TW200916476A

TW200916476A - Novel forms of CDDO methyl ester

Info

Publication number: TW200916476A
Application number: TW097130947A
Authority: TW
Inventors: John Walling; Stephan D Parent; David T Jonaitis
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-08-15
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2009-04-16
Also published as: TWI486357B; ES2602978T3; IL203824A; US20090048204A1; CA2696330C; EP2450057A1; WO2009023232A1; CA2871864A1; JP2010536754A; ZA201001066B; CY1118329T1; EA023550B1; KR20140024063A; BRPI0815540A2; JP5005812B2; ATE549035T1; CA2696330A1; KR20100056488A; CA2871864C; AR119704A2

Description

200916476 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係為一種CDDO甲基酯之新穎形式之化合物。 C先前技術1 5 發明背景三類K類在植物中藉由黨烯之環化來生物合成。雖然其為藥用用途的候選物質，這些天然發生的分子顯示出相當弱的生物活性❶因此，化學家已企圖合成出提高效力的類似物（本田（Honda)等人，1997 & 1998)。 10 已報導數種合成的類似物可在已由IFN-γ或LPS刺激之巨噬細胞中抑制iNOS及COX-2重新形成（薩喝（Suh)等人， 1998 ;本田等人，2002)。另一種合成的三類萜（2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸酯（CDDO))具有抗炎性及抗增殖活性（本田等人，1998&2000)。 15 波爾（Bore)等人(2002)研究CDD0的曱基酯（其為2_氰基_3，12_二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸曱酯（CDDO甲基 _))，其測量出一結晶結構。在其水合形式中，水配位基交互作用而產生特別的晶體堆砌及結構。 C 明内.容】 2〇發明概要在本發明的一個具體實例中’提供CDDO甲基賴之不含水的結晶形式。該不含水的結晶形式具有空間群PW 2與單位晶格尺寸a=14_2A，b=14.2A及c=81.6A較佳。本發明亦考慮到一種呈固體劑型的醫藥組成物，其包含：（i)_醫療有 5 200916476 效量的不含水結晶形式之CDD◦曱基酯；與(ii)一可食用的載劑。額外的是，本發明具體化出一種玻璃狀固體形式的 CDDO甲基酷，其具有一在大約13 5〇2θ處具有暈狀波峰的X 5射線粉末繞射圖案（如顯示在第2C圖中）及玻璃轉換溫度 (Tg)。在特別的具體實例中，該Tg範圍可從約12(rc至約135 c。在其它具體貫例中，該Tg範圍從約125。〇至約13(rc。該玻璃狀固體形式的CDDO·甲基g旨可具有一與第28圖從約 5人至約2〇A類似的波♦之pDF光|普。 10 #者，本發明提供-種固體劑型的醫藥組成物，其包含·⑴一醫療有效量之玻璃狀固體形式的CDD〇甲基酯，·與 ⑼-可食用的載劑。就這—點而言，本發明考慮到一種治療癌症患者的方法，其包括將此醫藥組成物給藥至癌症患者。本發明亦考慮到將該玻璃狀形 < 的CDD〇甲基酿與另 -種抗«物組合著給f。勤，該抗絲物可為吉西他賓（gemcitabine)及該癌可為胰癌。本發明同樣包括一種用來治療包括急性錢絲化壓力及發炎的錢或病症（特別疋部分特徵為可料的氧化氮合成酶(iN〇s)或可誘導的環氧酶(COX-2)過度表現之那些）之方法。 20 此外’本發明獲得—種二甲醇溶劑化物形式的CDD〇_ 曱基西曰，其具有如顯示在表1§中的特徵波峰之乂射線粉末繞射圖案及如顯示在第24圖中之Dsc圖案。遵循本發明，該二曱醇溶劑化物形式可使用作為製造玻璃狀固體形式的 CDDO甲基s旨之中間物。經由二甲醇溶劑化物形式來製造玻 200916476 璃狀固體形式之CDDO-甲基自旨的 ,, 石法包括製備二甲醇溶劑化物形式之CDDO-曱基酯及乾择 t α Λ& ”喊二甲醇溶劑化物形式。根據另一個具體實例’本發明從赞明獲得一種生長CDDO甲基酯二曱醇化物結晶的方法，其$ & 〃括製備一在溫無水甲醇中之經純化的CDDO曱基酯溶液，將 δ亥溫溶液加入至冷凝甲醇的容器，及過濾所產生的結晶。根據另一個具體實例，本發 „^, 月獲得一種醫藥組成物，其包含·（i)一醫療有效量的m 10 15 甲基酯；及(ii)一作為玻璃形成劑之賦形劑，如此該組成物具有丁該賦形劑可選自於例如由下μ~ 8 巧所組成之群組：（Α)碳水化合物、碳水化合物衍生物或礤灭尺化合物聚合物；（Β)合成的有機聚合物；（C)有機酸鹽；（D)蛋白質、多胜狀或胜狀；及⑹南分子量多_。_性合成的有機聚合物賦形劑之種類有經丙基甲基纖維素，諸如_基甲基纖維纽酸醋、聚π-(2-側氧柄料基）乙埽或其共聚物(諸如pvp/vA) 及甲基丙騎共聚物（諸如甲㈣__丙職㈣共聚物 (1 : 1)) 〇就這一點而言，另一種典型的賦形劑為共聚烯吼酮，其為1-乙烯基-2-吼洛烧酮-醋酸乙烯酯共聚物（3 : 20圖式簡單說明第1圖描出CDDO甲基酯的化學結構。第2圖顯示出形式A(上部）及形式B(下部）之xrpd圖案。從上部至下部：未微粒化的形式A、微粒化的形式a及形式B。 200916476 第3圖顯示出CDDO曱基酯（形式A)的DSC及TG曲線。第4圖顯示出未微粒化的形式A之熱臺分析。第5圖顯示出未微粒化的形式A之動態水汽吸附等溫線。 5 第6圖顯示出未微粒化的形式A之SEM影像。第7圖顯示出在195°C下於應力前（上部）及後（下部）之形式A。第8圖顯示出未微粒化的形式A之NMR光譜。第9圖顯示出形式B CDDO曱基酯的MDSC曲線。 10 第10圖顯示出在200°C/週圍RH下60分鐘，於熱應力前 (上部）及後（下部）的形式B CDDO甲基酯。第11圖顯示出形式B CDDO甲基酯的NMR光譜。第12圖顯示出具有標定的單一形式A分子之ORTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。 15 第13圖顯示出形式A結晶的不對稱單位之成分的 ORTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。第14圖顯示出從結晶學a軸向下觀看的形式A結晶之堆石切圖形。第15圖顯示出從結晶學b轴向下觀看的形式A結晶之堆 20 彻圖形。第16圖顯示出從結晶學c軸向下觀看的形式A結晶之堆石切圖形。第17圖顯示出形式A之經計算的X射線粉末圖案。第18圖顯示出形式A的實驗XRPD。 200916476 第19圖顯示出形式A CDDO甲基酯之經計算及實驗的 XRPD圖案之比較。第20圖顯示出在口服給藥至獼猴41毫克/公斤後，形式 A及形式B在曲線下之面積的典型圖形。每個資料點代表在 5 8隻動物中之CDDO甲基酯的平均血漿濃度。誤差槓代表在取樣的群體内之標準偏差。第21圖顯示出在動物#5〇5Μ(上圖）及動物#5〇7F(下圖）中形式B CDDO甲基酯對形式A的血漿濃度之比較。第22圖顯示出在動物#50扑(上圖）及動物#5〇2M(下圖） 10間形式B CDDO曱基酯對形式a的血聚濃度之比較。第23圖描出CDDO甲基酯半苯溶劑化物的示差熱分析圖。第24圖顯示出CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物的示差熱分析圖。 15 第25圖描出與CDDO甲基酯二甲醇溶劑化物相關的 TGIR資料。第26圖顯示出CDDO甲基酯二甲醇溶劑化物在丁〇1尺分析（最高140°C)前（上部）及後（下部）2XRpD圖案。第27圖為形式A對形式8的？01；資料之重疊表示。局部 20 次序從約5人至約20 A類似。第2 8圖為不同的形式B製劑之χ射線非晶相圖案的重疊表示’其在該等製劑當中顯示出實質上一致。第29圖為空間群的圖式表示。第30圖顯示出在將CDDO-曱基酯膠囊單一口服給藥至 9 200916476

公獼猴（階段2及3)後，CDD0_甲基酯之平均血液濃度。【實施方式;J 較佳實施例之詳細說明 5 10 15 20 如所提到，三類萜類作為iN〇s活性之抑制劑（及特別在 NO製造之抑制上）的研究已闡明cdd〇及cDD〇甲基酯具有阿政力（IC5〇<lnM程度）。參見本田等人(2〇〇〇)。這些研究集中在增溶的CDDO曱基醋上，其提供CDD〇甲基酿固體的少數特徵。;皮爾等人的工作(2002)闡明首先公告出的三類結結構’ CDDO甲基酯之單一、經溶劑化的結晶形式。因為了了解CDD0甲基酯（描出在第丨圖（化學結第I2圖（ORTEP圖形）中）之治療潛力，本發明家崎外）及在如較大水性溶解度及化學穩定性之性質（其對冬有有諸藥物動力學之藥用產物的發展優良）的化合物 < =適的式。因此，本發明家發現二種具有該些性質的其它形形式(其可與由波爾等人(2 〇〇 2)所闡明之結晶形式區甲基此憑其本身的條件可作為藥物發展之候選物質。| ，本發明的CDDO曱基酯之，，形式a"未經溶劍水），及其特徵為具有空間群1^2,2(編號96)(顯示匕（不含圖）、單位晶格尺寸= 14.2人、b=14_2A及c=81.6A/、第29 第14 -16圖之堆砌結構(藉此三個分子以螺旋方式出在轴向下堆彻)的區別性結晶結構。下列表1〇一起列泉。晶學b A的其它結晶資料及結晶學資料收集參數。 +出形武本發明的其它"形式B”為單相，但是其缺乏讀戶〜結晶結構。當然’形式B由與形式A不同的X射線:天義的 \束繞射 200916476 (XRPD)光譜代表（尤其參見第2圖）。再者，形式b驚人地顯示出比形式A好的生物效性（參見實施例7)。用來合成CDDO甲基酯的方法已經公告。參見美國專利案號6,326,507，本田等人（1998)及本田等人(2000)。本發明家已發現CDDO甲基酯之形式A及形式B二者容易從由在以下表3-5中詳述的那些所闡明之化合物的多種溶液來製備。特別是，形式B可藉由在河丁8£、THF、甲苯或醋酸乙醋中快速蒸發或慢速蒸發來製備^形式A可藉由相同象徵，紅由I·夬速療發、慢速蒸發或慢慢冷卻在乙醇或曱醇中的 10 15 20 CDD〇甲基S旨溶液來製備。在丙_巾的CDDG甲錢之製劑可使用快速讀製造出形式A，或使帛慢速蒸發製造出形式 B。=它製備方法描述訂列，包括提供於此的表。 :、'、弋B不具有所定義的結晶結構，其同樣缺乏可區別之XRPD波峰(諸如象徵形式a的那些），反而其特徵為一般的”暈狀，， ” 圖案。特別是，非結晶形式B落入，，X射線

^相113體種類中，因為其XRPD圖案顯示出三個或較少 ^ 一級緩射残（例如，參見第_)。在此種類中，形式B ;交H狀”物f。如由顺顯示出，最近鄰近原子·原 ^日访用符合對結晶形式A的觀察，但是其不適用平均單位晶格的相、土 „ , 、4 ，因為其並無顯示出長範圍的次序。因在匕，尤子相，形式B的樣品顯示出無長範圍之分 B樣品的孰分^^略大於顺參見第27圖）。再者，形式析頌硌出破璃轉換溫度(Tg)。比較上，無序奈木結晶物質不s -負不出Tg，但是取代僅有熔化溫度(Tm)(高於 11 200916476 其時，結晶結構會變成液體）。本描述亦指出可使用來製備形式B(參見實施例9)的 CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物形式之特徵。於此亦指出 CDDO-曱基酯半苯鹽（hemibenzenate)形式的特徵（參見實施 5 例 8)。雖然已經發現其它結晶物質之微粒化會影響XRPD光譜，但微粒化的形式A之XRPD分析產生與未微粒化的形式 A類似之光譜。參見第2圖一起比較未微粒化的形式a、微粒化的形式A及形式BCDDO曱基酯。 10 可一起使用多種標出特徵的方法來區別CDDO曱基酯的形式A及形式B彼此及CDDO甲基酯之其它形式。合適於此目的之闡明用技術有固體核磁共振(NMR)、X射線粉末繞射、X射線結晶學、示差掃描卡計（DSC)、動態水汽吸附/ 脫附（DVS)、卡爾費雪（Karl Fischer)分析（KF)、熱臺顯微 15 鏡、經調整的微分筛選熱量測定法（modulated differential screening calrimetry)、FT-IR及拉曼光譜。特別是，XRPD分析及DSC資料可區別出CDDO-甲基酯的形式A、形式B及半笨鹽形式。本發明的CDDO甲基酯形式之性質可區別（如上述提及) 20及對其作為藥用藥劑的用途有益。例如，當以明膠膠囊讓

狼子口服接受相等劑量的二種形式時，形式B及形式A CDDO甲基s旨在猴子中之生物效性不同。參見實施例7。此外’新近鐘定的CDD0_甲基酯形式之穩定性將在製造醫藥組成物上有用。 12 200916476 在類似於區卿式A及形式B CDD〇f基目旨彼此及 ⑽〇甲錢之其它形式的方式中，可藉由多種技術（包括 XRPD及DSC分析）來區別保留"χ射線非晶相”特徵的甲基醋分散物（如更詳細描述在下列）與包含結晶形式A 5 CDDO甲基S旨之分散物。因此’包含形式錄晶咖〇甲基酉旨的分散物典型顯示出純形式A CDD〇甲基酿的個別波峰特徵，特別是發生在大約13·35Α8·78Γ2Θ)處的那些(例如，參見以下表17)。本發明之CDDO甲基酯聚合物賦形劑分散物的性質可 U)區別且對其使用作為藥用藥劑有益。例如，當以明膠膠囊讓猴子接受相等劑量的分散物時，所選擇以額外的非活性添加劑配製之CDDO甲基酯分散物在猴子中的生物效性不同。參見以下實施例7，研究階段2及3。在數個例子中，包含C D D Ο甲基聚合物賦形劑分散物的調配物在生物效性上 15驚人地產生進一步提高，甚至相對於從純形式B CDD〇甲義酯所製造之調配物。先前已經描述出（例如，由奎(Cui)(2007))在醫藥固體中存在有多重形式（包括多形體）。化合物之結晶及非晶相形式可具有不同的物理及化學特徵。例如’非晶相形式相姆於 20結晶形式可具有較高的溶解度。就這一點而言，每種化人物獨特，但是，非晶相物質與結晶狀態不同的程度將必需以逐實例為基礎來研究而無法先前預測。此外，某些非曰相物質易於再結晶。在本上下文中，在資料收集中可由於無數因素而發生 13 200916476 5 15 20 變化。因此，此描述使用名稱”約"或"大約"來指*出在使用來描述CDDO-甲基醋形式之資料中的變化。例如，炼化溫度可根據測試設備或條件而變化。考慮到測量的精確度， USP<891>描述出在熔化的實例中，，，開始”及”波峰”溫度二者可客觀地測量及再現，經常在數十分之一的程度ϋ 際經驗顯示出此制量物質叫來說不真實。\將依許多因素而定：樣品如何製備、樣品的熱過程(祕）、在Tg前可或可不揮發的殘餘溶劑、裝置、樣品製劑(樣品質量、顆粒尺寸、填充、稀釋劑）、使絲測4Tg的參數(特別是掃描速率）、使用來測量Tg位置的參數(開始溫度、中點溫度、反曲 =溫度或補償溫度)(不論在Tg處是否顯示出鬆弛吸熱)及复匕因素。某些因素將減低Tg(由於殘餘水/溶劑塑化），同時其它將增加Tg(較快的掃描速率、鬆㈤及可諸如多如10七 C。在以⑽)處的熱容量變化重要，如由周⑽⑽等人報導 J. Pharmaceutical Sciences，91 : 1863_72(2002)。本描述就其”特徵"波峰陳述出不同圖帛。在可各別歸 ^於各別裝置及實驗條件的不確定_，此等波峰之集合或群組對所提供之多形態形式獨特。 ° 一，彳衣1 /-1 y甲跼夕I〗出一组個特徵波峰。典型的變化可氧丨。。刃文化了為±0·1 2Θ，但是在某些實驗中 /峰位置可最高變化±0_2ο2θ或更多。 14 200916476

表17-形式A 波峰位置（°2Θ丁 13.35 — 8.78 17.4 12.94 14.18 表18-二甲醇化物

表19-半苯鹽波峰位置（°2^~ 14.17 — 9.25 16.32 — 14.62 — 17.11 玻璃狀物質（形式Β)的XRPD圖案在大約13.5°2Θ處（其顯示出為形式Β之特徵）顯示出寬的暈狀波峰。其它暈圈同 10 樣未定義，及此圖案之形狀/位置可以裝置及實驗條件的函數變化。此寬波峰的位置之變化將比各別結晶形式的特徵波峰大u特別是5在某些裝置中形式Β的寬波峰之變化性可預計最高±1°2Θ。製造如為CDDO曱基酯賦形劑分散物之玻璃狀物質的 15 XRPD圖案亦顯示出一寬暈狀波峰，其典型的中心在大約 15 200916476 丨3.5、處：這些物質同樣藉由經調整的示差掃描卡計 (mDSC)顯示出Tg。類似於純形式B CDDO曱基s旨樣品，1 賦形劑分散物的XRPD圖案之形狀及位置可以所曰使:的: 置、實驗縣錢料產生錄物㈣伙㈣之函數變 10 15 20 本發明進—步關於各別CDD〇甲基酿的形式A、形式B 及玻璃狀XRPD#晶相賦形劑分散物之肖途，其制來户療與發炎相關的疾病，其包括癌症症狀及多種侵襲中央神經系統的病狀。遵循本發明，這些疾病之治療包括將一有效量於此舉出的新穎CDD0曱基酯形式給藥至需要其之>串者。這些化合物具有改善或防止與下列之病原學相關^ 炎之用途：癌、阿兹海默氏症(AD)、帕金森氏症(pD)、多發性硬化(MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)'類風濕性關節炎(RA)及其它自體性免疫病、腸道發炎疾病、及與氧化氮或前列腺素過度製造相聯繫之其它病理學症狀。如先前提到，環氧酶-2(COX-2)或可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)之異常或過度表現已經意味著許多疾病進展的發病原理’包括在結腸中之致癌作用。已報導數種三類祐類的合成類似物（包括CDDO曱基醋）可抑制iN〇s表現性。相關的研究已顯示出三類萜抑制iNOS及COX-2二者在已由 IFN-γ或LPS刺激的巨噬細胞中之表現性（薩喝等人，1998 . 本田等人，2002)。因此，給藥CDDO甲基酯形式之治療預計將影響iNOS及COX-2之抑制。 COX-2用之基因的過度表現為一在結腸致癌作用中較 16 200916476 早及核心事件（普里史考特(Prescott)及懷特(White)，1996 ; 都波伊斯(Dubois)等人，1996)。在Apc(結腸腺瘤性息肉症) 基因中具有缺陷之老鼠在較早年齡下發展出大量的腸息肉，且已在這些息肉中發現COX-2酵素程度明顯提高。這 5些動物研究結果與在許多人類原發性結腸癌及結腸癌細胞株中之COX-2 mRNA及蛋白質的提昇程度之研究結果相互相關（普里史考特及懷特，1996)，及咸信此COX-2的提昇導致抑制細胞凋亡（其通常將導致前腫瘤細胞死亡）（辻井 (Tsujii)及都波伊斯’ 1996)。已經藉由剔除c〇x_2*因闡明 10 C0X-2與腸腫瘤形成的功能相關聯（大島（〇shima)等人， 1996)。攜帶此剔除基因的老鼠與在apc基因中攜帶病灶的息肉形成老鼠交配；COX-2剔除在後代的息肉數目上發生戲劇般減少。再者，已經報導以選擇性C0X-2抑制劑或非選擇性COX-1 /COX-2抑制劑來治療實驗動物為一種化學預 15 防腸癌有效力的方法（馬内特(Marnett)，1992 ;大島等人， 1996 ;布波(Boolbol)等人，1996 ;銳弟（Reddy)等人，1996 ; 先（Sheng)等人，1997)。至於iNOS在致癌作用中的角色，要清楚的是NO為一強效的突變原（塔米爾（Tamir)及塔内鮑 (Tannebaum) ’ 1996)，及氧化氮亦可活化COX-2(沙威米媒 20 (Salvemini)等人，1993，1994)。於此，iNOS在由致癌物（氧化偶氮甲烷)所引發的大白鼠結腸腫瘤中亦明顯增加（高橋 (Takahashi)等人，1997)。類似的是，已經報導iNOS在人類腫瘤中的過度表現如為一負面的預後因子(例如，艾凱美克西歐葛魯（Ekemekcioglu)等人 ’ 2006)。 17 200916476 炎性發信途徑及其它疾病相關的發信途徑（諸如由血管緊縮素II引發）時常刺激反應性氧或氮物種(RONS)(包括超氧化物、過氧化虱、氧化氮及過氧亞硝酸鹽）過度產生。已經顯示出CDDO甲基酯在許多不同細胞型式中為一抗氧 5化劑活性的強效性誘導物及一炎性過程的強效性抑制劑 (丁寇伐-寇斯托伐(Dink〇va-Kostova)等人，2〇〇5;里畢(Liby) 等人，2006;阿美德(Ahmad)等人’2006;西休狄亞（shishodia) 等人，2006)。由於多種原因（包括感染、外傷 '燒烫傷及化學曝露）的嚴重、急性發炎可脅迫生命及可造成肝衰竭、腎 10衰竭、呼吸衰竭或心臟衰竭。慢性發炎及相關的氧化壓力提供許多重要疾病的病狀’包括自體免疫病（例如，類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化）、心血管疾病（例如，動脈硬化症及心臟哀竭）、糖尿病（型式I及型式II)、呼吸性疾病（例如，慢性阻塞性肺疾及氣喘）、慢性腎臟疾病、腎衰 15竭、肝衰竭及疼痛綜合症(例如，神經性疼痛、纖維肌痛症及偏頭痛）。此外，已顯示出三類萜類抑制Ηϊν-丨在巨噬細胞中複製（伐日奎日（Vazquez)等人，2005)，如此其可在治療病毒性疾病上有用，特別是由器官或組織發炎造成明顯罹病率的那些(例如，病毒性肝炎、流行性感冒、單純疱疹）。 20 已知MS為中央神經系統的一種炎性症狀（威廉斯 (Williams)、阿爾維斯泰德(uivestad)及嘻奇(Hickey)，1994 ; 美利爾（Merrill)及奔尼維斯泰（Beneviste)，1996 ;吉对恩 (Genain)及饒蛇(Nauser)，1997)。在MS、AD、PD及ALS之發病原理中可包含炎性、氧化或免疫機制（巴加斯拉 200916476 (Bagasra)等人 ’ 1995 ;葛里芬(Griffin)等人，1995 ;麥克士爾（McGeer)及麥克吉爾，1995 ;顧得(Good)等人，1996 ; 西蒙尼恩（Simonian)及寇伊雷（Coyle)，1996 ;考次其米德 (Kaltschmidt)等人，1997)。已在NDD/NID的原因中暗指出 5 反應性星形細胞及經活化的小神經膠質二者；已經特別強調小神經膠質作為合成NO及前列腺素二者（作為各別酵素 (iNOS及COX-2)的產物）之細胞。可藉由炎性細胞素(諸如干擾素-γ或介白素-1)驅動這些酵素的重新形成。依次，Nq過度產生可在許多器官的細胞及組織（包括神經系統的神經 10元及寡樹突神經膠質細胞）中導致炎性連鎖反應及/或氧化損傷’因此表現在AD及MS及可能PD及ALS中（寇伊雷及帕特發肯(Puttfarcken)，1993 ;顧得溫(Goodwin)等人，1995 ; 畢爾（Beal)，1996;顧得等人，1996;美利爾及奔溫尼斯特 (Benvenist) ’ 1996 ;西蒙尼恩及寇伊雷，1996 ;佛多佛次 15 (Vodovotz)等人，1996)。流行病學資料指示出NSAID(其阻斷從花生四烯酸酯合成前列腺素）的慢性用途顯著降低AD 發展之風險(麥克吉爾等人，1996 ;史丢沃(Stewart)等人， 1997)。因此，CDDO甲基酯（其作為阻斷N0及前列腺素形成之藥劑）的形式A及形式B在治療或防止NDD之治療方法 2〇中應該有用。如上所述’在多種臨床前研究中，已闡明CDDO-Me抑制COX-2及iNOS(與發炎及致癌二者相關的酵素）表現性之能力。CDDO-Me亦顯示出抑制核因子_kb(nF-kB)及轉錄之信號轉導物及激活物3(STAT3)(與發炎、腫瘤發展及抗腫瘤 200916476 冶療相關的轉錄因子）活化。初始研究已註明cdd〇_m_制 3午夕癌細胞株生長；CDD〇她在nci 6〇腫瘤細胞株盤中的平均IC5〇值”為大約35 nM。活體内研究証實有效抑 W由植人》tr目動物的人類腫瘤細胞株或植人馨齒目動物 5的同基跑株所形成之腫瘤生長(表⑹。在這些研究中所使用的劑量範圍诵者去，Λ 匕㈤通*為10至100毫克/公斤/天/日，其依物種、病株及給藥方法而定。在下列的洋細研究提供可反映出CDDO-甲基酯在罹患 ι〇癌症的患者上的有益效應之人類資料。參見實施例10。 ^按恥刚述，本發明包括一包含CDDO甲基酯形式的安 ^ 4控制的釋放劑型。本發明之劑型可用於每天給藥一二、用於延遲釋放、或用於脈動釋放，因此藉由與藥力學而求相配的藥物動力學性能來最佳化治療。 15 可口服給藥包含CDDO甲基酯之賦形劑分散物的任何式B、形式A及調配物。該活性化合物可被外包在一物質中 j 、以保護該化合物不受酸作用及可鈍化該化合物的其它天:、、丨條件。其它給藥模式（諸如局部、皮下、靜脈内及腹膜内）亦為本發明的一部分。為了給藥該治療化合物，可需要以一物質來外包該化 s物或共給藥該化合物與該物質，以防止其失活。因此，形式B或形式A CDD〇甲基酯可在適當的載劑(諸如脂粒）或在稀釋劑中來給藥至患者。醫藥上可接受的稀釋劑包括鹽液及水性緩衝溶液。脂粒包括水在油中在水中CGF乳液和驾知脂粒。參見例如，史崔珍（Strejan)等人，j 20 200916476

Neuroimmunol.，7 : 27(1984) 0 該治療化合物可與惰性稀釋劑、添加劑或可食用的載劑（以形成一醫藥組成物）口服給藥。為此目的，本發明之治療化合物可與其它成份封裝在硬或軟殼的明膠膠囊中、壓 5成紅劑或直接併入患者的飲食中。對口服治療給藥來說，形式A或形式B可併入賦形劑及以可攝取的錠劑、口腔鍵、喉錠、膠囊、藥液酏、懸浮液、糖漿、藥餅及其類似形式使用。類似地，本發明之賦形劑分散物可以多種劑型型式呈現，包括描述於此用於形式A或形式B的那些。在該組成 10物及製劑中之治療化合物的百分比可根據習知實施變化，以達成合適的活性藥劑劑量。本發明額外關於一種醫藥組成物，其包含一有效量的形式BCDDQ曱基S旨或形式A，且與―或多種無毒、醫藥上可接叉的載劑及/或稀釋劑及（若必要時）其它活性成份結

15合。如上述提及，該活性化合物可製造如為起始自形式B 或形式A的均勻賦形劑分散物。此CDD〇甲基g旨賦形劑分散物為-固體溶液及可視為分子程度的均勻分散物。此分散物可有利地與其匕^藥上可接受的添加劑一起配製以安定該活性化合物，及在某些例子中，提供進一步改良的生物 20 效性。在配製C D D Ο甲基S旨如為賦形劑分散物時，可由該賦形劑為好的”玻璃形成劑”且„上可接受之準則來導引該分散物用的賦形劑之選擇。更廣泛來說，該賦形劑應該形成一安定、均”玻魏基質，其—提供高於典型的周溫 21 200916476 啫存條件之Tg來女定该分散物。就這一點而言，額外準則為使用於該分散物的賦形劑應該與可使用在最後調配物中以提供想要的功能性質之其它添加劑（諸如結合劑、充填劑、潤滑劑 '助流劑及其類似物）化學相容。 5 在滿足這些準則上，遵循本發明，可從一些特徵為合適同的Tg值之化合物來選擇賦形劑，諸如(A)碳水化合物、碳水化合物衍生物及碳水化合物聚合物；（B)合成的有機聚合物；（C)有機酸鹽；（D)蛋白質、多胜肽及胜肽；及（E)高分子量多醣類（諸如肝磷脂，其為硫酸化的多糖類）及玻尿 10酸、黏多醣。種類（A)之闡明：纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及乙基纖維素；多醣類，諸如棉子糖、麥芽三糖、水蘇糖、糊精（尤其包括麥芽糊精類及環糊精類）、葡聚糖類及可溶的澱粉；醛醣醇類，諸如 15 甘露醇、木糖醇及山梨糖醇；及雙糖類，諸如乳糖、漏蘆糖' 麥芽糖及蔗糖。來自此種類的較佳賦形劑有羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMC-P)。種類（B)由下列例示：不同分子量的聚[1-(2-側氧-1-吡咯啶基）乙烯（亦稱為聚烯吼酮或聚乙烯。比咯啶酮(PVP))及 20 相關的共聚物（諸如PVP/VA)。在此種類中亦包括曱基丙烯酸家族的共聚物，諸如甲基丙烯酸共聚物型式C(USP/NF)。種類（C)由下列闡明：乳酸、抗壞血酸、馬來酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、葡萄糖酸及麩胺酸的各別鹽類，諸如鈉、鉀、鈣及鎂鹽。因此，就這一點而言， 22 200916476 典型的鹽類有檸檬酸鈉、乳酸鈉、順丁烯二酸鈉、葡萄糖酸鎮及抗壞血酸鈉。典型的種類(D)之賦形劑有：人類血清白蛋白；聚胺基酸，例如，聚丙胺酸、聚精胺酸、聚甘胺酸及聚麩胺酸； 5酪蛋白；膠原質；明膠及純化的明膠蛋白質；及某些藥理學活性的化合物，諸如胰島素。賦形劑可改變如提到的醫藥調配物之某些物理特徵。例如，在多種聚合賦形劑内的分散物可導致該調配物所觀察的Tg減低。正常來說，％為一種以所包含的物質之比例 10為準的添加劑性質。因此，當使用具有丁§值低於非晶相形式B的聚合物時，已預計該分散物（混合物）所觀察的心減低。額外的是，經常存在有水分或微量殘餘的有機溶劑，其同樣趨向於減低Tg。為了製造固體(：1)1)〇_]^6分散物的目的，賦形劑的最理想選擇典型必需經驗性決定。例如，企 I5圖使用聚乙KPEG)家族賦形劑（諸如PEG 6麵殊製造玻璃狀XRPD非晶相分散物，其可製造出包含特徵波峰與形式A CDDQ甲基s旨存在相關之混合物。使用維他命 GS(種賦形劑，其藉由以聚乙二醇川⑻酯化d_a_生育齡基&琥#1鹽來製造)和使用環氧乙院環氧丙烧共聚物 2〇 (諸如普盧闌尼克(piur〇nic)⑧)獲得類似的結果。如在下列闡 T實把例中’遵循本發明，使用來形成含有⑶的刀政物之某些聚合賦形劑在口服生物效性上顯示出驚人的改良(相對於純形式B藥物物質）。 I備CDDO-Me與醫藥上可接受的賦形劑之均勾、玻璃 23 200916476 狀、χ射線非晶相分散物的方法可變化，及於此所顯示之實施例使用喷灑乾燥來產生此分散物。可使用其它製造方法來製造具有相等性質及用途的本發明分散物。參見瑞普卡 (Repka)等人(2002)及在其中所引用的參考資料。該其它方 5 法包括（但不限於)溶劑蒸發及擠壓，諸如熱熔融擠壓法。除了賦形劑外，可包含其它添加劑以輔助活性成份之穩定性、調整pH(即’緩衝劑）、改良可分散度、輔助提供傳遞均勻性及達成醫藥調配物想要的其它特徵。所給藥的本發明之化合物或組成物的量將依患者及給 10藥模式而變化’及可為任何有效量。 15 20 所提供用來給藥本發明之組成物的治療攝藥法可藉正常及例行的臨床前及臨床試驗來發展，除了別的因外，其細節為治療適應證的函數。所給藥的活性藥劑之可在廣泛·内變化，因此以單_量每天提供藥7里學效量（以患者體重為基礎），以獲得想要的效應。想要的= 亦可根據欲治療之症狀而變化。例如，急性癌症之需要比炎性症狀(諸如關節炎)之治療明顯較高的劑量^ 特別是’本發明之組成物以單位從1至:較ίΓ圭每曰—次)，以獲得想要的效應。曰此外，本發明之組成物可每二— 每五夭、各妥+ 母一天、母四母五天母/、天或―星期採用一次。本發明之組成物亦可根據患者它藥物組合著給藥】而未早獨或劑給筚作為户疋月之組成物可與抗劑、。樂作為/ 口療攝樂法的部分。例如柷 υυ〇-甲基酯 24 200916476 癌（諸如胰癌）治療期間與吉西他賓或其它藥劑給藥。通常來說’使用習知物質及技術(諸如混合、摻合及其類似方法）來製備本發明之醫藥組成物。再者，包含形式A 或开J式B之藥劑亦可包含其它組分，包括（但不限於)合適的 5佐藥、載劑、賦形劑及安定劑等等。本發明之治療調配物為固體較佳，但是原則上可為液體，諸如懸浮液或乳液。遵循本發明’該口服維持劑量典型在約0.1毫克至約 1000鼋克間，且每曰提供一次較佳。該劑量可經改變或鎖定患者體重。典型的劑量可從約001毫克/公斤至100毫克/ 10公斤，而較佳的單位劑型包括錠劑及膠囊。下列實施例僅有闡明且不意欲限制本發明。在實施例中所使用的物質及方法概述在下列： a.物質 15 20 溶劑及其它試劑從商業供應者購買及為HpLC或Acs 專級。 b.實驗方法 i. 近似溶解度-溶劑加入方法在室溫下以試驗溶劑的液份來處理經稱重的樣品。藉由視覺檢查決定該試驗㈣完全溶解1據使用來提供^ 全溶解的齡财料溶解度。實際的溶解度可大於計算值’因為所使用的溶劑液份太大或由於溶解速率慢。在實驗期間若不發生溶解時，溶解度表示為，，少於，，。若由於僅加入-種液份而達成完全溶解時，該溶解度表示^大於"。 ii. 多形體篩選 25 200916476 使用熱力學及動力學結晶技術二者。這些技術更詳細描述在下列。一旦企圖從結晶採集固體樣品時，在顯微鏡下檢查它們的形態或以裸眼觀察。已提到任何結晶形狀，但是有時該固體由於小的顆粒尺寸而具有未知的形態。然 5後，藉由XRPD分析固體樣品，及比較言亥等圖案彼此以鑑定出新的結晶或非結晶形式。 ⑴冷析出（CP) 在高溫下於多種溶劑中製備溶液。然後，在次室溫下讓該溶液過濾過0.2微米的耐綸或P T F E過濾器而進入抗溶 10 劑(antisolvent)中。已提到存在或缺乏固體。若無固體存在或若固體量經判斷對XRPD分析來說太小時，將該小玻瓶放置在冷凍器中。所產生的固體藉由過濾分離及在分析前乾燥。 (ii)快速蒸發(FE) 15 在多種溶劑中製備溶液及在液份加入間進行聲波處理以幫助溶解。一旦混合物達到完全溶解（如由視覺觀察判斷），讓該溶液過濾過〇·2微米的耐綸過濾器。讓經過濾的溶液在未封端的小玻瓶中於室溫下蒸發。分離及分析所形成的固體。 2〇 (ϋ〇冷凍乾燥(FD) 製備1,4-二哼α山溶液，讓其過濾過〇2微米的耐綸過濾器及使用乾冰冷凍。使用FTSsystems Flexi-Dry來冷凍乾燥 §亥經冷冰的樣品。不控制冷;東乾燥溫度。 (iv)微粒化 26 200916476 可在流體能研磨機中達成物質之微粒化及可將顆粒尺寸減低至1至20微米。這些方法的進一步說明可在佩利氏化學工程手冊（Perrys Chemical Engineers’ Handbook)第7 版(麥克葛羅希爾（McGraw Hill)，1998)中找到。 5 (V)研磨將固體樣品放入含有小金屬球的不銹鋼研磨旋轉輪中。某些樣品具有小量加入的水(溼式研磨）。然後，在瑞泰須（Retesh)型式MM220混合研磨器上，以3〇赫茲研磨該樣品大約20分鐘。分離及分析所產生的固體。 10 (vi)低溫研磨將固體樣品放入含有研磨棒的不錄鋼研磨廣口瓶中。然後’在SPEXCertiprep型號6750低溫研磨機上，以15赫茲研磨該樣品設定的時間量。在實驗期間將該研磨廣口瓶浸入液態氮浴中。分離及分析固體。 15 (vii)熔化/冷卻將固體樣品放在玻璃顯微鏡載片上及平準化。然後，將載片放在設定溫度的加熱板上直到固體熔化。在熔化後’從加熱板移除載片及將其放在冷櫃枱上以快速冷卻。在氮氣下乾燥所產生的固體及分析。 20 (viii)旋轉蒸發在多種溶劑中製備溶液及將其過濾過0.2微米的耐綸過遽器。將樣品放在旋轉蒸發器上及當乾燥時移出。分離及分析所產生的固體。 (ix)慢速蒸發(SE) 27 200916476 在多種溶劑中製備溶液及在液份加入間進行聲波處理以幫助溶解。-旦混合物達到完全溶解(如藉由視覺觀=判斷），將浴液過;慮過0.2微米的对綸過濾、器。讓經過哺&二、 /愚的溶液在覆蓋以具有針孔的有孔Is箔小玻版中於室溫或於氣炙下 5 蒸發。分離及分析從而形成的固體。 (X)慢速冷卻（SC) 在多種溶劑中，於大約6(TC下製備飽和溶液及將其過濾過0.2微米的耐綸過濾器而進入開口小玻瓶中，同护仍然加熱。覆蓋小玻瓶及讓其慢慢冷卻至室溫。已提到存在或缺乏固體。若無固體存在或若固體量經判斷對分析1 說太小時，將該小玻瓶放在冷凍器中。再次，提到存在或缺乏固體，若無時，將該小玻瓶放在冷凍器中。藉由過濾分離所形成的固體及在分析前乾燥其。〜 (xi) 料漿實驗 15 藉由將足夠固體加入至所提供的溶劑來製備溶液，以便其呈現出過量的固體。然後，在密封小玻瓶中於室溫下搜拌該混合物。在7或10天後，藉由真空過渡來分離固體及分析。 (xii) 應力實驗 2〇在不同溫度及/或相對溼度(RH)環境下，對固體施加應力—段經測量的時間時期。藉由將樣品放在包含飽和鹽溶液的密封艙内或在ESPEC溫度及濕度櫃内以達成特定的值。遵循ASTM標準程序來選擇及製備鹽溶液。在從應力環境移出後立即藉由XRPD分析樣品。 28 200916476 iii.單晶結構測量 ⑴樣品製備在〜60。(：下製備CDDO甲基酯於曱醇中的飽和溶液及將其過濾過0.2微米的過濾器而進入開口小玻瓶中’同時仍 5然加熱。覆蓋小玻瓶及讓其慢慢冷卻至室溫。在1天後觀察到顯示出角錐形小塊。 (ii) 資料收集將在二邊上具有大約尺寸（〇.〇1 X 〇·〇ι毫米）的 CDD0-Me(C32H43N04)無色板，以隨機方向安裝在玻璃纖維 10上。在配備有石墨結晶（入射束單色器）之諾尼爾斯 (Nonius)KCCD繞射儀上，以Μο Κα輻射（λ=0·71073Α)進行初步檢查及資料收集。在LINUX PC上使用SHELX97進行精算 (謝爾追克(Sheldrick)，1997)[1]。使用在2°<θ<22°的範圍内46742個反射之安置角度，從 15 最小平方精算獲得用於資料收集的晶格常數及方位矩陣。來自DENZO/SCALEPACK[2]之經精算的馬赛克性 (mosaicity)為0.32°，其指示出好的結晶品質。藉由程式 XPREP[3]決定空間群。從下列條件的系統性存在：h00 h=2n，001 l=4n及從隨後的最小平方精算，該空間群決定為 20 P432!2(編號96)。在溫度150± 1K下收集該資料至最大20值44 43。。 (iii) 資料還原以DENZO-SMN[2]整合框架。收集總共46742個反射，其9168個獨特。對該資料應用羅倫茲（L〇rentz)及偏極化校 29 200916476 正。對Μο Κα輻射來說，該線性吸收係數為〇〇74毫米〗用使用SCALEPACK[2]的經驗性吸收校正。穿透係數々應從0.9995至0.9999。+均同等反射的強度。該平均的擬2 子（&8代61^扯£&(^〇1〇為9.3%(以強度為準）。口 5 (iv)結構溶液及精算藉由直接方法，使用SHELXS97⑴來解析該結構。在後繼的差分傅立葉(Fourier)合成中安置剩餘原子。氫原子勺含在精算中，但是限制跨在它們所鍵結的原子上。哕、纟士構以全矩陣最小平方法，藉由最小化下列函數來精算： 10 ςΜ2-\^\1 重量 w 定義為 l/[a2(F02)+(0.〇n6P)2+(0.〇〇〇〇p)],其中 P=(FQ2+2Fc2)/3。散射因子採操自"結晶學用之國際表（Internati〇nal Tables for Crystallography)"[5]。在使用於精算的 9168個反 15射中，僅使用具有卩〇2>2〇汗02)的反射來計算R。在計算時，使用總共5421個反射。精算的最後循環包括1024個可變參數且以未加權及經加權的擬合因子收歛（最大參數偏移為其估計的標準偏差之<〇.〇1倍）： π = 。-巧 |/[F。=0.051 20 ^=°·085 單位重量之觀察的標準偏差為1.05。在最後差分傅立葉中的最高波峰具有高度0.22 e/人3。最小的負波峰具有高度-0.25 e/人3。 (v)經計算的X射線粉末繞射(XRPD)圖案 30 200916476 使用PowderCell 2·3[6]及原子配位、空間群及單位晶格參數，從單晶資料對Cu輻射來產生經計算的XRPD圖案。 (vi)ORTEP及堆砌圖形使用ORTEP 111[7] [9]製備ORTEP圖形。原子由5〇〇/0機率 5 各向異性熱橢圓體表示。使用卡美隆(Cameron)[8]模型化敕體來製備堆彻圖形。使用Mercury 1.4.1 [4]產生其它圖形及 BFDH形態學預測。 c.工具技術 i.示差掃描卡計(DSC) 10 在TA儀器示差掃描卡計2920或Ql〇〇〇上進行分析。使用銦作為參考物質來校正裝置。將樣品放入具有彎邊蓋子組態的標準鋁DSC平底鍋中，及精確地記錄重量。在25°c 下平衡樣品槽，及在充入氮氣下以1〇〇c/分鐘的速率加熱至最後溫度25(TC。 15 ϋ.動態水汽吸附/脫附(DVS) 在VTI SGA-1 〇〇水汽吸附分析器上收集水分吸附/脫附資料。在充入氮氣下’於範圍5〇/〇至95%相對溼度(rh)内，以10% RH區間收集吸附及脫附資料。在分析前不乾燥樣品。使用來分析的平衡準則為在5分鐘内之重量改變少於 20 〇·010%，其中若未符合重量準則時，最大平衡時間為3小時。資料不杈正樣品的初始水分含量。使用氣化鈉及聚乙烯。比咯啶作為校正標準物。 iii.卡爾費雪(Kf) 使用美透樂托雷多（Mettler T〇led〇)DL39卡爾費雪滴定 31 200916476 器來進行用於水測量的庫侖卡爾費雪（KF)分析。將大約 24_32毫克的樣品放置在包含亥尊諾-酷洛美= (Hydranal-C〇Ul〇mat)AD之KF滴定容器中。然後，藉由電化學氧化反應產生蛾之產生器電極來滴定測量樣品： 5 21_=>l2+2e。獲得三個複製品以保証再產生能力。 iv. 熱臺顯微鏡使用安裝在$卡（LeiCa)DM LP顯微鏡上的林塾 (Linkam)熱臺（型號FTIR 600)來進行熱臺顯微鏡。使用2如物鏡(obj·)與正交偏光鏡（CP)及難達（λ)補償器來觀察樣 1〇品。將樣品放在蓋玻片上。純將第二蓋破片放在樣品上。當該臺加熱時視覺觀察每個樣品。使用史巴特因賽(sp〇T Insight)™彩色數位照相機與史巴特軟體v4 5 9捕捉影像。使用USP熔點標準物校正熱臺。 v. 經調整的示差掃描卡計（MDSC) 15 在配備有冷;東冷卻线(RCS)之TA儀1 Η掃描卡計上獲得經調整的示差掃描卡計資料。將樣品放入紹DSC平底鋼中&精確地記錄重量。以蓋子覆蓋平底锅及彎邊。使用+/-0.8 C的調變振幅及60秒週期與基本加熱速率2。匸/ 分鐘獲得從-25至25〇t之MDSC資料。各別使用銦金屬及藍寶石作為校正標準物來校正溫度及熱容量。從可逆的熱流對溫度曲線中之步繼改變的曲折獲得所報導的玻璃轉換溫度。 V1·核磁共振(NMR) 由光譜資料服務有限公司（Spectra Data Services, Inc.) 32 200916476 收集溶液相1H NMR光譜。採集參數印刷在每張光譜上。光譜參照在0.0 ppm處的内部四甲基矽燒。 vii. 光學顯微鏡於沃飛(Wolfe)偏光光學顯微鏡上，在4χ倍率下，收集 5光學顯微鏡的觀察。使用正交偏光鏡(CP)來觀察在樣品^ 的雙折射。 viii. 掃描式電子顯微鏡(SEM) 使用FEI Quanta 200掃描式電子顯微鏡進行掃描式電子顯微鏡檢查(SEM)。在高真空模式下，使用固態回制 10 (Etd)偵測器。束電壓為5.〇千伏。樣品使用克雷辛頓 (Cressington)108auto濺鍍塗佈機，在〜2〇毫安及〜〇13真 (Ar)下賤鐘塗佈Au/Pd 75秒。藉由將小量放置在已固定至在呂樣品底座的碳雙面膠上來製備分析用樣品。使用nist標準物校正裝置倍率。使用xTm(v.2.01^集資料，建立數目^ 15及使用XT D〇CU(v_3.2)分析。在初始的資料採集後計算在 SEM影像上所報導之放大。在每個影像的下部分中所報導之比例尺在重調影像大小後準確，及當進行尺寸測量時應該使用。 ix. 熱重量法(TG) 20 STA儀器2950熱解重量分析器上進行分析。校正標準物為鎳及阿魯美爾（Alumel)TM。將每個樣品放置在_ :平底锅中及塞人TG爐巾。樣品首先在机下平衡，然後在氣氮流下以加熱速率赃/分鐘加熱至最後溫度3贼，除非其它方面有詳細指明。 y' 33 200916476 χ.Χ射線粉末繞射(XRPD) ⑴英内爾（Inel)XRG-3000

亦在配備有具有120°的2Θ範圍之彎曲位置敏感偵挪器的英内爾XRG-3000繞射儀上進行X射線粉末繞射分析。使 5用Cu Κα輕射，在〇.〇3°2θ的解析度下收集即時資料。管電壓及電流強度各別設定為40千伏及30毫安。圖案顯示出從2 $ 至40°2Θ，以便容易直接進行圖案比較。藉由將其裝填進入薄壁玻璃毛細管中來製備分析用樣品。將每根毛細管安裝到測角器頭上，其中該頭經機動化以准許毛細管在資料採 10集期間旋轉。每日使用矽參考標準物來進行裝置校正。 d.其它计鼻技術 i.PDF 使用在X射線非晶相資料的計算分析中之一種技術為對分佈函數(PDF)。如該名稱建議，PDF由在物質内全部相 15干的原子原子交互作用之線性總和組成。缺陷（失序)物質將具有與結晶相相_料·料交互作帛，奸超過減低的長度規模。因此，此物質可藉由檢查在pDF中首先數奈米的波峰來與母結晶物質比較。在範圍〇入至約5人的光譜間之比較由於在此區域中之人工因素而較困難。

20 在玻璃狀物質的形成上，當分子鬆弛其位置時，該PDF 波峰將顯不出某些移離該結晶波峰位置。此類似於熱膨服/ 收縮事件’其中雖然PDF波峰稍微移動，但相對的波峰強度應該仍然可辨認為與原始結晶物質相關。當該物質進入熱力學非晶相狀態時’某些點群對稱關係將遺失而提供減 34 200916476 低複雜I·生的PDF。亦將有某些波蜂移動。玻璃狀/非晶相物質將顯示出將在2至3個最近鄰近(NN)距離内快速落至零 PDF。 ' 使用測量條件來最小化在χ射線圖案中的背景及使用 5演算法來計算來自所測量之X射線資料的卿。使用佩騰美趣(pattemMatch)v2.2.1，使用所測量的資料之全部範圍對全部樣品計鼻PDF。實施例1·溶解磨if# 在夕種冷劑中於室溫下測量近似溶解度，結果如提供在表2中CDDQ甲基s旨在所使用的多數有機溶劑中具有高溶解度。在水中之溶解度顯露為少於〇1毫克/毫升。進行大、、々50個多形體篩選實驗。從大約5〇%的樣品觀察到升/式A。形式A之形成不限於特別的結晶狀態及可從多 I5種不同實驗及4劑來製備。從冷;東乾燥、熔化/冷卻及數個蒸發實驗來製備形式B物質。多形體4選樣品藉由所使用的溶劑照字母順序編列在表3-5中。在第2圖中比較形式A及形式B物質的典雙XRpD 圖案及專t式之特徵資料總整理在下列實施例中。

形式A未經溶劑化（表6)。根據上述描述的方法測量形式八之早晶結構。1長CDDO-曱基醋結晶及提供用於單晶結構7刀析。藉由單晶x射線繞射測量結晶結構。所建議的 CDDO-甲基酯結構顯示在第】圖中。 35 200916476 四方晶格參數及所計算的體積為：a=14.21620(10)人， b=14.21620(10)A ’ c=81.5875(12)A，α=90.00。，β=9〇.〇〇。， γ=90.00。’ V=16488.9(3)A3。CDDO 曱基酯的分子量為 5〇5 7〇克/莫耳’且Ζ=24產生經計算的密度為1.222克/立方公分。 5該空間群經測量為P432!2(編號96)。在表1〇中提供結晶資料及結晶學資料收集參數之總整理。所獲得的結構品質高，如由R值0.051 (5.1 %)指出。通常來說，最可靠的測量結構所引用之R值在〇 02至〇〇6的範圍内。 10 單一 CDDO曱基酯分子之0RTEP圖形顯示在第丨2圖中。顯示在第13圖中的不對稱單位包含三個CDD〇甲基酯分子。該等分子與來自第1圖所建議的結構相同。沿著a、b及c結晶軸觀看的堆砌圖形各別顯示在第14_16 圖中。在無氫鍵結下，該結晶結構包含許多凡得瓦爾交互 15作用。沿著結晶學b軸向下觀看（第15圖）強調出四方螺柱軸之裝填安排的螺旋本質及預測的BFDH形態學。所預測的形態學與在貢料收集中所使用之單晶之觀察到的型態有好的一致性。從單晶資料所產生的CDDO曱基酯之經計算的XRpD 2〇圖案提供在第17圖巾。CDD〇甲基醋的實驗XRpD圖案顯示在第18圖中。形式AXRPD圖案之特徵波峰提供在表17中。經計算及實驗XRPD圖案之比較（第19圖）顯示出在實驗圖案中的全部波夸皆顯現在經計算之又_圖案中，此指示出該整體物質很可能為單相。在波峰位置中觀察到之梢微一 36 200916476 致的偏移很可能由於事實上在室溫下收集實驗粉末圖案，及在150°Κ下收集單晶㈣。在單晶分析巾使用低溫來改良結構品質。

1〇 is 、總而言之，測量CDDO曱基S旨形式A的單晶結構以確認為所建議之分子結構。該空間群決定為P432,2(編號96)。甲基S曰的結構由沿著結晶學b轴向下以螺旋本質裝填二個分子組成。在實驗圖案中的全部波峰皆顯現在經計算的XRPDSI案中，其指示出整體物質很可能為單相。。形式A的熱賁料顯示在第3圖中。DSC曲線在大約157 C處顯示出基線偏移及吸熱（具有開始溫度大約222。(：，最〜號在〜2241處）。在〜224t處的事件已藉由熱臺顯微鏡 '^實為溶化（第4圖）。熱重量(TG)曲線具有可忽略的重量損失〇.34<3/°至最高150°C，接著從15〇至2l(Tc的重量損失為 12%。卡爾費雪資料顯示出該物質包含大約〇 38%的殘餘次’其與由TG所觀察到的初始重量損失一致。 DVS資料指示出形式A不吸濕（第5圖）。該物質遍及實聲顯示出可忽略的重量改變。所產生的物質藉由XRpD分析戈為形式A。 SEM影像顯示在第6圖中。已觀察到數種型態，包括角雜形、小塊及板狀。研究形式A在多種條件下的物理穩定性（表7)。樣品在 2s°C/60%RH或40°C/75%RH下施加應力7天，二者皆顯示出 Y忽略的重量改變（各別為0.6%損失及0.2°/。增益），此建議形式A不吸濕。在球磨機上研磨二種樣品大約2〇分鐘，一種 37 200916476 乾燥及-種含有小量水。全部樣品藉由XRpD再分析及皆保持形式A。在195 C下對樣品施加應力15分鐘及顯示出2%重量損失。所產生的物質之XRPD類似於形式A ;但是，已証明基線雜訊增加（第7圖）。 /谷液NMR光顯示在第8圖中。該光譜與cDD〇甲基酯之結構一致。在大約1.6及7·3 ppm處的波峰各別屬於水及氣仿（由於交換）。因此，形式A未經溶劑化及不吸濕’且根據分析家在熱臺顯微鏡期間的觀察，其在大約228〇CT熔化。 1〇 •tA^Li-CDDO-甲基酯-形式 a(微抑微粒化的形式A CDDO曱基酯藉由XRpD決定為形式 A(第2圖’表1)。微粒化的物質可藉由該領域熟知的習知方去(諸如空氣喷射研磨）製造。這些研究結果似乎指示出微粒化不影響形式A改變其XRPD圖案。 15复兹A5-CDDO-甲某酯形式特声形式B物質可從冷凍乾燥、熔化/冷卻及數種其它蒸發實驗製備，如提供在表3中。經調整的DSC(MDSC)資料顯示在第9圖中。可逆的曲 2〇線顯示出玻璃轉換溫度(Tg)在大約125t。不可逆的曲線顯下出在195 C處具有最大放熱信號及在22yc處具有最大吸 :丄就。不可逆事件最可能由於形式職質結晶(放熱），接著該結晶物質熔化（吸熱）。研究形式B物質在多種條件下的物理穩定性（表9)。在保存形式 B的 22t /97%RH、4〇t /75%RH、8〇t /〇%RH& i95 38 200916476 °C/週圍RH下對樣品施加應力。該物質在200°C/週圍RH下施加應力60分鐘會產生形式A加上少數的形式B物質（第10 圖）。溶液NMR光譜顯示在第11圖中。該光譜與CDDO甲基 5酯的結構一致。在大約1.6、5.3及7.3ppm處的波峰各別屬於水、二氣甲烷及氣仿。形式B不吸濕，在大約200°C下結晶成形式A及具有大約125°C-130°C的玻璃轉換溫度(Tg)。總而言之，形式B不吸濕。MDSC資料說明形式B的玻 10 璃轉換溫度(Tg)為大約125°C-130°C。當在大約200°C下施加應力時，形式B物質會結晶成形式A。實施例6-形式B CDDO-甲基酯及CDDO-甲某酯聚合物赋形劑分散物的穩定性q努 (i)純化的形式B研究 15 形式B CDDO-甲基酯接受不同的應力條件。表15提供來自這些研究之某些結果。藉由有用但是較不佳的本發明之具體實例所產生的形式B CDDO-甲基酯包括使用醋酸乙酯作為溶劑’其顯示出相當穩定。然而，測試在醋酸乙酯存在下所產生的形式B樣品，其顯露出在溫度6(TC及高於下 20 儲存28天後形成形式A。相較之下，根據本發明的較佳具體實例所產生之全部樣品，在下列的闡明性實施例11中，於特別嚴格的條件下之應力測試後保留非晶相特徵（參見表 15)。這些研究顯示出形式b物質驚人的穩定性，特別是當其根據前述提及的較佳具體實例來製備時。 39 200916476 此外，分析在不同條件下所製備之形式B樣品，以決定它們是否具有類似的化學性質。如上所述，也就是說，形式B樣品藉由低溫研磨、熔化冷卻及喷灑乾燥方法來製備。此外，微粒化未微粒化的形式B以製造微粒化的形式B。在 5 樣品上進行PDF分析（第28圖），其經測量在本質上為玻璃狀。 (ii)CDDO-Me分散物製劑之研究進行研究，以比較不同形式B(藉由噴灑乾燥所製造之聚合物固體分散物）的性能。產物屬性研究包括穩定性及藥 10 物溶解曲線。在三種活性醫藥成份(API)對聚合物比率（20:80、40: 60及60 : 40%w/w)下使用不同聚合物。選擇下列三種聚合物：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1 : 1) 15 共聚烯吡酮[1-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(3 ·· 2)] 羥丙曱纖維素酞酸酯。將CDDO-Me(形式A結晶物質或形式B物質）的溶液及經選擇用於研究之聚合物以適當的重量比率溶解在合適的溶劑中，典型在溶液中獲得從10-20重量％之固體。典型所 20 使用的溶劑為丙酮。藉由配備有二個流體喷嘴之實驗室規模的噴灑乾燥器（布奇(Buchi)，型號B-290)，使用氮作為乾燥及載體氣體來喷灑乾燥所產生的溶液。典型使用65-85°C 的載體氣體輸入溫度及50-60°C之輸出溫度。收集固體及在真空下後乾燥該經喷灑乾燥的粉末，進一步減低有機溶劑 40 200916476 之程度。分析經噴灑乾燥的粉末之殘餘的有機溶劑程度、玻璃轉換溫度(Tg)及容積密度。在後乾燥後，亦分析該粉末之純度、水含量、平均顆粒尺寸、缺乏結晶物質（藉由X射線粉 5 末繞射(XRPD))及溶解曲線。在短時間施加應力後（在5天，4(TC/75%RH後），藉由 X R P D及經調整的示差掃描卡計（M D s c)評估該分散物的物理化學特徵。

這些研究已發現在短時間施加應力期間玻璃轉換溫度 10 (Tg)降低，大概由於在施加應力程序内吸收水分。對具有低 CCDO甲基酯：聚合物比率的調配物來說，此降低更明顯。對在短時間施加應力前之樣品來說，在較高溫度下觀察到一或一個吸熱轉換，然而這些溫度稍微低於初始觀察者。當聚合物含量減少時，與這些轉換相關的焓減少。此為此 15轉換最可能與聚合物相關而不與結晶形式炫化相關之跡象。事實上’對以PVP/VA製造的分散物來說，此吸熱轉換的溫度類似於對純賦形劑（如接收自製造商）所觀察者。在每個實例巾，在絲應力狀XRpD#_料集中在約 13.5°2Θ處之特徵暈狀圖案，且無偵測到與結晶形式相關的進一步使用較大規模的噴灑乾燥設備在二種調配物上進行噴灑乾燥研究。在這些實例中，使用尼洛試驗性規模 (ΝΐΓ〇 Pll〇t灿)乾燥器型號PSD-1(莫畢爾邁冷（m〇bh m—謂）。亦使用與上述描述的那些相等之喷嘴及喷壤 200916476 乾燥條件。表20及21總整理出所製備用於喷灑乾燥之溶液及其在噴狀雜之特徵。該等調配物顯示出較低的(相對於純形式B)，由於該調配物包含具有比形式B低的聚合物。 5宜^^綱猴中給藥形式a 在此研究的階段！中，藉由下列方式製備一包賴的微粒化形式A CDDO-Me或純的微粒化形式B CDD〇_Me之定量的硬明膠膠囊：⑴將經適當稱重的量之純形式的藥物物質加入至尺寸丨的硬明_囊；然後⑼封閉該膠囊。無使 Π)用額外的賦形劑。以明膠膠囊將CDD〇甲基酿形式B或形式 A 口服給藥至獼猴（在全部實例中，劑量=4ι毫克/公斤）。給藥CDDO甲基g旨形式B在猴子中提供大於相等劑量的CDDO甲基醋形式A大約520%之中點曝露。表u比較各別的動物藥物曝露。在此研究中執行交又設計，以增加，η,值 15及提高資料信賴度4交叉顧執行淘汰時期。第 20圖闡明CDDO甲基酷的二形式在取樣群體中隨著時間所達成之企漿濃度。第21圖顯示出動物#5〇5河及#5〇717的比較性CDDO曱基S旨血萦濃度。第22圖顯示出動物㈣肝及 #502M的比較性CDDO曱基酯血漿濃度。 20 為了進一步5平價CDD〇-甲基酯（包括包含CDDO-甲基酯賦形劑分散物的那些）之口服劑型的比較性生物效性，進行二個額外的研究階段2及3(如詳述在下列）。這些研究包括描述在實施例6中的某些CDD0_Me形式B聚合物分散物。全部調配物包括一般使用的調配物添加劑。 42 200916476 階段2 : 從微粒化的形式A物質之樣品起始，來製造奈米結晶 CDDO-Me的水性懸浮液。在包含2毫米平均尺寸的氧化鍅球之瑞趣（Retsch)®行星式（planatory)球磨機型號pm 400 5 中，充入25克重的微粒化CDDO-Me(6.1微米之平均顆粒尺寸分佈）、5克重的多庫酯（docusate)納、1克重的屯（Tween)8〇及68.3克重的水。以大約400 rpm開始研磨且連續2小時。使用雷射光粒度計來測量顆粒尺寸分佈（PSD)，其指出獲得 0.37微米的平均PSD。在此濃的懸浮液中加入丨克重之微晶 1〇纖維素及0·2克重的黃原膠，並短暫混合及冷凍貯存該懸浮液。使用λ驗至規模义若美帝克史崔（Aer〇matje gtrea) 1流體床與具有噴魏喷嘴尺寸〇·4毫米之上部喷濃組合，將經球研磨的奈米懸洋液噴麗塗佈到乾賦形劑摻合物上。輸入溫 5度°又疋在55C。在噴灑期間的排出溫度範圍為32至35。(：。乾燥所產生的顆粒大約5分鐘，直到排出溫度到達tc(附件3-5)。塗佈物質之組成物提供在下列。 43 200916476 奈米結晶30毫克CDDO-Me調配物之理論組成物項目# 成份 % 毫克/單位 1 CDDO-Me 5.7 19 2 屯80 0.12 0.4 3 DOS 1.14 3.8 4 在懸浮液中的微晶纖維素 0.21 0.7 5 黃原膠 0.03 0.1 6 呈顆粒的微晶纖維素 24.4 81.55 7 澱粉預糊化 58.5 195.3 8 聚烯吡酮K29/32 0.5 1.75 9 交聯聚烯咄酮 8.4 28 (Crospovidone) 10 膠體二氧化矽 0.5 1.75 11 硬脂酸鎂 0.5 1.75 總共： 100.0 334.1 將所產生的乾燥顆粒提供用於HPLC分析，以測量活性成份之分析物。此分析物經測量為14·4%(重量/重量），其實 5質上高於理論值(5.7%)。根據HPLC分析，填充膠囊以使獲得30毫克的淨CDDO-Me含量。藉由習知的乾粉末摻合方法，使用（作為添加劑)微晶孅維素、預糊化澱粉、交聯聚烯吡酮(作用為崩解劑）、膠體的二氧化矽及蔬菜等級硬脂酸鎂來製造結晶微粒化的形式A 10 及非晶相微粒化的形式B調配物。將平均PSD 6.1微米之微粒化的CDDO-Me形式A使用於形式a調配物，同時將年均 PSD 10.8微米之微粒化的CDDO-Me形式B使用於相應的 CDDO-Me形式B調配物。下表顯示出二調配物的組成物量。 44 200916476 形式A及形式B 30毫克膠囊的組成物量本體 %w/w 每膠囊的毫吉， CDDO-Me(微粒化） 18.18 30.0 微晶纖維素 18.55 30.6 預糊化的澱粉 53.45 88.2 交聯聚稀°比酮 8.72 14.4 膠體的二氧化矽 0.55 0.9 硬脂酸鎂（蔬菜等級） 0.55 0.9 總膠囊含量 100.00 165毫克 15隻公摘猴（食蟹摘狼（Macaca fascicularis))每隻在1〇 r 毫克/公斤的目標劑量程度下接受單一口服給藥CDDO-甲 5基酯（3種不同調配物，每種調配物5隻猴子）。猴子的年齡範圍從卜3歲及大小為2.5-3.5公斤。服用後收集血液樣品至最多72小時。階段3 : 藉由習知的乾粉末摻合方法，使用微晶纖維素、乳糖 10單水合物、交聯聚烯吡酮（作用為崩解劑）及硫酸月桂酯鈉作為添加劑進一步配製描述在實施例6中的CDDO-Me賦形劑 I，分散物。每種調配物的組成物量顯示在下列。 &膠囊調合添加#|之CDD0_Me賦·分散物的組成物組分 CDDO-Me分散物微晶纖維素乳糖單水合物交聯聚烯°比剩硫酸月桂S旨納總膠囊含量填充質量

10¾^000^6760°70 ^ 60%CDDO-Me/4 60%CDDO-Me/4 型式 C 0%PVP/VA 0%HPMC-P 60.0% 12.8% 20.0% 6.4% 0.8% 100% 上？克 50.0% 16.0% 25.0% 8.0% 1.0% 100% 100毫克 50.0% 16.0% 25.0% 8.0% 1.0% 100% 100毫克 45 15 200916476 在合適的淘汰時期（7至10天)後，在階段2中使用相同i 5 隻公镝餱，每隻在10毫克/公斤的目標劑量程度下接受單一口服給藥CDD0_曱基酯（3種不同調配物，每種調配物5隻猴子）。服用後收集血液樣品至最多72小時。下列圖表總整理出該研究的每個階段。階段數目給藥途徑 CDDO-Me調配物目標劑量程度 ΪΗ勿數目 (雄性） 2 口服 (膠囊) 奈米結_晶形式A 非晶相微粒化形式B 結晶微粒化形式A 30毫克/每隻動物（10 毫克/公斤） 5 5 5 3 口服 (膠囊) PVP/VA形式 B HPMC-P形式 B 曱基丙烯酸共聚物型式C-形式B 30毫克/每隻動物（10 毫克/公斤） 5 5 5 由公獼猴所接受的平均靜脈内及口服劑量與CDDO-曱基醋之平均濃度總整理在下列：階段數目調配物平均體重 (公斤）平均劑量 (毫克/公斤） 2 P〇(奈米結晶形式A) PO(非晶相微粒化形式B) PO(結晶微粒化形式A) 2.89+0.267 2.87+0.177 2.91±0.202 10.5+0.971 10.5±0.635 10.3±0.702 3 PO 形式 B(PVP/VA) PO 形式 B(HPMC-P) PO形式B (甲基丙烯酸共聚物型式c) 2.98+0.311 2.93±0.183 2.93±0.142 10.2+1.06 10.3+0.627 10.2±0.486 ίο P〇 :藉由膠囊口服給藥在階段2中使用明膠膠囊尺寸2來傳遞調配物及在階段 3中使用明膠膠囊尺寸1來傳遞。在每個膠囊中的淨藥物含量為3〇毫克(與藥物的1〇毫克/公斤劑量相應，以每隻猴子重 46 200916476 量3公斤之假設為準）。將膠囊附加至灌食來灌食動物，及膠囊從灌食末端藉由空氣壓力從空注射器釋放。在給藥最後膠囊後口服提供小量水(大約10毫升）。從每隻動物的大腿靜脈或動脈移出連續血液樣品（大 5約1宅升）’及在下列每個時間點（記錄實際時間）處將其轉移至包含l-EDTA之管子中：階段2服用前、1、2、4、8、16、24、48及72小時服用後階段3服用前、1、2、4、8、16、24、48及72小時服用後 10 全部樣品在收集後完全混合及放置在濕冰上，在大約4 。(：下冷藏前，藉由HPLC-MS/MS分析在血液中之CDD◦-曱基酯濃度。結果提供在表22及第30圖中。對階段2來說，形式B明 15 顯顯示出比二種所測試的形式A調配物好的生物效性。階段 3結果顯示出CDDO-Me(以聚合物分散物為基礎的調配物）每種皆具有比微粒化形式A或奈米結晶形式A調配物更高 ,> 的生物效性。曱基丙烯酸共聚物型式C及HPMC-P調配物在 ' 實驗猴子中顯示出最大的生物效性。 2〇 f施例8-CDDO-甲某酯之丰茉鹽形式的特徵進行多個實驗，重複來自CDDO甲基酯合成的最後回收步驟。本田等人，2000。目標為從（10 : 1)苯/丙酮之溶液混合物分離出結晶物質。將大約100毫克的CDDO-甲基酯溶解在300微升苯/丙 25 酮（1〇 : 1)中及讓其過濾過0.2微米的耐綸過濾器。然後，使 47 200916476 用超音波處理器來签、、士占耸凌處理該溶液10分鐘，及讓其在未封端的小玻瓶中於室溫T + 觀下瘵發過夜。形成透明凝膠及加入100 微升的苯/丙酮（1〇: η J °在超音波處理器上將該溶液提供至超音波大約30分鐘。形^ 5 10 15 20 t成白色沉澱物。讓該固體空氣乾燥。在其它實驗中，妝上將大約200毫克的CDDO-曱基酯溶解在 0.8毫升苯/丙酮（1〇 : 〇〇 )中’將其過濾過0.2微米之耐綸過濾、、後H液均勾分入二個㈠丁蘭小玻璃槪中。然後，讓樣。。A及B在至溫下快速蒸發數小時。覆蓋樣品A及將其置在~ '東器中。在樣品冷;東後，讓樣品在室溫下融化。使用抹刀引進小刮傷及讓樣品在室溫下蒸發。形成白色固體及讓其二氣乾燥。覆蓋樣品B，將其遺留在室溫下及在搁置於室溫下過錢為—透明溶液。使用抹刀引進小刮傷及讓樣°σ在室溫下蒸發。形成白色m體及讓其空氣乾燥。攸數個這些實驗獲得結晶物質（經測量為半苯鹽）。如上所述’較少擾動(諸如超音波或僅在回收容器内引進小刮傷) 將促進苯溶劑化物結晶（表12)。半笨鹽的特徵資料總整理在表13中。半苯鹽XRPD圖案之特徵波峰提供在表19中。DSC曲線在接近133°C處顯示出 I吸熱’此與在TG溫度記錄器第23圖中〜7.0%重量損失相關。重量損失很可能由於苯揮發（參見在下列的NMR討論）’及與每莫耳CDDO-甲基酯0.5莫耳之苯相應。接近223 C處觀察到的DSC吸熱最可能產生自去溶劑化的物質熔化。這些資料可區別出先前已分離的CDDO-曱基酯形式與 48 200916476 本發明。實略例9-CQPO-甲基酯的新穎二甲醇化物开$式夕碑楙根據下列程序製備CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物。將大約500耄克的CDDO-甲基酯溶解在6〇°c之20毫升甲醇 5中。然後，在_l〇°C下，將該溶液慢慢加入至2〇毫升的冷曱醇並攪動。藉由真空過濾收集白色固體，然後將其貯存在冷凍器中。特徵資料總整理在表14中。二曱醇化物xrpd圖案之特徵波峰提供在表18中。 10 DSC曲線在接近l〇2°C處顯示出寬吸熱，其與在TG溫度記錄器（第24圖）中〜11%重量損失相關。TGIR資料確定該重量損失由於〜2.0莫耳的甲醇揮發（第25圖）。回收從TGIR實驗所產生的物質及其藉由XRPD分析為非晶相（第26圖）。亦在DSC曲線中觀察到在大約uot處的基線偏移，接近2〇3 15 °(：處寬放熱接著明顯吸熱（開始：223。〇。這些事件為最可能的非晶相物質（形式B)之Tg象徵，其中該形式B可透過去溶劑化二曱醇溶劑化物，接著讓該非晶相物質結晶成形式A 及熔化該結晶物質獲得。獲得該溶液質子NMR光譜。不進行化學分配；但是其 20 顯示出與CDDO-甲基酯的化學結構一致。在〜3.51 ppm處的波峰屬於甲醇及與〜1.7莫耳相應。此結果與上述的熱資料一致。實施例10-CDDO-甲基酯的臨庆研究選擇使用微粒化形式A所配製的CDDO-Me用於臨床發 49 200916476 展及首先在h ^又I以安全為導向的研究中，在患有末期癌症已經難以對先前治療適當反應的患者中測試。在此階段工劑里逐步擴大試驗中，將CDDO_Me給藥至21個患有不同形式的末期（轉移性)癌症之成年患者。患者以劑量範圍從5至 5 900毫克/天（特別是5、10、2〇、4〇、8〇、15〇、3〇〇、6〇〇或 900¾克/天）給藥CDDO-Me膠囊的每曰劑量。”循環，，給藥 CDDO Me ’重覆其直到患者遭遇到不能接受的毒性或顯示出疾病發展的證據。在此研究中，一個CDD〇_Me循環由連續服用21天接著7天休息時期（在此時期之後，合格的患者 10可開始下一個循環）組成。評論CDDO-Me的安全性及抗腫瘤活性二者。此外，找出CDDO-Me的生物學效應特徵。CDD〇_Me在這些患者中具有非常好的耐受性，並無報導有明顯的藥物相關副作用。數個患者（大約75%的可評估患者)在完成第二治療循環 15後之第一評估點處視為具有穩定疾病（以標準放射學及臨床準則為準）。不正式評估在完成第二循環前已發現具有進行性疾病3登據的患者，及其不包含在可評估的患者之群組中。五個患者（包括患有黑腫瘤及腎細胞癌的患者)持續顯示出穩定疾病，某些具有在四個循環治療後各別的腫瘤病灶 2〇消退之證據。四個患者在至少六個治療循環後視為具有穩定疾病。在根據規定的計劃表每天接受至少4〇毫克 CDDO-Me劑量之任何患者中並無新的轉移發展。根據已知的CDDO-Me抗炎性性質’在階段I試驗中評估在患者中之循環炎性細胞素。在劑量低如5毫克/天下，數 50 200916476 種循環前炎性細胞素及化學激素（包括MMP-9、TNFoi、IL-8 及VEGF)減低。特別是，在患有提高基線TNF程度之3個患者（每個患者每天的治療劑量為10、20及40毫克）中， TNFa(其已知在疾病（諸如類風濕性關節炎）的炎性過程中 5扮演明顯的角色）實質上減低或低於可偵測限制。不像抗 TNF單株抗體（其與目標結合及提供失活），CDDO-Me減低 TNFa製造及所產生的TNFa循環程度。額外的是，已在階段I研究中監視在患者之周邊血液單核細胞中的階段2基因產物（其包括抗氧化劑及解毒酵素）。 10在劑量1〇毫克/天及大於下已經看見明顯的 NQ01(NAD(P)H :醌氧化還原酶，一種階段2轉錄活性的標言志)誘導。來自數個患者的腫瘤活體組織切片資料（其在以 CDDO-Me治療二個循環後採擷)指出，在腫瘤組織申之環氧 15酶_2(COX_2)、可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)及鱗酸化的 STAT3(pSTAT3)程度明顯減低。這些蛋白質每種的高程度表現性已知與腫瘤發展及差的臨床結果相互相關。在數個患者中之腫瘤活體組織切片資料亦指出在以CDDO-Me治療二個循環後，腫瘤細胞死亡程度明顯。在此研究中，多 20於80%的患者之血清肌酸酐程度在21天時明顯降低(與先前治療基線程度比較）。一些持續多重治療循環的患者顯示出血清肌酸酐持續減低。因為血清肌酸酐為一種廣泛使用的腎功能指示劑，這些觀察指示出以CDDO-Me治療可改善腎臟功能。 51 200916476 這些研究提供人類癌症患者的資料，其顯示出cdd〇_ 甲基酯在罹患癌症之患者上有益的效應。該資料進—步指示出CDDO-Me在罹患其它發炎相關的疾病（包括腎臟機能障礙)之患者中可能具有臨床有用的效應。

將一公斤的形式A CDDO-Me溶解在60±5°C甲醇中以提供一完全溶液。將所產生的CDD0_Me熱溶液加入至包含 β-5 C至-15 C甲醇之容器，同時遍及該加入維持攪動與溫度-5°C至-15°C。過濾CDDO-Me之二甲醇溶劑化物結晶所產 10生的懸浮液。在的供箱中乾燥所產生的固體，其顯示出與顯現在第26圖（在TGIR分析前）中之xrpd圖案一致。持續乾燥直到XRPD圖形顯示出無反映出結晶物質特徵。讓所產生的XRPD非晶相CDDO-Me固體通過筛及包裝。產物回收範圍從65-95%。

15 复施例12-冷康研麼形式A及形式i R 冷凍研磨及分析形式A。經由低溫研磨（2小時)所獲得的樣品所測量之X射線資料顯示出在大約13 5。20處的波峰某些變寬。經冷凍研磨的形式A之p D F分析產生類似於形式 B分析的結果。這些結果建議經冷凍研磨的形式A為—種破 20螭狀物質及低溫研磨可提供另一種製造形式B的方法。冷凍研磨及分析形式B。經由低溫研磨（丨小時）所獲得的樣品之所測量的X射線資料類似於起始形式B物質。這此結果指示出形式B安定及不由於低溫研磨改變形式。 52 200916476 表1 -樣品貢訊

樣品資訊描述 XRPD結果未微粒化白色粉末 A 微粒化 - A 表2-CDDO曱基酯的近似溶解度溶劑溶解度（毫克/毫升)a 丙_ 70 ACN(乙腈） 66 DCM(二氣曱烷） >194 1,4-二噚咄 21 EtOH(乙醇） 4 EtOAc(醋酸乙酯） 36 己烷類 <1 (10 : 1)異丙醇/水 4 MeOH(甲醇） 8 MTBE(三級丁基甲基醚） 4 THF(四氫呋喃） 97 甲苯 38 水 <0.1 a根據使用來提供溶液的總溶劑來計算溶解度；實際溶解度可因為所 5 使用的溶劑部分之體積或慢的速率溶解而較大。溶解度四捨五入至最接近的毫克/毫升。

53 200916476 表3-CDDO甲基S旨的結晶實驗

溶劑條件a 型態/描述 XRPD結果丙酮 FE 白色大塊 A SE 白色破石午玻璃狀形式B (3 : 10)丙酮/己烷類 SC 無固體 - ACN FE 白色破碎玻璃狀 A+形式B SE 白色大塊 A (7 : 5)ACN/水 SC 小白色葉片 A DCM rotovap 白色破碎玻璃狀形式B FE 破碎玻璃狀形式B SE 白色破碎玻璃狀形式B (1 : 5)DCM/己烷類 SC 無固體 - 1,4-二噚《山 FD 絨毛狀白色固體形式B EtOH FE 白色大塊 A SE 白色不規則物 A SC 小白色小塊 A EtOAc FE 白色破碎玻璃狀形式B SE 白色破碎玻璃狀形式B SC 無固體 - (10 : 1)IPA/水 SC 小白色小塊 A MeOH FE 白色大塊 A SE 白色小塊，不規則物 A SC 角錐形小塊 Ab MTBE FE 白色破碎玻璃狀形式B SE 白色破碎玻璃狀形式B SC 無固體 THF FE 白色破碎玻璃狀形式B SE 白色破碎玻璃狀形式B (1 : 2)THF/己烷類 SC 無固體 - 甲苯 FE 白色大塊形式B SE 白色破碎玻璃狀形式B SC 無固體 - - 炫化/冷卻透明破碎玻璃狀形式B a FE=快速蒸發，SE=慢速蒸發，SC=慢速冷卻，溫度為大約， FD=冷床乾燥。rotovap=旋轉蒸發 5 b單晶結構測量 54 200916476 表4-CDDO甲基酯的料漿實驗

溶劑時間（天）型態/描述 XRPD結果 (10 : 1)IPA/水 7 白色小段 A MTBE 10 白色大塊 A MeOH 10 白色大塊 A 表5-CDDO曱基酯的冷析出實驗

溶劑抗溶劑型態/描述 XRPD結果丙酮己烷類無固體 - 水白色固體 A DCM 己烷類無固體 - THF 水白色固體 A 表6 -形式A的特徵貢料分析技術結果a XRPD A DSC 基線偏移：157°C，吸熱：224°C TGA 0.3%重量損失至最高150°C 1.2%重量損失從150至210°C KF 0.38% 勃i臺 ”、、-S- 28.9 :開始加熱 150.1 ：-176.4 ：-200.2 :無改變 225.9 :熔化 227.9 :熔點 MB 遍及實驗可忽略的重量改變 MB 後 XRPD A SEMb 角錐形、小塊及板 NMR(CDC13) 與結構一致 a全部溫度皆以°C計，endo=吸熱 b根據所採擷的影像之結果 55 200916476 表7-形式A的應力研究

條件a 型態/描述 XRPD結果 25〇C/60%RH 3天：1.5%損失 7天：0.6%損失白色粉末 A 40〇C/75%RH 3天：1.4%損失 7天：0.2%增益白色粉末 A 195。。b 15分鐘：2%損失白色粉末 A 20分鐘研磨，乾式白色粉末 A 20分鐘溼式研磨，水白色粉末 A 表8-形式B CDDO甲基酯的特徵資料分析技術結果a XRPD 形式B MDSC Tg~125〇C NMR(CDC13) 與結構一致表9-形式B CDDO甲基酯之應力研究條件a 型態/描述 XRPD結果c 22〇C/97%RH 7天破碎玻璃狀形式B 40〇C/75%RH 8天破碎玻璃狀形式B 80°C/0%RH ~24小時白色破碎玻璃狀，透明磨圓大塊形式B 195〇Cb 5分鐘白色細粉形式B 200°Cb 60分鐘白色雙折射小段 A+形式 B(min) aRH=相對溼度，Tg=玻璃轉換溫度 b周圍實驗室濕度經測量為74%RH c min=車交少 56 10 200916476 表10-形式A之結晶資料及資料收集參數式 C32H43N04 式量 505.70 空間群組 P43 21 2(編號96) a,A 14.21620(10) c，A 81.5875(12) ν,Α3 16488.9(3) ζ 24 deal。，克/立方公分 1.222 結晶尺寸，毫米 0.01x0.01x0.00b 溫度，K 150 辕射（波長，入） Μο Κα(0.71073) 單色器石墨線性吸收係數，毫米d 0.074 所應用的吸收校正經驗a 穿透因子：最小，最大 0.9995，0.9999 繞射儀諾尼爾斯kCCD h，k，1範圍 -15至 15，-10至 10，-86至 72 2Θ範圍，。 4.08-44.43 馬賽克性，° 0.32 程式使用 SHELXTL F〇〇〇加權 1/[口2^。2)+(0.0176?)2+0.0000卩]， 6576.0 其中所收集的資料 46742 獨特資料 9168 Rint 0.093 在精算中所使用的資料 9168 在R因子計算中所使用的截止 F〇2>2.0o(F〇2) 資料，具有1>2.0口(1) 5421 變數數目 1024 最大偏移/esd在最後循環中 0.00 R(F〇) 0.051 Rw(F〇2) 0.085 適合度 1.045 a 歐特文權斯基（Otwinowski)Z.及敏諾（Minor)，W. Methods Enzymol.，1997，276，307。 5 b結晶尺寸為大約。 57 200916476 表11-在全部所研究的動物中，在血漿濃度對時間下之面積 (AUC)(n=8)的總整理 CDDO甲基酯調配物研究-母化合物猴子實驗對象# 形式A AUC(奈克/毫升*小時）形式B AUC(奈克/毫升*小時）形式B/形式A % 501M 37.5 203.4 542 502M 28.3 204.7 723 503F 21.3 107.3 504 504F N/A 175 N/A 505M 60.4 158.3 262 506M N/A N/A N/A 507F 57.3 164 286 508F 37.3 228 611 平均 40.4 177.2 439 中點 37.4 175.0 523 範圍（最小-最大） 21-60.4 158-228 262-723% N/A-未測量表12-CDDO-甲基酯之結晶實驗溶劑條件a 描述 XRPD結果 10 : 1苯/丙酮 RE，室溫白色固體 X射線非晶相 10 : 1苯/丙酮 FE接著在60°C下乾燥透明凝膠 - 10 : 1苯/丙酮 FE w/毛細管透明薄膜 - 10 : 1苯/丙酮 FE，覆蓋及放在冷凍器中過夜，使用金屬抹刀刮傷小玻瓶及遺留在室溫下蒸發白色固體苯溶劑化物 10 : 1苯/丙酮 FE，覆蓋及擱在室温下過夜，使用金屬抹刀刮傷小玻瓶及遺留在室溫下蒸發白色固體苯溶劑化物 10 : 1苯/丙酮 FE w/超音波白色固體苯溶劑化物 RE=旋轉蒸發，FE=快速蒸發 58 200916476 表13-CDDO-甲基酯半苯溶劑化物的特徵分析技術結果 XRPD 半苯溶劑化物 DSC，10°C/分鐘吸熱133°C 吸熱223°C (開始221°C) TG，10°C/分鐘 7.0%重量損失至最高160°C 與0.5莫耳笨相應 ]H NMR(CDC13) 與結構一致〜0.5莫耳的苯証據 5 表14-CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物的特徵分析技術結果 XRPD 二曱醇溶劑化物 DSC，10°C/分鐘吸熱102°C 在130°C處基線偏移寬放熱203°C 吸熱225°C (開始：223°C) TG，10°C/分鐘 11%重量損失至最高110°c 與~2.0莫耳曱醇相應 TGIR，20°C/分鐘 9.8%重量損失至最高110艽與〜1.7莫耳曱醇相應揮發性組分鑑定為甲醇 TGIR 後 XRPD X射線非晶相 IR 與結構一致 !H NMR(CDC13) 與結構一致〜1.7莫耳的曱醇証據 59 200916476 表15-微粒化的形式B CDDO-甲基醋之應力研究經由實施彳歹製造的 J11程序所形式B 藉由從醋酸乙酯與乙醇混合物分離所製造的形式B 應力條件3 XRPD結果 KF結果 XRPD結果 KF結果 80〇C/P2O5 » 14d 形式B NP NP NP 80°C/P2O5，28d 形式B 1.10 100%形式A 0.37 60〇C/23%RH - 28d 形式B 0.04 〜50%形式 A+形式B 0.02 40〇C/48%RH > 28d 形式B o.oob 形式B 0.39 25°C/75%RH，14d 形式B NP NP NP 25°C/75%RH，28d 形式B 0/77~ 形式B 0.58 RH=相對溼度 b實際值為負表16-CDDO-Me單一藥劑抗癌活性型號_藥劑/途徑藥物活性 NCI-H460肺癌異種移植(裸大白鼠） CDDO-Me MCF-7/Her-2乳房癌異種移植(裸老鼠） 4T1同基因乳房癌轉移生長物模型（老CDDO-Me 鼠)-早期治療 4T1同基因乳房癌轉移生長物模型（老CDDO-Me 鼠)-延遲治療 L3.6PL胰癌異種移植(裸老鼠） CDDO-Me DU-145前列腺癌異聲^(_裸大白鼠） TGI=腫瘤生長抑制 CDDO-Me

口服 780/^11 靜脈内15%消退靜脈内100%抑制靜脈内67%抑制靜脈内51%TGI 口服 77%TGI 註釋劑量相依效應。 CDDO-Me 如輻射一般有效在過度表現 Her-2的腫瘤中達成優異結果a 在85天時犧牲，全部動物保持無腫瘤b 在95天時犧牲， 33%動物無腫瘤2 CDDO-Me 勝過吉西他賓測試多重計劃表 -TGI 60-77% 所顯現的資料為在或低於MTD(定義為$10%死亡率及520%體重下量 ____ 60 200916476 表20-製備用於噴灑乾燥之溶液固體比率 40%形式B，60%聚合物 60%形式B，40%聚合物聚合物溶劑甲基丙稀酸共聚物型式C HPMCP HP-55 丙酮丙酮 10 10 溫度°c -20 -20 觀察溶液在充入聚合物沒顯示出一些模糊。溶液樣品加熱至最高 35/40°C，但是模糊未消失及觀察到一些凝聚。溶液在充入聚合物後完全透明。在其製備的同一天，使用該溶液進行三:輪。 a寇諾普雷伐(Konopleva)等人’ ”合成的三類萜2_氰基_3 12_二側氣齋 t,果ϋ孓稀-28-酸在1過度表現的乳房癌^胞‘引發生長$ 止 ’ Mol Cancer Ther. 2006，5 : 317-28。

等人，"新穎的三類萜2_氰基_3，12_二 -28^C 28 f ?STAT3.Hf ^ ^# ^ I -廇生長，Cancer Res. 2007，67 : 4210-8。 10 表21 -測試的調配物之特徵聚合物 f甲基兩场酸共聚物，型式(jj HPIVfPp fjp 測試 ~~~'~~ 描述白色固體白色固艚 X射線粉末繞射無偵測到結晶波峰無偵測到結晶波峰水 1.50%w/w DSC-Tg(反曲點） 106°C 118。。分析（藉由HPLC) i09%w/w(以無水及無溶劑為基礎來計算） 59.4%w/w(以無水及無溶劑為某磁央訃鳘、總雜質（HPLC)ti 1.14%面積 0.42%面積顆粒尺寸（D50) 21 pm 容積密度 — 〇. 18克/立方公分（以4克產物計算）〇.19克/立方公分（以4 克產物計算） 61 200916476 表22-於階段2及3樣品中，在獼猴血漿中的CDDO-Me平均濃度時間 CDDO-甲基酯的平均濃度（奈克/毫升） PO形式A(奈米結晶） PO形式 B(微粒化） PO形式A(結晶微粒化） PO形式 B(PVP/VA) PO形式 B(HPMCP) PO形式B(尤追吉特 (eudragit)L100-55) 服用前 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 5分鐘 NST NST NST NST NST NST 10分鐘 NST NST NST NST NST NST 15分鐘 NST NST NST NST NST NST 30分鐘 NST NST NST NST NST NST 1小時 1.53+1.49 6.01±5.67 0.619+0.207 9.45+3.64 9.94±4.83 9.0614.38 2小時 3.00+2.02 14.519.63 0.505+0.260 14.8±3.04 24.1±13.2 22.2+11.7 4小時 3.52±1.3〇 32.0+11.6 1.15+0.73 27.3±3.79 50.7±10.0 50.6±19.3 8小時 8.56±2.32 33.3±8.44 4.31±1.35 30,4±10.8 40.0±15.6 51.1±8.72 16小時 7.90±2.26 14.2+5.68 5.39+1.12 13.3±3.92 15.4+7.41 25.6±13.9 24小時 4.40+2.33 5.23+1.86 3.05±1.42 6_39±2.02 5.79+2.95 7.47±4.10 36小時 NST NST NST NST NST NST 48小時 0.649+0.342 0.576±0.175 0.41910.291 1.78±1.61 0.983+0.343 1.37+0.626 72小時 0.312+0.390 0.408±0.368 0.016910.0252 0.395±0.319 0.448±0.283 0.344±0.461 NST 無採取樣品。 IV 靜脈内給藥。 BLQ 低於限制量（1.00奈克/毫升）。 PO 藉由膠囊口服給藥。使用顯現在附錄3之全部值來計算呈粗黑斜體字的值，因此該平均可與假設B L Q為零的值之計算平均不同。所引用的公告 5 1.謝爾追克G.M. SHELX97，用於結晶結構精算的程式，德國勾聽俊大學（University of Gottingen, Germany)(1997)。 2. 歐特文惱斯基ζ·;敏諾W. Method Enzymol. 1997，276， 307 ° 3. 布魯克(Bruker)，在 SHELXTLv.6.12 中的 XPREP，布魯克 10 AXS 公司（BrukerAXS Inc.)，麥迪森(Madison)，WI(2002)。 4. 布朗諾（Bruno)等人，Acta Crystallogr. 2002，B58，389。 5. 結晶學用之國際表，第c冊，表4.2.6.8及6.1.1.4克魯爾學術出版社（Kluwer Academic Publishers):多追趣 62 200916476 (Dordrecht)，荷蘭（The Netherlands)( 1992)。 6.克勞斯（Kraus)W.及 G.諾日（Nolze)，PowderCell for Windows Version 2_3，柏林聯邦物質研究及測試協會 (Federal Institute for Materials Research and Testing, 5 Berlin)(1999)。 7. 強森(Johnson)C.K. ORTEP III，Report ORNL-6895，橡木棱紋國家實驗室（Oak Ridge National Laboratory)，TN，美國，1996 。 8. 瓦特金(Watkin)DJ.;普勞特(Prout)C.K·;迫斯(Pearce)L· J· l〇卡美隆（Cameron)，化學結晶學實驗室（Chemical

Crystallography Laboratory)，牛津的牛津大學 (University of Oxford, Oxford)，1996。 9.0PTEP-3 forWindows V1.05，法路吉亞（Farrugia)，L.J.， J.Appl.Cryst. 1997，30，565。 15 10.波爾等人，Acta Cryst. 2002，C58，〇199-〇200。 11_本田等人，生物有機及藥用化學快迅（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，1997，7，1623。 12_本田等人，l〇c· cit. 1998，8，2711-14。 13.本田等人，J. Med. Chem. 2000，43，1866。 20 14.本田等人，l〇c. cit.，4233。 15. 本田等人，生物有機及藥用化學快迅，2002，12，1027。 16. 周等人，J. Pharmaceutical Sciences，2002，91，1863。 17. 奎等人，Int'l J. Pharmaceutics，2007，339，3-18。 18. 瑞普卡等人，熱熔化擠壓技術在：醫藥技術百科全書 63 200916476 (Enclopedia of Pharmaceutical Technology)，第 2版 (馬賽爾蝶克(Marcel Dekker)，2002) ’ 第203-06頁。 C圖式簡單說明3 第1圖描出CDDO甲基酯的化學結構。 5 第2圖顯示出形式A(上部）及形式B(下部）之XRPD圖案。從上部至下部：未微粒化的形式A、微粒化的形式A及形式B。第3圖顯示出CDDO甲基酯（形式A)的DSC及TG曲線。第4圖顯不出未微粒化的形式A之熱臺分析。 10 第5圖顯示出未微粒化的形式A之動態水汽吸附等溫線。第6圖顯示出未微粒化的形式A之SEM影像。第7圖顯示出在195°C下於應力前（上部）及後（下部）之形式A。 15 第8圖顯示出未微粒化的形式A之NMR光譜。第9圖顯示出形式B CDDO甲基酯的MDSC曲線。第10圖顯示出在200°C/週圍rh下60分鐘，於熱應力前 (上部）及後（下部）的形式B CDD〇甲基酯。第11圖顯示出形式B CDDO甲基酯的^^河尺光譜。 20 帛12圖顯示出具有標定的單-形式A分子之0RTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。第13圖顯示出形式A結晶的不對稱單位之成分的 0RTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱侧體表示。第14圖顯示出從結晶學咖向下觀看的形狀结晶之堆 64 200916476 石切圖形。第15圖顯示出從結晶學b軸向下觀看的形式A結晶之堆石切圖形。第16圖顯示出從結晶學c軸向下觀看的形式A結晶之堆 5 /6切圖形。第17圖顯示出形式A之經計算的X射線粉末圖案。第18圖顯示出形式A的實驗XRPD。第19圖顯示出形式A CDDO甲基酯之經計算及實驗的 XRPD圖案之比較。 10 第20圖顯示出在口服給藥至獼猴4.1毫克/公斤後，形式 A及形式B在曲線下之面積的典型圖形。每個資料點代表在 8隻動物中之CDDO甲基酯的平均血漿濃度。誤差槓代表在取樣的群體内之標準偏差。第21圖顯示出在動物#5〇5M(上圖）及動物#5〇7F(下圖） 15中形式B CDDO曱基酯對形式A的血漿濃度之比較。第22圖顯示出在動物#5〇8F(上圖）及動物#5〇2M(下圖）間形式B CDDO曱基酯對形式a的血漿濃度之比較。第23圖描出CDDO甲基酯半苯溶劑化物的示差熱分析圖。 20 第24圖顯示出CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物的示差熱分析圖。第25圖描出與CDDO甲基酯二甲醇溶劑化物相關的 TGIR資料。第26圖顯示出CDDO曱基酯二甲醇溶劑化物在TG1R分 65 200916476 析（最高140°C)前（上部）及後（下部）之XRPD圖案。第27圖為形式A對形式B的PDF資料之重疊表示。局部次序從約5 A至約20人類似。第28圖為不同的形式B製劑之X射線非晶相圖案的重 5 疊表示，其在該等製劑當中顯示出實質上一致。第29圖為空間群P432,2(#96)的圖式表示。第30圖顯示出在將CDDO-甲基酯膠囊單一口服給藥至公獼猴（階段2及3)後，CDDO-甲基酯之平均血液濃度。【主要元件符號說明】 (無） 66

Claims

200916476 十、申請專利範圍：一種破璃狀固體形式的CDDO-甲基酯，其具有—在大約 13·5加處具有暈狀波峰(hal〇 Peak)之X射線粉末繞射圖案（如顯示在第2C圖中）及Tg。 ° 5 2. 一種二甲醇溶劑化物形式的CDDO-甲基酯，复, -.+ a '、具有如顯不在表18的特徵波峰之X射線粉末繞射圖案及如顯示在第24圖之DSC圖案。 10 15

3.—種呈固體劑型的醫藥組成物，其包含：⑴—醫療有嗲量之如申請專利範圍第丨項的玻璃狀固體形甲基酯；與(ii)一可食用的載劑。 4- 一種用來製造如申請專利範圍第1項之玻璃狀固體形式 CDDO-甲基酯的方法，其包括：（a)製備一種二甲醇溶气化物形式的CDDO-甲基酯，其具有如顯示在表η之特代波峰的X射線粉末繞射圖案與如顯示在第24圖之Dsc圖案；及(b)乾燥該二甲醇溶劑化物形式，以獲得該坡螭狀固體形式。 5.如申請專利範圍第1項之玻璃狀固體形式的CDD〇_甲灵酯，其具有一具有第28圖從約5至約20A的特徵波峰之 PDF光譜。 6·—種治療方法’其包括將一有效量的如申請專利範圍第 3項之醫藥組成物給藥至罹患癌症的患者。 7·如申請專利範圍第6項之方法，更包括將另一種抗癌藥物給藥至該患者。 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中該其它抗癌藥物為吉西他賓（gemcitabine)及該癌症為胰癌。 67 25 200916476 9. 如申請專利範圍第1項之玻璃狀固體形式的CDDO-曱基酯，其具有Tg值範圍為約120°C至約135°C。 10. 如申請專利範圍第1項之玻璃狀固體形式的CDDO-甲基酯，其具有Tg值範圍為約125t至約130°C。 5 11. 一種醫藥組成物，其包含：⑴一醫療有效量的CDDO- 曱基醋；及(ii)一作為玻璃形成劑之賦形劑，如此該組成物具有Tg。 12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該賦形劑選自於由下列所組成之群組：（A)碳水化合物、碳水化合 10 物衍生物或碳水化合物聚合物；（B)合成的有機聚合物；（C)有機酸鹽；（D)蛋白質、多胜肽或胜肽；及（E) 高分子量多糖類。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該賦形劑為一合成的有機聚合物。 15 14.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該賦形劑選自於由下列所組成之群組：羥丙基甲基纖維素、聚[1-(2-側氧-1-吡咯啶基）乙烯或其共聚物、及甲基丙烯酸共聚物。 15.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該賦形劑為羥丙基曱基纖維素酞酸酯。 20 16.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該賦形劑為 PVP/VA。 17. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該賦形劑為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1 : 1)。 18. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該賦形劑為共聚稀°比酮（copovidone)。 68 25