TW200817406A - Imidazole amines as inhibitors of β-secretase - Google Patents

Description

200817406 九、發明說明： 【先前技術】 主要與老化相關之腦進行性退化性疾病阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease，AD)係嚴重之醫療保健問題。臨床 上’ A D之特被為喪失g己憶力、認知力、推理力、判斷力 及定向力。隨著疾病發展，運動、感官及語言能力亦受影 響直至發生多種認知功能全面障礙為止。此等認知能力喪 失逐步發生，但通常於4_12年内導致重度障礙及最終死 亡。AD患者顯示腦中之特徵性β —澱粉樣蛋白沈積及大腦 血管中之特徵性β-澱粉樣蛋白沈積（β_澱粉樣血管病變）以 及神經原纖維纏結。殿粉樣斑塊及血管殿粉樣血管病變亦 為患有第21對染色體三體症（Trisomy 2 1)(唐氏症候群 (Down’s Syndrome))、荷蘭型遺傳性腦出血併發澱粉樣變 性病（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis 〇f the Dutch-type，HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者 的腦部特徵。神經原纖維纏結亦發生於其他癡呆誘發之病 症中。 涊為稱為β-澱粉樣蛋白之蛋白質家族為阿茲海默氏病之 病理學原因及隨後認知能力下降之原因。澱粉樣前驅蛋白 .(ΑΡΡ)之蛋白水解加工產生澱粉樣β(Α_ρ)肽；特定地，A, 係藉由ΑΡΡ在Ν-末端由β-分泌酶及在c_末端由一或多種” 分泌酶裂解而產生。天冬胺醯基蛋白酶或卜分泌酶⑺acE) 之活性與自APP產生Α-β肽直接相關（Sinha等人，Nature， 1999’ 402，53 7-540)。研究曰益表明β_分泌酶之抑制作用 122672.doc Γ υ 200817406 抑制Α-β肽之產生。卜分泌酶之抑制作用及隨之發生的Α_ρ 肽之降低可使得腦中Μ殿粉樣蛋白沈積及大腦血管中㈣ 粉樣蛋白含量減少且可產生斟 座生對由此引起之疾病或病症之有 效治療。 因此，本發明之目的為提 穴仏作為β-分泌酶抑制劑且適用 作治療、預防或改善特徵為* —一。、 文為患者體内具有高β-澱粉樣蛋白 /尤積或问β-澱粉樣蛋白含量 合物。 之疾病或病症中之治療劑的化 本發明之另一目的為提供適用於 為窜者俨肉且女一 β 、α療預防或改善特徵 馮心者體内具有尚β·澱粉樣 量之疾症i?、" a 白/尤積或向β_澱粉樣蛋白含 里之疾病或病症之治療方法及醫藥組合物。 本發明之特徵為所提供之化 及闡明β-分泌酶。 j週用於進一步研究 本發明之此算；5 μ η ^ , /、 ◊及特徵藉由下文所、f + 描述將變得更加顯而易見。 文所陳述之砰細 【發明内容】 本發明提供一種式I之咪唑胺··

r4 122672.doc 200817406 其中： Q為 Ο、s 或 CH2 ; w為 ο、s 或 CH2 ; x為 N、NO、SOm、O或 CH ; Y為 N、NO、SOm、0或 CRi〇 ; Z為N、N0、s0m、〇或CRll ’其限制條件為當xgH，

Y為CR10且Z為CRll時’則Q3tw中之一者必須為〇 或S ; m為〇、1或2 ; η為0或1 ; R】及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之C】_C4烷某· R3及R4各自獨立地為Η或視情況經取代之C〗_C4烷基，或 I及h可一起形成視情況含有一或兩個選自〇、n 或S之雜原子之4至7員環； r5及r6各自獨立地為η、齒素、N〇2、cn、〇r丨2、 C〇2〜、CORl4、NRl7Ri8、s〇pNRi9R2。或各自視情 況、.’工取代之c】-c6烷基、。心鹵烷基、Cr。烯基、 C2-C6炔基或烷基； R7及R8各自獨立地為H、齒素、N〇2、CN、0Ri5、 NRl7Ru或各自視情況經取代之CVC6烧基、C广U 烧基、C2-C6烯基、c2_C6块基、C3_C8環烧基或環雜 炫基’或當與相鄰碳原子連接時，R7及〜可與复所 連接之原子—起形成視情況經取代之視情況含有-或兩個選自o,s之雜原子之5至7員環； 122672.doc 200817406 R9為η、# 素、N〇2、CN、〇Ri5、NRi7Ri8或各自視情況 、經取代之CVC6烷基、（VC6鹵烷基、C2-C6烯基、

CrC6炔基、C3_C8環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基； 、 • R】0及R】1各自獨立地為Η或各自視情況經取代之Ci_c6烧 基、C1-C6 _ 烧基、c2-C6烯基、c2-c6炔基、c _Γ ， 3 8 環烷基、環雜烷基或芳基；

Rl2、Rl3、Rl4&Ri5各自獨立地為Η或各自視情況經取代 之 CrC6 烷基、Cl_c6i 烷基、c2_c6 烯基、c2_c^ 基、CrC8環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；

Rn、Ri8、R丨9及R20各自獨立地為H、Ci_C4烷基、C •5 ^ 8 蜋烷基，或Rn及汉以或尺”及尺⑼可與其所連接之原 子一起形成視情況含有選自0、N*S之額外雜原子 之5至7員環；且 p為0、1或2;或 u 其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供適用於治療、預防或改善特徵為患者體内 - t澱粉樣蛋白沈積或P-澱粉樣蛋白含量增加之疾病或病症 之治療方法及醫藥組合物。 • 【實施方式】 阿茲海默氏病（AD)為嚴重的腦退化性疾病，其臨床上表 現為逐漸喪失記憶力、認知力、推理力、判斷力及情緒穩 定性且逐步導致極度智能退化及死亡。雖然ad之確切原 因尚且未知，但漸增之跡象表明澱粉樣？肽（八4)在該疾病 122672.doc 200817406 之舍病機理中起重要作用。（D. Β· Schenk; R. Ε· Rydel等

人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141 及 D. J η υ

Selkoe，Physiology Review，2〇〇1，81，741)。AD患者顯示 出諸如在屍體剖檢時於腦中所偵測之神經炎斑塊（及在β· 澱粉樣血管病變中，於大腦血管中之沈積物）以及神經原 纖維纏結之特徵性神經病理學標記。在AD患者之腦中Α_β 為主要之神經炎斑塊組份。此外，粉樣蛋白沈積及血 管β-殿粉樣血管病㈣為患有唐氏症候群、荷蘭型遺傳性 腦出血併發殿粉樣變性病及其他神經退化性病症及瘍呆誘 發之病症之個體的特徵。澱粉樣前驅蛋白（Αρρ)之過度表 現、ΑΡΡ至Α-β之裂解改變或Α·ρ自患者腦部之清除減少可 增加腦中可溶性或纖㈣形式之Α-β之含t。亦稱為 memapsin-2或Asp_2之β位點App裂解酶 得以鑑別Μ㈣，MB議et等人，Nature,)i99^^^ 537)。BACE1為具有β•分泌酶之所有已知功能特性及特徵 之膜結合之天冬胺酸蛋白酶。與bacei類似，發現另一種 名為BACE2之同源天冬胺醯基蛋白酶在活體外具有卜分泌 酶活性。認真尋求BACE_•分泌酶之低分子量、非狀、 非文質相關抑制劑作為^分泌酶研究中之辅 治療劑。 曰任 令人驚奇地，現已發現式k，。坐胺化合物 _之抑制作用及Bacei^、登视以4 & 1 CE1之璉擇性抑制作用。有利地，該莫 咪唑胺化合物可用竹、、二、志 人冬 …1 作〜療、預防或改善特徵為患者體内且 有高β-澱粉樣蛋白沈籍$古β 4販門具 蛋白沈積或终殺粉樣蛋白含量之疾病或病 122672.doc -10- 200817406 症之有效治療劑。因此，本發明提供一絲T , K u ~種式I之咪唑胺化 合物；

Rl、，R2 R3

其中： Q 為 Ο、S 或 CH2 ; w為 〇、S 或 CH2 ; X為 N、NO、SOm、Ο或 CH ; Y為 N、NO、SOm、Ο 或 CR10 ; z為N、NO、S〇m、〇或CRll，其限制條件為當乂為CH， Y為CRi。且Z為CRU時，則中之一者必須為〇 或S ; m為〇、1或2 ; η為0或1 ; =R2各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基； R3及各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基，或 R3及R4可—起形成視情況含有一或兩個選自〇、N 或s之雜原子之4至7員環；

R6各自獨立地為Η、鹵素、N〇2、CN、〇R 122672.doc 200817406 C〇2Rl3、C〇Rl4、NRnRu、SOpNR19R2G或各自視情 况蛭取代之(Vc6烷基、Ci_c6iS烷基、c2_c6烯基、 〇2-0：6炔基或c3_Cpf烷基； R7及R8各自獨立地為H、_素、N〇2、CN、〇R”、 NRnRl8或各自視情況經取代之（^-(：6烧基、Cl-c6i 烷基、CrC6烯基、C2_C6炔基、C3_C8環烷基或環雜 烷基，或當與鄰近碳原子連接時，心及心可與其所 η

連接之原子一起形成視情況經取代之視情況含有一 或兩個選自0、N或s之雜原子之5至7員環； 為Η、i素、N〇2、CN、〇R”、NRpR"或各自視情況 、、星取代之CVC6烷基、c】-c6_烷基、C2-C6烯基、

CrC6炔基、C3_Cs環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基；

Rio及R"各自獨立地為H或各自視情況經取代之Ci_C6烷 基、CK6 _ 烧基、c2-c6稀基、c2-c6炔基、C3_C8 環烷基、環雜烷基或芳基；

Ru、Ru、Ru*!^5各自獨立地為H或各自視情況經取代 之匸丨-(：6烷基、c〗-C6鹵烷基、c2_c6烯基、CyCj 基、CrC8環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R17、Ri8、R19及R2〇各自獨立地為Η、c〗-c4烷基、c3_c8 環烷基，或Rl7&Ru或R】9及Rm可與其所連接之原 子一起形成視情況含有選自〇、N或S之額外雜原子 之5至7員環；且 P為〇、1或2 ;或 122672.doc 12 200817406 其互變異構體、发 “體-構體或其醫藥學上可接受之鹽。 c '及申請專利範圍中所用，術語鹵素表示F、 同的、且術語環雜燒基表示含有1或2個可相同或不 員環^/^或8之雜原子且視情況含有一個雙鍵之5至7 貝％烷基％糸統。如 環雜燒基環系统為以術語中所包括之例示性 糸、，先為以下環，其中X丨為NR、〇或S;且ΜΗ 或如下文所述之可選取代基··

類似地如說明書及申請專利範圍中所用，術語雜芳基 表示含有1、2或3個可相同或不同的選|N、〇或8之雜原 0員芳環系統。該等雜芳基環系統包括吡咯基、 U °坐基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉 基、異啥琳基"引絲、苯并η塞吩基、苯并吱喃基、苯并 • 八坐基或其類似基團。術語芳基表示例如具有6-14個碳 原子之碳環芳環系統，諸如苯基、萘基、蒽基或其類似基 目。術語芳基（CrC4m基表示與可為直鏈或支鏈的Ci_C4 烧基連接之如上文所定義之芳基。該等芳基（Ci_c4)烧基包 括苄基、苯乙基、萘甲基或其類似基團。如本文所用 之術語齒烷基表示具有i至2 η +1個可相同或不同的自素 原子之CnH2n+1基團且如本文所用之術語鹵烷氧基表示具有 122672.doc • 13 - 200817406 ⑴州個可相同或不同的齒素原子之一基團。較 佳地，術語_烧基表示CF3且術語鹵燒氧基表示〇化。 在說明書及中請專利範圍中，mCi_c‘基、 稀基、CyC6炔基、c^c：8環烷基、環雜烷基、芳基、芳基 • (Cl C4)烷基或雜芳基之術語表示為視情況經取代時，視情 • 況2在之取代基可為在醫藥化合物之開發或該等化合物2 改質中通常用以影響其結構/活性、持久性、吸收性、穩 Γ) 定性或其他有益特性之取代基中之一或多者。該等取代基 之特定實例包括齒素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧 基、經基、烧基、鹵烧基、烧氧基、函烧氧基、胺基、烧 胺基、二烷胺基、甲醯基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷 瓜基烧基亞石戸、醯基、燒基磺醯基、胺甲醯基、烧基醯胺 基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、雜環基（例如雜芳 基、環雜烷基）或環烷基，較佳為鹵素原子或低碳烷基或 低奴烷氧基，其中低碳表示丨_6個碳原子。通常可存在〇_3 (J 個取代基。當上述取代基中之任一者表示或含有烷基取代 基時’此取代基可為直鏈或支鏈的且可含有至多12個，較 佳至多6個，更佳至多4個碳原子。 醫藥學上可接受之鹽可為由式^匕合物與以下醫藥學上 可接叉之酸形成之任何酸加成鹽：諸如磷酸、硫酸、氫氯 酸、氫溴酸、擰檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、丁 二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺 酸、曱烷磺酸或其類似物。 本發明之化合物包括酯、胺基甲酸酯或其他習知前藥形 122672.doc -14- 200817406 式，其一般為本發明化合物之官能基衍生物且在活體内易 於轉化為本發明之活性部分。相應地，本發明之方法包含 用式I化a物或未特定揭示但經投與後在活體内轉化為式I 化合物之化合物來治療上文所述之各種病狀。亦包括本發 明化合物之代謝物，其係定義為在將該等化合物引入生物 系統後所產生之活性物質。 本發明之化合物可以一或多種互變異構體形式存在。熟 習此項技術者將認識到式合物亦可以如下所示之互變 異構體It形式存在。

r4 互變異構體通常以相互平衡之狀態存在。當該等互變異 構體在環境及生理條件下互變時，其提供同樣適用之生物 效應。本發明包括該等互變異構體之混合物以及 之個別互變異構體。 》 本發明之化合物可含有一或多個不對稱碳原子或一或多 個不對稱(對掌性)中心，且因此可產生光學異構體及非對 映異構體。因此，本發明包括該等光學異構體及非對映異 構體；以及外消旋及經拆分之純對映異構之立體異構體； 122672.doc -15- 200817406

以及R與S立體異構體之其他屍合物。熟習此項技術者將瞭 解’當-種立體異構體相對於其他立體異構體富集或當盥 其他立體異構體分離時其可更具有活性或可顯示出有利效 應。另外，熟習此項技術者已知如何分離、f集或選擇性 製備該等立體異構體。目此，本發明包含幻化合物、其 立體異構體、其互變異構體及其醫藥學上可接受之鹽。： 發明之化合物可以立體異構體混合物、個別立體異構體形 式存在或以光學活性或純對映異構形式存在。 連接點可經由Z’在此情況下為滿足價數要求，R"不存 在0 當η為0時，5員環之實例為諸如吡唑基（亦即，X及Y 為Ν)之比。坐基’该_可視情況經取代，例如卜乙基口比嗤冰 基或1-(2,2,2-三氟乙基）π比唑_4_基。 當η為1時，6員環之實例為諸如吡啶_4_基之吡啶基或苯 基’該等環可視情況經取代，例如，2,6·二乙基吡啶_4_基 或4-三氟甲氧基苯基。 本發明之較佳化合物為其中尺1及1^為11之彼等式丨化合 物。組本發明之較佳化合物為其中^為視情況經取代 之雜方基之彼等式〗化合物。其中乂為^^之彼等式丨化合物亦 為較佳。另一組本發明之較佳化合物為其中心為視情況經 取代之雜芳基且在苯環之3位上與苯環連接之彼等式〗化合 物。 本發明之更佳化合物為其中R ]及R2為Η且R 9為視情況經 取代之雜芳基之彼等式I化合物。另一組本發明之更佳化 122672.doc -16- 200817406 物為，、中R,及r2為H，R9為視情泥經取代之雜芳基且X 為^彼等式1化合物°另一組本發明之更佳化合物為其中 RJR^H，j_r9為視情況經取代之雜芳基且在苯環之3位 上與苯環連接之彼等式丨化合物。 較佳之式I化合物包括： .8 [3 (m定基）苯基]-8 j比咬|基_2,3,4,8_四氫味唾 并[1，5-a],咬-6-胺； 8 - (2，6 - 一》乙基口比口定-心其、&， 〇 疋 I )1[3-(2-氟吡啶-3-基）苯基]_ 2,3,4,8_四氫咪唑并n，5_a]嘧啶·卜胺； 8-(1-乙基-1H-口比 口垒-4-其、β 尸 暴）·8-[3_(2-氟吼啶-3-基）苯基]_ 2,3,4,8-四氫咪唑并嘧啶_6•胺； 8-[3-(2| 比咬_3_基）苯基]_H1_(2,2,2_三氟乙基）_ΐΗ-^_ 4·基卜^七^氫咪唑并⑴^哺啶冬胺； 8-[3-(2-敗。比咬_3_基）苯基]_8作（三氟甲氧基）苯基]_3,4_二 氫-8Η_咪唑并[5，l-c][l，2,4]噁二嗪 _6_胺； U 8-[3介敦吡咬-3-基）苯基]I卜（三氟甲氧基）苯基>3,4-二 氫-8H-咪唑并[^-^[^，糾噁二嗪-心胺，· 其互變異構體；其立體異構體，·或其醫藥學上可接受之 鹽〇 。 —有利地，本發明提供一種製備其中&為視情況經取代之 芳基或雜芳基之式I(Ia)化合物之方法，其包含在鈀催化劑 及無機驗存在下視情況在溶劑存在下，使其中編為㈣ Br之式II化合物與視情況經取代之具有選自Β(〇Η\、 Sn(Bu)3或Sn(CH3)3之離去基之芳基或雜芳基反應。該方法 122672.doc -17- 200817406 顯示於流程圖I中，其中A表示視情況經取代之芳基或雜芳 基，W’為 B(〇H)2、Sn(Bu)3 或 Sn(CH3)3 ;且 Hal為 C1 或 Br。

流程圖I

適合用於本發明方法中之鈀催化劑包括Pd(0)或Pd(II)催 化劑’諸如二氣雙（三鄰曱苯基膦）鈀（II)、Pd(OCOCH3)2/ 二鄰甲苯基膦、肆（三苯基膦）鈀（〇)、參（二亞苄基丙酮）二 I巴（0)三苯基膦或其類似物。 適用於本發明方法中之無機鹼包括Na或K之氫氧化物、 Q 妷酸鹽或碳酸氫塩，較佳為Na2C03或K2C03。 適用於本發明方法中之溶劑包括極性或非極性有機溶 hi諸如甲本、一乙氧基乙醚、二嗔烧、乙二醇二甲峻或 任何非反應性有機溶劑（其能夠溶解式π或雜芳基化合 式11化合物可使用習知合成方法及（若需要）標準分離或 隔離技術來製備。舉例而言，其中心及心為Η及卩且…為 CH2之式II(na)化合物可藉由使式ΙΠ化合物與式ιν之二胺 反應以彳于到式V之雙環化合物，及使該式v化合物與第三 122672.doc 200817406 丁基過氧化氫及氫氧化銨反應以得到所要之式IIa化合物來 製備。反應顯示於流程圖II中，其中Hai為ci戍Br。

流程圖II

類似地’其中R!及R2為Η ’ R3及R4為Η，Q為CH2且W為〇 之式II (lib)化合物可藉由在諸如三乙胺之驗及溶劑存在 下，使式III化合物與2-(胺基氧基）乙胺二鹽酸鹽反應以得 Ο 到式vi之雙環化合物，及使該式vi化合物與第三丁基過氧 化氫及氫氧化銨反應以得到所要之式lib化合物來製備。反 應顯示於流程圖III中，其中Hal為C1或Br。

流程圖III

122672.doc -19- (vi) 200817406

_

其中1^及112為H’ R3及R4為H，Q為〇且^^為€112之式π (lie)化合物可藉由使式III化合物與經Boc保護之2_(胺基氧 基）乙胺反應以得到式VII之受保護之胺化合物；在諸如三 氟乙酸之酸存在下，使該式VII化合物去保護以得到相應 之式VIII之游離胺，及使式νπΐ化合物環化以得到式丨又之 雙環化合物及使該式IX化合物與第三丁基過氧化氫及氫氧 化銨反應以得到所要之式lie化合物來製備。反應顯示於流 程圖IV中，其中Boc為第三丁基羰氧基且Hal為cl或Br。

流程圖IV

(VII)

U

(lie) 使用上文流程圖I中所述之程序可將式IIa、^及lie化合 122672.doc -20- 200817406 物轉化為相應之式Ia化合物，其中心及1^為11。 式III化合物可藉由在諸如第三丁基鋰之鹼存在下，使式 X之雜芳基鹵化物化合物與式XI之苯甲腈化合物反應以得 到式ΧΠ之甲胺；在諸如NaHCCh之鹼存在下，使該式XII 胺與二氣硫化碳反應以得到式χπι之硫氰酸酯化合物；及 在諸如第二丁醇鉀之鹼存在下，使該式χΙΠ硫氰酸酯與二 硫化碳反應以得到所要之式m化合物而輕易製備。反應顯 示於流程圖V中，其中Hal表示C1或Br。

流程圖V

(X) 1. /-BuLi(2.2當量)

(XI) R? 3.MeOH,NaBH4

CH2C12 飽和NaHC03 (水溶液) (xii) C1CSC1 (ΧΠΙ)

Hal NCS Rs

其中R9不為視情況經取代之芳基或雜芳基之式I化合物 可藉由上文流程圖11至IV中所示之反應且採用相應之式m 化合物來製備，其中Hal經所要之119取代基置換。 其中R】AR2不為Η之式I化合物可使用標準烷基化技術來 製備’諸如使其中1及]^2為Η之式j化合物與烷基鹵化物 (Ri-Hal)反應以得到其中化為^之式I (Id)化合物，及視情 122672.doc •21 · 200817406 況使該心化合物與第二烧基画化物（R2_Hai)反應以得到 所要之其中心及!^不為Η之式工化合物。 有利地’本發明之化合物適用於治療、預防或改善特汽 j患者體内具有高粉樣蛋白沈積或高卜澱粉樣蛋白含 量之疾病或病#，該疾病或病症包括阿兹海默氏病、唐氏 症候群、荷蘭型遺傳性腦出血併發搬粉樣變性病或其他神 經退化性病症或癡呆誘發之病症。因此，本發明提供—種 化療預防或改善特徵為患者體内具有高卜澱粉樣蛋白沈 積或高β-澱粉樣蛋白含量之疾病或病症之方法，其包含向 該患者提供治療有效量之如上文所述之式I化合物。化合 物可由經口或非經腸投與或以已知為治療劑之有效投與之 任何常用方式提供給需要其之患者。 二本1關於提供本發明所包含之化合物或物質所用之術 供”表示直接投與該化合物或物質，或投與在體内形 成等1之該化合物或物質之前藥、衍生物或類似物。 ，在治，特定CNS病症中所提供之治療有效量可根據所治 療，特定病狀、患者之體型、年齡及反應類型、病症之嚴 重私度、主治醫師之判斷及其類似因素而改變。一般而 °每曰經口投藥之有效量可為約0.01 mg/kg至1，000 mg/kg，較佳為約0.5 mg/k# 5〇〇 mg/kgi非經腸投藥之 效量可炎认 ^ …、、勺 0·1 mg/kg至 100 mg/kg，較佳為約 〇·5 mg/ 至 50 mg/kg 〇 本貫務中’藉由以固體或液體形式，單獨或與一戋 夕種白知醫藥載劑或賦形劑組合投與化合物或其前驅體來 122672.doc -22- 200817406 提供本發明之化合物。因此，本發明提供一種包含醫藥學 上可接受之載劑及有效量之如上文所述之式J化合物的醫 藥組合物。 Ο

CJ 週用於本發明組合物之固體載劑包括一或多種物質，今 等物質亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充 劑、助滑劑、壓縮助劑、黏合劑、錠劑崩解劑或囊封材 料。在散劑中，載劑可為與細粉狀式][化合物混合 狀固體。在錠劑中，式J化合物可與具有必要壓縮特性之 載劑以合適比例混合且壓緊呈所要形狀及尺寸。該等散劑 及叙^可含有至多99重量％之式！化合物。適用於本發明組 合物之固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳 糖、糊m明膠、纖維素、甲基纖維素、㈣基= 維素納、聚乙烯吼略.定、低溶點蝶及離子交換樹脂。、 —適用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及㈣之任 藥子上可接受之液體载劑可用於本發明之組合物中。式 化合物可溶解或懸浮於醫藥學上可接受之液體載劑中, 如水：有機溶劑或醫藥學上可接受之油或脂： $ — 口物。δ亥液體組合物可含有其他合適之 劑，諸如增溶劑、外卞丨 请条外加 礼化蜊、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、 味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度 ： 體載劑之實例t括^腸投藥之液 纖維素街生物，較佳#Ά/上所34之添加劑，例如 元醇及多元醇，基纖維素納溶液)、醇(包括〜 -予）或其何生物或油（例如分餾之 122672.doc -23 - 200817406 挪子油及花生油）°對於非經腸投藥而言，載劑亦可為諸 如油酸乙酿或十四烷酸異丙酯之油性酯。 作為無菌溶液或懸浮液之本發明組合物適用於肌肉内、 腹膜内或皮下注射。無菌溶液亦可經靜脈内投藥。適用於 • 經口投藥之本發明組合物可呈液體或固體組合物形式。 . 或者，為使患者不必每天服藥，可能需要使用持續傳遞 裝置。”持續傳遞”係定義為將活性劑（亦即，本發明之化合 Γ: 物）之釋放延緩至置於傳遞環境中之後，隨後在之後的時 間内持續釋放該藥劑。熟習此項技術者已知合適之持續傳 遞裝置。合適之持續傳遞裝置之實例包括（例如）水凝膠（參 見，例如美國專利第5,266,325號、第4,959,217號及第 5,292,5 15號）；滲透泵，諸如八^所述者（美國專利第 4,295,987號及第5,273,752號）或1^1*^^所述者（歐洲專利第 3 14,206號）等；疏水性膜材料，諸如甲基丙烯酸乙烯酯 (ΕΜΑ)及乙烯乙酸乙烯酯（EVA);生物可再吸收性聚合物 U 系統（參見’例如Bloxid&Cell〇meda之國際專利公開案第 WO 98/44964號、^國專利第5,756，127號及第、…，⑽ 號）；其他生物可再吸收性植入裝置，其已描述為包含（例 如）聚酯、聚酸酐或乳酸/乙醇酸共聚物（參見，例如美國專 利第5,817,343號（Alkermes Inc·))。為用於該等持續傳遞裝 置，可如本文所述調配本發明之化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種用於傳遞產品之醫藥套 組。該套組適當地含有具有經調配用於所要傳遞途徑之化 合物之包裝或容器。舉例而言，若該套組經設計用於藉由 122672.doc -24- 200817406 吸入投與’則其可含有具有經調配用於以氣霧劑或喷霧藉 由吸入來傳遞預定劑量之本發明化合物的料液。該套: 適當地含有給藥說明書及關於活性敎插頁。該套組視情 況可另外含有詩監測產品循環量之說明書及實施此等檢 定之材料（例如，包括試劑、孔板、容器、標記或標籤及 其類似物）。該等套組易於以適於治療預期適應症之方式

包裝。舉例而言，該套組亦可含有關於噴㈣或其他傳遞 裝置之使用說明書。 考慮到預期適應症及傳遞途徑，熟f此項技術者將易於 心到.亥等套組之其他合適組份。可歷時預定時間長度或按 規定每天、每週或每月重複給藥。 為更清晰地理解本發明及為更清晰地闡明本發明，下文 陳述其具體實例。以下實例僅具有說明性且決不應將其理 解為限制本發明之範疇及基本原理。實際上，熟習此項技 術者鑒於下文所述之實例及以上描述將易於想到本發明之 各種修正（除本文所示及描述之彼等修正以外）。該等修正 亦思欲屬於所附申請專利範圍之範嘴内。 除非另外說明，否則所有份數為重量份。術語NMr表示 核磁共振。術語DME及DMF分別表示乙二醇二甲醚及二甲 基甲醯胺。 實例1 8_[3-(2-氟吡啶-3-基）苯基】-8-吡啶_4_基-ms-四氫咪唑 并U，5-a]嘧啶-6-胺之製備 i22672.doc -25- 200817406

1· MBuOK，CS2 THF, -78 °C

A)化合物1之製備 在-78°c下，將第三丁基鋰（30.0 mL，於戊烷中之1.7 M， 51·0 mmol)於乙醚中之溶液用4-溴吼咬（25.7 mmol)於乙醚 中之溶液逐滴處理，在-78°C下攪拌40 min，使其溫至 0它，相繼以甲醇及硼氫化鈉（1.94 g，51 ·0 mmol)處理，在 室溫下攪拌隔夜，用飽和氣化銨水溶液稀釋且在減壓下濃 縮以移除大多數甲醇及乙醚。用二氯甲烷萃取所得水性殘 餘物。將萃取物合併，用鹽水洗務，經硫酸納乾燥且於真 ， 空中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽，二氯甲烷至

95:5:0.25之二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）純化此殘餘物，得 到呈黃色糖漿狀之化合物1，4.21 g(產率為69%)，lH NMR (300 MHz, CDCls) δ 8.54 (dd, /=4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m，6H)，5.14 (s，1H), h25 (s，2H, b〇;㈣ ms 心㈤ 122672.doc • 26 - 200817406 [C12HnBrN2+H]+ 〇 B)化合物2之製備 在-78C下’將第三丁醇㈣州g，3i6職叫於四氯咬 南中之物用1 (0·665 g，2 53 於四氫d夫喃中之溶 液逐滴處理，授拌1Gmin，用二硫化碳（Q 635 g 834 匪〇1)處理’使其緩慢溫至室溫且在室溫下㈣i h。將反 應混合物冷卻至·7η：，用二2__基硫代碳酸_,88〇 g

U 3.79咖。丨）處,里’使其溫至室温，在室溫下㈣隔夜且於 真空中濃縮°藉由急驟層析（二氧化石夕，97.5:2.5之二氣甲 烧/甲醇)純化所得殘絲以得綱色油&之化合物2, 0.310 g(^#^32%)» ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.66 (dd, /=4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (dt, /=6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d，J-2.0 Hz，1H)，7.34 (dd，《/=4.5, 1.5 Hz，2H)，7.32-7.26 (m，2H); ESI MS 心 381 [Ci4H9BrN2S3+H]+。 c)化合物3之製備 在 7〇C 下’將2 (0·310 g，0.810 mmol)及 1，3-二胺基丙烷 (0.181 g，2.44 mmol)於乙醇中之混合物加熱1 h，冷卻至室 溫且濃縮至乾燥。藉由急驟層析（二氧化矽，97·5:2·5:〇·25 之二氣甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）純化所得殘餘物，得到呈白 色固體狀之化合物3，〇·26〇 g(產率為83%)，NMR (5〇〇 MHz, CD3〇D) δ 8.57 (dd，/=4.5, 1.5 Hz，2H)，7.56-7.52 (m， 2H)，7·41 (dd，/=4.5，1.5 Hz，2H)，7.36-7.33 (m，2H)，3·86 (t，/=6.0 Hz，2H)，3.56 (t，/=5.5 Hz，2H)，1.88 (tt5 /=6.0, 5.5 Hz，2H); ESI MS m/z 387 [C17H15BrN4S+H]+。 122672.doc •27- 200817406 D) 化合物4之製備 在室溫下，將3 (0.260 g，0.670 mmol)及第三丁基過氧化 氫（1·73 g，於水中之70%溶液，13·4 mmol)於甲醇及濃氫 氧化銨水溶液中之混合物攪拌隔夜且於真空中濃縮。藉由 • 急驟層析（二氧化矽，95:5:0.25之二氣曱烷/曱醇/濃氫氧化 銨）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物4，〇.2 i 〇 g(產率為 84%)，NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·48 (dd， J=4·5，l·5 Ηζ，2Η)，7·52 (t，7=1·5 Hz, 1Η)，7.46 (dt，7=7.5, 1.5 Hz，1H)，7.40 (dd，/=4.5，1.5 Hz，2H)，7.32 (dt，J=7.5, 1.5 Hz，1H)，7.25 (t，J=7.5 Hz，1H)，3.69 (t，J=6.0 Hz, 2H)， 3.50 (t5 J=5.1 Hz, 2H), 1.86 (tt5 J=6.0, 5.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 370 [Ci7Hi6BrN5+H]+ 〇 E) 8_[3-(2-氟吡啶-3-基）苯基]_8_吡啶基-2,3,4，心四氫咪 唑并[l，5_a]嘧啶胺之製備 在回流溫度下，將4 (0.100 g，〇·27 mm〇1)、2_氟吡啶_3_ 〇 w酸（0.076 g，0·54〇 mmo1)、氯化雙（三苯基膦基）鈀 (11)(0.010 g，0.014 mmol)、三苯基膦（〇〇〇71 g, 〇〇27 111111〇1)及石反酸納（0.086 g，〇·8ΐ〇 mm〇1)於 3:12DME/水中之 混合物加熱2 h，冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。將 各相分離。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且於真空 中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽，95:5:〇·25之二氯曱烷/ 甲醇/濃氫氧化銨）純化所得殘餘物，得到白色固體。將此 物質自2:1之乙腈/水中冷减乾燥以得到呈自色固體狀之標 題產物，〇·〇82 g(產率為79%)，熔點為125-131。〇； 122672.doc -28- 200817406 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.16 (dd，J=4.5，1·5 Hz，2H)， 8.16 (dt，/=5.0, 1·5 Hz，1H)，7.83 (ddd，J=9.5, 7.5, 2.0 Hz， 1H), 7.70 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.52 (dt，J=8.0，1.5 Hz，1H)， 7.47 (dd，J=4.5，1·5 Hz，2H)，7.47-7.46 (m，1H)，7·41 (t， J=7.5 Hz，1H)，7.24 (ddd，J=7.5，5.0，2.0 Hz，1H)，3.62· 3·57 (m， 4H)， 1.88 (m? 2H); ESI MS m/z 387 [C22H19FN6+H]+。 實例2 8-(2,6-二乙基π比咬-‘基）_8-[3-(2_氟°比咬-3_基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪唑并μ，5。]嘧啶_6_胺之製備

使用與實例1中所述基本上相同之程序且於步驟A中採用 4-溴-2,6-二乙基。比啶，得到呈白色固體狀之標題產物， 0.095 g，熔點為 174-176°C，4 NMR (5 00 MHz，CDC13) δ 122672.doc -29- 200817406 8.16 (d，J=4.2 Hz，1H)，8.04-7.98 (m，1H)，7.54-7.37 (m， 5H)，7.13 (s5 2H)，3.70 (t，J=6.0 Hz，2H)，3.50 (t，J=6.0 Hz， 2H)? 2.75 (q? J=7.8 Hz5 4H)? 1.87 (t? J=5.7 Hz? 2H)? 1.23 (t? Hz，6H); ESI MS m/z 443 [C26H27FN6+H]+。 實例3

8-(1-乙基-1H-啦峻-4-基）-8-丨3-(2-氟”比咬-3-基）苯基卜 2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5-a】嘧啶·6_胺之製備

A)化合物1之製備

U αΒ(ΟΗ)2

_____^ Pd(PPh3)2Cl2，PPh3 Na2C〇3， 將第三丁基鋰（16.2 mL，於戊烷中之1.7 Μ溶液，27.5 mmol)及乙醚之混合物冷卻至-78。〇，經15 min時間用4_溴_ 1-乙基吡唑（2.3 g，13.1 mm〇i)於乙醚中之溶液逐滴處理， 在-78°C 下攪拌 1〇 min,用 3_ 溴苯甲腈（2.58 g，141 於乙醚中之溶液逐滴處理，在_78。〇下攪拌45 111丨11且使其溫 122672.doc • 30 - 200817406 至至溫歷時1 h。將反應混合物 物用無水甲醇處理，冷卻至 蝴氫化納（0.991§，26.2_。1)處理，溫至室溫，在 室溫;F授拌1 h’冷卻至代，且藉由小心添加飽和氯化錢 直至乳體釋出停止及所有沈殿均溶解而中止反應。將反應 混合物用二氯甲院及水稀釋。將各相分離。將有機相用鹽 水洗滌’經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析

ϋ (二氧切，95:5之二氯甲烧/甲醇）純化所得殘餘物，得到 呈無色油狀之化合物！，191 g(產率為52%)，1hnmr(3〇〇 MHz, CDC13) δ 7.54 (br s, 1H), 7.41-7.35 (m5 2H), 7.32-7-27 (m, 1H), 7.24-7.16 (m5 2H), 5.11 (s, 1H), 4.10 (q,

7·3 Hz，2H)，1.89 (br s，2H)，1.44 (t，J=7.3 Hz，3H); ESI MS m/z 263 [(C12HI4BrN3 - NH2)+H]+ 〇 B)化合物2之製備

將1 (〇·112 g，0.40 mmol)於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水 溶液中之混合物用冰浴冷卻，用二氣硫化碳（〇.05 g，〇.44 mmol)處理，劇烈攪拌30 min且用二氣甲烷稀釋。將各相 分離。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到 呈黃色糖漿狀之化合物2，0.11 g(產率為84%)，4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.51-7.45 (m? 2H)5 7.37 (s5 1H)5 7.31- 7.24 (m，3H)，5.93 (s，1H)，4.14 (q，J=7.3 Hz，2H)，1.47 (t， «/= 7.3 Hz，3H) 〇 C)化合物3之製備 在_78°(：下，將第三丁醇鉀（〇·〇4 g，0·37 mmol)於四氫呋 喃中之混合物經2 min時間用2 (0·11 g，〇·34 mmol)及二硫 122672.doc -31 - 200817406 化石反（0.04 g，〇·5ΐ mmol)於四氫呋喃中之溶液逐滴處理， 在-78 C下攪拌0.5 h，緩慢溫至室溫，在室溫下攪拌i h， 且用一氯甲烷及水稀釋。將各相分離。將有機相用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之化合物 3，0.089 g(產率為 66%)，nmR (3〇〇 mHz，DMSO-d6) δ 7·88-7·26 (m，6Η)，4.15, 4·〇6 (2q，J=7.3 Ηζ，2Η)，1.41-1.39 (m，3H); ESI MS m/z 398 [C14H12BrN3S3+H]+。 D) 化合物4之製備 在 70C 下’將3 (0.50 g，ι·25 mm〇i)及 i，3-二胺基丙院 (0·28 g，3.75 mmol)於乙醇中之混合物加熱丨h，冷卻至室 溫且在減壓下蒸發。將所得殘餘物在乙酸乙酯與水之間分 溶。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於真空 中濃縮以得到呈淺黃色油狀之化合物4，〇·38 g(產率為 75%) ^ ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (s5 1Η)? 7.53- 7·47 (m，2Η)，7.43-7.23 (m，3Η)，4·15 (q，/=7·3 Ηζ，2Η)， 3·83 (t，J=6.0 Ηζ，2Η)，3.53-3.45 (m，2Η)，1.90-1.83 (m， 2Η)5 1.43 (t? J=7.3 Hz? 3H); ESI MS m/z 4〇4 [C17H18BrN5S+H]+。 E) 化合物5之製備 在室溫下，將化合物4 (0.38 g5 〇.94 mmol)及過氧化第三 丁烧（3.6 g ’於水中之70%溶液，28.2 mmol)於甲醇及濃氫 氧化銨水溶液中之混合物攪拌隔夜，用10%之硫代硫酸鈉 水溶液（30 mL)處理且在減壓下濃縮以移除大多數甲醇。 用二氣甲烧萃取所得水性混合物。將萃取物合併，相繼以 122672.doc •32- 200817406 水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟 層析（二氧化矽，95:5:0.25之二氣甲烷/甲醇/濃氫氧化銨） 純化此殘餘物，得到呈無色糖漿狀之化合物5，〇.〇9 g(產 率為 25%)，]H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·66 (s，1H)， 7.48-7.34 (m，4Η)，7·17 (t，J=7.8 Ηζ，1Η)，4.11 (q，/=7·3 Hz，2H)，3.59(t，J=5.8Hz，2H)，3.58-3.52 (m，2H)，1.9L· 1·80 (m5 2Η)，1.46 (t，J=7.3 Ηζ，3H); ESI MS m/z 387 [C17H19BrN6+H]+。

8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）·8_[3-(2-氟吡啶_3_基）苯基卜 2,3,4,8-四氫咪峻并[1，5_3】,咬_6_胺之製備 在回流溫度下，將5 (0.090 g，0.230 mmol)、2-氟吡啶-3- 晒酸（0.065 g，0.460 mmol)、氯化雙（三苯基膦基）鈀 (11)(0.008 g，0.011 mmol)、三苯基膦（〇 _ g，〇 〇22 mmol)及石反酸鈉（0.073 g，0.690 mmol)於 3:1 之 DME/水中 2 混合物加熱1.5 h，冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。弟 各相分離。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且於真2 中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽，95:5:〇25之二氯甲'烧 甲醇/濃氫氧化銨）純化所得殘餘物，得到〇.〇35 §灰白色垣 體。將此物質自2:1之乙腈/水中冷凍乾燥以得到白色屋 體’其經二甲基甲醯胺污染。藉由急驟層析（二氧化石夕， 95:5:0.25之二氯甲院/曱醇/濃氫氧化敍）純化此固體以得至1 白色固體，將該白色固體自2:1之乙腈/水中冷束乾燥以^ 到呈白色固體狀之標題產物，GG34 g(產率為3叫，溶, ^91-U5〇C；，H NMR ^ MH2, GDC,) δ S.20-S,2 (； 122672.doc -33- 200817406 1H)，7.90-7.81 (m，1H)，7.71 (br s，1H)，7.59-7.40 (m5 6H)， 4.12 (q，J=7.3 Hz，2H)，3·70 (t，/=6·0 Hz，2H)，3.57 (t5 J=4.9 Hz，2H)，1.95-1.82 (m，2H)，1·46 (t，J=7.3 Hz，3H); ESI MS m/z 404 [C22H22FN7+H]+。 實例4 8-[3-(2-氟啦啶-3-基）苯基】-8-[l-(2,2,2-三氟乙基）_1H-吡 唑_4_基]-2,3,4,8_四氫咪唑并[l，5-a]嘧啶·6-胺之製備

使用與實例3中所述基本上相同之程序且於步驟Β中採用 1(4-溴苯基）-1-[(2,2,2-三氟乙基）吼。坐-4-基]曱胺，得到呈 白色固體狀之標題產物，熔點為106-116Χ：;NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.17 (dd，J=1.7，1.6 Ηζ，1Η)，7.82 (m，1Η)， 7.68 (d，/=1.4 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.57-7.41 122672.doc -34- 200817406 (m，3H)，7·23 (m，1H)，4.68 (q5 J=8.4 Hz，2H)，3.60 (t， J=5.9 Hz? 2H)5 3.54 (m5 2H)5 1.85 (m? 2H); ESI MS m/z 458 [C22H19F4N7+H]、 實例5 8-[3-(2·氟比咬-3-基）苯基]-8-[4-(三氣甲氧基）苯基】_3,4-二 氫_8H-咪唑并[5，1<】[1，2,4]噁二嗪-6-胺之製備

A)化合物1之製備 在冰浴溫度下，將4-(3-溴苯基）-4-[4-(三氟甲氧基）苯 基]-1，3-°塞。坐烧-2,5-二硫酮（〇.5〇8，1.〇8 111]11〇1)、2-(胺基氧 基）乙胺（0.48 g，3.23 mmol，如 J. Med. Chem. 2000, 43(12)， 2347中所述製備）及三乙胺（〇·71 g，7.00 mmol)於乙醇中之 混合物攪拌2 h，溫至室溫，在室溫下攪拌24 h，加熱至 7〇°C，在70°C下攪拌2 h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將 所得殘餘物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機相相繼以ι N HC1及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。藉由 急驟層析（二氧化矽，1:5之乙酸乙酯/己烷）純化此殘餘 122672.doc -35- 200817406 物，得到呈白色固體狀之化合物1，〇·277 g(產率為54%)， ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.53 (m5 2Η), 7.39 (d5 J=8.9

Hz，2H)，7.38-7.22 (m5 4H)，4·11 (m，2H)，4.03 (m，2H); ESI MS m/z 472 [C18H13BrF3N302S+H]+ 〇 B) 化合物2之製備 在室溫下，將化合物1 (0·27 g，〇571 mm〇l)及第三丁基 過氧化氫（1·47 g，於水中之70%溶液，114 mm〇1)於甲醇 及濃氫氧化銨水溶液中之混合物攪拌隔夜，用1〇%之硫代 硫酸鈉水溶液處理且濃縮以移除大多數甲醇。用二氣甲烧 萃取所得水性混合物。將萃取物合併，用鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽， 95:5:0.25之二氯曱烷/甲醇/濃氫氧化銨）純化此濃縮物，得 到呈白色固體狀之化合物2，〇·166 g(產率為64%)，巾 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (t，J=1.8 Hz，1H)，7.56 (m 1H)· 7.45-7.37 (m，3H)，7.20-7.13 (m，3H)，3·99 (m，2H)， 3.77 (m，2H); ESI MS m/z 456 [Ci8H14BrF3N402+H]+。 C) 8-[3-(2·氟啦啶基）苯基卜8-[‘（三氟甲氧基）苯基】_3,4_ 二氫-8H-咪唑并[5，14】[1，2,4】噁二嗪-6-胺之製備 將 2 (0· 16 g，0.35 1 mmol)、2-敗。比。定-3-_ 酸（0.089 g， 0.633 mmol)、氣化雙（三苯基膦基）鈀（II)(〇〇12 g，〇〇18 mmol)、二本基膦（0.0092 g，〇·〇35 mmol)及碳酸納（〇· 112 g 1·05 mmol)於3··1之DME/水中之混合物於回流下加熱3 h， 冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。將有機相分離，用鹽 水洗滌’經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由急驟層析（二氧化 122672.doc -36- 200817406 句、95.5:0.25 之二裹 ψ / m ^ ,,^ 70甲醇/濃氫氧化銨）純化所得濃縮 物，付到0.12 g白声因驊 _ 、、 邑口體。將此物質自2:1之乙腈/水（6 mL) :、東& &以传到呈白色固體狀之標題產物U9 g(產 s % 66/〇) , ^ ^ 102-117〇c ; iH Nmr (3〇〇 MHz? CDCl3) δ 8.16 (m，1H)，7.83 (m，1H)，7.71 (m，1H)，7·61_7·56 (m，3H)， 7.46-7.41 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.15 (m，2H), 4.00 (m，2H)， 3.78 (m，2H); ESI MS m/z 472 [C23H17F4N502+H]+。

實例6 8-[3-(5-氟啦啶-3_基）苯基卜8-【4-(三氟甲氧基）苯基]_28_二 氫-3H-咪唑并[Hb] [i，2,4】噁二嗪_6•胺之製備

A)化合物1之製備 在70°C下，將4-(3-溴苯基）-4_[心（三氟甲氧基）苯基]-1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮（1·32 g，2.84 mmol)及經Boc保護之2-(胺 122672.doc -37- 200817406 基氧基）乙胺（1.49 g，8.53 mmol)於乙醇中之混合物授样i5 h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物在乙酸乙 醋與水之間分溶。將有機相分離’用鹽水絲，經硫酸納 乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽，丨：4之乙 酸乙酯/己烷)純化此殘餘物’得到呈白色固體狀之化合物 1 ’ 1.12 g(產率為 65%)，咕 NMR (5〇〇 MHz，CDC13) δ 7.72 (bs, 1Η), 7.56 (dt, J=4.1, 1.6 Hz, 1H)5 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, /=8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 3Η), 4.68 (bs, 1H),

4.21 (t，J = 5.1 Hz, 2H)，3.37 (bs，2H)，1.43 (s，9H); ESI MS 州/z 607 [C23H23BrF3N3〇4S2+H]+ 〇 B) 化合物2之製備 在周圍溫度下，將化合物i (1·12 g，1.85 mm〇1)、三氟乙 酸（6.0 mL)及二氣甲烷之混合物攪拌！ h且在減壓下濃縮。 將濃縮物用10%之碳酸鉀水溶液鹼化為pH 9且用二氣甲烷 萃取。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈灰白 色固體狀之化合物2, 0.842 g(產率為90%)，4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.21-7.60 (m? 6H)5 7.11-7.25 (m5 2H)5 4.22 (t，/-5·3 Hz，2H)，2.94 (t，J=5.2 Hz，2H)，1.62 (s，2H); ESI MS w/z 507 [C18H15BrF3N302S2+H]+。 C) 化合物3之製備 在回流溫度下，將化合物2 (0.842 g，1.66 mmol)於乙醇 中之溶液加熱1 h，冷卻至室溫且於真空中濃縮。藉由急 驟層析（二氧化矽，3:1之己烷/乙酸乙酯）純化所得殘餘物 以得到呈灰白色固體狀之化合物3，0·437 g(產率為56%)， 122672.doc •38- 200817406 ]Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.63 (m5 2H)，7.39 (dd，J=4.6, 2.1 Hz，2H)，7.28 (m，2H)，7.23 (d，/=8.0 Hz，2H)，4.11 (t， J=2.9 Hz? 2H)5 4.02 (t5 J=3.2 Hz5 2H); ESI MS m/z 473 [C18H13BrF3N302S+H]+ ; D) 化合物4之製備 在室溫下，將化合物3 (0.434 g，〇·92〇 mm〇l)及第三丁基 過氧化氫（3.55 g，於水中之70〇/〇溶液，27·6 mmol)於甲醇 (、 及濃氫氧化銨水溶液中之混合物攪拌隔夜，用1 0%之硫代 硫酸鈉水溶液處理且濃縮以移除大多數甲醇。用二氣甲烷 萃取所得水性混合物。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥且濃 縮至乾燥。藉由急驟層析（二氧化矽，95:5 :0.25之二氣甲 烧/甲醇/〉農鼠氧化銨）純化此殘餘物，得到呈灰白色固體狀 之化合物 4，0.284 g(產率為 68%)，4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.69 (t5 7=1.8 Hz? 1H)? 7.55 (dd, J=4.7, 2.1 Hz? 2H)，7·42 (dt，J=5.2, 1.0 Hz, 1H)，7.40 (dt，J=6.0, 1.0 Hz， 〇 1H)，7.18 (m，3H)，4.00 (t，J=4.5 Hz，2H)，3.79 (t，J=6.1 Hz，2H); ESI MS 所/z 456 [C18H14BrF3N402+H]+。 E) 8-[3_(5-氣啦啶基）苯基卜8_…(三氟曱氧基）苯基卜2， 二氫-3H-咪唑并^^-…丨^^彳噁二嗪^-胺之製備 將化合物 4 (〇·〇95 g，0.209 mmol)、化合物5 (0.122 g， 〇·313 mmol)及二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(0.007 g，0.011 mmol)於DMF中之混合物脫氣隨後於密封管中15〇它下加熱 1·5 h。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯及5% Lic丨水溶 液稀釋。將有機相分離，用5% Licl水溶液洗滌，經硫酸 122672.doc -39· 200817406 鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟層析（二氧化矽， 95 :5:0.25之二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）純化所得殘餘物， 得到呈白色固體狀之標題產物，〇·〇50 g(產率為38%)，熔 點為 120-135°C，NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.67 (bs， 1Η)，8.38 (d，J=2.3 Ηζ，1Η), 7·78 (bs5 1Η)5 7·45-7·62 (m， 6H)，7.18 (d5 J=8.3 Hz，2H)，4.05 (bs5 2H)，3.99 (bs，2H); ESI MS m/z 472 [C23H17F4N502+H]+。 實例7 Ο 評估測試化合物之酶活性及測試化合物對hBACE 1、 MuBACEl及hBACE2之抑制作用 檢定條件：10 nM人類BACE1(或10 nM鼠類BACE1，1.5 nM 人類 BACE2)、25 μΜ 受質（WABC-6，分子量（MW) 1549.6 ’來自AnaSpec);最終緩衝條件：50 mM乙酸鈉（pH 4.5)，0.05% CHAPS，25% PBS ;溫度：室溫；試劑資訊： 乙酸納·· Aldrich，目錄號 24，124-5，CHAPS: Research 〇 〇rganics，目錄號 1304C，1X PBS: Mediatech (Cellgro)，目 錄號 21-031-CV ;肽受質 AbzSEVNLDAEFRDpa : AnaSpec， 狀名稱：WABC-6;測定儲備受質（AbzSEVNLDAEFRDpa)濃 度·使用肽重量及MW來製備於二甲亞砜（DMS〇)中之25 • mM儲備溶液且稀釋至25 μΜ。由在354 nm下之吸光度使用 18172 cm·1之消光係數ε來測定濃度。將受質儲備液以 小等为δ式樣之形式儲存於·8(Γ〇τ。[受質儲備液]=abs 3Μ 〇111* 106/1 8172(以111]^為單位）。 儲備酶濃度之敎：各酶之儲備液濃度係於6 Μ鹽酸脈 122672.doc -40- 200817406 (來自 Research Organics，目錄號5134G-2)(pH 6)中，由在 280 nm下之ABS使用ε來測定，hBACEl及MuBACEl之ε為 64150 M·1 cnT1，hBACE2之 ε為 62870 M-1 cnT1。 (各酶之消光係數ε28() nm係基於已知胺基酸組成及公開之 Trp殘基之消光係數（5.69 M-1 crrT1)及Tyr殘基之消光係數 (1.2 8 NT1 cm-1)來計算（Anal. Biochem· 182, 319-326)。） 稀釋及混合步驟：總反應體積：100 (、 1 ·製備於緩衝液A (66.7 mM乙酸納，pH 4.5，0.0667¾ CHAPS)中之2倍抑制劑稀釋液， 2·製備於緩衝液A (66.7 mM乙酸納，pH 4.5，0.0667% CHAPS)中之4倍酶稀釋液， 3. 製備於IX PBS中之1〇〇 μΜ受質稀釋液， 4. 將50 μί 2倍稀釋之抑制劑及25 pL 100 μΜ受質添加至 96-孔板（來自 DYNEX Technologies，VWR 11311-046) 之各孔中，隨後立即將25 μί 4倍稀釋之酶添加至抑制劑 〇 與受質混合物中，開始螢光讀數。 勞光讀數：在室溫下，每隔40秒讀取於λ6χ 320 nm及λεηι 420 nm下之讀數歷時3〇 min ,以測定受質裂解率（vj之線 性斜率。 〇/〇抑制之計算：％抑制ΗΟΟΗ^,/ν。） (Vi =在抑制劑存在下之受質裂解率， V〇 =在抑制劑不存在下之受質裂解率） IC5〇之測定：％抑制 + 人類重組BACE 2之螢光動力學檢定 122672.doc -41 · 200817406 此檢定係用於為分析測試化合物提供動力學及選擇性參 數。 材料及方法：最終檢定條件·· 10 nM人類BACE1(或10 nM 鼠類 BACE1，1.5 nM人類 BACE2)、25 μΜ受質（\\^^(：-6，MW 1549.6，來自AnaSpec)。最終緩衝條件：50 mM乙 酸鈉（pH 4.5)，0.05% CHAPS，25% PBS。溫度：室溫。試 劑資訊：乙酸鈉：Aldrich，目錄號24，124-5，CHAPS: Research Organics，目錄號 1304C，IX PBS: Mediatech (Cellgro)，目錄號 2 1-03 1-CV。肽受質 AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec，肽名稱：WABC-6 〇 儲備受質（AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度之測定： 使用肽重量及MW製備於DMSO中之25 mM儲備溶液且 稀釋至25 μΜ。由在354 nm下之吸光度使用18172 M·1 crrT1 之消光係數ε來測定濃度。將受質儲備液以小等分試樣之 形式儲存於-80°C下。[受質儲備液]=ABS 3 54 nm*106/18172 (以mM為單位）。 儲備酶濃度之測定：各酶之儲備液濃度係於6 Μ鹽酸胍 (來自 Research Organics，目錄號5134G-2)(pH 6)中，由在 280 nm下之ABS使用ε來測定，hBACEl及MuBACEl之ε為 64150 NT1 cm·1，hBACE2之 ε 為 62870 M·1 cm·1。（各酶之消 光係數ε280 nm係基於已知胺基酸組成及公開之Trp殘基之消 光係數（5_69 M·1 cm·1)及Tyr (1.28 M·1 cnT1)殘基之消光係 數計算（Anal. Biochem. 182，319-326)。）

稀釋及混合步驟：總反應體積：100 pL 122672.doc -42- 200817406 1·製備於緩衝液A (66·7 him乙酸鈉，PH 4.5，0.0667% CHAPS)中之2倍抑制劑稀釋液， 2.製備於緩衝液A (66/? 乙酸鈉，pH 45， CHAPS)中之4倍酶稀釋液， • 3·將於1X PBS中之100 μΜ受質稀釋液、50 μί 2倍稀釋之

• 抑制劑及25 100陶受質添加至96-孔板（來自DYNEX

Technoiogies，VWR #· 11311_〇46)之各孔中，隨後立即 p 將25 4倍稀釋之酶添加至抑制劑與受質混合物中，且 開始螢光讀數。 榮光讀數··在室溫下，每隔4〇秒讀取於人"32〇 _及入心 420 nm下之讀數歷時3〇 min，且以測定受質裂解率（力）之 線性斜率。 分析。/。抑制之計算： (vi =在抑制劑存在下之受質裂解率， V〇 =在抑制劑不存在下之受質裂解率） (} IC5G之測定： °/〇抑制=((B*ic50n)+(ioo*v))/(IC5〇n+i〇n)， . -所得數據顯示於下表1中。除非另外說°明，否則IC5。值表 示在1 0 0 %抑制下獲得之值。 122672.doc -43 · 200817406 表i 實例編號 BACE1 IC,n BACE2 ICso 1 0.52 25 μΜ下為51% 2 0.01 25 μΜ下為38% 3 0.09 3.52 4 0.08 5.12 5 0.03 2.02 6 0.05 1.19 (.' 結果與討論： 如由上文表I中所示之數據可見，本發明之化合物為有 效且具選擇性之BACE1抑制劑。

U 122672.doc 44-

Claims (1)

1. 200817406 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，

   其中： Q為 〇、s 或 ch2 ; w為 〇、S 或 CH2 ; X為 N、NO、SOm、Ο或 CH ; Y為 N、NO、S0m、0或 CR10 ; z為N、NO、SOm、〇或CR"，其限制條件為當χ為CH， Y為CR】〇且Z為CU·，則Q或W中之一者必須為〇 或S ; m為〇、1或2 ; η為0或1 ; Rl及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之CrC4烷基； R3及I各自獨立地為H或視情況經取代之烷基，或 R3及I可一起形成視情況含有一或兩個選自〇、N或 S之雜原子之4至7員環； 5及R6各自獨立地為η、鹵素、n〇2、cn、〇R12、 122672.doc 200817406 C〇2Ru、C〇Ru、NRnRu、SOpNRbR2。或各自視情 況經取代之C〗-C6烷基、鹵烷基、c2-c6稀基、 c2-c6炔基或c3-c8環烷基； R7及Rs各自獨立地為Η、鹵素、n〇2、CN、〇汉、 NRnRu或各自視情況經取代之Ci_c0烷基、Ci_C6齒 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、〇：3-(：8環烷基或環雜 烧基，或當與相鄰碳原子連接時，心及心可與其所 連接之原子一起形成視情況經取代之視情況含有一 或兩個選自0、N或S之雜原子之5至7員環； RAH、鹵素、N02、CN、〇R15、NRl7Ri8或各自視情況 經取代之C〗-C6烷基、c〗-c6鹵烷基、c2-c6稀基、 CrC6快基、CrC：8環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基； R10及Rii各自獨立地為Η或各自視情況經取代之Ci_C6烷 基、c〗-c6 _烧基、C2_C6烯基、C2_C6块基、 J 18 環烷基、環雜烷基或芳基； R】2、R13、Ru&R】5各自獨立地為H或各自視情況經取代 之cvc6燒基、Cl-C6li烧基、c2_C6稀基、块 基、CrC8環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，· Ri7、R18、R】9及R2G各自獨立地為H、Ci_C4烷基、 J ^ 8 環烷基，或尺17及1^8或1119及112()可與其所連接之原 子一起形成視情況含有選自0、s之額外雜原子 之5至7員環；且 p為0、1或2 ;或 I22672.doc -2- 200817406 其互變異構體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之 睡〇 2·如叫求項1之化合物，其中1^及112為H。 3·如明求項1或2之化合物，其中&為視情況經取代之雜芳 基。 月求項3之化合物’其中R9係於苯環之3位上與該笨環 連接。 〇

   5·如請求項1或2之化合物，其中X為N。 6·如明求項1或2之化合物，其中R3及R4為H。 7.如明求項1或2之化合物，其中11為〇且χ&γ&Ν。 8·如明求項1或2之化合物，其中η為1，且X為CH4N，且γ 為 CR1〇 〇 9·如明求項1之化合物，其為以下化合物中之一： 8例2-氟„比咬_3_基）苯基]如比咬-4_基_2,3,4,8_四氫味嗤 并[15-a]嘧啶-6-胺； 二乙基M·4·基）·8·[3·(2_氣心定_3·基）苯基]· 2,3,4,8·四氫咪唑并嘧啶_6_胺； 8 (1乙基義1Η - 口比口坐-4 -基知 Η3-(2-鼠吡啶-3_基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪唑并[^1]嘧啶_6_胺； 8一[3_(2-氟吡啶·3_基）苯基]_8 L (，2,2-二氟乙基）-lH-吡 σ…基]-2,3,4,8·四氫哺.坐并密心_胺； 8-[3-(2-氟吡啶基）苯基]_8 ， 一知0 L (一既甲氣基）苯基]-3,4- - 坐并咐二嗓j胺. Ww)苯基㈣(三h氧基）苯基㈣ 122672.doc 200817406 二氫-8H-咪唑并[5，l-c][l，2,4]噁二嗪·6_胺； 其互變異構體； 其立體異構體；或 其醫藥學上可接受之鹽。 10.

   一種如請求項1至9中任一項之式丨化合物，或其互變異構 體、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其 係用於製造供治療、預防或改善特徵為患者體内具有高 β·澱粉樣蛋白沈積或高β_澱粉樣蛋白含量的疾病：病： 之藥劑。 11 ·如明求項1 〇之用途，其中該疾病或病症係選自阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)、認知障礙、唐氏症候群 ⑺own’s Syndrome)、HCHWA_D、認知功能下降、老年 癡呆症、大腦澱粉樣血管病變及神經 以請求項…途，其中該疾病或病症之二產生β_ 氣為樣蛋白沈積或神經原纖維纏結。 U "種調節BACE活性之方法，其包含使其受體與有效量 之如請求項1至9中任一項之化合物接觸。 M·:種如請求項⑴中任一項之化合物之用途，其係用於 ;造供治療需要其之患者之阿茲海默氏病的藥劑。 15’ 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請 求項1至9中任—項之式1化合物，或其互變異構體、其立 體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 16· —種製備如請求項]夕4 ]· /卜人t . 月尺員1之式I化合物之方法，其中R9為視 況經取代之芳基或雜芳基；該方法包含在㈣化劑存在 J22672.doc 200817406 下，視情況在溶劑存在下，使式π化合物：

   其中 Hal為 C1 或 Br且 Ri、R]、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、 η、Q、W、X、Y及Z係如上文對於式I所定義，與式A-Wf化合物反應，其中Α為視情況經取代之芳基或雜芳基 且W’為選自B(OH)2、Sn(nBu)3或Sn(CH3)3之離去基。 122672.doc 200817406 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： f' 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   U 122672.doc