CN1205937C - 含膦脂酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

含有至少约10%磷脂酸(PA)的脂制剂用于治疗一些人类状态或疾病。这种状态或疾病的例子有脱瘾综合征或癌症。

Description

含磷脂酸的组合物
本发明涉及以脂质为基础的组合物及其在脱瘾综合征或肿瘤的治疗中的应用。
在从药物成瘾、酒精成瘾、吸烟成瘾及各种激素水平突然降低(如绝经期妇女发生的激素水平突然降低)的复原过程中可发生脱瘾综合征。脱瘾综合征表现的症状有抽搐、出汗、颤抖、恶心、情绪消沉，心率及血压均升高及其它症状。这种成瘾一般通过一个“清洗”期加以治疗，这期间通过服用或不服用药物使依赖性逐渐减弱。这一过程充满痛苦且令人厌烦，所以想戒瘾者望而生畏。因此，强烈需要一种能减弱脱瘾困难期的解决方法，使人们不经很大痛苦即可恢复正常生活。
大部分脱瘾综合征共有的一个基本生物化学现象是称为膜“流动性”的神经元细胞膜的组成和结构的变化。(Hannan，美国呼吸系统疾病综述(Am.Rer.Respir.Dis.)140(1989)，1668-73；Crews，精神药理学(Psychopharmacology)，81(1983)，208-13；Harris，生命科学(LifeSci.)35(1984)，2601-8；Heron等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)83(1982)，253-261)。通过应用特殊的天然制剂有时可阻断这些变化，从而可减弱与脱瘾过程有关的症状(Heron，欧洲药理学杂志，83(1982)253-261；Shinitzky，膜流动性的生理学，(Physiology of membrane fluidity)(1984)，第一卷，第一章)。
多药抗性(MDR)，也与细胞膜流动性改变有关(Seydel等，药学摘要(Arch.Pharm.)327，601-610，1994)。在包括使用细胞毒性药物在内的肿瘤治疗、尤其在复发肿瘤的治疗中MDR是治疗失败的主要原因。
磷脂酸(PA)是一种在植物和动物组织中发现的天然磷脂。在任何一种来源中磷脂酸的含量通常不超过总磷脂的5％。因此供人类消费的脂质提取物(例如大豆磷脂)PA含量偏低。用于口服的或用于静脉注射的其他来源的经过加工的脂质混合物均不含PA。这些脂质混合物包括AL721(Antonian等，神经科学生物行为总述(Neurosci.Biobehav.Rev.)11(1987)，399-413；BrosTM(Fidia Sp.A.AbanoTerme，意大利)或IntralipidTM(Vitrum Inc.，瑞典斯德哥尔摩)。
已知利用磷脂酶D将磷脂水解为PA的酶反应过程(Waite.M.主编，磷脂酶(The phospholipases)，Plenum出版社，纽约，1987).然而，迄今还没有人利用这些酶反应过程来增加天然脂酶制剂中PA的含量。PA与一种含有磷脂酰胆碱的脂质体制剂结合可降低抗真菌药物Hamycin的毒性并提高其抗真菌活性。与单独应用Hamycin治疗相比，服用组合物治疗证明PA具有强有力的保护作用，在治疗7天后实验鼠的生存率提高了90％(Moonis.M.等，J.Anti.Microb.Chemother.31：569-579，1993)。另外，一种含有PA的脂质体制剂证明能对抗由氨基糖甙类抗生素造成的肾脏毒性的症状，表现为肾脏磷脂酶活性的恢复(Mingert-Leclercq，M.P.等，生物化学和药理学(Biochem.Pharmacol.)40：489-497，1990)。
词汇表
以下是下文中将用到的部分短语的含意：
脱瘾综合征-是撤去机体在一段时间内持续接受的一种物质所致的一种综合征。这种物质可以是个体服用的外源性物质，也可以是内源性物质。外源性物质可能包括药物的滥用，此如海洛因、可卡因、吗啡及其它；各种治疗药物的使用例如镇痛药；烟草、酒精及其它。内源性物质可能包括各种激素，尤其是在特殊年龄阶段发生水平改变的某些激素。典型的脱瘾综合征发生在从药物、酒精、烟草及其他外源性因子成瘾中复原过程中的成瘾者身上。另一种脱瘾综合征发生在绝经期的妇女身上，这是由于绝经期激素水平的变化造成的。
脱瘾症状-发生在具有脱瘾综合征个体身上的症状。与药物滥用有关的脱瘾综合征的典型症状有恶心、出汗、颤抖及物质渴望；绝经期妇女出现热潮红等。
PA丰富的脂质制剂(PA-E-LP)-其PA含量占制剂总脂质量的至少10％(w/w)，尤其是指PA含量超过约10％，典型PA含量为剂量总脂质的20％-75％之间。
天然PA-E-LP-一种来源于天然脂质制剂的PA-E-LP，例如来源于植物或动物组织或动植物组织的磷脂制剂。这种天然磷脂制剂一般可来源于大豆、蛋黄或动物血清。天然PA-E-LP一般通过酶反应过程由天然磷脂制剂制备而来。天然PA-E-LP中剩余的脂质主要包括磷脂，尽管此制剂可能也含有少量的如0.1-10％的其他亲脂性物质如胆固醇、脂肪酸等。
根据本发明，通过一种酶反应过程来制备天然磷脂酸丰富的脂质制剂(PA-E-LP)。这种天然PA-E-LP是本发明的一个组成部分。
根据本发明，发现PA-E-LP，尤其是天然PA-E-LP能有效地治疗人类的某些病态。本发明还令人吃惊地发现PA-E-LP尤其是天然的PA-E-LP能有效地增加细胞膜的流动性并能对抗与膜流动性变化有关或涉及膜流动性变化的各种症状，比如脱瘾症状，或用于敏化MDR抗药肿瘤细胞的治疗。
因此本发明的另一方面提供了一种天然来源的包含至少约10％PA，优选至少约20％PA，最好50％以上PA的脂质制剂。典型地作为总脂质成分的PA浓度不超过75％。
上文及下文中提到的浓度“％”是指每100重量单位的总组合物中某种成分的重量单位数(w/w)。
天然PA-E-LP最好通过使用合成的或天然的含有磷脂酶D的酶源处理天然磷脂制剂而获得。天然磷脂制剂可以是植物来源的，可以是动物来源的，或者来源于二者。用于制备本发明天然PA-E-LP的典型天然磷脂制剂有大豆卵磷脂、蛋黄及来自动物血清的磷脂。磷脂酶D的来源物质的实例有花生、尤其是磨碎的花生，或者从其中提炼的磷脂酶D的级分。加入一定量的磷脂酶D或磷脂酶D来源物质维持足够时间以水解至少10％或尤其约25％、最好是约50％的磷脂以产生PA-E-LP。
本发明另一方面提供了含有PA-E-LP作为活性成分的药物组合物。尤其是含有天然PA-E-LP作为活性成分的药物组合物。例如用于减轻脱瘾症状的药物组合物及肿瘤治疗中用于增加肿瘤细胞对细胞毒性药物敏感性的药物组合物，尤其是用以增加具有MDR特性的细胞敏感性。
本发明也提供了一种用于治疗人类某种状态或疾病的方法，包括给患者服用有效剂量PA-E-LP。
短语“有效剂量”应理解为足以产生预期疗效的某种成分的剂量。例如，在脱瘾综合征的治疗中，有效剂量是指能永久或暂时缓解患者脱瘾症状的剂量，缓解或者指脱瘾症状程度的减轻，或者指这些症状出现的频率降低，或者一般地讲指这些脱瘾症状的特有参数的改善。至于在抗肿瘤治疗中，有效剂量是指能提高肿瘤细胞对细胞毒性药物敏感性的剂量，例如由肿瘤体积的减小确定的敏感性。
尽管本发明的药物组合物可调配成局部应用制剂或非肠道应用制剂，但此药物组合物的典型制剂为口服剂型。口服剂型的组合物可以含有各种调味剂、食用色素等。另外，用于口服的药物组合物也可做成胶囊，例如做成肠衣明胶胶囊。
非肠道应用的药物组合物主要用于静脉注射(I.V.)。这种非肠道应用的制剂可以含有大豆复合甘油三酯、蛋磷脂、按本发明制备的PA、甘油及蒸镏水。
局部使用的组合物可以做成胶体或膏剂，因此这一制剂可以含有不同的本身已知的添加剂以使该制剂获得所需的物理形态(如胶凝剂)。
本药物组合物可用于治疗种种人体状况及疾病。本发明的一个优选实施方案涉及脱瘾综合征的治疗。通过个体状况的永久性改善，例如脱瘾症状的消失或程度减轻；或发作中这种症状的暂时性消失或减弱证明治疗有效。
本发明可以治疗的脱瘾综合征包括对绝经期妇女的治疗，尤其是治疗这种妇女以减少绝经期热潮红的发生；本发明还可治疗从烟草、药物或酒精成瘾的恢复过程中发生的脱瘾综合征等等。
本发明另一优选实施方案涉及肿瘤的治疗，尤其是与获得性多药抗性MDR有关的治疗。MDR的形成是肿瘤细胞对体外及体内持续接触细胞毒性制剂的一种反应。这一机制认为是肿瘤患者对化疗产生耐药性的原因，耐药性的产生是目前肿瘤治疗中的最严重的问题之一。已经证明肿瘤细胞对不同细胞毒性药物的敏感性与药物的膜流动化效力相关。应用本发明的药物组合物治疗可增加个体肿瘤细胞膜的流动性，因此可逆转肿瘤细胞对不同细胞毒性药物的获得性多药抗性，并因此使得可能让化疗方案继续进行下去，这可能使患者的病情得到改善。
现利用以下的例子说明本发明，其中可能提到附图。
简要图注
图1：是本发明富含PA混合物的制备过程。图中可以看到，起始物质的比率(花生、大豆卵磷脂及水)分别是1∶1∶7.5。
图2：是通过图1中反应制备的PA-混合物的脂质部分的分离过程。
图3：是将图1及图2的方法制备的本发明PA混合物制成可装于容器内的适当形式的过程。
图4：是将图1及图2制备的PA混合物制成片剂的过程。
图5：显示了大豆磷脂的酶水解反应中PA形成的全过程(结果以占总制剂的百分比(％)表示)。
图6：显示PA对人类淋巴细胞膜脂质粘度的影响。实验结果以冲洗过的淋巴细胞膜上DPH的荧光极化度P表示，并转变成与脂质粘度呈线性的2P/(0.46-P)(Shinitzkyt和Barenholtz，生物化学和生物物理学杂志(Biochim.Biophys.Acta.)515，(1978)，367-394)。(PC-来自蛋黄的磷脂酰胆碱；AL721-甘油三酯、PC和来自蛋黄的磷脂酰乙醇胺(PE)的混合物；PA-由大豆磷脂的酶反应获得的磷脂酸；PA+蛋黄PC 1∶1-PA和PC的等此例混合物(重量比)。
图7：描绘参加本发明PA混合物对吸烟脱瘾症状影响研究的参与者所吸香烟的平均数(见实施例5)。于研究开始后不同的时间，比较治疗组受试者(使用本发明的PA混合物治疗)与对照组受试者(接受非活性混合物治疗)每天所吸的香烟数。所吸的香烟数以计算出的平均值表示，如实施例5中所述。
图8：是说明参与评估本发明PA混合物对戒烟症状影响研究的参与者的需要吸烟值(实施例5)。研究开始后不同的时间，比较治疗组需吸烟受试者(每日接受本发明PA混合物的治疗)与对照组(接受非活性混合物治疗)受试者的需吸烟的值。
实施例1：PA混合物的制备
(a)反应产物的制备
图1用图解的方式描绘了本发明的PA混合物的制备方法。可以看到，起始材料如下(本例所用的量是制备1升混合物的量)：
1、150克研磨的新鲜花生作为磷脂酶D的来源。
2、150克粒状大豆卵磷脂作为大豆磷脂的来源。
3、加水至1000ml。
以上提到的起始材料在搅肉机内进行混合，混匀后通过加入乳酸钙、山梨酸(盐)、苯甲酸(盐)、抗坏血酸、柠檬酸及一种抗氧化剂将混合物的PH值调至5.3～5.4(加入的量如图所示)。将混合物于36～38℃不断搅拌4个小时，然后通过加入如图所示量的柠檬酸及蔗糖将PH再次调至3.9。将混合物储存于4℃过夜。
(b)脂质级分的分离
将以上步骤所得的反应混合物通过图2描述的步骤进行进一步分离。如图所示，反应产物经过3个主要分离过程(图中标为分离I、II及III)，其中一般将每一分离过程中的水相从底部去掉直至最后收集到分离开的脂相并储存于冷柜内(-18℃)。
(c)用于容器装填的脂质组合物的制备
由以上分离步骤所得的脂质混合物经过其它几个步骤制备成适于容器装填的产品。如图3所示，由以上步骤所获得的脂质混合物首先进行解冻，然后加热、冷却、匀化、混合，以形成一种适于装入容器的组合物。包装好的产品储存于4℃。通常包装容器的大小能容纳半升的混合物。
(d)含有PA的片剂的制备
由图1-3所示及以上实施例1(a)-1(c)所述的方法获得的PA混合物也可加工成片剂。含PA混合物的片剂的制备方法如图4所示。从图中看到，一般情况下以上过程所获得的磷脂浆首先解冻，然后加热，将混合物的PH调至9。混合物中加入醋酸锌后出现一种白色沉淀物，经过清洗、干燥并压制成片剂。
(e)PA的形成曲线
图5描绘了PA的形成曲线。可以看到，24小时后80％以上的大豆磷脂水解，产生一种富含PA的制剂。
实施例2：磷脂酸(PA)对人类淋巴细胞膜脂质粘度的影响
来自10个健康个体的人类淋巴细胞(3×106/ml)分别与4种不同的1mg/ml的磷脂制剂及1种对照制剂(磷酸盐缓冲盐水-PBS)进行孵育。结果(见图6)证明了PA在降低细胞膜粘度方面的作用(即增加细胞膜的流动性)。可以看出在全部时间内，以上所述的PA或PA与PC 1∶1的混合物的作用比其它两种受试的脂质制剂要强得多。
实施例3：用50％的脂质混合物治疗绝经期妇女
共有3组妇女参与研究，每组包括10名50岁以上的患有热潮红综合征的女性患者。A组不接受任何治疗进行正常的日常生活。B组每天将12克50％的PA脂质混合物(如实施例1制备)溶于50ml水中于早餐前口服，共服40天。C组则每天将24克50％的PA混合物溶于100ml水中于早餐前口服，共服40天。A、B及C组的每位参与者从实验的第3天至第40天均要每天记录热潮红发作的次数及程度。C组的参与者还要求于实验结束后一个月记录3天热潮红发作的次数及程度(D组)。
结果如下表所示：
表1：轻、中及重度热潮红每天发作的次数(平均值I±S.D.)：
  组别   轻度   中度   重度   总数   加权值
    A   0.75±0.9   5.0±4.7   10.5±3.1   16.3±6.2   42.3±15.5
    B   3.50±3.3   2.5±4.3   2.5±4.3   8.5±2.3   16.0±9.0
    C   3.50±2.5   1.5±0.7   2.3±3.8   7.3±1.0   13.4±10.0
    D   2.50±3.7   4.8±5.5   4.2±5.6   11.5±2.4   24.7±11.0
A：对照组
B：每日12克脂制剂组
C：每日24克脂制剂组
D：C组于治疗结束后一个月。
实施例4：用50％的PA脂质混合物缓解吗啡脱瘾症状
以Heron等在《欧洲药理学杂志》83，(1982)，253-261中叙述的方法进行实验。实验分为两组，每组20只小鼠，实验组每日两次皮下注射溶于盐水的盐酸吗啡(10mg/ml)至多100mg/kg共9天，对照组则每日两次皮下注射盐水。实验组又分成两个亚组，每组小鼠均接受6％的脂质饮食。其中一组小鼠接受玉米油饮食，另一组则接受PA丰富的饮食(如实施例1中制备的PA制剂)。通过注射纳洛酮(2.5mg/kg)诱发脱瘾综合征，然后采用盲法记录25分钟。
以下表2显示的结果证明PA对小鼠的脱瘾症状具有非常强的缓解作用。
表2：50％PA的脂质混合物对吗啡脱瘾症状的缓解作用
    症状   Purina咀嚼饮食+6％玉米油(对照组)   Purina咀嚼饮食+6％PA脂质混合物
    1.跳跃     32±10     5±0.6
    2.身体颤抖     15±4     6±2
    3.前肢颤抖     ＜50％     ＞20％
跳跃—每25分钟跳跃的次数。
身体颤抖—每25分钟身体颤抖的次数。
前肢颤抖—前肢持续强烈震颤动物的百分比(25分钟内发作70次以上)。对照组无任何行为异常。
实施例5：50％PA的脂质混合物对吸烟脱瘾症状的缓解作用
37位每日吸20-40支香烟的长期吸烟者组成实验组以检测本发明的PA脂质混合物对与戒烟有关的脱瘾症状的作用。
参加实验者的必要条件有：
(a)受试者有戒烟的愿望：
(b)自己承认没有其他帮助无力戒烟。
首先，自愿参加研究的人员随机分为两个相等的组：第一组每日接受50％PA混合物(如以上实施例1制备)的治疗，第二组(对照组)每日接受等量的非活性制剂的治疗。然而，由于研究开始时几位参与者的放弃以及完成研究根本没有减少吸烟量的其他几位参与者结果的取消，剩余的37位参与者分为以上两组，如表3所示：
表3
    PA制剂   非活性制剂     总数
    男性     8     13     21
    女性     10     6     16
    总数     18     19     37
参与者在一个月内或者接受PA混合物治疗或者接受非活性混合物治疗。
实验中对以下6个参数进行了研究：
(a)评价吸烟程度的参数
(i)每天吸烟的数量；
(ii)清醒后与吸第一支烟之间的时间；及
(iii)公共场所忍耐不吸烟的难度。
于研究的第0天、第7天及第21天测定以上三项参数。
(b)评价脱瘾症状严重程度的参数
(i)焦虑；
(ii)食欲增加；以及
(iii)需要吸烟。
以上参数在研究的第7天及第21天检测，在研究的第0天以及为期三个星期研究的最后一天对每位参与者的不同血液参数也进行了评价(包括对T细胞、B细胞及NK细胞亚群和对细胞内细胞因子的评价)。
所有参数在0-4范围内计分(由于一些检验方法不把0作为参数，所以最后分别在1-5范围内表示)。
通过应用逻辑回归统计分析，将研究中的指示性参数定为受试者在研究的第三周末(第21天)每天吸烟的数量及同一天内同一受试者表达的吸烟愿望。对PA混合物治疗的实验组与接受非活性混合物治疗的对照组进行比较，以评估实验组在实验的第三周末的吸烟数量是否比对照组低，以及实验组在第三周末的吸烟愿望是否比对照组低。
结果：
应用Students检验及MannWhitney氏U检验对以上研究的结果进行统计分析，如下所示：
1、如图7所示，PA混合物治疗组的受试者在研究的第三周末每日吸的香烟数与对照组相比，显著降低(α＜0.05)。
2、统计分析表明，由于非相关检验样本的趋向是非正态的以及相比两组的变异不相同，所以应该通过Kolmogorov-Smirnov氏检验进行统计分析。根据这一检验，如图8所示，PA混合物治疗的受试者在研究的第三周末的吸烟愿望比对照级显著减小(α小于0.05)。
实施例6：用50％PA的脂质混合物缓解酒精脱瘾症状
参加本研究的自愿者是年龄在25-65岁之间，临床上称为“酗酒者”的经常“喝醉”的酒精成瘾者。以上两个短语“酗酒者”及“喝醉”来源于1951年世界卫生组织制定的至今仍使用的定义(Jelinek，E.M，酒精中毒的疾病概念(The Disease Cencept of Alcoholism)NewHaven，Hill House Press，1960及Hamburg S.，“家庭及社会中的戒酒”(Accohol Withdrawal in Family and Cummunity)(希伯来语，1976)。
在研究的开始及结束时进行以下参数的检测：
(a)独立参数
(i)个人资料；
(ii)人口统计资料、社会经济资料和健康资料；以及
(iii)成瘾习惯的特征(定量及定性的)。
合格的自愿者是对酒精成瘾(不是佐食酒或啤酒)及有戒酒愿望者。实验对象工作努力，除了酒精成瘾没有其他的慢性病或神经或精神紊乱。另外，实验对象不对药物成瘾，没有定期服用精神药物的情况。此外，所有的实验对象都有一个支持他们的家庭，在研究中可以向他们咨询实验对象发生的变化。
(b)相关参数
(i)生理变化：脉博、血压、对振动的敏感性、进行轻度活动的能力，摄入的酒精外的总热量卡；
(ii)关于以下参数的功能水平：
(a)在家和参加社交的活动时间；
(b)实验对象脱离家庭和社会的时间；
(c)处理财务事情；
(d)在家庭中的成员角色。
(iii)开始治疗前及治疗后根据调查表进行有效的评价。
本研究的研究对象分成两组；
(1)一部分实验对象每天口服两次含有本发明PA混合物的糖浆，共服1个月；
(2)另一部分实验对象每天口服两次不含PA混合物的糖浆，共服1个月。
在研究的开始及结束时(1个月后)，将以上(a)组(治疗组)实验对象的相关及独立叁数与(b)组(对照组)实验对象的相关及独立参数进行比较。
实施例7：用磷脂酸(PA)及大豆磷脂(SP)处理的抗药性细胞的膜流动性
根据Ramu等(癌症化疗和药理学，(Cancer Chemother.Pharmacol)，515，367-394，1978)所描述的方法培养抗药细胞系。在递增量的浓度高达10-6M的氨甲蝶呤(MET)及阿霉素(DOX)存在下培养P388鼠白血病细胞系(Ramu A.等，癌症研究，(CancerRes.)，43，5533-7，1983)。所获得的细胞系分别称为P388/MET及P388/DOX细胞系。
在室温条件下，用以下分散于盐水的脂质处理以上抗药细胞系1小时：大豆磷脂(SP)；通过磷脂酶D将大豆磷脂转变成PA含量大于90％的磷脂酸制剂(PA)以及以上两种制剂的1∶1混合物(w/w)。结果(如表4所示)以1，3，5二苯基己三烯(DPH)的荧光极化值(P)表示，或由Skinitzki等在“生物化学和生物物理学学报”，509：188-193，1978中描述的线性2P/(0.46-P)表示。
                                                                         表4
  细胞系   P(25℃)*     2P/(0.46-P)
  P388(非改性)   0.225±0.015     1.9
  P388/MET   0.280±0.020     3.1
  P388/DOX   0.285±0.020     3.3
  用SP处理的P388/MET   0.275±0.030     3.0
  用PA处理的P388/MET   0.235±0.040     2.1
  用PA+SP 1∶1处理的P338/MET   0.245±0.035     2.3
  用SP处理的P388/DOX   0.275±0.040     3.0
  用PA处理的P388/DOX   0.235±0.025     2.1
  用PA+SP 1∶1处理的P388/DOX   0.238±0.025     2.2
*8组不同实验的平均值±S.D.。
结果清楚表明，如前所述，抗药性P388细胞的细胞膜比未处理组细胞的细胞膜更加僵硬。用液化脂质短时处理(1小时，即相当于肿瘤患者饮食治疗的时间)，使用SP处理培养细胞对细胞膜的流动性只有轻微作用，但用本发明的PA及PA+SP处理培养细胞则对细胞膜的作用显著增加，且能重建细胞膜的流动性，几乎恢复到未改性非抗药细胞膜流动性的水平。
实施例8：PA或SP对P388细胞生长率的影响
P388/MET及P388/DOX抗药细胞系的建立如实施例7所述。未改性的P388细胞系及抗药细胞系分别在有和无10-8M MET或DOX的条件下生长，如表5所示。监测以上细胞系的生长率并列于下表中。
                                                                  表5
                               细胞系   相对生长率*
P388(未改性型)     100
有10-8M MET条件下P388的生长     10±5
有10-8M DOX条件下P388的生长     10±5
P388/MET     100
有10-8M MET条件P388/MET的生长     95±5
有10-8M DOX条件P388/MET的生长     95±5
用1mg/ml SP处理1小时然后在10-8M MET存在条件下P388/MET的生长     85±5
用1mg/ml PA处理1小时然后在10-8M MET存在条件下P388/MET的生长     20±5
用1mg/ml PA+SP处理1小时，然后在10-8MET存在条件下P388/MET的生长     25±5
用1mg/ml SP处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/MET的生长     90±5
用1mg/ml PA处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/MET的生长     20±5
用1mg/ml PA+SP 1∶1处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/MET的生长     30±5
P388/DOX     100
10-8M DOX存在条件下P388/DOX的生长     95±5
10-8M MET存在条件下P388/DOX的生长     93±5
用1mg/ml SP处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/DOX的生长     85±5
用1mg/ml PA处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/DOX的生长     20±5
用1mg/ml PA+SP 1∶1处理1小时，然后在10-8M DOX存在条件下P388/DOX的生长     24±5
用1mg/ml SP处理1小时，然后在10-8M MET存在条件下P388/DOX的生长     90±5
用1mg/ml PA处理1小时，然后在10-8M MET存在条件下P388/DOX的生长     20±5
用1mg/ml PA+SP 1∶1处理1小时，然后在10-8M MET存在条件下P388/DOX的生长     28±5
*相对生长率＝(生长率百分比/未改性型P388细胞的生长率)×100
本实施例明显表明，用PA或PA+SP 1∶1混合物处理抗药P388细胞系能够重建该细胞系对MET或DOX的敏感性，而另一方面单独应用SP对细胞只有微小作用。应注意到，P388/MET细胞系产生的抗药性也适于DOX，反过来同样如此。同样，通过PA或PA+SP重建P388/MET或者P388/DOX细胞系对药物治疗的敏感性是非特异性的，并且对两种药物均适用。

Claims (13)

1、含有10％-75％重量/重量磷脂酸的脂质制剂在制备用于治疗脱瘾症状的药物组合物中的应用。
2、根据权利要求1的应用，是制备用于治疗与戒烟有关的脱瘾症状的药物组合物。
3、根据权利要求1的应用，是制备用于治疗药物或酒精成瘾的恢复过程中发生的脱瘾症状的药物组合物。
4、根据权利要求1的应用，是制备用于治疗绝经期妇女的脱瘾症状的药物组合物。
5、根据权利要求4的应用，是制备用于治疗绝经期妇女以减少热潮红发生的药物组合物。
6、根据权利要求1-5任一项的应用，其中所述脂质制剂包含至少20％重量/重量的磷脂酸。
7、根据权利要求6的应用，其中所述脂质制剂包含至少50％重量/重量的磷脂酸。
8、根据权利要求1-5任一项的应用，其中所述脂质制剂是通过用磷脂酶D对天然磷脂制剂进行酶处理获得的。
9、含有10％-75％重量/重量磷脂酸的脂质制剂用于制备在肿瘤治疗中增加肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性的药物组合物的应用。
10、根据权利要求9的应用，所述药物组合物是用于治疗具有获得性多药抗性的肿瘤。
11、根据权利要求9或10的应用，其中脂质制剂包含至少20％重量/重量的磷脂酸。
12、根据权利要求11的应用，其中脂质制剂包含至少50％重量/重量的磷脂酸。
13、根据权利要求9或10的应用，其中脂质制剂是通过用磷脂酶D对天然磷脂制剂进行酶处理获得的。
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