KR20090034302A - 수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면증 개선용 경구제 - Google Patents
수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면증 개선용 경구제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수면 유도제, 스트레스성 불면증 개선제를 개발할 목적으로, 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 수면 유도용 경구제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 수면 유도제, 스트레스성 불면증 개선제에 관한 것이다.
수면은 뇌가 발달된 동물들의 중요한 생리기능으로서, 생존을 위해 불가결한 행동이다. 수면을 잘 취하지 못하면, 대뇌의 정보처리능력에 악영향이 나온다. 따라서, 발달한 대뇌를 갖는 고등동물일수록 수면의 역할은 크다. 질 좋은 수면이 있어야 비로소 뇌는 고차원의 정보처리능력을 발휘할 수 있다.
최근, 유래 없이 수면에 대한 관심이 높아져 있다. 그 커다란 이유로는 두가지 있다. 하나는, 뇌과학의 진보에 따라서, 수면의 중요성이 점차 인식되어 온 것이다. 다른 하나는, 현대사회가 수면을 만성적으로 희생으로 하는 활동양식이 되어, 다양한 악영향을 발생시킨 것이다.
심각한 수면장애가 세계적으로 증가하고 있다. 불면으로 대표되는 수면장애의 대책은 지금부터 점점 비중을 높여가게 될 것이다.
불면증은 인간의 건강을 유지하기 위해 필요한 수면시간이 양적으로 또는 질적으로 부족하여, 그 때문에 사회생활에 지장을 초래하고, 자각적으로도 시달리고 있는 상태이다. 불면증상이 얼마만큼 계속되고 있는가에 따라서, 수일의 경우에는 「일과성 불면」, 1~3주간의 경우에는 「단기 불면」, 1개월 이상 계속되는 경우에는 「장기 불면」이라고 부른다. 불면의 원인은 다양하지만, 대부분의 경우, 어떠한 스트레스와 관련이 있는 것, 그리고 이 스트레스는 길어질수록, 불면의 증상이 심해지는 경향이 있다. 불면에 대해서는 수면제, 정신안정제, 스트레스 완화제 등의 투여가 일반적인 치료법으로서 사용되고 있다.
그러나, 불면증 개선효과는 대상자의 심신적인 상태나 주위의 환경에 크게 좌우되는 동시에, 사용한 약제의 작용점의 특징 외에, 부작용이나 약물의존성 등의 이유로 제한되는 경우도 많다. 따라서, 이들 수면제, 정신안정제, 스트레스 완화제의 결점을 개선하기 위해 새로운 의약품 및 기능성식품 등의 개발이 필요로 된다.
본 발명자 등은 이전의 시험에 있어서, 세린이나 포스파티딜세린 등 세린 유닛을 갖는 화합물, 또는 글리신, 포스파티드산 등에 항불안 효과를 발견하고, 특허출원을 행하였다(일본국 특허출원 제2005-029114호). 금번, 그 시험의 연장으로서, L-세린 등의 투여에 의해 스트레스 부하조건하에서 현저하게 수면 유도효과가 나타나는 것을 발견하고, 그 효과를 찾아내었다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 새로운 수면 유도제, 스트레스성 불면증 개선제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는, 수면 유도제, 스트레스성 불면증 개선제 등 불면증상에 대응하는 의약품을 개발하기 위해 예의검토를 거듭한 결과, 세린 유닛을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물에 수면 유도 또는 스트레스성 불면증 개선효과가 있는 것을 발견하고, 경구처방에 의해 작용, 효과를 발휘하는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명은 다음과 같은 수단에 의한다.
(1) 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제.
(2) 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(3) 세린이, 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법, 발효법, 또는 천연원료로부터 추출·정제 중 어느 하나의 방법으로 제조된 것인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 기재의 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(4) 포스파티딜세린이, 천연원료로부터 추출된 것, 또는 효소에 의한 염기전환반응에 의해서 제조된 것인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 기재의 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(5) 리소포스파티딜세린이, 천연원료로부터 추출된 것, 또는 효소에 의한 염기전환반응 또는 포스파티딜세린의 지방산 해리에 의해서 제조된 것인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 기재의 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(6) 포스포세린, 시스테인, 아세틸세린이, 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법, 발효법, 또는 천연원료로부터 추출·정제 중 어느 하나의 방법으로 제조된 것인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 기재의 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(7) 세린 유닛을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 함유량이, 5 질량% 이상인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수면 유도용 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구의약품.
발명의 효과
1. 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린이나 시스테인의 L-형 이성체에는 수면 유도, 스트레스성 불면증 개선효과가 있는 것을 확인할 수 있었다.
2. 본 발명에 의해 부작용을 일으키지 않고 안전한 수면 유도제, 스트레스성 불면 개선제를 경구 섭취제로서 제공할 수 있다.
3. L-형 구조를 갖는 세린 유닛을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인을 사용한 수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면 개선용 경구제를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에 있어서의 L-세린(L-Ser) 농도별 투여군의 수면행동을 나타내는 도면.
도 2는 실시예 2에 있어서의 L-세린(L-Ser)과 D-세린(D-Ser) 투여군의 수면행동을 나타내는 도면.
도 3은 실시예 3에 있어서의 L-세린(L-Ser), O-포스포-L-세린(Phos-S), O-아세틸-L-세린(Ace-S), L-시스테인(L-Cys) 투여군의 수면행동을 나타내는 도면.
도 4는 실시예 4에 있어서의 L-세린(L-Ser), 글리신(Gly), L-α-리소포스파티딜세린(Lyso-PS) 투여군의 수면행동을 나타내는 도면.
도 5는 실시예 5에 있어서의 L-α-포스파티딜세린(PS), L-α-포스파티딜에탄올아민(PE), L-α-포스파티딜콜린(PC) 투여군의 수면행동을 나타내는 도면.
도 6은 L-세린(L-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 7은 O-포스포-L-세린(O-Phospho-L-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 8은 L-α-포스파티딜세린(L-α-Phosphatidyl-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 9는 L-α-리소포스파티딜세린(L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 10은 O-아세틸-L-세린(O-Acetyl-L-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 11은 L-시스테인(L-Cysteine) 구조를 나타내는 도면.
도 12는 L-α-포스파티딜콜린(L-α-Phosphatidyl-Choline) 구조를 나타내는 도면.
도 13은 L-α-포스파티딜에탄올아민(L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin) 구조를 나타내는 도면.
도 14는 D-세린(D-Serine) 구조를 나타내는 도면.
도 15는 실시예 6에 있어서의 세린 섭취에 의한 수면유지의 개선효과를 나타내는 그래프.
도 16은 실시예 6에 있어서의 세린 섭취에 의해 쉽게 잠들도록 개선하는 효과를 나타내는 그래프.
도 17은 실시예 6에 있어서의 스트레스를 느끼는 사람의 세린 섭취에 의해 쉽게 잠들도록 개선하는 효과를 나타내는 그래프.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
본 발명에 관한 수면 유도, 스트레스성 불면증 개선효과에 유효한 화합물은, L-형 구조를 갖는 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물, L-형 구조를 갖는 시스테인을 확인할 수 있었다. 이하에 나타내는 본원발명의 유효한 세린 유닛(Serine Unit) 및 시스테인은 L-형 구조를 갖는 화합물이다.
세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물로서는, 특히 다음의 일반식 1에 나타내어지는 세린 유닛을 갖는 화합물이다.
세린[Serine(Ser)], 포스포세린[Phospho-Serine(Phos-S)], 포스파티딜세린[Phosphatidyl-Serine(PS)], 리소포스파티딜세린[Lyso-Phosphatidyl-Serine(Lyso-PS)], 아세틸세린[Acetyl-Serine(Ace-S)]을 들 수 있다. 또한, 이 세린 유닛(Serine Unit)에 접속하는 R기가 인산기인 경우는, 보다 강한 활성이 얻어진다.
시스테인[Cysteine(Cys)]은 화학식 「H-S-CH(NH2)COOH」로 나타내어진다. 세린 유닛의 「-O-」가 속성이 가까운 「-S-」로 치환되어, 그 활성이 유지되고 있다.
본 발명에 관계되는 세린은 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법, 발효법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 세린은 조직의 구성성분이기 때문에, 수율은 낮은 것도 동물, 식물 등의 천연원료로부터 추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 또한, 동물, 식물 등 유래 성분으로부터, 예를 들면 포스포세린이나 포스비틴 등으로부터 화학처리에 의해 생성·추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 본 발명에 관계되는 세린은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 관계되는 포스포세린은 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다. 포스포세린은 세린의 생합성의 선구체로서 알려진다. 인산이 포함되는 단백질의 구성성분이기 때문에, 수율은 낮은 것도 동물, 식물 등으로부터 추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 포스포세린을 많이 포함하는 단백질로서, 카세인, 포스비틴 등이 있다. 또한, 동물, 식물 등 유래 성분으로부터, 예를 들면 카세인이나 포스비틴 등으로부터 화학처리에 의해 생성·추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 본 발명에 관계되는 포스포세린은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 관계되는 포스파티딜세린은 천연물인 대두, 면실(綿實) 등의 식물종자나 난황, 어개류, 조수(鳥獸) 육류 등으로부터 추출에 의해 제조할 수 있다. 또는, 이들로 제조된 레시틴을 사용하여 포스파티딜기 전이반응을 행함으로써, 포스파티딜세린 고함유 인지질 원료를 제조할 수 있다. 본 발명에 관계되는 포스파티딜세린은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 관계되는 리소포스파티딜세린은, 천연물인 대두, 면실 등의 식물종자나 난황, 어개류, 조수 육류 등으로부터 추출에 의해 제조할 수 있다. 또는, 이들로 제조된 리소레시틴을 사용하여 포스파티딜기 전이반응을 행함으로써, 리소포스파티딜세린 고함유 인지질 원료를 제조할 수 있다. 리소포스파티딜세린은 포스파티딜세린의 지방산 부분이 해리된 것이기 때문에, 포스파티딜세린으로부터 효소나 화학적 처리에 의해 생성·추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 본 발명에 관계되는 리소포스파티딜세린은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 관계되는 아세틸세린은 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다. 아세틸세린은 미생물에 있어서의 시스테인의 생합성의 중간체로서 알려진다. 본 발명에 관계되는 아세틸세린은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 관계되는 시스테인은 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 시스테인은 조직의 구성성분이기 때문에, 수율은 낮은 것도 동물, 식물 등으로부터 추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 또한, 시스테인은 세린의 히드록실기 산소원자가 황원자로 치환되는 것이기 때문에, 세린으로부터 화학처리에 의해 생성·추출·정제하여 제조하는 것도 가능하다. 본 발명에 관계되는 시스테인은 특별히 제조방법을 한정하는 것은 아니다.
세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인이 천연형 또는 전술한 어느 하나에 기재된 방법으로 제조된 L-형인 것을 이용할 수 있다.
각 화합물의 구조의 예를 도 6~도 11에 기재한다.
도 6은 L-세린(L-Serine), 도 7은 O-포스포-L-세린(O-Phospho-L-Serine), 도 8은 L-α-포스파티딜세린(L-α-Phosphatidyl-Serine), 도 9는 L-α-리소포스파티딜세린(L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine), 도 10은 O-아세틸-L-세린(O-Acetyl-L-Serine), 도 11은 L-시스테인(L-Cysteine), 도 12는 L-α-포스파티딜콜린(L-α-Phosphatidyl-Choline), 도 13은 L-α-포스파티딜에탄올아민(L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin)을 나타낸다.
본 발명에 관계되는 수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면증 개선용 경구제 를 제조하기 위해서는, 상기의 방법으로 제조한 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 시스테인을 유효성분으로 하는 것 또는 시판의 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 시스테인을 유효성분으로 하는 것을 원료로서 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라서 공지의 의약용 무독성 담체와 조합하여 제제화하면 된다.
본 발명에 관계되는 수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면증 개선용 경구제는, 각종 제형으로의 경구투여가 가능하고, 예를 들면 경구 투여제로서는 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 소프트 캡슐제 등의 고형제, 용액제, 현탁제, 유제 등의 액제, 동결건조제제 등을 들 수 있다. 비경구 투여제로서는, 주사제 외에, 좌제, 분무제, 경피흡수제도 가능하지만, 이용자의 이용 편리성으로부터 경구 섭취가 바람직하다. 상기의 의약용 무독성 담체로서는, 예를 들면 글루코오스, 젖당, 자당, 전분, 만니톨, 덱스트린, 지방산 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시에틸 전분, 에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 아미노산, 알부민, 물, 생리식염수 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 안정화제, 활제, 습윤제, 유화제, 결합제 등의 관용의 첨가제를 적절히 첨가할 수 있다.
본 발명에 관계되는 수면 유도용 경구제, 스트레스성 불면증 개선용 경구제에 있어서, 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 증상, 질환의 정도, 투여 스케줄, 제제형태 등에 따라, 적절히 선택·결정되지만, 예를 들면 1일당 0.01~10 g/㎏ 체중 정도로 되고, 1일 1~수회로 나누어 투여해도 된다.
세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물, 시스테인을 유효성분으로 하는 조성물의 수면 유도, 스트레스성 불면증 개선기능을 검증함에 있어서, 본 발명자는 먼저 신생 병아리의 뇌실 내에 직접 L-세린[L-Serine(L-Ser)], D-세린[D-Serine(D-Ser)], O-포스포-L-세린[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)], O-아세틸-L-세린[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)], L-시스테인[L-Cysteine(L-Cys)], 글리신[Glycine(Gly)], L-α-포스파티딜세린[L-α-Phosphatidyl-Serine(PS)], L-α-리소포스파티딜세린[L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine(Lyso-PS)], L-α-포스파티딜콜린[L-α-Phosphatidyl-Choline(PC)] 및 L-α-포스파티딜에탄올아민[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin(PE)]를 투여한 후, 병아리의 행동을 관찰하였다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[시험조건 1]
시험조건 1은, 실시예 1~4에 적용한다. 각 실시예는, 시기와 화합물을 변경하여 실험을 행하였다.
시험동물: 난용종 웅성 병아리(Julia, 5 또는 6일령)를 시험에 사용하였다. 시료를 투여하기 전에, 시험동물은 체중에 따라서 군을 나누고, 6~10 마리를 한 조(組)로 하였다.
사육조건: 30±1℃의 조건하에서, 시판 사료(도요하시 사료사제, AX)와 물을 자유섭식시켰다.
시험시료: 다음의 시약은 각각 0.1%의 에반스 블루를 포함하는 0.85%의 생리식염수에 용해시켜(필요시에 추가로 5%의 DMSO에 의해 용해를 돕는다), 조제하였다.
실시예에 사용하는 시약:
(1) L-세린(와코순약 공업사제, 99%),
(2) D-세린(와코순약 공업사제, 99%),
(3) O-포스포-L-세린(SIGMA사제, 98%),
(4) O-아세틸-L-세린(와코순약 공업사제, 99%),
(5) L-시스테인(와코순약 공업사제, 99%),
(6) 글리신(와코순약 공업사제, 99%),
(7) L-α-리소포스파티딜세린(MP Biomedicals사제, 98%, 소 뇌 유래)
시험방법: 마이크로시린지를 사용하여 병아리의 뇌실에 시약을 10 ㎕ 투여하였다. 또한, 대조군에는 0.1%의 에반스 블루를 포함하는 0.85%의 생리식염수를 10 ㎕ 뇌실 투여하였다.
행동관찰: 투여로부터 10분 후, 각 병아리를 군 사육 케이지에서 행동관찰용 분리 사육 케이지로 옮긴 뇌실 투여 직후에 단리 스트레스 상황하에서 10분간의 행동을 3개의 각도에서 비디오 카메라로 기록하였다.
결과해석: 기록한 비디오로부터 병아리의 정서적인 행동을 관찰하고, 이하의 3 패턴으로 분류하여, 한마리당 평균값(초수)으로 표와 그래프에 나타내었다.
패턴 1: 자발운동-울거나, 움직이거나 하여 불안의 지표로 한다.
패턴 2: 중간상태-선채로 우는 경우도 있지만, 특별히 지표로 하지 않는다.
패턴 3: 수면행동-선 상태로 눈을 감거나, 앉아서 머리를 숙이거나 하여 수면행위의 지표로 한다.
[시험조건 2]
시험조건 2는 실시예 5에 적용한다.
시험동물: 난용종 웅성 병아리(Julia, 4 또는 5일령)를 시험에 사용하였다. 시료를 투여하기 전에, 시험동물은 체중에 따라서 군을 나누고, 6~10 마리를 한 조로 하였다.
사육조건: 29±1℃의 조건하에서, 시판 사료(도요하시 사료사제, AX)와 물을 자유섭식시켰다.
시험시료: 다음의 시약은 각각 0.1%의 에반스 블루를 포함하는 Tris-HCl 완충액 중에 현탁켜서, 조제하였다.
실시예에 사용하는 시약:
(1) L-α-포스파티딜세린(SIGMA, 98%, 소 뇌 유래),
(2) L-α-포스파티딜콜린(SIGMA, 99%, 대두 유래),
(3) L-α-포스파티딜에탄올아민(SIGMA, 98%, 소 뇌 유래)
시험방법: 마이크로시린지를 사용하여 병아리의 뇌실에 시약을 10 ㎕ 투여하였다. 또한, 대조군에는 0.1%의 에반스 블루를 포함하는 Tris-HCl 완충액을 10 ㎕ 뇌실 투여하였다.
행동관찰: 시험조건 1과 동일.
결과해석: 시험조건 1과 동일.
실시예 1
실시예 1은 다음의 화합물을 시험시료로서 사용하였다. 병아리의 행동을 패턴 분류하였다. 측정결과(초수)를 표 1에 나타내었다. 또한, 수면행동을 도 1에 나타내었다.
(1) 대조군(10마리),
(2) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.21 μ㏖ 투여군(8마리),
(3) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.42 μ㏖ 투여군(7마리),
(4) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.82 μ㏖ 투여군(7마리).
표 1, 도 1에 나타낸 바와 같이, L-세린 0.82 μ㏖ 투여군에 있어서, 대조군에 비해 명확한 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 나타내었다.
실시예 2
실시예 2는 다음의 화합물을 시험시료로서 사용하였다. 병아리의 행동을 패턴 분류하였다. 측정결과(초수)를 표 2에 나타내었다. 또한, 수면행동을 도 2에 나타내었다.
(1) 대조군(7마리),
(2) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.82 μ㏖ 투여군(7마리),
(3) D-세린[D-Serine(D-Ser)] 0.82 μ㏖ 투여군(7마리).
표 2, 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 L-세린 투여군은 실시예 1과 거의 동일 정도로 유의하게 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 나타내었다.
또한, L-세린의 구조 유닛(Serine Unit)을 갖는 다른 화합물의 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 확인하기 위해, 다음의 실시예를 행하였다.
실시예 3
실시예 3은 다음의 화합물을 시험시료로서 사용하였다. 병아리의 행동을 패턴 분류하였다. 측정결과(초수)는 표 3에 나타내었다. 또한, 수면행동을 도 3에 나타내었다.
(1) 대조군(7마리),
(2) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.84 μ㏖ 투여군(7마리),
(3) O-포스포-L-세린[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)] 0.84 μ㏖ 투여군(6마리),
(4) O-아세틸-L-세린[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)] 0.82 μ㏖ 투여군(7마리),
(5) L-시스테인[L-Cysteine(Cys)] 0.82 μ㏖ 투여군(6마리).
표 3, 도 3에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 L-아세틸세린에 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과의 경향을 나타내었다. 또한, 이 세린 유닛(Serine Unit)에 접속하는 R기가 인산기인 O-포스포-L-세린 투여군은 보다 강한 현저한 수면 유도효과 또는 스트레스성 불면 개선효과를 나타내었다. 또한, 세린 유닛(Serine Unit)의 「-O-」가 속성이 가까운 「-S-」로 치환되어 있는 L-시스테인 투여군에서도 세린 유닛을 갖는 화합물과 동일하게, 유의하게 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 나타내었다.
실시예 4
실시예 4는 다음의 화합물을 시험시료로서 사용하였다. 병아리의 행동을 패턴 분류하였다. 측정결과(초수)를 표 4에 나타내었다. 또한, 수면행동을 도 4에 나타내었다.
(1) 대조군(7마리),
(2) L-세린[L-Serine(L-Ser)] 0.84 μ㏖ 투여군(7마리),
(3) 글리신[Glycine(Gly)] 0.84 μ㏖ 투여군(7마리),
(4) L-α-리소포스파티딜세린[L-α-lysophosphatidylserine(Lyso-PS)] 0.82 μ㏖ 투여군(6마리).
표 4, 도 4에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 글리신 투여군과 L-α-리소포스파티딜세린(Lyso-PS) 투여군은 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 갖는 경향을 나타내었다.
실시예 5
실시예 5는 다음의 화합물을 시험시료로서 사용하였다. 병아리의 수면행동을 도 5에 나타내었다.
(1) 대조군(10마리),
(2) L-α-포스파티딜세린[L-α-Phosphatidyl-Serine(PS)] 0.21 μ㏖ 투여군(9마리),
(3) L-α-포스파티딜에탄올아민[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin(PE)] 0.21 μ㏖ 투여군(7마리),
(4) L-α-포스파티딜콜린[L-α-Phosphatidyl-Choline(PC)] 0.21 μ㏖ 투여군(5마리)
도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 L-α-포스파티딜세린(PS) 투여군은 유의하게 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 나타내었다. 한편, L-α-포스파티딜에탄올아민(PE) 투여군과 L-α-포스파티딜콜린(PC) 투여군에는 이러한 효과가 없었다.
PS, Lyso-PS, PE와 PC는 지질부분에 공통의 구조를 갖는 인지질로서, PS와 Lyso-PS에 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 나타내는 한편, PE와 PC에 이러한 효과를 나타내지 않는 것은, 세린 유닛(Serine Unit)이 수면 유도효과, 스트레스성 불면증 개선효과를 갖는 것을 뒷받침하였다.
[참고 처방예 1]
수면 유도효과 또는 스트레스성 불면증 개선효과를 갖는 세린과 포스파티딜세린을 함유하는 것을 특징으로 하는 건강식품용 소프트 캡슐제의 제조. 세린, 포스파티딜세린 25% 함유 액체 대두 레시틴, 포스파티드산, 시스테인, 글리신, 포스포세린, 비타민 E 오일, 비타민 B1(티아민 질산염), 비타민 B6(피리독신 염산염), 비타민 B12(시아노코발라민), 밀랍과 팜유는 표 6에 나타낸 배합량이 되도록 혼합하고, 30분간 교반하였다. 80 메시로 체로 친 후, 진공교반기로 탈포(脫泡)처리를 행하였다. 소프트 캐슐 충전기로 내용량이 250 ㎎이 되도록 충전하였다. 피막은 통상 사용되는 젤라틴, 글리세린 혼합물을 사용하였다. 건조 후, 액누설검사, 형상선별검사, 육안검사를 합격한 입자에 대해서 규격시험을 행한 결과, 캡슐 장경(長徑), 캡슐 단경(短徑), 캡슐 총중량, 캡슐 피막중량, 캡슐 내용물 중량, 피막 수분 함유량, 붕괴시간, 산가, 과산화물가, 일반 생균수, 대장균군 등의 모든 규격을 만족하는 제제인 것이 확인되었다.
[참고 처방예 2]
수면 유도효과 또는 스트레스성 불면증 개선효과를 갖는 세린을 함유하는 것을 특징으로 하는 건강식품용 음료의 제조. 세린, 글리신, 구연산, 말티톨, 에리스리톨, 트레할로스, 오렌지 과즙, 나한과 추출물, 향료는 표 6에 나타낸 바와 같은 배합량으로 배합하고, 마지막으로 물을 50 ㎖가 되도록 첨가하여, 원료를 물에 혼합·용해시켜서, 용기에 충전을 행하고, 85℃ 10분의 살균을 행하였다. 살균 후 냉각하고, 본 음료를 완성시켰다.
처방예 1 및 2를 표 6에 나타낸다.
실시예 6
실시예 6은 세린을 평가품으로 하여, 이하의 방법과 내용으로 플라세보품 및 비필수 아미노산의 글리신과 비교하는 이중맹검 교차시험을 행하였다.
시험방법주 ):
·시험 샘플: 트레할로스(하야시바라 쇼지사제; 플라세보품으로 한다), 글리신(교와핫코 공업사제; 비교품으로 한다), L-세린(교와핫코 공업사제; 피험품으로 한다).
·디자인: 플라세보를 대조로 하는 이중맹검 교차시험.
·피험자수: 45예.
·시험기간: 섭취기간은 4일간 연속으로, 워시아웃(wash-out)은 원칙으로서 10일간 이상으로 하고, 이것을 3회(각 플라세보, 글리신, 세린) 반복한다(표 6 시험 스케줄 참조).
·섭취방법: 취침 30분 전에 각각 3 g을 물과 함께 섭취한다.
주) 시험은 다음의 비특허 인용문헌의 방법에 따라서 행하였다.
비특허 인용문헌: 오구리 미쯔구 등, 정신의학, Vol. 27(7), 791~799, 1985
시험대상:
·선택기준: (a) 연령 20세 이상 65세 미만의 남녀.
(b) 수면에 불만을 느끼는 자.
·제외기준: (a) 배경조사의 결과, 수면에 문제가 없다고 판단된 자.
(b) 임신, 임신하였다고 생각되는 부인, 수유중의 부인.
(c) 중증 화분증, 위장질환, 간질환, 신장질환, 심질환을 가진 자.
(d) 수면에 영향을 미치는 약(감기약, 항알레르기약 등을 포함한다), 보조제(supplement)를 시험기간에 중단할 수 없는 자.
조사항목:
·배경조사: 연령, 성별, 생활습관, 기왕력, 수면상태를 관찰기간에 기재시킨다.
·생활조사: 몸 상태, 신체활동의 정도, 피험품, 커피 등의 섭취상태를 섭취기간 중 매일, 취침 전에 기재시킨다.
·수면조사: OSA(기상 직후의 주관적 수면감) 수면 조사표(정신의학, 27권, 7호 1985년 7월 791~799 페이지 참조), 수면일기를 이용하여 수면시간, 질, 잠에서 깼을 때의 상쾌감 등을 섭취기간 중에 매일, 기상 후 30분 이내에 기재시킨다.
시험결과:
도 15와 16에 나타낸 바와 같이, 수면유지 인자와 잠듦 인자에 있어서, 세린 섭취는 플라세보 섭취 및 글리신 섭취에 비해, 현저한 수면 개선효과를 나타내었다. 또한, 스트레스를 느끼고 있는 시험대상을 픽업(총 27명)하여 통계한 결과에 있어서도, 세린 섭취는 플라세보 섭취 및 글리신 섭취에 비해, 현저한 잠듦 개선효과를 나타내었다(표 7, 도 17).
실시예 1~5는 병아리의 뇌실에 직접 투여한 시험이지만, 본 실시예 6은 인간이 경구 섭취한 시험이다. 이 시험에 의해서, 경구투여에 의해서 인간에 대해 작용 메커니즘이 얻어져, 경구섭취가 유효한 것을 확인할 수 있었다.
Claims (8)
- 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린(lysophosphatidylserine), 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제.
- 세린 유닛(Serine Unit)을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인의 각각은 L-형으로서, 이들의 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,세린이, 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법, 발효법, 또는 천연원료로부터 추출·정제 중 어느 하나의 방법으로 제조된 것인 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,포스파티딜세린이, 천연원료로부터 추출된 것, 또는 효소에 의한 염기전환반응에 의해서 제조된 것인 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,리소포스파티딜세린이, 천연원료로부터 추출된 것, 또는 효소에 의한 염기전환반응 또는 포스파티딜세린의 지방산 해리에 의해서 제조된 것인 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,포스포세린, 시스테인, 아세틸세린이, 단백질 가수분해법, 화학합성법, 효소법, 발효법, 또는 천연원료로부터 추출·정제 중 어느 하나의 방법으로 제조된 것인 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,세린 유닛을 갖는 화합물인 세린, 포스포세린, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜세린, 아세틸세린, 또는 시스테인으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 함유량이, 5 질량% 이상인 것을 특징으로 하는 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 수면 유도용 경구제 또는 스트레스성 불 면증 개선용 경구제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수면 유도용 또는 스트레스성 불면증 개선용 경구의약품.
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