TW200816988A - Sleep-inducing oral preparation, and oral preparation for amelioration of stress-induced insomnia - Google Patents

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200816988 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 善劑。 本發明是關於睡眠誘導劑、壓力性失眠症改 【先前技術】 、睡眠是大腦發達的動物的重要生理機能，是為了生疒戶、口 或缺的行動。無法好好睡眠時，對大腦的信息處理能力 的影，。因此’越具有發達大腦的高等動物，睡眠的作用越大。 有質量好的睡眠後’ A腦才能發揮高等的信息處理能力。 近幾年，過去所*曾有過地，_眠的關心變得报高。其最 =的理由有兩個。其―，根據腦科學的進步，睡眠的重要性也跟 著逐漸被認識。再-，是現代社會變成慢性犧牲睡眠的活動模式、， 產生各種各樣的負面影響。 嚴重的睡眠障礙正在全世界性地增加。以失眠為代表的睡眠 障礙，其對策今後的比重會絲越高。 失眠症是指，為了維持人體健康所必要的睡眠時間在量或質 上的不足，為此對社會生活引起障礙，自覺性煩惱的狀態。根據 失眠症狀為持射久，數日的情況賴為「暫雜失眠」，卜3 週的情況時稱為「短期性失眠」，持續1個月以上時稱為「長期性 失眠」。失眠的仙有各式各樣，不過最多的情況是與多大程度壓 力有關’並且隨著此壓力延長，失眠的症狀會有變嚴重的傾向。 200816988 精神穩定劑、壓力緩和 對於失眠，——般的治療法是採用安眠藥、 劑等的投予。 然而’失眠錢善效錄大地左右騎細心神狀 同時’除了使用的藥劑的作用點的特徵之外，由㈣伽 或樂物依賴性等的理由而受限制的事也很多。因此 ::::、精神穩定劑、壓力緩和劑的缺點’新的醫藥品及機： f生艮口口寻的開發被認為是必要的。 〜 本案發明人紅_實财，在具_氨 =絲氨酸單_綱，妓纖，旨轉，細 專利申請（日本特願娜⑽114號）。此次，作為前 ===，發現根據㈣氨酸等的投予，在壓力狀態負荷條 件下頒魏呈現__導效果，尋邮其效果。 【發明内容】 本發明是提供新__導劑、勤性失眠症改善劑。 本案發财’為了·睡_導劑、緊張狀祕失眠症改善 =對f失眠症狀的醫藥品，反復銳意討論的結果，找尋出具有 、、^酸早几（Serine Unit)的化合物的絲氨酸、魏絲氨酸、鱗 域絲氨酸、溶血碟脂_氨酸、乙酿絲氨酸、或半胱氨酸，其 刀別為型’這些的化合物具麵_導或壓力性失眠症改善效 果’確魏據D服處柯發揮作用、效果的事實。即，本發明是 200816988 根據以下的方法 ⑴-種睡眠誘導用口服劑，寺徵為含有一種 選:細氨酸單元偏崎υ的化合物之錢酸、侧 魏、顿_倾、溶血磷麵職酸、乙_ 氨酸，其分戦L-型。 钱 ⑵-種壓力性失眠症改善用口服劑，其特徵為含有一種或 1種以城自具有絲氨酸單元（知⑽_)的化合物之絲氨酸、 純4氨I翻§1魏酸、溶血翻麟氨酸、⑽絲氨酸、 或半胱氨酸，其分別為L-型。 、，（3)如（1)或（2)之睡眠誘導用口服劑及壓力性失眠症改 善用口關’其特徵為絲氨酸是使用由蛋白質加水分解法、化學 6成去酵素法、發酵法及自天然原料抽出、精製之任一方法所 製邊而成。 (4) 如（1)或（2)之睡眠誘導用口服劑及壓力性失眠症改 σ用口服劑’其特徵為磷脂醯絲氨酸是使用自天然原料抽出，或 是由酵素雜基轉換反應所製造而成。 (5) 如（1)或（2)之睡眠誘導用口服劑及壓力性失眠症改 "用口服劑’其特徵為溶血磷脂醯絲氨酸是使用自天然原料抽 出’或由酵素經鹽基轉換反應、磷脂醯絲氨酸的脂肪酸解離所製 造而成。 (6)如（1)或（2)之睡眠誘導用口服劑及壓力性失眠症改 200816988 善用口服劑，其特徵為石粦酸絲氨酸、半胱氨酸及乙_氨酸是由 蛋白質加水分解法、化學合成法、酵素法、發酵法及由天然 抽出、精製之任一方法所製造而成。 、, (7) 如（1)〜（6)任一之睡眠誘導用口服劑或壓力性失眠 症改善用π服劑，其特徵為一種或兩種以上選自具有絲氨酸單元 的化合物之絲氨酸、罐酸絲氨酸、磷脂酿絲氨酸、溶血麟脂酿絲 • 氨酸、乙醯絲氨酸、或半胱氨酸，其含量在5質量％以上。 (8) 種睡眠誘導用或壓力性失眠症改善用口月艮醫銥口 i 特徵為含有如⑴〜⑺任—之睡_導用失其 眠症改善用口服劑。 本發明具有以下效果。 L具有絲氨酸單元（SeHne Unit)的化合物之絲氨酸、顧 絲氨酸、_旨酿絲氨酸、溶血翻_氨酸、乙酸絲氨酸、或半 胱氨㈣L-鶴構體’可確認其有睡明導、壓力性失眠症改盖 效果。 β 2.根據本發明’可提供不引發副作用、安全的睡眠誘導劑、 壓力性失眠改善劑能作為口服攝取劑。 3.可提供錢具有絲錢單元的化合物之絲氨酸、猶絲氨 酉夂夕牛月曰知絲減、溶血鱗脂酿絲氨酸、乙醯絲氨酸、或半胱氨 ^之睡眠誘導用口服劑、壓力性失眠改善用口服劑，其中絲氨酸 單元有L-型構造。 200816988 【實施方式】 本發明中對睡眠誘導及改善壓力性失眠症有效之化合物，可 確涊為含有具L—型構造絲氨酸單元（Serine Unit)之化合物，及 具L-型構造之半胱氨酸（Cysteine)。以下所述，本發明中有效的 絲氨酸單元及半胱氨酸即為具L-型構造之化合物。 以具絲氨酸單元的化合物來說，特別指如一般式1所示，具 • 絲氨酸單元的化合物。 可舉出如絲氨酸（Serine (Ser))、磷酸絲氨酸 (Phospho-Serine (Phos-S))、磷脂醯絲氨酸 (Phosphatidy卜Serine (PS))、溶血磷脂醯絲氨酸 ' (Lyso一PhosPhatidy卜Serine (Lyso-PS))、乙醯絲氨酸 (Acetyl-Serine (Ace-S))等例子。此外，如果接續絲氨酸單元 的R基為構酸基時活性會更強。 ® 〔化學式1〕 -〇-CH(N H2)C00 Η (一般式i) 半胱氨酸之化學式為「H-S-CH (NIL·) C00H」。絲氨酸單元的「-〇 一」 被換成屬性相近的「-S-」而維持了活性。 本發明之絲氨酸可透過蛋白質加水分解法、化學合成法、酵 素法、發酵法中任何一種方法來製造。此外，因為絲氨酸為組織 200816988 的構成成分，雖然產率（yield)很低，但也可以經由從動植物等 天然原料抽出、精製來製造。進一步而言，也可由動植物的來源 成分，如酪蛋白（casein)或卵黃高磷醣蛋白（phosvitin)等等 經化學處理而生成、抽出、精製來製造。本發明之絲氨酸並未特 別限定其製造方法。 本發明之磷酸絲氨酸可透過蛋白質加水分解法、化學合成 法、酵素法、發酵法中任何一種方法來製造。磷酸絲氨酸已知為 絲氣酸之生物合成（biosynthesis)的前驅物（precursor)。因 為墙酸為蛋白質的構成成分，雖然產率很低，但也可以經由從動 植物等抽出、精製來製造。就含有多量磷酸絲氨酸的蛋白質來說， 即為酪蛋白與卵黃高磷醣蛋白。進一步而言，因為是動植物的來 源成分，也可由如酪蛋白和卵黃高磷醣蛋白等等經化學處理生 成、抽出、精製來製造。本發明之鱗酸絲氨酸並未特別限定其製 造方法。 本發明之磷脂醯絲氨酸，可由天然的大豆、棉籽等植物種子 或蛋頁、魚貝類、鳥獸肉類等抽出製造。此外，使用由前述方法 造出的卵磷脂進行磷脂醯基轉移反應，可製造出含有高量磷脂醯 絲氨酸的_旨質補。本發明之__氨酸並未制限定其製 造方法。 本發明之^^脂轉氨酸，可由天_大豆、棉軒等植物 種子或蛋黃、魚貝類、鳥獸_等抽出製造。此外，使用由前述 200816988 方法造出的㈣脂進行溶血獅醯基轉移反應，造出含有言 量溶血鱗舰魏__旨質祕。因為溶血氣賴氨酸係= 咖旨_氨酸的脂肪酸部分解離而成，所以也可從雜_氨酸 經酵素或化學的處理而域、抽出、精製來製造。本發明之鱗脂 醯絲氨酸並未特別限定其製造方法。 本發明之乙醯絲氨酸，可由蛋白質加水分解法 > 化學合成法、 酵素法中任何種方法來製造。已知乙臨絲氨酸為微生物中半脱 _ 碰之生物合成白勺中間體（intermediate)。本發明之乙醯絲氨酸 並未特別限定其製造方法。 本發明之半胱氨酸，可由蛋白質加水分解法、化學合成法、 酵素法中任何一種方法來製造。此外，因為半胱氨酸為組織的構 ★ 成成分’雖然產率很低，但也可以經由從動植物等抽出、精窜來 • 製造。進一步而言，因為半胱氨酸是將絲氨酸的羥基（hydr〇xy) 氧原子置換成硫原子而成，所以也可由絲氨酸經化學處理生成、 _ 抽出、精製來製造。本發明之乙醯絲氨酸並未特別限定其製造方 法。 具有絲氨酸早元的化合物一絲氣酸、碟酸絲氨酸、磷脂酿絲 氨酸、溶血填脂醯絲氨酸、乙醯絲氨酸或是半胱氨酸等等，無論 是天然形成或以上述方法之任一種製造而成的L-型化合物均可加 以利用。 各化合物的構造記載在圖6至11。 200816988 圖6為L-絲氨酸（L-Serine);圖7為〇—磷酸—絲氨酸 (0-Phospho-L-Seririe);圖 8 為 L-a—磷脂醯絲氨酸（Li -Phosphati.dy卜Serine);圖9為L-α-溶血磷脂醯絲氨酸（乙1 -Lyso-Phosphatidyl-Serine);圖 10 為 〇—乙醯_L—絲氨酸 (0-Acety卜L-Serine);圖 Π 為 l-半胱氨酸（l—Cysteine) ;圖 12 為 L'a-磷月曰fe-膽鹼（L-α-Phosphatidyl-Choline);圖 13 為 L-α-填脂醯-乙醇胺（L-a—phosphatidyl—Ethan〇lamin)。 在製造本發明之睡眠誘導用口服劑、壓力性失眠症改善用口 服劑方面，可使用以經上述方法製造的絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷 脂醯絲氨酸、溶血磷脂醯絲氨酸、乙醯絲氨酸、半胱氨酸為有效 成分之物質，或是以市面販賣的絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂醯絲 氨酸、溶血磷脂醯絲氨酸、乙醯絲氨酸、半胱氨酸為有效成分之 物質為原料，經既定方法與習知的醫藥用無毒性載體組合製劑即 可。 本發明之睡眠誘導用口服劑、壓力性失眠症改善用口服劑， 可由各種劑型來經口投予。例如，以經口投予劑來說，可舉出錠 劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等固體劑及溶液劑、懸濁劑、乳劑等 液劑及凍結乾燥製劑等等。以非經口投予劑來說，除了注射劑外， 也可能使用栓劑、噴霧劑、經皮吸收劑。但從使用者的便利性來 看’經口攝取還是比較讓人滿意的。就上述的醫藥用無毒性載體 而石’可舉出如葡萄糖（glucose)、乳糖、嚴糖、殺粉、甘露糖 12 200816988 醇（mannitol)、糊精（dextrin)、脂肪酸甘油，酯（faty acid glycerid)、聚乙二醇（polyethylene glycol)、羥乙基殿粉 (hydroxyethyl)、乙二醇（ethyleneglycol)、聚氧乙烯脫水山 梨醇脂肪酸酯（polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、 氨基酸、血清白蛋白（albumin)、水、生理食鹽水等等。此外， 因應必要也可以適量加入如安定化劑、滑劑、溼潤劑、乳化劑、 結合劑等慣用的添加劑。 _ 本發明之睡眠誘導用口服劑、壓力性失眠症改善用口服劑方 面，具絲氨酸單元的化合物一絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂醯絲氨 酸、溶血磷脂醯絲氨酸、乙醯絲氨酸及半胱氨酸的投予量，可依 照患者的年齡、體重、症狀、疾患的程度、投予日程表、製劑形 態等來適當地選擇、決定。例如，依體重給予每天〇. 〇1〜1(^岐， 然後分成一天一到數次投予也無妨。 Φ 麵證时有絲氨料元的化合物、半胱氨料S效成分的 組成物其魏料、壓力性失眠症改善概時，本發明者首先將 W氨酸、D-絲氨酸、㈣酸-L絲氨酸、〇_乙酿七絲氨酸、^ =氨酸、甘氨酸（Glycine)、L_a_鱗脂醯絲氨酸、溶血 磷脂酿絲氨酸、L-a_磷脂酿_膽驗及“_填脂酿_乙醇胺直接注 入雛雞的腦室内，之後觀察其行動。 =下舉出實施例來具體·本發明，但本發明並不僅限於這 Α Ά施例。 200816988 〔實驗條件i〕 貫驗條件1適用於實施例w。各實施例以變更時期及化合物 來進行實驗。 實驗動物：實驗中使用蛋用種雄離雞（Julia，5或6天大）。在投 予試料之前’依體重將實驗動物分組，以6〜10隻為—址。 飼養條件：在3〇±rc的條件下，使其自由攝食市售飼料（豐橋飼 • 料公司製、AX)與水。 實驗試料：以下的試藥均溶於含01%之伊凡氏藍㈤咖_) 濃度0· 85%的生理食鹽水中加以調製。 用於實施例的試藥： (1) L-絲氨酸（和光純藥工業公司製，99%)、 (2) D-絲氨酸（和光純藥工業公司製，99%)、 馨⑶礙酸-L絲氨酸（SIGMA公司製，98%)、 (4) 0-乙醯-L-絲氨酸（和光純藥工業公司製，99%)、 (5) L-半胱氨酸（和光純藥工業公司製，99%)、 (6) 甘氨酸（和光純藥工業公司製，99%)、 (7) L-α-浴企磷脂醯絲氨酸（up Bi〇me(|iCals公司製，98%，從 牛腦而來） 貫驗方法·使用微量注射器（micr〇Syringe)將試藥投予至雛雞 14 200816988 =:含有°·— 行動觀察：距離投予1G分鐘後，把每隻小雞從輸請 =動_分離飼育籠。緊接著腦室投予之後，在感受到離夕君^ '况下k二個肖度以攝影機記錄十分鐘的行動。 結果分析：從記錄下來的視訊檔鱗_的騎行動

=態麵，將每謝(秒數）作成嶋現出^ ^自發運動—鳴叫或移轉，當成不安的指標。 2 =間狀態—站著不動，軸也會鳴叫，不特別當成指標。 睡眠行動-在站立狀態下閉上眼睛，坐著釘 睡眠行為的指標。 田成 〔貫驗條件2〕 只驗條件2適用於實施例5。 實驗動物：實驗中使用蛋用種雄_ Uulia 予試姐〜八八在投 一种之削，依體重將實驗動物分組，以6〜1〇隻為一組。 P十件在29±1C的條件下，使其自由攝食市售飼料（幽㈣ 料公司製、與水。 足橋飼 ^式料·以下的試藥均懸濁於含〇·以之伊凡氏藍的加 uffer中加以調製。 15 200816988 用於實施例的試藥： (1) L-α-磷脂醯絲氨酸（SIGAMA，98%，從牛腦而來）、 (2) L-α-磷脂醯—膽鹼（SIGAMA，98%，從大豆而來）、 (3) L-α-磷脂醯-乙醇胺（SIGAMA，98%，從牛腦而來） 實驗方法：使用微量注射器將試藥10 投予至離雞腦室。 此外，將含有〇. 1%伊凡氏藍的Tris-HC1 Buffer 10以1 ^予至护r 制組雛雞的腦室。 ►行動觀察：同實驗條件1。 結果分析：同實驗條件1。 〔實施例1〕 示 實施例1使用下列化合物作為實驗試樣。離雞的行動 分類。測定結果（秒數）如表i所示。此外，睡眠行動如圖^)

(1 )對照組（10隻）， (2) L-絲氨酸0.21# mol投予組（8隻）， (3) ^絲氨酸0.42/z m〇l投予組（7隻）， (4) 1"絲氨酸〇.82μ mol投予組（7隻）。 如表1 回1所示，比起對照組，L—絲氨酸c 組呈現明___導效果及壓力性失眠症改善5 // mol投予 16 200816988

，（單位：秒） 〔實施例2〕

貫施例2使用以下的化合物作為實驗試樣。_的活動依型 態分類。測定結果（秒數）如表2所示。此外，睡眠行動如圖2 所示。 (1) 對照組（7隻）， (2) L-絲氨酸0. 82// mol投予組（7隻）， (3) D-絲氨酸〇·82/ζ mol投予組（7隻）。 如表2、圖2所示，比起對照組，L—絲氨酸投予組與實施例i 呈現出大致相同相當程度睡眠誘導效果及壓力性失眠症改善效 果0 此外’為了確為具有L-絲氣酸的構造單元（Serine Unit)的 其他化合物，是否具有睡眠誘導效果、壓力性失眠症改善效果， 因而進行以下實施例。 17 200816988 表2 L-絲氨酸與D-絲氨酸投予組的行動觀察統計结果 對照 L~Ser D-ser 自發運動 462土73 ·— 195+92* 578±8. 3 中間狀態 110±51 157+20 22±8· 3 睡眠行動 28±28 — 248+83* 0±0 *)P< 0.05 (單位：秒) 〔實施例3〕 實施例3使用以下的化合物作為實驗試樣。雛雞的活動依型 態分類。測定結果（秒數）如表3所示。此外，睡眠行動如圖3 所示。 (1) 對照組（7隻） (2) L-絲氨酸〇·84μ mol投予組（7隻） (3) 〇-填酸-L-絲氨酸（〇-Phospho-L-Seririe) 0.84// mol 投予組（6隻） (4) 〇-乙酿-L-絲氨酸（O-Acetyl-L-Serine) 0.82// mol 投予組（7隻） (5) L-半胱氨酸（L-Cysteine) 0·82/ζ mol 投予組（6 隻） 200816988 表3 L-絲氨酸、〇—磷酸—L—絲氨酸、〇—乙酿—l—絲氨酸與l—半脱 氨酸投予組的行動觀察統計結果 —-—-- 對照 L-Ser Phos-S — Ace-S L-Cys 自發運動 443±52 148±5Γ 42±32" 〜-- 180±91 121±88* 中間狀態 119±32 285±41 212±69 189±67 144+50 睡眠行動 38+38 167土59 346+76* 231±95 335±105* *)P<0.05 (單位：秒) 如表3、圖3所示’比起對照組，對於含有絲氨酸單元（― Unit)的L-半胱氨酸，表現出睡眠誘導效果及壓力性失眠症改善 效果的傾向。此外，接續在絲氨酸單元的R基為磷酸基之〇_乙醯 -L-絲氨酸投予組表現出更強、更顯著的睡眠誘導效果，並表現出 對壓力性失眠的改善效果。進一步而言，即使是絲氨酸單元的 「-〇-」被換成屬性相近的「-S-」的L-半胱氨酸投予組，也和含 有絲氨酸單元的化合物一樣，具備相當程度的睡眠誘導效果及壓 力性失眠症改善效果。 〔實施例4〕 實施例4使用以下的化合物作為實驗試樣。雛雞的活動依型 態分類。測定結果（秒數）如表4所示。此外，睡眠行動如圖4 所示。 19 200816988 (1) 對照組（7隻） (2) L-絲氨酸〇· 84// 投予組（7隻） (3) 甘氨酸（Glycine) 0.84//m〇1 投予組（了隻） 表4 L-絲氨酸、甘氨酸與Li—溶血_旨_氨酸投且= 觀察統計結果 、、、的仃動 對照 L-Ser —-—— Gly 自發運動 467+83 108148* 239±56 中間狀態 74+35 170+47 176±37 睡眠行動 59+59 322+34 *--- 185±71 — ----- Lygo-PS 134±9Γ 248±84 218±93 木)P<0. 05 (4) 1^-溶血_旨_氨較· _投^ (6 (單位：秒） 如表4、圖4所示，比起對照組，甘氨酸投予組與[—a_溶血 _旨醯絲減投倾有顯鱗效果、壓力性失眠症改善 效果之傾向。 〇 〔實施例5〕 實施例5仙以下的化合物作為實驗職。此外，雛雞的睡 眠行動如圖5所示。 (1) 對照組（10隻）

(2) L-α磷脂醯絲氨酸（I VL αPhosphatidyl-Serine) 0.21 20 200816988 // mol投予組（9隻） (3 )Lf 磷脂醯乙醇胺 a t Phosphat idy! _Ethan〇lafflin) 0.21//mol投予組（7隻） (4)L-α -卵磷脂（L- α -PhosphatidyL·Choi lne)〇· 21 // m〇l 投予組（5隻） 如圖5所示，比起對照組，L—a磷脂醯絲氨酸投予組顯示出 相當程度的睡眠誘導效果和壓力性失眠症改善效果。另一方面， L- a -鱗脂酸乙醇胺投予組及L— a —印石粦脂投予組則沒有這種效 果。 L-a鱗脂醯絲氨酸（PS)、L—a—溶血伽醯絲氨酸 (Lyso-PS)、L-a-磷脂酿乙醇胺（PE)與L—a —㈣脂⑽在 貝P刀擁有共通的構造一罐脂酸。L—a磷脂醯絲氨酸與l_ J — ’合血碟脂·絲氨麵示丨__導效果和壓力性失眠症改善效 果 ° ψ , 〇 一 J方面破脂醯乙醇胺和L-a-卵磷脂沒有這種效果， 、、系氣k單元有睡眠誘導效果和壓力性失眠症改善效果。 〔參考處方例1〕 ^以含有魏目_導效果及壓力性失眠症改善效果_氨酸與 %月義絲喊树朗聽食品用軟雜（SQft eapsule)之製 將絲乳酸、含有25%鱗脂酿絲氨酸的液體大豆印鱗脂 让丨11)、碑脂酸（Phosphatidic acid)、半胱氨酸、甘氨酸 21 200816988 嘴k絲氨1文、維他命E油、維他命(Thiamine hydrochloride)、 維他命B6 (Pyridoxine Hydrochloride)、維他命612 * (Cyanocobalamin)、蜜蠟和棕櫚油如表5所示的配合量加以混 合’攪拌三十分鐘。以80篩孔（mesh)篩過後，用真空攪拌機進 行脫泡處理。以軟膠囊充填機充填至内容量25〇mg。皮膜則用一般 使用的角殼素及甘油混合物。乾燥後使用經過液漏檢查、形狀選 擇檢查、目視檢查合格的顆粒來進行規格試驗，其結果可確認滿 足膠囊的直徑、膠囊半徑、膠囊總重量、膠囊皮膜重量、膠囊内 容物重量、皮膜水分含量、崩壞時間、酸鹼值、過氧化物值、一 般生菌數、大腸菌群等各種規格要求的製劑。 〔參考處方例2〕 以含有具睡眠誘導效果及壓力性失眠症改善效果的絲氨酸為 特徵的健康食品用飲料之製造。 將絲氨酸、甘氨酸、檸檬酸（citric acid)、麥芽糖醇 (raaltlto1)、赤藻糖醇（erythritol)、海藻糖（trehalose)、 橘子汁、濃縮羅漢果及香料以表5所示的配合量來配合，最後加 水至50ml，使原料混合、溶解於水中，充填至容器，在奶它進行 十分鐘殺菌。殺菌後冷卻即完成本飲料。 參考處方例1及2如表5所示。 22 200816988 表5 :參考處方1及2 使用原料 參考處方例1 參考處方例2 形態 軟膠囊 飲料 L-絲氨酸 50. Omg 2.5g 含有25%磷脂醯絲氨酸的液體大豆卵磷 脂（磷脂醯絲氨酸:溶血磷脂醯絲氨酸 -4:1) 130. Onig — 磷脂酸 7. Omg 一 半胱氨酸 5. Omg 一 甘氨酸 5. Omg 〇.5g 磷酸絲氨酸 3. Omg 一 維他命E油 4· Omg — 維他命B1 1. Omg — 維他命B6 2. Omg — 維他命B12 3. Omg — 棕櫚油 25. Omg .— 蜜蠟 15. Omg — 檸檬酸 一 〇.5g 麥芽糖醇 一 2. Og 赤藻糖醇 — 5.0g 海藻糖 — 1.5g 橘子汁 — 3. Og 濃縮羅漢果 一 0· 02g 香料 一 〇.13g 水 — 約40g 23 200816988 〔實施例6〕 實施例6以絲氨酸作為評估品，用以下的方法與内容進行比 較安慰劑與非必需聽酸—甘驗之雙檢蚊實驗。 貫驗方法（註） ' •實驗樣本：海藻糖（林顧事公司製，當作安剛、甘氨 和發酵工業公司製’當作比較品）、L_絲氨酸（協和 ^ 製，當作受驗品）。 j •實驗設計：以安糊（plaeebQ)為對_雙重盲檢交叉實驗。 •受驗者數：45例。 •實驗期間：攝取期間為連續四天’停藥期間（wash_〇ut)以十 天以上為原則，此步驟反覆三次（各安慰劑、甘氨酸、絲氨酸）（參 照表6，實驗日程）。 •攝取方法：就寢半小時前取各3g與水一同服用。 註）實驗依照下列非專利引用文獻的方法進行。 非專利引用文獻：小栗貢等，精神醫學， 1985· 實驗對象： •選擇基準· a·年齡為20歲以上未滿65歲的男性、女性 b·對睡眠情況感到不滿者。 •除外基準：a·背景調查的結果被判定為睡眠並無問題者。 24 200816988 b.㈣、被認為已懷孕的婦人、哺乳中的婦人。 重度花粉症、腸胃、肝、腎、心疾病患者。 .热法在實驗_中斷影響 藥、抗過敏藥等）或補給品者。 口目 調查項目： 歷、睡眠狀態。 U生別、生活習慣、過去經 •生活調查·於攝取期間备 爛母日稍魏雛身體狀況、雜活動 的私度及又駟〇口、咖啡等的攝取狀態。 •睡眠調查：使用0SA (岡j起床 昭妒神㈣，^ 7 % Τ 7主舰眠感）睡眠調查票（參 二：：子一 1985年7月’ 791〜7卯頁)及睡眠曰記， =1母天起床後半小時内記載睡眠時間品質、醒來的爽 實驗結果： 如圖15、16所示：在睡眠維持因素與入睡因素方面，和攝取 安慰劑和甘氨酸比起來，攝取絲氨酸顯示出顯著的睡眠改善效 果。此外’挑域覺顺力的實驗對象（共2?名）加以統 果’也顯示出比起慰劑和甘氨酸，絲氨酸具有顯著的 : 果（表7,圖15〜17)。 °效 實施例1〜5為直經妓予至雛雞腦室的實驗。但本實施例6為 25 200816988 人類經口攝取的實驗。經由本實驗，可以得到由經口投予對人類 產生的作用機制，並確認經口攝取是有效的。

26 200816988 9Inp9qus AP5S I 33¾ 鹆03螽駟 9< >> cd寸 G 〇 •r-4 +"> G 〇 * 1—< I v a 〇 • I—i +-> X X CO i-1 >> cd co 〇, D CO C t 旨 zs CO c Qh Z3 CO C X X cd * i-H >> cd oa 〇 a CD c 〇 o <D G 〇 a η \ X X >> cd '~i 〇 r ( e> * f-H ω co ViJ a cd 5： X X Wash-out 3days or more >, cd寸 G 〇 4-> c 〇 • 1—( 4~> Q, D W a /^s a 〇 * ψ-< X X 0> r 4 CO CN3 f __ i ^ CO ε Z5 CO c Oh D CO a X X vU • rH U< >, cd οα 〇 o <D C LJ o 〇) V-J o CD C X X a ^cd »—< * r-4 ω 00 o CQ s: o X X 〇 Vh 〇 CD 1 CO >>〇 cd E nd CO co寸 Q >> a 〇 • r-i ε d w a a o • r-H c 〇 *rH X X Η 1—( >, cd 〇〇 Oh D CO c ε D 0) X X cd ·ι—Ι cc οα 〇 u o 〇 <D C *1—( s V-^ 〇 o CD a X X Q - Vi/ o CO •»—j 0) 00 X X nd cd a (D 11 X CQ o Diet&Activity Sleep-Wake Back ground dn〇j0 A9Ajng .H.I < Mean±SE LO CD τ 1 T—H 寸 OO CD LO oa CD CO οα 卜 cd oa νΗΗ 盟 Mean土SE _1 t— CO 〇· 寸 〇· CQ CD <D 卜 οα i.....i LO (Nl cd CXI 翁 trii απ vl±tl 盟 ω 00 +1 cd 卜 LO CD ◦· CO o CD 00 01 οα LO CO CXI 寸· 03 Placebo Glycine Serine 200816988 【圖式簡單說明】 =疋^例1中各濃度卜絲氨酸（L_ser)投予組的睡眠行動示 圖2是實施例2中各濃度L_絲氨酸（L_ser)與d 投予組的睡眠行動示意圖。 Ser) 圖3是實施例3中各濃度L—絲氨酸（卜啦）、〇_磷酸_l—絲氨酸 (S) 0乙H絲氨酸（Ace-S)、L-半胱氨酸（L—Cys)投 予組的睡眠行動示意圖。 圖4是貝％例4中各濃度l-絲氨酸（l—ser)、甘氨酸（Gly)、卜 α /合血;河月▲絲氨酸（Lys〇—pS)投予組的睡眠行動示意圖。 圖5是實施例5中Li-麟脂醯絲氨酸（PS)、L-α-磷月旨醯-乙醇 胺（PE)、L-α-麟脂醯—膽驗（pc)投予組的睡眠行動示意圖。 圖6是L-絲氨酸（L—Serine)構造示意圖。 圖7疋〇-磷酸—l—絲氨酸（〇-ph〇Sph〇_L—Serine)構造示意圖。 圖8疋L-α-鱗脂酿絲氨酸（L-α-Phosphatidyl-Serine)構造示 意圖。 圖9是L-α-溶血磷脂醯絲氨酸（L—a -Lyso-Phosphatidyl-Serine)構造示意圖。 圖10疋0-乙醯：-L-絲氨酸（〇—Acetyl-L-Serine)構造示意圖。 圖Π是L-半胱氨酸（l-Cysteine)構造示意圖。 圖 12 疋 L-α-磷脂酿—膽驗（l-a-Phosphatidyl-Choline)構造 28 200816988 示意圖。 圖 13 是 Li-磷脂醯-乙醇胺（L-a-Phosphatidyl-Ethanolamin) 構造示意圖。 圖Η是絲氨酸（D-Serine)構造示意圖。 圖15是表示實施例6中由攝取絲氨酸產生之睡眠維持改盖效果的 圖表。 圖16疋表示實施例6中由攝取絲氨酸產生之入睡改善效果的圖 • 口口 圖Π是表示實施例6中感覺到有壓力者由攝取絲氨酸產生之入睡 改善效果的圖表。 【主要元件符號說明】 29

Claims (1)

1. 200816988 十、申請專利範圍： 1.-麵眠誘導用口服劑，其特徵為含有一種或兩種以上選自具有 j氨馱單元（Serine unit)的化合物之絲氨酸、磷酸絲氨酸、 鱗脂酿絲魏、溶血_旨麟氨酸、乙_氨酸、或半耽氣酸， 其分別為L-型。 麵力性失眠症改善用口服劑’其特徵為含有一種或兩種以上

   選自具有絲氨酸單元（Serine Unit)的化合物之絲氨酸、填酸 絲氨酸、碟脂_氨酸、溶血鱗脂酿絲氨酸、乙酿絲氨酸、或半 胱氨酸，其分別為L-型。 3.如申請專利細第丨絲2項所述之睡_制口服劑及塵力性 失眠症改善肋服劑，其特徵為絲魏是使職蛋㈣加水分解 法化子口成法、酵素法、發酵法及自天然原料抽出、精製之任 一方法所製造而成。 4』申明專利摘第丨或第2項所述之睡眠誘導用口服劑及壓力士 失^症改。用σ服㈣’其特徵為磷麵絲氨酸是使用自天然原步 抽出’或是由酵素經鹽基轉換反應所製造而成。 圍第1或第2項所述之睡眠_ 口服劑及_ 原料抽出，料輕㈣麟魏較朗自天穷 離所製造而成。〜、反應、破醜絲氨酸的脂肪_ 6.如申請專利範圍第1 或第2項所述之睡眠誘導用口服劑及壓力性 200816988 失眠症改善用口服劑，其特徵為磷酸絲氨酸、半胱氨酸及乙醯絲 氨酸是由蛋白質加水分解法、化學合成法、酵素法、發酵法及由 天然原料抽出、精製之任一方法所製造而成。 7·如申請專利範圍第1至第6項任一項所述之睡眠誘導用口服劑及 壓力性失眠症改善用口服劑，其特徵為一種或兩種以上選自具有 絲氨酸單元的化合物之絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂醯絲氨酸、溶 血磷脂醯絲氨酸、乙醯絲氨酸、或半胱氨酸，其含量在5質量％ 以上。 8·-種睡眠解用或壓力性失眠症改善用口服醫藥品，其特徵為含 有如申請專利範圍第i至第7項任一項所述之睡眠誘導用口服劑 或壓力性失眠症改善用口服劑。