TW200819145A

TW200819145A - Use of LXR modulators for the prevention and treatment of skin aging

Info

Publication number: TW200819145A
Application number: TW096134868A
Authority: TW
Inventors: Sunil Nagpal
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2008-05-01
Also published as: AR062911A1; WO2008036238A3; WO2008036238A2; US20080070883A1; PE20080844A1

Description

200819145 九、發明說明：【明屬】發明領域本發明係關於一種以L X R調節劑處理或預防皮膚老化 5的方法，以及一種包含一種LXR調節劑之抗皮膚老化組成物。 I：先前技術3 發明背景运傳上程序年代老化(programmed chronological aging) 10在分子的位準上是一個複雜的過程以及被端粒縮短和對細胞DNA的損害所影響。在結構上，真皮的組織變為更堅硬的以及皮膚的彈性纖維變成碎片且膠原耗盡。於結締組織的彈性纖維内的彈性產生的多肽隨著時間退化，以及此退化實質上造成皮膚的老化，因曾經在原位的彈性纖維係維 15持彈性和膚色。近來，皮膚老化已經被假設係起因於幾個因子的結合：1)依時間排列的因子（chronological factors)， 2)遺傳因子，3)紫外線的暴露（光破壞），4)行為因子，5)内分泌因子，6)異化因子，以及7)機械因子(Jdl〇uli mi〇umi a 專人，Tunis. Med. 79:1_9 (2001))。隱藏的重力也拉扯皮膚 2〇組織促成老化的症狀。皮膚老化之更破認的原因一般與光破壞和污染有關。現在可得處理或預防皺紋的方法不是可注射的（例如，Botox®)就是具有致畸胎性和皮膚刺激、剝落，和發紅的副作用（例如，維生素A酸類(retinoids))。Botox® (A型肉 5 200819145 毋才干菌毒素）是_種主要地被使用作為一種肌肉鬆弛劑之、田菌的毋素’但是只有血清型A肉毒桿菌（Allergan，Irvine， Ca)可利用於臉部皺紋、眼角魚尾紋，和皺紋的處理之選擇的領域之臨床使用。皮膚科醫生使用非常小的量純化的肉 5毒桿菌毒素以注射至一種標的的肌肉動作之停止移動，其預防病人皺眉或眯眼時皺紋不形成。Retin-A® (維A酸 (tretinoin))，一種維生素a酸類，是最普遍被使用作為座瘡的一種處理。於此治療中，Retin-A®降低痤瘡疤痕的形成以及促進可看見的痤瘡之快速痊癒。Retin-A®也具一種皮 10 膚老化的標示外用途。Renova®/Retinova (維A酸)係用於細微的臉部線條和皺紋作為一種綜合的皮膚保養程序的部分。Restylane® (透明質酸填充料注射液）已經被使用於超過 70個國家的多於3百萬種的處理上以及於2003年12月已經於U.S·被許可用於臉部皺紋和褶痕的處理。其他的透明質 15 酸填充料包括Hylaform®和Captique®。肝X受體(LXRs)，原來自肝被鐘定為孤兒受體，是核激素受體超級家族的成員以及係被表現於皮膚，舉例而言：於角化細胞内，和粒性細胞内。LXR是配體-活化的轉錄因子以及結合至DNA作為維生素A酸類X受體(RXRS)之 20義務的異種二聚體。藉由氧化類固醇（内生的配體）活化的 LXR顯示出有力的活體外和活體内抗發炎性質。lxr配體之局部的施用抑制接觸（4唾酮誘導的）以及刺激性(TPA誘導的）皮膚炎的小鼠模式内的發炎。 200819145 【發明内容3 發明概要一種態樣是關於一種抗皮膚老化組成物，其包含一治療有效量的一種LXR調節劑。 5 另一種態樣是關於一種用於皮膚老化的處理的方法，其包含投藥一治療有效量的一種LXR調節劑至需要其之一種哺乳動物。一種另外的態樣係關於一種用於皮膚老化的預防的方法，其包含投藥一治療有效量的一種LXR調節劑至一種哺 10 乳動物。一種額外的態樣是關於一種抵消UV光破壞的方法，其包含接觸一種暴露於UV光的皮膚細胞與一治療有效量的一種LXR調節劑。另一種態樣係關於一種鑑定一種能夠誘導一種抗皮膚 15 老化效力的LXR調節劑的方法，其包含：（a)提供一種包含 LXR的樣本；（b)接觸該樣本與一種測試化合物；以及(c)決定是否該測試化合物誘導ΉΜΡ1的表現，誘導ASAH1的表現，誘導SPTLC1的表現，誘導SMPD1的表現，誘導LASS2 的表現，誘導TXNRD1的表現，誘導GPX3的表現，誘導GSR 20 的表現，誘導CAT的表現，誘導ABCA1的表現，誘導ABCA2 的表現，誘導ABCA12的表現，誘導ABCA13的表現，誘導 ABCG1的表現，誘導核心蛋白聚醣(decorin)的表現’抑制 TNFa的表現，抑制MMP1的表現，抑制MMP3的表現’抑制IL-8的表現，或是其等之一組合。 7 200819145 本發明之其他的態樣和優點當參照於下文中接著的詳細說明對於本技藝中具有技術的那些人將變成為明顯的。圖式簡單說明第1A圖是一個長條圖，其闡明UV抑制，以及lxr調節 5劑誘導正常人類表皮角化細胞（NHEKs)内之LXRa的表現。第1B圖是一個長條圖，其闡明UV抑制，以及lxr調節劑誘導NHEK内之LXRa的表現。V =載劑；UV =紫外光； T1317 = Tularik 0901317。第2圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的 10 TNFot的表現係被一種LXR調節劑予以抑制。v =載劑；UV = 紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第3圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的 MMP3的表現係被一種LXR調節劑予以抑制。V=載劑；UV =紫外光；T1317 = Tularik 0901317。 15 第4圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之TIMP1的表現係由一種LXR調節劑予以向上調控。V =載劑；UV =紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第5圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的IL-8 的表現係由一種LXR調節劑予以向下調控。V=載劑；UV = 2〇紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第6A圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導 ABCA1，ABCA2，ABCA12，ABCA13，和 ABCG1 於NHEK内之的表現。第6B圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑解除NHEK内之UV媒介的ABCA12之抑制作用。V=載劑； 200819145 UV=紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第7圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑解除 NHEK内之UV媒介的核心蛋白聚醣之抑制作用。載劑； UV=紫外光；T1317 = Tularik 0901317。 5 第圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑抑制成纖維細胞内之MMP1。第8B圖是一個長條圖，其闡明一種 LXR調節劑抑制成纖維細胞内之MMP3。V=載劑；T1317 = Tularik 0901317。第9圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導成纖 10 維細胞内之ΉΜΡ1的表現。V =載劑；T1317 = Tularik 0901317 〇第10A圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導的酸性神經醯胺酶（ASAH 1 )，絲胺酸軟脂醯轉移酶（serine palmitoyl transferase) (SPTLC1)，神經鞘填脂碟酸二自旨酶 15 (SMPD1)，以及神經醯胺合成酶（LASS2)於角化細胞 (NHEKs)内的表現。T1317 = Tularik 0901317。第 10B圖闡釋神經鞘胺醇的合成途徑。第11闽是一個長條圖’其闡明一種lxr調節劑誘導硫氧化還原蛋白還原酶（TXNRD1) ’麩胱甘肽過氧化酶 20 (GPX3)，麵胱甘肽還原酶(GSR)，以及過氧化氫酶(CAT)於角化細胞(NHEKs)内的表現。T1317 = ™arik 0901317。【實施方式3 較佳實施例之詳細說明申請人特別地併入本揭示中全部引用的參考資料之全 9 200819145 p内各而且，虽一個量、濃度，或是其他的值或參數被提供為-範圍，較佳的範圍，或是較高的較佳值和較低的較it值的{固|日才，要瞭解到如同特別地揭示全部的範圍係由較南的範圍界限或較佳的值以及任何較低的範圍界限 5或較佳的值之任何一對予以形成的，不管是否範圍被分別地揭不。當數值的一範圍被列舉於本文中，除非以其他方式陳述，該範圍係意欲包括其等之端點，以及於範圍之内的全部的整數和分數。不希望本發明的範疇被限制至被列舉的特定的值，當定義一個範圍時。 10 本發明的實施將使用，除非另外指出，細胞生物學、細胞培養、分子生物學、基因轉殖生物學、微生物學、重組型DNA，以及免疫學之慣用的技術，其等係落在本技藝的技術之内。此等技術係於文獻中被完整地解釋。見，舉例而言：Sambrook，Fritsch和Maniatis的Molecular Cloning: 15 A Laboratory Manual, 2nd Ed.? ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning，第 I和 II冊①·：^· Glover ed.? 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed.3 1984);美國專利案案號 4,683，195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); 20 Transcription and Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc.，1987); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press， 1986); B. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); 10 200819145

Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J· Η· Miller和 Μ· P. Calos eds.? 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods in Enzymology，第 154 和 155 冊（Wu 等人 eds·), Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology 5 (Mayer 和 Walker，eds.，Academic Press，London，1987); ’ Handbook of Experimental Immunology，第 I-IV 冊（D. M.

Weir和C· C. Blackwell，eds·，1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring ⑩ Harbor，N.Y.，1986)。 10 於此，申請人揭露一種LXR調節劑在皮膚老化的預防和處理上之局部的用途。申請人於本文中展示LXR調節劑抑制降解皮膚膠原和彈力蛋白之金屬蛋白酶的表現。另外，LXR調節劑被預期要誘導第〗型膠原的表現。藉由皮膚内的LXR調節劑之增加的角化細胞脂質生成和分化也會幫 15 助障壁形成的改良。

^ 申請人也於本文中展示UV誘導的角化細胞内之LXR 的表現係被LXR調節劑向上調控的。一種]^乂尺調節劑抑制永生不死的角化細胞内之uv誘導的TNF〇^表現。LXR調節劑亦抑制TNFa活化的角化細胞内之mmpi和MMP3的表 20現。而且’ LXR調節劑誘導角化細胞和成纖維細胞内之 TIMP1的表現。因而’遣似乎是皮膚老化的處理之一種新穎的標的。另-方面，LXR配體不抑制Apl依賴的基因表現。因而，LXR調節劑可以不抑制角化細胞分化以及造成皮膚的變薄。 11 200819145 相較於現行的可注射的方法，使用LXR調節劑之皮膚老化的處理或預防應該是更有效且更容易投藥，以及應該沒有傳統的維生素A酸類副作用。 I·定義 5 於本揭示的上下文中，一些術語應該被使用。如於本文中所使用的，術語“大約”或是“大概”意指於一個給予的值或範圍之20%之内，較佳地於10%之内，以及更佳地於5%之内。本文中所使用的術語一種“治療有效量”係提及為一 10 種LXR調節劑的量，當係被投藥至一種需要的哺乳動物時，其對於至少部分地改善或是至少部分地預防與皮膚老化有關的病況是有效的。如於本文中所使用的，術語“表現”包括聚核苷酸被轉錄成為mRNA以及被轉譯成為肽、多肽，或蛋白的過程。 15 術語 ΤΊΜΡ1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3，GSR，CAT, ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13，ABCG1，或是核心蛋白聚醣的表現之“誘導 (induce)” 或是“誘導（induction)，，提及為 TIMP1，ASAH1， SPTLC1，SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT， 20 ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG卜或是核心蛋白聚醣mRNA及/或蛋白的表現之一種增加、誘導，或是在其他方面的擴大。該增加、誘導，或擴大能以本文中所提供的分析法的其中一種予以測量。ΉΜΡ1，ASAH1，SPTLC1， SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3, GSR，CAT，ABCA1， 12 200819145 ABCA2，ABCA12，ABCA13，ABCG1，或是核心蛋白聚醣的表現之誘導does不必然地指示ΉΜΡ1，ASAH1，SPTLC1， SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1， ABCA2，ABCA12,ABCA13，ABCG1，或是核心蛋白聚醣之 5 最大的表現。ΉΜΡ1，ABCA12，或核心蛋白聚醣的表現之增加可以是，舉例而言：至少大約10%，20%，30%，40%，50%， 60%，70%，80%，90%或更多。於一個實施例中，誘導係藉由以下方式測量：比較未處理的角化細胞之TIMP1，ASAH1, SPTLC1，SMPD1, LASS2, TXNRD1，GPX3，GSR，CAT， 10 ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，或是核心蛋白聚醣mRNA的表現位準與LXR調節劑-處理的角化細胞之 TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1， GPX3，GSR，CAT，ABCA1，ABCA2，ABCA12，ABCA13, ABCG1，或是核心蛋白聚 mRNA的表現位準。 15 術語TNFa、MMP1、MMP3，或IL-8的表現之“抑制 (inhibit)”或是“抑制作用（inhibition)”提及為TNFcx、MMP1、 MMP3，或IL-8 mRNA及/或蛋白的表現之降低、抑制作用，或是在其他方面減少。結合的降低、抑制作用，或是減少能以本文中所提供的分析法的其中之一予以測量。ΤΝρα、 2〇 MMP1、MMP3 ’或IL-8的表現之抑制作用不必然地指示 TNFa、MMP1、MMP3，或IL-8的表現之完全的不存在。表現上的降低可以是，舉例而言：至少大約1〇%，2〇%，3〇%， 40%，50%，60%，70%，80%，90%或更多。於一個實施例中，抑制作用係藉由以下方式測量：比較來自未處理的角化細 13 200819145 胞之TNFa、MMPl、MMP3，或il-8 mRNA的表現位準與來自LXR調節劑·處理的角化細胞之TNFa、mmpI、MMP3，或IL-8 mRNA的表現位準。 ‘‘肝X受體”或是“LXR”提及為LXR〇^nLXRp:者，以及 5其等之變異體、同質體，和活性片段。:LXRp是無所不在地表現的，然而LXRa的表現係被限制至肝、腎、小腸、脾、脂肪組織、巨噬細胞、骨骼肌，以及，如本文中所展示的，皮膚。LXRa序列之代表性的存編號包括以下：人類（智人(//omw印化叫，q13133)，小鼠（家鼷鼠(她^ 10腦腳/_，Q9Z0Y9)，大鼠（溝鼠㈧伽， Q62685)，乳牛（特羅斯牛仏謂^，q5E9B6)，豬（野豬 (如鮮〇加，AAY43056)，雞（紅原雞（(7邊^〆㈣， AAM90897)。LXRp之代表性的GenBank⑧寄存編號包括以下：人類（智人，P55055)，小鼠（家鼷鼠，Q6〇644)，大鼠（溝 15鼠’ Q62755) ’乳牛(特羅斯牛，Q5BIS6)。術語“哺乳動物”提及為一種人類、一種非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、牛科動物、綿羊、豬、鼠科動物，或是其他的獸醫或實驗室哺乳動物。本技藝中具有技術的那些人認可一種降低哺乳動物的一種之一種病變的 2 0嚴重性之療法預測該療法對於哺乳動物的其他種之作用。術語“調節”包含於活性或表現上的一種降低或一種增加，端視標的分子而定。舉例而言，一種節劑係被認為是調節TIMP1的表現，設若此耵訄卩丨調節劑的出現導致TIMP1的表現之一增加或降低。 14 200819145 本文中所使用的“前發炎性細胞激素”係提及為能活化細胞毒殺、發炎性’或是遲發過敏性反應之任何細胞激素。例示的前發炎性細胞激素包括群落刺激因子(CSFs)，舉例而言··粒性細胞-巨嗟細胞CSF，粒性細胞CSF，紅血球生 5成素；轉形生長因子(TGFs)，舉例而言·· TGFp ;干擾素 (IFNs)，舉例而言·· IFNcx，IFNp，IFNy ;介白素(ILs)，舉例而言：IL-Ια，IL-Ιβ，IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11，IL-12, IL-15 ;腫瘤壞死因子(TNFs)，舉例而言：TNFa，TNFp ;黏附蛋白，舉例而言：細胞内黏附分子(ICAM)，血管細胞黏 10附分子(VCAM);生長因子，舉例而言：白血病抑制因子 (LIF)，巨噬細胞移動抑制因子(MIF)，表皮生長因子(EGF)，血小板衍生的生長因子（PDGF)，成纖維細胞生長因子 (FGF)，類胰島素生長因子(igf)，神經生長因子(NGF)，B_ 細胞生長因子(BCGF);趨化激素，舉例而言：單核細胞化 ! 5學牽引原蛋白（MOM，MCP_2, Mcp_3)，巨噬細胞發炎蛋白 (MIP)生長相關的致癌基因，加馬干擾素interfer〇n) 可誘導的蛋白；白三稀素，舉例而言：白三稀素仏，白三烯素D4 ;血管活性因子，舉例而言：組織胺，遲緩激狀 (bradykmin)，血小板活化生長因子(pAF);前列腺素，舉例 20 而言：前列腺素E2。術語“皮膚老化”包括自内在的依時間排列的老化（舉例而言，加深的表情紋、皮膚厚度的降低、無彈力，及/或無瑕疲的平滑表面)衍生的就，自絲化衍生的那些(舉例而言：深的皺紋，黃色且似皮革的外表，皮膚的硬化，彈 15 200819145 性組織變性（elastosis)，粗糙，瘢痕性色素脫失 (dyspigmentation)(老人斑）及/或有疤的皮膚），以及自類固醇誘導的皮膚變薄衍生的那些。 II. LXR調節劑 5 較佳的化合物會是具有LXRa及/或LXRp調節劑活性之 LXR調節劑。術語“LXR調節劑，，包括lxr〇^/或LXRp激動劑，拮抗劑和組織選擇性的LXR調節劑，以及誘導皮膚細胞内的LXR的表現及/或蛋白的位準之其他的製劑。於本發明中有用的LXR調節劑包括天然的氧化類固醇 10 (oxysterols)、合成的氧化類固醇、合成的非氧化類固醇，以及天然的非氧化類固醇。例示的天然的氧化類固醇包括：20(S)羥基膽固醇(20(S) hydroxycholesterol)，22(R)羥基膽固醇，24(S)羥基膽固醇，25-羥基膽固醇，24(S)，25環氧膽固醇(epoxycholesterol)，以及27_經基膽固醇。例示的合 15 成的氧化類固醇包括N，N-二甲基-3β-羥基膽固醯胺 (N，N-dimethyl-3p-hydroxycholenamide) (DMHCA)。例示的合成的非氧化類固醇包括N-(2,2,2-三氟乙基)-N-{4-[2,2,2-三氟·1·羥基-1-(三氟甲基）乙基]苯基}苯磺醯胺（TO901317; Tularik 0901317)，[3-(3_(2_氯·三氟甲基苯基-2,2-二苯乙基 20 胺基）丙氧基）苯乙酸](GW3965)，N_曱基_N-[4-(2,2,2-三氟 -1-經基·1-二氣甲基-1-乙基)-本基]-苯績S备胺(T0314407) ’ 4,5-二氫-1-(3-(3-三氟甲基-7-丙基·苯并異噚唑-6_基氧）丙基）-2,6-。密咬二嗣 ’ 3·氯-4-(3-(7-丙基_3_二氣甲基-6-(4，5)-異噚唑基）丙基硫)-苯乙酸(F3甲基AA)，以及乙醯-羅漢松二 16 200819145 聚物(acetyl_podocarpic dimer)。例示的天然的非氧化類固醇包括樁菇菌素(paxilline)、德斯莫固醇(desmosterol)，以及豆固醇（stigmasterol)。其他有用的LXR調節劑係被揭露，舉例而言：於公開 5 的美國專利申請案案號2005/0036992, 2005/0080111， 2003/0181420, 2003/0086923, 2003/0207898, 2004/0110947, 2004/0087632, 2005/0009837， 2004/0048920 ，和

2005/0123580;美國專利案案號 6,316,503，6,828,446, 6,822，120，和 6,900,244; W001/41704; Menke JG 等人， 10 Endocrinology 143:2548-58 (2002); Joseph SB等人，Proc· Natl· Acad· Sci· USA 99:7604-09 (2002); Fu X等人，1.6沁1· Chem· 276:38378-87 (2001); Schultz JR等人，Genes Dev· 14:2831-38 (2000); Sparrow CP 等人，J· Biol· Chem· 277:10021-27 (2002); Yang C 等人，J· Biol· Chem·， 15 Manuscript M603781200 (July 20，2006); Bramlett KS 等人，J. Pharmacol· Exp· Ther· 307:291-96 (2003); Ondeyka JG等人，J· Antibiot (Tokyo) 58:559-65 (2005)。此外，被揭露於共有的、共審查美國專利申請案系列案號11/365,750中之化合物於本文揭示的治療或藥學組成 20 物之中是有用的。揭露於其中的化合物包括具有式(I)的該等： 17 200819145 r3 R2

其中： R1可以是： (i) 氫；或 5 (ϋ) Ci-C2〇烧基或Ci-C2〇函素燒基，其等之各個係選擇性地被MO Ra所取代；或 (出）包括5-16個原子的(^-〇18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb所取代；或 (iv)包括6-20個原子的C^C：2。芳烷基或雜烷芳基，其等 10 之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；或 (V) CVCm烯基或C2_C2〇炔基，其等之各個係選擇性地被MO Rd所取代； (vi) CVCm環烷基或(VCm鹵素環烷基，其係選擇性地被1 -10 Re所取代；或 15 (vii) CVQo環烯基，包括3·20個原子的雜環基，或包括 3-20個原子的雜環烯基，其等之各個係選擇性地被1-1〇 Rf 所取代；或 (viii) -C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh; -(：(0)ΚΛ <(0)01^; -〇C(0)Rl; -C(0)SRi; -SC(0)Ri; -C(S)SR{; -SC(S)R[; 20 -NRjQCOR1; ^^0(0)0^； -NRJC(0)NRsRh; -S(0)nRk; 18 200819145

NRjS(0)nRi;-C(NRm)Ri ;或是_p(〇)(〇Rg)⑽ R2可以是： ⑴包括5-16個原子的C6_Cis芳基或雜芳基，個係選擇性地被M〇Rb所取代；或 ⑼包括6-20個原子的c7_C2。芳絲或雜燒芳基，之各個係選擇性地被MO Re所取代；或、 ⑽c3-c2。環烧基或c3_c-素環絲，其係選擇被1-10 Re所取代；或是仏

(iv) 環烯基，包括3_2〇個原子的雜環基，或包括 10 3-20個原子的雜環烯基，料之各個係、選擇性地被^, ^ 所取代； R、R4、R5,和R6之各個可以分別地是： ⑴氫，鹵素；NRgRh ;硝基；疊氮基，羥基；Ci_c 烷氧或CrC^虑素烷氧，其等之各個係選擇性地被lel〇 Ra 15所取代；包括5-丨6個原子的芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被^0 Rb所取代；包括卜加個原子的 CVCm芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被li〇rc 所取代；環烷氧基或鹵素環烷氧基，其等之各個係選擇性地被MO Re所取代；（^-^環烯氧基，包括3_2〇 20個原子的雜環氧基，或包括3-20個原子的雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rf所取代；魏基；Ci-C2G硫烧氧基或CVCzo硫由素烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-1〇 Ra 所取代；包括546個原子的C6-C18硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被MO Rb所取代；包括6_20個原子 19 200819145 的CVCm硫芳烧氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被l-10Re所取代；C3_C2()硫環烷氧基或C3_C2G硫鹵素環烷氧基，其等之各個係選擇性地被WORe所取代；C3_C2G硫環烯氧基’包括3-20個原子的硫雜環氧基，或包括3-2〇個原子 5的硫雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被MO Rf所取代；氰基；甲酿基；Cl_c3亞烷基二氧基（Ci_c3 alkylenedioxy) ; -C(〇)NRgRh; _〇C(0)NRgRh; {(0)1^ "C(0)0R1; -〇C(〇)Ri; _。师的-SCCO)^; -C(S)SRi; 况⑻以1; -NR^COR1; _NRjc(〇)〇Ri; _NRjc(〇)NRgRh; -S(0)nRk; -NRJS(0)nRi; -C(NRm)Ri ;或-p(〇)(〇Rg)(〇Rh);或是 (ii) CrC2G烧基或CVC^o鹵素烧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Ra所取代；或是 (iii) C3-C2〇環烧基或C3_C2〇鹵素環烧基，其係選擇性地 15 被1-10 Re所取代；或是 (iv) CVCm環烯基，包括3-20個原子的雜環基，或包括 3_20個原子的雜環烯基，其等之各個係選擇性地被Rf 所取代；或 (v) CrC2。烯基或Q-Ca炔基，其等之各個係選擇性地 20 被morM取代；或是 (vi) 包括6-20個原子的Q-C2。芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被1_10RC所取代；或 (vii) 包括5-16個原子的CVCu芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb所取代； 20 200819145

Ra在每次出現可以分別地是：NRgRh;硝基；疊氮基；經基；側氧基(oxo);硫_基；; Ci_C2g院氧；Ci_C2〇鹵素烷氧，包括5-16個原子的芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被MO Rb所取代；包括6_2〇個原子的 5 C7-C2G芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被M〇rc 所取代’ CVCb環烷氧基；CVCi6鹵素環烷氧基；c3-C2〇環烯氧基；包括3-20個原子的雜環氧基；包括3_2〇個原子的雜環烯氧基；巯基；CVCm硫烷氧基；Cl-C2()硫函素烷氧基；包括5-16個原子的C6_Cls硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各 10個係選擇性地被i-l〇 Rb所取代；包括6-20個原子的心^^ 硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被 MO K所取代；C3_Cl0硫環烷氧基；cvCi6硫鹵素環烷氧基；CVCm硫環烯氧基；包括3-20個原子的硫雜環氧基；包括3-20個原子的硫雜環烯氧基；氰基；甲醯基；亞烷 15 基二氧基；_C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh; _C(0)Ri，_c(〇)〇Ri; '0C(0)Ri; _C(0)SRi; -SCCO)^; -qspRi; -SC(S)Ri; -NRJQCOR1; -NRjC^COORi; -NRjC(〇)NRV; -S(0)nRk; 小奶⑼此-C(NRm)Ri ;或-P(〇)(〇Rg)(〇Rh);

Rb在每次出現可以分別地是： 20 ⑴鹵素；NRgRh;硝基；疊氮基；羥基；CVC20烷氧

或crC2〇i素烷氧，其等之各個係選擇性地被^忉Ra所取代；包括5-16個原子的eve”芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被M0 0或妒，所取代；包括卜2〇個原子的 CVCm芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被RC 21 200819145 所取代；C3-C16環烷氧基或素環烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；細氧基，包括3-20 個原子的雜環氧基，或包括3-20個原子的雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被卜10 Rf所取代；巯基；CrC2()硫烷氧 5 基或CrC2〇硫鹵素烷氧基，其等之各個係選擇性地被MO Ra 所取代；包括5-16個原子的C6-C18硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被MO Rb所取代；包括6-20個原子的C7-C2〇硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；C3-C16硫環烷氧基或C3-C16硫鹵素環烷 10 氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；C3-C2G硫環烯氧基，包括3-20個原子的硫雜環氧基，或包括3-20個原子的硫雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被MO Rf所取代；氰基；甲醯基；CVQ亞烷基二氧基；-C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh; <(0)1^，-QOpf; -0(3(0)1^ -qc^SRi; 15 -SCCC^R1; -COSRh -Νθ(：(0)ί^; -NRjC(〇)〇Ri; -NRJC(0)NRgRh; -S(〇)nRk; _Νί^(0)ηΙ^; -(：(ΝΙΤ)Ι^ ;或 -P(0)(0Rg)(0Rh);或是 (ii) CVC^o烧基或(^-Cm鹵素烧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Ra所取代；或是 20 心/扣環烧基或C3-C2()鹵素環烧基，其係選擇性地被1-10 Re所取代；或是 (iv) CVCm環稀基，包括3_2〇個原子的雜環基，或包括 3-20個原子的雜環浠基，其等之各個係選擇性地被i_i〇 Rf 所取代；或 22 200819145 ⑺C2-C满基或c2_c20炔基，其等之各個係選擇性地被1-10 “所取代；或是 (vi)包括6-20個原子的CVCm芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被1_1〇 Rc所取代；或、 5 (νϋ)包括5_16個原子的C6_C1S芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被l_l〇Rb’所取代；

Rb’在每次出現可以分別地是：鹵素；NRgRh;硝基· $氮基，經基；CVC20烧基，Ci-C2()_素燒基，c2_c2G烯夷· C2-C2〇炔基；C3-C2〇環烷基；C3-C2〇齒素環烷基；c3_C2◦琢烯 10基，包括3_20個原子的雜環基；包括3-20個原子的雜環烯基；CVCm芳烷基；包括6-20個原子的雜芳烷基；俨氧；CrC2G_素烷氧；包括5_16個原子的^/以芳氧基或雜芳氧基；包括6-20個原子的CVC^芳烷氧基或雜芳烷氧基； CVCw環烷氧基或素環烷氧基；C3-C2G環烯氧基， 15包括3-20個原子的雜環氧基，或包括3-20個原子的雜環烯氧基，锍基，CVCm硫烷氧基或硫i素烷氧基；包括 5-16個原子的(VC18硫芳氧基或硫雜芳氧基；包括6_2〇個原子的C7_C2〇k芳烧氧基或硫雜芳烧氧基；硫環烧氧基或CVCb硫鹵素環烷氧基；硫環烯氧基，包括3_2〇個 20原子的硫雜環氧基，或包括3-20個原子的硫雜環烯氧基；氰基，甲醯基；CrC3亞烷基二氧基；_c(〇)NRgRh; _0C(0)NRgRh; -C^R'-qowRi; _〇c⑼Ri; c(〇)SRi; -SCCC^R1; -C^SpR1; -SC(S)Ri; _NRjC(0)Ri; -NRjC(0)0Ri; -NRJC(0)NRgRh; -S(0)nRk; _NRjs(〇)nRi; _c(NRm)Ri ;或 23 200819145 -P(0)(0Rg)(0Rh)；

Re在每次出現可以分別地是： ⑴齒素；NRgRh ;硝基；疊氮基；羥基；側氧基(〇χ〇); 硫嗣基；=NRm ; CrC2〇烧氧或c^o函素烧氧，其等之各個 5係選擇性地被M0Ra所取代；包括5_16個原子的仏‘芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被卜1〇 Rb所取代；包括6-20個原子的芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被MO RC或所取代；C3_Ci6環烷氧基或 Q-Cuii素環烷氧基，其等之各個係選擇性地被丨_1〇 Re所取 10代；C3-C2〇環烯氧基，包括3-20個原子的雜環氧基，或包括 3-20個原子的雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被M〇 Rfm取代；魏基；crC2G硫烷氧基或crc2()硫鹵素烷氧基，其等之各個係選擇性地被MO Ra所取代；包括5_16個原子的C0-C!8硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被 15 ^⑺…所取代；包括6-20個原子的c7-c2〇硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被MO Re所取代；c3-c16 硫環烧氧基或€；3-(^16硫_素環烧氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；C3-C2〇硫環烯氧基，包括3-20個原子的硫雜環氧基，或包括3-20個原子的硫雜環烯氧基，其等之 20 各個係選擇性地被MO Rf所取代；氰基；甲醯基；CrC3亞烷基二氧基；-C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh; -C(0)Ri， _(：(0)0ί^; -0(：(0)1^; -C(0)SRi; -SC(0)Ri; _C(S)SRi; -SCCS)^; -NR^CO)^； -NRjQCOORi; -NRjC(0)NRgRh; -S(0)nRk; -ΝΪΙ』8(0)ηΙ^Τ(ΝΐΠί^ ; 4-P(〇)(〇Rg)(〇Rh);或 24 200819145 是 (ii) CVCm烷基或CrC2〇_素烷基，其等之各個係選性地被1-10 Ra所取代；或是擇 (iii) C3-C2〇環烧基或素環烧基，其係選擇〖生地 5被i-i〇取代；或是 (iv) CVCm環浠基，包括3-20個原子的雜環基，咬勺括 3-20個原子的雜環烯基，其等之各個係選擇性地被^ 所取代；或 (V) CVCm烯基或C2-C2〇炔基，其等之各個係選擇性 ⑺被MORV/t取代；或是地 (vi)包括6-20個原子的c^y-C^Q芳烧基或雜院芳基，复々之各個係選擇性地被1-10 RC4RC，所取代；或，、等 (νϋ)包括5-16個原子的GVCu芳基或雜芳基，其等個係選擇性地被1-1〇 Rb所取代； ' ° R在每次出現可以分別地是：鹵素，NRgRh;硝義田氮基’ 基；側氧基(oxo);硫酮基；=NRm CM上士 20况氧；美扣※素烷氧；C^C!8芳氧基；包括5-16個原子的雜芳氧土，C7_C2〇芳烷氧基；包括6-20個原子的雜芳烷氧美； 20凡羊土，C3_Cl6_素環烷氧基；C3_C2〇環烯氧基；包括3-20 C原子的雜環氧基；包括3_2_原子的雜環烯氧基；疏基；勹2〇石敬燒氧基；CrC20硫鹵素烧氧基；cvc"硫芳氧基； 6 20 * 6個原、子的硫雜芳氧基；C”C20硫芳院氧基；包括 =個原子的硫雜純氧基；C3_Ci6硫魏氧基；Μα硫鹵素環t y甘. 凡乳基，（VC^G硫環烯氧基；包括3_2〇個原子的硫雜 25 200819145 環氧基；包括3-20個原子的硫雜環烯氧基；氰基；甲醯基； CrC3亞烷基二氧基；-C(0)NRgRh; -OC^CONRgRh; -CCCORi， -0(0)0^; -00(0)^； -C^SR1; -SC(0)R{; -C(S)SRi; -SCCS)^; -NRJCCO)^; ^0(0)0^； -NRjC(0)NRgRh; 5 -S(0)nRk; -NR^COnRi; -C(NRm)Ri ;或是-P(〇)(〇Rg)(ORh);

Rc可以是側氧基(oxo);硫酮基；=NRm ;或是Rb’ ；

Re在每次出現可以分別地是： (i) NRgRh ;硝基；疊氮基；羥基；側氧基(〇χ〇);硫酮基；=NRm ; CVC20烧氧；CrC20鹵素烷氧；（：6七18芳氧基； 10包括5-16個原子的雜芳氧基；C7-C2G芳烷氧基；包括6-20個原子的雜方烧乳基，哀烧氧基；C3-C16鹵素環院氧基；C3-C2〇環稀氧基；包括3-20個原子的雜環氧基；包括3-20 個原子的雜環烯氧基；髓基；CrC2G硫烷氧基；cVCm硫鹵素烧氧基；C(5_Ci8硫芳氧基；包括5-16個原子的硫雜芳氧 15 基；C7-C2Q硫芳烧氧基；包括6-20個原子的硫雜芳烧氧基； C3_Ci6硫知:烧氧基，C；3-Ci6硫鹵素壞烧氧基；C3-C20硫環稀氧基；包括3-20個原子的硫雜環氧基；包括3-20個原子的硫雜環烯氧基；氰基；甲醯基；Q-C3亞烷基二氧基； C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh; {(0)β，·ί：(0)〇γ; -0C(0)Ri; 20，娜；-SC(0)Ri; -C^SRi; -SqS)^; -NRjC⑼灶 NRjQCONRf; -S(0)nRk; -NRjS(0)nRi; -C(NRm)Ri ;或-P(〇)(〇Rg)(〇Rh);或是 (ii) C2_C2〇稀基或C^-C2。快基’其專之各個係選擇性地被1-10 Rd所取代；或是 26 200819145 (ϋ〇包括5-16個原子的C6_Cls芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被M〇Rb所取代；或 °

Rf在每次出現可以分別地是：基；CrC^環烯氧基；包括3_2〇個原子的雜環氧基；包括個原子的雜環烯氧基^基；Cl_C2。硫院氧基；Ci_C2❶硫函 ⑴4素’ NRf ;石肖基；疊氮基；經基；側氧基(⑽）. 硫酮基；=賢；CVC滅氧；CrC“纽氧；芳氧基；包括5-16個原子的雜芳氧基；C7_C2D芳燒氧基；包括個原子的雜紐氧基；c3_Ci6環絲基；c3_Ci6鹵素環烧氧

10素烷氧基；CVC^8硫芳氧基；包括5_16個原子的硫雜芳氧基，CVC2〇硫芳烧氧基；包括6-20個原子的硫雜芳燒氧基； cvCm硫環烷氧基；素環烷氧基；c3_C2g硫環烯氧基；包括3-20個原子的硫雜環氧基；包括3-20個原子的硫雜環烯氧基；氰基；甲醯基；Q-Q亞烷基二氧基； 15 -C(0)NRgRh; -OCXCONRgR^-C^O)!^，-(：(0)01^; -0C(0)Ri; -(：(0_; -SC(0)Ri; _C(S)SRi; -SC(S)Ri; -NRjCXCORi; -N^CCOJOr； -NRjC(0)NRgRh； -S(0)nRk; ^RjS(0)nRl; -CiNlORi ;或-P(0)(ORg)(ORh);或是 (ii) C2-C2G烯基或C2-C2G炔基，其等之各個係選擇性地 20 被1-10 Ra所取代；或是 (iii)包括5-16個原子的(：6-(：18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb所取代；

Rg、Rh、R1，和Rj之各個在每次出現可以分別地是： ⑴氫；或是 27 200819145 選擇 (ii) CVC^o院基或CVCm鹵素炫基，其等之久個仏性地被MO Ra所取代； ~ (iii) C2-C2。烯基或㈣。块基，其等之各個係被1-10 Rd所取代，·或是戌地 (iv) CVC2〇環烷基或cvCm鹵素環烷基，其等之選擇性地被1-10 Re所取代；或是個係 (v) CVQo環烯基，包括3 — 16個原子的雜環夷，。 3-16個原子的雜環烯基，其等之各個係選擇性地被1或括所取代；或 HO nf (v〇包括6-20個原子的CVC2。芳烧基或雜燒芳基，其从之各個係選擇性地被1-10 RC所取代；或、寺 (vii)包括5-16個原子的(：6_Cl8芳基或雜芳基，其等之夂個係選擇性地被M〇 Rb所取代； ' °

Rk可以是 R1、OR1，或 NRgRh ; 15 Rm可以是氫；Cl_C成基或Ci_c』纽基，1等之各個係選擇性地被^㈣取代；c2_C2〇稀基；C心快基； c7-c2。^基；包括6_2_子的雜芳烧基％·&環烧基； CVQo環烯基；包括3_2〇個原子的雜環基；包括㈣個原子的雜環烯基；CVC18芳基；包括5_16個原子的雜芳基； 20 NRgRh，或OR1 ;以及 η可以疋0 1或2，一種式⑴的化合物能是一種鹽或其之前藥(例如，-種藥學上可接受的鹽或其之前藥)。亦被揭露於美國專射請«職號11/365,750，以及於本文中有用的，是具有式(Π)的化合物： 28 200819145 R3

φ Ο») 其中R、R R R，和汉6能如別處所定義的，以及歧： ⑴鹵素；N〇2 ; NRgRh ;羥基；選擇性地被1·1〇ν所取代之Ci C2〇烧氣基，包括5_丨6個原子的c6_Ci8务氧基或雜 5芳氧基，其等之各個係選擇性地被Rb，所取代；包括6-20 個原子的CVCm芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被〜 M〇RC所取代；包括5-16個原子的C6_Cl8硫芳氧基或硫雜芳 ' 氡基，其等之各個係選擇性地被Mo Rb，所取代；包括6-20 % 個原子的。-匕❹硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係 10 選擇性地被MO RM取代；氰基；-C(0)NRgRh; -CCCORi; -NRjC(0)Ri; -NRjC(0)NRgRh ;或-S(〇)nRk ;或是 (ii) Ci_C2〇烧基或Ci_C2〇齒素燒基’其等之各個係選擇性地被mo Ram取代；或是 15 (出）包括5-16個原子的芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被M〇Rb’所取代’ (iv)包括6-20個原子的仏心0芳烧基或雜燒芳基，其等 29 200819145 之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；或 (V)氫；其中Rb’和Re能如別處所定義的；一種式(V)的化合物能是一種鹽或其之前藥(例如，一種藥學上可接受的鹽或前藥 5 實施例可以包括以下特徵的多一個。 R1可以是： (ii) CVCm烷基或CrC2〇鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1 -10 ^所取代；或是 (iii) 包括5-16個原子的C6-C18芳基或雜芳基，其等之各 10 個係選擇性地被1-10 Rb所取代；或 (iv)包括6-20個原子的CVCm芳烧基或雜烧芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 11。所取代；或 (viii)-C(0)NRgRh; -0C(0)NRgRh;-(:⑹此，-C(0)0Ri; _〇(：(〇)々 -C^COSi^ -SQO)!^; -COSRi; -SC(S)Ri; 15 _NRjC(0)Ri; -NRjQCOORi; -NRjC(0)NRgRh; -S(0)nRk; •Νΐ^(0)ηΙ^; -(：(ΝΙΤ)Ι^ ;或是-P(〇)(ORg)(〇Rh)。 R1可以是： (ii) CrQo烧基或CrQo鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或是 20 (iii)包括5-10個原子的C6-C1G芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-5 0所取代；或是 (iv)包括6-16個原子的CVCi6芳烧基或雜芳烧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Re所取代；或是 (viii)-C(0)NRgRh; -〇C(0)NRgRh; <(〇识彳-C(0)0Ri; 30 200819145 -00(0)^; -QC^SRi; -sc^o)!^; -C^SpRi; -SC(S)Ri; -NRjC(0)Ri;-細(：(0)〇1^; -NRjC(0)NRgRh; -S(0)nRk； -ΝΙ^(0)ηΙ^ -0：(ΝΙΤ)Ι^ ;或-P(〇)(〇Rg)(〇Rh)。 R1可以是： 5 (ii)選擇性地被1-10 Ra所取代之C1-C20烧基；或 ★ (iii)選擇性地被所取代1-10妒所取代之C6-C18芳基；或 (iv)選擇性地被所取代1-1〇 Re所取代之CVC2G芳烷基；或 _ (viii)-C(0)NRgRh; -〇C(0)NRgRh; -(：(0)1^，-(:(0)01^ 10 -OC(0)Ri; -C(0)SRi; _SC(0)Ri; -C(S)SR{; -SC(S)R{; -NR^CO)^; ^^0(0)0^； -NRjC(0)NRgRh; -S(0)nRk; ΝΙ^(0)ηΙ^; ;或 _P(〇)(〇Rg)(〇Rh)。 R1可以是： (ii)選擇性地被所取代l-5Ra所取代之CrC1G烷基；或 15 (iii)選擇性地被所取代1-5以所取代之C6-Ci〇芳基；或 ’ (iv)選擇性地被所取代卜5尺°所取代之C7-C16芳烧基； • 或 (viii)-C(0)NRgRh; -〇C(0)NRgRh; -CCO)!^，-C(0)ORi; -00(0)^; -C(0)SRi; -SCCO)^; -C(S)SRi; -SC(S)Ri; 20 _NRjC(0)Ri; _NRjC(0)〇Ri; -NRjC(0)NRgRh； -S(0)nRk; NRjS(0)nRi; -C(NRm)Ri ;或-P(〇)(〇Rg)(〇Rh)。 R1可以是選擇性地被1-10 Ra所取代之CrC2G烷基（例如：選擇性地被1-5 Ra所取代之CrC1()烷基；選擇性地被1-3 Ra所取代之CrC6烷基；或是選擇性地被1-2 Ra所取代之 31 200819145

CrC3烷基）。R1可以是CH3。 R1可以是C6-C18芳基，其係選擇性地被1-10 Rb所取代 (例如：C6_C1G芳基，其係選擇性地被1-5 Rb所取代；選擇性地被1、2、3、4，或5 Rb所取代之苯基）。Rb在每次出現可 5 以分別地是：CrC6烷基，CrC6鹵素烷基，CrC6烷氧，CVC6 鹵素烷氧，鹵素，N02，NRgRh，或是氰基。Rb在每次出現可以分別地是：CVC3烷基，CrC3鹵素烷基，CVC3烷氧， CVQ鹵素烷氧，鹵素，N02，NH2，或氰基）。CrC3鹵素烷基可以包括1、2、3、4，或5個鹵素或者可以是CrC3全鹵 10 素烷基，其中該鹵素可以是，舉例而言：氟。R1可以是苯基。 R1可以是選擇性地被1-10 Re所取代之C7-C2()芳烷基(例如，其係選擇性地被1-5 所取代之C7-C12芳烷基）。R1可以是苯甲基。 15 R1可以是氫。 R1可以是-C(0)Ri。舉例而言，Ri可以是包括5-16個原子的C6-C18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb所取代。Ri可以是苯基或是被1、2、3、4，或5個Rb所取代的苯基。Rb在每次出現可以分別地是：CrC6烷基，CrC6 20 鹵素烷基，CVC6烷氧，CrC6鹵素烷氧，鹵素，N02，NRgRh，或氰基。 R2可以是： (i) 選擇性地被l-l〇Rb所取代之C6-C18芳基；或 (ii) 選擇性地被所取代1-10 Re所取代之C7-C2G芳烷 32 200819145 基；或 (iii) C3_C2〇環烷基或CyC^o幽素環烷基，其係選擇性地被M〇Re所取代；或是 (iv) 選擇性地被所取代M〇所取代之C3-C2G環烯基。一 5 R2町以是包括5-16個原子的芳基或雜芳基，其等 • 之各個係選擇性地被卜1〇 R所取代。 R2町以是選擇性地被M〇 Rb所取代的CH：：i8芳基（例如：CVCio芳基，其係選擇性地被1-5 Rb所取代；選擇性地 _ 被卜5 Rb所取代的苯基；選擇性地被1-3 RV斤取代的苯基）。 10 R2可以是苯基。R2可以是被1、2、3、4，或5個Rb所取代的苯基。R2可以是被1、2、3，或4個妒所取代的苯基。以可以是被1、2，或3個#所取代的苯基。R2可以是被1或2個 ^所取代的苯基。R可以是被1個0所取代的苯基。於一些實施例中，當R2是包括5-16個原子的C6_Ci8芳基 ^ 15或雜芳基時，其等之各個係選擇性地被MO Rb所取代；戋 - 選擇性地被卜R所取代之CVC1S芳基；或C6_c1G芳基，其 Φ 係選擇性地被UR%取代；或是R2是被1、2、3、4,或5 個Rb所取代的苯基；或是R2是被1、2、3，或4個Rb所取代的苯基；或是r2是被1、2，或3個0所取代的苯基·或曰 2〇 R2是被1或2個R所取代的笨基，或是R2是被1個Rb所取^的苯基，接而Rb在每次出現可以分別地是： ⑴i素；N〇2 ; NRgRh n CA。烧氧或鹵素烧氧，其等之各個係選擇性地被1-10 Ra所取代·勺括 5-16個原子M6-C18芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係= 33 200819145 性地被M〇 Rb’所取代；包括6-20個原子的CVC2Q芳燒氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-1〇 Re所取代； C3-Ch環烷氧基或CVC!6鹵素環烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；CVC^o環烯氧基，包括3_2〇個原子的 5雜環氧基，或包括3-20個原子的雜環烯氧基，其等之各個係選擇性地被1-10以所取代；巯基；CVCm硫烷氧基或匕/如硫_素烧氧基’其等之各個係選擇性地被y所取代’包括5 -16個原子的C6_Cis硫方氧基或硫雜芳氧基，甘等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；包括6-20個原子的 10 c^c^o硫芳烧氧基或硫雜芳烧氧基，其等之各個係選擇性地被M〇Re所取代；CVCm硫環烷氧基或環烷氧基’其等之各個係選擇性地被1-10 Re所取代；C3-C2G硫環烯氧基’包括3_20個原子的硫雜環氧基，或包括3-20個原子的硫雜環浠氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 R/所取代； 15 氰基；_C(0)NRgRh; .0C(0)NRgRh; ·〇(0)Κ; -C^COORi; '0C(°)Ri； -C^SR1; -SCCO)^; {(SpRi; -SC(S)Ri; -NRjqO)!^ -NRjQCOOR、-NRjC(0)NRgRh; -S(0)nRk; -NRjS(0)nRi; -C(NRm)Ri;或·Ρ(〇)(〇ΐ^)(〇ΐ^); (ii) CrC^o烷基或CrC2〇鹵素烷基，其等之各個係選擇 20 性地被1-10 1^所取代；或 (vi) 包括6-20個原子的C7-C2G芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被1-1〇 1^所取代；或 (vii) 包括5-16個原子的C6-C18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；或 34 200819145

Rb在每次出現可以分別地是： (I) 鹵素；N02 ; NRgRh ;羥基；選擇性地被ho 取代之CrCM烷氧基；包括5-16個原子的仏—匕8芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被idORb’所取代；包括6_2〇 5個原子的C7-C2G芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被 MO R所取代，包括5-16個原子的c6_c18硫芳氧基或硫雜芳氧基’其等之各個係選擇性地被Rb，所取代；包括6·2〇個原子的CVCm硫芳烷氧基或是硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被l-l〇Re所取代；氰基；_c(〇)NRgRh;_c(〇)Ri; 10 -NRjC(0)Ri; -NRjC(0)NRgRh ;或是_S(0)nRk ;或是 (II) (VCm烷基或crC2〇ii素烷基，其等之各個係選擇性地被MO Ra所取代；或 (vi)包括6-20個原子的GVC2〇芳烷基或雜烷芳基，其等 15之各個係選擇性地被MO Rc所取代；或 (vu)包括5-16個原子的C6-C18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；或是 Rb在每次出現可以分別地是： (0鹵素；N02 ; NRgRh ;羥基；選擇性地被1-5 RV/t 2〇取代之Cl_ClG烷氧基；包括5-14個原子的C6-C14芳氧基或雜芳氧基’其等之各個係選擇性地被1-10 Rb，所取代；包括6_20 個原子的C7-C2()芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被 1-10 Rc所取代；包括5_14個原子的C6_Ci4硫芳氧基或硫雜芳氧基’其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；包括6-20 35 200819145 個原子的CH^o硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1_10以°所取代；氰基；_C(〇)NRgRh; _NRjC(0)Ri; -NRjC(0)NRgRh ;或-S(0)nRk ;或是 5 (11) Ci-CiG烧基或C「C1。自素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或 (vi) 包括6-16個原子的芳烷基或雜芳烷基，其等之各個係選擇性地被卜10 Re所取代；或 (vii) 包括5-14個原子的CVCH芳基或雜芳基，其等之各 1〇個係選擇性地被MO Rb’所取代；或是

Rb在每次出現可以分別地是： ⑴鹵素，N〇2，NRgRh ;經基；選擇性地被u以所取代的CVC6烷氧基；包括5-1〇個原子的C6_c1()芳氧基戈雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括6 μ 15個原子的C7-Cl6芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Μ所取代；包括5_14個原子的C6_CiG硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被丨_5 Rb’所取代；L 括6-16個原子的CVCk硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 K所取代；氰基；_c(〇)NRg^: 20 -(：(0此；-NRjC(0)Ri ; ’ -NRjC(0)NRgRh ;或-S(〇)nRk ;或是 (11) CrC6烷基或CrC6自素烷基，其等之各個係選擇性地被1-3 RV/f取代；或是 (vi)包括6-12個原子的芳烷基或雜芳烷基，其等 36 200819145 之各個係選擇性地被1-5 ReK取代；或是 (vii)包括5-10個原子的C6_C1()芳基或雜芳基，其等之夂個係選擇性地被1-5 RbK取代；或是 Rb在每次出現可以分，別地是： 5 ⑴鹵素；ΝΑ ; NRgRh ;羥基；選擇性地被i_2 ^所取代的CrC3烧氧基；包括5或是6個原子的芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括6_12 個原子的CVCn芳烧氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被 1-5 K所取代；包括5或是6個原子的硫芳氧基或硫雜芳 10氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括卜12 個原子的CVC!2硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被 1-5 取代；氰基；_c(〇)NRgRh; _c(〇)Ri; NRjC(0)Ri; -NRjC(0)NRgRh ;或-S(〇)nRk ;或是 15 (Π) Cl_C3烷基或CrC3_素烷基，其等之各個係選擇性地被1-2 Ra所取代；或是 (vi) 包括6-20個原子的CVC1G芳烷基或雜芳烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Re所取代；或是 (vii) 包括5或6個原子的笨基或雜芳基，其等之各個係 20選擇性地被1-5 Rb’所取代。 R2可以是： 37 200819145

B

其中B是： ⑴鹵素；N〇2 ; NRgRh ;經基；選擇性地被1-1〇 ^^所取代之CVCm烧氧基；包括5-16個原子的C6_Cis芳氧基或雜 5 芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；包括6-20 個原子的CVC^o芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被 1 10 R所取代，C6-Ci8硫方氧基或硫雜芳氧基包括5-16個原子的，其等之各個係選擇性地被1-1〇 Rb’所取代；包括6_2〇個原子的C7-C2G硫芳烧氧基或硫雜芳烧氧基，其等之各個 10 係選擇性地被1-10 Rc所取代；氰基；-C(0)NRgRh; {(0)1^; •NRJC^Ri ; -NRjC(0)NRgRh ;或-S(0)nRk ;或是 (ii) Ci-C2〇烧基或Ci_C2〇鹵素燒基，其等之各個係選擇性地被1-10 1^所取代；或是 (iii) 包括5-16個原子的C6-Cu芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；或是 (iv) 包括6-20個原子的芳烷基或雜燒芳笑，其等之各個係選擇性地被1-10 Rc所取代；或 ’、 (v) 氫；B也可以是除了氫之外的，亦即，η、广·、 W、（11)、（iii)， 38 200819145 或(iv) 〇 B可以是氫。 B可以是：

⑴鹵素；N02 ; NRgRh ;羥基；選擇性地被1-5 RV/f 5 取代之CrCio烧氧基；包括5-14個原子的C6-C14芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；包括6-20 個原子的芳烷氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被 1-10 Rc所取代，包括5-14個原子的c6-Cl4硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被M〇 Rb，所取代；包括6_2〇 1〇個原子的Cr*C2G硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被Μοπ所取代；氰基；_c(〇)NRgRh;_c(〇)Ri; ^RjC(0)R[； ’ -NRjC⑼NRgRh ; 4_s(〇)nRk :或是 15 20 7 Cl·⑭基或Cl_ClQ㈣絲，其等之各個性地被1-5 R所取代；或是俾 ⑽包括6-20個原子的C7<^芳烧基或之各個係選擇性地被MGRe所取代·，或是” ^基’其荨 (iv)包括5-M個原子叫芳麵: 個係選擇性地被l_l〇Rb所取代。 /、芩基，其等之各 B可以是： ⑴鹵素；Να ;NRgRh;羥基；選摆& 取代之Cl-以氧基；包括5蝴原子^性地㈣心斤芳氧基，其等之各個係選擇性地心⑽a1G芳氧基或雜個原子的C7-C16芳燒氧基或所取代；包括6-16 、元氧基’其等之各個係被 39 200819145 l-5Re所取代；包括5-14個原子的(：6<：1()硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括6-16 個原子的CVC^硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被1_5 11。所取代；氰基；_c(〇)NRgRh; -C(〇)Ri; 5 NRjQCORi; -NRjC(0)NRgRh ;或-S(0)nRk ;或是 (ii) Q-C6烷基或素烷基，其等之各個係選擇性地被1-3 R所取代；或是 (iii) 包括6-20個原子的C7-C12芳烷基或雜芳烷基，其 10 等之各個係選擇性地被1-5 Re所取代；或是 (iv) 包括5-10個原子的C6-C1G芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代。 B可以是： ⑴鹵素；N02 ; NRgRh ;羥基；選擇性地被u RV/t 15取代之Cr-C3烷氧基；包括5或6個原子的(：6-芳氧基或雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括6-12個原子的Ct-Cu芳烧氧基或雜芳烷氧基，其等之各個係被所取代；包括5或6個原子的c6-硫芳氧基或硫雜芳氧基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代；包括6-12個原子的 20 Cy-Cn硫芳烧氧基或硫雜芳烧氧基，其等之各個係選擇性地被 1-5 Re所取代；氰基；·◦(CONRgRh ; -NRjC(〇)NRgRh ;或_S(〇)nRk ;或是 (ii) CrC3烷基或C^C：3鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-2 Ra所取代；或是 40 200819145 (iii) 包括6-20個原子的C7-C1()芳烷基或雜芳烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 11°所取代；或是 (iv) 包括5或6個原子的C6-芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-5 Rb’所取代。 5 B可以是羥基。B可以是NH2。B可以是鹵素（例如：氟或氣）。B可以是crC6烷氧基(例如，〇CH3)。B可以是CrC4 _素烧基(例如，CF3)。B可以是-(^(Ο)Κ1(例如，甲酸基）。 Β可以是CrC6烷基，其係選擇性地被1 Ra所取代（例如’ B可以是一種經取代的CH3基團）。Ra可以是NRgRh。舉 10例而言，Rg*Rh的一個可以是氫，以及另一個可以是包括 5-16個原子的c6_Ci8芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb所取代。於一些實施例中，Rg和Rh的一個可以是氫’以及另一個可以是一個苯基或萘基基團，其等之各個係選擇性地被Μ個（例如，1-3個)Rb所取代(例如，其係選擇 15性地被1 Ra (例如，C00H)所取代之CrQ烷基（例如， CH3))。舉例而言，Rg^aRh的一個可以是氮，以及另一個可以是一個苯基環，其中一種鄰位、一種間位，以及對位係各自被CH3和CH2C(0)0H的一種組合所取代。 B可以是-NRjC(0)NRgRh。Rj可以是氫或CVC6烷基（例 20如’ Cl_C3烧基）。Rj可以是氫。R%Rh的一個可以是氳，以及另一個可以是包括6_2〇個原子的cvC2〇芳烷基或雜烷芳基’其等之各個係選擇性地被M〇 !^所取代；或是包括5_16 個原子的C6_Ci8芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被 1-10 Rb所取代。 41 200819145 舉例而言，B可以是：

NRgRh Ο R%nRh的一個可以是氫，以及另一個可以是選擇性地被1-10 Re所取代之C7-C2〇芳烷基；或是選擇性地被1-10 Rb 5 所取代之C6_C18芳基。Rg*Rh的一個可以是氫，以及另一個可以是選擇性地被1-10 Rb所取代iC6-C18芳基。Rg*Rh 的一個可以是氫，以及另一個可以是選擇性地被1-5 Rb所取代之C6-C1()芳基。Rg*Rh的一個可以是氫，以及另一個可以是選擇性地被1、2、3、4，或5個Rb所取代之苯基。Rg*Rh 10 的一個可以是氫，以及另一個可以是苯基。Rg*Rh的一個是氫，以及另一個可以是被1、2、3，或4個Rb所取代之苯基。Rb在每次出現可以分別地是：鹵素；N02;羥基；CrC10 烷氧；氰基；-〇(0)ί^ ; CrCw烷基；或CVCn)鹵素烷基(例如：鹵素，N02，羥基，CrC6烷氧，氰基，-C(0)Ri，CVC6 15 烷基，或CVC6鹵素烷基；例如：鹵素，N02，羥基；CVQ 烷氧，氰基，-C(0)Ri，CrC3烷基，或Q-Q鹵素烷基）。CVC3 鹵素烷基可以包括1、2、3、4，或5個鹵素或是可以是CrC3 全鹵素烷基，其中鹵素可以是，舉例而言：氟）。 B可以是： 20 (i-B) NRgRh，其中Rg*Rh的一個是氫，以及另一個是包括6-20個原子的C7-C2G芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被M0尺°所取代；或是包括5-16個原子的C6-C18 42 200819145 方基或雜芳基或是其等之各個係選擇性地被MO 所取代；等之久/ &括5_16個原子的CA芳氧基或雜芳氧基，其 5 10 15 子的轉擇性地被lqGRb，所取代，·或是包括6·20個原 7-C2〇芳炫氧基或雜芳貌氧基，其等之各個係選擇性地 _I()Re所取代；或是基、）匕括5 16個原子的C6_CU硫芳氧基或硫雜芳氧 :原、等之各個係選擇性地被MGRb，所取代，·或是包括6-20 、子的cvc2G硫芳燒氧基或硫雜芳烧氧基，其等之各個係 k擇性地被m〇rc所取代；或是 (V1_B)包括5-16個原子的c^c〗8芳基或雜芳基，其等之 ◦個係選擇性地被MGRb，所取代；或是包括㈣個原子的 C7'C20芳職或躲芳基，其等之各個係選擇性地被㈣rc 所取代。 B可以是：日(i-B’）NRgRh，其中舻和妒的一個是氫，以及另一個疋包括6-2G(例如，6·14，6·12，6]G)個原子^7_C2。(例如： epCb、even、cvc1())芳烷基或雜芳烷基，其等之各個係選擇性地被1-10 (例如：1-5，Μ，1-3，1-2，1)個R。所取 20代； (18)包括6-20(例如’6-14’6-12，6-1〇)個原子的 C7-C2〇(例如：C7-C16、C7-C12、C7-C1())芳燒氧基或雜芳炫氧基，其等之各個係選擇性地被M0(例如：u，1-4，1-3，，1)個1^所取代；或是 43 200819145 (iii-B’）包括 6-20(例如，6-14，6-12 ’ 6-10)個原子的 C7-C2〇(例如：C7-C16、CrC12、C7-C1())硫芳烷氧基或硫雜芳烷氧基，其等之各個係選擇性地被M〇(例如：卜5 ’ 1-4， 1-3，1-2，1)個Rc所取代；或是 5 (iv-B，）包括 6-20(例如，6-14，6-12，6-10)個原子的 C7-C2〇(例如：C7-C16、CrC12、C7-C1())芳烷基或雜芳烷基，其等之各個係選擇性地被1-10 (例如：1-5，1-4，1-3，1-2， 1)個Re所取代。於一些實施例中，當B是（i-B)，（ii-B), (iii-B)，（iv-B)， 10 (i-B，），（ii-B，），（iii-B，），或（ίν·Β，）時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；no2 ;羥基；CrC10烷氧； Cr-Cioii素烷氧；氰基；·〇(0)β ; CVQo烷基或CVCh)鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或是 _C(0)〇Ri 〇 15 於一些實施例中，當B是(i-B)，（ii-B), (iii-B)，（iv-B)， (i-B’)，（ii-B’)，（iii-B’），或(iv-B’）時，接而Rb、Rb 和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CVQo烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVCw烷基或CVCw鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被被1_5 Ra所取代；或是·<：(0)0Ι^。 20 於一些實施例中，當Β是（i-B)，（ii-B)，（iii-B)，（iv-B)，〇Β’），（ii-B，），（iii_B，），或（iv-B，）時，接而Rb、Rb，和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC6烷氧；烷氧；氰基；_C(0)Ri ; Ci_C6烷基或CrC6鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-3 Ra所取代；或是-C(0)0Ri。 44 200819145 於一些實施例中，當B是(i-B)，（ii-B)，（iii-B), (iv_B)， (ί·Β，），(ii_B，)，(iii-B，)，或(iv-B，)時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；crc6烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CrC6烷基或CVC6ii素烷基，其等之各個 • 5 係選擇性地被1-3 1^所取代；或是-C(0)0Ri。 • 於一些實施例中，當B是（i-B)，（ii-B)，（iii-B)，（iv-B)， (i-B，），（ii-B，），（iii-B，），或（iv-B，）時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；no2 ;羥基；CrC3烷氧； • cvc3鹵素烷氧；氰基；-CXCORi ; CrC4烷基或CrC4鹵素烷 10 基，其等之各個係選擇性地被1 -2 1^所取代；或是-C(0)0Ri。於一些實施例中，當B是（i-B)，（ii-B)，（iii-B)，（iv-B)，、（i-B，)，（ii-B，)，（iii-B，），或(iv-B，）時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；NO);羥基；CrCs烷氧；氰基；-C(0)Ri ; Q-Q烷基或CVCi鹵素烷基，其等之各個 15 係選擇性地被1-2 Ra所取代；或是-C(0)0Ri。 / 於一些實施例中，當B是（i-B)，（ii-B)，（iii-B)，（iv-B)， • (i-B，)，(ii-B，)，(iii-B，)，或(iv-B，)時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；Q-C3烷氧； CrC3鹵素烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVC4烷基；CVC4鹵素烷 20 基；被l-2Ra取代的CrC4烷基；-C(0)0H ;或_C(0)0CH3。於一些實施例中，當B是(i-B)，（iii-B)，（iv-B)， (i-B，），（ii-B，），（iii-B，），或（iv-B，）時，接而Rb、Rb’和Rc在每次出現可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；Q-C3烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVC4烷基；CVC4鹵素烷基；被1-2 Ra取代 45 200819145 的CrC4烷基；-C(0)0H ;或-c(o)och3。於一些實施例中，當B是(i-B)，（ii-B)，（iii_B)，（iv-B)， (i-B5)? (ii-B5)? ^ icCiv-B^af ^ Ra^T a ^：-C(0)0H^ -C(0)0CH3 ;及/或〇(：4鹵素烷基可以是匕-匕全氟烷基。 5 B可以是：

其中： W可以是NRj、Ο、S，或是不存在； j可以是0、1、2、3、4，或5 ;以及 10 Rbl、Rb2、Rb3、Rb4,和Rb5之各個分別地是··氫，鹵素； N02 ;羥基；CVQo烷氧；CrC10鹵素烷氧；氰基；-C(0)Ri ; 烷基或CVQo鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 1^所取代；或是-0(0)01^。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5之各個可以分別地是：氫， 15 鹵素；N02 ;羥基；Q-Qo烷氧；氰基；-C(0)Ri ; (^-(：10烷基或Q-Cw鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被l_5Ra所取代；或是-C(0)0Ri。 W可以是NRj、0,或S°Rj可以是氫或Ci-C6烷基(例如， CrC3烷基）。Rj可以是氫。j可以是0或1 (例如，1)。 20 Rbl、Rb2、Rb3、Rb4,和Rb5可以分別地各是：氫；鹵素； N02 ;羥基；Q-C6烷氧；CVC6鹵素烷氧；氰基；-C(0)Ri ; 46 200819145

CrC6烷基或CrC6i素烷基，其等之各個係選擇性地被1-3 Ra所取代；或是-(:(0)0111。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5可以分別地各是：氫；鹵素； no2 ;羥基；CrC6烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVC6烷基或CrC6 ^ 5 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-3 Ra所取代；或是 - -C(0)0Ri。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5可以分別地各是：氫；鹵素； N02 ;羥基；CrCs烷氧；CVC3鹵素烷氧；氰基；_C(0)Ri ; • CrC4烷基或CrC4鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-2 10 取代；或是-C(0)0Ri。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和尺以可以分別地各是：氫；鹵素； N02 ;羥基；cvc3烷氧；氰基；-CCCORi ; CVC4烷基或CrQ 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-2 Ra所取代；或是 -C(0)0Ri。 • 15 Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5可以分別地各是··氫；F; C1; - Bf; OH; OCH3; OCF3; -C(0)(嗎福啉基)；CH3 ;被 1-2 Ra取代 • 的CH3(例如，_C(0)0H或-C(0)0CH3); CF3; -C(0)0H ;或是 -c(o)och3。

Rbi、Rb2、Rb3、rm，和Rb5可以分別地各是：氫；F; C1; 20 Br; OH; OCH3; -C(O)(嗎福啉基）；CH3;被 1-2 Ra取代的 CH3(例如，-C(0)0H或-C(0)0CH3); CF3; -C(0)0H ;或是 c(o)och3。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，或Rb5的一個（例如，Rb3)可以是鹵素；N02 ;羥基；CrC10烷氧；CrC10鹵素烷氧；氰基； 47 200819145 -(:(0)1^ ; CrCiG烷基或Cl-ClG鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 1^所取代；或-C(0)0R1;以及另外4個可以是氫。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，或Rb5的一個（例如，Rb3)可以是南素；N02 ;羥基；Ci-ClG烷氧；氰基；; CrC1G烷義 5或CrCw鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或-(：(0)01^ ;以及另外4個可以是氫。Rbl、Rb2、Rb3、 Rb4，或1^5的一個可以是Ci-C10_素烷氧(例如，〇CF3)，以及另外4個可以是氫。

Rb3可以是被lRa取代的Q-Q烷基。Ra可以是c(〇)〇Ri。 10 Ri可以是氫或CVC4烷基（例如，CH3)。Rb3可以是 -ch2c(o)oh，-ch2c(o)och3，-C(CH3)2C(0)0H，_ -C(CH3)2C(0)0CH3。Rb3可以是-0(0)0β(例如，COOH)。

Rbl可以是Ci-Cj素烷氧(例如，OCF3)。Rbl可以是齒素(例如，氣）。 15 Rb2可以是CVC4鹵素烷基(例如，CF3);或-C(0)0Ri (例如，COOH);或-(:(0)4 (例如，-C(0>(嗎福啉基)）。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4,或Rb5的二個可以分別地各是：豳素；N〇2 ;羥基；CVQo烷氧；CrCw鹵素烷氧；氰基； -C(0)Ri; CrQo烷基或Q-Cb鹵素烷基，其等之各個係選擇 20 性地被1-5 Ra所取代；或-(3(0)0111 ;以及另外3個是氫。

Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，或Rb5的二個可以分別地各是：_ 素；N02 ;羥基；Q-Ch)烷氧；氰基；-QCORi ; CVq。燒基或心/⑺!！素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或-C(0)0Ri ;以及另外3個是氫。Rbl、Rb2、Rb3、Rb4， 48 200819145 或Rb5的一個或二個可以是(^-(：10鹵素烷氧(例如，OCF3)，以及另外的可以是氫。

Rbl和Rb4可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC10 烷氧；crc1()ii素烷氧；氰基；τ(ο)β; cvcw烷基或crc10 5 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或 -(:(0)01^ ;以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個是氫。

Rbl和Rb4可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC10 烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CrC10烷基或CVCioi素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或-C(0)0Ri;以及Rb2、 10 Rb3，和Rb5之各個是氳。

Rbl和Rb4可以分別地各是：鹵素；Ci-Q烷基；Q-Q鹵素烷基；或(^-(：6烷氧；以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個是氫。

Rbl和Rb4二者可以均是CrC4烷基（例如，CH3)，以及 Rb2、Rb3，和Rb5之各個可以是氫。 15 Rbl和Rb4二者可以均是CVQ鹵素烷基(例如，CF3)，以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個可以是氫。

Rbl可以是CrQ鹵素烷基(例如，CF3)，Rb4可以是鹵素 (例如，氟或氯），以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個可以是氫。

Rbl和Rb4的一個可以是鹵素(例如，溴)，以及另一個可 20 以是Ci_C6烷氧(例如，OCH3);以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個可以是氫。

Rbl可以是鹵素(如，氟或氯）；Rb4可以是CrC4鹵素烷基 (例如，CF3)或鹵素(例如：氟、氯，或溴）；以及Rb2、Rb3，和Rb5之各個可以是氫。 49 200819145

Rbl和Rb2可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC10 烷氧；Q-Cn)鹵素烷氧；氰基；-CXCORJ ; CrC10烷基或CrQo 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或 -C(0)0Ri ;以及Rb3、Rb4，和Rb5之各個是氫。 5 Rbl和Rb2可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；Ci-Cro 烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVQo烷基或CrQoS素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 1^所取代；或-C(0)0Ri;以及Rb3、 Rb4，和Rb5之各個是氫。

Rbl和Rb2二者可以均是Ci-C^烷基（例如，CH3)，以及 10 Rb3、Rb4，和Rb5之各個可以是氫。

Rbl可以是鹵素(例如，氟或氯），Rb2可以是Q-C4鹵素烷基(例如，CF3)，以及Rb3、Rb4，和#5之各個可以是氫。

Rb2和Rb3可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CVCio 烷氧；CVC10鹵素烷氧；氰基；/(0)1^ ; CrC10烷基或CrC10 15 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或 -CXCOOf ;以及Rbl、Rb2，和Rb5之各個是氫。

Rb2和Rb3可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC10 烷氧；氰基；-C(0)Ri ; CVQo烷基或CVQoi素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或-(:(0)0111;以及Rbl、 20 Rb4，和#5之各個是氫。

Rb2和Rb3可以分別地各是：鹵素；CrC6烷氧；或 -C(0)0Ri ;以及Rbl、Rb4，和Rb5之各個是氫。

Rb2和Rb3二者可以均是鹵素(例如，氣），以及Rbl、Rb2，和#5之各個可以是氫。 50 200819145

Rb2和Rb3可以分別地各是：Ci-Q烷氧(例如，OCH3); 或-C(0)0Ri (例如，COOH);以及Rbl、Rb4，和Rb5之各個可以是氫。

Rbl和Rb5可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CVCw Λ 5 烷氧；CVCio鹵素烷氧；氰基；-C(0)Ri; CVQo烷基或CVCw ^ 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ram取代；或 _C(0)0Ri ;以及Rb2、Rb3，和Rb4之各個是氫。舉例而言， Rbl和Rb5二者可以均是鹵素（例如，氯），以及Rb2、Rb3，和 Φ Rb4之各個可以是氫。 10 Rbl*Rb3可以分別地各是：鹵素；N02 ;羥基；CrC10 烷氧；CrC10鹵素烷氧；氰基；-C(0)Ri; CrC10烷基或CrC10 鹵素烷基，其等之各個係選擇性地被1-5 Ra所取代；或 -0(0)01^ ;以及Rb2、Rb4，和妒5之各個是氫。舉例而言， Rbl可以是鹵素(例如，氯），Rb3可以是-C(0)0Ri (例如，： * 15 COOH)，以及Rb2、Rb4，和Rb5之各個可以是氫。 — Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5之各個可以是氫。 ® Rbl、Rb2、Rb3、Rb4，和Rb5之各個可以是除了氫之外的。當B係如於(i-B)，（ii-B)，（iii-B)，（iv-B)，（i-B，)，（ii-B，）， (iii-B，)，（iv-B，)）中所說明的時，B也能是W-(CH2)j-(雙環或 20 三環芳基）或是W-(CH2)j-(雜芳基），其中W和j可以是如其他地方中所說明的。 B可以是-NH-CH2-萘基(例如，亞甲基基團可以被附著至萘基環的1或2位置上，以及該萘基環能選擇性地於1或多個位置上被，例如，1-5、1-4、1-3、1-2，或1 Re所取代)。 51 200819145 於某些實施例中，B可以是-NH-CH2-叫卜朶基或-〇-CH2-吲哚基(例如，亞甲基基團可以被附著至吲哚環的2或7位置上，以及吲哚環可以選擇性地於一或多個位置上以，例如， 1_5、1_4、1-3、1-2，或1 Rc予以取代，例如：在1位置上以 5 CH3及/或在5位置上以鹵素（例如’氟）及/或在3位置上以 COOR^例如，COOH)予以取代。於某些實施例中，B可以是-NH-CH2·笨并嘍吩基（例如，亞甲基基團可以被附著至苯并噻吩基環的2或3位置上，以及苯并噻吩基環可以選擇性地於一或多個位置上以，例如：1-5、1-4、1-3、1-2，或1尺(：予以取代，例如：在3位置上以Ci-C6燒基(例如，CH3)或是在4位置上以〔c 鹵素烷基(例如，CFO)予以取代。、，------，，丄 MXVl(Q) 15 20 -NRJC(0)NRgRh ;或娜)#。Rj可以是氫或CA燒基( 士 c] c3烧基）。把可以是氯。R^Rk之各個可以分 = 5-16個原子的以18芳基或雜絲，料之穴 = 代；或是包括6·原子的CV心;: :基’其等之各個係選擇性地被MG R。所取代元 c二各個可，地是:選擇性地被1奸所:代了以刀別地各是：鹵素；N〇2 ; _ A cf。燒氧 nc(0)R1;w 基或 Ci = 其專之各個係選擇性m ^ i坑基叫、射所取是-C(0)0R,) 的一個可以是氫，以及另一個可以是包括5.16個 52 200819145 • 5 • 10 子的c6-c18芳基或雜芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 Rb’所取代；或是包括6-20個原子的C7-C2G芳烷基或雜烷芳基，其等之各個係選擇性地被1-10 取代。Rg或Rh的一個可以是氫，以及另一個可以是選擇性地被M〇Rb’所取代之C6-C18芳基；或是選擇性地被1-10尺°所取代之C7-C2〇芳烷基(Rb’和Re在每次出現分別地各是：鹵素；N02 ;羥基； CrC1G烷氧；氰基；-C(0)Ri; CVCn)烷基或CrC1Gi素烷基，其等之各個係選擇性地被l-5Ra所取代；或是-C(O)ORi)。 R2可以是鄰位或是對位經單取代的苯基(例如：2-氟， 4-氟苯基，4-三氟甲基苯基）。R2可以是經二取代的苯基(例如· 3,4-二鹵素苯基’例如· 3-氣-4-氣苯基）。 R3、R4與R5之各個可以分別地是，氫或鹵素。R3、R4 與R5之各個可以是氫。 R6可以是鹵素或CrC10烷基，或是CVC10鹵素烷基；R6 15 • 可以是鹵素或Q-C6烷基，或是CrC6鹵素烷基；R6可以是鹵素或CrC3烷基，或是CrC3鹵素烷基。 R6可以是CrCio (例如：烷基。R6可以是 CH3 〇 R6可以是(ν〇：10(例如：鹵素烷基。:R6可 20 以是CF3。 R6可以是鹵素(例如：溴或氯，較佳地氯）。 R6可以是氫。亦被揭露於美國專利申請案系列案號11/365,750中，以及於本文中有用的是具有式(III)的化合物： 53 200819145

R6， (III) 其中： χπ以是一個鍵，cec5烷基，-C(O)-，-C(=CR8R9)-， _〇，，_s(o)。_nr8-，_cr8r9-，_chr23, _cr8(or9k _c(or8)2、 5 -CR8(〇C(0)R9)-，-C=NOR9_，-C(0)NR8·，_CH2〇-，-CH2S-， -CH2NR8-，_och2、-SCH2_，-NR8CH2-，或; CH2

Rr可以是H，c^c6烷基，C2至C6烯基，（：2至(：6炔基，C3至C6環烷基，-(：Η2ΟΗ，C7至Cu芳烷基，苯基，萘基，CjC3全氟烷基，CN，C(0)NH2, C02R12或是分別地被1 10 或多個獨立地選自於以下的基團所取代的苯基：Cl至C3烷基，C2至C4烯基，C2至C4炔基，<^至(：3烷氧，€^至0：3全氟烷基，鹵素，_N02, -NR8R9, -CN，-OH，以及被1至5個氟取代的Ci至c3烧基，或是

Ri，可以是一種選自於以下所構成的群組之雜環：吡 15 啶，噻吩，苯并異噚唑，苯并噻吩，崎二唑(oxadiazole)，吡咯，吡唑，以及呋喃，其等之各個可以選擇性地被一至三個分別地選自於以下的基團所取代：匕至<：3烷基，（^至 C3炫氧，CdC3全氟烧基，鹵素，-N02，_NR8R9，-CN ’以及被1至5個氟取代的Ci至C3烧基； 20 X2可以是一個鍵或是-CH2-; 54 200819145 R2,可以是苯基，萘基’或是分別地被1至4個獨立地選自於以下的基團所取代的苯基或萘基：（^至(：3烷基，羥基，苯基，醯基，鹵素，-NH2, -CN，-N02, CjC3烷氧，Q 至c3全氟烷基，被1至5個氟取代的C!至C3烷基，NR14R15, 5 -C(O)R10? -C(0)NRi〇Rh5 -C(0)NRhA? -c=cr8? -ch=chr85 -W’A，-C^CA，-CH=CHA，-W，YA，-W’YNRlrA，-W，YR10, -WT(CH2)jA? -WfCHRn(CH2)jA9 -Wf(CH2)jR1〇9 -CHRnWXC^^o/ -CHRnW'CHJjA, -CHRnNR12YA? -CHRnNR12YR10?吡咯，-W，(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， 10 -W’(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jW’A(CH2)kD(CH2)pZ， •CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ, -C=CA(CH2)kD(CH2)pZ5 ^¥’((：114(：三0八((：112)山((：112)1)2，以及-\¥，((：112从，或是 R2,可以是一種選自於以下的雜環：吡啶，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并嘴吩，吲哚，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并嗔唑， 15 苯并坐，和ϋ奎琳，其等之各個可以選擇性地被一至三個分別地選自於以下的基團所取代：（^至(：3烷基，（^至匕烷氧，羥基，苯基，醯基，鹵素，-NH2, -CN, -Ν02,（^至(：3 全氟烷基，被1至5個氟取代的(^至(：3烷基，-C(O)R10, -C(O)NR10R11? -CCOJNRuA, -C^CR8? -CH=CHR85 -WfA? 20 -OCA， -CH=CHA， -W，YA， -W，YR10， -W，Y(CH2)jA， -W’(CH2)jA， -Wf(CH2)jR10? -CHRuWXCHJjRio, -CHRnWf(CH2)jA? -CHRnNR12YA? -CHRUNR12YR10, -W，CHRn(CH2)jA， -W’(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， -W’(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jW，A(CH2)kD(CH2)pZ， 55 200819145 CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ， - C^CA(CH2)kD(CH2)pZ， -W，(CH2)jC三CA(CH2)kD(CH2)pZ，和-W，(CH2)jZ; W’可以是一個鍵，-0-，-S-，-S(O)·，-S(0)2-，-NRn-，或-N(COR12)·; 5 Y 可以是-CO·，-S(0)2-? -conr135 -conr13co-5 -conr13so2-，-c(ncn)-，-csnr13，-c(nh)nr13，或 -c(o)o-; j可以是0至3 ; k可以是0至3 ; t可以是0至2 ; D可以是一個鍵，-CH=CH-，-C三C-，-O，-C(0)-，苯 10 基，-0-，-NH_，-S·，-CHR14·，-CR14R15·，-OCHR14、 OCR14R15·，或-CH(0H)CH(0H)·; p可以是0至3 ; Z可以是-CC^Rn，-CONRwRu，-CpNUNRuRn， -CONH2NH2， -CN，-CH20H， -NR16R17，苯基， 15 CONHCH(R20)COR12，苯二甲醯亞胺，吡咯啶-2,5-二酮，嘍 σ坐口定-2,4-二酮，四峻基，各，σ弓卜朶，崎u坐，2-硫酮基-1，3-口塞口井-4-酮（2_1]11〇义〇_1，3"41^2〇11!^11-4-〇11€)，（1；1至€7胺，€3至 C7環狀胺，或是被1至2個0H基團所取代的(^至(：3烷基；其中該吡咯係選擇性地被1個或2個分別地選自於以下所構 20 成的群組之取代基所取代：-C02CH3，-C02H，-COCH3, -CONH2和-CN ;其中該(^至^胺係選擇性地被1至2個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：-OH，鹵素， -OCH3，和-CeCH ;其中該苯基係選擇性地被C02Ru所取代，以及其中該C3至C7環狀胺係選擇性地被1個或2個分別 56 200819145 地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：-OH-CH2OH，

CjC3 烷基，-ch2och3, -co2ch3，和-conh2，以及其中該噚唑係選擇性地被CH2C02Rn所取代； A可以是苯基，萘基，四氫萘基，氫茚或聯苯基，其等 * 5 之各個可以選擇性地被一至四個分別地選自於以下的基團 " 所取代：_素’ Cl至C3烧基’ C2至C4稀基，C2至C4快基，醯基，羥基，鹵素，-CN，-N02, -C02Ru，-CH2C02RH，苯基，CiSCs全氟烧氧基，（^至^全氟烧基，-NR^Rn， # -CI^NRwRu，-SRu，被1至5個氟取代的(^至(：6烷基，被1 10 至2個-OH基團取代的q至(：3烷基，其係選擇性地被1至5 個氟所取代的(^至(：6烷氧，或選擇性地被1至2個CF3基團所取代的苯氧基；或是 A可以是一種選自於以下的雜環：σ比洛，σ比。定，N-氧化。比°定，嘴π定，比11坐，嗔吩，吱喃，唆琳，4嗤，嚷嗤， 15咪唑，異噚唑，吲哚，苯并[1，3]·間二氧雜環戊烯一（benzo[l，3]-dioxole)，苯并[1，2,5]-σ号二唾，異咬浠小酮， ® 苯并噻吩，苯并呋喃，2,3-二氫苯并[1，4]-戴奥辛，雙噻吩基(bitheinyl)，嗜唑琳-2,4-91，3Η]二酮，和3-Η-異苯并吱喃 -1·酮，其等之各個可以選擇性地被一至三個分別地選自於 20 以下的基團所取代：鹵素，<^至(：3烷基，醯基，羥基，_CN， -N〇2, Ci至C3全氟烧基 ’ -NRi〇Rii，-CH^NRwRn，-SRu，被 1 至5個氟取代的(^至(：3烷基，以及被1至5個氟取代的(^至(：3 烷氧； R3，，R4,，和R5,可以分別地各是：-H或-F ; 57 200819145 R6,可以是氫，CjC4烧基，CjC4全氟燒基，鹵素， -N〇2，-CN，苯基或是被1個或2個分別地選自於鹵素，Ci 至C2烷基和OH的基團所取代的苯基；各個R8可以分別地是-H，或<^至(：3烷基； 5 各個R9可以分別地是-H，或(^至(：3烷基；各個R1G可以分別地是-H，（^至(：7烧基，C3至C7稀基， C3至C7炔基’ C3至C7環烧基’ -CH2CH2〇CH3，2-曱基_四氯_ σ夫喃’ 2-甲基-四氫辰喃’ 4-甲基底咬，咮琳，u比u各σ定，或是選擇性地被1或2個(^至仏烷氧基團所取代的苯基，其中 10 該心至心烷基係選擇性地被1，2或3個分別地選自於^至^ 烷氧基，（^至<：3硫烷氧基和CN的基團所取代；各個Ru可以分別地是-H、CiSCs烷基或R22 ; 或是Rig和Rii，當被附著至相同的原子時，與該原子一起能形成： 15 (丨）一種5至7員的飽合環，其係選擇性地被1至2個分別地選自於(^至(：3烷基，OH*。/3烷氧基的基團所取代；或是 (ii) 一種包含1或2個雜原子的5至7員環，其係選擇性地被1至2個分別地選自於烷基，〇H和CrC3烷氧基的 20 基團所取代；各個Rn可以分別地是-H，或QSQ烷基；各個R!3可以分別地是_H，或心至匕烷基；各個R14和Rls可以分別地是·· CjC7烧基，（：3至〔8環烧基，C2至C7烯基，（：2至(：7炔基，-OH，-F，C7至C14芳燒基， 58 200819145 當該芳烷基係選擇性地被1至3個分別地選自κΝ〇2，（^至 C6烷基，（^至(：3全鹵素烷基，鹵素，CH2C〇2Rii，苯基和 (^至匕烷氧的基團所取代時，或是Ri4和Ri5與其等被附著的原子一起能形成一種3至7員的飽合環； 5 各個Ri6和可以分別地是：氫，C^C3烷基，心至 a稀基，<^至(：3炔基，苯基，苯甲基或C3sC8環烷基，其中該(^至匕烷基係選擇性地被1個QH基團所取代，以及其中該苯甲基係選擇性地被丨至3個選自（^至心烷基和心至^ 烷氧的基團所取代；或是 10 Ri4uRi7,與其等被附著的原子一起，能形成一種3至8 員的雜環，其係選擇性地被1或2個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：（^至〇：3烷基，-OH，CH2OH， -CH2OCH3, _C〇2CH3，和-CONH2 ; 各個R18和R19可以分別地是：Cjc3烧基； 15 各個R2G可以分別地是Η，苯基，或是一種天然存在的阿伐(alpha)胺基酸的侧鏈；各個R22可以分別地是選擇性地被Ch2c〇〇H所取代之芳烷基；以及各個R23可以是苯基；一種式(VI)的化合物能是一種鹽 20或其之前藥(例如，一種藥學上可接受的鹽或前藥）。此外’被揭露於的共有的、共審查美國專利申請案公開案案號2006/0030612中的化合物於本文中揭示的治療或藥學組成物之中是有用的。揭露於其中的化合物包括具有式(IVa)或(IVb)的該等： 59 200819145

其中： R1C!_6烷基，CN，C02R5, C(0)R5, c2.6烯基，（：3-8環烯基，C2-6炔基 ’ NR5R6，C(0)NR5R6，苯基，11塞吩，Ci_3烧 5 氧，鹵素，或S(0)kR5 ;其中：該匕-6烷基係選擇性地被自1至7個分別地選自於由鹵素和OH所構成的群組之取代基所取代： k是0、1或2 ; 各個R5和各個116分別地是Η，C!_6烷基，〇：3_8環烷基， 10 s(〇v烷基或芳烷基；或是各個I和各個r6，與其等被附著的氮原子一起，分別地形成： a) 一種3至7員的飽合環，其係選擇性地被Cm烷基， CH2〇H ’或C(=〇)nh2所取代；或是 15 b) 一種於其之主鏈包含1或2種額外的雜原子的3至7員環，其係選擇性地被至多3個分別地選自於由=〇，Ci 3烷基燒基，和C〇2Cl-6烧基所構成的群組之取代基所取代；但有條件是當Ri是S(〇)kR5時，接而該s(0)kR5的r5不是 60 200819145 S(〇)2-烧基； R2疋C3_8烧基，（：3_8環；1：完基，C2-8烯基，（^3_8環稀基，c ^^2-8 炔基，NH，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或雜環烷基，其中該Cm烷基，該CM環烷基和該芳烷基各係選擇性 5地被至多4個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代·鹵素，CN和OR?，以及其中該雜芳基係選擇性地被 YD所取代；或是 R2是被至多4個分別地選自於以下所構成的群組之取 • 代基所取代的苯基：Cl·3烷基，c2-8烯基，c2_8炔基，Ci 3 10 烧氧 ’ C3_8 環烧基，鹵素，〇H，CH2OH，CN，NR7R8, n(r7)c(o)nr5r6, s(o)mR7,苯基，no2, c(o)r7, 〇c(o)r7, C(0)NR7R8, C(0)NR7D和YD，條件是任何存在的oh基團不是在對位的位置；其中：該心-3烷基和該匕^烷氧各係選擇性地被自1至7個氟原 15子所取代；m是0至2 ;以及R5*R6能如先前所定義的； / 各個R7和各個R8分別地是Η或Ci_3烷基；或是 • 各個R7和各個R8,與其等被附著的N原子一起，分別地形成= a) —種3至7員的飽合環，其係選擇性地被Cw烷基， 20 C02R14， CH2C02R14， 0CH2C02R14， CH20CH2C02Ri45 c(o)nr14r15，ch2oh，或ch2ch2oh所取代；或是 b) ——種於其之主鏈包含1或2種額外的雜原子的3至7員環，其係選擇性地被CH2C02R14所取代；其中R14和Ri5分別地各疋Η或C1 烧基； 61 200819145 Y 是一個鍵，CH2, CH2CH2，c2_4 伸烷炔基（c2_4 alkynylenyl)，0-，CH2OCH2，OCH2，CH20，-N(R7)-， -N(COR7)-， S(0)j， -N(R7)CH2-， -N(R7)CONR8-， -N(COR7)CH2_， S(0)jCH2， -CH2N(R7)CH2·， 5 -ch2n(cor7)ch2·， -och2o_5 -oc(r7)(co2r8)-或 -CH2S(0)jCH2-;其中R7和Rs能如先前所定義的；以及j是 0、1或2 ; D是四氫萘’四氫水楊酸萘醋（tetrahydronaphthalol)，四氫萘酮(tetralone)，萘，蔥，苯甲基或是苯基，其等之各 10個係選擇性地被至多5個分別地被選擇的r基團所取代；各個R是分別地選自於以下所構成的群組：Cl_6烷基， Cm烷氧，鹵素，-C(=0)H，-0(0)-(^3烷基，CH20H，CN， NH2，N〇2，C2-4烯基，C2-4炔基，S(0)jR9，和WX ;其中該 C1 _6烧基和4C1 _3烧氧各係遥擇性地被自1至7個氟原子所取 15 代；以及j是0、1或2 ;或是 D是一個雜環烷基，雜環烷基烷基，雜芳烷基，雜芳基或芳烧基基團，其等之各個係選擇性地被至多4個分別地選擇的Ra基團所取代；各個Ra是分別地選自於以下所構成的群組：Cl_8烷基， 20苯基’苯甲基’ C3_8環烧基C7-ii芳烷基，Cu烧氧，鹵素， -C(=0)H，-CCCO-Cu烧基，CH2OH，CN，N02, NH2, OH，=0, C2-6烯基，C2_4炔基，S(0)jR9和WX ;其中該Cl 8烷基，該c2 6 稀基，該C2_4快基和該Ci—3燒氧各係選擇性地被自丨至7個氟原子所取代；以及 62 200819145 j是0、1或2 ;

W 是一個鍵，_ch2_ _Ch2CH2 NR? Q -chr8·，_(CHR8)2、_CHR9_ CR9Rig C〇〇〇cH2_ -OCHRy ’或_〇CR9Ri〇_ ;其中I和Rs能如先前所定義 5 的’以及 Q疋Ci-6亞烧基(CK6alkylenyl); 各個R9和各個R10分別地是匕3烧基或OH;或是任何&和R1G，與其等被附著的原子一起，能形成一種選擇性地包含1個〇、N4S原子之3至7員的飽合環； X 是 C02R"，COR"，C(Rn)2〇H，C02R5, C(〇)NR5R6, 10 NR5R6? qnr5co2r6? 〇h5 ch2oh? CN? so2nr5r6? P(0)(0R5)(0R6)’環烧基烧基，芳基，芳烧基，雜環院基或雜芳基，其中：該芳基，該芳烷基，該雜環烷基和該雜芳基是分別地各係選擇性地被至多3個選自於以下所構成的群組之取代 15基所取代：Ci_3烧基，C!-3烧氧，鹵素，H，OH，N〇2和選擇性地被至多5個i素原子的所取代之苯甲基；其中該Ci 3烷基和該Cw烷氧各係選擇性地被自1至7個氟原子所取代； Q是Ci_6亞烧基(Cwalkylenyl); R11是Η或Cu烧基；以及 2〇 R5和R6能如先前所定義的；以3是Ci_8烷基’ C2_8烯基，c2_8炔基，c3_8環烷基，c3_8 環烯基，苯基，或ZA ;其中：該苯基係選擇性地被烷基所取代； z是 ch2, CH2CH2，或 CH2〇 ; 63 200819145 A是聯苯，苯甲基，萘基，吡啶基，8-喳啉基，C3_8環烷基或苯基；其中該苯基係選擇性地被至多5個分別地選擇的R18基團所取代；其中各個該R18是分別地選自於以下所構成的群組：Cu烷 5 基，Cu烷氧，鹵素，OH，N02, CN，苯基，口比咯-1·基， C(0)R12, C02R12, NR12R13, C(0)NR12R13*S(0)nR12;其中該Cw烷基和該Cw烷氧各係選擇性地被自1至7個氟原子的所取代；η是0、1或2 ;以及R12和R13分別地各是Η或是Cw 烧基； 10 R20是Η或Ci_3烧基；以及 R4是Η，鹵素，甲基或是甲氧基；但有條件是當該化合物具有結構(la)時，接而R2是苯基或雜芳基，其等之各個係被YD取代，其中YD係如先前所定義的；或是其之一種藥學上可接受的鹽。 15 此外，被揭露於共有的、共審查美國專利申請案公開案案號2005/0131014中之化合物於本文中揭示的治療或藥學組成物之中是有用的。揭露於其中的化合物包括具有式 (V)的該等：

20 其中： 64 200819145 X!是一個鍵，CjC5烷基，-C(O)-，-C(=CR8R9)-，-〇-， -s(0)t-，-NR8·，-CR8R9-，-CHR23, -CR8(〇R9) -，-C(0r8)2_， -CR8(0C(0)R9)-，-ONOR9-，_c(o)nr8-，-ch2〇-，-ch2s、

CH -CH2NR8-，-〇CH2-，-SCH2-，-NR8CH2-，或是· ^ch2 ? 5 R2是H，。至匕烷基，C2SC6烯基，€：2至(：6炔基，c3 至Q環烷基，-CH2OH，C7至Cu芳烷基，苯基，萘基，Cl 至C3全氟烷基，CN，C(0)NH2, C02R12或是苯基，其係分別地被1或多個獨立地選自於以下的基團所取代：（^至匕烧基，C2至C：4浠基，C：2至C4炔基，CdC3烷氧，c^c3全氟 1〇烧基’鹵素’ -N〇2，_NRgR9，-CN，-OH，和以1至5個氟予以取代的(^至(：3烷基，或是 R2是一種選自於以下所構成的群組的雜環：吡啶，噻吩，苯并異哼唑，苯并嘆吩，嘮二唑，0比嘻，0比唑，咪唑和呋喃，其等之各個可以選擇性地被1至3個分別地選自於 15 以下的基團所取代：（^至(：3烷基，QSCs烷氧，（^至(：3全氣烧基’鹵素’ -N〇2，-NRgRw -CN，和以1至5個敦予以取代的(^至(：3烷基； X2是一個鍵或-CH2-; R3是苯基，萘基，或是被1至4個分別地選自於以下的 20 基團所取代之苯基或萘基：（^至(：3烷基，羥基，苯基，醯基，鹵素，-NH2, -CN，_N02, CjC3烷氧，CjC3全氟烷基，被1至5個氟取代的CiSCs烷基，NR14R15, _C(O)R10, -C(O)NR10R11? -C(0)NRnA? -C=CR8? -CH-CHR8, -WA5 -OCA， -CH=CHA， -WYA， -WYNRn-A， -WYR10, 65 200819145 -WY(CH2)jA，-WCHRu(CH2)jA，-W(CH2)jA，-W(CH2)jR10, -CHRnWCC^^Rio, -CHRnW(CH2)jA? -CHRnNR12YA， -CHRnNR12YR10?吡咯，CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ5 5 _CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ， -C=CA(CH2)kD(CH2)pZ? -W(CH2)jC^CA(CH2)kD(CH2)pZ，和-W(CH2)jZ，或是 R3是一種選自於以下的雜環：々bσ定，11密唆，σ塞吩，吱喃，苯并嗔吩，吲哚，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噚唑，和喹啉，其等之各個可以選擇性地被1至3個分 1〇別地選自於以下的基團所取代：<^至(：3烷基，（^至(：3烷氧，羥基，苯基，醯基，鹵素，-NH2, -CN，-NO?，（^至(：3 全氟烷基，被1至5個氟取代的(^至(：3烷基，-C(O)R10, -C(O)NR10R11? -C(0)NRuA5 -C=CR8? -CH=CHR85 -WA5 _CeCA，-CH=CHA，-WYA，-WYR10, -WY(CH2)jA，-W(CH2)jA， 15 -W(CH2)jR10， -CHRuWCCHJjRio， -CHRnWCC^^A, -CHRuNR12YA， -CHRuNR12YR10， -WCHRWCHJjA， •W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ, -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ， (CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ， -CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ， •C三CA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CH2)jC三CA(CH2)kD(CU2)pZ， 20 和—W(CH2)jZ; W是一個鍵，-0-，-S·，-S(O)-，-S(0)2·，-NRU-，或-n(cor12)·; y 是-co-， -s(o)2·， -conr13， -conr13co-， -conr13so2-，-c(ncn)-，-csnr13，-c(nh)nr13，或 66 200819145 -C(0)0-; j是0至3 ; k是0至3 ; t是0至2 ; 5 D是一個鍵，-CH=CH-，-C=，-C(O)-，-CeC-，苯基， -NH_，-S-，-CHR14-，-CR14R15-，-OCHR14，，-〇CR14R15-，或 -CH(0H)CH(0H)-； p是0至6 ;

z 是-C02Ru，-CONR10Rn，-CeNRWNRnRa 10 -CONH2NH2，_CN，-CH20H，-NR16R17，苯基， CONHCH(R20)COR12，苯二甲醯亞胺，吡咯啶·2,5·二酮，嘆°坐咬·2,4-二|同，四峻基，口比洛，σ引σ朶，π号u坐，2-硫_基_1，3_ 噻唑啶-4-酮，（^至(：7胺，C3至C7環狀胺，或是被1至2個ΟΗ 基團所取代的(^至(：3烷基；其中該吡咯係選擇性地被1或2 15 個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代： -C02CH3, -C02H，-COCH3, -CONH2和—CN;其中該CjC7 胺係選擇性地被1至2個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：_OH，鹵素，-〇CH3，和-CeCH ;其中該苯基係選擇性地被C02Ru所取代，其中該c3至c7環狀胺係選 20 擇性地被1或2個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：_〇H _CH2OH，-CH20CH3, -(：02〇13，和_CONH2，以及其中該噚唑係選擇性地被CH2C02Rn所取代； A是苯基，萘基，四氫萘基，氫茚，或聯苯，其等之各個可以選擇性地被1至4個分別地選自於以下的基團所取 67 200819145 代：鹵素，CiiG炫基’ c2至C4烯基，c2sC4炔基，醯基，羥基，鹵素，-CN，-N〇2, -C〇2Rn，，苯基， C!至C3全氟烷氧基’ Cl至C3全氟烷基，_nr1qru， -CI^NRwRn，-SR11，被1至5個I取代的CjQ烷基，被i 5至2個-OH基團取代的Ci至C3烷基，被1至5個氟取代的Ci 至C6烷氧基，或選擇性地被1至2個CF3基團取代的苯氧基ί或是 Α是一種選自於以下的雜環：吡咯，吡啶，Ν-氧化。比啶，嘧啶，吡唑，噻吩，呋喃，喳啉，噚唑，噻唑，咪唑， 10異噚唑，吲哚，苯并[1，3]_間二氧雜環戊烯，苯并[丨又扑,号二唾，異崎烯-1肩，苯并噻吩，笨并呋喃，2,3-二氫苯并[1，4]_ 戴奥辛，雙噻吩基，嗜峻啉-2,4_[1，3H]二酮，和3·Η-異苯并呋喃-1-酮，其等之各個可以選擇性地被1至3個分別地選自於以下的基團所取代·齒素’ Ci至C3烧基，酿基，經基， 15 _CN，_N02，（^至<^全氟烧基，-NRwRn，-CI^NRwRn， -SRu，被1至5個氟取代的Ci至C6烷基，以及選擇性地被i 至5個氟取代的(^至〇3烷氧基； R4、R5，和仏分別地各自是-H或-F ; R7是氫，Cl至C4烷基，CiC4全氟烷基，鹵素，-N02 20 或-CN，苯基或是被1或2個分別地選自於鹵素，（^至^烷基和OH的基團所取代的苯基；但有條件是設若R7是氫’那麼r3係被選自於： (a)以下所取代的苯基：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ， 68 200819145 -CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C 三 CA(CH2)kD(CH2)pZ，或 -W(CH2)jC^CA(CH2)kD(CH2)pZ，其中該苯基部分係進一步選擇性地被1或2個分別地選自於以下的基團所取代：（^至 C2烷基，CiC2全氟烷基，鹵素，和CN ;以及 5 (b)種選自於吡啶，嘧啶，噻吩，和呋喃的雜環，其等之各個係被以下的一個所取代·· -W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ， -CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ? -C 三 CA(CH2)kD(CH2)pZ ，或 -W(CH2)jC^CA(CH2)kD(CH2)pZ; 10 進一步的條件是設若XiR2形成氫，接而R3係選自於： (a) 以下所取代的苯基：-\ν((：Η2)』Α((：Η2)π(€：Η2)ρΖ， -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ， -CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C 三 CA(CH2)kD(CH2)pZ，或 -W(CH2)jCECA(CH2)kD(CH2)pZ，其中該苯基部分係進一步 15 選擇性地被1或2個分別地選自於以下的基團所取代：（^至 C2烷基，（^至(：2全氟烷基，鹵素，和CN ;以及 (b) 種選自於u比唆，喊咬，°塞吩，和咬喃的雜環，其等之各個係被以下的一個所取代：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ， -W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ， 2〇 -CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ? -C 三 CA(CH2)kD(CH2)pZ，或 -W(CH2)jC 三 CA(CH2)kD(CH2)pZ; 進一步的條件是R3和r7不能均是氫；各個118分別地是-Η，或(^至0：3烷基；各個R9分別地是-Η，或(^至^烷基； 69 200819145 各個Rio分別地是-H，-OH，（^至<：3烷氧，(^至〇7烷基，

Cs至C7烯基，c3至c7炔基，c3至C7環烷基，_CH2CH2OCH3， 2_甲基-四氫-呋喃，2-甲基-四氫-哌喃，4-甲基-哌啶，咮啉，喻嘻咬’或是苯基，其係選擇性地被丨或以固匕至匕烷氧基 5團所取代’其中該CjC7烷基係選擇性地被卜2或3個分別地選自於(^至。3烷氧，<^至<：3硫烷氧基和CN的基團所取代；各個Ru分別地是-H，（^至(：3烷基或R22 ; 或是R1G和Rn，當被附著至相同的原子時，與該原子一 10 起形成：一種5至7員的飽合環，其係選擇性地被丨至2個分別地選自於(^至<：3烷基，〇H和CrC3烷氧基的基團所取代；或是一種包含1或2個雜原子的5至7員環，其係選擇性地被 1至2個分別地選自於(^至^烷基，〇H*Ci_C3烷氧基的基團 15 所取代；各個Rl2分別地是，或(^至(：3烷基；各個Rl3分別地是-H，或CiC3烷基；各倾—r15分別地是：Cie7烧基，〇3至明燒基， c2至c7烯基，〇2至(：7炔基，-0H，_F，C7至Ci4芳烷基，當 20該芳烷基係選擇性地被1至3個分別地選自κΝ〇2，（^至仏烷基，心至。3全鹵素烷基，鹵素，cHfhRu，苯基和q 至c3烧氧的基團所取代時，或是和Ri5與其等被附著的原子一起能形成一種3至7員的飽合環；各個R16和R17分別地是··氯，Μ。烧基，c^C3稀基， 70 200819145

Cl至C3炔基，苯基，苯曱基或03至〇8環烧基，其中該Cl至 C3烷基係選擇性地被1個〇H基團所取代，以及其中該苯甲基係選擇性地被1至3個分別地選自Cl至C3烧基和(^至匸3烧氧的基團所取代；或是 I6和R17,與其等被附著的原子一起，能形成一種3至8 員的雜環，其係選擇性地被丨或2個分別地選自於以下所構成的群組之取代基所取代：CisC3烷基，_0H，CH2OH， -CH2〇CH35 -co2ch3，和-conh2 ; 各個Rls和R!9分別地是Cijlc3烷基；各個R2〇分別地是Η，苯基，或一種天然存在的阿伐胺基酸的側鏈；各個R22分別地是選擇性地被CH2C〇2H所取代的芳烷基；以及各個R23是苯基；或是其之一種藥學上可接受的鹽。 HI·處理/預防的方法依據-種_方法’於_種細胞_LXR的活性係藉由接觸《細胞與-種LXR調節料以刺激。此^LXR調節劑的實例係如以上於第„節所說明的。其他的可以被使用以，激LXR的活性之LXR調節劑可以使㈣擇此等化合物的篩選分析予以鑑定，如本文中（第V|p)詳盡地說明的。 L預防疾病的方法於種悲木7C中，本發明提供一種用於預防於一個個體内的皮膚老化的H其係藉由投藥_齡狀調節劑至該 71 200819145 個體。一種預防疾病的LXR調節劑的投藥能在皮膚老化的症狀顯示之前發生，藉此皮膚老化被預防或是，任擇地，於其之進程中被延遲。 2.治療的方法 5 本發明的另一種態樣有關調節L X R的活性的方法用於皮膚老化的處理。於是，於一個例示實施例中，一種本發明的調節方法涉及接觸一種細胞與一種LXR調節劑，其誘導 TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2，TXNRD1， GPX3，GSR，CAT，ABCA1，ABCA2，ABCA12，ABCA13, 10 ABCG1，及/或核心蛋白聚醣的表現，以及/或抑制TNFa， MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現。此等調節方法可以於活體外(例如，藉由以一種LXR調節劑予以培養該細胞）或是，任擇地，於活體内（例如，藉由投藥一種LXR調節劑至一個個體)被執行。就此，本發明提供處理一個受皮膚老化侵襲 15 的個體的方法，其係受惠於TIMP1，ASAH1，SPTLC1， SMI>D1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1， ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，及/或核心蛋白聚醣的表現之誘導及/或TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現之抑制。 20 IV· LXR調節劑的投藥 L X R調節劑係以一種合適於局部的投藥之生物學上相容的形式予以投藥至個體以處理或預防皮膚老化。“合適於局部的投藥之生物學上相容的形式，，係意指要被投藥的 LXR調節劑之一種形式，其中任何有毒的作用比調節劑的 72 200819145 治療效力更重要。術語“個體，，係打算包括一種免疫反應可以被引出的活的有機體，舉例而言：哺乳動物。如於本文中所說明的LXR調節劑的投藥可以以任何藥學形式存在，其包括單獨或是與-種藥學上可接受的載體組合的一治療 5 有效ϊ的一種LXR調節劑。 - 本發明的治療或藥學組成物可以藉由任何其他本技藝中已知的合適的途徑予以投藥，包括，舉例而言：口的、邊脈内的、皮下的、肌肉内的，或經皮的，或是於活體外鲁（ex Wvo)的處理程序中投藥至細胞。投藥可以如藉由注射而 10快速的或如藉由緩慢的浸出（infusion)或緩慢釋放的配方的投藥而持續一段時間期間。關於處理或預防皮膚老化，本發明的治療或藥學組成物的投藥可以，舉例而言，藉由局部的投藥予以執行。一種LXR調節劑之局部的投藥可以以一種氣溶膠、一 I5種半固體藥學組成物、一種粉末，或是一種溶液的形式呈 / 現。術語“一種半固體組成物，，意指一種軟膏、乳膏、藥膏、 ^ 膠凍，或是其他的合適施用於皮膚的實質上相似的黏稠之藥學組成物。半固體組成物的實例係被提供於以下：由Lea 和 Febiger出版的，Lachman，Lieberman and Kanig，The 20 Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第 17 章（1970)，以及由 Mack Publishing Company 出版的，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 15版本（1975)的第 67章。真皮或皮膚貼片是另一種用於本發明的治療或藥學組成物之經皮遞送的方法。貼片能提供一種吸收增進劑，如： 73 200819145 DMSO以增加化合物的吸收。貼片能包括控制藥物遞送至皮膚的速率的那些。貼片可以提供各別地包括一種貯存器系統或一種單石的(monolithic)系統之各種的給藥系統。該貯存器設計可以，舉例而言：具有4層··直接地接觸皮膚的 5黏連層，控制膜，其控制藥物分子的擴散，藥物分子的貯存器，以及一種抗水的裡襯。此一種設計遞送一致量的藥物持續一段具體指明的時間期間，遞送的速率必須少於不同種類的皮膚之飽合界限。單石的設計，舉例而言：典型地只具有3層：黏連層，一種包含化合物的聚合物基質，以 1〇及一種防水的裡襯。此設計帶來飽合量的藥物至皮膚。從而’遞送係由皮膚所控制。隨著貼片内之藥物量的降低至低於飽合的位準，遞送的速率落下。一治療有效量的一種LXR調節劑可以依據因子而變化，如：個體的皮膚老化狀態、年齡、性別，和重量，以 15及LXR調節劑於該個體體内引出一種所欲的反應的能力。劑量攝生法可以被調整以提供最佳的化妝的反應。舉例而言，數種被分割的劑量可以每日地被投藥，或是該劑量可以按照皮膚老化的迫切需要所指出的而被成比例地降低。 LXR調節劑也能與提供所欲的藥學或藥物動力學性質 20之製劑予以結合或耦合。舉例而言，LXR調節劑可以被安定地結合至一種聚合物，如：聚乙二醇，以獲得所欲的溶解度、安定性、半生期之性質，以及其他的藥學上有利的性質（見’例如 ’ Davis等人，Enzyme Eng· 4:169-73 (1978); Burnham NL，Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994))。 74 200819145 LXR調節劑可以是於一種組成物之内，該組成物協助遞送至一種細胞的胞液中。舉例而言，一種LXR調節劑可以與一種能夠遞送調節劑至一種細胞的胞液中之載體部分予以耦合，如··一種脂質體。此等方法是本技藝熟知的（見， 5 例如，Amselem S 等人，Chem· Phys. Lipids 64:219-37 (1993))。 LXR調節劑可以以藥學製備物的形式予以使用。此等製備物係以藥學技藝中熟知的方式製造。一種較佳的製備物係使用一種生理食鹽溶液的載劑，但是可以預期到其他 10的藥學上可接受的載體也可以被使用，如：生理濃度之其他的非有毒的鹽，5個百分比的水性葡萄糖溶液，無菌的水或類似物。如於本文中所使用的，“藥學上可接受的載體” 包括任何以及全部的溶劑、分散媒介、塗層、抗菌和抗真菌劑、等張的和吸收延遲劑，以及類似物。此等媒介和製 15劑的使用於藥學上活性物質是本技藝熟知的。除了在任何慣用的媒介或是製劑的範圍内是與LXR調節劑不相容的之外，其等於化妝的組合物中之用途是被預期的。補充性活性化合物也能被併入至該等組成物中。一種合適的緩衝液出現於該組成物内也是所欲的。此等溶液能，設若所欲的 20話，被束乾且儲存於一種無菌的安訊内，其係預先準備好藉由無菌的水之添加而復原，用於預先準備好的注射。主要的溶劑可以是水性的或任擇地非水性的。於個只^例中，本文中揭示的抗皮膚老化組成物能進-步包含-種維生素A酸受體(RAR)配體。有用的rar配 75 200819145 體包括，舉例而言：全反式維生素A酸(維A酸)及/或合成的維生素A酸受體配體。維A酸係以以下的商標被販售： Atragen㊣，Avita⑧，Renova®，Retin_A⑧，Vesanoid®，和 Vitinoin®。例示的合成的維生素A酸受體配體包括他扎羅 5 、;：T(tazarotene)(Avage® ;乙基 6-[2-(4,4-二甲基硫口兑11 完-6-基) 乙炔基]0比咬-3-魏酸S旨）和Differin® (阿達帕林 (adapalene) ; 6-[3-(1-金剛基）-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸 (6-[3-(1 -adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid)； CD271)。 10 局部的組成物可以藉由組合抗皮膚老化組成物與普遍係被使用於局部的乾的、液體的、乳膏，和氣溶膠配方中之慣用的藥學上可接受的稀釋劑和載體予以製備。軟膏和乳膏能，舉例而言：與一種水性或含油的基料一起被配方，伴隨合適的增稠及/或膠化劑之添加。一種例示的基料是 15水。可以依據基料的本質予以使用的增稠劑包括硬脂酸铭、十六醇十八醇混合物（cetostearyl alcohol)、丙二醇、聚乙二醇、氫化羊毛脂，和類似物。乳液可以與一種水性的基料一起被配方，以及一般而言也會包括〗或多種以下的物品：安定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色 20劑、香料，和類似物。粉末可以用任何合適的粉末基料的幫助而被形成，舉例而言：滑石粉、乳糖、澱粉，和類似物。滴刻可以與一種水性的基料或非水性的基料一起被配方，以及也能包括1或多種分散劑、懸浮劑、溶解劑，和類似物。 76 200819145 於一個實施例中，局部的組成物可以，舉例而言：採用以聚丙烯酸或聚丙烯醯胺為基礎的水凝膠之形式；作為一種軟膏，舉例而言：用聚乙二醇(PEG)作為載體，像是標準的軟膏DAB 8 (50% PEG 300, 50% PEG 1500);或是作為 5 一種乳劑，尤其一種以油包水型或水包油型為基礎的微乳劑’選擇性地帶有添加的脂質體。合適的滲透促進劑(輸氣劑）包括亞讽衍生物，如：二甲基亞礙(DMSO)或癸基甲基亞石風（癸基-MSO)和transcutol(乙二醇單乙基醚 (diethyleneglyc〇lmonoethylether))或環狀葡聚糖；以及吡咯 10 烷酮（Pyrrolidones)，舉例而言：2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮羧酸，或是可生物降解的N-(2_羥基乙基)-2-n比咯烷酮以及其等之脂肪酸酯；尿素衍生物，如：十二基脲、1，3-二（十二基)脲，和1，3_二苯脲；辟，舉例而吕· #檬稀（D-limonene)、薄荷酮、a-萜品醇、香芹酮 15 (ca㈣1)、檸檬燁氧化物，或桉油醇（1，8_dne〇1)。軟嘗、貧、乳膏和凝膠亦能包含賦形劑，如：澱粉、黃蓍膠(tragacanth)、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膠狀黏土、矽酸，和滑石粉，或是其等之混合物。粉末和喷霧亦能包含賦形劑，如：乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化 2〇铭，石夕酸約，和聚胺粉末，或是此等物質之混合物。奈米晶抗微生物金屬的溶液可以藉由任何例行被使用於製造氣溶膠藥物的已知的手段被轉化成氣溶膠或噴霧。一般而言，此專方法包含加壓或提供一種用於加壓溶液的一種容恭之構件，通常伴隨一種惰性的載體氣體，以及經由一種 77 200819145 小的孔通過被加壓的氣體。喷霧能額外地包含慣用的推進物，此一種氯氟烴和易揮發的未被取代的烴，如··丁烷和丙院。或載體也能包含其他藥學上可接受的賦形劑用於修飾維持配方的pH、滲透壓、黏性、清澈、顏色、無菌、安定性、溶解速率，或氣味。抗皮膚老化組成物也能進—步包含抗氧化劑、防晒霜、天然的維生素A酸類（例如，維生素A (retinol))’以及其他的普遍於皮膚内的處理組成物中找得到的添加劑。劑量投藥可以被重複，端視劑量配方的藥物動力學參數以及使用的投藥的途徑而定。予多 15 20 配方組成物於劑量單位形式内對於投藥的容易以及劑置的-致是制有利的。本文中所使用的劑量單位形式係提及適合作為要被處理的哺乳動物主體之單_的劑量之實際上分離的單位；包含—預定量的活性化合物之各翠位係聯合需要的藥學_打算要產生所欲的治療效力。本發明的劑置早位形式之詳細計劃係由以下所支配以及直接地取決於⑷LXR調節劑之㈣㈣性和要被達到的蚊的治療效力1及(b)本技藝巾化合此一活性化合物胁個體體内的感受性的處理之固有的限制。特定的劑量可以由本技藝中具有通常技術的—個人，例如，依據病人大概的體重或體表面積或是要被佔據的身體空_體積^容易地計算出。劑量也會視被選擇的特定的投藥途徑而計算出。必= 用來決定處理之適當_量之計算的進—步地精確化是本 78 200819145 技藝中具有通常技術的那些人例行作的。此等計算可以由添食中八有技術的一個人、按照本文中揭示的LXR調節一丨不而過度實驗而於標的細胞的分析製備物中進 —灵的d里係結合標準的劑量反應研究而決定。可以 5瞭解到實際上投藥的組成物的量會由一個從事者，按照有關的情況料定’包括要被處理的病況(⑺遍㈣或病況 (onditions)，要被投藥的組成物之選擇個制病人的年齡重里，和反應、病人的症狀之嚴重性，以及所選擇的投藥途徑。 1〇此等LXR調節_毒性與功效標準可以藉由標準的藥予私序於細胞培養或實驗動物中決定，舉例而言：用於決疋LD5〇(對5〇%的族群致命的劑量）和吸〇(於观的族群治療上有效的劑量）。介於有毒和治療效力之間的劑量比率是治療指數以及其可以被表現為比率LD5〇/ED5〇。顯示出大的 15治療指數之LXR調節劑是較佳的。縱然顯示出有毒的副作用之LXR調節劑可以被使用，應該小心、要設計—種對準此等調節劑至受侵襲的纽織之位置的遞送系統，俾以最小化對於未感染的細胞之潛在的損害以及，從而，降低副作用。由細胞培養分析和動物研究獲得的資料可以被使用於 20配方供使用於人類中的一範圍的劑量。此等lxr調節劑的劑量較佳地處於包括ED5 〇且很少或沒有毒性之循環濃度的 -範圍之内。劑量可以於此範圍之内變化，端視使用的劑 #的形式以及使用的投藥途徑而定。關於任何被使用於本發明的-種方法中之LXR調節劑，治療上有效的劑量最初 79 200819145 可以自細胞培養分析被估計。一劑量可以於動物模式中被配方以達到包括icSG(亦即，達到最大的一半的症狀抑制之 LXR調節劑的濃度）的一循環血漿濃度範圍，如於細胞培養中被決定的一般。此資訊可以被利用以更準確地決定於人 5類中有用的劑量。血漿内的位準可以，舉例而言：藉由高性能液相層析法予以測量。監控LXR調節劑的對於TiMPl，ASAH1，SPTLC1， SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1， ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，及/或核心、蛋白聚醣 10 的表現之誘導以及/或TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現之抑制的影響可以被應用至臨床試驗中。舉例而言，一種LXR調節劑的有效性可以於顯示出增加的tjmpi， ASAH1，SPTLC1，SMPD1, LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR, CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，及/或核 15 心蛋白聚醣的表現及/或係降低的TNFcx，MMP1，MMP3，及 /或IL-8的表現之個體的臨床試驗中予以監控。於此等臨床試驗中，TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13，ABCG卜核心蛋白聚醣，TNFot，MMPl，MMP3， 20 及/或IL-8的表現可以被使用作為一種“讀出（read out)”或是不同的皮膚老化表現型之標誌。因此，要研究LXR調節劑對於皮膚老化的作用，舉例而言：於一種臨床試驗中，細胞能被單離以及RNA係被製備且被分析 TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, 80 200819145 TXNRDl，GPX3，GSR，CAT, ABCAl，ABCA2, ABCA12, ABCA13，ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFct，MMPl，MMP3，及/或IL-8的表現位準。基因表現的位準（亦即，一種基因表現模式）能，舉例而言··藉由北方墨點分析或RT-PCR予以定 5 量，其係藉由測量被產生的蛋白的量，或是藉由測量TIMP1， ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR， CAT，ABCA1，ABCA2，ABCA12，ABCA13，ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8之活性的位準，全部係藉著本技藝中具有通常技術的那些人所熟知的方 10 法。以此方式，基因表現模式能作為一種標誌，指示細胞對於LXR調節劑的生理反應。於是，此反應狀態可以在個體以LXR調節劑的處理之前被決定，以及在個體以LXR調節劑的處理之期間的各種各樣的時間點被決定。本發明亦提供一種用於監控一個個體以一種L X R調節 15 劑的處理之有效性的方法，其包含以下步驟··⑴在LXR調節劑的投藥之前獲得來自一個個體之一種預投藥的樣本； ⑼偵測11]^1，八8八111，8?丁1^：1，8]^01，1^882, TXNRD1，GPX3，GSR，CAT, ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFot，MMP1，MMP3， 20及/或1L_8的表現位準；（Hi)獲得來自該個體之1或多個投藥後的樣本；（iv)偵測該等投藥後的樣本中之TIMP1，ASAH1， SPTLC1，SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR, CAT， ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMPl，MMP3，及/或IL-8的表現位準；（v)比較 81 200819145 於該預投藥的樣本中之TIMPl，ASAHl，SPTLCl，SMPDl, LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT, ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMPl， MMP3，及/或IL-8的表現位準與該或該等投藥後的樣本中 5 之TIMP1，ABCA12,核心蛋白聚醣，TNFa，MMPl，MMP3，及/或IL-8的表現；以及(vi)相應地改變該LXR調節劑的投藥至該個體。舉例而言，該LXR調節劑之增加的投藥可以是所欲的以增加ΉΜΡ1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR，CAT, ABCA1，ABCA2, ABCA12, 10 ABCA13，ABCG1，及/或核心蛋白聚醣的表現至比偵測到的更高的位準，以及/或降低TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8 的表現至比偵測到的較低的位準，那就是，要增加該LXR 調節劑的有效性。任擇地，該LXR調節劑之降低的投藥可能是所欲的以降低ΉΜΡ1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1， 15 LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，及/或核心蛋白聚醣的表現至比偵測到的較低的位準，以及/或以增加TNFa，MMP1， MMP3，及/或IL-8的表現至比偵測到的更高的位準，那就是，要降低的該LXR調節劑的有效性。根據此一個實施例， 20 TIMP1，ASAH1, SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現可以被使用作為一種LXR調節劑的有效性之一種指示，即使在缺少一種看得見的表現型反應的情況下。 82 200819145 而且，於皮膚老化的處理中，包含LXR調節劑之組成物可以外源地被投藥，以及要於血清中、於任何所欲的組織劃分中，及/或於受侵襲的組織中達到LXR調節劑的某種標的位準很可能是所欲的。因而，以下會是有利的：能夠 5 監控一個病人體内或包括一種自一個病人獲得的組織活體切片的樣本之一種生物樣本中之LXR調節劑的位準，以及，於一些事例中，也監控TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1， LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMP1， 10 MMP3，及/或IL-8的表現的位準。於是，本發明亦提供積測一種來自一個病人的樣本中之LXR調節劑的出現之方法。 V·篩選分析於一個實施例中，本文中所說明的細胞激素和金屬蛋 15 白酶的表現位準可以被使用來協助經由一種L X R為基礎的機制而處理皮膚老化的化合物的設計及/或鑑定。於是，本發明提供用於鑑定調節劑，亦即，LXR調節劑的方法(本文中也被提及為“篩選分析”），該等調節劑對於，舉例而言： TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, 20 GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現具有一種刺激或抑制效力。由此被鑑定的化合物能被使用作為如於本文中的別處所說明的抗皮膚老化化合物。測試化合物可以，舉例而言：使用本技藝知道的組合 83 200819145 庫的方法中之許多方法的任何一種予以獲得，包括：空間可定位平行固定相（spatially addressable parallel solid phase) 或是溶液相庫；需要解迴旋(deconvolution)的合成庫的方法；‘單一顆粒-單一化合物（one-bead one-compound)’庫的 5 方法；以及使用親和層析篩選之合成庫的方法。分子庫的合成方法的實例可以於以下尋得，舉例而言·· DeWitt SH 等人，Proc· Natl· Acad. Sci. U.S.A. 90:6909-13 (1993); Erb E等人，Proc· Natl· Acad· Sci. USA 91:11422-26 (1994); Zuckermann RN等人，J· Med. Chem. 10 37:2678-85 (1994); Cho CY等人，Science 261:1303-05 (1993) ; Carrell等人，Angew. Chem· Int· Ed· Engl· 33:2059 (1994) ; Carrell等人，Angew· Chem· Int· Ed· Engl. 33:2061 (1994); Gallop MA等人，J· Med· Chem· 37:1233-51 (1994)。化合物的庫能以以下方式被呈現··於溶液（例如， 15 Houghten RA等人，Biotechniques 13:412-21 (1992))，或是於顆粒上(HoughtenRA等人，Nature 354:82-84 (1991))，晶片（Fodor SA等人，Nature 364:555-56 (1993))，細菌（美國專利案案號5,223,409)，孢子（美國專利案案號5,223,409)，質體（Cull MG等人，Proc· Natl. Acad· Sci· USA 89:1865-69 20 (1992))或是於噬菌體上（Scott JK & Smith GP，Science 249:386-90 (1990); Devlin JJ 等人，Science 249:404-06 (1990); Cwirla SE等人，Proc· Natl. Acad· Sci· 87:6378-82 (1990); Felici F等人，J· Mol· Biol. 222:301-10 (1991);美國專利案案號5,223,409)。 84 200819145 一種例示的篩選分析是一種細胞為基礎的分析，其中一種表現LXR的細胞係與一種測試化合物接觸，以及測試化合物的能力係經由一種LXR為基礎的機制來調節ΉΜΡ1， ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR, 5 CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMP1，MMP3，及/或IL-8的表現。決定測試化合物調節 TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1，GPX3, GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13，ABCG1，核心蛋白聚醣，TNFa，MMPl，MMP3， 10 及/或IL-8的表現之能力能藉由以下方式完成，藉由監控，舉例而言：DNA、mRNA，或蛋白的位準，或是藉由測量的的 TIMP1，ASAH1，SPTLC1，SMPD1，LASS2, TXNRD1， GPX3, GSR，CAT，ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG1，核心蛋白聚·，TNFa，MMPl，MMP3，及/或IL-8 15的活性位準，全部藉由本技藝中具有通常技術的那些人熟知的方法。細胞，舉例而言：可以是哺乳動物來源的，例如，人類。藉由以上說明的篩選分析鑑定的新穎的調節劑能被使用於本文中所說明的處理。 20 實施例本發明係進一步於以下的實施例中予以定義。應該暸解此等實施例，雖然指出本發_較佳實施例，係僅僅經由說明被提供。由以上的討論和此等實施例，本技藝中具有技術的一個人能確定本發明之較佳的特徵，以及不背離 85 200819145 其之精神和範疇，能做出本發明的各種各樣的變化和修飾以使其適合各種各樣的用途和狀況。 RNA^j^ 添加QIAzol®溶胞試劑（QIAGEN目錄號碼79306)至細 5 胞。刮落細胞以及放入一個Falcon聚丙烯管内。令其停留在室溫下歷時5分鐘。添加1 ml的細胞至微量離心管。添加200 μΐ的氯仿，旋轉，令其停留歷時5分鐘。在4°c下、以14,〇〇〇 RPM離心歷時15分鐘。添加等體積的70% ETOH(以DEPC水予以稀釋）。添加6〇〇 μι至RNeasy®袖珍套組(QIAGEN目錄 10號碼74106)的RNeasy®管柱，在室溫下、以14,〇〇〇 rpm離心歷時1分鐘，丟棄流穿部分。添加樣本的剩餘物至該管柱，離心，丟棄流穿部分。添加35〇，的題⑽叮⑧袖珍套組之RW1緩衝液至該管柱，在室溫下離心歷時丨分鐘，丟棄流穿部分。DNase管柱與無RNase DNase Set (QIAGEN目 15錄號碼79254)藉由製造DNase I原液，添加550 μΐ的水至 DNase ’各個樣本添加1〇 μ!的DNase至70 μΐ的緩衝液RDD，混合’添加80 μΐ至該管柱，令其停留歷時15分鐘。添加35〇 μΐ的RW1緩衝液至管柱，離心歷時丨分鐘，丟棄流穿部分。添加500 μΐ RPE緩衝液至管柱，離心歷時1分鐘，丢棄流穿 20部分。添加500 W RPE緩衝液至管柱，離心歷時1分鐘，丟棄流穿部分。將管柱放進一個清潔的2.0 ml微量離心管，離心歷時2分鐘。將管柱放進一個微量離心管，添加50 μΐ 的水,，允許管柱停留歷時2分鐘，離心歷時1分鐘。

定量PCR 86 200819145

TaqMan技術係被使用於定量PCR用於角化細胞和成纖維細胞内的MMP，TNFa，ΉΜΡ，IL-8，ASAH1，SPTLC1， SMPD1，LASS2，TXNRD1，GPX3，GSR，CAT，ABCA1， ABCA2, ABCA12, ABCA13, ABCG卜核心蛋白聚醣，和 ^ 5 LXRa/β基因表現之評估。 • TaqMan反轉錄酶試劑的使用條件(Applied Biosystems 目錄號碼N808-0234): 10x RT緩衝液：10 pl，MgCl2 溶液：22 μΙ’ϋΝΤΡ 混合物：20 μΐ，隨機六合體：5 μΐ，Multi Scribe RT: _ 2·5 μΐ，RNase 抑制劑·· 2·5 μΐ，2 gg RNA。循環溫控儀 10 (Thermocycler): 25°C - 10分鐘，48°C - 30分鐘，95°C 5分鐘。計晝 TaqMan 與 QuantiTect 多樣的 PCR 套組（QIAGEN 目錄號碼204543): 2x主要混合物：25 μΐ; Single Tube Assay: 2·5 μΐ ; Applied Biosystems 引子探針組(部件號碼4308329) -18S順向引子：0·25 μ卜18S反向引子：〇·25 μ卜18S探針: 15 〇·25 μΐ;水至50 μΐ; 5 μΐ cDNA。循環溫控儀：50。〇 2分鐘， — 95°C- 10分鐘，95°C- 15秒，60°〇 1 分鐘。籲實施例1

Clonetics®正常人類表皮角化細胞(NHEKs)係獲得自 Cambrex Bio Science，Inc。增殖的T-25(C2503TA25)被集 20 合，新生兒的角化細胞係於Clonetics® KGM-2無血清的培養基（CC-3107)中予以擴展，以及視需要使用建議的 Clonetics® ReagentPack™ (CC_5〇34)予以繼代培養。由於該培養基内的一種光敏的組份，所有的操作係於暗的光線下進行。 87 200819145 關於實驗，1.6百萬個NHEK細胞係被固定於的100 mm 培養盤上的生長培養基内以及被允許生長至〜75%群集。於處理的那天，培養盤係以沒有氫基可體松的KGM-2予以沖洗一次；繼而，載劑（0.1% DMSO)或 1 μΜ WAY-205014 5 (Tularik 0901317)，一種LXR激動劑，係被添加於缺乏氫基可體松的KGM-2内歷時6 h。在6 h之後，處理培養基係暫時地被移除，培養盤係以杜貝可氏磷酸鹽緩衝液(Dulbecco，s Phosphate Buffered Saline)予以清洗，以及繼而處理組的一半係使用一種Stratagene UV Stratalinker⑧2400而暴露至 10 8J/m2紫外光。處理組係被放回以及18 h之後樣本係使用 TRIzol®試劑（Invitrogen)被收穫用於RNA加工。 RNA係如以上所說明的方式予以萃取。第丨八圖顯示出 NHEK的UV輻射稍微地降低LXRa的表現。角化細胞以lXR 調節劑（1 μΜ)的處理組誘導未經UV暴露的以及經uV暴露 15的角化細胞2者中之LXRa的表現。第1Β圖顯示mNHEK之 UV的處理導致LXRp的表現之一種引人注目的向下調控，以及此UV媒介的LXRp的表現之抑制作用係藉由lxr調節劑的處理予以逆轉。因而，一種LXR調節劑係誘導經11¥暴露的角化細胞内的其之2種受體的表現。此等結果進一步的 2〇地指示出LXR調節劑可以幫助經UV暴露的角化細胞/皮膚對於其之作用成為更具反應性。复兹例2 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例丨中所說明的方式予以萃取。第2圖顯示出角化細胞的uv暴露導致 88 200819145 TNFa的表現的誘導。而且，LXR調節劑T1317降低角化細胞内之未經UV暴露的TNFa基礎的表現以及UV誘導的 TNFa的表現2者。UV誘導的TNFa的表現之降低的表現係被預期要導致真皮的成纖維細胞之較少的活化，導致降解真 5 皮基質的金屬蛋白酶之較少的生產。實施例3 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例1中所說明的方式予以萃取。第3圖顯示出角化細胞的UV暴露導致 MMP3表現的誘導。角化細胞以LXR調節劑(T1317)的處理 10 組導致角化細胞内之UV誘導的MMP-3的表現之抑制。uv 誘導的MMP-3的表現之降低的表現係被預期要導致真皮基質之降低的降解。實施例4 NHEK細胞係被處理以及rna係如實施例1中所說明 15的方式予以萃取。第4圖顯示出角化細胞的UV暴露導致 TIMP1的表現之基礎位準表現的輕微的降低。有趣地，lxr 調節劑T1317誘導未經UV暴露的以及經UV暴露的角化細胞中之TIMP1的表現。TIMP1的表現的誘導係被預期要中和金屬蛋白酶的活性，導致真皮基質的保護不受MMp的作用。 20 實施例5 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例i中所說明的方式予以萃取。第5圖顯示出角化細胞的暴露導致 IL-8的表現的誘導。而且，LXR調節劑T1317降低角化細胞内之UV誘導的IL-8的表現。因為IL-8是一種趨化性的分 200819145 子，UV誘導的IL-8的表現之降低的表現被預期要導致較少的活化的嗜中性白血球之補充至真皮内。活化的嗜中性白血球也是光老化中降解真皮基質的MMPs和彈性蛋白酶的 —來源。 5 實施例6 光老化或光破壞的皮膚顯示有缺陷的表皮的障壁功能。ABCA12是一種對於皮膚的表皮的障壁功能之維持與發展是必要的脂質傳輸子。 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例1中所說明 10 的方式予以萃取。第6A圖顯示出NHEK之T1317的處理導致 ABCA1，ABCA2, ABCA12, ABCA13，和 ABCG1 的表現之誘導。因而，LXR配體可以誘導脂質的合成以及其等之裝載至表皮的層狀體(lamellar bodies)，其係藉由誘導膽固醇和脂質流出需要的脂質結合蛋白和ABC傳輸子家族成員的 15表現。此等基因調控也指示出LXR配體可以顯示出有力的抗乾皮症(anti-xerosis)治療效力，因而減輕年老皮膚的一個主要症狀，其係導致表皮的障壁功能之惡化以及對於起始其他嚴重的皮膚病況是負有責任的。NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例1中所說明的方式予以萃取。申請人觀察 20到經UV暴露的角化細胞内之ABCA12的表現的一種引人注目的向下调控（弟6B圖）。此UV誘導的ABCA12的表現之抑制作用係藉由LXR調節劑T1317的處理予以逆轉（第6B 圖）。藉由LXR調節劑而增加的ABCA12的表現可以導致光老化的皮膚内之表皮的障壁功能之正常化。改良的表皮的 90 200819145 障壁功能係被預期要降低皮膚乾燥，光破壞/光老化的皮膚之一種特徵。實施例7 • 光老化和依時間排列地老化的皮膚顯示降低的膠原位 5準。膠原是給予細胞以及真皮基質的結構之堅硬性所要求 - _胞外基質的-種組份。膠原分子係、轉原原纖維的形式予以配置，其係皮膚的正常結構要求的。膠原之此纖維狀結構於年老的/有皺紋的皮膚内係被降低的。因而，膠原 • 纖維狀結構之復原也被預期要導致光破壞/光老化的皮膚 10 之治療的改善。核心蛋白聚醣是一種與膠原I有關聯之細胞外基質組份。而且，核心蛋白聚醣-膠原交互作用對於膠原原纖維的形成是必要的。換言之，核心蛋白聚醣是膠原i纖維狀_ 發生之一種關鍵性的調節子。因而，於經1^^暴露的光破壞爲 15的皮膚内之增加的核心蛋白聚醣的表現係被預期要誘導膠原原纖維的產生，一種可以改良皮膚鬆弛和皺紋的過程。 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例1中所說明的方式予以卒取。弟7圖顯不出NHEK的UV暴露導致一種引人注目的核心蛋白聚醣表現之抑制。UV媒介的核心蛋白聚 20 醣表現之抑制作用係藉由LXR調節劑的處理予以逆轉。因而’ LXR调卽劑係正常化經UV暴露的角化細胞内之核心蛋白聚醣的表現。核心蛋白聚醣的表現之誘導係被預期要導致增加的細胞外基質的形成。實施例8 91 200819145 BJ細胞株(ATCC# CRL-2522)係被獲得自ATCC 〇其是一種原來自衍生包皮之正常的人類成纖維細胞株，於80-90 族群加倍之培養中展示延長的壽命。該等細胞係被維持於依格氏最小必須培養基(Eagle’s Minimal Essential medium) 5 内，伴隨具有補充青黴素-鏈黴素之依格氏BSS(EMEM)，1.0 mM丙酮酸鈉，0.1 mM非必須胺基酸，2 mM GlutaMAX_i™ 和10%HyClone胎牛血清(FBS)。除了血清之外，所有的試劑係被獲得自Invitrogen。細胞係以0.05%胰蛋白酶-EDTA 予以繼代培養一週二次，以及被維持於一種37°C和5%C02 10 之潮濕的恆溫箱内。關於實驗，5百萬BJ細胞係被固定於150 mm培養盤上的生長培養基内。隔天，包含酚紅的生長培養基係被移除以及培養盤係以無酚紅的、沒有血清之EMEM予以沖洗一次。實驗培養基是補充如以上之無酚紅的EMEM，伴隨缺 15 少5%脂蛋白的血清（Sigma S-5394)的添加取代HyClone FBS。DMSO 載劑（0.1%)或 1 μΜ WAY-205014(Tularik 0701317)，一種LXR激動劑，係被添加至培養盤歷時6 h ; 在那個時候5 ng/ml rhTNFa (R&D 210-TA)係被添加至一半的處理組。18 h之後樣本係用TRIzol®予以收穫以及被加 20 工。 RNA係如以上所說明的方式予以萃取。第8入圖顯示出 BJ人類成纖維細胞之TNFa的處理導致MMP1的表現之誘導。人類成纖維細胞以LXR調節劑(T1317)的處理導致TNFa 誘導的MMP1的表現之抑制。TNFa誘導的MMP1的表現之 92 200819145 降低的表現係被預期要導致真皮基質之減低的降解，因為 MMP1是真皮基質的膠原之主要的破壞者。實施例9 BJ細胞係被處理以及rnA係如實施例8中所說明的方 5式予以萃取。第8B圖顯示出BJ人類成纖維細胞之TNFa的處理導致MMP3的表現的誘導。人類成纖維細胞以lxr調節劑(T1317)的處理導致TNFa誘導的MMP-3的表現之抑制。成纖維細胞TNFa誘導的MMP-3的表現之降低的表現係被預期要導致真皮基質降低的降解。 1〇實施例10 BJ細胞係被處理以及rnA係如實施例8中所說明的方式予以萃取。第9圖顯示出不像角化細胞，人類BJ成纖維細胞之TNFa的暴露並未導致TIMP1的表現之基礎位準表現的降低。有趣地，LXR調節劑誘導TNFa-未暴露的以及 15 TNF心暴露的成纖維細胞内之ΊΊΜΡ1的表現。ΤΓΙΜΡ1的表現之誘導係被預期要中和金屬蛋白酶的活性，導致真皮基質的保護不受MMP的作用。實施例11 NHEK細胞係被處理以及RNA係如實施例1中所說明 20 的方式予以萃取。第10A圖顯示出NHEK之T1317的處理導致ASAH1，SPTLC1，SMPD1，和LASS2的表現之誘導。神經醯胺是分化的角化細胞内之一種主要的脂質，以及其於皮膚障壁的功能扮演一種中樞的角色。一種依時間排列地老化的和年輕的皮膚之比較顯示出神經醯胺含量隨著年齡 93 200819145 而降低。神經醯胺含量的下降可以起因於降低的角化細胞分化以及因為依時間排列的老化之降低的神經醯胺合成酶和神經鞘磷脂（SM)磷酸二酯酶活性。絲胺酸軟脂醯轉移酶 (SPTLC1)催化自絲胺酸和軟脂酿基_c〇a之二氫神經勒氨 5 醇(sphinganine)的形成。神經醯胺合成酶(lass2)轉化二氫神經鞘氨醇成為神經醯胺。SM碟酸二酯酶(SMPD)也自SM 產生神經醯胺，以及酸性神經醯胺酶(ASAH1)係自神經醯胺產生脂質第二信使神經鞘胺醇。於此，申請人展示lxR 配體係誘導涉及神經醯胺和脂質第二信使神經鞘脂質的生 10合成途桎之酵素的表現。因神經醯胺和其他的神經鞘脂質係涉及角化細胞的增殖、分化和脫屑，涉及神經鞘脂質的合成之酵素的表現之增加可以幫助此等過程以及減輕起源於降低的神經鞘脂質的生產之表皮障壁的問題（乾性皮膚，降低的角化細胞增殖和分化，小規模）。 15 實施例12 Ν Η E K細胞係被處理以及RN A係如實施例丨中所說明的方式予以萃取。第Η圖顯示出NHEK之T1317的處理導致TXNRD1，GPX3, GSR，和CAT的表現之誘導。由於一生中所有的可能性之自由基的堆積之表皮和真皮2者中的uv 2〇媒介的累積的氧化損害也促進細胞老化。自由基或活性氧物種(reactive 0Xygen species)造成對脂質、蛋白和dna的損害，以及造成細胞進入一種類衰老的（senescenMike)階段。有許多報告說明於皮膚内的抗氧化酵素隨著年齡而降低，其包括超氧物歧化酶、過氧化氫酶和麵胱甘肽過氧化酶。 94 200819145 因而，申請人檢查LXR配體對於涉及角化細胞内的抗氧化劑活性之酵素的表狀個。NHEK料成的遣配體之處理誘導抗氧化酵素、麵胱甘肽過氧化酶(咖3)、硫氧化還原蛋白還原酶、麵胱甘肽還原酶和過氧化氯酶的表現。因 5而，LXR配體可以增加身體的自由基戰鬥防禦系統，其可以p牛低過氧化氫和自由基對於皮膚細胞蛋白、脂質和dna 的欺侮。【圖式簡單說明】第1A圖是一個長條圖，其闡明^^抑制，以及匕又尺調節 10劑誘導正常人類表皮角化細胞（NHEKs)内之LXRa的表現。第1B圖是一個長條圖，其闡明UV抑制，以及LXR調節劑誘導NHEK内之LXRa的表現。V =載劑；uv ：=紫外光； T1317 = Tularik 0901317 〇第2圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的 15 TNFa的表現係被一種LXR調節劑予以抑制。v =載劑；UV > 紫外光；T1317 = Tularik 0901317 〇第3圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的 MMP3的表現係被一種LXR調節劑予以抑制。v =載劑；UV =紫外光；T1317 = Tularik 0901317。 20 第4圖是一個長條圖，其闡明NHEK内之ΉΜΡ1的表現係由一種LXR調節劑予以向上調控。V =載劑；UV =紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第5圈是一個長條圖，其闡明NHEK内之UV誘導的IL-8 的表現係由一種LXR調節劑予以向下調控。V=載劑；UV二 95 200819145 紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第6A圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導 ABCA1，ABCA2，ABCA12，ABCA13，和 ABCG1 於NHEK内之的表現。第6B圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑 5 解除NHEK内之UV媒介的ABCA12之抑制作用。V=載劑； UV=紫外光；T1317 = Tularik 0901317。第7圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑解除 NHEK内之UV媒介的核心蛋白聚醣之抑制作用。V=載劑； UV =紫外光；T1317 = Tularik 0901317。 10 第8A圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑抑制成纖維細胞内之MMP1。第8B圖是一個長條圖，其闡明一種 LXR調節劑抑制成纖維細胞内之MMP3。V=載劑；T1317 = Tularik 0901317 〇第9圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導成纖 15 維細胞内之TIMP1的表現。V =載劑；T1317 = Tularik 0901317 〇第10A圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導的酸性神經醯胺酶（ASAH 1 )，絲胺酸軟脂醯轉移酶（serine palmitoyl transferase) (SPTLC1)，神經鞘填脂碟酸二酯酶 20 (SMPD1)，以及神經醯胺合成酶（LASS2)於角化細胞 (NHEKs)内的表現。T1317 = Tularik 0901317。第 10B圖闡釋神經鞘胺醇的合成途徑。第11圖是一個長條圖，其闡明一種LXR調節劑誘導硫氧化還原蛋白還原酶（TXNRD1)，麵胱甘肽過氧化酶 96 200819145 (GPX3)，麩胱甘肽還原酶(GSR)，以及過氧化氫酶(CAT)於角化細胞(NHEKs)内的表現。T1317 = Tularik 0901317。【主要元件符號說明】 (無）

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Claims

200819145 十、申請專利範圍： 1 · 種抗皮膚老化組成物，其包含一治療有效量的一種 LXR調節劑。 2.如申請專利範圍第1項之抗皮膚老化組成物，其中該 LXR調節劑是一種天然的氧化類固醇、一種合成的氧化類固醇'一種合成的非氧化類固醇，或是一種天然的非氧化類固醇。 3·如申請專利範圍第1項之抗皮膚老化組成物，其中該 LXR調節劑是2〇(s)羥基膽固醇（2〇(s) hydiOxycholesterol)，22(R)羥基膽固醇，24(S)羥基膽固醇，25-羥基膽固醇，24(S)，25環氧膽固醇 (epoxycholesterol)，27·羥基膽固醇，n，N_二甲基-3β-羥基膽固 &&胺（N，N_dimethyl-3p_hydroxycholenamide)， Ν·(2,2,2-二氟乙基）·ν·{4·[2,2,2-三氟_1_經基_1-(三氟甲基）乙基]苯基}苯磺醯胺，[3-(3-(2-氣·三氟甲基苯甲基 -2,2-二苯乙基胺基）丙氧基）苯乙酸]，ν·甲基 _N-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基_丨_乙基苯基卜苯磺酸胺，4,5_二氫_1-(3_(3-三氟甲基-7-丙基-苯并異噚唑 -6-基氧）丙基)-2,6-嘧啶二酮，3-氯-4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-(4,5)-異嘮唑基）丙基硫)_苯乙酸，乙醯-羅漢松二 I 物(acetyl-podocarpic dimer)，樁蒜菌素(paxiiiine)，德斯莫固醇(desmosterol)，以及豆固醇(stigmaster〇l)。 4·如申請專利範圍第3項之抗皮膚老化組成物，其中該 LXR調節劑是N-(2,2,2-三氟乙基)-Ν_{4·[2,2,2_三氟-1-羥 98 200819145 基-ΐ·*(二氟甲基）乙基]苯基丨苯石黃贐胺。 5·如申睛專利範圍第1至4項中任一項之抗皮膚老化組成物’其係為一種局部的抗皮膚老化組成物。 6·如申請專利範圍第5項之抗皮膚老化組成物，其係為一 5 種抗敏的乳膏。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗皮膚老化組成物，其中治療有效量的LXR調節劑誘導LXRa、LXRp，或是其等之一組合的表現。 8·如申請專利範圍第1至7項中任一項之抗皮膚老化組成 10 物，其中該LXR調節劑誘導TIMP1的表現，誘導ASAH1 的表現，誘導SPTLC1的表現，誘導SMPD1的表現，誘導LASS2的表現，誘導TXNRD1的表現，誘導GPX3的表現，誘導GSR的表現，誘導CAT的表現，誘導ABCA1的表現，誘導ABCA2的表現，誘導ABCA12的表現，誘導 15 ABCA13的表現，誘導ABCG1的表現，誘導核心蛋白聚醣(decorin)的表現，抑制TNFa的表現，抑制MMP1的表現，抑制MMP3的表現，抑制IL-8的表現，或是其等之 —組合。 9·如申請專利範圍第1至8項中任一項之抗皮膚老化組成 20 物，其進一步包含一種RAR配體。 10·如申請專利範圍第9項之抗皮膚老化組成物，其中該 RAR配體是全反式維生素A酸，乙基6-[2-(4,4·二曱基硫咬吭-6-基）乙炔基]吡啶-3-羧酸酯，6-[3-(1-金剛基）_4_ 甲氧基苯基]-2-萘甲酸（6-[3-(l-adamantyl)-4- 99 200819145 methoxyphenyl]-2-naphthoic acid)，或是其等之一組合。 11·如申請專利範圍第1至10項中任一項之抗皮膚老化組成物，其進一步包含抗氧化劑，防晒霜，天然的維生素A 5 酸類(retinoid)，或是其等之一組合。 12·如申請專利範圍第11項之抗皮膚老化組成物，其中該天然的維生素A酸類是維生素A (retinol)。 13· —種用於之皮膚老化的處理之方法，其包含投藥一治療有效量的一種LXR調節劑至需要其之一種哺乳動物。 10 I4·如申請專利範圍第13項之方法，其中該哺乳動物是一個人類。 15.如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該皮膚老化係衍生自依時間排列的（chronological)老化，光老化，類固醇誘導的皮膚變薄，或是其等之一組合。 15 I6.如申請專利範圍第15項之方法，其中該時間排列的老化造成加深的表情紋，皮膚厚度的減少，無彈力，無瑕疵的平滑表面，或是其等之一組合。 17·如申請專利範圍第15項之方法，其中該光老化造成深的皺紋，黃色且似皮革的外表，皮膚的硬化，彈性組織變性(elastosis) ’粗糙’瘢痕性色素脫失(dyspigment^on)，有疤的皮膚，或是其等之一組合。 18· —種用於皮膚老化的預防之方法，其包含投藥一治療有效量的一種LXR調節劑至一種哺乳動物。 19·如申請專利範圍第13至18項中任一項之方法，其中該投 100 200819145 樂係精由局部的施加予以完成。 20· —種抵消UV光破壞的方法，其包含接觸一種暴露至uv 光的皮膚細胞與一治療有效量的一種LXR調節劑。 21·如申請專利範圍第20項之方法，其中該皮膚細胞是一種 5 角化細胞或一種成纖維細胞。 22· —種鑑定一種能夠誘導一抗皮膚老化作用的LXR調節劑之方法，其包含： (a) 提供一種包含LXR的樣本； (b) 接觸該樣本與一種測試化合物；以及 10 (c)決定是否該測試化合物係經由一種LXR為基礎的機制而誘導TIMP1的表現，誘導ASAH1的表現，誘導 SPTLC1的表現，誘導SMPD1的表現，誘導LASS2的表現，誘導TXNRD1的表現，誘導GPX3的表現，誘導GSR 的表現，誘導CAT的表現，誘導ABCA1的表現，誘導 15 ABCA2的表現，誘導ABCA12的表現，誘導ABCA13的表現，誘導ABCG1的表現，誘導核心蛋白聚醣的表現，抑制TNFa的表現，抑制MMP1的表現，抑制MMP3的表現，抑制IL-8的表現，或是其等之一組合。 23· —種LXR調節劑於一種用於皮膚老化的處理或預防的 20 藥物之製造的用途。 101 200819145 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：