TW200904442A - Pyrrolopyrimidine derivatives - Google Patents
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Description
200904442 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一系列新穎耻咯并嘧啶衍生物,彼之製 法,含彼之藥學組成物以及彼於醫療上之用途。 【先前技術】 詹那斯(Janus)激酶(JAKs)爲細胞質蛋白酪胺酸激酶, 其在調節淋巴造血系統中細胞功能之途徑(此爲細胞增殖 及細胞活存所必需)中扮演中樞角色。JAKs藉將信號轉導 子及轉錄(STAT)蛋白活化劑經由酪胺酸磷酸化作用予以活 化而涉及細胞激素-觸發性信號事件之起始。JAK/ STAT 信號業已牽涉到許多異常免疫反應諸如移植排斥及自體免 疫疾病之調節,以及牽涉到固體及血液學惡性病諸如白血 病及淋巴瘤,以及骨髓增殖病症,故成爲藥物介入之關注 標的。 JAK族到目前爲止已鑑定出四種成員:JAK1、 JAK2、JAK3 及 Tyk2。不像 JAK1、JAK2 及 Tyk2 —樣(彼 等之表現到處存在),JAK3主要在造血細胞中發現。JAK3 係以非共價方式而與IL-2、 IL-4、 IL-7、 IL-9、 IL-13及 IL-15受體之yc亞單位結合。這些細胞激素在T淋巴球之 增殖及分化中扮演重要角色。缺乏JAK3鼷鼠之T細胞則 不會對IL-2反應。此細胞激素爲T淋巴球調節作用之基 礎。就此而言,針對IL-2受體之抗體己知可以預防移植 排斥。患有X連鎖性嚴重複合型免疫缺乏症(X-SCID)之病 200904442 患體內,已鑑定出極低程度之JAK3表現以及受體YC亞單 位之基因缺陷,此顯示免疫抑制作用爲JAK3信號途徑改 變之結果。 動物硏究顯示,JAK3不僅在T及B淋巴球成熟作用 中扮演重要角色,JAK3亦爲維持淋巴球功能所必需。免 疫活性經由此新機轉之調節作用證實有用以治療T細胞增 殖病症諸如移植排斥及自體免疫疾病。 JAK3業已顯示在肥大細胞中扮演重要角色,因爲發 現在缺乏JAK3之鼷鼠之肥大細胞中,抗原-誘導性脫顆粒 作用及媒介物之釋放已實質降低。JAK3之缺乏並不影響 肥大細胞之增殖亦不影響IgE受體表現之程度。另一方 面,JAK3-/-及JAK3+/ +肥大細胞含有相同之細胞媒介物。 因此,JAK3似乎爲肥大細胞中媒介物之IgE-誘導性釋出 所必要,故其抑制作用可有效以治療過敏反應。 總結而言,JAK3激酶確認爲新一類之有效免疫抑制 劑以有用以供預防移植排斥及治療免疫、自體免疫、炎性 及增殖性疾病諸如牛皮癬、牛皮癖性關節炎、類風濕性關 節炎、多發性硬化、炎性腸病、全身性紅斑性狼瘡、第I 型糖尿病及糖尿病倂發症、過敏反應及白血病(例如參見 O’Shea J.J. et a 1 ? Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetko vic-C vrlj e M . et al,Curr. P harm . D e s . 2 0 04, 1 0 ( 1 5 ): 1 7 6 7 8 4 ; Cetkovic-Cvrlje M . et a 1, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz),2004,5 2 (2 ): 6 9 - 8 2 )。 因此,期望提供新穎化合物,其可抑制JAK/ ST AT信 200904442 號途徑,尤其其可制JAK3活性,且其爲良好之候選藥 物。藥物於活體內藥學分析法中必需顯現良好活性,當經 口路徑投服時必需顯現良好吸收力,以及需爲代謝安定性 且顯現理想之藥物動力輪廓。此外,化合物必需無毒性且 顯現極少之副作用。 【發明內容】 發明之說明 本發明一方面係關於式I化合物
其中:
Cyi代表苯基或經由碳原子鍵結至NH基團上之5-或 6-節芳族雜環,每一者可隨意地稠合至5 _或6_節飽和、部 分不飽和或芳族碳環型或雜環型環上,其中cyi可含有1 至4個擇自N、Ο及S中之雜原子,其中隨意5-或6-節稠 環中之一或多個(:或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 s〇2基團’且其中cyi可隨意地經—或多個Rl取代; -7- 200904442
Cy2代表3-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環’ 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲飽和或 部分不飽和,其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之 雜原子,其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;
Ri及R2各自獨立地代表Cm烷基、C2.4烯基、C2-4 炔基、鹵素、-CN、-N〇2、-C0R3、-C02R3、-CONR3R3、 -COCONR3R3 ' -OR3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OCO2R4 ' -SR3 ' -SOR4 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5C02R4 ' -NR5S02R4、-C( = N-0H)R4 或 Cy3,其中 Cj-4 烷基、C2-4 烯 基及C2_4炔基可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R7取代; Κ·3代表氫或R4; R4代表C,.4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或Cy4,其 中C^-4烷基、C2-4烯基及C2_4炔基可隨意地經一或多個 R6取代且Cy4可隨意地經一或多個R8取代; R5代表氫或Ci-4烷基; R6 代表鹵素、-CN、-N02、-C0R9、-C02R9、 -CONR9R9、-0R9、-OCOR10、-OCONR10R10、-OCO2R10、 -SR9、-SOR10、-SO2R10、-so2nr9r9、-SO2NR5COR10、 -NR9R9 ' -NR5COR9 ' -NR5CONR9R9 ' -NR5CO2R10 ' -NR5S02R1()、-C( = N-0H)R1()或 Cy4,其中 Cy4 可隨意地經 200904442 —或多個R_8取代; R7代表Ci.4烷基,其可隨意地經一或多個RM取代, 或者R7代表R ! 2所述之任何定義; R8代表Cm烷基、鹵基Ch4烷基、Ci.4烷氧基Cw 院基、經基C 1 - 4院基、氨基c 1 - 4院基或R 1 2所述之任何定 義; 1^9代表氫或RlO;
RlO代表Ci-4烷基、鹵基Cm烷基、Cm烷氧基Cw 院基、經基C1.4院基、氨基Ci-4院基、Cy5_Ci_4院基或 Cy4,其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代;
Rii 代表鹵素、-CN、-N〇2、-COR9、-C02R9、 -CONR9R9、·〇Ι^9、-〇CORi〇、-OCONRi〇Ri〇、-OCO2R10、 -SR9、-SORi〇、-SO2R10、-SO2NR9R9、-SO2NR5COR10、 -NR9R9 ' -NR5COR9 ' -NR5CONR9R9 ' -NR5CO2R10 ' -NR5SO2R10、或-C( = N-OH)R10; R12 代表鹵素、-CN、-N02、-C0R13、_C02R13、 -CONR13R13 ' -OR13 ' -OCOR14 Λ -OCONR14R14 ' -OCO2R14 ' -SRj3 λ -SOR14 λ -SO2R14 Λ -SO2NR13R13 ' -SO2NR5COR14 Λ -NR13R13 ' -NR5COR13 ' -NR5CONR13R13、-NR5C02R14、-NR5SO2R14、或-C( = N-OH)R14 ; R ! 3代表氫或R ! 4 ; R14代表Cu烷基、鹵基Cm烷基、Ci.4烷氧基(^_4 院基或趨基C 1 - 4院基; -9- 200904442 或者位於相同N原子上之兩個Ri3基團或兩力 團可與N原子一起鍵結而完成5 -或6-節飽和環: 含有一或二個擇自N、S及〇之雜原子且其可隨| 或多個烷基團取代;
Cy3及Cy4各自獨立地代表3 -至7 -節單環型 11-f卩一環型環’其可爲碳環型或雜環型,此例cf: 有1至4個擇自N、S及0之雜原子,其中cy3 Έ 各自爲飽和、部分不飽和或芳族,且可經由任何π C或Ν原子而鍵結至分子之其餘部分上,且其中g 或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 團;
Cy5代表擇自(a)-(c)中之環: H R 1 4 基 其可另 :地經一 或 6 -至 其可含 :Cy4 可 '利用之 丨中之一 S〇2基
〇A
(b)
Rl5代表氫或Cu烷基。 本發明亦關於式I化合物之鹽類及溶劑化物 一些式I化合物可具有手性中心而可產生各 構體。本發明關於這些立體異構體之每一者且亦 合物。 立體異 於其混 -10 - 200904442 式I化合物爲JAK,尤其JAK3,激酶抑制劑,因此 可有用以治療因此激酶所促成之任何疾病。 故’本發明另一方面係關於式I化合物供醫療方面之 用途
其中: 表苯基或經由碳原子鍵結至NH基團上之5 -或 6-節芳族雜環,每一者可隨意地稠合至或6-節飽和、部 分不飽和或芳族碳環型或雜環型環上,其中Cyi可含有1 至4個擇自N、0及S中之雜原子,其中隨意5-或6-節稠 環中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cyi可隨意地經一或多個R!取代;
Cy2代表3-至7_節單環型或6-至11-節二環型雜環, 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲飽和或 部分不飽和,其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之 雜原子,其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個r2 -11 - 200904442 取代;
Ri及R2各自獨立地代表Cm烷基、C2-4烯基、C2_4 炔基、鹵素、-cn、-no2、-cor3、-co2r3、-CONR3R3、 -COCONR3R3 ' -0R3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OC02R4 ' -SR3 ' -SOR4 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3、-NR5COR3、-NR5CONR3R3、-NR5C02R4、 -NR5S02R4、-C( = N-OH)R4 或 Cy3,其中 0卜4 烷基、C2-4 烯 基及C2_4炔基可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R7取代; R3代表氫或R4 ; R4代表Cm烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、或Cy4,其 中C!-4烷基、C2.4烯基及C2.4炔基可隨意地經一或多個 R6取代且Cy4可隨意地經一或多個R8取代; R5代表氫或Ci-4烷基; R6 代表鹵素、-CN、-N〇2、-COR9、-C02R9、 -CONR9R9 ' -〇R9 ^ -OCOR10 ' -OCONRi〇R,〇 ' -OCO2R10 ' -SR9 ' -S〇RI0 > -SO2R10 ' -SO2NR9R9 ' -SO2NR5CORi0 ' -NR9R9 ' -NR5COR9 ' -NR5CONR9R9 ' -NR5C02Ri〇 ' -NR5S02R1()、_c( = N-0H)R1()或 Cy4,其中 Cy4 可隨意地經 —或多個R 8取代; l代表C,_4烷基,其可隨意地經一或多個RM取代, 或者R?代表R ! 2所述之任何定義; R8代表Ci.4院基、鹵基Ci.4院基、Ci-4院氧基Ci-4 烷基、羥基Ci-4烷基、氰基Cu烷基或r12所述之任何定 -12- 200904442 義; R9代表氫或Ri 〇 ;
Rio代表Ci.4垸基、齒基Ci-4院基、Ci-4垸氧基Ci..4 烷基、羥基Cm烷基、氰基Cm烷基、Cy5-C丨-4烷基或 Cy4,其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代;
Rii 代表鹵素、-匸1^、->102、-(:0119、-(:02119、-CONR9R9、-〇R9、-OCOR10、-OCONR10R10、-OCO2R10、 -SR9 ' -SOR10 ^ -SO2R10 ' -SO2NR9R9 ' -SO2NR5COR10 ' -NR9R9 > -NR5COR9 ' -NR5CONR9R9 ' -NR5CO2R10 ' -NR5SO2R10、或-C( = N-OH)R10; R12 代表鹵素、-CN、-N02、-COR13、-CO2R13、 CONR13R13、-〇R13、-〇c〇R14、-0C0NR14R14、 -0C02R14、-SR13、-SOR14、-so2r14、-so2nr13r13、 -so2nr5cor14、-NR13R13、-NR5COR13、 -nr5conr13r13、-nr5co2r14、-NR5S02R14、S-C(=N- O H) R1 4 ;
Rl3代表氫或Rm; R"代表Ci-4烷基、鹵基Cl_4烷基、Ci-4烷氧基Cl-4 烷基或羥基CL4烷基; 或者位於相同N原子上之兩個r13基團或兩個r14基 團可與N原子一起鍵結而完成5 _或6_節飽和環,其可另 含有一或二個擇自N、S及0之雜原子且其可隨意地經一 或多個Cu烷基團取代;
Cy3及Cy4各自獨立地代表3_至7_節單環型或6_至 -13- 200904442 11-卽一·環型環,其可爲碳環型或雜環型,此例中其可含 有1至4個擇自N、S及0之雜原子,其中Cy3及Cy4可 各自爲飽和、部分不飽和或芳族,且可經由任何可利用之 C或N原子而鍵結至分子之其餘部分上,且其中環中之一 或多個C或S原子可隨意地氧化形成c〇、SO或S02基 團;
Cy5代表擇自(a)-(c)中之環:
Rl5代表氫或Cu院基。 本發明另一方面係關於藥學組成物,其包含式I化合 物或其藥學上可接受之鹽及一或多種藥學上可接受之賦形 劑。 本發明另一方面係關於將式I化合物或其藥學上可接 受之鹽用於製造供治療因JAKs,尤其JAK3,所促成之疾 病之藥劑上之用途。 本發明另一方面係關於將式I化合物或其藥學上可接 受之鹽用於製造供治療至少一種擇自移植排斥、免疫、自 體免疫及炎性疾病、神經退化性疾病及增殖性疾病中之疾 -14 - 200904442 病之藥劑上之用途。理想實施例中,疾病擇自移植排斥及 免疫、自體免疫及炎性疾病。 本發明另一方面係關於將式1化合物或其藥學上可接 受之鹽用於製造供治療擇自移植排斥、類風濕性關節炎、 牛皮癬性關節炎、牛皮癬、第1型糖尿病、糖尿病倂發 症、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、異位性皮膚炎、肥 大細胞-促成性過敏反應、白血病、淋巴瘤、及與白血病 及淋巴瘤有關之血栓栓塞性及過敏性倂發症中之疾病之藥 劑上之用途。 本發明另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之 鹽,其係供治療因JAKs,尤其JAK3,所促成之疾病。 本發明另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之 鹽,其係供治療至少一種擇自移植排斥、免疫、自體免疫 及炎性疾病、神經退化性疾病及增殖性疾病中之疾病。理 想實施例中,疾病擇自移植排斥及免疫、自體免疫及炎性 疾病。 本發明另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之 鹽,其係供治療擇自移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬 性關節炎、牛皮癬、第I型糖尿病、糖尿病倂發症、多發 性硬化、全身性紅斑性狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞-促成性過敏反應、白血病、淋巴瘤、及與白血病及淋巴瘤 有關之血栓栓塞性及過敏性倂發症中之疾病。 本發明另一方面係關於將式I化合物或其藥學上可接 受之鹽用於治療因JAKs,尤其JAK3,所促成之疾病上之 -15- 200904442 用途。 本發明另一方面係關於將式I化合物或其藥學上可接 受之鹽用於治療至少一種擇自移植排斥、免疫、自體免疫 及炎性疾病、神經退化性疾病及增殖性疾病中之疾病上之 用途。理想實施例中,疾病擇自移植排斥及免疫、自體免 疫及炎性疾病。 本發明另一方面係關於將式I化合物或其藥學上可接 受之鹽用於治療擇自移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬 性關節炎、牛皮癖、第I型糖尿病' 糖尿病倂發症、多發 性硬化、全身性紅斑性狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞-促成性過敏反應、白血病、淋巴瘤、及與白血病及淋巴瘤 有關之血栓栓塞性及過敏性倂發症中之疾病上之用途。 本發明另一方面係關於治療患有因JAKs,尤其 JAK3 ’所促成之疾病而有此治療需求之病患,尤其人類病 患之方法,其包含將式I化合物或其藥學上可接受之鹽投 服予該病患。 本發明另一方面係關於治療患有至少一種擇自移植排 斥、免疫、自體免疫及炎性疾病、神經退化性疾病及增殖 性疾病中之疾病而有此治療需求之病患,尤其人類病患之 方法’其包含將式I化合物或其藥學上可接受之鹽投服予 該病患。理想實施例中’疾病擇自移植排斥及免疫、自體 免疫及炎性疾病。 本發明另一方面係關於治療患有擇自移植排斥、類風 濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癖、第I型糖尿病、 -16- 200904442 糖尿病倂發症、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、異位性 皮膚炎、肥大細胞-促成性過敏反應、白血病、淋巴瘤、 及與白血病及淋巴瘤有關之血栓栓塞性及過敏性倂發症中 之疾病而有此治療需求之病患,尤其人類病患之方法,其 包含將式I化合物或其藥學上可接受之鹽投服予該病患。 本發明另一方面係關於如上所定義之式I化合物之製 法,其包含: (a)令式IV化合物與式V化合物起反應
其中〇7!及Cy2具有前述之定義;或者 (b)將式I化合物於一或複數步驟中轉換成另一種式工 化合物。 以上定義中,所謂Ci-4烷基(作爲基團或作爲基團中 之一部分)乃意指含有1至4個碳原子之直或支鏈烷基且 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、另丁基 及第三丁基。 C2_4烯基團意指含有2至4個碳原子且亦含有一或二 個雙鍵之直或支鏈烷基。實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1· 丁烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基及 -17- 200904442 1,3-丁二烯基。 C2_4炔基團意指含有2至4個碳原子且亦含有一或二 個三鍵之直或支鏈烷基。實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基及1,3-丁二炔 基。 C!-4烷氧基團(作爲基團或作爲基團中之一部分)乃意 指式-OCu烷基團,其中¢:^4烷基部分與前述之定義相 同。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、另丁氧基及第三丁氧基。 鹵素或其縮寫鹵基亦指氟基、氯基、溴基或碘基。 -4烷氧基¢^-4烷基團意指將烷基團中之一或多 個氫原子以一或多個相同或互異之上述烷氧基替代所 產生之基團。實例尤其包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙 氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、 另丁氧基甲基、第二丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧 基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙 基、1-丁氧基乙基、2-另丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-第三丁氧基丙基 及4-甲氧基丁基團。 鹵基Cr4烷基團意指將烷基團中之一或多個氫原 子以一或多個相同或互異之鹵素原子(亦即氟基、氯基、 溴基或碘基)替代所產生之基團。實例尤其包括三氟甲 基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1_氟乙基、2-氟乙 基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3- -18- 200904442 氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙 基、七氟丙基、4-氟丁基及九氟丁基團。 羥基C^-4烷基團意指將烷基團中之一或多個氫原 子以一或多個羥基團替代所產生之基團。實例尤其包括經 甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、3-羥丁 基、2-羥丁基及1-羥丁基團。 氰基C,-4烷基團意指將C, _4烷基團中之一或多個氫原 子以一或多個氰基團替代所產生之基團。實例尤其包括氰 甲基、二氰甲基、1-氰乙基、2-氰乙基、3-氰丙基、2,3-二氰丙基及4-氰丁基團。
Cys-C!.4烷基團意指將C!-4烷基團中之一個氫原子以 〜個Cy5基團替代所產生之基團。實例尤其包括(嗎啉-4-基)甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、3-(嗎啉-4-基)丙基、4-(嗎 啉-4 -基)丁基、(哌嗪-1 -基)甲基、(4 -甲基哌嗪-1 -基)甲 基、2-(4 -甲基峨嗦-1·基)乙基、3-(4 -甲基峨曉-1-基)丙 基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、 (4 -丙基哌嗪-1-基)甲基、(4 -丁基哌嗪-丨_基)甲基、(1,1_二 酮基硫代嗎啉-4 -基)甲基、2 - (1,1 -二酮基硫代嗎啉—4 -基) 乙基、3-(1,1-一酮基硫代嗎啉-4 -基)丙基及4-(1,1-二酮基 硫代嗎啉-4 -基)丁基團。
Cy4-Ci_4院基團意指將Ci·4院基團中之—個氫原子以 個上述Cy4基團替代所產生之基團。 NR9R9SO2-CU 烷基 ' NR9r9c〇-Ci_4 烷基、 -19- 200904442 R10CONR5S〇2-Ci-4 烷基、RpCONRs-Cu 烷基、R9CO-C 卜 4 院基、NR9R9-C1-4 院基、Rl〇S〇2NR5-Ci-4 院基或 NR9R9CONR5-C1.4烷基團意指將Cl-4烷基團中之一個氫原 子分別以一個-S〇2NR9R9、-CONR9R9、-S02NR5CORi〇、 -NR5COR9 ' -COR9 ' -NR9R9 ' -NR5SO2R10 ^c-NR5CONR9R9 基團替代所產生之基團。NR9R9S 02-(^-4烷基團之實例尤 其包括胺磺醯基甲基、1-胺磺醯基乙基、2 -胺磺醯基乙 基、1-胺磺醯基丙基、2 -胺磺醯基丙基、3 -胺磺醯基丙 基、1-胺磺醯基丁基、2 -胺磺醯基丁基、3 -胺磺醯基丁 基、4·胺磺醯基丁基、iV_甲基胺磺醯基甲基、二甲基 胺磺醯基甲基及乙基甲基磺醯基甲基團。 所謂Cyi意指苯基或必需經由碳原子鍵結至NH基團 上之5_或6-節芳族雜環’其中苯基團及5-或6-節芳族雜 環均可隨意地稠合至5_或6 -節可爲飽和、部分不飽和或芳 族之碳環或雜環上。Cyi基團整體可含有共1至4個擇自 N、Ο及S中之雜原子。當第二個環(亦即隨意之5-或6-節 碳環型或雜環型稠環)爲飽和或部分不飽和時,則一或多 個C或S原子可隨意地氧化形成c〇、SO或so2基團。 cyi基團可如上文式I化合物定義中所揭露地隨意經取 代;該些取代基可相同或互異且可位於任何環之任何可利 用之位置上。Cy!基團之實例尤其包括苯基、萘基、噻吩 基、咲喃基、啦略基、噻π坐基、異噻哩基、嚼哩基、異U惡 唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、H4-三哩基、四 哩基、1,3,4-嚼二唑基、1,3,4-噻二11坐基、1,2,4-嚷二口坐 -20- 200904442 基、1,2,4 -噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉 基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑咐基、喹噁啉基、噌啉基、 萘啶基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻吩并 吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、 吡〇坐并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并[1,3 ] 二氧雜環戊烯基、酞醯亞胺基、1-酮基-1,3_二氫異苯并呋 喃基、1,3-二氧基-1,3-二氫異苯并呋喃基、2-酮基-2,3-二 氫-1//-吲哚基、丨·酮基-2,3-二氫-lif-異吲哚基、1,2,3,4-四 氫喹啉基、1,2,3,4 -四氫異喹啉基、卜酮基-1,2,3,4 -四氫異 喹啉基、1-酮基_1,2_二氫異喹啉基及4 -酮基-3,4 -二氫喹唑 啉基。 所謂Cy2意指3-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,惟直接鍵結至吡咯并嘧啶上之環需爲飽和或部分不飽 和。當Cy2爲二環型時,第二個環可爲飽和、部分不飽和 或芳族。Cy2含有共1至4個擇自N、0及S中之雜原 子,包括將Cy 2鍵結至吡咯并嘧啶環上之N原子,故Cy 2 永遠含有至少一個N原子。當Cy2爲二環型時,其可藉經 由兩個鄰近之C或N原子而稠合之兩個環,或經由兩個非 鄰近之C或N原子形成橋連環所形成,或者其另可藉將共 享一個C原子作爲單一共同原子之兩個環形成螺環而形 成。在c y2中,一或多個位於任一飽和或部份未飽和環的 C或S原子可任意被氧化成CO、SO或S02基團。Cy2基 -21 - 200904442 團可任意被取代,如上揭示之式I化合物的定義;該取代 基可爲相同或互異,且可位於環系統上任一可得位置。 Cy2基團之實例尤其包括氮雜環庚烷基、氮丙啶基、氮雜 環丁院基、1,4_二氮雜環庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、 異囉哩烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷 基、咪哩啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶 基、嗎啉基、硫代嗎啉基' 1,1 -二酮基硫代嗎啉基、哌嗪 基、高哌嗪基、2-酮基-氮雜環庚烷基、2-酮基-氮雜環丁 烷基、2-酮基-l,4-二氮雜環庚烷基、2-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌嗪基、2 -酮基-哌啶基、3 -酮基-哌啶基、4 -酮基-哌 陡基、2 -酮基-咪哩院基、2 -酮基惡α坐院基、2 -酮基-1,2-二氫吡啶基、2 -酮基-1,2 -二氫吡嗪基、2 -酮基-1,2 -二氫嘧 啶基、3 -酮基-2,3 -二氫噠嗪基、1,2,3,6 -四氫吡啶基、全 氫異喹啉基、1-酮基-1,2 -二氫異喹啉基、4·酮基_3,4 -二氫 喹唑啉基、5 -氮雜-二環[2.1_1]己烷基、2 -氮雜·二環[2.2.1] 庚烷基、6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷基、八氫-吡咯并[i,2-a] 吡嗪基、2 /f-螺[苯并呋喃-3,4 ’ -哌Π定基]、3 //_螺I;異苯并呋 喃-1,4,-_陡基]、2,8_二氮雜螺[4,5]癸-1-酮基、2,7-二氮 雜螺[4,5]癸-卜酮基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚-6-酮基及6-氮 雜-二環[3.2.U辛-7-酮基。
所謂Cys或Cy*意指3-至7-節單環型或6_至n_節二 環型碳環型或雜環型環。當爲雜環時’其可含有1至4個 擇自N、S及〇中之雜原子。二環型環可藉經由兩個鄰近 之C或N原子而稠合之兩個環’或經由兩個非鄰近之C -22- 200904442 或N原子形成橋連環所形成’或者其另可藉將兩個環 單一共同C原子鍵結形成螺環而形成。Cys或Cy4基 爲飽和、部分不飽和或方族。C y3及C y 4可,經由丨壬何· 用之C或N原子而鍵結至分子之其餘部分上。Cy 3或 中,飽和或部分不飽和環中之一或多個c或S原子可 地氧化形成CO、SO或S〇2基團。Cy3及Cy4基團可 文式I化合物定義中所揭露地隨意經取代;如果經取 則該些取代基可相同或互異且可位於環系統之任何可 之位置上。Cy3或Cy4基團之實例尤其包括環丙基、 基、環戊基、環己基、環庚基、氮雜環丁院基、氮 基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、咪唑烷基、異噻 基、異噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、 烷基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1 , 1 -二酮基 嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氫 基、高哌啶基、噁嗪基、噁唑啉基、吡咯啉基、噻 基、吡唑琳基、咪唑啉基、異噁唑啉基、異噻唑啉基 酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、4-酮基-哌啶基、2-画 哌嗪基、2-酮基-1,2-二氫吡啶基、2-酮基-1,2-二氫 基、2 -酮基-1,2 -二氫嘧啶基、3 -酮基-2,3 -二氫噠嗪基 基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異 基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-基、1,2,4 -三唑基、四唑基、1,3,4 -噁二唑基、1,3,4-唑基、1,2,4 -噁二唑基、1,2,4 -噻二唑基、吡啶基、 基、嘧啶基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯 經由 團可 可利 Cy 4 隨意 如上 代, 利用 環丁 丙症 哩烷 噻哩 硫代 吡喃 哩啉 、2- 同基_ 口比嗪 、苯 噻唑 噻唑 噻二 吡嗪 并呋 -23- 200904442 喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、 苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、嗤唑啉基、唾 n惡啉基、噌琳基、萘陡基、u引哗基、咪哩并啦卩定基、啦略 并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并啦曝 基、咪唑并噠嗪基、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、啦唑 并嘧啶基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、酞醯亞胺基、^酮 基-1,3-二氫異苯并呋喃基、1,3-二氧基-1,3 -二氫異苯并呋 喃基、2-酮基-2,3-二氫-1//-Π引哄基、1-酮基_2,3_二氫-1//-異吲哚基、全氫喹啉基、1-酮基-全氫異喹啉基、1-酮基-1,2 -二氫異喹啉基、4 -酮基-3,4 -二氫喹唑啉基、2 -氮雜-二 環[2.2,1]庚烷基、5-氮雜-二環[2.1.1]己烷基、2//-螺[苯并 呋喃-3,4 ’ -哌啶基]、3 7/-螺[異苯并呋喃_ 1,4 ’ -哌啶基]、 2,8-二氮雜螺[4,5]癸-卜酮基及、2,7-二氮雜螺[4,5]癸-1-酮 基。 上述Cyi、Cy2、Cy3及Cy4定義中,當所列實例意指 一般稱謂之二環時,則包括原子之所有可能之配置。故, 例如,所謂吡唑并吡啶基可包括基團諸如1//-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1//-吡唑并[1,5-a]吡啶基、1//-吡唑并[3,4-c]吡 啶基、1//-吡唑并[4,3-c]吡啶基及1//·吡唑并[4,3-b]吡啶基 等,所謂咪唑并吡嗪基可包括基團諸如1//-咪唑并[必5-b] 吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基及咪唑并[l,5-a]吡嗪基等且 所謂吡唑并嘧啶基可包括基團諸如1丹-吡唑并[3,4-d]嘧啶 基、17/-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、吡唑并[l,5-a]嘧啶基及吡 哇并[l,5-c]嘧啶基。 -24- 200904442 當整個本專利說明書中供環型基團所用之定義意指一 般稱諝之環基團’例如吡啶基、噻吩基或呵哄基時,除非 供上述環型基團用之對應定義中有所限制,否則包括所有 可利用之鍵結位置’例如cyi中’環乃經由C原子鍵結或 者c y2中’環乃經由N原子鍵結,此事例應用到此限制。 而例如’在Cya及Cy4之定義中,其並未包括有關鍵結位 置之任何限制,故所謂吡啶基包括2_吡啶基、3 _吡啶基及 4 -批B定基;噻吩基包括2 -噻吩基及3 -噻吩基;且卩引哄基包 括1 -卩引噪基、2 - U引噪基、3 - Π引哄基、4 - D引卩朵基、5 - D引D朵 基、6 -吲哚基及7 -吲哚基。 所S胃“隨意地經一或多個取代”乃意指基團可經一或多 個,理想者經1、2、3或4個取代基,更理想經1、2或3 個取代基’且尤更理想者經1或2個取代基取代,惟該基 團必需具有容許經取代之足夠位置。取代基可相同或互異 且可位於任何可利用之位置上。 當非芳族環係以非芳族環之取代基形式存在時,其可 替代一個氫原子,或者其可替代位於相同C原子上之兩個 氫原子以形成螺環。同樣地’當非芳族環係以烷基、烯基 或炔基之取代基形式存在時’其可替代一個氫原子,或者 其可替代位於相同C原子上之兩個氫原子。 當取代基定義中’顯示具有相同編號之二或多個基團 (例如-NR5CONR3R3、-NR9R9、-CONR13R13 等)時,其並非 思指彼等必需相同。彼等各自獨立地擇自該基團提供之可 能定義之列表中,因此彼等可相同或互異。 -25- 200904442 本發明之某些實施例中,cyi代表苯基團且在3、4及 5位置中之一或二個位置經Ri基團取代。此意指苯基團乃 在苯環之3、4或5位置經一個Ri基團取代’或者在苯環 之3及4位置、4及5位置或3及5位置經兩個相同或互 異之L基團取代。 整個本專利說明書中,所謂疾病之“治療”、“治療”疾 病等均意指該疾病之治癒性治療以及緩和性治療或預防性 治療。供本發明之目的方面,有利或期望之臨床結果包括 (但不限定於)一或多種症狀之緩和或改善,疾病程度之減 輕’疾病之穩定化狀態(亦即不惡化),對有傾向或尙未顯 現疾病症狀之病患而言避免疾病之發生,延遲或減緩疾病 進展’疾病狀態之改善或緩和,及緩解(無論是否部分或 全部)。需此治療者包括彼些已患有疾病或病症者以及有 此疾病或病症傾向者或欲預防疾病或病症者。 故本發明係關於上文所定義之式I化合物。 另—實施例中,本發明係關於式I化合物,其中cyi 代表苯基或吡啶基,其可隨意地稠合至5_或6_節飽和、部 分不飽和或芳族碳環型或雜環型環上,其中cyi可含有i 至4個擇自N、〇及s中之雜原子,其中5_或6_節稠環中 之一或多個c或s原子可隨意地氧化形成c〇、s◦或s〇2 基團,且其中Cy!可隨意地經一或多個Ri取代。 另一實施例中,本發明係關於式ϊ化合物,其中cyi 代表苯基、吡啶基或式Cyla之環 -26- 200904442
X2 A xr
Cyia 其中環A、X,、X2及x3擇自c、N、〇及s且虛線代 表單或雙鍵,其中A環中之一或二個c或s原子可隨意 地氧化形成CO、so或s〇2基團,且其中苯基、啦陡基及 Cyia基團可隨意地經一或多個Rl取代。 另一貫施例中’本發明係關於式I化合物,其中C y 1 代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或式Cyla之環,每一者均 可隨意地經一或多個R,取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Cyi 代表苯基、吡啶基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基或苯并噁唑 基’每一者均可隨意地經一或多個Ri取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中c y i 代表苯基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、5 -苯并[1,3 ]二氧雜環戊 烯基或6 -苯并噁唑基,彼等可隨意地經一或多個Ri取 代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Cyi 代表隨意地經一或多個R1取代之苯基。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Cy! 代表經一或多個R1取代之苯基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中C y i -27- 200904442 代表經一、二或三個R!取代之苯基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cyi 代表經一或二個取代之苯基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中cyi 代表在3,4及5位置中之一或兩個位置經R,取代之苯基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中cyi 代表經一個Ri取代之苯基,其乃位在苯環之3或4位置 上。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個R!代表Cu烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、鹵素、-CN > -N〇2 ' -COR3 ' -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -COCONR3R3 ' -ORs ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OCO2R4 ' -SR3 ' -SOR4 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5CO2R4 ' -C( = N-OH)R4或Cy3,其中Ci-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個R?取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物’其中每一 個 R!代表 Cm 烷基、鹵素、-CN、-COR3、-C02R3、 -CONR3R3 ' -COCONR3R3 ' -ORs ' "SR3 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5C0NR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Cm 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經—或多個R7取 代。 -28- 200904442 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個 Ri 代表 Ci.4 院基、鹵素、-CN、-COR3、-CO2R3、 -CONR3R3、-COCONR3R3、-〇R3、-SR3、-S02R4、 -SO2NR3R3 ' -S02NR5C0R4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3或Cy3 ’其中Ci-4烷基團可隨意地經一或多 個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個 Ri 代表 Ci.4 烷基、鹵素、-CN、-OR3、-S02R4、 -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ^ -NR5S〇2R4或Cy3,其中Cw烷基團可隨意地經一或多個 R6取代且Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Rl代表C!-4烷基、鹵素、鹵基Ci-4烷基、羥基Cy院 基、Ci-4 院氧基 Ci-4 院基、-CN、-OR3、-SO2R4' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5S02R4或Cy3 ’其中Cy3可隨意地經一或多個r7取 代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Ri 中之Cys代表Cy^ ’且Cy^代表5-或6-節飽和單環型雜 環,其含有1或2個擇自N、S及Ο中之雜原子,其中該 環可經由任何可利用之C或N原子而鍵結至分子之其餘部 分上,且環中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S〇2基團,其中該CySa可隨意地經一或多個R7 取代。 -29- 200904442 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中 中之Cy3代表Cy3b’且Cyn代表5 -或6-節飽和單環型 環’其含有1或2個擇自N、S及Ο中之雜原子,惟其 含有至少1個N原子,其中該環可經由n原子而鍵結 分子之其餘部分上,其中一或多個C或S環原子可隨意 氧化形成CO、SO或S02基團,且其中該Cy3b可隨意 經一或多個R7取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中 中之Cy#代表Cy^’且Cy4a代表5-或6-節飽和單環型 環,其含有1或2個擇自N、S及0中之雜原子且其可 由任何可利用之C或N原子而鍵結至分子之其餘部分上 其中一或多個C或S環原子可隨意地氧化形成C0、s〇 S02基團,且其中該Cy4a可隨意地經一或多個r8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每 個Ri代表c丨-4院基、鹵素、-CONR3R3、-〇r3、 -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 M Cy3,其中 c 烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經 或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每 個 Ri 代表 Ci-4 烷基、鹵素、-CONR3R3、-〇R3、 -S02NR3R3、-S02NR5C0R4、-NR5COR3 或 Cy3a,其中 c 烷基團可隨意地經一或多個R6取代且C y 3 a可隨意地經 或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每
Ri 雜 需 至 地 地 Ri 雜 經 或 1-4 -30- 200904442 個 Ri 代表 Ci-4 烷基、鹵素、-conr3r3、-or3、 -S02NR3R3、-S〇2NR5COR4、-NR5COR3 或 Cy3b,其中 c 烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3b可隨意地經 或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每 個Rl代表匚1-4丨兀基、經基Ci.4院基、Cl-4院氧基Cl-4 基、Cy4_C】.4 院基、NR9R9SO2-C1.4 院基、NR9R9CO-C 烷基、RMCONRsSOyCM 烷基、RgCONRs-CH 烷基、 素、-CONR3R3、-OR3、-S02NR3R3、-S02NR5C0R4、 -NR5COR3或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取 且其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每 個R!代表Cw烷基、羥基Cm烷基、Cm烷氧基C^-4 基、Cy4-Ci.4 烷基、NRgRgSOrCu 烷基、NR9R9CO-C 烷基、RiqCONRsSC^-Cm 烷基、RgCONRs-Cy 烷基、 素、-CONR3R3、-OR3、-S02NR3R3、-S02NR5C0R4、 -NR5C〇R3或Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個R7 代且其中Cy4可隨意地經一或多個Rs取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每 個Ri代表(^.4烷基、羥基C卜4烷基、Cb4烷氧基¢^.4 基、Cyo-Cu 烷基、NR^RgSOz-Cu 烷基、NR9R9CO-C 烷基、RiqCONRsSOs-Ch 烷基、RgCONRs-C"烷基、 素、-CONR3R3、-OR3、-S02NR3R3、-S02NR5C0R4、 -NR5COR3 m Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個R7 1-4 烷 1-4 鹵 代 院 1-4 鹵 取 焼 I -4 鹵 取 -31 - 200904442 代且其中Cy4a可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表山-4烷基、羥基Ch烷基、Cu烷氧基Cm烷 基、Cyu-Cu 烷基、NRsRgSOrCM 烷基、NR^RsCO-Ch 烷基、RioCONRsSCh-C^ 烷基、RgCONRs-CM 烷基 '鹵 素、-CONR3R3、-or3、-so2nr3r3、-S02NR5C0R4、 -NR5COR3或Cy3b,其中Cy3b可隨意地經一或多個R7取 代且其中Cy4a可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表羥基Ci-4烷基、Ci.4烷氧基Ci.4烷基、Cy^Cw 烷基、NRgRgSOrCM 烷基、NR^RgCO-Cu 烷基、 R10CONR5SO2-C1-4 院基、R9CONR5-C1-4 院基、 -CONR3R3 ' -〇Rs ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4 可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表羥基Cm烷基、Cu烷氧基Cm烷基、CycCu 烷基、NRQRgSC^-CH 烷基、NRglUCO-Cu 烷基、 R10CONR5SO2-C1-4 院基、R9CONR5-C1.4 ϊ% δ、 -CONR3R3 ' -OR3 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 或Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個R7取代且其中 Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表羥基Ci.4烷基、h.4烷氧基Ci.4烷基、Cy4a- -32- 200904442
Cu 烷基、NRgRgSOyCM 烷基、NIUIUCO-Cm 烷基、 Ri〇CONR5S02-Ci.4 烷基、RgCONRs-Cb* 烷基、 -CONR3R3 ' -OR3、-SO2NR3R3 > -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 或Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個R7取代且其中 Cy4a可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表羥基Cw烷基、Cu烷氧基Cm烷基、Cy4a-Cu 烷基、NRgRgSC^-Cu 烷基、NRgRpCO-Cu 烷基、 RioCONRsSOrCu 烷基、RgCONRs-CH 烷基、 -CONR3R3 ' -ORa ' -S02NR3R3 ' -S02NR5C0R4 ' -NR5COR3 或Cy3b,其中Cy3b可隨意地經一或多個R7取代且其中 Cy4a可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個Ri代表C!-4烷基、鹵素、鹵基Cm烷基、羥基Cm烷 基、C1M 烷氧基 Cb4 烷基、-CN、-OR3、-S02R4、 -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5S02R4或Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個R7取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中R1 中之R3代表氫或R4且R!中之R4代表Cn4烷基或Cy4, 其中Ch4烷基可隨意地經一或多個R6取代且其中Cy4可 隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中R1 中之R3代表氫或R4且R!中之R4代表C!-4烷基' Cy4- -33- 200904442
Ci-4烷基、羥基Cm烷基、Cm烷氧基c^4烷基或Cy4, 其中任何Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: C y !代表經一或多個R i取代,理想者經一或二個R! 取代之苯基;且 每一個R!代表C!-4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、鹵 素、-CN、-N〇2、-cor3、-C02R3、-CONR3R3、 -COCONR3R3 ' -OR3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OC02R4 ' -SR3、-SOR4、-SO2R4、-so2nr3r3、-S02NR5C0R4、 -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5CO2R4 ' -C( = N-OH)R4或Cy3,其中Ci.4烷基、c2_4烯基及C2_4炔基可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個R7取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個Ri取代,理想者經一或二個R, 取代之苯基;且 每一個Ri代表Ci-4烷基、鹵素、-CN、-COR3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -COCONR3R3 ' -OR3 ' -SR3 ' -S02R4 ' -S02NR3R3 ' -S02NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5SO2R4 ^ Cy3,其中 C 卜4 烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一 或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中··
Cyi代表經一或多個Ri取代,理想者經一或二個Rl -34- 200904442 取代之苯基;且 每一個Ri代表Ci.4烷基、鹵素、,CONR3R3、 -OR3 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 ^ Cy3,其 中Ci.4烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy,代表經一或多個R】取代,理想者經一或二個R! 取代之苯基;且 每一個Ri代表Ci.4烷基、鹵素、-CONR3R3、 -0R3 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 μ Cy3a,其 中烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3a可隨意 地經一或多個r7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表經一或多個Ri取代,理想者經一或二個Rl 取代之苯基;且 每一個R,代表C^4烷基、羥基(^-4烷基、Cl.4烷氧 基 Ci-4 院基 ' Cju-C"院基、NR9R9S〇2-Ci-4 院基、 NR9R9CO-C1.4 ' R10CONR5SO2-C1.4 ' R9CONR5- C1-4 院基、鹵素、-conr3r3、-〇r3、_s〇2nr3r3、 -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 ^ Cy3’ 其中 Cy3 可隨意地經一 或多個R?取代且其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個R!取代,理想者經一或二個Ri 取代之苯基;且 -35- 200904442 每一個Ri代表Cm烷基、鹵素、鹵基Ci.4烷基、羥 基Cm烷基、Cm烷氧基Ch烷基、-CN、-OR3、 -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5C〇R3、-NR5S〇2R4 或 Cy3a,其中 Cy3a 可隨意地經一 或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表式Cylb之環
R17、R18或R19中之一者代表羥基(^_4烷基、-CN、 -OR3、* S Ο 2 R 4 ^ -SO2NR3R3、-NR5COR3、-NR5SO2R4 Cy3a,其中Cy3a可隨意地經一或多個117取代;且
Rl7、Rl8或Rl9中之其餘者以及Rl6及Κ·2 0擇自氫、 Ci.4院基、齒素及Ci_4院氧基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表在3,4及5位置中之一或二個位置經Ri取代 之苯基;且 每一個代表C!_4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、鹵 素、-CN、-N〇2、-COR3、-CO2R3、-CONR3R3、 -36- 200904442 -COCONR3R3 ' -OR3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OCO2R4 ' -SR3 ' -SOR4 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5CO2R4 ' -C( = N-OH)R4或Cy3,其中Ci.4烷基、C2-4烯基及C2.4炔基可隨 意地經一或多個取代且Cy3可隨意地經一或多個R7取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表在3,4及5位置中之一或二個位置經R!取代 之苯基;且 每一個Ri代表Ch烷基、鹵素、-CONR3R3、 -OR3、-S02NR3R3、-S02NR5C0R4、-NR5COR3 或 Cy3,其 中C^-4烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R?取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表在3,4及5位置中之一或二個位置經R!取代 之苯基;且 每一個Rl代表Ci-4院基、經基Ci_4院基、Ci.4院氧 基 Ch4烷基、CyrCM烷基、NI^R^SOkCm烷基、 NRgRgCO-Cu 烷基、RioCONRsSOrC"烷基、R9CONR5-C1-4 院基、鹵素、-CONR3R3、-OR3、-SO2NR3R3、 -S02NR5C0R4、-NR5COR3 或 Cy3,其中 Cy3 可隨意地經一 或多個R7取代且其中Cy4可隨意地經一或多個r8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表經一個R!取代之苯基,其乃位在苯環之3或 -37- 200904442 4位置上;且
Rl代表Cb4烷基、羥基C!-4烷基、Ci.4烷氧基C!-4 烷基 ' CyrCM 烷基、NRgRgSCh-Cu 烷基、NRpRgCO-CM 院基、R1QCONR5SO2-C1-4 院基、R9CONR5-C1-4 院基、鹵 素、-CONR3R3、-OR3、-S02NR3R3、-so2nr5cor4、 -NR5COR3或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個r7取代 且其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy!代表經一個I取代之苯基,其乃位在苯環之3或 4位置上;且 代表羥基Cm烷基、<:丨.4烷氧基C丨-4烷基、Cy4-Ci-4 烷基、NRgRgSOrCM 烷基、NRgRgCO-Cu 烷基、 RioCONRsSOrC^* 院基、RgCONRs-C]]院基、 -CONR3R3 ' -OR3 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4 可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一個I取代之苯基,其乃位在苯環之3或 4位置上;且
Rl代表經基Ci_4院基、Ci-4院氧基Ci-4院基、Cy4a· Cu 烷基、NRgR^SOz-Cu 烷基、NIURgCO-C^ 烷基、 R^oCONRsSOa-Cu 烷基、I^CONRs-Ch 烷基、 -CONR3R3 ' -OR3 ' -S02NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 或Cy3b,其中Cy3b可隨意地經一或多個R7取代且其中 -38- 200904442
Cy4a可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,; Cy i代表經一個R!取代之苯基,其乃位在苯 4位置上; R!代表羥基C丨-4烷基、C丨-4烷氧基C丨_4院 Cu 烷基、· NR^RpSOz-Cu 烷基、NR9R9CO-Ci. RmCONRsSOz-C!.* 烷基、RgCONRs-Cid 烷基、 -CONR3R3 ' -ORs ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' 或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且 可隨意地經一或多個R8取代;
Ri中之R3代表氫或R4 ;且 R!中之R4代表C^.4烷基或Cy4,其中Ci-4 意地經一或多個R6取代且其中Cy4可隨意地經 Rs取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物, 代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環, N原子而鍵結至吡咯并嘧啶上之環爲飽和或部分 其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之雜原 一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物, 代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環, N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲飽和, 含有1至4個擇自N'O及S中之雜原子,其中 车中·· 環之 3或 基、C y 4 - 4院基、 NR5COR3 其中Cy4 烷基可隨 一或多個 其中Cy2 其中含有 不飽和, 子,其中 或so2基 其中Cy2 其中含有 其中Cy2 一或多個 -39- 200904442 C或S原子可隨意地氧化形成CO、so或so2基團,且其 中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表飽和5 -至7 -節單環型或6 -至11-節二環型雜環,其中 Cy2含有1至3個擇自N、〇及S中之雜原子,其中一或 多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或S02基團, 且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表飽和5-至7-節單環型雜環,其含有1至2個擇自N、 〇及S中之雜原子’其中一或多個c或S原子可隨意地氧 化形成CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或 多個r2取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(a)-(i):
-40- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(a)-(g):
⑼
-41 - 200904442 其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(a)-(f):
⑼
其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(b)、(c)、(d)、(e)、(h)及(i): -42- 200904442
其中 Cy2中之一或多個 C或S原子可隨意地氧化形成 C〇、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(b):
⑼ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0基 -43 - 200904442 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(b) ·’
(b) 其可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(c):
(c) 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(c)= -44 - 200904442
⑹ 其可隨意地經一或多個r2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(d):
⑼ 其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(d): -45- 200904442
其可隨意地經一或多個r2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(e):
(e) 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(e): -46 - 200904442
⑼ 其可隨意地經一或多個r2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(h):
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(h): -47 - 200904442
其可隨意地經一或多個r2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(i):
(0 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(i): -48- 200904442
其可隨意地經一或多個r2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 乃隨意地經一、二、三或四個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個 R2 代表 Ci-4 烷基、鹵素、-CN、-COR3、-C02R3、 -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5S02R4或Cy3,其中CU4烷基團可隨意地經一或多個 R6取代且Cy3可隨意地經一或多個r7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中R2 中之Cy3代表Cy3c,且Cy3eR表飽和3-至7-節單環型或 6-至11-節二環型環’其可爲碳環型或雜環型,此例中其 可含有1至4個擇自N、S及〇之雜原子,其中Cy3。可經 由任何可利用之C或N原子而鍵結至分子之其餘部分上, 其中環中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO' SO或S02基團,且其中Cy3(;可隨意地經一或多個R7取 代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中每一 個 R2 代表 Ci-4 烷基、鹵素、-CN、-C〇R3、-C02R3、 -CONR3R3 ' -0R3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -49- 200904442 -NR5S02R4或Cy3e,其中Cm烷基團可隨意地經一或多個 R 6取代且C y 3 c可隨意地經一或多個R 7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個R2代表Ci.4烷基、Cu烷氧基Cu烷基、羥基Ci-4烷 基、齒基 C 1 .4火兀基、C y 4 - C 1 4院基、R9C〇-Ci-4太兀基、 NR9R9-C 卜 4 烷基、I^CONRs-Ci]烷基、UOzNRs-Cu 烷 基、N R 9 R 9 C Ο - C 1 - 4 院基、N R 9 R 9 C Ο N R 5 - C 1 · 4 院基、齒 素、-CN、-COR3、-C02R3、-CONR3R3、-OR3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Cy3 可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4可隨意地經一或 多個R8取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中每一 個R2代表Ci-4烷基、Ci_4烷氧基Ci.4烷基、羥基(^-4烷 基、鹵基 c!.4烷基、Cy4-C!-4烷基、I^CO-Cm烷基、 NR9R9-C卜4 烷基、RgCONRs-Cu 垸基、RioSOzNRs-C,^ 烷 基、NRgRgCO-Cu 烷基、NRgRgCONRs-Cw 烷基、鹵 素、-CN、-COR3、-C02R3、_c〇NR3R3、-OR3、-NR3R3、 -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5SO2R4 或 Cy3c ' 其中 Cy3(:可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4可隨意地經 一或多個Κ·8取代。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中每一 個 R2 代表 Cu 烷基、-C〇R3、-〇R3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-nr5S02R4,其中 Ci_4 烷基可 隨意地經一或多個β·6取代。 -50- 200904442 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個R2代表Ci-4烷基、Ci.4烷氧基Cm烷基、羥基Ci-4烷 基、鹵基Ch烷基、Cydd烷基、RqCO-Cm烷基、 NR9R9-C1.4 ' R9CONR5-CJ.4 ' R,〇S〇2NR5-C1.4 ^ 基、NRsRgCO-Cu 烷基、NRgRgCONRs-C"烷基、 -C0R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ^ -NR5S02R4,其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個R2代表C^-4烷基、Ch烷氧基CL4烷基、羥基Ci.4烷 基、鹵基 Ci.4 烷基、鹵素、-CN、-C0R3、-C02R3、 -C 0 N R 3 R3、- 0 R 3、-N R 3 R3、· N R 5 C 0 R 3 或 Cy3,其中 Cy3 可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中每一 個R2代表C!-4烷基、Ci-4烷氧基<^.4烷基、羥基(^-4烷 基、鹵基 Ci_4 烷基、鹵素、-CN、-COR3、-C02R3、 -CONR3R3、-〇R3、-NR3R3 ' -NR5COR3 或 Cy3a,其中 Cy3a 可隨意地經一或多個R 7取代。 另一實施例中’本發明係關於式Ϊ化合物,其中每一 個R·2代表C!.4烷基、羥基Cu烷基、鹵基Cl.4烷基、齒 素、-COR3、-CONR3R3、-〇R3 或 _nr3r3。 另一實施例中’本發明係關於式I化合物,其中r2 中之R3代表氫或R4且R_2中之R4代表隨意地經一或多個 R6取代之CL4烷基。 化合物,其中R2
另一實施例中’本發明係關於式I -51 - 200904442 中之代表氣或Κ·4且R2中之Κ·4代表Cl-4院基 匸1-4院基、〇1-4院氧基^11.4院基或齒基^11_4丨兀基。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其[ Cy2代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲 其中Cy2含有1至4個擇自N、◦及S中之雜原子 一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Ci-4烷基、鹵素、-CN、-C0R3 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Cw 烷基 意地經一或多個Re取代且Cy3可隨意地經一或多ίΕ 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其c Cy2代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲 其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之雜原子 一或多個c或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個代表Ch4烷基、Cm烷氧基Ci.4烷 基C丨-4烷基、鹵基 <:丨_4烷基、鹵素、-CN、-C〇R3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 Μ 其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其= 、羥基 雜環, 飽和, ,其中 S02基 團可隨 1 R7取 雜環’ 飽和, ,其中 S〇2基 基、羥 Cy3, -52- 200904442
Cy2代表5-至7·節單環型或6-至11-節二環型雜環, 其中含有Ν原子而鍵結至吡略并哺旋部分上之環爲飽和’ 其中Cy2含有1至4個擇自Ν、0及S中之雜原子,其中 一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或3 02基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個 R2 代表 Cu 烷基、-C0R3、-0R3、-NR3R3、 NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cm 烷基可 隨意地經一或多個R6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy2代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜原子, 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Ch烷基、鹵素、-CN、-C0R3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5C〇NR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Ci.4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個R7取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy2代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環’其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜原子, 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團’且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Ci.4烷基、C】-4烷氧基Ch4烷基、羥 -53- 200904442 基Ci.4烷基、鹵基C!-4烷基、鹵素、-CN、-COR3、 -CO2R3、-CONR3R3、-OR3、-NR3R3、-NR5COR3 Cy3, 其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: Cy2R表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜原子, 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個 R2 代表 Cu 烷基、-(:0113、-0113、4113113、-NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cu 烷基團 可隨意地經一或多個r6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy2 擇自(a)-(i):
(f) -54- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個R2代表Cm烷基、鹵素、-CN、-C0R3、 -CO2R3、-CONR3R3、-OR3、-NR3R3、-NR5COR3、 -NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 C〗_4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy2 擇自(a)-(i):
-55- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個 R2 代表 Cm 烷基、-C0R3、-0R3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 C 卜4 烷基團 可隨意地經一或多個r6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy2 擇自(a)-(g): -56- 200904442
其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Cm烷基、Cm烷氧基Cm烷基、羥 基Ch烷基、鹵基Ch烷基、鹵素、-CN、-COR3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 M Cy3, 其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(b)、(c)、(d)、(e)、(h)及(i):
⑼ (c) (d) -57- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個R2代表<^_4烷基、鹵素、-CN ' -C0R3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Cb4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 擇自(b)、(c)、(d)、(e)、(h)及(i):
(b) (C) (d) -58- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個 R2 代表 Ch 烷基、-C0R3、-0R3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cb4 院基團 可隨意地經一或多個r6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(b):
(b) 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Cu烷基、鹵素、-CN、,C0R3、 -59- 200904442 -CO2R3 ' -c〇NR3r3 > _〇r3 . -NR3R3 ' -NR5COR3 ' _>iK5CONK3Il3、_Nr5S〇2R4 或 Cy3,其中 Cl_4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 r7取代。 另一實施例中,本發明係關於式i化合物,其中Cy2 代表(b)=
(b) 其中Cyz中之一或多個C原子可隨意地氧化形成c〇 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個 R2 代表 Cm 烷基、-C0R3、-OR3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 d-4 院基團 可隨意地經一或多個r6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(c)= -60- 200904442
⑹ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Cm烷基、鹵素、-CN、-C0R3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Ch 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(c):
⑹ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個 R2 代表 Cw 烷基、-C0R3、-0R3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cu 烷基團 -61 - 200904442 可隨意地經一或多個R6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(d广
其中Cy 2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個代表Ci-4院基、鹵素、-CN、-COR3、 -C02R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 > -NR3R3 ' -NR5COR3 ' "115(:€^113113、,115802114或 cy3,其中 Cu 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物’其中cy2 代表(d): -62- 200904442
(d) 其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代;且 每一個 R2 代表山.4 烷基、-C0R3、-0R3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cm 烷基團 可隨意地經一或多個R6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(e):
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Cm烷基、鹵素、-CN、-C0R3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -63- 200904442 -NR5C0NR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Ci.4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(e):
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團’且其中Cy2可隨意地經一或多個R>2取代;且 每一個 R2 代表 Cm 院基、-COR3、-OR3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中(:卜4 烷基團 可隨意地經一或多個R6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(h): -64- 200904442
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Cm烷基、鹵素、-CN、-C0R3' -C〇2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 Λ -NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Ci-4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中C y3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(h):
(h)
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO -65- 200904442 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個 R~2 代表 Ci.4 烷基、-COR3、-OR3、-NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cu 烷基團 可隨意地經一或多個r6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(i):
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代;且 每一個R2代表Ch4烷基、鹵素、-CN、-COR3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5C0NR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3,其中 Cm 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中Cy2 代表(i): -66- 200904442
C0 其中Cy2中之一或多個c原子可隨意地氧化形成 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個r2取代;且 團 每一個 R2 代表(^.4 烷基、-COR3、-〇R3、-NR3R3、 -nr5cor3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 Cu 院 a 可隨意地經一或多個R6取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表經一或多個Ri取代之苯基;且
Cy2代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環
分 原 SO 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶上之環爲飽和或咅丨 不飽和,其中Cy2含有1至4個擇自Ν、Ο及S中之雜 子,其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、 或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個R!取代之苯基;且
Cy2代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲飽和 中 基 其中Cy2含有1至4個擇自Ν、Ο及S中之雜原子,其 一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或SO: 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 -67 - 200904442 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其c cyi代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二 環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、 S〇2基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其e Cyi代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2代表5-至7-節飽和單環型雜環,其含有1 擇自Ν、Ο及S中之雜原子,其中一或多個C或S 隨意地氧化形成CO、SO或S02基團,且其中Cy2 地經一或多個R2取代。 環型雜 原子, SO或 至2個 原子可 可隨意 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其Θ Cyi代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2 擇自(a)-(g):
-68- 200904442
其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: Cy!代表經一或多個Ri取代之苯基;且 Cy2 擇自(a)-(i):
-69- 200904442
其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy!代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2 擇自(b) 、 (c) 、 (d) 、 (e) 、 (h)及(i):
-70 200904442 其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個L取代之苯基;且 擇自(b):
⑼ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: cyi代表經一或多個h取代之苯基;且 Cy2擇自⑷:
⑹ -71 - 200904442 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy!代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2擇自⑷:
⑼ 其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R: 取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中: C y i代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2 擇自(e):
-72- 200904442 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個I取代之苯基;且 Cy2 擇自(h):
其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0 基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy〗代表經一或多個R!取代之苯基;且 Cy2擇自⑴:
-73- 200904442 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C〇 基團’且其中Cy2可隨意地經一或多個R~2取代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cyi代表經一或多個R!取代之苯基;
Cy〗代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜原子, 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代; 每一個R!代表Cm烷基、鹵素、-CONR3R3、 •0R3、-S02NR3R3、-S02NR5C0R4、-NR5COR3 或 Cy3,其 中Ci_4烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R7取代;且 每一個R2代表C,_4烷基、鹵素、-CN、-C0R3、 -co2r3 ' -CONR3R3 ' -0R3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3、-NR5S〇2R4 或 Cy3,其中 Ci-4 烷基團可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個117取 代。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其中:
Cy!代表經一或多個R!取代之苯基;
Cy2代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜原子, 其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代; 每一個R!代表C丨-4烷基、羥基Ci-4烷基、C丨-4烷氧 -74- 200904442 基 Cu 烷基、Cy^Cu 烷基、NR9R9S02-Cb4 烷基、 NR9R9CO-C 卜4 烷基、RwCONRsSC^-Cu 烷基、R9CONR5-
ChA 烷基、鹵素、-conr3r3、-or3、-so2nr3r3、 -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 M Cy3,其中 Cy3 可隨意地經一 或多個R7取代且其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代; 且 每一個R_2代表Ci_4院基、Ci-4院氧基Ci-4院基、經 基Cm烷基、鹵基Cm烷基、Cy4-Ci.4烷基' RgCO-Cu 烷基、烷基、RpCONRs-Cid 烷基、RigS02NR5-Ci-4 烷基、NRgRgCO-Cb* 烷基、NR9R9CONR5-Ci-4 烷基、 齒 ^ ' -CN ' -COR3 ' -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3、-NR5COR3、-NR5CONR3R3、-NR5S02R4 或 Cy3, 其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4可隨意 地經一或多個Rs取代。 再者,本發明涵蓋上述特別及理想實施例之所有可能 之組合。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其於 JAK3分析法諸如實例1 4所述之分析法中,於1 〇 μΜ下’ 更理想於1 μΜ下且尤更理想於〇. 1 μΜ下,提供超過50% 之JAK3活性抑制作用。 另一實施例中,本發明係關於式I化合物,其擇自實 例1至1 3所述之化合物列表中。 本發明化合物含有一或多個鹼性氮,因此可與有機或 無機酸形成鹽類。這些鹽之實例尤其包括:含無機酸諸如 -75- 200904442 氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸或憐酸等 之鹽;及含有機酸諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、本 磺酸、對位-甲苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸、馬來酸、 抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、羥基乙酸、 琥珀酸及丙酸等之鹽。本發明之一些化合物可含有一或多 個酸性質子,因此彼等亦可與酸形成鹽類。這些鹽類之實 例包括:含無機陽離子諸如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銘、鉢 等之鹽;及以藥學上可接受之胺諸如氨 '烷胺 '羥基院 胺、賴胺酸、精胺酸、iV-甲基葡糖胺、普魯卡因等所形成 之鹽。 可使用之鹽形式並未限制,惟當彼等供醫療用途時必 需爲藥學上可接受性。所謂藥學上可接受之鹽代表彼些 (根據醫學判斷)適於供用以與人類組織及其它哺乳類接觸 而無不當副作用、刺激、過敏反應等之鹽。藥學上可接受 之鹽爲技藝中已詳知。 式I化合物之鹽類可在本發明化合物之最終離析及純 化期間獲得或可藉將式I化合物以足量之期望酸或鹼處理 以慣用方法製得鹽。式I化合物之鹽可藉使用離子交換樹 脂進行離子交換而轉換成式I化合物之其它鹽。 式Ϊ化合物或其鹽類在一些物理性質上可不同,但供 本發明之目的方面則相等。式I化合物之所有鹽類均涵蓋 在本發明之範圍內。 本發明化合物可與溶劑形成錯合物,彼等乃彼此反應 或者本發明化合物係由溶劑中沉澱或結晶出。如同本文中 -76- 200904442 所用,所謂溶劑化物乃意指由溶質(式I化合物或其鹽)與 溶劑所形成之可變化學計量之錯合物。溶劑之實例包括藥 學上可接受之溶劑諸如水及乙醇等。以水形成之錯合物已 知爲水合物。本發明化合物(或其鹽)之溶劑化物,包括水 合物,乃涵蓋在本發明之範圍內。 式I化合物可以不同之物理形式,亦即無定形及結晶 形式存在。而且,本發明化合物可具有結晶超過一種形式 之能力,亦即已知爲多晶型之特性。多晶型物可藉技藝中 詳知之各種不同物理性質諸如X -光繞射型態、熔點或溶 解度而區分。式I化合物之所有物理形式,包括其所有多 晶型形式(“多晶型物”),均涵蓋在本發明之範圍內。 本發明之一些化合物可以一些非對映異構體及/或一 些光學異構體形式存在。非對映異構體可藉層析或分步,結 晶法分離。光學異構體可藉慣用之光學解析技術解析以得 光學純異構體。此解析作用可針對任何手性合成中間體或 針對式I產物進行。光學純異構體亦可使用對映選擇性合 成法個別獲得。無論是藉合成法或藉將彼等進行物理混合 而得,本發明乃涵蓋所有之個別異構體以及其混合物(例 如消旋混合物或非對映異構體之混合物)。 式I化合物可藉遵循下述之方法獲得。如同熟知技藝 者明顯已知,用以製備既定化合物之確切方法可依其化學 結構而變。而且,下述一些方法中,必需或建議以慣用之 保護基團來保護反應基團或不穩定基團。這些保護基團之 特性及將其置入及移除之步驟均於技藝中詳知(例如參見 -77- 200904442
Greene T_W. and Wuts P.G.M,u Protecting Groups in Organic Synthesis55, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1 9 99)。實例方面,胺基官能基之保護基團可使用第三丁 氧羰基團(BOC)。當有保護基團存在時’則需要稍後之去 保護步驟,其可於標準狀況下、於有機合成(諸如上述參 考資料中所述者)中進行。 除非另有說明,否則下述方法中’不同取代基之定義 爲與式I化合物有關之上述定義。 通常,式I化合物可藉反應圖1中所述之方法以二步 驟獲得。
反應圖1 其中Cy!及Cy2具有前述與式I化合物有關之定義。 第一步驟(步驟a)中,式II化合物與式III化合物間 -78- 200904442 之反應可於驗諸如三乙胺、碳酸紳、碳酸鉋或二異丙基乙 胺等之存在下,於溶劑諸如乙醇、四氫呋喃/水或任何·極 性溶劑中,於加熱狀態最好於迴流下進行,以得式IV化 合物。 步驟b可藉令式IV化合物與式V之胺於4M二噁院/ 氯化氫(®«s)溶液之存在下、於溶劑諸如1-丁醇或甲氧基乙 醇中,及於以微波爐最好於約1 7 0 °c下照射之狀態下反 應,即得式I化合物。 此外’步驟b可藉令式IV化合物與式V之胺於鈀催 化劑諸如Pd2(dba)3,膦諸如2 -二環己膦基·2,,4,,6,-三異 丙基聯苯,及鹼諸如碳酸鉀之存在下,於溶劑諸如第三丁 醇中,及於加熱狀態最好於迴流下起反應來進行,即得式 I化合物。 式II、III及V化合物爲市售或可藉文獻中所述之詳 知方法製得,且可以適當之保護基團加以保護。 此外,本發明之一些化合物亦可由其它式I化合物 中’藉使用有機化學中詳知之反應、.於標準實驗狀況下, 以一或數個步驟進行官能基團之適當轉換反應而得。 上述轉變作用可針對Cy i或Cy2基團進行且包括,例 如: 將硝基團還原以得胺基團,例如藉以氫、肼或甲酸於 適當催化劑諸如鈀/碳之存在下處理;或藉以氫硼化鈉、 於氯化鎳或氯化亞錫之存在下處理; 一級或二級胺之取代作用係藉以烷基化劑於標準狀況 -79- 200904442 下處理,或藉還原性胺化作用’亦即藉以醛或酮於還原劑 諸如氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下處理; 將胺轉換成磺醯胺,其係藉與磺醯鹵諸如磺醯氯,隨 意地於催化量之鹼諸如4-二甲胺基吡啶之存在下,於適當 溶劑諸如二噁烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶中,隨意地於鹼 諸如三乙胺或吡卩定之存在下起反應; 於標準狀況下將胺轉換成醯胺、胺基甲酸酯或脲; 將醯胺藉以烷基化劑於鹼性狀況下烷基化; 於標準狀況下將醇轉換成醚、酯或胺基甲酸酯; 將硫醇於標準狀況下烷基化以得硫醚; 於標準氧化狀況下將醇予以部分或全部氧化以得酮、 醛或羧酸; 將醛或酮藉以還原劑諸如氫硼化鈉處理予以還原成 醇; 將羧酸或羧酸衍生物藉以還原劑諸如二異丁基氫化鋁 或氫化鋰鋁處理予以還原成醇; 於標準狀況下將硫醚氧化成亞颯或楓; 將醇藉與亞硫醯氯、三溴化磷、四丁基溴化銨於五氧 化二磷或三碘化磷之存在下起反應而轉換成鹵素; 將鹵素原子藉與胺、隨意地於適當溶劑之存在下,且 最好於加熱狀態下起反應而轉換成胺; 於標準狀況下將一級醯胺轉換成-CN基團或者反之亦 然。 同樣地,本發明化合物之任何芳族環可接受文獻中廣 -80- 200904442 泛述及之親電性芳族取代反應或親核性芳族取代反應。 這些交互轉換反應中有一些乃更詳盡地於實例中說 明。 如同熟知技藝者明顯已知,這些交互反應可針對式I 化合物以及針對其任何適當之合成中間體進行。 如上所述,本發明化合物之作用係抑制JAK/STAT信 號途徑,尤其抑制JAK3活性。因此,本發明化合物預期 有用以治療哺乳類包括人類之其中JAKs,尤其JAK3發揮 作用之疾病。這些疾病包括,但不限定於,移植排斥;免 疫、自體免疫及炎性疾病;神經退化性疾病;及增殖性疾 病(例如參見 O’Shea J.J. et al,Nat. Rev. Drug. Discov. 2004,3(7):555-64; C e t k o v i c - C v r 1 j e M . et al, C urr. Pharm . Des. 2004,10(15):1767-84 ; C etk o v i c - C v r 1 j e M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp . (Warsz), 2 0 0 4, 5 2 (2) : 6 9 - 8 2 )。 可以本發明化合物治療之急性或慢性移植排斥反應包 括任何種類之細胞、組織或器官異種移植或同種異體移植 物,諸如心、肺、肝、腎、胰、子宮、關節、胰島、骨 髓、肢、角膜、皮膚、肝細胞、胰β細胞、多功能細胞、 神經元細胞及心肌細胞、以及移植物抗宿主反應(例如參 見 Rousvoal G. et al,Transpl. Int. 2006,19(12):1014-21;
Borie DC. et al, Transplantation 2005, 7 9 ( 7): 7 9 1 - 8 0 1;
Paniagua R. et a 1, Transplantation 2005, 80(9): 1283-92;
Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant. 2 0 0 5, 2 4 (1 0): 1 5 5 7 - 6 4 ; Saemann MD. et al, Transpl Int. 2004, -81 - 200904442 1^(9).481-89; Silva Jr Η T. et a 1, Drugs 2006, 66(13):1665-1684)〇 可以本發明化合物治療之免疫、自體免疫及炎性疾病 尤其包括風濕性疾病(例如風濕性關節炎及牛皮癬性關節 炎)’自體免疫性血液學病症(例如溶血性貧血、再生不良 性貧血、自發性血小板減少症及嗜中性顆粒球減少症), 自體免疫性胃炎及炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏 病)’硬皮病’第I型糖尿病及糖尿病倂發症,B型肝炎、 C型肝炎、原發性膽汁性肝硬化,重症肌無力,多發性硬 化,全身性紅斑性狼瘡,牛皮癬,異位性皮膚炎,接觸性 皮膚炎,濕疹,皮膚曬傷,HIV複製之抑制,自體免疫起 源之不孕症,自體免疫性甲狀腺病(葛瑞夫茲氏病),間質 性膀胱炎,及肥大細胞-促成性過敏反應諸如氣喘、血管 性水腫、過敏反應、支氣管炎、鼻炎及賣炎(例如參見 Sorbera LA· et al, Drugs of the Future 2007,32(8):674-680;O5Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004,1 0 ( 1 5 ): 1 7 6 7 - 8 4 ; Muller-Ladner U. et al, J . Immunol. 2000,164(7):3894-3901 ; Walker J G. et al,Ann. Rheum. Dis. 2006, 6 5 (2 ): 1 4 9 - 5 6 ; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum 2006,54(9,S u p p 1): abstr 7 8 9; Kremer JM. et al,Arthritis Rheum. 2006,54,4116,presentation no. L40; Cetkovic-C vrlj e M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al,J. Pharmacol. Exp. Ther. -82- 200904442 2000, 295(3):9 1 2-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1 999, 274(3 8):27028-3 8; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. et al, J. Immunol. 1 9 9 9, 162(2):1056-63) ° 可以本發明化合物治療之神經退化性疾病尤其包括肌 萎縮性脊髓側索硬化症及阿滋海默氏症(例如參見Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5) ° 可以本發明化合物治療之增殖性疾病尤其包括白血 病、淋巴瘤、多形性膠質母細胞瘤、結腸癌、以及與這些 疾病有關之血栓栓塞及過敏倂發症(例如參見Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1 999, 5 ( 6 ): 1 5 6 9 - 8 2 ; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res . 1 998, 4 ( 1 0): 2 4 6 3 - 7 1 ; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2 005, 1 6 7 (4): 9 6 9 - 8 0 ; Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 200 1, 276(21):17815-22) ° 可用以測定化合物抑制JAKs(尤其JAK3)能力之生物 學分析法已於技藝中詳知。例如,可如同實例1 4之分析 法中所述地將待測試之化合物於JAK3之存在下培育以測 定是否發生JAK3酵素活性之抑制作用。其它可用以測量 JAK-3抑制活性之試管內有用分析法包括細胞分析法,例 如人類T淋巴球之IL - 2 -誘導性增殖。本發明化合物之免 疫抑制活性可使用供免疫及自體免疫疾病用之標準活體內 動物模型來測試,其已於技藝中詳知。例如,可使用下列 分析法:遲發性過敏反應(DTH)(例如參見Kudlacz E. et al -83- 200904442
Am J. Transplant.2004, 4(1):51-7 中所揭露之方法,其內 容乃倂入本文中以供參考),風濕性關節炎模型諸如膠原-誘導性關節炎(例如參見Holmdahl R et al,APMIS,1989, 97(7):575-84中所揭露之方法’,其內容乃倂入本文中以 供參考),多發性硬化模型諸如實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE)(例如參見 Gonzdlez-Rey et al,Am. J. pathol· 2006, 1 68 (4):1 1 79-8 8中所揭露之方法,其內容乃倂入本文中以 供參考)及移植排斥模型(例如參見上列與治療移植排斥有 關之參考資料中所揭露之各種動物模型,其乃倂入本文中 以供參考)。 在選擇活性化合物方面,化合物於1 0 μΜ下進行之測 試必需於實例14所提供之試驗中具有大於50%之JAK3活 性抑制作用。更理想者,當於此分析法中測試時,化合物 於1 μΜ下必需顯現大於5 0 %之抑制作用,且尤更理想 者’彼等於〇· 1 μΜ下必需顯現大於50%之抑制作用。 本發明亦關於藥學組成物,其包含本發明化合物(或 其藥學上可接受之鹽或溶劑化物)及一或多種藥學上可接 受之賦形劑。賦形劑必需爲“可接受性”,亦即可與組成物 之其它成分相容且對其接受者無害。 本發明化合物可以任何藥學配方形式投服,如同已詳 知’其特性乃依活性化合物之特性及其投服路徑而定。任 何投服路徑均可使用,例如經口、非經腸部、鼻部、眼 部、直腸部及局部投服。 供口服之固態配方包括片劑、顆粒及膠囊。任何事例 -84 - 200904442 中,製法均以將活性化合物與賦形劑簡單混合、乾粒化或 濕粒化爲基礎。這些賦形劑可(例如)爲稀釋劑諸如乳糖、 微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣;結合劑諸如澱粉、凝 膠或吡咯酮;崩解劑諸如羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維 素鈉;及潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可另 藉使用已知之技術包衣上適當賦形劑以達到延遲彼等於胃 腸道中崩解及吸收之目的,因此可於較長之時間持續作 用,或簡單地改善其感官性能或其安定性。活性化合物亦 可藉使用天然或合成之薄膜-包衣劑予以包覆至惰性九劑 上。軟凝膠膠囊亦可行,其中活性化合物係與水或油性介 質,例如椰子油、礦油或橄欖油混合。 供藉加入水以製備口服懸浮液用之粉末或顆粒可藉將 活性化合物與分散劑或濕化劑;懸浮劑及防腐劑混合而 得。其它賦形劑亦可加入,例如甜化劑、調味劑及著色 劑。 供經口投服之液態形式包括乳膠、溶液、懸浮液、糖 漿及酏劑,其含有常用之惰性稀釋劑諸如純水、乙醇、山 梨糖醇、甘油、聚乙二醇類及丙二醇。上述組成物亦可含 有協輔劑諸如濕化劑、懸浮劑、甜化劑、調味劑、防腐劑 及緩衝劑。 供非經腸部投服用之根據本發明注射製劑包含於水性 或非水性溶劑諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中之無菌溶 液、懸浮液或乳膠。這些組成物亦可含有協輔劑諸如濕化 齊!1 '乳化劑、分散劑及防腐劑。彼等可藉任何已知之方法 -85- 200904442 殺菌或者製成無菌固態組成物形式,其乃於使用前立即溶 於水或任何其它無菌注射介質中。亦可由無菌材質開始並 於整個製造過程中將彼等保持於這些狀況下。 供直腸部投服方面,活性化合物最好可調配成在油性 藥基諸如植物油或固態半合成甘油酯上,或在親水性藥基 諸如乙二醇上之坐藥形式。 本發明化合物亦可調配成供局部投服以供治療易經由 此路徑諸如眼部、皮膚及腸道而受影響之區域或器官中所 發生之病狀。配方包括乳油、洗劑、凝膠、粉末、溶液及 貼片,其中化合物乃分散或溶於適當賦形劑中。 供鼻部投服或供吸入方面,化合物可調配成氣溶膠形 式且其可使用適當推進劑而便於釋出。 服藥之劑量及頻率尤其依待治療疾病之特性及嚴重 度、年齡、病患之一般狀況及體重,以及所投服特定化合 物及投服路徑而定。適當劑量範圍實例爲每天約 0.0 1毫 克/公斤至灼100毫克/公斤,其可以單一或離散劑量形式 投服。 【實施方式】 下列實例說明本發明之範圍。 實例 下列縮寫業已用於實例中_· AcN :乙腈 -86- 200904442 n-BuOH : 1 -丁醇 DIEA :凡#-二異丙基乙胺 DMAP : 4-(二甲胺基)吡啶 DMF :兄ΛΑ-二甲基甲醯胺 EDC : iV-[3-(二甲胺基)丙基]乙基碳化二亞胺 EtOAc :乙酸乙醋 EtOH :乙醇 HBTU : 0-(苯并三哩-1-基)-iVH,7V,·四甲脲六氟磷 酸酯 HOBT : 1-羥基苯并三唑 HPLC :高效能液態層析 L C - M S :液態層析-質譜術 MeOH :甲醇
Pd2(dba)3:參(二苄叉丙酮)二鈀(0) TEA :三乙胺 THF :四氫呋喃 tR :滯留時間 X-Phos : 2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-聯苯 LC-MS譜係使用下歹IJ方法進行: 方法1:柱X-Terra,MS C18 5微米(100毫米χ2.1毫 米),溫度:30°C,流速:0.35毫升/分,洗提液:A =乙 腈,B =碳酸氫銨 10 mM,梯度:0分鐘10%A ; 10分鐘 90% A ; 1 5 分鐘 9 0 % A ; 1 5 · 0 1 分鐘 1 0 % A。 方法 2:柱 Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7 微 -87- 200904442 米,2.1毫米x50毫米)’溫度:40°C ’流速:〇_5 分,洗提液:乙腈(A) /碳酸氫銨10 mM(B)’梯度: 鐘 10%Α-3·75 分鐘 90%A。 方法 3 :柱 Tracer Excel 120 ’ ODSB 5 微米(1〇 0.21毫米),溫度:30。(:,流速:0.35毫升/分’洗S A =乙腈,B = 0.1 %乙酸,梯度:〇分鐘1〇%Α-1〇 90%A ° 方法 4 :柱 YMC ’ 3微米(50毫米x4.6) ’溫 3 0。(:,流速:2.6毫升/分’洗提液· A =水(0 . 1 %乙 B = 乙腈(0 · 1 %乙酸)’梯度:〇分鐘 5 % B ; 4 · 8 9 5 % B ; 6 分鐘 9 5 % B。 方法 5 :柱 Symmetry C18 3.5 微米(4.6x75 毫米 度:3 0 °C,流速:1.0毫升/分,洗提液:A =水(0 酸),8=乙腈(0.07%乙酸),梯度:〇分鐘5%8;7 10 0%B。 參考實例1 [4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基]胺 a) 4-(3-羥基哌啶-1-基)硝基苯 將 3-羥基哌啶氫氯酸鹽(1.04克,7.57毫莫 DIEA(1.32毫升,7.57毫莫耳)加至4-氟硝基苯(1 7.09毫莫耳)之乙腈(16毫升)溶液中。再將混合物老 迴流1 8小時。而後將所得混合物冷卻直至室溫,| 至乾。將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極性之己 毫升/ 0分 毫米X i液: 分鐘 L度· 酸), 分鐘 ),溫 .1 %乙 分鐘 耳)及 克’ I拌及 ϊ濃縮 烷/乙 -88- 200904442 酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得1 · 1 5克期望化 合物(5 1 %產率)。 b)標題化合物 將氫硼化鈉(74毫克,1.95毫莫耳)於室溫下加至六水 合氯化鎳(222毫克’ 0.93毫莫耳)之甲醇(5〇毫升)懸浮液 中’再將前一章節所得化合物(0.51克,2.33毫莫耳)之四 氫呋喃(3 0毫升)溶液加入。而後將所得混合物於室溫下攪 拌1小時並濃縮至乾。令所得餘留物分配在1 N氫氧化鈉 溶液與乙酸乙酯間。而後分相並將水性相以乙酸乙酯萃 取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾。而後將 所得粗製產物於矽膠上使用漸增極性之己烷/乙酸乙酯混 合液作爲洗提液予以層析,即得4 5 0毫克期望化合物(9 9 % 產率)。 LC-MS(方法 1): tR·· 3.06 分;m/z= 193(MH + )。 遵循與參考實例1所述類同之步驟,但在每一事例中 使用對應之原材料,即得這些化合物: 參考 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR (分) m/z la [4-(3-第三丁氧羰胺基吡咯 烷-1-基)苯基1胺 3-第三丁氧羰胺基吡 略院 1 5.41 308 lb [4_(3-羥基吡咯院-1-基)苯 基]胺 3-羥基吡咯院 1 2.53 179 參考實例2 -89- 200904442 4-(4-胺苯基)-1-丨2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基】-吡唑 a) 4-(4-硝苯基)-1-[2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基]_吡唑 將(2 -三甲矽烷基)乙氧基甲基氯加至4-(4 -硝苯基)-1//-吡唑(〇_2克’ 1.5毫莫耳)及〇ΙΕΑ(0·55毫升,3_15毫 莫耳)之氯仿(3毫升)溶液中。再將所得混合物於室溫下攪 拌1 8小時。而.後將水加入並以氯仿萃取三次。繼而將有 機相於硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾。再將所得粗製產物於砂 膠上使用漸增極性之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予 以層析,即得3 2 0毫克期望化合物(9 5 %產率)。 b) 標題化合物 遵循與參考實例1章節b所述類同之步驟,但以前一 章節中所得之化合物作爲原材料,即得期望化合物(83 %產 率)。 LC-MS(方法 1): tR: 8.31 分;m/z = 290(MH + )。 遵循與參考實例2所述類同之步驟,但在每一事例中 使用對應之原材料,即得這些化合物: 參考 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR (分) m/z 2a 3·(4·胺苯基)-1-[2-(三甲矽 院基)乙氧基甲基]-啦唑 3-(4-硝苯基 唑 1 8.54 290.17 參考實例3 N-(3-胺苯基)·Ν_甲基乙醯胺 a) Ν-(3-硝苯基)-Ν_甲基乙醯胺 -90- 200904442 將乙醯氯(0.33毫升’ 4.7毫莫耳),催化量之dMAP 及DIEA(1.49毫升,8.5毫莫耳)加至於氬氣氛下之3_硝 基-iV-甲基苯胺(650毫克’ 4.27毫莫耳)之二氯甲烷。〇毫 升)溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌過夜。而後將 所得餘留物以水稀釋,繼而分相並將水性相以二氯甲烷萃 取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾。所得粗 製產物乃直接用於下一步驟中。 LC-MS(方法 5): tR: 1_43 分;m/z= 195(MH + )。 b)標題化合物 將10%鈀/碳(128毫克)於室溫下加至於氬氣氛下之前 一章節中所得化合物(0.96克,4.97毫莫耳)之甲醇(13毫 升)溶液中。再將所得混合物於氫下攪拌過夜,過濾並將 濾液濃縮至乾。而後將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極 性之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得 〇 . 4 5克期望化合物(5 6 %產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.02 分;m/z= 165(MH + )。 遵循與參考實例3所述類同之步驟,但在每一事例中 使用對應之原材料,即得這些化合物: 參考 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR 份) m/z 3a N_(3-胺苯基)-N-甲基環丙院甲 醯胺 環丙烷 羰基氯 5 1.38 191 參考實例4 -91 - 200904442 4-(咪唑-1-基甲基)哌啶 a) 4-哌啶基甲醇 將4-哌啶甲酸乙酯(18毫升,0.1 17莫耳)之四氫呋喃 (325毫升)溶液於氬氣氛下逐滴加至已於0°C下冷卻之氫化 鋰鋁(8.82克,0.23莫耳)及四氫呋喃(125毫升)之混合液 中,再將混合物於室溫下攪拌過夜。而後將水(12.03毫升) 及四氫呋喃(25毫升)之混合液,其後15%氫氧化鈉(10.03 毫升)及水(32.4毫升)之混合液於0°C下徐緩加入。繼而將 所得混合物以四氫呋喃清洗,過濾及濃縮至乾。將餘留物 分配於水與氯仿間,分相,將水性相以氯仿萃取,再將結 合之有機相於硫酸鈉上乾燥,並予濃縮,即得8.2克期望 產物(6 1 %產率)。 b) (1-第三丁氧羰基哌啶-4-基)甲醇 將二碳酸二第三丁酯(29克,133毫莫耳)之二甲 基甲醯胺(80毫升)液加至於〇°C下及於氬氣氛下之前一章 節所得化合物(15.3克,133毫莫耳)之% iV-二甲基甲醯胺 (1 6 0毫升)溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜,並濃縮 至乾。令餘留物溶於四氫呋喃(1〇〇毫升)、甲醇(1〇〇毫升) 及1N氫氧化鈉(100毫升)之混合液中,再於室溫下攪拌 1 8小時。繼而將有機相蒸發並將水性相以氯仿萃取三次。 再將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾,即得23.0 克期望產物(80%產率)。 -92- 200904442 C)甲磺酸(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基)甲酯 將甲磺醯氯(2.4毫升,31毫莫耳)逐滴加至於0。(:下及 於氬氣氛下之前一章節所得產物(6.8克,31毫莫耳)及 DIEA(5.75毫升,33毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液 中。再將反應混合物於室溫下攪拌過並以水處理,而後分 相’將水性相以二氯甲烷萃取。再將結合之有機相於硫酸 鈉上乾燥並予濃縮,即得定量產率之標題化合物。 1H NMR ( 3 00MHz,CDC13 ) δ ( TMS) : 4.12 ( broad d > J = 1 1 .8Hz > 2H ) ’ 4.04 ( d,J = 6.5Hz,2H ) ,2.98 ( s, 3H ) ’ 2_69 ( broad t,J=12.4Hz,2H ) ,1.89 ( m, 1H ) ,1 .72 ( broad d,J=12.9Hz,2H ) ,1.43 ( s, 9H ) ,1.25(m,2H)。 d) 1-第三丁氧羰基-4-(咪唑-1-基甲基)哌啶 將碳酸鉀(188毫克,1.36毫莫耳)及咪唑(93毫克, 1·36毫莫耳)加至前一章節所得化合物(4〇〇毫克,1.36毫 莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。再將混合物攪拌並迴流 過夜。而後將所得粗製產物分配於乙酸乙酯與0.0 5Ν水性 氫氧化鈉溶液之間。繼而分相,將有機相於硫酸鈉上乾燥 並濃縮至乾。再將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極性之 氯仿/甲醇/氨混合液作爲洗提液予以層析,即得1 7 〇毫克 期望化合物(4 7 %產率)。 e)標題化合物 -93- 200904442 將前一章節所得化合物〇7〇毫克’ 0.64毫莫耳)及4M 二噁烷/氯化氫(e si】混合物(5毫升)於燒瓶中、於氬氣氛下 混合。再將混合物於室溫下攪拌過夜並濃縮至乾,即得定 量產率之標題化合物。 !H NMR ( 3 00MHz,MeOD ) δ ( TMS ) : 8.96 ( s , 1H ) ,7.61 ( s,1H ) ,7.53 ( s,1H) - 4.18 ( d , J = 7.2Hz,2H ) ,3.3 6-3.32 ( m,2H ) ,2.9 5 - 2.8 7 ( m, 2H ) ,2.25-2.10 (m,lH) ,1.78-1.74 (m,2H) > 1.49. 1.44 ( m 1 2 H )。 參考實例5 iV-第三丁基-iV’-(4-哌啶基甲基)脲氫氯酸鹽 a) 4-胺甲基-1-第三丁氧羰基哌啶 將二碳酸二第三丁酯(98克,0.45莫耳)之氯仿(350毫 升)溶液加至已於〇°C下冷卻及於氬氣氛下之4-(胺甲基)哌 啶(1〇〇克,0.88莫耳)之氯仿(5 5 0毫升)溶液中。再將所得 混合物於室溫下攪拌4 8小時,以水清洗,而後將水性相 以氯仿萃取。再將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥,繼而將 溶劑移除,即得8 4 · 5克標題化合物(8 8 %產率)。 JH NMR ( 80MHz,CDCh ) δ ( TMS ) : 4.11( broad d, J = 1 3.4 H z 1 2 H ) ’ 2.69 (m,4 H ) ,1.45 ( s > 9H) , 1.8- 0.8 ( complex signal > 7H ) ° b) iV-第三丁基-TV’-[(1-第三丁氧羰基哌啶-4-基)甲基1脲 -94- 200904442 將異氰酸第三丁酯(2.63毫升’ 23毫莫耳)於氬氣氛下 逐滴加至前一章節所得4-胺甲基-1-第三丁氧羰基哌啶(5 克,23毫莫耳)之从iV-二甲基甲醯胺(20毫升)溶液中。再 將反應混合物於室溫下攪拌過夜,而後濃縮至乾,即得定 量產率之期望化合物。 〇標題化合物 遵循與參考實例4章節中所述類同之步驟,但使用前 一章節所得之化合物,即得定量產率之本實例標題化合 物。 *H NMR ( 3 00MHz,CD3OD ) δ ( TMS ) : 4.92 ( s , 4H) ,3.37(m,2H) ,2.97(m,4H) ,1.95(m, 2H ) ,1.80 ( m,1H) ,1.43 ( m,2H) ,1_31 ( s, 9H )。 參考實例6 4-羥基-2-甲基哌啶 將氫硼化鈉(175毫克,4.62毫莫耳)於0°C下加至2-甲基-4-哌啶酮(250毫克,2.21毫莫耳)之甲醇(8毫升)溶 液中。再將所得混合物於室溫下攪拌過夜。而後將粗製產 物分配於水與乙酸乙酯之間,繼而分相。將有機相於硫酸 鈉上乾燥並予濃縮至乾,即得定量產率之期望化合物。 LC-MS(方法 2) : tR : 0.31 分;m/z = ιΐ6(ΜΗ + )。 1807/78 -95- 200904442 參考實例7 (65,8Λ)-8-羥基-1,4-二氮雜二環[4.3.0】壬烷二氫氯酸鹽 a) 第三丁氧羰胺基乙醯基-4-羥基脯胺酸甲酯 將Z-4-羥基脯胺酸甲酯氫氯酸鹽(995毫克,5.3 68毫 莫耳)加至於0°C下之(第三丁氧羰基)甘胺酸(95 0毫克, 5.3 6 8 毫莫耳),DIEA(2_82 毫升,16.10 毫莫耳)及 HBTU(2.07克,5.3 68毫莫耳)之3 0 .毫升iV, iV-二甲基甲醯 胺液混合液中,再將所得懸浮液於室溫下攪拌過夜。而後 將混合物濃縮至乾,再分配於氯仿與0.2M碳酸氫鈉溶液 之間。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥,而後濃縮至乾, 即得期望化合物(8 0 %)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.25 分;m/z = 303·3(ΜΗ + )。 b) (65,8^)-2,5-二酮基-8-羥基-1,4·二氮雜二環[4.3.0】壬烷 將三氟乙酸(1毫升)加至前一章節所得化合物(1 · 3 克,4.30毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。再將溶液於 室溫下攪拌2小時。而後將2 Ν水性碳酸氫鈉溶液(2毫升) 加入,再將混合物蒸發至乾。繼而將粗製產物以氯仿/甲 醇/氨(1 0 : 5 : 1,1 0毫升)之混合液稀釋’再將所得溶液 於矽膠上過濾。而後將濾液濃縮至乾’即得定量產率之期 望化合物。 LC-MS(方法 2): tR: 〇·28 分;m/z= 171·2(ΜΗ + )。 -96- 200904442 C)標題化合物 將氫化鋰銘(815毫克,21.48毫莫耳)之四氫呋喃(21 晕升)溶液於氬氣氛下加至前一章節所得化合物(9 1 4毫 克’ 5.37毫莫耳)之四氫呋喃(1〇毫升)溶液中。再將所得 混合物迴流1小時,而後於室溫下攪拌過夜。繼而將水 (0.82毫升)、15%水性氫氧化鈉溶液(0.82毫升)及水(2.45 毫升)依此次序加至所得溶液中。將所得懸浮液於室溫下 攪拌1小時,加入四氫呋喃(9毫升)後,將所得固狀物過 濾並以乙醇清洗。將濾液以2 N氫氯酸及D 〇 we X 5 0 w X 8 ( 1 0 克)之混合物中和,再於室溫下攪拌過夜。將所得懸浮液 過濾並以水/甲醇混合液清洗。而後將氫氧化銨/2 5 %甲醇 (75毫升)加入,再於室溫下攪拌2小時。將所得懸浮液過 濾及以甲醇清洗。而後令所得粗製產物再溶於4M氫氯酸 之1,4-二噁烷液(5毫升)中,再濃縮至乾,即得期望產物 (26%)。 LC-MS(方法 2): tR: 0.28 分;m/z= 143(MH + )。 遵循與參考實例7章節a、b及c所述類同之步驟’ 但使用對應之原材料,即得下列化合物: 參考 實例 化合物名 供步驟a)用之試劑 HPLC 法 tR (分) m/z 7a (5)-1,4-二氮雜二環[4.3_〇] 壬烷二氫氯酸鹽 L脯胺酸甲酯氫氯酸鹽 ΛΚ第三丁氧羰基)甘胺酸 2 0.34 127 7b (6^,35)-3-甲基-1,4-二氮雜 二環[4.3.0]壬烷二氫氯酸 鹽 脯胺酸甲酯氫氯酸鹽 批(第三丁氧羰基丙 胺酸 2 0.35 141 -97- 200904442 實例1 2-[4-(4-嗎啉基)苯基【胺基-4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d】 嘧啶 3)2-氯基-4-(哌啶-1_基)-7好-吡咯并[2,3-(1]嘧啶 將哌啶(0.085毫升,0.86毫莫耳)及三乙胺(0.24毫 升,1.7毫莫耳)加至 2,4-二氯基-7//-吡略并[2,3-d]嘧啶 (0.16克,0.86毫莫耳)之乙醇(2毫升)溶液中。再將反應 攪拌及迴流1 8小時。而後將所得混合物冷卻直至室溫並 蒸發至乾。繼而將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極性之 己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得0.1 8克 期望化合物(8 8 %產率)。 b)標題化合物 將前一章節所得化合物(90毫克,0.38毫莫耳),[4-(4-嗎啉基)苯基]胺(123毫克,0.57毫莫耳)及4M二噁烷/ 氯化氫溶液(0.1毫升)之1-丁醇(2毫升)混合液於微波 爐中、於1 7 0。(:下照射4 0分鐘。再將卜丁醇蒸發,而後將 餘留物藉製備HPLC予以純化。即得26.5毫克(18 %產率) 標題化合物。 LC-MS(方法 1) ·· tR : 8.03 分;m/z = 3 79(MH + )。 遵循與實例1所述類同之步驟,但每一事例中使用對 應之原材料,即得這些化合物·_ -98- 200904442 實 例 化合物名 供步驟a) 用之試劑 供步驟b) 用之試劑 HPLC 法 tR (分) m/z la 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4- (4_嗎琳基)本基]胺基-7//_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 [4-(4-嗎啉 基)苯基]胺 1 8.69 393.2 lb 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 D定 3-胺基-JV- 第三丁基苯 磺醯胺 1 7.62 387.1 lc 2-(3-第三丁基胺磺醯基苯 基)胺基-4-(4-甲基峨D定-1 _ 基)-7//-呖咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 陡 3-胺基-·/^-第三丁基苯 磺醯胺 1 9.44 443.2 Id 2-[4_(3 -經基D比略院-1 -基) 苯基]胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡略并p,3-d]嘧 D定 4-甲基哌 啶 參考實例 lb 1 8.10 393.2 le 4-(4-甲基哌啶 (哌啶-3-基)苯基服基-7i/-啦略并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 N-第三丁 氧幾基,3 _ (4-胺苯基) 哌啶 1 8.14 391.2 If 2-(3 -甲硫基本基)胺基-4-(哌啶-1-基吡咯并 [2,3-d]嘧啶 哌啶 3-甲硫基苯 胺 1 9.56 340.1 ig 2-(3 -乙氧基本基)胺基-4_ (脈D定-1-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 哌D定 3-乙氧基苯 胺 1 9.41 338.1 lh 2-[4-(3-胺基批略院-1-基) 苯基]胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧 H定 4-甲基哌 啶 參考實例 la 1 7.50 392.2 li 2-(3-胺礦釀基苯基)胺基-4· (哌啶-1-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 暖U定 3_胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 1 6.99 373.1 -99- 200904442 ij 2-(3-第三丁基胺磺醯基苯 基)胺基-4-(哌啶-1 -基)-7//-吡咯并P,3-d]嘧啶 哌啶 3-胺基-7V- 第三丁基苯 磺醯胺 1 8.87 429.1 lk 2-[4-(3-胺基吡咯院-1-基) 苯基]月安基·4-(哌陡-1 -基)_ 71吡咯并[2,3_d]嘧啶 哌啶 參考實例 la 1 6.99 378.2 11 2_[4-(3-第三丁氧羰基胺基 吡咯烷-1-基)苯_胺基-4-(哌啶-1-基)-7丑-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 脈卩定 參考實例 la 1 9.69 478.2 lm 4-〇1胸定-1 -基哌陡 基)苯胺基-7//-吡咯并 P,3-d]嘧啶 哌啶 JV-第三丁氧 羰基-3-(4-胺苯基)哌 啶 1 7.45 377.2 In 2-[3-乙醯基苯基]胺基-4-(4_甲基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 3-乙醯基苯 胺 3 6.99 350.2 lo 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[(3- 哌啶-卜基)苯基]胺基-7/f-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 3-(_定-1- 基)苯胺 1 10.7 5 391.2 ip 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[3-(4,嗎啉基)苯基]胺基-7/7-吡咯并[2,3-d]嚼啶 4-甲基哌 啶 [3-(4-嗎啉 基)苯基]胺 1 8.94 393.2 iq 2-(3-氰苯基職基-4-(4-甲 基哌啶小基)-7乐吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 H定 3-胺基苄腈 1 9.37 333.1 lr 4-(4-甲基峨淀-1 -某)-2-(3,4-二甲氧基苯基)胺基-7//-吡咯并P,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 3,4-二甲氧 基苯胺 1 8.60 368.1 Is 2-[(3,4-甲二氧基)苯基]胺 基-4-(4-甲基曖陡-1 -某)-77/-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 u定 3,4-(甲二氧 基)苯胺 1 9.22 352.1 it 2-[(3-乙醯基胺基)苯基]胺 基-4-(4-甲基曖Π定· 1 某)-7//-吡咯并[2,3-d]嚼啶 4-甲基哌 啶 (3·乙醯基 胺基)苯胺 1 7.70 365.1 -100- 200904442 lu 2-(4-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 Π定 4-胺基善 第三丁基苯 磺醯胺 1 7.56 387.0 lv 2-[(4-胺基甲醯基)苯基]胺 基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7杯吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 π定 (4-胺基甲 醯基)苯胺 1 7.05 351.1 lw 4-(4-乙醯基哌嗪小基)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-7H-耻略并[2,3-d]嘧啶 1-乙醯基 哌嗪 3·胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 4 1.43 416.2 lx 2-(3-胺磺醯基苯基厳基-4-(2-甲基-1 ·Ρ比咯院基)·7//~ 吡略并[2,3-d]嘧啶 2-甲基吡 咯烷 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 1 1.8 373.2 iy 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-苯基哌曝-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]喃陡 1-苯基哌 嗪 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 1 7.72 449.9 lz 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基—4-(4-苯基-1,2,3,6-四氫吡B定-1-基)-7//-吡略并[2,3-d]嘧 啶 4-苯基-1,2,3,6-四 氫耻D定 3-胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 1 8.31 446.9 laa 2_[4·(2_羥乙基)苯基]胺基-4_(高哌啶-1-基)-7好-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 高哌啶 2-(4-胺苯 基)乙醇 1 7.73 352.0 lab 2-[4-(3-哌啶基)苯基]胺基-4_(高哌啶-1-基)-7//-吡略 并[2,3-d]嘧啶 高哌啶 iV-第三丁氧 鑛基-3-(4-胺苯基)哌 啶 1 7.07 391.1 lac 2_(3_胺磺醯基苯基)胺基-4-(高哌啶-1 -基)-7//-吡咯并 [2,3-dl 嘧啶 高哌啶 3-胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 1 7.43 387.0 lad 2·(3-胺磺醯基苯基)胺基斗 〇乙醯胺基哌啶-1-基)-7i/-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-乙醯胺 基哌聢 3-胺基-7V-第三丁基苯 磺醯胺 4 1.42 430.2 lae 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4· ([1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶 高哌嗪 3-胺基-7V-第三丁基苯 磺醯胺 1 4.19 388.0 -101 - 200904442 laf 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-羥基哌 陡 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.32 389.2 lag 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-羥基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 3-羥基哌 D定 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.43 389.2 lah 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-經甲基 哌啶 3-胺基-Λ/·-第三丁基苯 磺醯胺 2 1.41 403 lai 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-苄基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-苄基哌 U定 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.58 463.2 laj 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-苯基嘁 啶 3-胺基-iV-第三丁基苯 磺醯胺 4 2.43 449.2 lak 2-(3-胺擴酿基苯基)胺基-4-(3_羥甲基哌啶-1-基)-7乐 吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-羥甲基 脈n定 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.50 403.2 lal 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(2-氮雜二環[2,2,1]庚烷-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二 環[2,2,1] 庚烷 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.80 385.2 lam 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(全氫異喹啉-2-基)-7//-吡 略并[2,3-d]嘧啶 全氫異喹 啉 3-胺基-苯 磺醯胺 4 2.52 427.2 lan 2-[(4-况#-二乙胺)苯基]胺 基-4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基峨 啶 N,N-二乙 基-1,4-苯二 胺 1 10.3 9 379.2 lao 4-(3-甲基哌啶-1-基)-2-[4-(4_嗎啉基)苯基]胺基_7//_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-甲基哌 啶 [4-(4-嗎啉 基)苯基服 1 8.64 393 lap 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-甲胺基氮雜環丁院-1-基吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-(iV-第三 丁氧羰基-M甲胺基) 氮雜環丁 烷 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.23 374.3 -102 - 200904442 laq 2-[4-(3-經基峨D疋-1-基)苯 基服基-4-(哌D定-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 哌啶 參考實例1 1 7.49 393.1 lar 2-[4-(3-經基哌陡-1-基)苯 基服基-4-(4-甲基哌D定-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 Π定 參考實例1 1 8.13 407.1 las 2-(3-苯胺基苯基)胺基-4-(4-甲基哌B定-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 H定 3-(苯胺基 苯基)胺 1 10.3 4 399.1 lat 2-(4-羥苯基)胺基-4-(4-甲 基哌啶-1-基)-7好-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 4-胺基酚 1 7.62 324.1 lau 2-[4-(2-經乙基)本基]胺基_ 4-(4-甲基哌啶-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 陡 2-(4-胺苯 基)乙醇 1 7.84 352.1 lav 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4-(哌啶小基)苯基]胺基-7丑-吡咯并P,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 4-(脈(J疋-1- 基)苯胺 1 10.5 1 391.1 law 4 -(4-甲基峨 Π定-1 -基)-2- [3 -(吡啶-4-基)苯基服基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 D定 3-(吡啶-4- 基)苯胺 1 9.00 385.1 lax 2-(3-羥苯基)胺基-4-(4-甲 基哌陡-1-基)-77/-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 3-胺基酚 1 8.05 324.1 lay 2-(苯并呋喃-5-基)胺基Μ-Ο-甲基哌啶-1-基 )-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 陡 (苯并呋喃-5-基)胺 1 9.49 348.1 laz 2-(3-胺搞酿基本基)胺基-4-P)-3-經基吡咯院-卜基]-吡略并[2,3-d]嘧啶 ⑻-3,羥 基吡咯烷 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.27 375.1 lba 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4-(1,1二酮基硫代嗎啉4-基) 苯基]胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 4-(1,1-二酮 基硫代嗎 啉-4-基)苯 胺 1 8.10 441.1 -103- 200904442 lbb 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(吡咯烷-1-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 吡略烷 3-胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 4 1.63 359.2 lbc 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4-(甲磺醯基)苯基脈基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 4-(甲擴醯 基)苯胺 1 8.24 386.1 lbd 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[3- (甲磺醯基)苯基]胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 U定 3-(甲磺醯 基)苯胺 1 8.12 386.0 lbe 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[3- (甲磺醯胺基)苯基]胺基-W-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 U定 iV-(3-胺苯 基)甲磺醯 胺 1 8.06 401.0 lbf 2-(4-氰苯基)胺基-4-(4-甲 基哌卩定-1-基)-7//-吡咯并 P,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 4-胺基苄腈 1 9.33 333.1 lbg 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4- (吡唑-4-基)苯基厳基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 D定 參考實例2 1 7.99 374.1 lbh 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-[4-(吡唑-3-基)苯基]胺基-7//-毗咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌 啶 參考實例 2a 1 8.22 374.1 lbi 2-(3 -胺擴酸基本基)胺基-4_ (4-三氟甲基哌D定-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-三氟甲 基哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 2.23 441.2 Ibj 2-(3-胺礦酿基本基)胺基-4-[3-(正丁氧羰基)吡略院-l-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-(正丁氧 羰基)吡咯 烷 3-胺基苯磺 醯胺 4 2.22 459.2 lbk 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-[4_(乙氧基甲基)哌U定-1-基]-7//-吡略并[2,3-d]嘧啶 4_(乙氧基 甲基)哌啶 3-胺基-尽 第三丁基苯 磺醯胺 4 1.98 431.2 lbl 2-(3-經苯基)胺基-4-(高哌 啶 _1_ 基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 局喊陡 (3-羥苯基) 胺 1 7.84 324.1 -104- 200904442 lbm 2-(3-乙醯胺基苯基)胺基-4-(高哌陡-1-基)-7//-吡咯并 P,3-d]嘧啶 局峨π定 (3-乙醯胺 基苯基)胺 2 2.14 365 lbn 2-(3-胺磺醯基苯基厳基-4-[4-(2-經乙 _哌11 定 7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-(2-羥乙 基)哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.52 417.2 lbo 2-(3-胺擴釀基苯基)胺基-4_ [(5>2-(經甲基)吡咯院-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (5)-2-(羥 甲基)吡咯 院 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.45 389.2 lbp 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7乐吡 咯并[2,3-d]嘧啶 M-二氟 基哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 2.13 409.2 lbq 2-(3-乙醯胺基苯基)胺基-4-(3-乙醯基哌啶-1-基)-7杯 吡咯并[2>d]嘧啶 3-乙醯基 哌陡 3-乙醯胺基 苯胺 2 1.75 393.3 lbr 2-(3-目女5貝釀基本基)纟女基-4_ [⑶-3-羥基哌啶-1 -基]-77/-吡略并[2,3-d]嘧啶 ⑻-3-經基 哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.42 389.2 lbs 2-(3 -胺碳酿基本基)胺基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7//-吡略并[2,3-d]嘧啶 4-甲氧基 哌U定 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.67 403.1 lbt 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-P)-3-羥基哌啶-1-基]-7乐 吡咯并[2,3-d]嘧啶 ⑻-3-羥 基哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.43 389.2 lbu 2-(3-胺磺醯基苯基服基-4-[W-2-(經甲基)0比咯院-1-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 ⑻-2-(羥 甲基)吡咯 院 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.45 389.2 lbv 2-(3 -胺礦釀基苯基)胺基-4-(噻唑烷-3-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 噻唑烷 3-胺基善 第三丁基苯 磺醯胺 2 1.72 377.2 lbw 4-(3-乙酶基喊[1疋-1-基)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-乙醯基 哌口定 3-胺基-#- 第三丁基苯 磺醯胺 1 6.26 415 -105- 200904442 lbx 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4_ (4_氟基哌D定-1-基)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 4-氟基哌 症 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.83 391.1 lby 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-羥乙基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3_d]嘧啶 4-羥乙基 哌啶 3-胺基苯磺 醯胺 4 1.70 431 lbz 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-二甲胺基吡咯院-卜基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-二甲胺 基吡咯烷 3-胺基苯磺 醯胺 2 1.46 402 laa 2-(3-乙醯胺基苯基)胺基-4-(噻唑烷-3-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 噻唑烷 3-胺基乙醯 苯胺 2 1.78 355 實例2 4-(2-氮雜二環丨2.2.1】庚烷-2-基)-2-(3-氟基-4-甲氧基苯基) 胺基-7好-吡咯并[2,3-(1】嘧啶 a) 4-(2-氮雜二環[2.2.1】庚烷-2-基)-2-氯基-7丑-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 遵循與實例1章節a所述類同之步驟,但使用2 -氮 雜-二環[2.2.1 ]庚烷氫氯酸鹽取代哌啶,即得期望化合物 (78%產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 2.04 分;m/z = 249(MH + )。 b)標題化合物 將碳酸鉀(167毫克’ 1.20毫莫耳),x_ph〇s 〇9毫 克’ 0.04毫莫耳)’ pd2(dba)3(18毫克,〇·〇2毫莫耳)及3 氟基-4-甲氧基苯胺(69毫克,〇·48毫莫耳)於室溫下及於 氬氣氛下加至前一章節所得化合物(100毫克,〇·4〇2毫莫 -106- 200904442 耳)之第三丁醇(2毫升)溶液中。再將反應混合物於100°C 下加熱過夜,而後將所得粗製產物以甲醇稀釋並於 Celite®上過濾。將濾液濃縮至乾,再於矽膠上使用漸增極 性之氯仿/甲醇混合液作爲洗提液予以層析,即得24毫克 期望化合物(17%產率)。 LC-MS(方法 2) : tR : 2.53 分;m/z = 3 54(MH + )。 遵循與實例2所述類同之步驟,但每一事例中使用對 應之原材料,即得這些化合物: 實例 化合物名 供步驟a) 用之試劑 供步驟b) 用之試劑 HPLC 法 tR (分) m/z 2a 0) 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(2-亨基-2,8-二氮雜-螺[4_5] 癸-1-酮-8-基)-7私吡咯并 [2,3-d]嘧啶 2-苄基-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮 氫氯酸鹽 3-胺基-苯 磺醯胺 4 2.22 532 2b Ο) 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(2-甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮-8-基)-7//-吡咯并 P,3-d]嘧啶 2-甲^£-2.8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮 氫氯酸鹽 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.60 456 2c (1) 2-[4-(2·羥乙基胺磺醯基)苯 基服基-4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-7从吡咯并[2,3-d]嘧 陡 4-羥甲基哌 Π定 4-胺基-1- (2-經乙 基)苯磺醯 胺 4 1.47 447 2d (1) 4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-2-[4-(2-(嗎啉-4-基)乙基胺磺 醯基)苯基厳基-7//-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 啶 4-胺基-N-(2-(嗎啉-4-基)乙 基)苯磺醯 胺 4 1.28 516 -107- 200904442 2e (1) ⑶-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基斗[(2-甲氧羰基)吡咯烷-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧 陡 ⑻-吡咯烷-2-羧酸甲酯 氫氯酸鹽 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.70 417 2f (1) 2-(4-(1,1-二酮基硫代嗎琳-4-基)苯基)胺基-4-(4-羥甲 基峨啶-1-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 啶 4-(1,1-二 酮基硫代 嗎啉-4-基)苯胺 4 1.58 457 2g (1) 2-(3-乙醯胺基苯基)胺基-4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 啶 3-胺基乙 醯苯胺 4 1.48 381 2h 0) 4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-2-(3-(1,3-嚷唑-5-基)苯基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 啶 3-(1,3-嚼 唑-5-基) 苯胺 4 1.78 391 2i (1) 4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-2-(3-(17/-咪唑小基甲基)苯 基)胺基-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 4-羥甲基哌 H定 3-(1//-咪 唑-1-基甲 基)苯胺 4 1.17 404 2j (1) ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-(3-二甲胺基吡咯烷-1-基)-7//-毗咯并[2,3-d]嘧啶 ⑻,3-二甲胺 基吡略烷 3-胺基苯 磺醯胺 4 0.90 402 2k 2-[4-(2-羥乙基胺磺醯基)苯 基]胺基-4-(4_甲基脈D疋· 1 _ 基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基暇0疋 (2-經乙 基)苯磺醯 胺 2 2.13 431 21 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基)月安基-4-(4-甲基脈B定-1 _ 基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基脈H定 4-(4-甲基 哌嗪基)苯 胺 2 2.34 406 2m 4-(4-甲基峨 D疋-1,基)-2-(3 _ 吡咯烷-1-基甲苯基)胺基_ 7F-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-甲基哌啶 3-吡咯烷- 1-基甲基 苯胺 2 2.50 391 2n 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚院-2-基)-2-(3-D比略院-1 -基甲 苯基)胺基-7//·吡略并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 3-吡略院- 1-基甲基 苯胺 2 2.26 389 -108- 200904442 2〇 (1) 4-(4-羥甲基脈啶-1-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧 D定 4-羥甲基哌 啶 4-(4-甲基 哌嗪基)苯 胺 4 1.13 422 2p Ο) 2-(3-羥甲基苯基)胺基-4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-7//-口比略并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 陡 3-經乙基 苯胺 4 1.58 368 2q (1) 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基) 甲基]哌啶-1-基)-7//-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 4-[(2-甲基 _ 1H-咪哩-1- 基)甲基]哌 啶 3-胺基苯 磺醯胺 4 1.18 467 2r (1) 4-(4-經甲基哌啶-1-基)-2-[3-(iV-甲基胺磺醯基)苯基] 胺基-7/f-吡咯并p,3-d]嘧 淀 4-羥甲基哌 U定 3-胺基善 甲基苯磺 醯胺 4 1.60 417 2s (1) 4-(4-(3-羥丙基哌啶小基)-2-(3-耻咯院-1-基甲苯基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-(3-羥丙基) 哌啶 3-吡咯烷- 1-基甲基 苯胺 4 1.45 435 2t (l) ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-7#-吡咯并[2,3-d]喷啶 ⑻-2-甲基吡 咯烷 3-胺基苯 磺醯胺 4 1.83 373 2u ⑴ (5)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-[(2-甲基)哌啶小基]-7"-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (5)-2-甲基哌 陡 3-胺基苯 磺醯胺 4 2.03 387 2v 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(1,4-二氮雜二環[4.3.0]壬 烷-4-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 1,4-二氮雜二 環[4.3.0]壬 院 3-胺基苯 磺醯胺 2 1.62 414 2w (1) 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-[(3,3-二甲基)哌啶-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3,3-二甲基哌 D定 3-胺基苯 磺醯胺 4 2.27 401 2x (i) ⑶-4-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-耻咯院-1-基甲苯 基)胺基-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 ⑸-2-經甲基 吡咯烷 4-吡咯院- 1-某甲某 苯胺 4 1.25 393 -109- 200904442 2y Ο) (i?)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-([2-甲_哌11 定-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ⑻-2-甲基哌 啶 3-胺基苯 磺醯胺 4 2.12 387 2z (1) ⑻-2-[(3-環丙羰胺基)苯基] 胺基-4-(3-羥基哌啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (5)-3-羥基哌 啶 ΛΚ3-胺苯 基)環丙烷 甲醯胺 4 1.75 393 2aa (i) (5>4-(3-羥基哌啶-1-基)-2-(3-啦咯院-1-基甲苯基服 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (5)-3-經基哌 啶 3-吡咯烷- 1-基甲基 苯胺 4 1.18 393 2ab 4_(高哌啶-1-基)-2-(3-吡咯 烷-1-基甲苯基)胺基-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 局哌陡 3-吡咯烷- 1-基甲基 苯胺 2 2.42 391 2ac 4-(局脈陡-1 -基)-2-[4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基]胺基-7//-吡略并[2,3-d]嘧啶 尚_定 4-(4-甲基 喊曉-1-基 苯胺 2 2.27 406 2ad (1) 2-[3-(胺磺醯基甲基)苯基] 胺基-4-(4-羥甲基哌陡-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 陡 (3-胺基· 苯基)-甲 磺醯胺 4 1.47 417 2ae 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(4-經乙基苯基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2_氮雜二環 P.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-羥乙基 苯胺 2 2.09 350 2af 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(3-經乙基本基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 3-羥乙基 苯胺 2 2.12 350 2ag (1) ⑻-4-(3-(况#-二甲胺基)吡 咯院-1-基)-2-(3-甲基胺磺 醯基苯基)胺基-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (R)-3-(N,N- 二甲胺基)吡 咯烷 3-胺基# 甲基苯磺 醯胺 4 1.03 416 2ah (1) ⑻-2-(3-乙醯胺基苯基)胺 基_4-(3-(况尽二甲胺基)吡 咯院-1-基)-7//¾略并[2,3-d]嘧啶 二甲胺基)吡 咯烷 3-胺基乙 醯苯胺 4 0.9 380 -110- 200904442 2ai Ο) ⑻-2-[3-(苯胺基)苯基]胺 基-4_(3_(况从二甲胺基)吡 咯烷-1-基)-7//-毗咯并[2,3-d]嘧啶 (R)-3-(N,N- 二甲胺基)吡 咯烷 3-(苯胺 基讎 4 1.47 414 2aj (1) ⑻-4-(3-(A/|iV-二甲胺基)吡 略院-1_基)-2-[4-(嗎琳-4-基)苯基]胺基-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (R)-3-(N,N- 二甲胺基)吡 咯烷 [4-(4-嗎啉 基)苯基] 胺 4 0.92 408 2ak ⑴ ⑻-4-(3-(Λ/;Λ/·-二甲胺基)吡 略院-1 -基)-2-(3 -氣基-4-甲 氧基苯基)胺基-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (R)-3-(N,N- 二甲胺基)吡 咯烷 3-氟基-4- 甲氧基苯 胺 4 1.03 371 2al 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-[(4-嗎啉-4-基)甲苯 _胺基-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-(嗎啉-4- 基)甲基苯 胺 2 2.23 405 2am 4-(2-氮雜二環[2.2_1]庚院-2-基)-2-(4-(1-甲基哌 D秦-4-基)甲苯基)胺基-7//-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-(1-甲基 哌嗪-4- 基)甲基苯 胺 2 1.99 418 2an 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚院-2-基)-2-[3-(iV-甲基乙醯胺 基)苯基]胺基-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2_2.1]庚烷 氫氯酸鹽 參考實例J 3 2 2.11 377 2ao 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷_ 2-基)-2-[3-(#-甲基環丙烷 羰胺基)苯基;!胺基吡 咯并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 參考實例 3a 2 2.32 404 2ap (1),(2 ) 4-(4-經甲基峨D疋-1 -某)-2-[4-(_定-4-基)苯基]胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-羥甲基哌 D定 4-(1-第三 丁氧羰基 哌啶-4-基)苯胺 4 1.18 407 2aq 2-(3 -胺礦酸基苯基)胺基-4-[4-(咪唑-1-基甲基)哌啶-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 參考實例4 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.51 453 -111 - 200904442 2ar 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-[4-[(N’_第三丁脲基)甲基] 哌啶-1,基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 參考實例5 3-胺基-苯 磺醯胺 1 6.48 501 2as 4-(3-乙醯胺基吡咯烷-1-基)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-乙醯胺基 吡略烷 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.24 416 2at 2-(3-胺擴醯基苯基)胺基-4-(3,3-二甲基-4-經基哌D定-1-基)-77/-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3,3-二甲基哌 啶-4-醇(3) 3-胺基苯 磺醯胺 2 1.57 417 2au 4-(1’-乙醯基-[4,4’]-二哌 陡-1·基)-2-(3-胺礦釀基苯 基)胺基-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 1-(4,4,-二哌 π定-1 -基)乙 酮 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.85 498 2av 4-(2-氮雜二環[2.2.1] 庚烷-2-基)-2-(4-[4-甲基_秦-l-基]苯基)胺基-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-(4-甲基 哌嗪-1- 基)苯胺 2 2.07 404 2aw 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2每2-[4-(哌嗪-1-¾苯 基]胺基-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-(脈 D秦-1- 基)苯胺 2 1.78 390 2ax 4-(2-氮雜二環[2.2.1]庚垸-2-基)-2-[4-(2-(卩比略院小基) 乙氧基苯基]胺基-77/-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 2-氮雜二環 [2.2.1]庚烷 氫氯酸鹽 4-(2·吡咯 院-1-基) 乙氧基苯 胺 2 2.11 419 2ay (S)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-[3-(第三丁氧羰胺基 甲基)吡咯烷-1-基]-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 (5)-3-(第三 丁氧羰胺基 甲基)吡咯烷 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.99 488 2az 反式-2-(3 -胺磺醯基苯基) 胺基-4-(4-二甲胺基-3-經基 吡咯烷-1-基)-7//-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 反式-4-二甲 胺基吡咯烷-3-11(4) 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.22 418 -112- 200904442 2ba ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-(3 -甲基批略院-1 -基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ⑻-3-甲基吡 咯烷 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.85 373 2bb ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-[3-(N-第三丁氧羰基-N-甲胺基)吡咯院-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 3-⑻-(N-第 三丁氧羰基-N-甲胺基)吡 咯烷 3-胺基-苯 磺醯胺 2 2.14 488 2bc ⑻-4-[3-(N-第三丁氧羰基-N-甲胺基)_各烷1-基]_2_ (3-氟基-4-甲氧基苯基)胺 基^/^吡咯并^头幻嘧啶 3-(i?)-(N-第 三丁氧羰基-N-甲胺基)吡 咯烷 3-氟基-4- 甲氧基苯 胺 4 2.50 457 2bd ⑻-2-(3-胺磺醯基苯®胺 基-4-[3-(N-第三丁氧簾基 胺基)吡咯烷-1-基]-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 3-⑻-(N-第 三丁氧羰基 胺基)吡咯烷 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.98 474 2be ⑻-4-(3-乙醯胺基吡咯院-1-基)-2-(3-胺磺醯基苯基) 胺基-7//-毗略并[2,3-d]嘧 D定 3-⑻-乙醯胺 基吡咯烷 3-胺基苯 磺醯胺 2 1.27 416 2bf 2-(3-胺磺酸基苯基)胺基冰 (4_羥基-2-甲基哌啶-1-基)-7#-吡咯并[2,3-d]嘧啶 參考實例6 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.46 403 2bg 反式-2-(3-胺磺醯基苯基) 月安基-4-(3-經基-4-甲基哌 啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 反式-4-甲基 哌啶-3-醇(5) 3-胺基-苯 磺醯胺 5 3.13 403 2bh 順式-2-(3-胺磺醯基苯基) 胺基-4-(3-羥基-2-甲基哌 啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 順式-2-甲基 哌啶-3-醇⑹ 3-胺基-苯 磺醯胺 5 3.04 403 2bi 順式-2-(3-胺磺醯基苯基) 胺基-4-(3 -經基-6-甲基峨 啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 喃H定 順式-6-甲基 哌陡-3-醇⑹ 3·胺基-苯 磺醯胺 5 3.09 403 -113- 200904442 2bj 順式-2-(3-胺磺醯基苯基) 胺基-4-(3-羥基-5-甲基哌 啶-1-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 順式-5-甲基 哌啶-3-醇⑹ 3-胺基-苯 磺醯胺 5 3.22 403 2bk (6以i〇-2-(3-胺擴醯基苯 基)胺基-4-(8-經基-1,4-_. 氮雜二環[4.3.0任烷-4-基)-7//-吡略并[2,3-d]嘧啶 參考實例7 3_胺基-苯 磺醯胺 2 1.20 555. 6 2bl 05)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺 基-4-(1,4-二氮雜二環 [4.3.0]壬烷-4-基)-7//-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 參考實例7a 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.62 414. 4 2bm (5)-2-(4-羥乙基苯基)胺基-4-(1,4_ 二氮雜二環[4.3.0]壬 烷-4-基)-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 參考實例7a 4-羥乙基 苯胺 2 1.70 379. 5 2bn (6又35>2-(3-胺磺醯基苯 基)胺基-4-(3-甲基-1,4-—. 氮雜二環[4.3.0]壬院-4-基)-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 參考實例7b 3-胺基-苯 磺醯胺 2 1.88 428. 4 2bo 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-[(2-甲基)哌啶-1-基]-7//-吡 略并[2,3-d]嘧啶 2-甲基哌啶 3-胺基-苯 磺醯胺 4 2.05 387. 3 2bp 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(2-經甲基)脈D疋-1 -基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-(經甲基)哌 B定 3-胺基-苯 磺醯胺 4 1.62 403. 2 2bq 4-[(4-經甲基)_定-1-基]-2-[4-(甲氧基乙基)胺擴醯基 苯基]胺基-7//-毗咯并[2,3-d]嘧啶 4-(羥甲基)哌 啶 4-胺基-N- (2-甲氧基 乙基)苯磺 醯胺 4 1.67 461. 3 2br 4_[(4_經甲基)哌啶-1-基]-2-(3-吡咯烷-1-基甲苯基)胺 基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-(經甲基)哌 D定 3-吡略院-1-基甲基 苯胺 4 1.18 407. 3 (1) 第一步驟使用1,4-二噁烷取代乙醇 (2) 必需有另外之去保護步騾:在所得產物溶液之上,加入4M二卩惡院/氯化氫@1^(2毫 -114- 200904442 升),即得期望產物。 (3) 述於 WO/2005/026145 中 (4) 述於 WO/2007/146759 中 (5)述於 WO/2001/087866 中 ⑹述於 WO/2007/122103 中 實例3 (R)-2_(3-胺磺醯基苯基)胺基_4_(3_(1甲脲基)吡咯烷 基)-7丑-D比略并[2,3_d】嗯陡 a) (R)-2_(3-胺磺醯基苯基)胺基_4_(3_(N_甲胺基)吡咯烷-卜 基)-7丑-Π比塔并[2,3-d】嘴陡 將實例2bb所得化合物(39〇毫克,〇·8毫莫耳),4m 二螺院/氯化氫(a it >(7毫升),及甲醇(3毫升)之混合液於 氬氣氛下、於室溫下攪拌2小時。再將所得混合物濃縮至 乾’而後將所得餘留物分配於〇·2Ν碳酸氫鈉與氯仿之 間。繼而分相,再將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥,而後 濃縮至乾’即得225毫克之期望產物。 LC-MS(方法 2) : tR : 1.27 分;m/z = 3 88(MH + )。 b) 標題化合物 將異氰酸三甲基矽酯(14毫克,0.12毫莫耳)於氬氣氛 下加至前一章節所得化合物(4 0毫克,0 . 1毫莫耳)之ΛΜ 二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中,再將混合物於室溫下攪拌 過夜。而後將所得溶液濃縮至乾,以乙酸乙酯稀釋及以氯 化銨飽和水性溶液清洗兩次。將結合之有機相於硫酸鈉上 乾燥,並濃縮至乾。再將所得粗製產物於矽膠上使用漸增 -115- 200904442 極性之乙酸乙酯/甲醇/氨混合液作爲洗提液予以層析,即 得18毫克期望化合物(43%產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.23 分;m/z = 431(MH + )。 遵循與實例3所述類同之步驟,但使用對應之原材 料,即得下列化合物: 實例 化合物名 供步驟a) 用之試劑 供步驟b) 用之試劑 HPLC 法 tR (分) m/z 3a ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-[3-(N-甲基甲磺醯胺基)吡 咯烷-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 實例2bb 甲磺醯氯 (1) 2 1.55 466 3b ⑻-2·(3·胺磺醯基苯基)胺基-4-[3-(Ν-苯氧羰胺基)吡略烷-1-基]-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 實例2bh 氯甲酸苯 酯⑴ 2 1.91 494 3c (i?)-2_(3_胺磺醯基苯基)胺基_ 4-[3-(N-甲磺醯胺基)吡咯院-1 -基]卩比略并[2,3 -d]喃口定 實例2bh 甲磺醯氯 2 1.38 452 3d ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基服基· 4·(3 脲基D比略院-1 -基)-7//-啦 咯并[2,3-d]嘧啶 實例2bh 異氰酸三 甲基矽酯 2 1.15 417 ⑴用吡啶取代DMF作爲溶劑 實例4 (R)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4_(3_(3_甲脲基)吡咯烷-卜 基)-7/ί-II比略并[2,3-d】喃陡 將2M甲胺之四氫呋喃溶液(〇27毫升,ο·〗*毫莫耳) 於氬氣氛下加至實例3c所得化合物(27毫克,005毫莫耳) -116- 200904442 之吡啶(2毫升)溶液中。再將所得混合物於1 ο〇°C下加熱過 夜,並濃縮至乾。而後將所得粗製產物於矽膠上使用漸增 極性之氯仿/甲醇/氨混合液作爲洗提液予以層析’即得定 量產率之期望化合物。 LC-MS(方法 2) : tR : 1.24 分;m/z = 431(MH + )。 遵循與實例4所述類同之步驟,但使用對應之原材 料,即得下列化合物: 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR (分) m/z 4a 〇R)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-{3-[3-(2,2,2-三氟基)乙脲基]吡咯烷-1-基}_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶 2,2,2-三氟基乙 胺 2 1.58 499 4b ⑻_2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-((3,3-二乙脲勘吡咯院-1雀)-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 二乙胺 2 1.65 473 實例5 (8)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-胺甲基吡咯烷-1_基)-7丑-吡咯并[2,3-dI嘧啶 遵循與實例3章節a所述類同之步驟,但使用2 W取 代實例2bb,即得產物(44%產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.08 分;m/z= 388·3(ΜΗ + )。 實例6 2-(3-乙醯基胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)- -117- 200904442 7好-吡咯并[2,3-d】嘧啶 將實例lb所得化合物(34毫克,〇 〇88毫莫耳),乙酸 酐(0.025毫升’ 0.264毫莫耳)及三乙胺(〇〇11毫升,〇.〇88 毫莫耳)之氯仿(2毫升)混合液於室溫下攪拌過夜。再將所 得溶液以氯仿稀釋及以水及鹽水清洗。將結合之有機相於 硫酸鈉上乾燥’再濃縮至乾。而後將所得粗製產物於矽膠 上使用漸增極性之二氯甲烷/甲醇混合液作爲洗提液予以 層析’即得2 5毫克期望化合物(5 5 %產率)。 LC-MS(方法 2). tR: 1.71 分;m/z = 429(MH + )。 遵循與實例6所述類同之步驟,但使用對應之原材 料,即得下列化合物: 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR (分) m/z 6a 4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-丙醯基胺磺醯基 苯基)胺基-7丑-吡咯并[2,3-d]嘧啶 丙醯氯 2 1.75 443.5 實例7 2-(3-乙醯基胺磺醯基苯基)胺基-4-(4-甲基哌啶-1_基 吡咯并[2,3-d]嘧啶鈉鹽 將氫氧化鈉之0 · 0 5 Μ乙醇水性溶液(〇 . 7 8毫升)加至實 例6(16毫克’ 0.039毫莫耳)之乙醇(1.5毫升)溶液中。再 將混合物於室溫下攪拌3 0分鐘,而後濃縮至乾,即得1 8 毫克期望產物(1 〇 0 %產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.71 分;m/z = 429(MH + )。 -118- 200904442 實例8 (2 5,45)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基_4_(2_羥甲基_4_羥基吡咯 烷-1-基)-7丑·吡咯并[2,3_d]嘧啶 a) (^,45)-2-氯基_4_(2_甲氧羰基_4羥基吡咯烷b基卜7丑_ 耻咯并[2,3-d]嚼陡 遵循與實例丨章節a所述類同之步驟,但使用 (2S,4*S)-4-經基-2_啦咯烷羧酸甲酯取代哌啶,即得期望產 物(6 1 %產率)。 LC-MS (方法 2) : tR : 1 . 1 9 分;m/z = 297(MH + )。 b) (2<S,4S)-2-(3-胺基-N-第三丁磺醯基苯基)胺基_4_(2·甲 氧羰基-4-羥基吡咯烷·^基)_7开_吡咯并[2,3_d】嘧啶 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用3 _胺 基-N-第二丁基苯磺醯胺取代3_氟基-4_甲氧基苯胺,即得 期望產物(52%產率)。 LC-MS(方法 2) : tR : 1.78 分;m/z = 489·3(ΜΗ + )。 c) (^,45)-2-(3-胺基·Ν-第三丁磺醯基苯基)胺基_4_(2_羥甲 基-4-羥基吡咯烷-1·基)-7好吡咯并丨2,3-d]嘧啶 將氫化鋰錯(56毫克’丨.462毫莫耳)之四氫呋喃(4毫 升)懸浮液於氬氣氛下加至前一章節所得化合物(3 5 7毫 克,0.731毫莫耳)之四氫呋喃(8毫升)溶液中。再將混合 物迴流過夜’冷卻及以二氯甲烷(〇 . 7 6 6毫升)稀釋。而後 -119- 200904442 將所得混合物以飽和酒石酸鈉溶液(0.076毫升)處理。再 將有機相於硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾。而後將所得粗製產 物於矽膠上使用漸增極性之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗 提液予以層析’即得79毫克期望化合物(35%產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.67 分;m/z = 461(MH + )。 d)標題化合物 將前一章節所得化合物(1〇7毫克,0.233毫莫耳),四 氫呋喃(2毫升)及6N氯化氫(*·)(4毫升)之混合液於迴流 下攪拌過夜。再將溶劑濃縮’而後將餘留物以乙酸乙酯稀 釋及以飽和水性碳酸氫鈉清洗。再將有機相於硫酸鈉上乾 燥並濃縮至乾。而後將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極 性之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得2 5 毫克期望化合物(2 5 %產率)。 LC-MS(方法 2) ·· tR : 1.22 分;m/z = 405(ΜΗ + )。 遵循與實例8所述類同之步驟,但使用對應之原材 料,即得下列化合物: 實例 化合物名 供步驟a) 用之試劑 供步驟b) 用之試劑 HPLC 法 tR (分) m/z ⑻-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基- _-吡 3-胺基苯 磺醯胺 8a 4_(3_羥甲基吡咯烷-1-基)-7//- 咯烷羧酸 4 1.42 389 啦咯并[2,3-d]嘧啶 甲酯 實例9 -120- 200904442 2-(3-胺磺醯基苯基)胺基_4_【3_(1_羥基亞胺基乙基)哌啶_1_ 基】_7丑_啦略并丨2,3-d]嚼陡 a) 2-氯基- 4-(3-乙醯基哌啶-吡咯并[2,3_d】嘧啶 遵循與實例1章節a所述類同之步驟,但使用1 _(哌 D定—3 _基)乙酮取代哌啶’即得期望產物(3 9 %)。 LC-MS(方法 2) : tR : 1·75 分;m/z = 279(MH + )。 b) 4-(3-乙醯基哌啶-〗_基)_2_(3_胺磺醯基苯基)胺基_7丑_吡 咯并丨2,3-d】嘧啶 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用3 -胺基 本磺醯胺取代3 -氟基· 4 -甲氧基苯胺,即得期望產物(3 7 % 產率)。 LC-MS(方法 1): tR: 6.26 分;m/z = 415(MH + )。 c) 標題化合物 將氫氯酸羥胺(16.2毫克,0.23 3毫莫耳)及乙酸鈉(4 毫克’ 0.023毫莫耳)於氬氣氛下加至前一章節所得化合物 (96毫克,0.23 3毫莫耳)之甲醇(3毫升)溶液中。再將混合 物於室溫下攪拌過夜,而後將所得溶液蒸發至乾,以乙酸 乙酯稀釋及以水清洗兩次。繼而將結合之有機相於硫酸鈉 上乾燥及濃縮至乾。再將粗製產物於矽膠上使用漸增極性 之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得1 7毫 克期望化合物(1 3 %產率)。 LC-MS(方法 1): tR: 6.13 分;m/z = 430(MH + )。 -121 - 200904442 實例ίο (5)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-h 基)-7开-吡咯并[2,3-叫嘧啶 a) (^)-2-氯基- 4-(2 -甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-7开-吡咯幷 [2,3-d]嘧啶 遵循與實例1章節a所述類同之步驟,但使用(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷取代哌啶,及以1,4-二噁烷取代乙醇, 即得150毫克期望產物(83%產率)。 b) (^)-2-(3-胺基-N-第三丁磺醯基苯基)胺基-4-(2-甲氧基 甲基毗咯烷-1-基)-7丑-吡咯并丨2,3-d]嘧啶 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用3 -胺 基-N -第三丁基苯磺醯胺取代3 -氟基-4-甲氧基苯胺,即得 期望產物(35 %產率)。 c) 標題化合物 將三氟甲磺酸(0.16毫升)於氬氣氛下加至前一章節所 得化合物(0.088克’ 0.19毫莫耳)之乙腈(2毫升)溶液中, 再將混合物於室溫下攪拌過夜。而後將所得溶液濃縮至 乾’以乙酸乙酯稀釋及以水清洗兩次。繼而將有機相於硫 酸鈉上乾燥及濃縮至乾。再將粗製產物於矽膠上使用漸增 極性之己烷/乙酸乙酯混合液作爲洗提液予以層析,即得7 毫克期望化合物(22%產率)。 -122 - 200904442 LC_MS(方法 4) : tR : 1_77 分;m/z = 403(MH + )。
實例· U 2-[4-(2-經乙基胺羰基)苯基】胺基_4_(4_羥甲基哌啶-1_基)_ 7/ί-吡略并[2,3_d】嚼陡 a) 2_(4_乙氧幾基苯基)胺基-4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-7好-吡 咯并【2,3-d】嘧啶 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用實例2c 章節a所得化合物及4_胺基苯甲酸乙酯取代4_(2_氮雜二 環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯基- 7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶及3-氟 基-4 -甲氧基苯胺,即得期望化合物。 b) 2-(4-羧苯基)胺基_4_(4_羥甲基哌啶·卜基)_7丑_吡咯并 [2,3-d]嘧啶 將一水合氫氧化鋰(1 8 8毫克)之4.5毫升水溶液加至 3 54毫克前一章節所得化合物之甲醚(9毫升)溶液中。再將 混合物於室溫下攪拌40小時,而後冷卻至〇 t:。繼而將 1 N水性氫氯酸溶液(4毫升)加入,再將混合物濃縮。而後 將粗製產物於SCX-2柱上層析,即得53毫克期望化合 物。 LC-MS(方法 4) : tR : 1 .55 分;m/z = 3 6 8(MH + )。 c) 標題化合物 將 EDC · HC1(117 毫克,0.60 毫莫耳),HOBT(82 毫 -123- 200904442 克,0.60毫莫耳),DIEA(87微升,〇6〇毫莫耳)及2_胺基 乙醇(61微升,ι·〇鼋莫耳)於氬氣氛下加至前一章節所得 化合物(100毫克,〇_2毫莫耳)之jv,#-二甲基甲醯胺(3毫 升)溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌過夜及濃縮至 乾。而後將所得粗製產物於矽膠上使用漸增極性之二氯甲 烷/甲醇/氨混合液作爲洗提液予以層析,即得51毫克期望 化合物(62%產率)。 LC-MS (方法 4) : tR : 1 .3 5 分;m/z = 4 1 1 (MH + )。 實例 化合物名 原材料 HPLC 法 tR 份) m/z 11a 4-(4-羥甲基哌啶-1-基)-2-[4-(2-甲氧基乙胺 羰基)苯基]胺基-7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-甲氧基 乙胺 4 1.53 425 lib 4-(4-經甲基哌啶-1-基)-2-[(4-(2-(1-甲基吡 咯烷-2-基)乙基)胺羰基)苯基]胺基-7//-吡 咯并[2,3-d]嘧啶 2-(2-胺乙 基)-1-甲 基吡咯烷 4 1.25 478 lie 4-(4-經甲基哌啶-1-基)-2-[(4-(2-(嗎琳-4-基)乙基)胺羰基)苯基]胺基-7丹-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 4-(2-胺乙 基)嗎啉 4 1.18 480 實例12 (5)-2-(3-胺磺醯基苯基)胺基-4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)哌陡-卜基>-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶 a) (S)-2-氯基-4-(3-乙氧羰基哌啶-卜基)-7/Γ,吡咯并[2,3_d】 嘧啶 遵循與實例1章節a所述類同之步驟’但使用 哌啶羧酸乙酯取代哌啶,即得期望化合物。 -124- 200904442 LC-MS(方法 4) : tR ·· 3.01 分;m/z = 3〇9(MH + )。 b) (5)-2-(3 -胺磺醯基苯基)胺基_4_(3_乙氧羰基哌啶^基卜 吡咯并【2,3-d】嘧啶 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用前一章 節所得化合物及3-胺基苯磺醯胺取代4_(2_氮雜二環[22 庚k - 2-基)-2-氯基- 7//-吡咯并[2,3-d]嘧啶及3-氟基-4-甲氧 基苯胺,即得期望化合物。 LC-MS(方法 4) · tR : 2.05 分;m/z = 445(MH + )。 c) 標題化合物 將1.4M甲基溴化鎂之四氫咲喃溶液(〇 75毫升,1〇5 笔旲耳)於0C下加至則一章節所得化合物(65毫克,〇_15 毫莫耳)之四氫咲喃(3毫升)溶液中。再將所得混合物於氬 氣氛下、於室溫下攪拌過夜。而後將混合物濃縮至乾,再 將所得餘留物於砍膠上使用漸增極性之二氯甲院/甲醇/氨 混合液作爲洗提液予以層析,即得1 7毫克期望化合物 (2 6 %產率)。 LC-MS(方法 4): tR· 1_78 分;m/z = 43l(MH + )。 實例13 2-(3·胺擴醯基苯基)胺基_4-(7-酮基_6_氮雜二環【3.2.1]辛 院-6-基)-7丑-啦略并丨2,3-d]嚼陡 a) 4-(3 -竣基環己胺基)-2 -氯基-7 F-啦略并[2,3-d】喃陡 -125- 200904442 將3-胺基環己烷羧酸(0.38克,2.66毫莫耳)及碳酸鉀 (0.55克,3.98毫莫耳)加至2,4-二氯基吡咯并[2,3'd] 嘧啶(0.50克,2.66毫莫耳)之四氫呋喃/水(〗 1)(7暈升) 溶液中。再將反應於1 1 〇°C下、於密封管中擾样1 〇小時。 而後將所得混合物以水稀釋,繼而分相。將水性1 N氨氯 酸於〇 t:下加入直至pH = 3爲止,再以乙酸乙酯/甲醇(9 ·· 1)萃取三次。而後將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥及濃縮 至乾,所得粗製產物乃直接用於下一步驟中。 LC-MS(方法 2) : tR : 0.94 分;m/z = 295(MH + ) ° b) 2-氯基- 4-(7-酮基-6-氮雜二環丨3.2.1】辛烷-6-基)-7好-吡 咯并[2,3-d】嘧啶 將 HBTU(1.14 克,3.00 毫莫耳)及 DIEA(0.65 毫升, 3.73毫莫耳)加至前一章節所得產物之二甲基甲醯胺 溶液(25毫升)中。再將反應於氬氣氛下、於室溫下攪拌18 小時。而後將所得混合物濃縮至乾,再令餘留物溶於H 二甲基甲醯胺(20毫升)中。繼而將DIEA(0.65毫升,3.73 毫莫耳)加入’再將混合物於12(TC下攪拌過夜。而後將所 得混合物蒸發至乾,再將所得粗製產物於矽膠上使用漸增 極性之氯仿/甲醇混合液作爲洗提液予以層析,即得〇. 1 5 克期望化合物(2 0 %產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.95 分;m/z = 277(MH + )。 c)標題化合物 -126- 200904442 章 2.1] 氧 亞 微 L- 3Ρ- (3 pH 溫 中 酸 乾 顯 遵循與實例2章節b所述類同之步驟,但使用前一 節所得化合物及3-胺基苯磺醯胺取代4_(2_氮雜二環[2 庚烷-2-基)_2-氯基-7i/-吡咯并[2,3-d]嘧啶及3_氟基_4_甲 基苯胺,即得期望產物(19%產率)。 LC-MS(方法 2): tR: 1.72 分;^/:2 = 413 (MH + )。 實例14 生物學分析法1 : JAK3激酶抑制作用 在最終量爲50微升之反應中,將已溶於1〇 %二甲 颯(最終濃度0.001-10 μΜ)中之5微升測試產物,與4 克/毫升人類JAK3 78 1 - 1 1 24,1微克/毫升Poly_L-Aia, Glu,L-Lys’ L-Tyr 及 ΑΤΡ(0.2 μΜ,約 2xl05cpm 之 γ3: ATP)於含有氯化鎂(3 mM)、氯化錳(3 mM)、原釩酸納 //Μ)及二硫蘇糖醇(1.2 mM)之HEPES緩衝液(60 mM, 7.5)中培育。反應乃藉加入Mg2+[Y33P-ATP]開始。於室 下培育5 0分鐘後,藉加入5 0微升2%磷酸溶液令反應 止。而後將反應混合物於真空中過濾,再以150 mM磷 溶液清洗三次。而後將200微升液體閃爍劑加入’其後 燥並予計數。 所有實例之化合物於1 0 μΜ下、於此分析法中’均 現超過50%之JAK3活性抑制作用。 -127-
Claims (1)
- 200904442 十、申請專利範圍 1. 一種式I化合物其中: cyi代表苯基或經由碳原子鍵結至NH基團上之5-或 6-節芳族雜環’每一者可隨意地稠合至5 _或6_節飽和、部 分不飽和或芳族碳環型或雜環型環上,其中Cyi可含有1 至4個擇自Ν、Ο及S中之雜原子,其中隨意5-或6-節稠 環中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或 S〇2基團,且其中Cy!可隨意地經一或多個Ri取代; Cy2代表3-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜環, 其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶部分上之環爲飽和或 部分不飽和,其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之 雜原子,其中一或多個 C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代; Rl及R2各自獨立地代表Ci-4烷基、C2-4烯基、C2_4 -128- 200904442 炔基、鹵素、-CN、-no2、-COR3、-C02R3、-CONR3R3、 -COCONR3R3 ' -OR3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OC02R4 ' -SR3 ' -SOR4 ' -SO2R4 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5C02R4 ' -NR5S02R4、-C( = N-OH)R4 或 Cy3,其中 Cb4 烷基、C2-4 烯 基及c2.4炔基可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意 地經一或多個R7取代; R3代表氫或R4 ; R4代表Ci.4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、或Cy4,其 中<^_4烷基、C2_4烯基及C2_4炔基可隨意地經一或多個 R6取代且Cy4可隨意地經一或多個R8取代; R5代表氫或Ci.4烷基; R6 代表鹵素、-CN、-N〇2、-COR9、-C02R9、 -CONR9R9、-OR9、-OCOR10、-OCONRi〇R〗〇、-OCO2R丨 ο、 -SR9 ' -SOR,〇 ' -SO2R10 ' -SO2NR9R9 ' -SO2NR5COR10 ' -NR9R9 ' -NR5COR9 > -NR5CONR9R9 ' -NR5CO2R10 ' -NR5S02R|〇、-C( = N-OH)R1Q 或 Cy4,其中 Cy4 可隨意地經 一或多個R8取代; R7代表q.4烷基,其可隨意地經一或多個RM取代’ 或者R?代表R, 2所述之任何定義; R8代表Ci-4院基、齒基Ci-4院基、Ci-4垸氧基Ci-4 烷基、羥基¢:^4烷基、氰基C^.4烷基或R12所述之任何定 義; Κ·9代表氫或Ri 〇 ; -129- 200904442 RlO代表Ci-4院基、鹵基匸丨-4院基、Ci-4院氧基C卜4 烷基、羥基Cu烷基、氰基 <:丨-4烷基、Cys-Cu烷基或 Cy4,其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代; Rii 代表鹵素、-CN、-N02、-COR9 ' -C02R9、 -CONR9R9 ' -OR9 ' -OCOR10 ' -OCONRi〇Ri〇 ' -OCO2R10 ' *SR9 ' -SORig ' -SO2R10 ' -SO2NR9R9 ' -SO2NR5COR10 ' -NR9R9 ' -NR5COR9 ' -NR5CONR9R9 ' -NR5CO2R10 ' -NR5SO2R10、或-C(=N-OH)R10; R12 代表鹵素、-CN、-N02、-cor13、-co2r13、 -C〇NR13R13、-〇r13、_〇c〇R14、-〇CONR14R14、 -〇C02R14、-SRi3、-SOR14、-S02R14、-S02NR13R13、 -S02NR5C0R14 > -NR13R13 ' -NR5COR13 ' -nr5conr13r13、-NR5C02R14、-NR5S02R14、或-C(=N- 〇H)R14 ; R 1 3代表氫或R , 4 ; Rl4代表Cil院基、鹵基C1.4院基、C1-4院氧基 烷基或羥基Cb4烷基; 或者位於相同N原子上之兩個R,3基團或兩個Rl4基 團可與N原子—起鍵結而完成5-或6-節飽和環,其可另 含有〜或二個擇自N、S及〇之雜原子且其可隨意地經〜 或多個c^4烷基團取代; Cys及Cy4各自獨立地代表3_至7_節單環型或6_至 11-節二環型環,其可爲碳環型或雜環型,此例中其可含 有1至4個擇自N、S及Ο之雜原子,其中Cys及〇74可 -130- 200904442 各自爲飽和、部分不飽和或芳族’且可經由任何 C或N原子而鍵結至分子之其餘部分上’且其中 或多個C或s原子可隨意地氧化形成CO、SO 團; Cy5代表擇自(a)-(c)中之環: 可利用之 環中之一 或so2基(a) (b) (c) Rl5代表氫或Cl.4院基; 或其鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 苯基或吡啶基,其可隨意地稠合至或6-節飽和 飽和或芳族碳環型或雜環型環上,其中cyi可含 個擇自Ν、Ο及S中之雜原子,其中5-或6-節稠 或多個c或S原子可隨意地氧化形成co、so 團,且其中cyi可隨意地經一或多個Ri取代。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 隨意地經一或多個R!取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 經一或多個R!取代之苯基。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物’其中 -131 - c y 1代表 、部分不 有1至4 環中之一 或S02基 c y 1代表 c y 1代表 c y 1代表 200904442 經一或二個Ri取代之苯基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中Cy,代表 在3,4及5位置中之一或兩個位置經I取代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中Cyi代表 經一個R!取代之苯基,其乃位在苯環之3或4位置上。 8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物, 其中每一個Ri代表C!-4烷基、C2_4烯基、C2.4炔基、鹵 素、-CN、-no2、-COR3、-C02R3、-CONR3R3、 -COCONR3R3 ' -OR3 ' -OCOR4 ' -OCONR4R4 ' -OC02R4 ' -S R 3、- S O R 4、- S Ο 2 R 4、- S Ο 2 N R 3 R 3、- S Ο 2 N R 5 C O R 4、 -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ^ -NR5CO2R4 ' -C( = N-OH)R4或Cy3,其中Ci-4烷基、c2.4烯基及C2-4炔基可隨 意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一或多個117取 代。 9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物, 其中每一個Ri代表Ci-4院基、鹵素、-CN、-COR3、 -CO2R3 ' -CONR3R3 ' -COCONR3R3 ^ -OR3 ' -SR.3 ' -SO2R4、-SO2NR3R3、-SO2NR5COR4、-NR3R3、 -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5SO2R4 ^ Cy3,其中 C 卜4 烷基團可隨意地經一或多個R6取代且Cy3可隨意地經一 或多個R7取代。 1 0 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中每一個Ri代表Ci-4烷基、鹵素、-CONR3R3、 -OR3 ' -SO2NR3R3 ' -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 ^ Cy3,其 -132 - 200904442 中Ci_4烷基團可隨意地經一或多個r6取代且cy3可隨意 地經一或多個R7取代。 1 1 .根據申請專利範圍第1至7項中任—項之化合 物,其中每一個Ri代表Cl-4烷基、羥基Cl_4烷基、Ch 烷氧基Ci.4烷基、Cju-Ch烷基、NR9R9S02-CM院基、 NR9R9CO-C1.4 ' RioCONRjSOs-C!^ ' R9CONR5- Cu 烷基、鹵素、-CONR3R3、-0R3、-S02NR3R3、 -SO2NR5COR4 ' -NR5COR3 M Cy3,其中 Cy3 可隨意地經一 或多個R7取代且其中Cy4可隨意地經一或多個Rs取代。 1 2 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中每一個R!代表羥基Cm烷基、(^·4烷氧基c〗-4 烷基、CyrCu 烷基、NR9R9S〇2-C 卜 4 烷基、NR9R9CO_C 卜 4 烷基、RwCONRsSOs-CiM 烷基、I^CONRs-Cu 烷基、 -CONR3R3 ' -〇r3 ' -SO2NR3R3 ' -S02NR5C0R4 ' -NR5COR3 或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4 可隨意地經一或多個R8取代。 1 3 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中R!中之Cy〗代表Cyh,且Cy:3a代表5 -或6 -節飽 和單環型雜環,其含有1或2個擇自N、S及〇中之雜原 子,其中該環可經由任何可利用之C或N原子而鍵結至分 子之其餘部分上,且其中環中之一或多個c或S原子可隨 意地氧化形成c0、so或s〇2基團’其中該可隨意地 經一或多個r7取代。 1 4 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 -133- 200904442 物,其中Ri中之Cy3代表Cy3b,且Cyw代表5 -或6 -節飽 和單環型雜環,其含有1或2個擇自N、S及0中之雜原 子,惟其需含有至少1個N原子,其中該環可經由N原 子而鍵結至分子之其餘部分上,其中一或多個C或S環原 子可隨意地氧化形成CO、SO或802基團’且其中該Cysb 可隨意地經一或多個R7取代。 1 5 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Ri中之Cy4代表Cy4a,且Cy4a代表5-或6-節飽 和單環型雜環,其含有1或2個擇自N、S及0中之雜原 子且其可經由任何可利用之C或N原子而鍵結至分子之其 餘部分上,其中一或多個C或S環原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S〇2基團,且其中該Cy4a可隨意地經一或多個 Rs取代。 1 6 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Rl中之R3代表氫或R4且Rl中之R4代表Cm 烷基或Cy4,其中C!_4烷基可隨意地經一或多個R6取代 且其中Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 1 7.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Rl中之R3代表氫或R4且Rl中之R4代表Cl_4 烷基、CycCM烷基、羥基Cu烷基、C卜4烷氧基C丨-4烷 基或Cy4,其中任何Cy4可隨意地經一或多個R8取代。 1 8 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表5-至7-節單環型或6-至11-節二環型雜 環,其中含有N原子而鍵結至吡咯并嘧啶上之環爲飽和, -134- 200904442 其中Cy2含有1至4個擇自N、0及S中之雜原子,美 一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、SO或SO: 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 1 9 .根據申請專利範圍第1至 7項中任一項之{七 物,其中Cy2代表飽和5-至7-節單環型或6-至11-節二 型雜環,其中Cy2含有1至3個擇自N、0及S中之雜 子,其中一或多個C或S原子可隨意地氧化形成CO、 或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 2 0 ·根據申請專利範圍第1至 7項中任一項之化 物,其中Cy2擇自(a)-(i): 中 基 合原 SO 合-135- 200904442其中 Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R: 取代。 2 1 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中 Cy2 擇自(b)、(c)、(d)、(e)、(h)及(i):-136- 200904442 其中Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R: 取代。 22.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表(b):(b) 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 2 3 _根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表(c):⑹ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C0基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 -137- 200904442 2 4.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表(d) ’⑼ 其中 Cy2中之一或多個C或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S02基團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2 取代。 25.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表(e):⑹ 其中Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成C◦基 團,且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 2 6.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中Cy2代表(h): -138- 200904442其中 團, 物’ Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 27.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 其中Cy2代表(i):N (') 其中 團, 物, -CO; -NR Cy2中之一或多個C原子可隨意地氧化形成CO基 且其中Cy2可隨意地經一或多個R2取代。 2 8 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 其中每一個R2代表Cu烷基、鹵素、-CN、-COR3、 R3 ' -CONR3R3 ' -OR3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' CONR3R3、-NR5S〇2R4 或 Cy3,其中 Ci.4 烷基團可隨 -139- 200904442 意地經一或多個R6取代且其中Cy3可隨意地經一或多個 R7取代。 29.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中每一個R2代表C,-4烷基、Cm烷氧基Cm烷 基、羥基c丨-4烷基、鹵基C!-4烷基、Cy4-C丨-4烷基、 FUCO-Cm 烷基、NR9R9-CU4 烷基、RgCONRs-Cu 烷基、 Ri〇S02NR5-Ci-4 Ίπ* ' NR9R9CO-Ci_4 ' NR9R9CONR5- Cu 烷基、鹵素、-CN、-C〇R3、-C02R3、-CONR3R3、 -0R3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 ' -NR5SO2R4 ^ Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代且其中Cy4可 隨意地經一或多個Rs取代。 3 0 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中每一個R2代表Cw烷基、Ch烷氧基Cu烷 基、經基Cl.4院基、鹵基c 1.4院基、鹵素、-CN、 -C0R3、-CO2R3 ' -CONR3R3 ' -0R3 ' -NR3R3 ' -NR5COR3 或Cy3,其中Cy3可隨意地經一或多個R7取代。 3 1 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物,其中R2中之Cy3代表Cy3c,且Cy3cR表飽和3-至7-節單環型或6-至11-節二環型環,其可爲碳環型或雜環 型,於該雜環型的情況中其可含有1至4個擇自N、S及 〇之雜原子’其中Cy3。可經由任何可利用之C或N原子 而鍵結至分子之其餘部分上,其中環中之一或多個C或S 原子可隨意地氧化形成c〇、so或S02基團,且其中Cy3 可隨意地經一或多個I取代。 -140- 200904442 3 2.根據申請專利範圍第1至7項中任一項 物,其中每一個R2代表Ci-4烷基、-COR3、-〇R3、 -NR3R3 ' -NR5COR3 ' -NR5CONR3R3 或-NR5S〇2R4 (^_4院基可隨意地經一或多個取代。 3 3 .根據申請專利範圍第1至7項中任一項 物,其中每一個R2代表C丨-4烷基、Cm烷氧基 基、羥基Ci-4烷基、鹵基C丨.4烷基、CycCM RgCO-Cu 烷基、腿…-。“烷基、RpCONRs-Cu Ri0SO2NR5-Ci.4 ' NR9R9CO-C,-4 ' NR9R9 Ci-4 烷基、-COR3、-OR3、-NR3R3、-NR5COR3、 -NR5CONR3R3或-NR5S02R4,其中Cy4可隨意地經 個r8取代。 3 4 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項 物,其中R2中之R3代表氫或r4且R2中之R4代表 經一或多個R 6取代之C !、4院基。 3 5 ·根據申請專利範圍第1至7項中任一項 物,其中R2中之R3代表氫或R4且R2中之R4代 院基、經基Ci-4院基、4院氧基Cl - 4院基或鹵 烷基。 3 6 _根據申請專利範圍第1至7項中任一項 物,其中 Cy2 擇自(b)、(e)、(d)、(e)、(h)及(i): 之化合 ,其中 之化合 Ci-4 烷 烷基、 烷基、 conr5- 一或多 之化合 :隨意地 之化合 表 C 1 .4 基 C 1 -4 之化合 -141 - 200904442(b)其中Cyz中之一或多個c或S原子可隨意地氧化形成 CO、SO或S〇2基團’且其中Cy2可隨意地經一或多個r2 取代;及 每一個 R2 代表 Cm 烷基、-C〇R3、-〇r3、_NR3R3、 -NR5COR3、-NR5CONR3R3 或-NR5S02R4,其中 C1-4 院基可 隨意地經一或多個r6取代。 3 7. —種藥學組成物,其包含根據申請專利範圍第i 至36項中任一項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以 及一或多種藥學上可接受之賦形劑。 38.—種將根據申請專利範圍第1至36項中任一項之 式i化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造供治療MU 所促成之疾病之藥劑上之用途。 3 6項中任一項之 3 9. —種將根據申請專利範圍第1至 -142 - 200904442 式I化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造供治療至少一 種擇自移植排斥、免疫、自體免疫及炎性疾病、神經退化 性疾病及增殖性病症中之疾病之藥劑上之用途。 40.根據申請專利範圍第39項之用途,其中病病擇自 移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癣性關節炎、牛皮癖、 第I型糖尿病、糖尿病倂發症、多發性硬化、全身性紅斑 性狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞-促成性過敏反應、白 血病、淋巴瘤、及與白血病及淋巴瘤有關之血栓栓塞性及 過敏性倂發症。 4 1 . 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物之製 法,其包含: (a)令式IV化合物與式V化合物起反應其中Cyi及Cyz具有申請專利範圍第1項中所述之定義; 或者 (b)將式1化合物於一或複數步驟中轉換成另一種式j 化合物。 -143- 200904442 七、指定代表圖: (一) 、本案指定代表圖為:無 (二) 、本代表圖之元件代表符號簡單說明:無 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:式I
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