропний гормон (АКТГ) або колхіцин.

В певних випадках, правильно вибраний препарат контролює подагру в межах від 12 до 24 годин, і лікування припиняють через кілька днів.

В певних випадках, препарат використовується у сполученні зі спокоєм, збільшеним споживанням рідини, накладанням льоду, підніманням та/або захистом вражених ділянок.

В певних випадках, вищенаведені підходи до лікування не попереджають рецидивних нападів і не впливають на основний розлад - порушений метаболізм сечової кислоти.

ії) Попередження майбутніх нападів.

В певних випадках, зниження рівня сечової кислоти в сироватці нижче рівня насичення є завданням для попередження подальших нападів подагри.

В певних випадках, це досягається зменшенням продукції сечової кислоти (наприклад, алопуринолом) або збільшенням екскреції сечової кислоти за допомогою препаратів, які сприяють виведенню сечової кислоти (наприклад, пробенециду, сульфінпиразону, бензбромарону).

В певних випадках, алопуринол пригнічує утворення сечової кислоти, приводячи до зниження рівнів сечової кислоти, як в сироватці, так і в сечі, і стає повністю ефективним після 2-3 місяців.

іш З н Гугнін «б "й | Ксантино- До - Урат Б й М Гіпоксантин ча І Апопуриноп Плоксантин помЕнічунться вповуренОтонкя

В певних випадках, алопуринол є структурним аналогом гіпоксантину (вони відрізняються тільки транспозицією атомів вуглецю і азоту в позиціях 7 і 8), який пригнічує дію ксантин оксидази - ферменту, який відповідає за перетворення гіпоксантину на ксантин і ксантину на сечову кислоту.

В певних випадках, він метаболізується до відповідного аналогу ксантину, алоксантину (оксипуринолу), який також є інгібітором ксантин оксидази.

В певних випадках, алоксантин, хоча він пригнічує ксантин оксидазу сильніше, є менш фармацевтично прийнятним через низьку оральну біодоступність.

В певних випадках, при використанні алопуринолу повідомлялись летальні реакції через гіперчутливість, пригнічення активності кісткового мозку, гепатит і васкуліт.

В певних випадках, частота побічних ефектів може досягати 20 95 від всіх індивідуумів, які лікувались цим препаратом.

Лікування розладів метаболізму сечової кислоти суттєво не розвинулось за наступні два десятиліття з моменту введення алопуринолу.

В певних випадках, препарати, які сприяють виведенню сечової кислоти (наприклад, пробенецид, сульфінпиразон і бензбромарон), збільшують екскрецію сечової кислоти.

В певних випадках, пробенецид викликає збільшення секреції сечової кислоти нирковими канальцями і, в разі хронічного застосування, мобілізує запаси урату в організмі В певних випадках, 25-50 95 індивідуумів, які лікуються пробенецидом, не досягають зниження рівня сечової кислоти в сироватці «6 мг/дл.

В певних випадках, нечутливість до пробенециду є результатом непереносимості препарату, одночасного прийому саліцилату і порушеної функції нирок.

В певних випадках, у третини індивідуумів розвивається непереносимість до пробенециду.

В певних випадках, введення препаратів, які сприяють виведенню сечової кислоти, викликає також утворення конкрементів в сечовому тракті, шлунково-кишкову обструкцію, жовтяницю і анемію.

Свинцеве отруєння або "свинцева подагра»

В певних випадках, надлишкове піддавання дії свинцю (отруєння свинцем) має своїм результатом "свинцеву подагру", викликану свинцем гіперурікемію через пригнічення ним канальцевого транспорту урату, що призводить до зменшеної екскреції нирками сечової кислоти.

В певних випадках, більше ніж 95 індивідуумів зі свинцевою нефропатією страждають на подагру.

В певних випадках, гострі напади свинцевої подагри частіше трапляються в коліні, ніж у великому пальці ноги.

В певних випадках, хвороба нирок виникає частіше і перебігає тяжче в разі свинцевої подагри, ніж в разі первинної подагри.

В певних випадках, лікування полягає у виключенні подальшого піддавання дії свинцю, застосуванні хелатоутворюючих препаратів для видалення свинцю і контролі гострого подагричного артриту і гіперурікемії.

В певних випадках, свинцева подагра характеризується менш частими нападами, ніж первинна подагра.

В певних випадках, асоційована зі свинцем подагра трапляється у жінок до настання менопаузи, у яких звичайна подагра розвивається не так часто.

Синдром Леше-Найхана

В певних випадках, синдром Леше-Найхана (І М5 або синдром Найхана) вражає приблизно одне на 100000 живих народжень.

В певних випадках, І М5 викликається генетичним дефіцитом ферменту гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансфераза (НОРАТ). В певних випадках, ЇМ5 є Х-зв'язаною рецесивною хворобою.

В певних випадках, ЇМО виявляється вже при народженні у хлопчиків.

В певних випадках, цей розлад призводить до тяжкої подагри, поганим контролем за м'язами і помірним ментальним відставанням, яке проявляється в перший рік життя.

В певних випадках, цей розлад призводить також до поведінки самокалічення (наприклад, кусання губ і пальців, стукання головою), починаючи з другого року життя.

В певних випадках, цей розлад призводить також до набряку суглобів, що нагадує подагру, і тяжких проблем з нирками.

В певних випадках, цей розлад призводить до неврологічних симптомів, які включають гримасування обличчям, мимовільні корчі і повторювані рухи рук і ніг, як ті, що спостерігаються при хворобі Хантингтона.

Прогноз для індивідуумів з ЇМ є поганим.

В певних випадках, очікувана тривалість життя для нелікованого індивідууму з ІМ5 становить менше ніж приблизно 5 років.

В певних випадках, очікувана тривалість життя лікованого індивідууму з Ї М5 перевищує приблизно 40 років.

Гіперурікемія та інші хвороби

В певних випадках, гіперурікемія виявляється у індивідуумів з серцево-судинною хворобою (СУ) та/або хворобою нирок.

В певних випадках, гіперурікемія виявляється у індивідуумів з пре-гіпертонією, гіпертонією, підвищеною проксимальною реабсорбцією натрію, мікроальбумінурією, протеїнурією, хворобою нирок, ожирінням, гіпертригліцеридемією, низьким холестерином ліпопротеїну високої щільності, гіперінсулінемією, гіперлептинемією, гіпоадипонектинемією, хворобою периферичних, сонної і коронарної артерій, атеросклерозом, застійною серцевою недостатністю, інсультом, синдромом лізису пухлини, ендотеліаальною дисфункцією, окислювальним стресом, підвищеними рівнями реніну, підвищеними рівнями ендотеліну та/(або підвищеними рівнями С-реактивного білку.

В певних випадках, гіперурікемія виявляється у індивідуумів з ожирінням (наприклад, ожирінням центрального типу), високим кров'яним тиском, гіперліпідемією та/або аномальним рівнем глюкози натще.

В певних випадках, гіперурікемія виявляється у індивідуумів з метаболічним синдромом.

В певних випадках, подагричний артрит є показником підвищеного ризику гострого інфаркту міокарда.

В певних варіантах здійснення, введення описаних тут сполук індивідууму є корисним для зменшення ймовірності клінічного явища, асоційованого з хворобою або станом, пов'язаним з гіперурікемією, включаючи, без обмеження, пре-гіпертонію, гіпертонію, підвищену проксимальну реабсорбцію натрію, мікроальбумінурію, протеїнурію, хворобу нирок, ожиріння, гіпертригліцеридемію, низький холестерин ліпопротеїну високої щільності, гіперінсулінемію, гіперлептинемію, гіпоадипонектинемію, хворобу периферичних, сонної і коронарної артерій, атеросклероз, застійну серцеву недостатність, інсульт, синдром лізису пухлини, ендотеліальну дисфункцію, окислювальний стрес, підвищені рівні реніну, підвищені рівні ендотеліну та/або підвищені рівні С-реактивного білку.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки вводяться індивідууму, що страждає на хворобу або стан, які вимагають лікування сполукою, що є диуретиком.

В певних варіантах здійснення, описані тут сполуки вводяться індивідууму, що страждає на хворобу або стан, які вимагають лікування сполукою, що є диуретиком, де цей диуретик викликає ретенцію урату в нирках.

В певних варіантах здійснення, цією хворобою або станом є застійна серцева недостатність або ессенціальна гіпертензія.

В певних варіантах здійснення, введення описаних тут сполук індивідууму є корисним для поліпшення рухової здатності або покращання якості життя.

В певних варіантах здійснення, введення описаних тут сполук індивідууму є корисним для лікування або зменшення побічних ефектів лікування раку.

В певних варіантах здійснення, введення описаних тут сполук індивідууму є корисним для зменшення токсичності препарату цисплатин для нирок.

Набори

Сполуки, композиції і способи, описані тут, забезпечуються наборами для лікування розладів, таких як описані вище.

Ці набори містять описані тут сполуку, сполуки або композиції в контейнері і, факультативно, інструкції щодо використання набору згідно з різними способами і підходами, описаними тут.

Такі набори можуть також включати інформацію, таку як посилання на наукову літературу, вкладиші в пакування, результати клінічних випробувань та/або їх підсумки і т.п., які показують або встановлюють дії та/(або переваги запропонованої композиції, та/або які описують дозування, введення, побічні ефекти, взаємодію з іншими лікарськими препаратами або надають іншу інформацію, корисну для провайдера медичних послуг.

Така інформація може базуватись на результатах різних досліджень, наприклад досліджень з використанням експериментальних тварин в моделях іп мімо, а також на клінічних випробуваннях за участі пацієнтів.

Описані тут набори можуть бути запропоновані провайдерам медичних послуг, включаючи лікарів, медсестер, фармацевтів,

формулярних посадовців і т.л.

Набори можуть також, в певних варіантах здійснення, продаватись безпосередньо споживачеві.

Описані тут сполуки можуть використовуватись для діагностики, а також як реагенти для наукових досліджень.

Наприклад, описані тут сполуки, окремо або в комбінації з іншими сполуками, можуть бути використані як інструменти в диференціальних та/або комбінаторних аналізах для з'ясування характеру експресії генів, що експресуються в клітинах і тканинах.

В якості одного, не обмежуючого прикладу, паттерни експресії в клітинах і тканинах, оброблених однією або більше сполук, порівнюється з контрольними клітинами або тканинами, не обробленими сполуками, апа отримані паттерни аналізуються щодо різних рівнів експресії генів, як вони стосуються, наприклад, зв'язку з хворобою, сигнального шляху, локалізації клітин, рівня експресії, розміру, структури або функції досліджуваних генів.

Ці аналізи можуть здійснюватись на стимульованих або не стимульованих клітинах, а також в присутності або за відсутності інших сполук, які впливають на паттерни експресії.

Крім того, що сполуки і препарати за цим винаходом є корисними для лікування людей, сполуки і препарати за цим винаходом є корисними також для ветеринарного лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.п.

Більшою мірою це стосується таких тварин, як коні, собаки і кішки.

Приклади і препарати, наведені нижче, далі ілюструють і підтверджують на прикладі сполуки за цим винаходом і способи приготування таких сполук.

Має бути зрозумілим, що об'єм даного винаходу не обмежується жодним чином об'ємом наступних прикладів і препаратів.

В наступних прикладах молекули з єдиним хоральним центром, коли не вказується інше, існують як рацемічна суміш.

Молекули з двома або більше хоральними центрами, коли не вказується інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів.

Окремі енантіомери або діастереомери можуть бути отримані методами, відомими спеціалістам в цій галузі.

Приклади

ІЇ Хімічний синтез

Приклад 1: 2-(4-(2,4-Диметил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол- З-ілтід)оцтова кислота н-н н- ре м-н он сву Кун свиня свити Ше І Ї вання я бо - 7000-70

Етап А: Етил 2-бромацетат (68 мкл; 0,611 ммоль) і калію карбонат (0,17 г; 1,22 ммоль) додали до розчину /4-(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-тіолу (0,2 г; 0,611 ммоль) в ТГФ (2,44 мл). Отриману суміш нагрівали при 60 "С впродовж 18 годин.

Суміш концентрували, додали етил 2-бромацетат (68 мкл; 0,611 ммоль) і ДМФ (1,2 мл) і нагрівали при 60 "С ще 24 години.

Додали воду (40 мл), і екстрагували суміш етилацетатом (2 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промили розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою 5аС (інтелектуального газового хроматографу) (0-50 95 етилацетат/гексани), щоб отримати етил 2-(4-(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4- триазол-з-ілтіо)ацетат у вигляді прозорої олії (0,137 г; 54 Об).

Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,436 мл, 0,436 ммоль) додали до розчину етил 2-(4- (2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетату (0,09 г; 0,218 ммоль) в ТГФ/метиловий спирт/вода (3/3/1;1,5 мл) і перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш концентрували, підкислили НС (1М водна, 4 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х З мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували, щоб отримати 2- (4-(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-5-«(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтову кислоту у вигляді майже білої піни (0,082 г; 98 95).

Приклад 2: 2-(4-(4,7-Диметилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)оцтова кислота нн в: фс ян

Ху вн бич Кі Си

ФО 29, детснннофі : ст-Яфя

Етап А: Етил 2-бромацетат (87 мкл; 0,783 ммоль) і калію карбонат (0,216 г; 1,57 ммоль) додали до розчину 4-(4,7-диметилнафтален-1-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу (0,2 г; 0,783 ммоль) в ТГФ (3,1 мл). Отриману суміш нагрівали до 60 "С впродовж 1 години.

Додали ще 1 мл ДМФ, їі суміш нагрівали при бОоС ще 18 годин.

Додали воду (3 мл), і екстрагували суміш етилацетатом (3 х З мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою 502: (0-100 95 ЕІЮАс/гексани), щоб отримати етил 2-(4-(4,7-диметилнафтален-1-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетат у вигляді прозорої олії (0,231 г; 86 95).

Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,88 мл, 0,488 ммоль) додали до розчину 4 етил 2-(4- (4,7-диметилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіодацетату (0,15 г; 0,44 ммоль) в ТГФ/етиловий спирт/вода (1:1:1, 7 мл), ії суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш потім концентрували, підкислили НОСІ (1М, З мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували, щоб отримати 2-(4-(4,7- диметилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)доцтову кислоту у вигляді майже білої твердої маси (0,129 г; 94 95).

Приклад З: 2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2- метил пропанова кислота нем Вк й м-в щи в вн м пи вини Мао, ро ж ше Вимезув: свй 1миов 0 ФО Од А но А м п ШІ ех ве вн вити рот і вити вбкуе 0-00 о да їх

Етап А: Етиловий ефір 3-бром-пропіонової кислоти (158 мкл, 224 мг; 1,239 ммоль) додали до розчину 5-аміно-4-(4-диклопропилнафтален-1-іл)-4Н-І(1,2,4|триазол-З3-тіолу (0,35 г; 1,239 ммоль) в ДМФ (2,5 мл). Отриману суміш нагрівали до 60 "С впродовж 20 годин.

Реакційну суміш концентрували і обробили ультразвуком з етиловим ефіром кілька разів, зливаючи шар етилового ефіру.

Отриману світло-жовту олію помістили під високий вакуум, щоб отримати неочищений етил 3-(5-аміно-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3з-ілтіо)упропаноат у вигляді світло-коричневої оліїстої піни, яку було використано безпосередньо на наступному етапі (0,409 г; 87 95).

Етап В: 3-(5-Аміно-4-(4-дциклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) пропаноат, (200 мг; 0,523 ммоль), натрію нітрит (361 мг; 5,233 ммоль, 10 екв.) і бензилтриетиламонію бромід (427 мг; 1,570 ммоль, З екв.) суспендували в бромоформі (З мл) і перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин.

Потім додали дихлороцтову кислоту (86 мкл, 135 мг; 1,047 ммоль, 2 екв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, закривши колбу фольгою для захисту від світла.

Додали воду (5 мл) і продовжували перемішування ще 30 хвилин.

Потім реакційну суміш перенесли до розділювальної лійки і додали ще води і дихлорметану.

Органічний шар зібрали, а водний шар промили дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою хроматографії на колонці для відгону легких фракцій (6:14 гексани/етилацетат) щоб отримати етил 3-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)пропаноат у вигляді світло-коричневої олії (111 мг; 47,6 Об).

Етап С: Водний розчин гідроокису літію (1М, 437 мкл, 0,437 ммоль, З екв.) додали до розчину етил 3-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)упропаноату (65 мг; 0,146 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) і метиловому спирті (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі «2 години, і додали НОЇ (1М, 584 мкл; 0,584 ммоль, 4 екв.). Суміш концентрували, додали трохи води, обробили ультразвуком і відділили фільтрацією майже білу тверду масу.

Відділений матеріал помістили в невелику кількість метилового спирту, знову обробили ультразвуком, після чого профільтрували, щоб отримати 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіол у вигляді майже білої твердої маси (39 мг, 78 б).

Етап 0: Розчин 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (50 мг; 0,144 ммоль), етил 2-бром-2-метилпропаноату (22 мкл; 0,144 ммоль) і диїізопропилетиламіну (76 мкл; 0,433 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагрівали до 6090 впродовж 20 годин.

Потім суміш концентрували, обробили ультразвуком в етилі до повного розчинення і промили 1М НС.

Цю суміш екстрагували діетиловим ефіром (2 х 5 мл), і об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб отримати етил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)-2-метилпропаноат у вигляді коричневої олії (60 мг, 91 95).

Етап Е: Розчин гідроокису літію (1М водний, 358 мкл, 0,358 ммоль, З екв.) додали до розчину етил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2-метилпропаноату (55 мг; 0,119 ммоль) в ТГФ (1 мл) і метилового спирту (0,5 мл), і перемішували суміш 2 години при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш потім концентрували, підкислили НОСІ (1М) ії обробили ультразвуком, щоб розділити тверді частки. Фільтрація дала 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2-метилпропанову кислоту у вигляді майже білої твердої маси (39 мг, 76 б). Приклад 4: 2-(5-"Дифторметил)-4-(4-етилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо) оцтова кислота я щем дл м-и ан сени ун свиня т со шк -6- ок |! Етап А: Триетиламін (0,11 мл; 0,786 ммоль) і етил 2-бромацетат (80 мкл; 0,72 ммоль) додали при перемішуванні до розчину 5-(дифторметил)-4-(4-етилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (0,2. г; 0,655 ммоль) в дихлорметані (2,6 мл). Отриману суміш перемішували впродовж 2 годин. Неочищену реакційну суміш очистили за допомогою 5040 (0-5095 ЕОАс/гексани), щоб отримати етил 2-(5- (дифторметил)-4-(4-етилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)дацетат у вигляді майже білої твердої маси (0,246 г; 96 б). Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,77 мл; 0,77 ммоль) додали до розчину етил 2-(5- (дифторметил)-4-(4-етилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетату (0,15 г; 0,38 ммоль) в ТГФ/воді (3:1; 1,5 мл), і суміш перемішували 8 годин при кімнатній температурі. Неочищену реакційну суміш потім концентрували і підкислили НС (1М, З мл), після чого екстрагували етилацетатом (3 х 2 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували, щоб отримати 2-(5-(дифторметил)-4-(4- етилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)доцтову кислоту у вигляді майже білої піни (0,136 г; 99 9). Приклад 5: 2-(5-аміно-4-(4-цдциклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)-2-метилпропанова кислота БОШ мм І М о нив ву нив в пн дв сут М й пиши летів ї Етап А: Етил 2-бром-2-метилпропаноат (184 мкл; 1,239 ммоль) додали до розчину 5-аміно-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол (0,35 г; 1,239 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) і нагрівали при 60 "С впродовж 20 годин, після чого додали кілька кристалів калію йодиду, і суміш нагрівали при 70 "С ще 24 години. Потім температуру підвищили до 90 "С, і суміш нагрівали ще 6 днів. Потім суміші дали охолонути до кімнатної температури, концентрували і розчинили в дихлорметані. Додали триетиламін і воду і розділили шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х), а об'єднані органічні екстракти висушили над МабО»з, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат), щоб отримати етил 2-(5-аміно-4-(4-диклопропилнафтален-1- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)-2-метилпропаноат у вигляді рудувато-коричневої твердої маси (0,134 г; 27 ро). Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,757 мл; 0,757 ммоль) додали до розчину етил 2-(5- аміно-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)-2-метилпропаноату (100 мг, 0,252 ммоль) в ТГФ (2 мл) і метилового спирту (1 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Неочищену реакційну суміш підкислили НОСІ (1М, 1 мл) і обробили ультразвуком, щоб розділити тверді частки, які потів відділили фільтрацією, щоб отримати 2-(5-аміно-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2-метилпропанову кислоту у вигляді білої твердої маси (69 мг, 74 ФУб). Приклад 6: /2-(5-(фторметил)-4-(4-метил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)доцтова кислота м-н м-к М-к о. в. 4 0 - - 605 й я як я ве вки Етап А: Триетиламін (0,087 мл; 0,623 ммоль) і етил 2-бромацетат (63 мкл; 0,571 ммоль) додали до розчину 5-(фторметил)-4-(4-метил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (0,144 г; 0,519 ммоль) в дихлорметані (2,1 мл) і перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Неочищену реакційну суміш очистили за допомогою 5020 (0-100 95 ЕІЮОАс/гексани), щоб отримати етил

2-(5-(фторметил)-4-(4-метил-5,6,7,8-тетрагідронафтелен-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетат у вигляді майже білої твердої маси (0,168 г; 89 Об).

Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,59 мл; 0,59 ммоль) додали до розчину етил 2-(5- (фторметил)-4-(4-метил-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіодацетату (107 мг, 0,294 ммоль) в ТГФ/воді (3/1; 1,2 мл), і цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.

Неочищену реакційну суміш концентрували, підкислили НОСІ (1М, З мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 3 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб отримати 2-(5-(фторметил)-4-(4-метил-5,6,7,8- тетрагідронафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтову кислоту.

Приклад 7: іеп-Бутил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2- метилпропаноат м-у р як : вибув веб ув й То до

Розчин 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (приготовлений, як описано вище; 500 мг, 1,444 ммоль), іеп-бутил 2-бром-2-метилпропаноату (270 мкл, 1,444 ммоль) і диізопропилетиламін (755 мкл, 4,332 ммоль) в ДМФ (З мл) нагрівали при 60 "С впродовж 20 годин.

Потім цю суміш концентрували, додали діетиловий ефір (15 мл) і обробили ультразвуком до розчинення всіх твердих часток.

Після цього розчин промили НОСІЇ (1М, 10 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб отримати іеп-бутил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)-2-метилпропаноат у вигляді світло-коричневої піни (вихід: 532 мг, 75 95).

Приклад 8: 2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо) оцтова кислота паче: «КОХ лох Ве: ' зу р щи ву зту Кк

Розчин гідроокису натрію (2М водний, 33,7 мл; 67 ммоль, 2 екв.) додали до суспензії 2-(5-бром-4- (4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-М-(2-хлор-4-сульфамоїлфеніл)ацетаміду (приготовленою за раніше опублікованою методикою; 20 г, 34 ммоль) в етиловому спирті (200 мл), і отриману суміш нагрівали під зрошувальним конденсатором впродовж 4 годин.

Додали активоване вугілля (10 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі впродовж 12 годин, після чого активоване вугілля видалили фільтрацією.

Вугілля промили кілька разів етиловим спиртом, отриманий фільтрат концентрували.

Додали воду (200 мл), після чого концентрували приблизно до третини об'єму, щоб видалити весь етиловий спирт.

Додали воду (200 мл) і етилацетат (250 мл), суміш активно перемішували 15 хвилин і видалили органічний шар.

Водний шар охолодили до 096 і підкислили НОСІ (1М), що привело до утворення непрозорого оліїстого преципітату.

Суміш екстрагували етилацетатом (Зх), а об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом і концентрували, щоб отримати 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтову кислоту у вигляді майже білої твердої маси (11,2 г; 82 Об).

Приклад 9: 2-(4--4-ДЦДиклопропилнафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-2- метилпропанова кислота ме , м-я щ- хи ск уян вббри се урни сив рон ій р о та З Я -Ьи щ я-н--е ї

Етап А: Етил 2-бром-2-метилпропаноат (89 мкл; 0,596 ммоль) і диїізопропилетиламін (0,31 мл; 1,789 ммоль) додали до розчину 4-(4-дциклопропилнафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол- З-тіолу (0,2 г; 0,596 ммоль) в ДМФ (1,2 мл), і суміш нагрівали при 60 "С впродовж 20 годин.

Суміш концентрували, підкислили НОСІ (1М водна, 2 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х З мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії (0-25 95 ЕІОАс/гексани), щоб отримати етил 2-(4-(4-цислопропилнафтален- 1-ілу-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)-2-метилпропаноат у вигляді прозорої олії (0,1. г; 37 Об).

Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,67 мл, 0,67 ммоль) додали до розчину етил 2-(4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-2-метилпропаноат (0, г; 0,22 ммоль) в ТГФ (0,88 мл), і цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.

Неочищену реакційну суміш концентрували; додали воду (100 мл), після чого промили етилацетатом (2 х 40 мл). Водний шар підкислили НСЇ (1М водна, 10 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом і концентрували, щоб отримати 2-(4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)-2-метилпропанову кислоту у вигляді майже білої твердої маси (49 мг, 53 Об).

Приклад 10: 1-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) циКкло- бутанкарбонова кислота но о ве що вн «ув вну ви 0 вв суон Я оитя - і в! ок рем їх Я - 60 С з МЕ " а у а

Етап А: Розчин 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (100 мг; 0,289 ммоль), етил 1-бромциклобутанкарбоксилату (47 мкл; 0,289 ммоль) і диїзопропилетиламіну (151 мкл; 0,866 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагрівали при 60 "С впродовж 4 днів.

Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували і поділили між дихлорметаном (15 мл) і НСІ (1М водна, 15 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 15 мл), і об'єднані органічні екстракти висушили над натрію сульфатом, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії (4095 ЕЮАс/гексани), щоб отримати етил 1-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)уциклобутанкарбоксилат у вигляді світло-жовтої клейкої піни (вихід: 75 мг, 55 95).

Етап В: Розчин гідроокису літію (1М водний, 0,387 мл, 0,387 ммоль, З екв.) додали до розчину етил 1-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) циклобутанкарбоксилату (61 мг; 0,129 ммоль) в ТГФ/метиловому спирті (2/1; З мл), і цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.

Суміш підкислили НОЇ (1М водна, 0,645 мл, 0,645 ммоль, 5 екв.), концентрували, додали воду (10 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушили над кальцію хлоридом і концентрували, щоб отримати //1-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)уциклобутанкарбонову кислоту у вигляді майже білої твердої маси (43 мг, 75 95).

Приклад 11

Кілька сполук формули (І) були приготовлені у відповідності до протоколів, описаних в попередніх прикладах.

Аналітичні дані щодо цих сполук наведені в таблиці далі.

ІЇ Біологічна оцінка

Приклад 12: Аналіз на накопичення сечової кислоти

Створення стабільних клітинних ліній, що експресують транспортер ПОВАТІ: Повної довжини ген ИВАТІ людини (51 С22А12) було субклоновано з плазміди ЯСМУ6-ХІ 5 (Огідепеє) в евкаріотну плазміду експресії РСМУб/Мео (Огідепе) з використанням рестрикційних сайтів Мої І.

Генетичне секвенування (визначення послідовності нуклеотидів в молекулі, що несе ген) підтвердило послідовність ПОВАТІ, як її наведено в Сепрапк (Мо доступу ММ 144585.2). Ембріональні клітини нирок людини НЕК29З (АТОСЯ СВІ-1573) були розмножені в середовищі для тканинної культури ЕМЕМ, як описано АТОС в атмосфері з 595 СО» і 9595 повітря.

Трансфекції клітин НЕК293 конструкцією рРОМУб/Мео/ОВАТІ здійснювались з використанням реактиву для трансфекції І 2000 (Іпийгодеп), як описано виробником.

Після 24 годин трансфіковані клітини були рознесені в 10-см чашки для тканинної культури, де росли впродовж доби, після чого середовище замінили свіжим живильним середовищем, яке містить 418 (Ссірсо) в кінцевій концентрації 0,5 мг/мл.

Резистентні до препарату колонії були відібрані приблизно через 8 днів, після чого їх тестували на активність транспорту ""С-сечової кислоти.

Клітини НЕК29З/игай були перенесені на 9б-лункові планшети, покриті Роїу-О-І узіпе, зі щільністю 75000 клітин на лунку.

Клітини росли впродовж ночі (20-26 годин) при 379С в інкубаторі.

Планшетам дали дійти до кімнатної температури, після чого середовище вимили за одну промивку з використанням 250 мкл буферу для промивки (125 мМ натрію глюконату, 10 мМ Нере5 рН 7,3). Сполуку або розчинник додавали у буфер для аналізу с С14 сечовою кислотою до кінцевої концентрації 40 мкМ сечової кислоти з специфічною активністю 54 тбСі/ммоль.

Склад буферу для аналізу: 125 мМ натрію глюконату, 4,8 мМ калію глюконату, 1,2 мМ калію фосфату, одноосновного, 1,2 мМ магнію сульфату, 1,3 мМ кальцію глюконату, 5,6 мМ глюкози, 25 ММ НЕРЕЗ5, рН 7,3. Планшети інкубували при кімнатній температурі 10 хвилин, потім тричі промили, використовуючи 50 мкл буферу для промивки, і тричі, використовуючи 250 мкл буферу для промивки.

Потім додали рідину для сцинтиляції Містовсіпі 20 та інкубували планшети впродовж ночі при 459 до досягнення рівноважного стану.

Насамкінець,

планшети зчитували на ТорСоишпі Ріаїеє ВНеадег і отримували значення ЕС50. (Дивись Епотоїо еї аї., Маїшге, 2002, 417, 447-451 та Аплаї єї а/., у. Віої. Спет., 2004, 279, 45942-45950.) Сполуки формули (І), отримані, як описано вище в прикладах 1-11, буди досліджені за методикою, описаною вище, з встановленням значень ЕСзо. Наведена далі таблиця підсумовує активність цих сполук в аналізі на накопичення сечової кислоти, де А - це ЕСво від 1 нМ до 1 мкМ; В - це ЕСовзо від 1 МКМ до 30 мкМ; і С - це ЕСзо понад 30 мкМ (М/А означає, що дані відсутні). не | НММЕ СКЮ МНг, СНКОКОВОКМ-Я) 5 ррга 1.33 (7,15 «Б МерИтеетко ЩЕ. 1А ; й зе 1414,05|С ізо 2.68 (т, З НУ 2.76 - 2.87 (ха, 1 Н) 4.29 14, «7,265 Ня 2 НІ 4.35 - (Мая) Я 55,2 НО, В к-к НМ МНя. ПМ5О-45) 5 ррт 1.31 4 165 ст, 1 Н) 1.65 - вони 1.53 (631) 22148, 3 НІ 224 ів, З 234. 247, 1 НІ 2.60 | Маса: я во, З НВ в, я. З Н) (в. 1 В) 1в о (5 На, 2 НІ 230 203 (т, 1 НІ 4.35 - 4.56 ху, 2 НІ 77 (Ме

(Б.І НР1297їЬг.5.,1 Н) 0 "Я ММ (400 МН, ДМ 5 рр 1.18 0,3 НІ 258,3 НЕ КІ У 2.75 (8,3 НІ4.03- 415 8,4 Н) 69983, НІ 745 -7.53(1,2 Маса: 2А СС Ну тяв(ва, нят вв ня 1 ВВІВ вні ЕяЮ М) Ї вн)

т. зн НМА (00 МН, ОМ5О-5) 6 ро 2455, 52.75 (в, 3 ЩО. К в 4.03 04,.2«3.32 Ні, 2 НІ) 7Ю (в, 1 НО) 74 - 753 (т, 237,56 | Маса: 28 СС (а8,25871, 166 НІ, 1 НУ 8.11 (4, еЯ7І ня, НІЯК (В, В) (ме) о і 12.94 (тв. ЕН Н ММ (440 МН, ОМ) й рр 080 - 9.93 (т, 2 НВ) я пок І.22(щ.5НУ254- 361 (т, 2Н) 270279 (1 2 М) 3.14-3.23 Маса: ЗА со (т, 3 НУ 3.98 4,08 (т, 2 Н) 746,72 Нх, 1 НІ 7.56, 0 1383,07 а ок-7.88 На, 1 Н) 7.59 (4, 27,62, 1.14 На, 1 НІ 774-782 (т 2. | (МИ) НЕ (т. в. НУ 8.60 (4, ев. Не І НІ НМ (0 МН, ГМО) о рр 9.50 - 392 (т, 2 Н) 1.07 -

Т.А 12306,5Н)254-362(8,1Н) 2771 2684 НІ, 2) 328 Маса: зв Фо (й, ле 6.8О, 3.38 Ну, З НІ 4.03 є, 705 Че, 2 НУ 7.15 4, 445,98 левоо на НІ таЄ НІ 1Н1752-77л1(то НО МИ) ТлЛу(ада, ев 40, 693,26 Не, НУ. 55а, 1 НМИМЕ СКЮ Мих, СНЕОКОКОКМ- 4) о рргї 0.85 - 0.94 о, З -е- ор ОО ни48-124(т,5Н) 1,61 (8,3 Н) 1.66 (8,3 Н) 2.42 - 2.52 (т, зо о 1Н3406-4Ла я а НІ Та 5 о На НІВ - 7.35 (п, 460 04 А " КЕНІЯ, ето, хх, 1 НУ 59 (а, ев, й (М) й Нх,1 3 7.69 (аа, лек 40, 595, 124 Не, 1 Н) Я.58 (а, ле. 50 НЕ В і | "Я МЕ (400 МН, БМ5О25) 5 ррів 0.80 - 1.00 йо, 2 НІ - ср 123, З НК, З НІ. 54 (в, 3 НІ 2.55 - 2.65 (тю, І НІ 7.05 Маса: ЗЕ і (ав НІ ЕН) таз ет. Не, ЕН 7.59 с 2-76 На, 1| 432,00 |А о ІВ) 7.67 (ай, 28.34, 7.00, 1.04 ЩЕх, 1 НЗ 7.76 (ай, 58.40, 7.05, | (МИ) Кн НАіНнІввОа, еВ ОН, НІ 12.97 - 135 (т, 1 НУ ке шині "Я ММ (400 МНя, ОМБО-й,) 5 враз 1.20 0,715 НАЗНІ Оаса: 4 137-145, 3 НУ 3.23 (а, 7.46 Ви, 2 8) 4.08 - 4.18 (пі, 4 8) | 392,05 | С

7.06- 7.36 (80, 2 НУ 7.60 - 7.76 т, 4 Н) 8.3044, 1 В) (МАТ) Кн, іже 'Я ММК (400 МИ», ОМ5О-18) В рр 141 0, 77.57 НУ, З Н) М У аса: ав" ер 3.2349,.7-7.60 г. 2 Н)4.09 (5.2 Н) 7.07 - 7.36 (т,2Н) 7.53. | 364,04 ВИ 7.80 пт, 5 НО 8.29 а, 0-8.29 Нх, 1 1303 (КБ. НІ (МА) Н ММА (400 МН», СНІОКОРОВМ-Я) Б ррт 0.82 - 0.95 пт, 5 т хе Ло, т 15 Не, З НО) 1.21 (94, леВ47, 1.67 Но, З ВО 1.50 А и (8,3) 1.53(8,3 Н) 241 - 2.50 (т, 1 Н) 3.90 (4,.257.25 Не, 2 Н) Маса; 05 43045, 28) 7.31 - 7.44 (кв, З М) 7.60 (да, ле8.34,700,124 | (Мат) а Не, 1) 7.69 (404, 258.40, 5.95, 1.24 Не, 1) 8.57 4, 258.29 НнЕ1 Роми Н ММК (400 МН», БМБО-) 6 рт 0.76 - 0.96 (п, З 8) 1.12- не пня Ї.21 (п, 2 Н)1.3348,3 НО 1.38(8,3 Б) 256 ЗбО(В1 НУ БА са. 5В щ (8,2 Ну 7.04 (4, .2е8.29 МН», КН) 7.35 - 7.45 б, 2 Н) 7.58- 765 |39711 |С (щ, 1 Н) 767-774 (т, 1 НУ 8.5644, 28.29 Ня, 1 Б) 12.80 дя. МИ)

5.1 НММЕ (0 МН, ОМЕОО роті 2013 3159-17 уч М) 172 - 184 (36 2 НУ 2.08 - 2.19 -зл6( «А, - (у). 184 (т, 2 Н) 208-219 (п, 1 Н) 224-236 (п | аа, бА чо 4 НУО. 2.73 (т. 2 НІ Я ОВ - 4.23 (пь 4 НІ 3.23 (4, 25145 Не, 36910 С й 1НІ5З35( лена НТ (Я, лет НН) 75 ОМ) 28 НІ 1 щй «ТММ (00 Мих, СНООКОВОВМ-ОЙ б рот о ВЕ 004,2 «а е МАТ ізо вою бІ ЗНЯВ оса. 7 до 242-251(н.1 НУ.17 (а, 7.88 НХ, 1 Б) 728-742, З Н) 364,11

А 7.58 (444, ле8.20,6.95, 1.14 Не, 1 НІ 766 (Я, лея40, 65, МИ) ле ня НІВ 57 (а, ле8.29 Но, 1 Н) НММЕ (400 Ми, ОМЕОчі в рр: 34 0914,9 3- . Її інн; І ! жк Іова, 2) 254-261 (в, Н) 3994, ЛАБ НУ З НУТ | са. а (а, ле788 з, ІН) 744 (40,74 Но, ЕН) 7.59 - 7706, 2 Н) 14045

7.75 (в ле762, 1.14 На, 1 Б) 8.59 (4, лн8,50 Не, З Б) 12.94 (ре. | МАТ)

з..1 НІ їх МГ ННМА 06 МН МБО Б рртоЯ 095,2 НУ 115: Ге Е-Я з ще я - ми ще я . 5 ЕЕ от, НУ 16005, НІ 162 (0,3 2.55 25ж(м, 8) 709 Маса: А у | і 42210 |ІА з до (8, 2-8. Не, 1 Н) 7.44 (4, 47.05 Не, КНУ 7.63 «7.73 (в, 2 Я) | (Мал у

А 7.73 27.79 (вх, 1 Н) 8.60 44,2е5.39 На, 1 1) Е3.17 (ве. в. 1 8)

НМА 400 МН, СНІОВОВОНМ-Ф Б рр о ВК - 09501, , ДУ Н)148-127(пь5Н)195-220(пь2Н)225-242 (0,2 8) що 5 2А3-2.52(н,1 2.75 - 2.87 б, 2 3) 411 54.15 (та, 2 ІІ) 7.21 | Маса: тод 55. (8,.2е80Юю Не, Е НУ 7.33 - 738 (т, 1 НУ 7.38 - 7431, 1 3 761 (Ме МА , (дай, /е8.29, 6.95, 1.14 Ніж, ІН) 7.70 (44, 840, 7.05, 1.14 МН, 1 НУ 8.58 (9, .2е8.29 НУ, ЕН) МЕ (400 МН, МеОБ) бовто во Я, НІ. (т, ЕН) 2.31 - 2.42 (т, ІН) 2.55 (п, /е8.37, 5.43 Не, 1 НУ 2,50 -| Маса: 108 444,02 | МА со 2.ВЕ (т, 2 НУ 3-64 (д.Яе705 Не, 2 НО) 7.14 (в, лев НН) | (Мет)

7.45 47.53 (5,7 Н) 7.64 (дай, Ле8.34, 740, 1.24 ня, 1 НУ7.Т3 (444, 78.40, 6.95, 1.24 Не, 1 Н) 8.65 (4, Л»8.50 Міг, 2 ВО Р олия ТН ММК (300 МНх, ОМЯОчИ6) З рр 155- ї Ко 4 НІ 325 В ї8,3 Н) 2.67 (,726.32 Нт, 7 1) 4.01 (0, 5.80 Ех, 2 Н) 7.07 (8, | Маса: БД знан (д,22809 Не, ЕН) 8.70 (5, 1 НУ 12.02 (г, в., З НІ и ТН ХМК (200 МН», ОМІ5О-46) 5 репо 1.19, 72705 Нх, З НУ ВЕД И У НО) 2.59 -2.65 (жу, 2 Н) 4.06 «4.19 (ів, 4 М) 7.41 (8, 1 Н) 8.65 (8, Е| (Ме) що Що ПнКИНОво МН, ОМО-4615 ррт 1119 1.2-7.15 НУ, З М) вас І66(Бе 8.2) 72 - 1 86ішу2 НУ 228 (Б, З НУ 26 26 | | Не 23.59. 332,12 чо АД8 т, 4) 207 (ант ВЕ НН) до (а, тя ня НІ Ом) влов,і В ше Й 27 | чай» (5.3 НІ 217 (Б е612 Ня, 2 8) 2.24 (8, 3 Н) 2.58 - 2.55 (то, 2 М) | 318,08 | С що 406(,2 НІ 116,1 НУ яз, 1 НІІ292 0, 1 З (Мт) во сов п км вою мне, вМ5о-а) 5 ррш155-18а(ву Я НІК:

2.30 й, 5 Н) 2.67 (0,.2е6.32 2,2 04,01(4,.72е580 НУ, 2) | Маса: 28 чо 7.07 4,.7:7.88 г, 1 11) 7.20 (4, 728.09 Нх, ІН) 8.70 (8, 1 ) (Ме о

12.92 (Бе. 85.1 НІ з - жк же "ММА (30 Мих, ОМ5О-4 8 рат 2.02 (5, З НІ 3.52 65, 2 Маса: с 9 Н) 750-793 (ву З НУ Во (1 НуВв (І НІ вяа(ДІ НУ (Мал) еп ВЕДЕ де 32 НІ2.25-237(,6 Н) 7154-7226 На 1 Н) 7.22 (6.8. 18) (278,07 |С чі 7.354144, 2-64 Нх, 1 Н) (МА)

о 7.58 - 772 (т, 3 Б) 778-784 сю, 1 НО (Ма)

Щ- й З шк й 'Н ММ (400 МНх, ПМ5О-45) б ри 194 (г. 8., 3 М) 207(5,3 Маса: 36 іє Н28(в,3 НН) 744-724 (4 НУ ТЗОВ (Ме й К-я он ММК (406 МН», ОМУОЯ)ррт оті, З Я, Ме ака й у Я-311 Не, 23.50 (8, З НІ 7.13 ДЯ, Ае7.62, 1.14 Не, 1 НУ 7.30 | Маса: 37 | «км т 280,02 |С (4, ле8.29 Не, 1 НУ 7.35 (8, 227,67, 1,66 На, 1 МУ 754-760 | (Ме)

(щ.,Й 1) шк Як 'Н ММ (400 МН, ЮМ850-й,) 5 рр 1.93 (5,6 1) 2.05(5,3 8) | Маса: Зв Зло в, НІ то 734 (т, 2 В) 7.36- 742 (в, 1 В) (ме). о НМИМК (00 МН, ОМ й рр йо 00. ний ех І.24 (то, З Н) 2.54 - 2.64 (в, 1 Н) 4.01 (0,2-145 Ня, 2Н)4.07- Маса: 46 44712, 2 Н) 748 (й, 7е7.67 На, 1 80 7.53 (4, ет ж, 1 Н) 136910 с Ї зла йти, 114 Не, 1 Н) 7276 - 7.83 (т, 2 НУ 8.34 (кв. 3. МИ) НІ Вво (а, 28.29 Не, 1 8) Н ММ. (400 МИ», ПМЯСНЯО в ерт 0278 - 0.02 (т, 2 НН. 16 ше ті пане (4, /8.50,207 2) 2.54 42.59 (щу 1 Ж) 3.11 (8,2 НУТ са. 47 уз (в. 2 Р 7.23 (4, 28.09 На, 1 НО 7.38 « 7.44 (пі, 1 Н) 746-752. 341,03 А (п, 1 80) 7.60 «7,57, 1 НУ 7.72 (ад4, ле840,695,124 ну МИ) НО Вл, 8.50 НІ, 1) що ю- 0 ММЕСЮЮ МН, ОМ5О-) 6 ррт 080 -096ішю З НТ ОЯ- не ке с й й й 1224 (кв, 5 НО 1.39 - 1.49 (10, З М) 2.56 - 2.64 (їй, ЕН) 4.00 - 4.13 | Маса: 48 3 (я 2 Н) 4.22 (49, 216,35, 7.29 Нх, 1 Н) 7.44 - 7.56 45, 2 В) (Ме 746-782 (т, З 10) 8.26 (бе. з., 2 НУ 8.62 (6 158.50 Н», 1 В) Н ММК (400 МНх, МОЯ в рот 80 -093 (т, 2 Н)114- м-я , й й тарі х ; , ни 122(п,2Н)135(5-1-746 На, НУ2.35- Зб (т 1 НУЗ ЯЗ У | са. 49 3.99 в, 1 8) 6.39 (г. 8.3 37.25 7е7.57 ни 1174344, 355,07 «тв На, 185 7.55 (ай, 227.67, 2.28 Не, ІН) 7 - Тату М) НО7Л7О- тлі, НІ 8588. Не 1 В) ТЯ х пні "Н ММ (300 МИХ, СНІ ОКОВОВМ- 5 рот 1.23 0,3 НО 3.20 маса: в" ча (д52 804.03 б, 2 НУ 5,01-5.43 (іп, 2 НІ) 7.07-7,65 (в, 4 Н) 8.02» 346,0 йо 8.22 пів, 2 1) (Мая) г ; Ба й | 7 "їн ММ (300 МИ», ПІМО-) 5 рр: 2.75 (5,3 Н34.0245,2 В) Маса : оо 6.95 - 7.38 (т, 1 Н3 7.50--8.21 (тв, 5 НВ) (М) ня і буру у ТЯ ММ 00 МН», МО 8 рр 1.50 1.82 4т,4 Н) 2.13 Маса: 5 ї пом ; я ще ж Н шк 5 з чо -2385(т,4 Н) 2,64 (3,3 37.02 - 7.71 (я, 4 ЩІ (МЕ)

НММЕ00 МН, МОР) б рето 85 05 НЕ: риба й 126(1,2Н)202(8,18)248-2594 1 Н)406(Всв НІ ага: 56 6.70 - 7.03 (т. 1 1) 7.23 (4, -8.29 М, 1 Н) 745 (4,2е7.46 Нх, 376,06 до 18) 7.54 - 7.66, 2 837.68 7,755, 1 Н) 8.630,2е8.50 Не, М) 1 НІ «І НМмМкіюоМн:,ОМ5ОюоБро п ЗЕ и 2.7745,3 Н)4.10-4.26(т, 4 НУ 7.0044,.2е7.88 Не, 1 НУ 7,08- | Маса: б1 ізо Т38 в, 1 НУ 7.54 (5,1 Н) 7.58 «7.72 (т, 2 Н) 8.14 - 8.20 (т, 1 (Ме й й чт НЯМ 400 МН, ОМ5О-4) б рр 155,3 НУ 7653 «ІЧ пак СК т.5а(в 1 НУТ ЗВ. 7 7 (туз НІ ВЛ6(Я Тв НА 1 Н)1303 | (Мн)

(г. 3.1 соч НО ММА 000 МН, РМ50-15 5 ррех 4.04 (в, 2 Н) 7.19 (4,1 8) | Маса: ба чо 7000 1695-738(8,1 НУ 750-821 (тв, З Ю) (Ме) У ТЯ ММВ соб МН, МБО) Б рот. 17 1251, 3) 160- вот 1.72(т, 2 Н) 1,78 (апів, Ле5 12 Мт, 2 Н) 205-216, 1) |Маса: чо 2.28- 2.40 (п, 4 Н) 2.60 (,Р-6.33 Но, 2 Н) 4.12. 44.29 (т, 4 Я) (Ме 722-730 (т, 2 В) роли ТЕМОЮ МЕ БМБОЧК Б рр 150 72 ЗНУ ТВ вет (анів. 26.01 Кл, 2 НУ 2.10, е16.74,593 р, ЕНІ2.26 00 |Маса: 67 зов, я НУ зв очвла НЕ ЗНУ АоВсаозьо Вт

7.29 (т, 2 НО 13.09 (бг, 5.1 8) щ НИМ 200 МН», МОЯ рот: 09103 «ТБ ЕЛЕ ФФ Не, 2 Н)7.1544, 728.09 М, 1 8) 7.2514,ле767 НІ НІ 761. |4182 З 1ЛЕбт,2 НІ 775 (лева, ДЯ На, НО 8.59 (625829 г, | (МИ) 1 вені і ще в. | ок ; ; М . Ь Н ММА (300 МН», БМ5О-4,) 8 рріт 2.78 (8,3 Б) 3.54 (3,2 Н) | Маса: 74241) 7.52--7785(т,4 НІ В.21 (0,2 Н) (Ми) Й що "Я ММА 1400 МЕ», СНІГОКОРОВМ-І 5 ррін 1.48 (6, 75745 рої не, ЗН)заяіфлтво наз ВЗ лві З Ов(В ВАХ са. т «т Не, 2 Н) 725 - 7.28 (т, 1 Н) 7.30 - 7.44 (о, 1 Н) 7.50 (4, /7е7.46. | 405,95 | А ї | Нх, 112) 7.60 (444, 7-829, 6.95, 1.14 На, 1 НУ 764 -ТлО(т, 1 мМ)

т 8.21 (й,е8.79 НЕ, 1 Н) а-ї и 'Я ммя (400 Мне, ВМО решт 4075 НЕ Н)Оаса. 74 3.22 (ду ле7 АБ Не, 2 Н) 4.01 (4, 723.66 Не, 2 Н) 7.17 (8, .2-8.09 | 391,92 | А дО Ше, 1 Т.В - 7.77 (т, 4 НО) 8.30 44, А-8.50 Нх, 1 В) (Ми)

Я ММА (400 Мне, ОМ5О-4. 5 рр 0,81 - 0.93 (т, З НО) 1.10- ан Тожітв, 5 НУТ Я (му, 5.47 На, 1 НО 3.98 я 4.16 (вз, 4 В) Маса: 76 тр Тіт Вона НІ Тв (6, 746 НІ, ІН) 7.62 7.72 (пи | 431,96 о 287.77 (аа, 8.34, 750, 1.24 На. 1 НЯ БІ (6, 228.29 Не, 1 (МИ) НІ й о» н ММ (оо МН, Меббі 5 рот 0.83 40.94 ст, 2 НЕ ЛЬ - 78 шо Фі. за ал, ю 25 (8,2 НІ 43: 255їт, 1 НІ ЗЯЗ (8, З НН) 647 лок ; та, На і 7.29 (й, «767 ж, Е НУ 7.35 (ай, 45933, (Мая) ; ЗАЗНА лет Ня, 1 В) 8.53 (0, ео33 Них, 1 НУ М, л-ри Н ММ (40О МН», Ме) б рряю 145 (6 ла746 НУ, 3 НІ 322 Ш Її І 4 (а. 760 НЯ, НУ З ЯЗ, 3 НУ З.89 4.14 (ка, 2 Н) 6.49 (й, Маса: 2 7 ке На Ер. ЗК, 29.33, 299 МН, 1 7.38 я 746 (т, (Му м Н)7А47- 7.54 (в 1 ЕВ) 8.20-(0, 2-9.33 На, 1 В) - и НЕМЕ (400 МН», СНІЕОКОБОЕМ с) 6 дрів 0,85 - (696 (т, 2 «и 1118-1531 (5,5 Ну 54 - БІ (юю, З НО 2.47 Є, У-8.5), 5.49 Маса: 85 Фо | НЕ 11409423 (т, 2 Н4.535 (ай, 22, 66 НЕ НІ ТЯ 446,00 / (етан НІ732-743(т,2 8757-7650, 1 766 МИ)

«7.14 б, 1 НУ 8.54. 561 з, 1 НІ щ он НМ (чЮ МН, СН ОКОКОКМ 2) 5 дров 0.88 - 196 сл, 2 ки НІ149-156і8ю 2 НЕ 162 (т,3 НУ 2.48 ЕН, ев. 47, 5.42 Маса: ж Нх 1 На35 (аз, 251467, 727 На, 3 НІ 7.23 (48, 711.20, 8.29 діт 9 А шк Мк, 1 Н) 735-744 (т, 2 Н) 7.64 (ті,2е8.40,6.05,145,145 | (МИ) не НН) 7 -7.77 (шщ, 1 НО) 8.60 (аа, 58.29, 560 НЕ, 1 НІ НММИ (400 МН. ЮМ8О-авІ 6 рр 0.87 - 0.94 св, 2 НІ 1.15 - ніх І21іть 2 НУ 141,9) 255263 (т 1 НУ ЗУ Їаса. 88 : Не З НТІВ (а, еВ О9 Не 1 НУ 7470, 767 Нх, 1 НН) 766 146Оо1 С Со са, е7.бБ7 НН, 1 НУ ТВ - 7.72 т, 1 НО 7.7Я (848, йе840, 695, | (М) 14 НІ, 1 НІВ бок ня За ННІ ММК (00 Мих, СНЕОКОКОКМ-е) 4 роті 324.15 т Що На З Н)І150( АТ Ав НЕ, З НІ 1.65 (8. 5 НН) 1.66 (8, 3 НІ 3.25 вен о (ф.а-7.53 Не, 2 Н) 4.06 - 414 (т, 2 Н) 7.16 (8, 258.50 На, 1) | Маса:

чо. Тана Не, 1 НІ ва, тА НА 17.57 (а, (Ме й

ЯеВ.34, 7,106 НЕ, 1 НІ 756 (аа, е8,45, 7.00, 135 НН

8.21 (4, 8.50 Не, | Н) й А кум НН ЖМЕ (400 МН», ПМС) б рого 1.37 « 1.44 в, З НІ 1.50 о (8,3) 1.54 (5, 3 НУ 3.22 суб, 7.43, 404 На, 2 НУ 7.04 (Я, Маса: оо Б? На, НУ) У.58 - 7.67 ст, З НУ 7,68 - 7.75 (па, КН) 8.29 44, (Ме А - «фе8.29 Не, 1 НО 13.09 (г. 8., 1 Н) Приклад 13: Метаболічна стабільність іп міто Метаболічна стабільність іп міго оцінювалась в мікросомах печінки щура і людини (ВІ М/НІ М). Інкубаційний міксер містив наступне: 1 мкМ тестової сполуки, 17 мг/мл НІ М/ВІ М, 100 мМ калій- фосфатного буферу з рН 7,4; 1 мМ МАОРН і 5 мм Маосі». Цю суміш попередньо інкубували З хвилини перед З30-хвилинною інкубацією при 37 "С. Реакцію починали додаванням МАОРН і закінчували додаванням такого ж об'єму ацетонітрилом з внутрішнім стандартом. Інкубаційні зразки без МАОРН використовувались в якості контрольних зразків. Після перемішування на вортексі і центрифугування, супернатант інжектували в систему І С-М5/М5 для кількісного визначення. За цією методикою було досліджено сполуку, приготовлену в прикладі ЗЕ вище (2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)-2-метилпропанова кислота), результати чого наведені в наступній таблиці. ЗНО Пон Сполука о /о ТИХ, що ЗалиШшИЛИСЬ Приклад ЗЕ н-М Е веде сон о. ву 9752 90 9850,1 Фо А Приклад 14: Метил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетат ме ле . ЩЕ ре мо не нина р винен фе: Мене се МЕКНе а в ши ян т ТЕ Фе С. вся . вс ВОКеть С « Меакіюррки; Знов так, Вс К- щ- «три няття втуитрин не у кох МЕ маюсьосою Вовумн ! 1-Циклопропилнафтален Циклопропилмагнію бромід (150 мл; 0,5М в тетрагідрофурані) повільно додавали до розчину 1- бромнафталену (10 г, 50 ммоль) і (1,3-Ббівідифенілфосфіно)пропан| дихлор нікелю (І) в тетрагідрофурані (10 мл), який перемішували при 090. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Розчинник було видалено під зниженим тиском, після чого додали етилацетат і водний розчин амонію хлориду. Після екстракції, органічний шар висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем, щоб отримати 1-циклопропилнафтален (6,4 г, 76 У). Іа ри 1-Циклопропил-4-нітронафтален Натрію нітрил (30 мл) повільно додавали (впродовж 2 годин) до 1-циклопропилнафталену (6,4 г; 38 ммоль), який перемішували при 02. Реакційну суміш перемішували при 09С ще 30 хвилин, після чого повільно вилили в лід. Додали воду, потім етилацетат. Після екстракції, органічний шар промили водним розчином гідроокису натрію (1 95) і водою, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем, щоб отримати 1-циклопропил-4-нітронафтален (5,2 г; 64 б). мн А 1-Аміно-4-диклопропилнафтален

Розчин 1-циклопропил-4-нітронафталену (5 г, 23 ммоль) в етиловому спирті (200 мл) перемішували в атмосфері водню в присутності Ра/с (10 95 нетто, 1,8 г). Реакційну суміш струшували впродовж ночі, профільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем, щоб отримати 1-аміно-4-диклопропилнафтален (3,1 г, 73 Об). низ я 1-Циклопропил-4-ізотіоціанатонафтален Тіофосген (1,1 г; 9,7 ммоль) додали при перемішуванні до розчину 1-аміно-4- циклопропилнафталену (1,8 г; 9,7 ммоль) і диізопропилетиламіну (2 екв.) в дихлорметані (50 мл) при

0 С. Реакційну суміш струшували 5 хвилин при 0 "С, після чого додали водний розчин НОЇ (1 95 розчин). Органічний шар відділили, промили розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і видалили розчинник під зниженим тиском. Додали гексан, і відфільтрували осад, який утворився. Розчинник випарили, щоб отримати 1-циклопропил-4-ізотіоціанатонафтален (1,88 г, 86 б). мб а 5-Аміно-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол Суміш аміногуанідину гідрохлориду (3,18 г; 29 ммоль), 1-циклопропил-4- ізотіоціанатонафтален (3,24 г; 14 ммоль) і диїізопропилетиламіну (З екв.) в ДМФ (20 мл) перемішували при 50 "С впродовж 15 годин. Розчинник видалили під зниженим тиском, додали толуол і знову випарили розчинник. Додали розчин гідроокису натрію (2М, З0 мл), і реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 60 годин. Потім реакційну суміш профільтрували, і фільтрат нейтралізували водною НСІ (2М). Суміш повторно профільтрували, і видалили розчинник під зниженим тиском. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем, щоб отримати 5-аміно-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-тіол (2,0 г; 49 Об). і- З тур Метил 2-(5-аміно-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетат Метил 2-хлорацетат (0,73 мл; 8,3 ммоль) додали краплями впродовж 5 хвилин до суспензії 5- аміно-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (2,24 г; 7,9 ммоль) і калію карбонату (1,21 г; 8,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин, після чого повільно вилили при перемішуванні у льодяну воду. Рудувато-коричневий осад зібрали за допомогою вакуум-фільтрації і висушили під високим вакуумом при 50 "С впродовж 16 годин в присутності Р2О5, щоб отримати метил 2-(5-аміно-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)ацетат (2,24 г; 80 Об). ре вить Метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетат Натрію нітрил (2,76 г; 40 ммоль) додали до розчину метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетату (0,71 г; 2 ммоль) і бензилтриамонію хлориду (1,63 г; 6 ммоль) в бромоформі (10 мл). Потім додали дихлороцтову кислоту (0,33 мл; 4 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Суміш безпосередньо помістили в 7- дюймову колонку з силікагелем, заповнену дихлорметаном (ДХМ). Колонку спочатку вимивали ДХМ, доки не вийшов весь бромоформ, потім вимивали ацетоном/ДХМ (5:95), щоб отримати метил 2-(5- бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)дацетат (713 мг, 85 Об). Приклад 15: 2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)оцтова кислота м г вен втру ом вв Серини о юн ни Ка Фо тнеЕЮННІЮ Фо пе г їх Розчин гідроокису літію (98 мг; 4,1 ммоль) у воді (10 мл) додавали краплями за 5 хвилин до розчину метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)дацетату (приготовленого, як описано в прикладі 1 вище; 1,14 г; 2,7 ммоль) в етиловому спирті (10 мл) і ТГФ (10 мл) при 0 "С.

Суміш перемішували при 090 ще 45 хвилин, а потім нейтралізували до рН 7 шляхом додавання розчину 0,5М НОСІ при 090. Отриману суміш концентрували іп масио до 1/5-тої її початкового об'єму, потім розвели водою (520 мл) і підкислили до рН 2-3 шляхом додавання 0,5М НОЇ, щоб отримати клейку тверду масу. (Коли під час підкислення продукт виходить як олія, рекомендується екстракція ДХМ.) Рудувато-коричневу тверду масу було відділено вакуум-фільтрацією і висушено під високим вакуумом при 50 "С впродовж 16 годин в присутності Р2О5, щоб отримати 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)доцтову кислоту (1,02 г; 93 95). Приклад 16: Натрію 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетат М-М н-М йх х - мія ; а ман (во) о /х А Водний розчин гідроокису натрію (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) додавали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтової кислоти (810 мг; 2,0 ммоль) в етиловому спирті (10 мл) при 10 "С.

Суміш перемішували при 10 "С ще 10 хвилин.

Летучі розчинники були видалені іп масо до сухості, щоб отримати натрію 2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат у вигляді твердої маси (850 мг, 100 95). Приклад 17: Калію 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо) ацетат М-М щ-Я ГУ Ух . вм тв он вен тво Кк І о КОН (ад) ША о 9 т С : й Водний розчин гідроокису калію (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) додавали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтової кислоти (810 мг; 2,0 ммоль) в етиловому спирті (10 мл) при 10 "С.

Суміш перемішували при 1090; ще 10 хвилин.

Летучі розчинники були видалені іп масо до сухості щоб отримати калію 2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат у вигляді твердої маси (884 мг, 100 95). Приклад 18: 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-М- гідроксиацетамід у 7 й. вс ств шій мнутон вит ін А Розчин 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) оцтової кислоти (1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) і метиловому спирті (2 мл) додали до розчину гідроокису натрію (5 ммоль) і 50 Фо водний гідроксил амін (2 мл). Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі, додали воду (4 мл) і видалили летучі розчинники іп масио.

Потім розчин нейтралізували до рН 7-8 шляхом додавання НС (1М), а отриманий осад відділили фільтрацією, щоб отримати 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-М-гідроксиацетамід.

Приклад 19: 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-М(Н"а, В) ацетамід АЗ ля АКА, вату нн де ворттюе Фо со -А у Фосфору оксихлорид (2,6 ммоль) додали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) оцтової кислоти (2,2 ммоль) і аміну (МНА"аВ; 2,2 ммоль) в пирідині (22 мл) при 090. Суміш перемішували при 092 ще 1 годину, після чого реакційну суміш погасили додаванням води (1 мл). Летучі розчинники були видалені іп масио, після чого додали ДХМ (200 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл), насиченим розчином натрію карбонату (1 х мл) і розсолом (1 х 50 мл), висушили над Ма»5О»х і концентрували до сухості.

Додали етиловий спирт і воду, щоб отримати тверду масу, яку відділили фільтрацією.

Додатковий продукт отримали екстракцією фільтрату ДХМ.

Об'єднаний продукт концентрували, висушили і очистили за допомогою колонкової хроматографії (елюент ацетон/ДХМ), щоб отримати 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален- 4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-М(В2а, В") -ацетамід.

Приклад 20: 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетамідо)оцтова кислота -к о Щ-м ГДК; Х зе ви вро ном.

А оме вив ОМме ; ; о ; о со -Ь57 со а г Гліцин етиловий ефір гідрохлорид (0,21 г; 1,48 ммоль), 1-еїпуІ-3-(З-диметиламіно- пропил)карбодиіміду гідрохлорид (0,36 г; 1,86 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (0,25 г; 1,86 ммоль) і 2,6-лутидин (0,43 мл; 3,71 ммоль; 3,0) додали до розчину 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) оцтової кислоти (0,5 г; 1,24 ммоль) в дихлорметані (6,18 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.

Очистка за допомогою 5020 (0-100 95 ЕІОАс/гексани) забезпечує 2-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален- 1-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіодацетамідо)оцтову кислоту.

Приклад 21: 2-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетамідо)оцтова кислота м-м АХ М-М в! "х м М ве вчи ом вивч он со щи со Водний розчин гідроокису літію (1М, 0,8 мл; 0,8 ммоль) додали до розчину етил 2-(2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)дацетамідо)дацетату (0,4 ммоль) в суміші 31, ТГФ/Н2О (1,6 мл), і суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш концентрували і підкислили водною НС (1М, 1,2 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х З мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (натрію сульфат), профільтрували і концентрували, щоб отримати 2-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)дацетамідо)оцтову кислоту.

Приклад 22: Метил 2-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)дацетамідо)пропаноат м-м о ен Н о во вто нг теме «тугу тоне рих Ге р ц - І а а

Аланін метиловий ефір гідрохлорид (1,48 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодиіміду гідрохлорид (1,86 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (1,86 ммоль) і 2,6-лутидин (0,43 мл; 3,71 ммоль) додали до розчину 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтід)оцтової кислоти (0,5 г; 1,24 ммоль) в дихлорметані (6,18 мл). Суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, після чого очистили за допомогою 5 (0-100 95 ЕАс/гексани).

Приклади 23: 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіодацетамідо)пропанова кислота

М-к о М-М Гу З оц м «оту он | «оту і МОН ад; а со - ско » : ця чл ой ях Гу

Водний розчин гідроокису літію (1М, 0,8 мл; 0,8 ммоль) додали до розчину метил 2-(2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо) ацетамідо) пропаноат (0,4 ммоль) в суміші 3:11, ТГФ/Н2О (1,6 мл), і реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш концентрували і підкислили водною НС (1М, 1,2 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х З мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (натрію сульфат), профільтрували і концентрували, щоб отримати бажаний продукт.

Приклад -: 24: Метил //2-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетамідо)-3-фенілпропаноат г ї м кий вик хвитр ов Нам ; втру "тома шо з о св, фі Знй са -

і онініннінінінінн ій

Фенілаланін метиловий ефір гідрохлорид (1,48 ммоль), 1-еїШйу!І-3-(З-диметиламіно- пропил)карбодиіміду гідрохлорид (1,86 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (1,86 ммоль) і 2,6- лутидин (0,43 мл, 3,71 ммоль) додали до розчину 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален- 1 -іл)-4Н-1,2,4- триазол-з-ілтіо)оцтової кислоти (0,5 г; 1,24 ммоль) в дихлорметані (6,18 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, після чого очистили за допомогою 5020 (0-100 95 ЕОАс/гексани).

Приклад 25: 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетамідо-3- фенілпропанова кислота

ХА Ж А ЩІ цонев ще схо | | ЩІ схо

Водний розчин гідроокису літію (1М, 0,8 мл; 0,8 ммоль) додали до розчину метил 2-(2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо) ацетамідо)-3- фенілпропаноату (0,4 ммоль) в 31, ТГФ/НгО (1,6 мл), і цю суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі.

Неочищену реакційну суміш концентрували і підкислили водною НС (1М, 1,2 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х З мл). Об'єднані органічні екстракти висушили (натрію сульфат), профільтрували і концентрували, щоб отримати бажаний продукт.

Приклад 26: Метил 2-((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніламіно)-6-(2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)дацетамідо)гексаноат о о М-к м-Оме ММ Н Ме ШИК оо ні-чен Ви ОА дитині що ж ; зн х вись МАСОНнетос ве в ТУ нЕтюс о шин щи о ; з со со

Метил 2-((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніламіно)-6-аміногексаноат (М-а-Етос-лізин. (МНг)-ОМе,

1,48 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодиіміду гідрохлорид (1,86 ммоль), 1-гідрокси-7-

азабензотриазол (1,86 ммоль) і 2,6-лутидин (0,43 мл; 3,71 ммоль) додали до розчину 2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)оцтової кислоти (0,5 г; 1,24 ммоль) в дихлорметані (6,18 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, після чого очистили за допомогою Ба (0-100 95 ЕІОАс/гексани). Приклад 2: 2-(1,2-Дигідроксиетил-4,5-дигідрокситетрагідрофуран-з3-іл 2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)дацетат но но ра он но. ; є Ве у ів Ве й ще вн воно ни р Фосфору оксихлорид (2,4 ммоль) додали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)оцтової кислоти (810 мг; 2,0 ммоль) в пирідині (20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 09б ще 1 годину, після чого додали краплями за 5 хвилин розчин 1,2:5,6-Ди-О-ізопропиліден-о-Ю-глюкофуранози (320 мг; 2,0 ммоль) в пирідині (5 мл). Суміш перемішували при 090 ще 1 годину і 1 годину при 20 "С, потім погасили додаванням води (1 мл). Летучі розчинники видалили іп масио і додали ДХМ (200 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл), насиченим розчином натрію карбонату (1 х 50 мл) і розсолом (1 х 50 мл), висушили над натрію сульфатом і концентрували до сухості. Етиловий спирт і воду додали для того, щоб утворився осад, який зібрали фільтрацією. Додатковий продукт отримали екстракцією фільтрату ДХМ. Об'єднаний продукт концентрували, висушили і очистили за допомогою колонкової хроматографії (елюент ацетон/ДХМ). Етиловий спирт і воду додали для того, щоб утворився осад, який зібрали фільтрацією. Об'єднаний твердий матеріал розчинили в суміші оцтової кислоти (25 мл) і води (5 мл), нагрівали при 60 "С впродовж З годин. Летучі розчинники видалили іп масцио. Етиловий спирт і воду додали для того, щоб утворився осад, який зібрали фільтрацією. Приклад 28: 2-гідрокси-2-(3,4,5-тригідрокситетрагідрофуран-2-іл)етил 2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-ілтіо)дацетат м-Мм но м-м

Ж М. сн Бо ОХ дич окон во Го. вес В ; он у тую з С й Фосфору оксихлорид (2,4 моль) додали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)оцтової кислоти (810 мг; 2,0 ммоль) в пирідині (20 мл) при 090. Суміш перемішували при 090 ще 1 годину, після чого краплями за 5 хвилин додали 1,2-0- ізопропиліден-о-Ю-глюкофуранози (440 мг; 2,0 ммоль), розчинений в пирідині (5 мл). Суміш перемішували при 09С ще З години і 1 годину при 20 "С, а потім погасили додаванням води (1 мл). Летучі розчинники видалили іп масио і додали ДХМ (200 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл), насиченим розчином натрію карбонату (1 х 50 мл) і розсолом (1 х 50 мл), висушили над натрію сульфатом і концентрували до сухості. Етиловий спирт і воду додали для того, щоб утворився осад, який зібрали фільтрацією. Додатковий продукт отримали екстракцією фільтрату ДХМ. Об'єднаний продукт концентрували, висушили і очистили за допомогою колонкової хроматографії (елюент ацетон/ДХМ). Об'єднаний твердий матеріал розчинили в суміші оцтової кислоти (25 мл) і води (5 мл), нагрівали при 60 "С впродовж З годин. Летучі розчинники видалили іп масо. Етиловий спирт і воду додали для того, щоб утворився осад, який зібрали фільтрацією. Приклад 29: 3-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетокси)-2- гідроксипропил олеат щ- он У У й вив оби ут кави й У М-м он га: втру тт Фосфору оксихлорид (2А ммоль) додали краплями за 5 хвилин до розчину 2-(5-бром-4-(1- циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з-ілтіо)оцтової кислоти (810 мг; 2,0 ммоль) в пирідині (20 мл) при 090. Суміш перемішували при 090 ще 1 годину, після чого краплями за 5 хвилин додали гліцерин моноолеат (715 мг, 2,0 ммоль), розчинений в пирідині (5 мл). Суміш перемішували при 090 ще З години їі 1 годину при 20 "С, після чого погасили додаванням води (1 мл). Летучі розчинники видалили іп масо і додали ДХМ (200 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл), насиченим розчином натрію карбонату (1 х 50 мл) і розсолом (1 х 50 мл), висушили над Ма5О», концентрували до сухості і очистили за допомогою колонкової хроматографії (елюент ацетон/ДХМ), щоб отримати 3- (2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетокси)-2-гідроксипропил олеат. Приклад 30: (2, 35, 48, 5Н8)-5-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран -2-іл)метил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетат МН» Мне їй й дл и Ох ак ; он на : о. Ве зу о - В и ве ие ще о ; о ;

ск. щі рнон ст фі оноон і пий ! а Титульну оксирибонуклеозидну сполуку отримують у відповідності до схеми синтезу, показаної вище. Можуть використовуватись захисні групи, які можуть видалятись або не видалятись в кінці синтезу. Приклад 31: (28, 35, 5І)-3-гідроуси-5-(5-метил)-2,4-диоксо-3,4-дигідропирімідин-1(2Н)- іл)утетрагідрофуран-2-іл)метил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)дацетат о а " м ІК зи ЧЕ же мо а мо що нн НО, | що о вн вт НО в. вен зт о ; і в! 7 і (З а! Фф й А он Ф ї он Сх ДАХ Титульну дезоксирибонуклеозидну сполуку отримують у відповідності до схеми синтезу, показаної вище. Можуть використовуватись захисні групи, які можуть видалятись або не видалятись в кінці синтезу. Приклад 32: (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-2-оксопирімідин-1 (2Н)-іл)-4-гідрокси-3- (фосфоноокси)тетрагідрофуран-2-ілуметил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-ілтіо)дацетат

МН МН. че ее Дю, СМ СД ла, СХ дит о «Я ун СТА їн О-в-0 | І ОР Титульну дезоксирибонуклеозидну сполуку отримують у відповідності до схеми синтезу, показаної вище.

Можуть використовуватись захисні групи, які можуть видалятись або не видалятись в кінці синтезу.

Приклад 33: 2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтід)доцтова кислота - РЕЯ кон'югат ра ща а чи но то ює і обро Один БО виш лвовивов Фе 3 7 Як ЕшНнчихакисна група и : г д Титульний РЕС-кон'югат (РЕЯ - поліетилен гліколь) отримують у відповідності до схеми синтезу, показаної вище.

Можуть використовуватись захисні групи, які можуть видалятись або не видалятись в кінці синтезу.

Приклад За: Розчинність 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілтіо)дацетату - вільної кислоти, солей натрію і піперазину До 1,00 мл (або 0.50 мл) тестового розчинника у пробірці Еппендорфа додавали різні зважені кількості 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетату (у вигляді вільної кислоти, солей натрію і піперазину), реєструючи вагу.

При наближенні до точки насичення додавання припиняли, і пробірку Еппендорфа струшували з постійною швидкістю 1000 об./хв. при 22 "С впродовж 24 годин.

Потім пробірки центрифугували 5 хвилин при 10-15000 об./хв. і перевіряли на преципітацію.

Зразки розводили ацетонітрилом/водою (1/1) (або ізопропиловим спиртом для гексану) і аналізували за допомогою ВЕРХ проти відомих стандартів.

Результати наведені в таблиці далі.

Розчинник 001 віраусдт т ем оутійврааиу Розчинник - : : : Ацетон 11111111 Ї11117791Ї111111110026сС1С Водарн485). ОЇ Ї111111492 РЕБЯ00 7 Ї1711111111111111111Ї11111112 | 24 ВЮАС 17 Ї1111111111111111111Ї11111211117111111110055..ЙЛЙ Ацетонітрил.о////// 15476 ЇЇ оМетиловийспирт | 0519309 ЇЇ Гексган/////777777771-418411 ЇЇ оДихлорметан./////|177711»2153 ЇЇ Етиловийспирт (ЇЇ 77777717! ПІ Клінічні приклади Приклад 35: Зниження активності сечової кислоти іп мімо Зниження активності сечової кислоти описаними тут сполуками було продемонстроване в подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні з кількаразовим підвищенням дози у здорових дорослих чоловіків-добровольців наступним чином.

Це дослідження було проведене у відповідності до останньої версії Хельсінкської Декларації і ноти ІСН (Міжнародної конференції з гармонізації) відносно рекомендації щодо хорошої клінічної практики (СРМР/ИСН/135/95).

16 здорових чоловіків віком від 18 до 45 років включно, з індексом маси тіла (ВМІ) в межах 18-30 кг/м" включно, які дали письмову поїінформовану згоду, не палили принаймні впродовж 6 місяців, не отримували медикаментозного лікування впродовж 2 тижнів перед скринінгом (2 місяців для препаратів, що індукують ферменти), крім вряди-годи ацетамінофену. Індивідууми знаходились в клініці, починаючи з дня, що передував введенню першої дози, і ще 72 години після введення останньої дози в День 17 і повертались для обстеження в День 2151. Дослідження було проведене з використанням (4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропан-нафтален-1-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-ілтіо)дацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію), у формі 100-мг твердого порошку в желатинових капсулах 2 розміру. В таких самих желатинових капсулах 2 розміру містилося плацебо. Індивідуумів було рандомізовано на прийом однакової кількості капсул плацебо або капсул з активною сполукою. Капсули (активні або плацебо) вводились орально з 240 мл води через 30 хвилин після стандартного сніданку (вранішня доза) і обіду (вечірня доза) впродовж 14 днів. 16 індивідуумам (8 індивідуумів (6 активних і 2 плацебо) на дозову групу).

а. Група 1: Плацебо р. Група 2: 300 мг (З х 100-мг капсули) з прикладу 1 два рази на день.

с. Група 3: 500 мг (5 х 100-мг капсул) з прикладу 1 два рази на день. Зразки крові брали у індивідуумів в дні 0, З, 7, 14 і при останньому обстеженні в день 21-1. Рівень сечової кислоти в сироватці визначали за допомогою стандартних автоматизованих методів. Результати наведені в наступній таблиці (рівні сечової кислоти в мкмоль/л). Сечова . СЕРЕ- о тавтав (СВО: |оБАЗов|5ОВБЛОЄ 95168 | 39,57 | 78,514 Пла- говів Коен (1722269 3444537) 5АВО | -38,067 | 34498 цебо (60,30917: (п-4) 142752 88 85ОБ7 "з Т23,43618 | 46,872351| 16,3570 | -35,093 | 59.480 еовога СВУ З2В: 1329570 | 26,59140 | 26,7660 | «48179 | 11,30! обвал (тк 1440568 | 3528657 | 101,413 | -137,399 |-58,885 ловоеве СІ62753и | 21,33316 | 52,25536 | -119,852 | 203422 |-68,402 (п-6) -121,2401 -54,00608 26,15516 | 64,06680 | -1404,982 | -201,637 |-60,075 (-81,47624; Обстеження | -2,2801 7691810 30,80866 | 75,46549| 0,8922 | -114,796 | 77,919 нннйвоЕнннннннннннннннншшш БООмг (-171,2078- Й Й Й -118,7617 66,31569 20,40240 | 49,97547 | -112,120 | -179,630 |-47,584 1276837 | С сеБоге )17,50482 | 4287789 | 144239 | 168923 |-59,480 твоя о: 1931590 | 47,31409 | 124,908 | -167,139 |-33,309 Обстеження | 272617 | 273034; 12022578 | 49,54283 27,3608 | -54,722 | 98142 79,25368

С.І. - інтервал довірчості; 5.Е. - стандартна похибка; 5.0. - стандартне відхилення. На Фіг. 1 і 2 показані рівні сечової кислоти (в мг/дл і мкмоль/л, відповідно) на 0, З, 7 і 14 дні введення сполуки з прикладу 1 в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день. На Фіг. З їі 4 показані зміни рівня сечової кислоти (в мг/дл і мкмоль/л, відповідно) на 3, 7 і 14 дні введення сполуки з прикладу 1 в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день. На Фіг. 5 показана зміни рівня сечової кислоти (мкмоль/дл) по днях введення сполуки з прикладу 1 в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день. Приклад 36: Клінічне випробування порівняльної ефективності /4-(2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіодацетамідо)-З-хлорбензойної кислоти проти індометацину Постановка

Це було подвійно сліпе, з паралельними групами, багатоцентрове, рандомізоване, 5-денне дослідження. Кінцеві точки Первинною кінцевою точкою ефективності є:

а. Індивідуальна оцінка болю. Вторинними кінцевими точками ефективності є:

а. Чутливість досліджуваного суглобу;

р. Набряк досліджуваного суглобу; і с. Частка індивідуумів, які перервали лікування через відсутність ефективності. Схема лікування Індивідууми були рандомізовані в 2 групи: контрольну групу (п-100) і експериментальну групу (п-100). Контрольній групі вводили капсули індометацину (75 мг) з уповільненим вивільненням (двічі на день) впродовж двох тижнів. В експериментальній групі вводили 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-ілтіодацетамідо)-3-хлорбензойну кислоту у вигляді солі калію як 100-мг твердий порошок в желатинових капсулах 2 розміру впродовж двох тижнів. Критерії включення Чоловік або жінка 28-річного віку Встановлений діагноз подагри за критеріями АКА 1980 року для класифікації гострого артриту і первинної подагри Гострий напад клінічно діагностованої подагри менш як за 48 годин до рандомізації Сумарний бал 5 за трьома симптомами стосовно болю (від 0 до 4 за шкалою Лайкерта), чутливості (від 0 до 3) і набряку (від 0 до 3), при цьому бал болю має відповідати щонайменше помірно тяжкому болю (тобто, 2, З або 4 бали за шкалою Лайкерта) Жінки дітородного віку мають представити негативний тес на вагітність Жінки дітородного віку мають бути неплідними або на контрацепції Статистична методологія Первинний аналіз базується на зміні відносно вихідного стану індивідуальної оцінки болю, обчисленої за середніми реакціями з Дня 2 по День 5 дослідження з використанням підходу, який охоплює всіх, включених в дослідження, що почали приймати лікування. Всі індивідуальні змінні ефективності (крім тих кінцевих точок, що визначаються як відношення) оцінюються за АМСОМА (модель, яка включає умови місця дослідження, групу |(моноартикулярна гостра подагра проти поліартикулярної|, вихідну коваріату і групу лікування), без 2-факторних взаємодій з лікуванням. Порівнянність лікувальних груп оцінюється за допомогою 95 95 інтервалів довірчості для попарної різниці між лікуваннями. 9595 інтервал довірчості для індивідуальної оцінки болю має повністю попадати в межі порівнянності (тобто, 50,5 одиниці Лайкерта). Кінцеві точки, визначені як відношення, порівнюються між групами за допомогою точного тесту Фішера. Припущення щодо нормальності і гомогенності оцінюються з використанням, відповідно, статистики Шапіро-Уілка і критерію Левена. В разі виявлення достовірної взаємодії (рб0,050), оцінюється характер цієї взаємодії і виконуються подальші пошукові аналізи. Приклад 37: Клінічне випробування для порівняння ефективності 4-(2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіодацетамідо)-З-хлорбензойної кислоти у індивідуумів з гіпертонією Гіпотеза Індукована тіазидами гіперурікемія знижує ефективність тіазидів у відношенні контролю кров'яного тиску, призводить до ендотеліальної дисфункції та збільшує частоту резистентності до інсуліну і порушеної переносимості глюкози. Постановка дослідження Це дослідження є рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим клінічним випробуванням 8-тижневої тривалості в яке було включено всього 220 афро-американців з нелікованою гіпертонією стадії І, яких рандомізували і лікували наступним чином: Експериментальна група приймала хлорталідон (25 мг/день) і калію хлорид (40 мЕкв./день) впродовж 4 тижнів. Потім цих пацієнтів рандомізували на прийом додатково сполуки 4-(2-(5-бром-4-(4- циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіодзацетамідо)-З3-хлорбензойна кислота у вигляді солі калію (300 мг/день) або плацебо. Доза 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо) ацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти регулювалась так, щоб досягти рівнів сечової кислоти в сироватці між 4 ії 5,5 мг/дл. Всі індивідууми отримували дієту з низьким вмістом натрію. Кінцеві точки Первинною кінцевою точкою є зниження систолічного кров'яного тиску.

Вторинні кінцеві точки оцінюють зміни ендотеліальної функції, амбулаторного кров'яного тиску, складу тіла, системного запалення, метаболічних параметрів, окислювального стресу і ниркової гемодинаміки.

Критерії включення:

Афро-американці (включаючи чорних індивідуумів бора на Карибах, в Африці, Канаді і т.п.)

Чоловіки або жінки

18-річний вік або старше

Невикористання жодного антигіпертензивного препарату при середньому клінічному кров'яному тиску в положенні сидячи між 140/90 до 159/99 мм рт. ст.

Відношення білку/креатиніну в неплановій разовій порції сечі менше ніж 0,5 (що приблизно відповідає 24-годинній екскреції білку з сечею 500 мг/день)

Обчислена швидкість гломерулярної фільтрації на модифікованій дієті 60 мл/хв./11,73м? або більше

Невикористання алопуринолу або пробенециду щонайменше впродовж 1 місяця, що передує включенню в дослідження

Критерії виключення:

" Історія раку або злоякісної гіпертензії

" Підтверджена загальна кількість лейкоцитів менше ніж 2500/мм3, анемія або тромбоцитопенія

" Відома історія хвороби печінки

" Відома вторинна причина гіпертонії

" Відома наявність діабету або рівень глюкози в крові натще 126 мг/дл або більше

" Історія серцевої недостатності, гострого інфаркту міокарду або інсульту або прийом В-блокатору або блокатору кальцієвих каналів за серцево-судинними показаннями, іншими ніж для зниження кров'яного тиску

" Аномальна ЕКГ, яка вимагає медичного втручання

" Історія клінічної або ниркової біопсії або свідчення хвороби ниркової паренхіми

" Гострий напад подагри в межах 2 тижнів, що передують включенню в дослідження

" Історія зловживання лікарськими препаратами впродовж останніх 2 років, включаючи наркотики, кокаїн або алкоголь (більше ніж 21 напій на тиждень)

" Окружність руки понад 52 см, що перешкоджає вимірюванню тиску з використанням манжети

" Вагітність або планування вагітності під час дослідження або кормління грудним молоком

" Історія недотримання режиму лікування, нездатність задовольнити вимого цього дослідження, або одночасна участь в іншому дослідженні

" Недотримання голодування перед отриманням скринінгові лабораторних даних.

Коли учасник явно не голодував, його буде виключено, якщо неплановий рівень глюкози в крові буде становити 200 мг/дл або більше.

У випадку, коли рівень цукру в крові натще перевищує 126 мг/дл, він має бути підтверджений вимірюванням на наступний день, як того вимагають критерії Американської асоціації діабету.

Приклад 38: Клінічне випробування при гіперурікемії або гіперурікозурії

Постановка дослідження

Це дослідження є рандомізованим, подвійно сліпим, плацебо-контрольованим клінічним випробуванням 4-тижневої тривалості, в яке включено всього 100 індивідуумів з атеросклерозом, яких рандомізували і лікували наступним чином:

Експериментальна група буде приймати 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-ілтіодзацетамідо)-З3-хлорбензойну кислоту у вигляді солі калію (300 мг/день). Контрольна група буде приймати аторвастатин (80 мг/день).

Головні критерії включення

" Індивідууми чоловічої і жіночої статі

" Вік від ЗО до 75 років

" Щонайменше одна обструкція магістральної судини серця з щонайменше 20 95 звуженням діаметру просвіту при візуальній оцінці.

" "Цільова судина" для замовлення внутрішньо судинного ультразвукового дослідження з не більше ніж 50 95 звуженням просвіту на сегменті довжиною мінімум 30 мм ("цільовий сегмент"). Ця цільова судина раніше не повинна була піддаватись втручанню або бути кандидатом на втручання на момент вихідної катетеризації.

" Холестерин ліпопротеїну низької щільності (01 -С) між 125 і 210 мг/дл після періоду вимивання тривалістю 4-10 тижнів, якщо індивідуум приймає антигіпертензивні препарати.

" Рівень сечової кислоти в крові перевищує 360 мкмоль/л (6 мг/дл) для жінок або 400 мкмоль/л (6,8 мг/дл) для чоловіків; рівень сечової кислоти в сечі перевищує 800 мг/день (для чоловіків) або 750 мг/день (для жінок).

Кінцеві точки:

Первинним параметром ефективності є повернення рівнів сечової кислоти до прийнятних з медичної точки зору рівнів.

Вторинними кінцевими точками є:

а. Зміна ТРУ р. Зміна відсоткового бляшкового РРУ Приклад 39: 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілтіб)доцтову кислоту вводили 12 здоровим суб'єктам наступним чином:

а. 100 мг, в стані натще (4 суб'єкти)

р. 100 мг, стан після прийому їжі (4 суб'єкти)

с. 200 мг, в стані натще (4 суб'єкти) Всі групи демонстрували ознаки зниженні рівнів сечової кислоти, як показано на Фіг. 6. Приклади і варіанти здійснення, описані тут, призначені тільки для ілюстративних цілей, і різні модифікації або зміни, які можуть бути запропоновані спеціалістами в цій галузі, повинні бути включені в об'єм цього винаходу, як його визначено у формулі винаходу, що прикладається. Фіг, 1 Рівні сечової кислоти в сироватці (мг/дп) на 0, 3, 7 і 14 дні після введення 4-(2-(5-бром-4- (4-циклопропилнафтален- 151л1)1-4Н-1 2 4-триазол-З-ілтіозацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі капію у людей при використанні доз 300 мг, 400 мг або 500 ме двічі на день : 5 Я ши дит. тн птн п дн підт : : - шини шення Вишня - А - ш ПлацевБо ше ! Зм, 8 Е к я Шк Й 2 разиїдень Й І « 500 мг і й 2 рази/деньк й : т Ж адог : Ї 2 разиїдень» 1 | : - і Еш ; а: о. --ІИ Вихідний День З День 7 День 104 Останнє . момент спостереження

Фіг. 2 Рівні сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) на 0, 3, 7 і 14 дні після введення 442-(5-бром- 4ч4-цикпопропилнафталпен- 1-іл1)-4Н-1,2 4-триазол-З-ілтіо)дацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію у людей при використанні доз 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день І ' " і Н Е , ! ! зов ШЕ А-------- 6 ---- - ' і я ! ІЗ і ща - - Н мо | ш пли. І А - з -- З мг і зо Ши Ше Ши ШИ 1 г : Ії50 г ! Я разидень ши ше п ож Н 100 Ї ШИ и ' - ? разиідень ща Ії ї щ о . - . , Вихідний День З День7 День 10/14 Останнє й комент спостареження

Фіг. З Зміча рівнів сечової кислоти в сироватці (мг/дл) на 3, 7 | 14 дні після введення 4-(245- бром-4-44-циклопропипнафтален- 1-іл)-4Н-1,2 а-триазопеЗалтюацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію у людей при використанні доз З00 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день ши шнн ! : 05 фл тннню м тот т т неттяя но нянею зе т тя нта с ква : ; і ! ! й ! сен «у й т і 05 - пі ССС Е ЗО мг і 0-- й й ШО 2 разиідень 2- 1 а 508 ; і т раль день і як пт опти ділення я М зрззидені ода шо ! Н І - ! й бр з і -3 но на аа в аа а В а а аа а аа а і і - пою жяню тер тттстя пото уточненню чення вкінці. зкчікчнога нт пеєжтожижо я шеокиявя вин ню

Фіг. 4 Зміна рівнів сечової киспоти в сироватці (мкмоль/л) на З, 7 14 дні після введення 4-(2-4(5- бром-4-(4-циклопропилнафтапен- 1-іл)-4Н-1,2,4-триазоп-З-ілтіо)ацетамідо)-3- хплорбензойної кислоти у вигляді солі калію у людей при використанні доз 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день нн на БО п Ж ЖІ Ж см яння Мою жжтно Н о пон Аа и !

з. а о Н ! п - ' -260 | : й . - сни - - о Ж Ппацебо І Й 300 мг -0 я- І . 2 разиідень х З зке тя ще БО мг -Б0 ! : " 2 разиідень / - її. с. шиї, дО м Н Во Й . 2 разнудень -00 | : - ши пиття І 420 4 - пня І одад і ---- ТТ ос о о «160 яння я і

Фіг. 5 Зміна рівнів сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) по днях лікування після введення 452» (5-бром-4-(4-циклопропилнафтален- 1-іл)-43-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)ацетамідо)-3- хлорбензойної кислоти у вигляді сопі калію у людей при використанні доз. 300 мг, 400 мг або 500 мг двічі на день ах з Ш Щ ! Прпацебо З а -- - ш-- ХХ ЕЕ Ей Ж 10 -- - - г ! ж День 3 Е шт День7 5 я т --- т а Дена мя В І ї й С 5 І я- зт Лікування п

Фіг. 6 Збільшення добового виведення сечової кислоти після орального введення розчину 245- бБром-4-(4-циклопропипнафтален- 1-47)-4Н.-1,2,4-триазол-3-ілтіб)оцтової кислоти Кіз а ня в ! ГІ Е о і й : З і І Б 3004 ї 5 8 ! ве і т рн І 1 Бх 200, ве І І т Же х ЖЕ 30 ! Е 3 І ге і іх ' й 1308 мг натоіє 100 мг віспя їжі 200 мг натще