TW200902090A - Transdermal administration device for bisoprolol - Google Patents

Description

200902090 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 有關於-種可將比索洛爾自皮膚表面投與至體 内之比索洛爾經皮投與裝置。 【先前技術】 =為交感神經心受體之高選擇性拮抗劑U阻斷劑）之 广索洛/爾（B — 1)，係應用於原發性高血壓、心絞 ^、〜律不整之改善’其之富馬酸鹽係作核劑而經口投 方面，在經口投與的情況下，存在有效果的持續 1 =、ΐ投與後血中濃度暫時地成為必要值以上、易產 皮:與】ΐ缺點’為了改善上述缺點’業界期望開發出經 目前為止’ “且斷劑已開發出各種經口投盘劑 =到/阻斷劑於經口投與時刺激胃腸黏膜等副作二 物二採用通過皮膚之藥物投與途徑則會產生藥 皮：刺激’就此而言在實用方面非常難以 ==劑用之藥物。作…斷劑之比索洛爾， 膚刺激之虞。皮及收“1而表現由藥物所引起的皮 索：爾之貼附劑係例如記载於專利文獻1及專 :::二，但其主要是對穩定地保持血中濃度進行研 九，對皮膚刺激並未進行充分研究。 疼卞L有比索洛爾之貼附劑’係為τ獲得充分的治 療或預防效果心重複貼附為佳，於”文獻巾，假定為 97108005 200902090 每24小時進行_、貼附之重複投與。然而，該等貼附 劑之人體皮膚透過速度之最大值超過3〇 #g/cm2/小時， 故視f者將產生由比索洛爾引起之強烈皮膚刺激的可能 性較局。如此，尚未知悉能夠充分減輕貼附時、尤立是剝 =時的皮膚刺激、能夠將對治療或預防為有效量的比索洛 爾持續投與至生物體内之經皮投與裝置。 [專利文獻1]國際公開2005/01 1662號小冊子 [專利文獻2]國際公開2006/0801 99號小冊子 【發明内容】 本發明係馨於上述問題而& #本 減輕貼附時、尤1是：，=，其#題在於提供能夠 預防皮膚刺激、能夠將對治療或 與裝=$的比索洛爾持續投與至生物體内之經皮投 本發明者們為解決上诚★ 獲知以下事實·作兔田通反覆進行努力研究’結果 段，有效的#t =卩制比纽爾的皮膚刺激之手 且，本發明者二皮膚透過速度之絕對值。而 自剛貼附於2=二=:果發現，_ 釋放逮附於皮膚後經過24小時之比索洛爾 發揮對® ’料対減減膚·，而且可 1 =預防為有效的新效果，遂完成本發明。 才即本發明係關於以下（1)〜（5)。 積支Γ/的洛。爾經皮投與裝置，其係具備支持體、及 7、又符體的早面上且冬古 上且3有比索洛爾之黏著劑層者； 97108005 200902090 自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的 放速度之最大值為30 /zg/cm2/小時以下，、比索洛爾釋 並且貼附於皮膚後經過24小時之時的比去 度為10 //g/cm2/小時以下。 ，、各爾釋放速 如上述（1)之 ' 4八：7T衣夏 ，Jg 爾釋放速度之減小斜率之絕對值為丨· 25以下^ (3)如上述⑴或⑵之比索洛爾經皮投與 比索洛爾釋放速度之最大值係於自剛貼附於'虐厂中’ 經過6小時為止之期間内獲得。 ；皮膚後起至

置I如中上1⑴〜(3)中任一項之比索洛爾經皮投鮮 置，其中，自剛貼附於皮膚後起至經過 ：U 索洛爾之利用率為65重量％以上。 寻為止的比 (5)如上述（1)〜（4)中任一項 置、’其[自剛貼附於皮膚後起至經：==與裝 索洛爾累计釋放量，係多於自貼附後、*、、、一之比 小時為止之比索洛爾累計釋放量。 ’、、起至經過24 本發明之比索洛爾經皮投與 後起至經過24小時為止的比索洛爾=== 30 //g/cm2/小時以下之方式 、又之最大值為 比索洛爾引起之皮膚刺激， ，因此不僅可抑制由 引起之心跳遲緩眩 安全性。 用的可此性，可確保充分的 又，於將比索洛爾經皮投與 時，伴隨有剝離而產生的物理刺激與::離;== 97108005 200902090 的皮膚刺激相組合而產生強烈皮膚刺激之傾向。推測其 原^因在於，將比索洛爾經皮投與裝置加以剝離時，由於由 黏者劑層的黏著力引起之物理刺激與由比索洛爾自身引 起之化學刺激兩者，而產生皮膚刺激。 相對於此’本發明之經皮投與裝置，係以貼附於皮膚後 、，㈣24小時之比索洛爾釋放速度為10 "g/cmv小時以下 而運作’因此難以產生剝離時由比索洛爾自身引起 釋膚刺激。又’黏著劑層中之比索洛爾於剝離時已充分 之二：！著劑層中幾乎不殘留比索洛爾，因而黏著劑層 料性传以改善，剝離時之物理性皮膚刺激較小。 剛2二月之比索洛爾經皮投與裝置，尤其能夠以自 索、各爾釋起至經過6小時為止的期間内獲得該比 ㈣! 的最大值之方式而運作’在此情況下，於 比索洛爾釋放速度充分下降，因而 洛 ==:激。因此，根據本發明之經皮投與裝= H 膚刺激。此外’本發明之經皮投與裝置不僅 :在性之治療’而且比索洛爾血中漠度的波 在於比索洛爾釋放速度的波♦，因此藉由 限度崎:壓::果而在最期待降壓效果的起床時將最大 又’本發明之比索洛爾經皮投與裝 洛爾釋放速度的減小斜率之絕對值設為，藉由將比索 :索洛爾釋放速度的減小變緩，從而抑制比 度之大幅變動，因此能夠穩定地釋放出用於 97108005 200902090 =大可使比索洛爾之血中濃度在長時間内持 =保持大致固疋，而且可減輕伴隨血中濃度變動之皮膚刺 激，因此進一步減輕貼附時之皮膚刺激。 【實施方式】 以下，根#本發明之較佳實施職來詳細說明本發明。 再者，於圖叙制巾對相同之要素標註 =重複之說明。又，為便於圖示，圖式之尺寸比率與說= 中之尺寸比率未必一致。 圖1係表示本發明之比索洛爾經皮投與裝置（以下簡稱 為「經皮投與裝置」）之-實施形態之剖面圖。本實施形 態之經皮投與裝置1G具備：支㈣丨、㈣於該支持體】 的單面上之黏著㈣2、A積層於黏著劑,2的表面上之 剝離襯墊3。 黏著劑層2中含有比索洛爾，其係以如下方式運作··自 貼!^於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速 度之最大值為30 /zg/cm2/小時以下，並且貼附於皮膚後 經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為1〇 #g/cmV小時 以下。 再者，所謂比索洛爾釋放速度（//g/cmV小時），係指將 黏著劑層的皮膚貼附面的每單位面積之比索洛爾釋放量 換算為單位時間者，意指以體外（in vitro)系統利用小鼠 皮膚來測定比索洛爾皮膚通過速度，再利用皮膚通過速度 計算軟體進行模擬之人體皮膚通過速度，具體而言，係指 以本說明書之實施例之 < 試驗方法 > 中所記載方法而測 97108005 9 200902090 定者。 比索洛爾：已作為經口劑而供於市售，於錠劑的情況下， 中。本發明中，戶二酸二索洛爾之酸鹽形態而含有於錠劍 <比索 °月t索洛爾，不僅係指自由體（游離驗） 二二：Γ且亦包含藥學上所容許之鹽。因此，本發 的比旁'么：可依鹽的形態含有比*洛爾’但鹽形態 ί 於黏著劑層中膚性較低，因而較佳係 _3有皮膚通過性更㉟之自由體之比索洛爾。 起至^ 皮投與裝置之特徵在於，自剛貼附於皮膚後 Ί ’、時為止的比索洛爾釋放速度之最大值為30 B?寺以下’但當該最大值超過30”心V小時之 二:生由比索^爾所引起之皮膚刺激。就此觀點而 二自:貼：於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾 釋放速度之最大值’較佳為27 5 /zg/cmV小時以下，更佳 為，，2/小時以下，再更佳為22.5 #g/cmV小時以 下敢k為20 /zg/cmV小時以下。本發明中，自剛貼附 於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最 大值愈小’則愈可達成減輕皮膚刺激之效果。然而，若上 述最大值過小’則為了確保對治療或預防為有效的投盘量 就必須極度增大經皮投與裝置的面積，結果將有貼附時串、 者的壓力變大之可純’又有操作性等實祕下降之虞二 就此觀點而言，可將自剛貼附於皮膚後起至經過Μ小時 為止的比索洛爾釋放速度之最大值之下限值設為較佳5 #g/cm2/小時，更佳7. 5 #g/cmV小時。 97108005 200902090 將比索洛爾釋放速度之最大值設為 下之方法，並無特別限定，例如以如下“ g/cifi2/小時以 黏著劑層之總重量，使黏著劑層中式而達成。基於 %、較佳為0. 5〜4重量％、更佳為〇歹’如〇. 5〜5重量 爾。若比索洛爾之含量未滿〇.5重二3/量^比索洛 放逮度之最大值低於5 WcmV小時之虞。有一索洛爾釋 比索洛爾之含量超過5重量％ :，一方面，若 最大值超過30 小時之虞索洛爾釋放速度之 如此，藉由將藥物相對於黏著劑 述範圍内’可高效率地獲得所需之自剛貼於上 經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大;值 < 起至 時= 之經皮投與於皮膚後經過24小 :之時的比索洛爾釋放速度為1〇心心2/小 ，丄 ^ 10 ,g/cmv^ 爾之皮膚刺激。就此觀點而 '、 =;Γ之時的比索洛_;度=:::膚8 心⑽/小時’更佳為“ g/cmv小時。本發明中， :皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度命小，則 愈可達成減輕剝離時的皮膚刺激之效果。然而，若上述釋 放速度過小’料了確保對治㈣預防為有 經皮投與裝置的面積，其結果，有貼附= 、 交大之可能性，又有操作性等實用性下降之虞。 就此觀點而言’貼附於皮膚後經過24小時之時的比索、、夂 爾釋放速度之下限’可為〇 /zg/cmV小時，較佳為二 97108005 11 200902090 #g/cm2/小時，更佳為2 yg/cm2/小時。 將貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度 設為10 //g/cm2/小時以下之方法，並無特別限定，例2 以如下方式而達成。例如，使黏著劑層含有〇.丨〜〇 7 mg/cm2、較佳為〇· 1〜〇. 6 mg/cm2、更佳為〇 (〜〇. 5呢 之比索洛爾。在比索洛爾之含量未滿〇1 mg/cm2的情況 . 下，黏著劑層之比索洛爾未到24小時即轉移至皮膚中， (有難以表現持續的藥效之虞；在比索洛爾之含量超過〇 7 ' mg/cm2的情況下，有貼附於皮膚後經過24小時之時的比 索’各爾釋放速度超過10 //g/cm2/小時之虞。 如此，藉由將黏著劑層中所含有之比索洛爾的每單位面 積之含量設於特定範圍内’能夠有效率地將貼附於皮膚後 經過24+時之時的比索洛爾釋放速度設於上述範圍内。 、、進而’本發明之經皮投與裝置中之比索洛爾釋放速度的 =、2率之絕對值較佳為125以下，就抑制比索洛爾釋 υ放速度的變動之觀點而言’較理想的是，將該減小斜率之 對值設為更佳為U以下’再更佳為1〇以下，又更佳 二下，最佳為0.7以下。㈣減小斜率之絕對值超 =·，财難以穩定地釋放出對治療或預防為有效量 向’易於表現出由於與血中濃度變動相伴 緩、眩晕等副作用，或易於產生皮 膚刺激。再者，就將對治療或預防為有 續投與至生物體内之觀點而言 0 “爾持 限值愈小愈好，較佳為。。秋而=率之絕對值之下 、而就將貼附於皮膚後經過 97108005 12 200902090 24小時之時的比索洛爾釋放速度為1〇 #g/cm2/小時以下 之觀點而§，該下限值較佳為〇. 1 ,更佳為〇 2，再更佳 為 0. 3。 本發明中，所謂比索洛爾釋放速度之減小斜率，表示於 比索洛爾釋放速度達到最大值後至經過24小時之時為止 的該速度之經時變化程度，意指藉由下式（1)求出之值。 比索洛爾釋放速度之減小斜率（/zg/cm2·小時2)=(y2 — γ〇/(χ2 — xi)... (l) xi .自貼附於皮膚後至經過24小時為止之比索洛爾釋 放速度達到最大值之時間（小時） X2 : 24(小時） 自貼附於皮膚後至經過24小時為止之比索洛爾釋 放速度之最大值（以g/cm2/小時） 貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速 度（# g/cm2/小時） 用以將比索洛_放速度之減小斜率設為125以下之 方法並無特別限定’例如可舉出如下方法：將比索 對於黏著劑層總重量之比例設於上述範圍内，並 ^層中所含有之比索；各爾的每單位面積之含量設於上 範圍内。如此’藉由將黏著劑層中所含有之比索洛爾的:: :、及每單位面積的含量設於特定範圍内，可抑制比 =放速度之大幅變動’其結果可將對治療或預防為=效 、里之比索洛爾持續投與至生物體内， 附時之皮膚刺激。 了進步减輕貼 97108005 13 200902090 可形成黏著劑層之黏著劑並無特別限 由丙烯酸系聚合物構成之丙稀酸系 m〇可舉出： 苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙稀—異戊_::=二烯-聚物、苯乙嫌-丁-秘—^ 、戍—烯_本乙烯嵌段共 烯、I昱丁， 烯嵌段共聚物等）、聚異戊- 基橡膠、聚丁二烯等之橡膠系黏著劑; 聚欲…甲基矽軋烷基質、二苯基矽氧烷基質等之 乙黏著劑；聚乙稀基甲基喊、聚乙烯基乙基趟、聚 ::丁基醚等之乙烯基醚系黏著劑；醋酸乙烯 烯基醋系黏著劑;對笨二甲酸二甲醋、間 本一甲酉文二甲醋、鄰苯二甲酸二甲醋等之由叛酸成分盘乙 一醉等多元醇成分構成之聚醋系黏著劑等。就皮膚黏著性 =硯點而言’較佳為疏水性黏著劑，較佳為非含水系之黏 著劑層。 < 就透濕性或藥物溶解性之觀點而言，較佳為丙稀酸系黏 著齊卜為了向黏著劑層料充分的皮膚黏著性，丙稀酸系 黏著劑相對於黏著劑層總重量之比，較佳為30〜75重量 %，更佳為35〜70重量％，再更佳為4〇〜65重量％。 至於丙烯酸系黏著劑，可舉出：以含有（曱基）丙烯酸 C2〜18烷基酯作為第1單體之聚合物為主成分之丙烯酸 酯系黏著劑。至於該丙烯酸系聚合物，可舉出：（甲基） 丙烯酸烷基酯之均聚物、或其等之共聚物。此處，（甲基） 丙烯酸烧基酯中之烧基，較佳為C4〜12之直鏈或支鏈狀 烧基；至於此種（甲基）丙烯酸烷基酯，具體可舉出：（甲 基）丙烯酸丁酯、（甲基）丙烯酸第三丁酯、（甲基）丙烯酸 97108005 14 200902090 戊酯、（曱基）丙烯酸己酯、（曱基）丙烯酸庚酯、（甲基） 丙烯酸辛酯、（曱基）丙烯酸異辛酯、（甲基）丙烯酸壬酯、 (甲基）丙烯酸異壬酯、（曱基）丙烯酸癸酯、（曱基）丙烯酸 十一烷基酯、（甲基）丙烯酸十二烷基酯、（曱基）丙烯酸 2-乙基己酯等。 該（甲基）丙烯酸烧基醋’係以較佳為5 〇重量 70从工、尺 佳為60重量％以上之比例進行聚合 又，丙烯酸系黏著劑中亦可含有能夠與上述（曱基）丙烯 酸烷基酯進行共聚合之第2單體；至於此種單體，可舉 出··具有可成為使用交聯劑時的交聯點的官能基之單體。 具體可舉出：不具有羧基亦不具有磺醯基之單體，例如可 舉出：（甲基）丙烯酸經基乙醋（例如（曱基）丙烯酸2_經基 乙酯）、（甲基)丙烯酸羥基丙酯、（曱基)丙烯酸環氧丙酯、 乙二醇二丙烯酸酯等；具有羧基之單體，例如可舉出：（甲 基）丙烯酸、衣康酸（itac〇nicacid)、順丁烯二酸、甲美 反丁稀：酸、檸康酸（GitraeQniG心）、戊婦二^ (glutacQnic acid)等。該等第2單體可使用丨 2種以上組合使用。 -乂考將 進而’視需要’丙烯酸系黏著劑中除第2單體以 含有第3單體。該等係可用來镧馨 亦可 I比索洛爾之洛解性或釋放性。至於第考 =:醋酸乙烯醋或丙酸乙烯酯等之乙烯醋類；甲武： 絲、乙基乙烯基鍵等之乙婦基醚類；n_ 土烯 口定嗣、N-乙絲己㈣胺等之乙烯基酿胺類^ 97108005 15 200902090 酸烧基醋；（甲基）丙烯醯胺、二曱基（曱基）丙烯醯胺等之 含有驢胺基之單體；（曱基）丙烯酸曱氧基乙酯（例如丙烯 酸2-曱氧基乙酯）、（甲基）丙烯酸乙氧基乙酯等之含有烷 氧基之單體；苯乙烯、乙烯基n比啶、乙烯基咪唑、乙烯基 味啉等之乙烯基系單體；丙烯醯胺（例如，羥曱基丙烯醯 胺、Ν，Ν-二甲基胺基丙基丙烯醯胺）；甲氧基九（乙二醇） 丙烯酸酯；丙烯醯基咮啉；苯氧基聚乙二醇（曱基）丙烯酸 醋等。該等第3單體可使用丨種或者將2種以上組合使用。 上述丙烯酸系黏著劑中，就可容易地調整皮膚黏著力之 觀點而言，例如，較佳為以40〜99. 9 : 0. 1〜1〇 : 〇〜30 左右，重量比將第1單體（尤其是丙烯酸2_乙基己酯）、 第2單體（尤其是丙烯酸）及第3單體（尤其是ν_乙烯基 吡咯啶酮）加以調配再進行共聚合者。 述第2單體之丙烯酸系黏著劑、 著Γ 瞭 互々 用 又，本發明之經皮投與裝置之比索洛爾釋放速度之最大 值，較佳係於貼附於皮膚後起至經過6小時為止之期間 内、更佳於經過5小時為止之期間内、再更佳於經過4小 ，為止之期間内獲得。用以達成此目的之手段並無特別限 疋，可舉出··採用含有能夠與上述（甲基）丙烯酸烷基酯產 生共聚合、並且不含有羧基及磺醯基中的任一單體作為上 、或者橡膠系黏著劑作為黏

97108005 16 200902090 至於此種不含有羧基及磺醯基中之任一者之第2單 體，具體可舉出··（甲基）丙烯酸羥基乙酯（例如甲基丙= 酸2-羥基乙酯等）、（甲基）丙烯酸羥基丙酯、乙二醇二丙 稀酸醋等。此類丙烯酸系黏著劑中，就可容易地調整:膚 黏著力之觀點而言，例如，較佳為以4〇〜9〇 : 〇〜⑽ 〜2〇的重量比將第}單體（尤其丙烯酸2_乙基已醋）、第 2單體(尤其丙烯酸2 一甲氧基乙酯)及第3單體(尤其甲美 2烯酸2-羥基乙酯）加以調配再使其共聚合而成之黏著 、視需要，亦可向該等丙烯酸系黏著劑實施： 或，射電子射線等照射放射線之物理交聯，使用三官性 異鼠酸醋等異氰酸g旨系化合物或有機過氧化物 鹽、金屬醇化物、金屬聲合物、多官能性化幾^ 交聯晴二丙雜或二甲基丙烯酸酿等之； s i内αρ父聯用單體）等各種交聯劑之化 橡膠系黏著劑係因自含有橡膠系黏著劑之黏耳中 =物釋放性尤其高，且控制藥物釋放容易，又心;： 體的可能性且藥物的穩定性高，故為有利。橡膠；= 0更^^為15〜55重量％。 里：膠I黏者劑並無特別限定，可舉出將自聚異丁烯、聚 ，、戊一烯、丁基橡膠、及苯乙烯—二 ^ 出的至少一鍤埤本乙烯共聚物中選 样定性古St成分之橡膠系黏著劑。其中，就藥物 、可使必要_著力及凝聚力並存之觀點而言物 97108005 17 200902090 丁婦，此時，可單獨含有〗種聚異丁稀，才 可合有分子置不同的2種以上之聚異丁烯。稀亦 在早獨含有1種聚異丁烯的 相對於黏著劑層之總重量為：、丁烯之含量係 15〜55重量%。若聚異 ：15〜60重量%，更佳為 以向黏著劑層職予必要的内部3凝;=5，重量%’則有難 丁烯之含量超過6〇重量%，則有黏著u黏： 性或黏性下降之虞。 否W層之皮膚黏者 獨含有i種聚異丁烯的情況 子置並無特別限定， 丁烯之刀 5, 500, 〇〇〇,更佳為45 nn；千均刀子置車父佳為40, 000〜 子量未$ …，〜5’000, 〇卯。若黏度平均分 丁里禾滿40, 〇〇〇，則右錐 — J刀 凝聚力之虞，另一古' °者劑層賦予必要的内部 5, 500, 〇〇〇,則有黏著面’右黏度平均分子量超過 為了使點〜t丨θ θ之皮膚接著性或黏性下降之虞。 膚黏著性容^層广適度的凝聚力與適度的柔軟性及皮 佳的是含有分子量不同的2種以 心戒吳丁烯。本說明書中， 八 上之聚異丁烯」，係指在2個：=不同的2種以 凝膠渗透層析_C)所測定 丁稀。再者’各聚異丁烯的分；峰2異 個。因此，「分子量不同的2種以上=皮：一： 如，包含黏度平均分子量 ::= :，例 為聚異丁稀，例如，較佳係由第作 低於第1聚異丁烯的第”q I異丁烯與分子！相對 烯的弟2水異丁烯所構成。第1聚異丁烯 97108005 18 200902090 可向黏著劑層賦予適度的凝聚力，又第2聚異丁烯可向黏 著劑層賦予適當的柔軟性及皮膚黏著性。 - 第1聚異丁烯及第2聚異丁稀之分子量並無特別限定， 為了獲得良好的黏著性或比索洛爾之充分的釋放性，第工 聚異丁烯之黏度平均分子量較佳為u 8〇〇, 〇〇〇〜 5’50〇,〇〇〇，更佳為2,〇〇〇,〇00〜5,〇〇〇,〇〇〇，並且第2聚 異丁烯之黏度平均分子量較佳為4〇 〇〇〇〜85 〇〇〇，更佳 為45,000〜65, 000。若第}聚異丁烯之黏度平均分子量 未滿1，800, 000，則有難以向黏著劑層賦予必要的内部凝 聚力之虞，另一方面，若第丨聚異丁烯之黏度平均分子量 超過5, 500, 000，則有黏著劑層之皮膚黏著性或黏性下降 之虞。又，若第2聚異丁烯之黏度平均分子量未滿 40, 000,則黏著劑層會表現發黏感，又有污染皮膚表面之 虞，另一方面，若第2聚異丁烯之黏度平均分子量超過 85’ 000，則有黏著劑層之皮膚黏著性或黏性下降之虞。再 者，第1及第2聚異丁烯，亦可在各自的分子量分布範圍 内將2種以上組合使用。 再者，本說明書中，所謂黏度平均分子量，係指藉由 Suhulz-Blaschke 式由 2(rc 下烏氏黏度計（Ubbel〇hde

Viscometers)的毛細管中的流動時間算出史氏黏度指數 (Staudinger Index) (J。），再利用該j。值藉由下式（2)所 求出之值。 J〇= 7] sp/c(l + 0. 31 η sp)(cm3/g) (Suhulz-Blaschke 式）…（2) 97108005 19 200902090 V sp = t / t 0 — 1 丨：溶液之流動時間(由Hagenbach_c〇ueUe修正式所 得） c :溶液之濃度（g/cm3) J〇= 3. 06xl〇'2Mv0·65

Mv :黏度平均分子量 在黏著劑層係由分子量不同的2種 ^ 成的情況下，聚里丁稀之人’人旦 水一 丁烯構 丁烯之5计含里係相對於黏著劑層之始 重置，較佳為15〜60重量％，更㈣15〜55重量若； 異丁烯之合計含量未滿15重量%，則有難以向黏著劑層賦 =要的内部凝聚力m面，若聚異丁稀 3里超過6G重量％ ’則有黏著劑層之皮膚接著性或黏性下 降之虞。 二二在::異丁烯係由分子量不同的2種聚異丁烯構成的 情況下’第1聚異丁烯（a)與第2聚異丁烯⑻之調配比例 (a · b)，以重量比計，較佳為1 : 0. 1〜1 : 3，更佳為J : 〇· 1 1 2· 5 ’再更佳為1 : 3〜丨：2。若該等2種聚異 丁烯t之第2聚異丁烯⑻之調配比例超過上述上限值， ，有黏著劑層之内部凝聚力的下降變大之纟，另一方面， 右第2聚異丁稀（b)之調配比例未滿下限， 之皮膚黏著力的下降變大之虞。 在將橡膠系黏著劑使用於黏著劑層的情況下，作為增黏 97108005 20 200902090 二：t 皮投與裝置之領域内為公知者。至 黏心例如可舉出：石油系樹脂(例如芳香族系石油 树月曰、脂肪族系石油樹脂）、㈣系樹脂、松香系樹脂、 =刪r〇ne =ene樹脂、苯乙稀系樹脂（例如，苯乙稀樹 二：—二ΐ本乙烯樹脂）、A化石油樹脂(例如脂環族飽 浐：：：寻。其中’脂環族飽和烴樹脂由於藥物之保存 ^疋性良好故為適宜。 f 以，ΓΓ使用1種或者將2種以上組合使用，在將2種 用的情況下’例如’亦可將樹脂的種類或軟化 點不同之樹脂加以組合。 曰之3 1係相對於黏著劑層之總重量，較佳為Μ Γ5^Γ°，更佳為2(3〜5G重量％。若增黏劑之含量未滿 則有時會缺乏黏性及凝聚力，另一方面，若增 黏劑之含量超過55重量％ 性下降之傾向。 則有黏者劑層變硬、皮膚黏著 中：i:於本發明之經皮投與裝置而言’該經皮投與裝置 3《比索洛爾自剛貼附於皮膚後起至經過％小時 二之利用率’杈佳為65重量%以上，更佳為7〇重量% 去，卢，更佳為、75重罝％以上，最佳為80重量％以上。再 表里心地被利用的情況下，利用率達到1 〇〇重量％。 ==自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比 各爾之利用率，係藉由下式⑶所求出之值。 比索洛爾之利用率（重量％) = ρ/φ<1〇〇••⑶ P:自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾 97108005 21 200902090 之累計釋放量（# g/cin2) q:即將貼附於皮膚前之黏著 (Ug/cm2) 幻比索洛爾之重量 如此，直至剝離時可釋放出經皮投與 爾的大部分，因而藥物之利用率古^ Y 3比索洛 +间於剝離時製劑中幾丰 沒有液狀的比索洛爾，故有黏著劑層的凝聚力提古且2 剝離時的物理刺激之效果。亦即，經皮投盘褒置=: 索洛爾自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為 5 = %以上被利用之態樣的本發明之 里 =引rr_起之皮膚刺激二= =:引起之物理刺激，因而可更有效地抑制剝離時之 吏r皮投與裝置中所含之比索洛爾自剛貼附於皮 膚後起至經過24小時為止有65重量%被利用之手段，並 ΪΓ其^定，例如可舉出：採用如上所述的不含有絲及 :醢基中之任一者之丙烯酸系黏著劑、或橡膠系黏著劑作 為黏者劑’並且使黏著劑層中含有後述有機液狀成分。 又’一本發明之經皮投與裝置，較佳係自剛貼附於皮膚後 起至經過12小時為止的比索洛爾之每單位面積之累計釋 放，大於自貼附後12小時起至經過24小時為止之累計釋 放量。每單位面積之比索洛爾之累計釋放量，係通過人體 皮膚之比索洛爾的絕對量之總和’故與皮膚刺激有很大關 連，因此自剛貼附於皮膚後起至經過12小時為止的比索 洛爾之累計釋放量，更佳為貼附後12小時起至經過24小 97108005 22 200902090 時為止之累計釋放量 為了霜尸、田 1,2 5倍，再更佳為1.5〜4倍。 釋放行為^性必須以自黏著劑層中的藥物 達成上述目的之方法並4=!控二藥Γ放量。用以 層中比索洛爾之擴散性 （疋’可牛出.控制黏著劑 舉中··骑古德、、— 乍為用以達成此目的之方法，可 ：/乂狀成分添加於黏著劑層中。 則使比f、、各==的有機液狀成分添加於黏著劑層中， j使比索洛爾於黏耆劑層中 始後可在短時間内降低猎此於貼附開 罢WL 降低黏者劑中之比索洛爾濃度。並社 果，可達成上述累計釋放量及利用率。 之成分’係除藥物、即比索洛爾以外所添加 、(例如黏著劑、增黏劑）相容者，則無特別限P作=: 液狀成分，就對促進比索洛爾的吸收及增加比索、、各爾’ 著劑層的溶解性有很大幫助之方面而言H用/ 说基酉曰、長鏈醇。有機液狀成分可單獨 2種以上組合使用。 H者亦將 至於脂肪酸烧基酯，例如可舉出：由C12〜16、較 =〜高級脂肪酸與C1〜4的低級-元醇所構成：脂 肪酉夂烧基自日。作為高級脂肪酸，較佳為月桂酸⑹2)、肉 旦蔻酸(C14)、棕橺酸(C16)，更佳為肉豆蔻酸。至 醇，可舉出：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等，、較佳 為異丙醇。因此，最佳的脂肪酸烷基酯 酉旨，藉由使用該化合物可高水準地達成比索洛爾之=收: 97108005 23 200902090 進、溶解性提高及藥物利用率。 又’至於長鏈醇，可舉出C12〜 飽和或不飽和醇。作為長鏈醇，就保存 宜使用飽和醇。又，至於夂疋1"生方面而吕適 之醇，該等可混合使用至長:直 1-十四醇、；[ —十二植, 』舉出.1-十二醇、 容性及對比二二八醇等，其中就與聚異丁烯的相 一=比索洛爾的穩定性為優異之觀點而言，以卜十 ^為佳。又，在難以獲得與聚異 下’可使用ci6〜28、較佳為C1n= 舉出 2-己基癸醇、異十八醇、2 —辛基十 四醇等，其中2_辛基十 的 六土 異，同時可提高___^故^的相谷性為優 作為有機液狀成分，即传輩想 ㈣曰肪酸燒基醋亦可充 刀獲侍上述效果，但若將脂肪酸烷基醋 用，則比索洛_之通過性及溶解性、進㈣著㈣之^ m會rdr步提高’就此而言較佳。脂肪酸絲醋（〇 與長鏈醇⑷之調配比例（c : d)，以重量比（c : d)計，較 佳為1 : 0〜1 : 0.5，更佳為i : 〇〜丨：〇 4， : 0·4。若該等2種有機液狀成分中之長鍵醇⑷ 之调配比例超過上述上限值，則脂肪酸烷基，⑹ 相對地減少，因而有難以高水平地持續促進吸收之虞。 如上所述，有機液狀成分大多係作為透過促進劑而有效 發揮作用’此時藉由增加有機液狀成分之含量，而使皮膚 通過性提高。亦即’藉由在黏著劑層中含有大量的有心 97108005 24 200902090 狀成分，、而使皮膚通過性更高，又成為易於控制皮膚通過 性之，成’故作為經皮投與裝置係理想的黏著劑組成。 又，猎由使黏著劑層中包含有機液狀成分，可向黏著劑層 賦予適度的柔軟性及皮膚黏著性。 有機液狀成刀之含1係相對於黏著劑層之總 為20〜40重量％，更佳為壬旦n/ f 之含量未谋2"”/ 4 若有機液狀成分 ' 重置％，則有時藥物亦會自黏著劑層中滲出 (逸出）。其結果，使黏著性下 β / 膚透過性之虞。又，若有機液狀成八有1以獲付充分的皮 0/ , 右有钱液狀成分之含量超過40重量 則有時黏著劑層之凝 聚破壞之虞。 降’從而有發生凝 2發明之經皮投與裝置中亦可適當添加除上述以外之 得：I 2 1進—步提高黏著劑層中之藥物的溶解性、獲 上述以外激性’視需要可於黏著劑層中調配入由 係與黏著劑之相六^分所構成之助溶解劑。助溶解劑若 黏著二可溶解藥物、比索洛㈣ 釋放性帶來不良影響者即可。具 或樂物 酸、癸酸等月旨肪酸或己二八、一 “牛·，酸、肉丑蔻 乙醇或—、六—酉文等二羧酸等有機酸與 ” 2丙酉“醇類所形成之酿 兀醇或其等之二酯 广由@一知專多 機酸之酉旨類；聚乙4 = 甘油三乙酸酉旨等有 等之聚醚類；1他為以：7醇、聚乳乙烯硬化萬麻油 -他為克羅未通（crotamiton)等。 97108005 25 200902090 又，為了提高凝聚力，視需要亦可於 當的填充劑。此種填充劑並無特別限定’可舉適 二：化：、氧化鋅、氧化鎂、氧化鐵、氫氧化銘、 二=、硫酸鋇、碳蝴之無機微粒子;乳糖、 广.、、、“烯基吡咯啶酮、聚酯、聚烯烴、 纖維素類、丙婦酸樹脂等之有機微粒子；進而曰可 舉出.聚酯、聚烯烴、聚胺基f酸酯、聚醯胺、纖維素類、 丙烯酸樹脂、破璃等之纖維。 ” ::，在欲提高皮膚接著力或黏性、柔軟性的， 吏黏著劑層中含有適當的軟化劑，藉此向黏著劑 i可的皮膚接者力或黏性。此種軟化劑並無特別限 ❹液狀聚丁烯或液狀聚異戊二稀等液狀橡膠， 角液狀成分中，可舉出：流動石犧、角“、 等。進而’視需要’亦可以覆蓋本發明 而二1又ί裝置的一部分或整個面之方式貼附上蓋帶等 曰強皮膚接著性，從而加強與皮膚之密著性。 处2明中’在將第1聚異丁烯用於黏著劑層的情況下， 大量的有機液狀成分，其結果，可充分獲得由於 古六’飞'成分所造成之藥物之吸收促進效果及溶解性提 果ϋ此可成為抑制凝聚力的下降、無殘膠等之經皮 m/、ΐ置-進而，對於增黏劑而言，藉由使用在上述軟化 ‘曰皿度範圍中軟化點為較高者’不僅可提高凝聚力，而 hi同時達成皮膚黏著性之提高。再者，黏著劑層之厚 又為3Q〜3QG #m，較佳為60〜250 /zm。 97108005 26 200902090 且：為f寺體並無特別限定，較佳為實質上對藥物等而言 =不透過性者，亦即作為黏著劑層的活性成分之比索洛 爾或添加劑等不通過支持體而自背面損失而引起含量下 降者。作為支持體，例如可使用 烤、聚乙烯、聚丙烯、聚氱乙稀…曰、…’胺、聚偏氱乙 物、聚四氟乙烯、離子聚人物^稀—丙婦酸乙醋共聚 或其等之積層薄膜等。該等之單獨薄膜 層之黏著性⑽性)為二二使f體與黏著劑 上述材質所構成的無孔塑膜薄二、夕疋，=持體成為由 積層薄膜。在此情況下二膜膜所形成之 質薄膜側。 的疋’黏者劑層形成於多孔 作為此種多孔質薄膜，係尨

者，具體可舉出··紙、織布：；黏者劑層之固著性提高 性穿孔處理之片材等。今等之:織布、編布、實施有機械 尤佳為紙、織布、不織布生等觀點而言， 經皮投與裝置整體之^性H貝f膜’讀高固著性、 採用厚度為π)〜m方面而言’係 帶類型之薄的經皮投…的主者。在如硬膏劑類型或膠 〜_…範圍者置的情況下’係採用厚度為1G 又’在使用織布或不織布作 佳的是，將單位面積重量情況下’較 為6〜15 W。至為車父佳為5〜30以，更佳 15〜6 膜(;二t:體/可舉出：厚度為 與單位面積重量為β “-甲酸乙二醋薄臈） g/m之聚酯（較佳為聚對苯二甲 97108005 27 200902090 酸乙二醋）製不織布所形成之積層薄膜。 黏經皮投與裝置而言，為了保護黏著劑層之 塾。作為剝离Π之時’車交佳的是於黏著面上積層剝離襯 力則無特別限定例t經剝離❸里可充分麵輕微的剝離 r .s k.. 面塗佈聚秒氧樹脂、氟再::::::劑層之接觸 2乙細、聚偏氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酿二 :貝紙、玻璃紙等之紙;或優質紙締專:所 形成之，層薄膜等。剝離概塾之厚度較佳為= 更佳為 25〜100 ° 200 作為剝離襯墊，就阻隔性 聚酯（尤其聚對茉二甲納7 一 、 4方面而吕，較佳為由 ,^ 一甲酉文乙一酯）樹脂所構成者。進而，名 此情況下，就操作性而言，較 進而，在 之厚度者。 R料具有25〜100“左右 本發明之經皮投盥梦署 帶狀、片狀。 置之㈣並無特別限b例如包含 之經皮投與裝置’例如可藉由如下方式制、 t3黏者劑、比索洛爾、及視需要包含黏劑、有：：狀成 ，之黏著劑組成物溶解於甲苯等適當的溶劑中:戶 液塗佈於剝離襯塾上再進行乾燥而形成黏著二將所㈣ 黏者劑層上積層支持體。又，例如可由 ㈢，、然後於 將上述黏著劑溶液直接塗佈於支持體: '下5式製造： 支持體上形成黏著劑層。再者，於— 進仃乾燥而於 黏著劑組成物的溶液-次性較厚地=黏^劑層時，若將 厚地塗佈’則有時難以均勻 97108005 28 200902090 地進行乾燥，因此為了使黏著劑層之厚度成為充 可分為2次以上進行塗佈。 刀’亦 本發明之經皮投與裝置，較佳的是，以 而加以保存或運送直至使用前為止。至於裝方：以畨封 可舉出如下方法:將丨片經皮投與裝置或數片：二：如 皮，裝置包裝於包裝材料中，再對 ：二 以密封。兮白继从土丨y, 疋叮熟封而加 特別Ρ Γ 舉出片狀或薄膜狀者，並血 ’〈疋，就包裝的容易性或氣密性之觀點而+ *''' 能夠進行熱封者。具體而言二“為 咖共聚物、二=合： =:::為=系:=:有熱封性“ 與裝置所含有之夺批々為了防止由於外氣對經皮投 化分解，較佳的刀即比索洛爾所造成的污染或氧 透過性薄ϋ 1 有聚s旨薄膜或金Μ等氣體不 2〇〇“者、。更户為上為十包裝材料’係使用厚度為^ 性高之聚丙烯腈系共聚物=料二 =層使用有阻隔 皮投與裝置的側面流出等的二；=生黏著成分自、經 包裝材=:==是設計成如下包裝形態:對 經皮投與梦罟夕έΑ 1 或者進订使上述襯墊部分稍大於 之方式進彳L、（dryedge)加工、以使接觸面積變小 '進仃加工之發泡成型等。 本發明之經皮投與 裴體加以破费算而_’於即將使用之前，將上述包 出經皮投與裝置，再將剝離襯墊剝 97108005 29 200902090 離，將露出之斑裟z , 本發明之經皮附於皮膚表面而加以使用。 症狀等而不同。4置之用法，視患者的年齡、體重、 本發明中，為 _ 度的最大值-面達：有；得.上述比索洛爾人體皮膚透過速 投與裝置之面積Λ 比索洛爾投與，可考慮經皮 …佳為：〜：c投：裝置之面積較佳為15〜5〇 48 cm ’進而更佳為2〇〜45 cm2。婪婭 皮投與以之面積小於iw，則有難以-面;:皮= 激面投與有效量的比索洛爾之虞，若經 ^ 積大…、貼附操作會變困難，又有貼附時= 生應:反應之虞。在需加強藥效的情況下，亦可= Z月以上。 作為投與頻率並無特別限定，較佳的是，1天〜2天内 向皮膚投與1次左右’因能夠對應於人體 制血壓，故更佳的是i天貼附i次。 様控 又，本發明亦有關於一種運作方法，其係於支持體的單 7上具備含有比索洛爾的黏著劑層之比索洛爾經皮投與 裝置之運作方法；#中，將自貼附於皮膚後起至經過24 小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值設為3{) #g/cm7 小時以下，並且將貼附於皮膚後經過24小時之時的比索 洛爾釋放速度設為1〇 Wg/cm2/小時以下。本方法中亦可 應用上述裝置之技術手段。 [實施例] 以下’舉出實施例來具體說明本發明，但該等實施例並 97108005 30 200902090 不限定本發明。再者，實施例等中所使用之簡稱如下所 BSP :比索洛爾 ?181:聚異丁烯黏度平均分子量4〇〇〇〇〇〇 PIB2:聚異丁烯黏度平均分子量55,000 TF1乓钻剑 氫化萜烯系樹脂軟化點15 〇。〇 TF2 .增黏劑 脂環族飽和烴樹脂軟化點125〇c I PM :肉豆蔻酸異丙酯 0D0 . 2-辛基十二醇 (實施例1〜2) ，i所記載之調配比例製備黏著劑組成物之黏铜 谷液，將所得溶液塗佈於實施有聚石夕氧剝離處理之聚 對笨二甲酸乙KPET)製襯塾（厚度75㈣）上，使乾燥 =度成為80 於熱風循環式乾燥機中於loot下 對其進行5分鐘乾燥，而形成斑基 & 4成黏者劑層。將該黏著劑層貼 m 2 之PET薄膜上、或者厚度為2 "m之 =薄^12g/m2之PET不織布所形成積層薄膜的不織 制離，得片狀積層體。將該積層體之PET製襯墊加以 出的黏著劑面上進—步積層數層組成、厚度鱼 黏ί:::之黏著劑層’而獲得具借具有表1所記載厚度之 經皮投與裝置。再者，表1所記載之各成分之 (貝知例3及比較例1〜3 ) 於=體環境中’使7。重量份之丙職2_乙基己 -重1份之丙賴㈠氧基乙醋、H)重量份之丙烯 97108005 31 200902090 酸2_經基乙醋及〇.2重量份之偶氮雙異丁腈 酯中、於6 0 °C下進行溶洛夺入二也」 、-曰酉夂乙 '—个 ^ 1 夜^ δ，而製備丙烯酸黏著劑之 溶液。依照表1所記載之綱献^ μ 咖一 ㉟之調配比彳列’將該丙烯酸黏著劑、 肉丑狀異丙I旨及比索洛爾 等變均勾，再添加0.6重敝乙酿乙酸乙醋二:Ϊ銘 (相對於黏㈣㈣分），㈣酸乙㈣整黏度。將所得溶 液塗佈於實施有聚矽氧剝離處理之聚對笨二甲酸乙二 (嗎襯墊(厚度為75㈣)上，使乾燥後的厚度成：； 1所記載之值，於熱風循環式乾燥機中於1〇(KCT對其進 订5分鐘乾燥，而形成黏著劑層。將該黏著劑層貼合於厚 度為12 之PET薄膜上、或者厚度為2㈣之m薄 膜與12 g/m2之PET不織布所形成積層薄膜之不織布侧， 然後於70 C下進行48小時加溫處理，而獲得片狀之經 投與裝置。 ' [表1] DCD 丙稀酸 聚# ^ 丁烯 增黏劑 黏著劑層之 度（"ΪΏ) 160 BSP含量 (mg/cm2) 0 3? DOr 黏著劑 第 1 第2— 脂肪酸酯 長鏈醇 實施例1 2 — PIB1 18 PIB2 22 IFTid IPM 23 ODO 5 實施例2 1.4 — PIB1 18 PIB2 20. 6 TF2 30 IPM 30 160 〇 99 實施例3 5 55 —— 一— — — IPM 40 __ 80 0 4 比較例1 10 50 —— 一 —— — — IPM 40 一— 80 0.8 比較例2 10 50 — — — 一 — — IPM40 一 一 40 〇 4 比較例3 10 80 — — _ — —一 IPM 10 —— 150 1.5 使用各實施例及比較例中獲得之經皮投與裝置（支持 體：厚度為2 /zm之PET薄膜與12 g/m2之PET不織布所 形成之積層薄膜），對無毛小鼠背部摘出皮膚通過性進行 試驗，計算比索洛爾對人體皮膚之透過性。將計算結果示 97108005 32 200902090 於表2中，並且圖2表示各實施例及比較例中所得比索洛 =皮投與裝置之比索洛爾釋放速度（人體皮膚透過速 =圖3表不比索洛爾之累計釋放量（人體皮膚累計 罝）。 <試驗方法> 將切割成直徑16ππηφ的圓形之上述經皮投與裝置貼附 於無毛小鼠背部摘出皮膚（未受損皮膚）之角質層面上，將 真皮層側置於Franz擴散池中，於接受液中使用3rc之 磷酸緩衝化生理食鹽液（pH74)，進行試驗。每隔一定時 間對接受液進行取樣，以HPLC(高效液相層析）法對取樣 ^中的比索洛爾量進行定量。對以透明膠帶對無毛小鼠背 部摘出皮膚的角質層進行剝離之皮膚（剝離皮膚），實施同 樣之4 ,¾¾。進而對於各實施例及比較例實施，實施於3 2 C下之水中溶出試驗，由比索洛爾自經皮投與裝置中的溶 出量，依照HigUChi式算出比索洛爾於黏著劑層中之擴散 係數基於以上試驗結果及以下參數，利用經皮吸收預測 系統（SKIN-CAD TM Pr〇fessional Editi〇n ver. 5 〇1， i股）i-Hive C〇mmUnication)對人體皮膚之透過性進行計 算。 。 <參數> 無毛小a背部皮膚之角質層厚度：1〇 # m 無毛小鼠背部皮膚之總厚度：實測值 人體皮膚之角質層厚度：20 人體皮膚之總厚度：500 /zm 97108005 33 200902090 [表2 ] 皮膚透過速度 最大時間（h) 皮膚透過速度 (//g/cm2/h) 累計通過量之比 藥物利用率 ⑻ 釋放速度之 減小斜率 最大值 24h 〇 〜12h/12〜24h 實施例1 2.0 13.7 5.2 1.6 67 0.39 一 實施例2 1.9 13.8 3.2 2.1 82 0.48 實施例3 2.2 18.4 6. 5 1.6 69 0. 55 比較例1 2.6 36.7 13.0 2.7 69 1.11 比較例2 2.2 32.0 4.4 2.7 89 1.27 比較例3 10. 9 20.6 17.9 0.7 27 0.21

可知悉，實施例中，於比索洛爾釋放速度達到最大值 後，遠釋放速度緩慢減小，相對於此，比較例1及2中該 釋放速度急遽減小。另一方面，比較例3中，該釋放速度 於達到最大值後緩慢減小，但24小時之值較高（參照圖 2)。如此，於實施例中’比索洛爾釋放速度的大幅變動被 抑制，而比索洛爾的血中濃度變穩定，因此可效地將對治 療或預防為有效量之比索洛爾持續投與至生物體内。 又，於實施例中，自貼附於皮膚後至經過12小時為止 之比索洛爾累計釋放量，係多於自貼附後12小時起至經 過24—小時為止之比索洛爾累計投與量。進而可知悉，於 任κ施例中，比索洛爾之利用率均高達65%以上。 使用各實施例及比較财獲得之經皮投與裝置（支持 體^度為心κΡΕΤ薄膜），實施家兔皮膚刺激試驗 (=)二16m“之樣品尺寸’並以與實施例及比較例 /使“作與各實施例及比較例相對應之安慰劑谬 :二^實施例及比較例之經皮投與裝置相鄰接而進 仃基㈣下評價分，對健康皮膚進行24小時貼附， 字貼附過程中發紅的時間變化與安慰劑膠帶加以比 97108005 34 200902090 較一面進行評價 <評價分> 。試驗結果之平均值 示於表

〇.與安慰劑膠帶係同等 稍微發紅 輕微發紅 清晰可見發紅 係中等程度之發紅 係強程度之發紅 1 :與安慰劑膠帶相比， 2 :與安慰劑膠帶相比， 3 :與安慰劑膠帶相比， 4 :與安慰劑膠帶相比， 5 :與安慰劑膠帶相比， [表3]

:見：紅，但實施例中於貼附後經過 失’與貼附初期幾乎俜相円和由 ^ '、相冋耘度。比較例於貼附後即使經 過24小時亦可見發紅。 由以上可看出以下傾向. ϋ ^ ^ ^ , 貝门.本實施例之經皮投與裝置，於 、、：膚後經過24小時之時，皮膚刺激性迅速減輕。 以上參照特定之態樣詳細說明了本發明，

瞭，在不偏離本發明 > 掉# a m M H 。 知月之精神及乾圍内可施行各種變更及修 -1 〇 再者，本_請案係基於2術年3月δ日交付中請 本專利申请案（日本專利特願2〇〇7_〇59279)，並藉由引用 97108005 35 200902090 而援用其全文。 (產業上之可利用性） 附時尤其是剝離時之皮 量之比索洛爾持續投與 經皮投與裝置之一實施 根據本發明，可提供能夠減輕貼 膚刺激、可將對治療或預防為有效 至生物體内之經皮投與裝置。 【圖式簡單說明】 圖1係表示本發明之比索洛爾 形態之剖面圖。

圖2係表示實施例及比較例中所得之比索洛爾經皮投 與裝置之比索洛爾釋放速度（人體皮膚通過速度）之圖。 圖3係表示實施例及比較例中所得之比索洛爾經皮投 與裝置之比索洛爾累計釋放量（人體皮膚累計通過量）之 圖。 【主要元件符號說明】 1 支持體 2 黏著劑層 3 剝離襯塾 1〇 比索洛爾經皮投與裝置 97108005 36

Claims (1)

1. 200902090 十、申請專利範圍： 1. 一種比索洛爾經皮投與裝置，其係具備支持體、及積 層於支持體的單面上且含有比索洛爾之黏著劑層者； 自貼附於皮膚後起至經過24小時為止之比索洛爾釋放 速度之最大值為30 /^g/cm2/小時以下，並且 貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為 #g/cm2/小時以下。 2.如申請專利範圍第i項之比纽爾經皮投與裝置，其 洛爾釋放速度之減小斜率之絕對值為L 25以下。 中，比帝、^專㈣圍第1項之比索洛爾經皮投與裝置，其 比索洛爾釋放速度之最大值 至經過Μ、時為止之期間内獲得係在自剛貼附於皮膚後起 4.如申請專利範圍第j項之 中’自剛貼附於皮膚後起至經經皮投與裝置，其 之利用率為65重量％以上。 24小時為止之比索洛爾 .如申請專利範圍第丨項之 自剛貼附於皮膚後起至緩、/洛爾經皮投與裝置，其 累叶釋玫量，係多於自貼附後12小時為止之比索洛爾 之比索洛爾累計釋放量。 彳時起至經過24小時為 97108005