CN101437507A - 睡眠诱导用口服剂、应激性失眠症改善用口服剂 - Google Patents
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Abstract
以开发睡眠诱导剂、应激性失眠症改善剂为目的，具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L－型，含有选自所述化合物中的1种或2种以上的睡眠诱导用口服剂。
Description
技术领域
本发明涉及睡眠诱导剂、应激性失眠症改善剂。
背景技术
睡眠是大脑发达动物的重要的生理功能，是生存不可欠缺的活动。如果得不到充足睡眠，会给大脑的信息处理能力带来不良影响。因此，越具有发达大脑的高等动物，睡眠的作用就越大。也正是因为有质量好的睡眠，才能发挥大脑的高级信息处理能力。
近年来对睡眠的关心程度越来越高，超过了以往任何时候，其中有两大理由，第一是随着脑科学的进步，人们逐步意识到睡眠的重要性，另一个是现代社会已改变为慢性牺牲睡眠的活动状态，产生了各种不良影响。
严重的睡眠障碍呈世界性逐步递增，对于以失眠为代表的睡眠障碍的对策，今后将会不断提高其所占比重。
失眠症是用来维持人体健康所必需的睡眠时间的量或质不足，因此给其社会生活带来障碍，且处于自我感觉烦恼的状态。根据失眠症状持续的时间长短，将持续数天时称为“暂时性失眠”，将持续1～3周时称为“短期失眠”，将持续1个月以上时称为“长期失眠”。失眠的原因有各种各样，但多数情况下多少都与应激相关，且应激状态持续时间越长，就存在失眠症状愈加加重的趋势。对于失眠，通常采用给入睡眠药、精神镇定剂、紧张缓解剂等作为治疗方法。
但是，失眠症状改善效果在很大程度上受到对象者的心情状态、周围环境的限制，同时除使用的药剂的作用点的特征之外，因副作用、药物依赖性等理由大多受到限制。因此，为了改善这些睡眠药、精神镇定剂、紧张缓解剂的缺点，必须开发出新型医药品及功能性食品等。
本发明者在以往的试验中，发现丝氨酸、磷脂酰丝氨酸等具有丝氨酸单元的化合物或甘氨酸、磷脂酸等中具有镇定效果，并且申请了专利(日本特愿2005-029114号)。本次将该试验延续，通过给入L-丝氨酸等，发现在应激负荷条件下表现出显著的睡眠诱导效果，并找到了其效果。
发明内容
本发明提供新型睡眠诱导剂、应激性失眠症改善剂。
本发明者为了开发睡眠诱导剂、应激性失眠症改善剂等应对失眠症状的医药品，进行了精心研究，结果发现具有丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L-型，且这些化合物具有睡眠诱导或应激性失眠症改善效果，并且确认采用口服处方发挥作用、效果。即：本发明由下述方式组成。
(1)睡眠诱导用口服剂，其特征在于，具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L-型，含有选自所述化合物中的1种或2种以上。
(2)应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L-型，含有选自所述化合物中的1种或2种以上。
(3)如上述(1)或(2)所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，丝氨酸通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法或从天然原料中提取·精制中的任一种方法来制造。
(4)如上述(1)或(2)所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，磷脂酰丝氨酸从天然原料中提取、或者通过酶作用下的碱基交换反应来制造。
(5)如上述(1)或(2)所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，溶血磷脂酰丝氨酸从天然原料中提取、或者通过酶作用下的碱基交换反应或者通过磷脂酰丝氨酸的脂肪酸解离来制造。
(6)如上述(1)或(2)所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，磷酸丝氨酸、半胱氨酸、乙酰丝氨酸通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法或者从天然原料中提取·精制中的任一种方法来制造。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，选自具有丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸中的1种或2种以上的含量为5％质量以上。
(8)睡眠诱导用或应激性失眠症改善用口服医药品，其特征在于，含有上述(1)～(7)中任一项所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂。
1.可确认具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、半胱氨酸的L-型异构体具有睡眠诱导、应激性失眠症改善效果。
2.本发明可提供不产生副作用的安全的睡眠诱导剂、应激性失眠改善剂作为口服摄取剂。
3.提供使用了具有含L-型结构的丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸的睡眠诱导用口服剂、应激性失眠改善用口服剂。
附图说明
图1表示实施例1中不同浓度L-丝氨酸(L-Ser)给药组的睡眠行为。
图2表示实施例2中L-丝氨酸(L-Ser)和D-丝氨酸(D-Ser)给药组的睡眠行为。
图3表示实施例3中L-丝氨酸(L-Ser)、O-磷酸-L-丝氨酸(Phos-S)、O-乙酰基-L-丝氨酸(Ace-S)、L-半胱氨酸(L-Cys)给药组的睡眠行为。
图4表示实施例4中L-丝氨酸(L-Ser)、甘氨酸(Gly)、L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(Lyso-PS)给药组的睡眠行为。
图5表示实施例5中L-α-磷脂酰丝氨酸(PS)、L-α-磷脂酰乙醇胺(PE)、L-α-磷脂酰胆碱(PC)给药组的睡眠行为。
图6表示L-丝氨酸(L-Serine)的结构。
图7表示O-磷酸-L-丝氨酸(O-Phospho-L-Serine)的结构。
图8表示L-α-磷脂酰丝氨酸(L-α-Phosphatidyl-Serine)的结构。
图9表示L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(L-α-Lyso-Phosphatidyl
-Serine)的结构。
图10表示O-乙酰基-L-丝氨酸(O-Acetyl-L-Serine)的结构。
图11表示L-半胱氨酸(L-Cysteine)的结构。
图12表示L-α-磷脂酰胆碱(L-α-Phosphatidyl-Choline)的结构。
图13表示L-α-磷脂酰乙醇胺(L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin)的结构。
图14表示D-丝氨酸(D-Serine)的结构。
图15表示实施例6中摄取丝氨酸所产生的维持睡眠的效果改善图。
图16表示实施例6中摄取丝氨酸所产生的入睡效果改善图。
图17表示实施例6中感觉精神紧张的人摄取丝氨酸所产生的入睡改善效果图。
具体实施方式
本发明涉及的对于睡眠诱导、应激性失眠症改善效果有效的化合物，可确认为具有含L-型结构的丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物、具有L-型结构的半胱氨酸。以下所示的本发明的有效丝氨酸单元(Serine Unit)及半胱氨酸是含L-型结构的化合物。
作为具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物，特别是具有以下通式1表示的丝氨酸单元的化合物。
可例举丝氨酸[Serine(Ser)]、磷酸丝氨酸[Phospho-Serine(Phos-S)]、磷脂酰丝氨酸[Phosphatidyl-Serine(PS)]、溶血磷脂酰丝氨酸[Lyso-
Phosphatidyl-Serine(Lyso-PS)]、乙酰丝氨酸[Acetyl-Serine(Ace-S)]。此外，在该丝氨酸单元(Serine Unit)上连接的R基团是磷酸基时，可获得更强的活性。
—O—CH(NH2)COOH
(通式1)
半胱氨酸[Cysteine(Cys)]用化学式“H-S-CH(NH2)COOH”表示，丝氨酸单元的「-O-」被性质相似的“-S-”取代，保持了其活性。
本发明涉及的丝氨酸可通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法中的任一种方法来制造。此外，因为丝氨酸是组织的构成成分，虽然说收率低，但也可从动物、植物等天然原料中提取·精制而制造。并且也可从来自动物、植物等的成分中，例如从磷酸丝氨酸、卵黄高磷蛋白等中通过化学处理进行生成·提取·精制而制造。本发明涉及的丝氨酸的制造方法没有特别限定。
本发明涉及的磷酸丝氨酸可通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法中的任一种方法来制造。已知磷酸丝氨酸是丝氨酸生物合成的前体。因为其是含磷酸蛋白质的构成成分，所以虽然说收率低，但也可从动物、植物等中提取·精制而制造。作为含有大量磷酸丝氨酸的蛋白质，有酪蛋白、卵黄高磷蛋白等。并且，也可从来自动物、植物等的成分中，例如从酪蛋白、卵黄高磷蛋白等中通过化学处理进行生成·提取·精制而制造。本发明涉及的磷酸丝氨酸的制造方法没有特别限定。
本发明涉及的磷脂酰丝氨酸，可通过从天然物的大豆、棉籽等植物种子、卵黄、鱼贝类、鸟兽肉类等中提取来制造。或可通过使用由上述物质制造的卵磷脂进行磷脂酰基转移反应，来制造高磷脂酰丝氨酸含量的磷脂质原料。本发明涉及的磷脂酰丝氨酸的制造方法没有特别限定。
本发明涉及的溶血磷脂酰丝氨酸，可通过从天然物的大豆、棉籽等植物种子、卵黄、鱼贝类、鸟兽肉类等中提取来制造。或可通过使用由上述物质制造的溶血卵磷脂进行磷脂酰基转移反应，制造高溶血磷脂酰丝氨酸含量的磷脂质原料。因为溶血磷脂酰丝氨酸是磷脂酰丝氨酸的脂肪酸部发生分解离后的产物，所以也可利用磷脂酰丝氨酸通过酶、化学处理进行生成·提取·精制而制造。本发明涉及的溶血磷脂酰丝氨酸的制造方法没有特别限定。
本发明涉及的乙酰丝氨酸可通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法中的任一种方法来制造。已知乙酰丝氨酸是微生物的半胱氨酸生物合成的中间体。本发明涉及的乙酰丝氨酸的制造方法没有特别限定。
本发明涉及的半胱氨酸可通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法中的任一种方法来制造。此外，因为半胱氨酸是组织的构成成分，所以虽然说收率低，但也可从动物、植物等中提取·精制而制造。并且，因为半胱氨酸是丝氨酸的羟基氧原子被硫原子取代后的产物，所以可利用丝氨酸通过化学处理进行生成·提取·精制而制造。本发明涉及的半胱氨酸的制造方法没有特别限定。
具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸，可利用天然型或根据上述任一项记载的方法制造的L-型的化合物。
各化合物的结构例记载于图6～11中。
图6表示L-丝氨酸(L-Serine)、图7表示O-磷酸-L-丝氨酸(O-Phospho-L-Serine)、图8表示L-α-磷脂酰丝氨酸(L-α-Phosphatidyl-Serine)、图9表示L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine)、图10表示O-乙酰基-L-丝氨酸(O-Acetyl-L-Serine)、图11表示L-半胱氨酸(L-Cysteine)、图12表示L-α-磷脂酰胆碱(L-α-Phosphatidyl-Choline)、图13表示L-α-磷脂酰乙醇胺(L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin)。
制造本发明涉及的睡眠诱导用口服剂、应激性失眠症改善用口服剂时，可将以用上述方法制造的丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、半胱氨酸作为有效成份的化合物，或者以市售的丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、半胱氨酸作为有效成分的化合物作为原料使用，可根据通常方法，与公知的医药用无毒性载体配合制成制剂。
本发明涉及的睡眠诱导用口服剂、应激性失眠症改善用口服剂，可以各种剂型口服给药，例如作为口服给药剂，可例举片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂等固体制剂，溶液剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂，冷冻干燥剂等。作为非口服给药剂，除注射剂之外，还可以为栓剂、喷雾剂、经皮吸收剂，但从利用者的便利性来看，优选口服摄取。作为上述医药用无毒性载体，例如可例举葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、糊精、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羟基乙基淀粉、乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、氨基酸、白蛋白、水、生理盐水等。此外，根据需要可适当添加稳定剂、润滑剂、湿润剂、乳化剂、粘合剂等常用的添加剂。
在本发明涉及的睡眠诱导用口服剂、应激性失眠症改善用口服剂中，具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸的给药量，可根据患者的年龄、体重、症状、疾病的程度、给药方案、制剂形态等来适当选择·确定。例如设定每1天为0.01～10g/kg体重左右，1天可分1～数次给药。
在验证以具有丝氨酸单元(Serine Unit)的化合物、半胱氨酸为有效成分的组合物的睡眠诱导功能、应激性失眠症改善功能时，本发明者首先在刚出生的雏鸡的脑室内直接给入L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]、D-丝氨酸[D-Serine(D-Ser]、O-磷酸-L-丝氨酸[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)]、O-乙酰基-L-丝氨酸[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)]、L-半胱氨酸[L-Cysteine(L-Cys)]、甘氨酸[Glycine(Gly)]、L-α-磷脂酰丝氨酸[L-α-Phosphatidyl-Serine(PS)]、L-α-溶血磷脂酰丝氨酸[L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine(Lyso-PS)]、L-α-磷脂酰胆碱[L-α-Phosphatidyl-Choline(PC)]以及L-α-磷脂酰乙醇胺[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin(PE)]，然后观察雏鸡的行为。
实施例
以下例举实施例对本发明具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
[试验条件1]
试验条件1适用于实施例1～4，各实施例通过改变时间和化合物来进行实验。
试验动物：试验中使用蛋用种雄雏鸡(Julia、5或6天龄)，给入试样前，按体重将试验动物分组，6～10只为一组。
饲养条件：在30±1℃的条件下，使其自由摄取市售的饲料(丰桥饲料公司制、AX)和水。
检验试样：将以下试药分别溶解于含0.1％埃文斯蓝(Evans blue)的0.85％的生理盐水中(需要时再用5％DMSO助溶)进行配制。
实施例使用的试药：
(1)L-丝氨酸(和光纯药工业株式会社制、99％)、
(2)D-丝氨酸(和光纯药工业株式会社制、99％)、
(3)O-磷酸-L-丝氨酸(SIGMA公司制、98％)、
(4)O-乙酰基-L-丝氨酸(和光纯药工业株式会社制、99％)、
(5)L-半胱氨酸(和光纯药工业株式会社制、99％)、
(6)甘氨酸(和光纯药工业株式会社制、99％)、
(7)L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(MP Biomedicals公司制、98％、来自牛脑)
试验方法：使用微量注射器在雏鸡的脑室内给入10μl试药。此外，在对照组中在脑室内给入10μl含0.1％埃文斯蓝(Evans blue)的0.85％的生理盐水。
行为观察：给药10分钟后、在将各雏鸡从组饲养笼中转移到行动观察分离饲养笼中刚进行脑室给药后，从3个角度用录像照相机记录在分离应激状态下10分钟的行为。
结果分析：从记录的录像中观察雏鸡的情绪性行为，分成以下3种模式，每一只的平均值(秒数)如表和图中所示。
模式1：自发运动-或鸣叫或活动作为不安定的指标。
模式2：中间状态-站立不动，有时鸣叫，但不作为特别指标
模式3：睡眠行为-或站立状态下闭眼，或趴着低头，作为睡眠行为的指标。
[试验条件2]
试验条件2适用于实施例5。
试验动物：试验中使用蛋用种雄雏鸡(Julia、4或5天龄)，给入试样前，按体重将试验动物分组，6～10只为一组。
饲养条件：在29±1℃的条件下，使其自由摄取市售的饲料(丰桥饲料公司制、AX)和水。
检验试样：将以下试药分别悬浮于含0.1％埃文斯蓝(Evans blue)的Tris-HCl缓冲溶液中进行配制。
实施例使用的试药：
(1)L-α-磷脂酰丝氨酸(SIGMA、98％、来自牛脑)、
(2)L-α-磷脂酰胆碱(SIGMA、99％、来自大豆)、
(3)L-α-磷脂酰乙醇胺(SIGMA、98％、来自牛脑)。
试验方法：使用微量注射器在雏鸡的脑室内给入10μl试药。此外，在对照组中在脑室内给入10μl含0.1％埃文斯蓝(evans blue)的Tris-HCl缓冲溶液。
行为观察：与试验条件1相同。
结果分析：与试验条件1相同。
[实施例1]
实施例1使用以下化合物作检验试样。将雏鸡的行为进行模式分类。测定结果(秒数)如表1所示。此外，睡眠行为如图1所示。
(1)对照组(10只)、
(2)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.21μmol给药组(8只)、
(3)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.42μmol给药组(7只)、
(4)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.82μmol给药组(7只)。
如表1、图1所示，在L-丝氨酸0.84μmol给药组中，与对照组相比，显示了显著的睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果。
表1
表1：各浓度L-丝氨酸(L-Ser)给药组的行为观察统计结果
| L-Ser(μmol) | 对照 | 0.21 | 0.42 | 0.84 |
| 自发运动 | 410±72 | 367±74 | 314±84 | 162±92 |
| 中间状态 | 118±31 | 179±50 | 202±66 | 204±69 |
| 睡眠行为 | 72±48 | 54±43 | 84±43 | 234±85 |
(单位：秒)
[实施例2]
实施例2使用以下化合物作检验试样。将雏鸡的行为进行模式分类，测定结果(秒数)如表2所示，此外，睡眠行为如图2所示。
(1)对照组(7只)、
(2)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.82μmol给药组(7只)、
(3)D-丝氨酸[D-Serine(D-Ser)]0.82μmol给药组(7只)。
如表2、图2所示，与对照组相比，L-丝氨酸给药组与实施例1几乎相同，均显示了显著的睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果。
并且，为了确认具有L-丝氨酸的结构单元(Serine Unit)的其它化合物的睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果，进行以下实施例。
表2
表2：L-丝氨酸(L-Ser)和D-丝氨酸(D-Ser)给药组的行为观察统计结果
| 对照 | L-Ser | D-Ser | |
| 自发运动 | 462±73 | 195±92* | 578±8.3 |
| 中间状态 | 110±51 | 157±20 | 22±8.3 |
| 睡眠行为 | 28±28 | 248±83* | 0±0 |
*)P<0.05(单位：秒)
[实施例3]
实施例3使用以下化合物作检验试样。将雏鸡的行为进行模式分类。测定结果(秒数)如表3所示。此外，睡眠行为如图3所示。
(1)对照组(7只)、
(2)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.84μmol给药组(7只)、
(3)O-磷酸-L-丝氨酸[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)]0.84μmol给药组(6只)、
(4)O-乙酰基-L-丝氨酸[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)]0.82μmol给药组(7只)、
(5)L-半胱氨酸[L-Cysteine(Cys)]0.82μmol给药组(6只)。
表3
表3：L-丝氨酸(L-Ser)、O-磷酸-L-丝氨酸(Phos-S)、O-乙酰基-L-丝氨酸(Ace-S)、L-半胱氨酸(L-Cys)给药组的行为观察统计结果
| 对照 | L-Ser | Phos-S | Ace-S | L-Cys | |
| 自发运动 | 443±52 | 148±51* | 42±32* | 180±91 | 121±88* |
| 中间状态 | 119±32 | 285±41 | 212±69 | 189±67 | 144±50 |
| 睡眠行为 | 38±38 | 167±59 | 346±76* | 231±95 | 335±105* |
*)P<0.05(单位：秒)
如表3、图3所示，与对照组相比，具有丝氨酸单元(Serine Unit)的L-乙酰丝氨酸显示有睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果的趋势。此外，在该丝氨酸单元(Serine Unit)上连接的R基团为磷酸基的O-磷酸-L-丝氨酸给药组，显示了更加显著的睡眠诱导効果或应激性失眠改善效果。进而，丝氨酸单元(Serine Unit)的「-O-」被性质相似的「-S-」取代的L-半胱氨酸给药组，与具有丝氨酸单元的化合物相同，也显示了显著的睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果。
[实施例4]
实施例4使用以下化合物作检验试样。将雏鸡的行为进行模式分类。测定结果(秒数)如表4所示。此外，睡眠行为如图4所示。
(1)对照组(7只)、
(2)L-丝氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.84μmol给药组(7只)、
(3)甘氨酸[Glycine(Gly)]0.84μmol给药组(7只)、
(4)L-α-溶血磷脂酰丝氨酸[L-α-lysophosphatidylserine(Lyso-PS)]0.82μmol给药组(6只)。
表4
表4：L-丝氨酸(L-Ser)、甘氨酸(Gly)、L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(Lyso-PS)给药组的行为观察统计结果
| 对照 | L-Ser | Gly | Lyso-PS | |
| 自发运动 | 467±83 | 108±48* | 239±56 | 134±91* |
| 中间状态 | 74±35 | 170±47 | 176±37 | 248±84 |
| 睡眠行为 | 50±59 | 322±84 | 185±71 | 218±98 |
*)P<0.05(单位：秒)
如表4、图4所示，与对照组相比，甘氨酸给药组与L-α-溶血磷脂酰丝氨酸(Lyso-PS)给药组显示有睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果的趋势。
[实施例5]
实施例5使用以下化合物作检验试样。雏鸡的睡眠行为如图5所示。
(1)对照组(10只)、
(2)L-α-磷脂酰丝氨酸[L-α-Phosphatidyl-Serine(PS)]0.21μmol给药组(9只)、
(3)L-α-磷脂酰乙醇胺
[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin(PE)]0.21μmol给药组(7只)、
(4)L-α-磷脂酰胆碱[L-α-Phosphatidyl-Choline(PC)]0.21μmol给药组(5只)
如图5所示，与对照组相比，L-α-磷脂酰丝氨酸(PS)给药组表现出显著的睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果。另一方面，L-α-磷脂酰乙醇胺(PE)给药组与L-α-磷脂酰胆碱(PC)给药组没有这种效果。
PS、Lyso-PS、PE和PC是脂质部分具有相同结构的磷脂质，PS和Lyso-PS显示睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果，而PE和PC没有显示这种效果，由此可证明丝氨酸单元(Serine Unit)具有睡眠诱导効果、应激性失眠症改善效果。
[参考处方例1]
制造以含有具有睡眠诱导効果或应激性失眠症改善效果的丝氨酸和磷脂酰丝氨酸为特征的健康食品用软胶囊剂。将丝氨酸、含25％磷脂酰丝氨酸的液体大豆卵磷脂、磷脂酸、半胱氨酸、甘氨酸、磷酸丝氨酸、维生素E油、维生素B1(硝酸硫胺)、维生素B6(盐酸吡哆辛)、维生素B12(氰钴胺)、蜂蜡和棕榈油按照表5所示的配合量进行混合，搅拌30分钟。用80目(mesh)筛过滤后，用真空搅拌机进行脱泡处理。用软胶囊填充机填充到内容量为250mg。皮膜使用通常使用的明胶、甘油混合物。干燥后对于漏液检查、形状分选检查、目视检查合格的胶囊粒进行标准试验，结果确认为符合胶囊长径、胶囊短径、胶囊总重量、胶囊皮膜重量、胶囊内容物重量、皮膜水分含量、崩解时限、酸价、过氧化值、普通活菌数、大肠杆菌群等各种标准的制剂。
[参考处方例2]
制造以含有具有睡眠诱导効果或应激性失眠症改善效果的丝氨酸为特征的健康食品用饮料。将丝氨酸、甘氨酸、柠檬酸、麦芽糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、橙汁、罗汉果提取物、香料按照表5所示的配合量进行配合，最后加水成50ml，将原料在水中混合·溶解，填充到容器内，在85℃进行10分钟杀菌，杀菌后冷却，制成本饮料。
处方例1及2如表5所示。
表5
表5：参考处方1和2
| 使用原料 | 参考处方例1 | 参考处方例2 |
| 形态 | 软胶囊 | 饮料 |
| L-丝氨酸 | 50.0mg | 2.5g |
| 含25％磷脂酰基的液体卵磷脂(磷脂酰丝氨酸：溶血磷脂酰丝氨酸＝4：1) | 130.0mg | — |
| 磷脂酸 | 7.0mg | — |
| 半胱氨酸 | 5.0mg | — |
| 甘氨酸 | 5.0mg | 0.5g |
| 磷酸丝氨酸 | 3.0mg | — |
| 维生素E油 | 4.0mg | — |
| 硝酸硫胺 | 1.0mg | — |
| 盐酸吡多辛 | 2.0mg | — |
| 氰钴胺 | 3.0mg | — |
| 棕榈油 | 25.0mg | — |
| 蜂蜡 | 15.0mg | — |
| 柠檬酸 | — | 0.5g |
| 麦芽糖醇 | — | 2.0g |
| 赤藓糖醇 | — | 5.0g |
| 海藻糖 | — | 1.5g |
| 橙汁 | — | 3.0g |
| 罗汉果提取物 | — | 0.02g |
| 香料 | — | 0.13g |
| 水 | — | 约40g |
[实施例6]
实施例6，将丝氨酸作为评价品，根据以下方法和内容比较安慰剂和非必需氨基酸甘氨酸，进行双盲交叉试验。
试验方法注)：
·检验样品：海藻糖(林原商事株式会社制：作为安慰剂)、甘氨酸(协和发酵工业株式会社制：作为对照品)、L-丝氨酸(协和发酵工业株式会社制：作为被检品)。
·设计：以安慰剂作为对照的双盲交叉试验。
·被验者人数：45例。
·试验时间：摄取时间为连续4天，原则上清洗期为10天以上，重复3次[各为安慰剂、甘氨酸、丝氨酸)(参照表6试验方案)。
·摄取方法：就寝30分钟前，分别和水同时摄取各试药3g。
注)根据以下非专利引用文献的方法进行试验。
非专利引用文献：小栗贡等，精神医学、Vol.27(7)、791～799、1985试验对象：
·选择标准：(a)年龄20岁以上65岁未满的男女。
(b)对睡眠感觉不满的人。
·免除标准：(a)背景调查的结果，判断为无睡眠问题的人。
(b)认为怀孕、或已怀孕的妇女、哺乳期妇女。
(c)具有重度花粉症、肠胃疾病、肝疾病、肾疾病、心脏疾病的人。
(d)在试验期间不能中断对睡眠有影响的药(包括感冒药、抗过敏药等)、营养辅助品的人。
调查项目：
·背景调查：在观察期间记载年龄、性别、生活习惯、既往史、睡眠状态。
·生活调查：在摄取期间每天就寝前记载身体状况、身体活动的程度、被验品、咖啡等的摄取状态。
·睡眠调查：使用OSA(刚起床后的主观睡眠感)睡眠调查表(参照精神医学、27卷、7号1985年7月791～799页)、睡眠日记，在摄取期间每天起床后30分钟以内记载睡眠时间、睡眠质量、睡醒时的爽快感等。试验结果：
如图15和16所示，在睡眠维持因子和入睡因子中，与摄取安慰剂及摄取甘氨酸相比，摄取丝氨酸显示出显著的睡眠改善效果。并且选择感觉精神紧张的试验对象(27名)进行统计的结果中，与摄取安慰剂及摄取甘氨酸相比，摄取丝氨酸也显示出显著的入睡改善效果(表7、图17)。
表6
试验方案
表格1研究方案
表7
Claims (8)
1.睡眠诱导用口服剂，其特征在于，具有丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L-型，含有选自所述化合物中的1种或2种以上。
2.应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，具有丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸分别为L-型，含有选自所述化合物中的1种或2种以上。
3.如权利要求1或2所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，丝氨酸通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法或从天然原料中提取·精制中的任一种方法来制造。
4.如权利要求1或2所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，磷脂酰丝氨酸从天然原料中提取、或者通过酶作用下的碱基交换反应来制造。
5.如权利要求1或2所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，溶血磷脂酰丝氨酸从天然原料中提取、或者通过酶作用下的碱基交换反应或者通过磷脂酰丝氨酸的脂肪酸解离来制造。
6.如权利要求1或2所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，磷酸丝氨酸、半胱氨酸、乙酰丝氨酸通过蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法或者从天然原料中提取·精制中的任一种方法来制造。
7.如权利要求1～6中任一项所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂，其特征在于，选自具有丝氨酸单元的化合物丝氨酸、磷酸丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰丝氨酸、乙酰丝氨酸、或半胱氨酸中的1种或2种以上的含量为5％质量以上。
8.睡眠诱导用或应激性失眠症改善用口服医药品，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的睡眠诱导用口服剂或应激性失眠症改善用口服剂。
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