JP3999249B2 - 睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤 - Google Patents
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Description
本発明は睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤に関するものである。
睡眠は脳を発達させた動物たちの重要な生理機能であり、生存のために欠くことのできない行動である。睡眠がうまくとれないと、大脳の情報処理能力に悪影響が出る。従って、発達した大脳をもつ高等動物ほど睡眠の役割は大きい。質のよい睡眠があってはじめて、脳は高次の情報処理能力を発揮できる。
近年、かつてないほど，睡眠に対する関心が高くなっている。その大きな理由は２つある。一つは，脳科学の進歩によって，睡眠の重要性がしだいに認識されてきたことである。もう一つは，現代社会が睡眠を慢性的に犠牲にする活動様式になり，さまざまな悪影響を生じたことである。
近年、かつてないほど，睡眠に対する関心が高くなっている。その大きな理由は２つある。一つは，脳科学の進歩によって，睡眠の重要性がしだいに認識されてきたことである。もう一つは，現代社会が睡眠を慢性的に犠牲にする活動様式になり，さまざまな悪影響を生じたことである。
深刻な睡眠障害が世界的に増加しつつある。不眠に代表される睡眠障害の対策はこれからますます比重を高めていくことになる。
不眠症は人の健康を維持するために必要な睡眠時間が量的にあるいは質的に不足し、そのために社会生活に支障をきたし、自覚的にも悩んでいる状態である。不眠症状がどのくらい続いているかによって、数日の場合には「一過性不眠」、1〜3週間の場合には「短期不眠」、1ヶ月以上続く場合には「長期不眠」と呼ぶ。不眠の原因はさまざまであるが、多くの場合、何等かのストレスと関わること、そしてこのストレスは長引くほど、不眠の症状が重くなる傾向がある。不眠に対しては睡眠薬、精神安定剤、ストレス緩和剤などの投与が一般的な治療法として用いられている。
しかしながら、不眠症改善効果は対象者の心神的な状態や周囲の環境に大きく左右されることと共に、使用した薬剤の作用点の特徴のほか、副作用や薬物依存性などの理由で制限されることも多い。従って、これら睡眠薬、精神安定剤、ストレス緩和剤の欠点を改善するために新たな医薬品及び機能性食品などの開発が必要とされる。
不眠症は人の健康を維持するために必要な睡眠時間が量的にあるいは質的に不足し、そのために社会生活に支障をきたし、自覚的にも悩んでいる状態である。不眠症状がどのくらい続いているかによって、数日の場合には「一過性不眠」、1〜3週間の場合には「短期不眠」、1ヶ月以上続く場合には「長期不眠」と呼ぶ。不眠の原因はさまざまであるが、多くの場合、何等かのストレスと関わること、そしてこのストレスは長引くほど、不眠の症状が重くなる傾向がある。不眠に対しては睡眠薬、精神安定剤、ストレス緩和剤などの投与が一般的な治療法として用いられている。
しかしながら、不眠症改善効果は対象者の心神的な状態や周囲の環境に大きく左右されることと共に、使用した薬剤の作用点の特徴のほか、副作用や薬物依存性などの理由で制限されることも多い。従って、これら睡眠薬、精神安定剤、ストレス緩和剤の欠点を改善するために新たな医薬品及び機能性食品などの開発が必要とされる。
本発明者らは以前の試験において、セリンやホスファチジルセリンなどセリンユニットを有する化合物、あるいはグリシン、ホスファチジン酸などに抗不安効果を見出し、特許出願を行った（特願2005-029114号）。今回、その試験の延長として、Ｌ−セリンなどの投与によりストレス負荷条件下で顕著に睡眠誘導効果が現れることを発見し、その効果を見出した。
本発明は新たな睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤を提供するものである。
本発明者は、睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤など不眠症状を対応する医薬品を開発するために鋭意検討を重ねた結果、セリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であって、これらの化合物に睡眠誘導又はストレス性不眠症改善効果があることを見出した。すなわち、本発明は、次のような手段による。
（１）セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であり、これらの化合物から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする睡眠誘導剤。
（２）セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であり、これらの化合物から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とするストレス性不眠症改善剤。
（３）セリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（４）ホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（５）リゾホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応又はホスファチジルセリンの脂肪酸解離によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（６）ホスホセリン、システイン、アセチルセリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（７）セリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインから選択される１種又は２種以上の含有量が、５質量％以上であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載された睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤を含有することを特徴とする睡眠誘導用又はストレス性不眠症改善用医薬品。
（２）セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であり、これらの化合物から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とするストレス性不眠症改善剤。
（３）セリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（４）ホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（５）リゾホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応又はホスファチジルセリンの脂肪酸解離によって製造されたものであることを特徴とする（１）又は（２）記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（６）ホスホセリン、システイン、アセチルセリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（７）セリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインから選択される１種又は２種以上の含有量が、５質量％以上であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載された睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤を含有することを特徴とする睡眠誘導用又はストレス性不眠症改善用医薬品。
１．セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリンやシステインのＬ−型異性体には睡眠誘導、ストレス性不眠症改善効果があることが確認できた。
２．本発明により副作用を起こさず安全な睡眠誘導剤、ストレス性不眠改善剤を提供することができる。
３．Ｌ−型構造を有するセリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインを用いた睡眠誘導剤、ストレス性不眠改善剤を提供する。
２．本発明により副作用を起こさず安全な睡眠誘導剤、ストレス性不眠改善剤を提供することができる。
３．Ｌ−型構造を有するセリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインを用いた睡眠誘導剤、ストレス性不眠改善剤を提供する。
本発明に関する睡眠誘導、ストレス性不眠症改善効果に有効な化合物は、Ｌ−型構造を有するセリンユニット（Serine Unit）を有する化合物、Ｌ−型構造を有するシステインを確認することができた。以下に示す本願発明の有効なセリンユニット（Serine Unit）及びシステインはＬ−型構造を有する化合物である。
セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物としては、特に次の一般式1に示されるセリンユニットを有する化合物である。
セリン[Serine（Ser）]、ホスホセリン[Phospho-Serine（Phos-S）]、ホスファチジルセリン[Phosphatidyl-Serine（PS）]、リゾホスファチジルセリン[Lyso-Phosphatidyl-Serine（Lyso-PS）]、アセチルセリン[Acetyl-Serine（Ace-S）]を挙げることができる。また、このセリンユニット（Serine Unit）に接続するＲ基が、リン酸基である場合は、より強い活性が得られる。
セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物としては、特に次の一般式1に示されるセリンユニットを有する化合物である。
セリン[Serine（Ser）]、ホスホセリン[Phospho-Serine（Phos-S）]、ホスファチジルセリン[Phosphatidyl-Serine（PS）]、リゾホスファチジルセリン[Lyso-Phosphatidyl-Serine（Lyso-PS）]、アセチルセリン[Acetyl-Serine（Ace-S）]を挙げることができる。また、このセリンユニット（Serine Unit）に接続するＲ基が、リン酸基である場合は、より強い活性が得られる。
システイン[Cysteine（Cys）]は、化学式「Ｈ−Ｓ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ」で示される。セリンユニットの「−Ｏ−」が属性の近い「−Ｓ−」に置換されて、その活性が維持されている。
本発明に関わるセリンは蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法の何れかの方法によって製造することができる。また、セリンは組織の構成成分であることから、収率は低いものの動物、植物などの天然原料から抽出・精製して製造することもできる。さらに、動物、植物など由来成分から、例えばホスホセリンやホスビチンなどから化学処理により生成・抽出・精製して製造することもできる。本発明に関わるセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるホスホセリンは蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法の何れかの方法によって製造することができる。ホスホセリンはセリンの生合成の先駆体として知られる。リン酸が含まれる蛋白質の構成成分であることから、収率は低いものの動物、植物などから抽出・精製して製造することもできる。ホスホセリンを多く含む蛋白質として、カゼイン、ホスビチンなどがある。さらに、動物、植物など由来成分から、例えばカゼインやホスビチンなどから化学処理により生成・抽出・精製して製造することもできる。本発明に関わるホスホセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるホスファチジルセリンは、天然物である、大豆、綿実などの植物種子や卵黄、魚介類、鳥獣肉類などから抽出により製造することができる。又は、これらから製造されたレシチンを用いてホスファチジル基転移反応を行うことにより、ホスファチジルセリン高含有リン脂質原料が製造できる。本発明に関わるホスファチジルセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるリゾホスファチジルセリンは、天然物である、大豆、綿実などの植物種子や卵黄、魚介類、鳥獣肉類などから抽出により製造することができる。又は、これらから製造されたリゾレシチンを用いてホスファチジル基転移反応を行うことにより、リゾホスファチジルセリン高含有リン脂質原料が製造できる。リゾホスファチジルセリンはホスファチジルセリンの脂肪酸部分が解離されたものであるから、ホスファチジルセリンから酵素や化学的処理により生成・抽出・精製して製造することもできる。本発明に関わるリゾホスファチジルセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるリゾホスファチジルセリンは、天然物である、大豆、綿実などの植物種子や卵黄、魚介類、鳥獣肉類などから抽出により製造することができる。又は、これらから製造されたリゾレシチンを用いてホスファチジル基転移反応を行うことにより、リゾホスファチジルセリン高含有リン脂質原料が製造できる。リゾホスファチジルセリンはホスファチジルセリンの脂肪酸部分が解離されたものであるから、ホスファチジルセリンから酵素や化学的処理により生成・抽出・精製して製造することもできる。本発明に関わるリゾホスファチジルセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるアセチルセリンは蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法の何れかの方法によって製造することができる。アセチルセリンは微生物におけるシステインの生合成の中間体として知られる。本発明に関わるアセチルセリンは特に製造方法を限定するものではない。
本発明に関わるシステインは蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法の何れかの方法によって製造することができる。また、システインは組織の構成成分であることから、収率は低いものの動物、植物などから抽出・精製して製造することもできる。さらに、システインはセリンのヒドロキシル基酸素原子を硫原子に置換されるものであるので、セリンから化学処理により生成・抽出・精製して製造することもできる。本発明に関わるシステインは特に製造方法を限定するものではない。
セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインが天然型或いは上述のいずれに記載の方法によって製造されたＬ−型のものが利用できる。
各化合物の構造の例を図６〜１３に記載する。
図６はＬ−セリン（L-Serine）、図７はＯ−ホスホ−Ｌ−セリン（O-Phospho-L-Serine）、図８はＬ−α−ホスファチジルセリン（L-α-Phosphatidyl-Serine）、図９はＬ−α−リゾホスファチジルセリン（L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine）、図１０はＯ−アセチル−Ｌ−セリン（O-Acetyl-L-Serine）、図１１はＬ−システイン（L-Cysteine）、図１２はＬ−α−ホスファチジルコリン（L-α-Phosphatidyl-Choline）、図１３はＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン（L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin）を示す。
図６はＬ−セリン（L-Serine）、図７はＯ−ホスホ−Ｌ−セリン（O-Phospho-L-Serine）、図８はＬ−α−ホスファチジルセリン（L-α-Phosphatidyl-Serine）、図９はＬ−α−リゾホスファチジルセリン（L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine）、図１０はＯ−アセチル−Ｌ−セリン（O-Acetyl-L-Serine）、図１１はＬ−システイン（L-Cysteine）、図１２はＬ−α−ホスファチジルコリン（L-α-Phosphatidyl-Choline）、図１３はＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン（L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin）を示す。
本発明に関わる睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤を製造するには、上記の方法で製造したセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、システインを有効成分とするもの又は市販のセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、システインを有効成分とするものを原料として用いることができ、常法に従って公知の医薬用無毒性担体と組み合わせて製剤化すればよい。
本発明に関わる睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤は、種々の剤型での投与が可能であり、例えば、経口投与剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤等の固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤等が挙げられ、非経口投与剤としては、注射剤のほか、坐剤、噴霧剤、経皮吸収剤等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、アルブミン、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、滑剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤等の慣用の添加剤を適宜添加することができる。
本発明に関わる睡眠誘導剤、ストレス性不眠症改善剤において、セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインの投与量は、患者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与スケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定されるが、例えば、１日あたり０．０１〜１０ｇ／ｋｇ体重程度とされ、１日１〜数回に分けて投与してもよい。
セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物、システインを有効成分とする組成物の睡眠誘導、ストレス性不眠症改善機能を検証することに当たって、本発明者はまず新生ニワトリヒナの脳室内に直接Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）]、Ｄ−セリン[D-Serine (D-Ser]、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン[O-Phospho-L-Serine（Phos-S）]、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン[O-Acetyl-L-Serine（Ace-S）]、Ｌ−システイン[L-Cysteine（Cys）]、グリシン[Glycine（Gly）]、Ｌ−α−ホスファチジルセリン[L-α-Phosphatidyl-Serine（PS）]、Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン[L-α-Lyso-Phosphatidyl-Serine（Lyso-PS）]、Ｌ−α−ホスファチジルコリン[L-α-Phosphatidyl-Choline（PC）]及びＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin（PE）]を投与し、その後ニワトリヒナの行動を観察した。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔試験条件１〕
試験条件１は、実施例１〜４に適用する。各実施例は、時期と化合物を変えて実験を行った。
試験動物：卵用種雄ニワトリヒナ（Ｊｕｌｉａ、５又は６日齢）を試験に使用した。試料を投与する前に、試験動物は体重に応じて群分けを行い、６〜１０羽を一組にした。
飼育条件：３０±１℃の条件下で、市販飼料（豊橋飼料社製、ＡＸ）と水を自由摂食させた。
試験試料：次の試薬はそれぞれ0.1%のエバンスブルーを含む0.85%の生理食塩水に溶かし（必要時にさらに５％のＤＭＳＯにより助溶する）、調製した。
試験条件１は、実施例１〜４に適用する。各実施例は、時期と化合物を変えて実験を行った。
試験動物：卵用種雄ニワトリヒナ（Ｊｕｌｉａ、５又は６日齢）を試験に使用した。試料を投与する前に、試験動物は体重に応じて群分けを行い、６〜１０羽を一組にした。
飼育条件：３０±１℃の条件下で、市販飼料（豊橋飼料社製、ＡＸ）と水を自由摂食させた。
試験試料：次の試薬はそれぞれ0.1%のエバンスブルーを含む0.85%の生理食塩水に溶かし（必要時にさらに５％のＤＭＳＯにより助溶する）、調製した。
実施例に用いる試薬：
（１）Ｌ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（２）Ｄ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（３）Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン（ＳＩＧＭＡ社製、９８％）
（４）Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（５）Ｌ−システイン（和光純薬工業社製、９９％）
（６）グリシン（和光純薬工業社製、９９％）
（７）Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製、９８％、牛脳由来）
（１）Ｌ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（２）Ｄ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（３）Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン（ＳＩＧＭＡ社製、９８％）
（４）Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン（和光純薬工業社製、９９％）
（５）Ｌ−システイン（和光純薬工業社製、９９％）
（６）グリシン（和光純薬工業社製、９９％）
（７）Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製、９８％、牛脳由来）
試験方法：マイクロシリンジを用いてニワトリヒナの脳室に試薬を10μl投与した。また、Control 群には0.1%のエバンスブルーを含む0.85%の生理食塩水を10 μl 脳室投与した。
行動観察：投与から１０分後、各ニワトリヒナを群飼育ケージから行動観察用分離飼育ケージに移した。脳室投与の直後に単離ストレス状況下で１０分間の行動を3つの角度からビデオカメラで記録した。
行動観察：投与から１０分後、各ニワトリヒナを群飼育ケージから行動観察用分離飼育ケージに移した。脳室投与の直後に単離ストレス状況下で１０分間の行動を3つの角度からビデオカメラで記録した。
結果解析：記録したビデオからニワトリヒナの情緒的な行動を観察し、以下の３パターンに分類し、１羽当たりの平均値（秒数）として表とグラフに示した。
パターン１：自発運動―鳴いたり、動いたりにして不安の指標とする
パターン２：中間状態―立ちままで、鳴く場合もあるが、特に指標としない
パターン３：睡眠行動―立ち状態で目を閉じたり、坐って頭を下げたりにして睡眠行為の指標とする
パターン１：自発運動―鳴いたり、動いたりにして不安の指標とする
パターン２：中間状態―立ちままで、鳴く場合もあるが、特に指標としない
パターン３：睡眠行動―立ち状態で目を閉じたり、坐って頭を下げたりにして睡眠行為の指標とする
〔試験条件２〕
試験条件２は、実施例５に適用する。
試験動物：卵用種雄ニワトリヒナ（Ｊｕｌｉａ、４又は５日齢）を試験に使用した。試料を投与する前に、試験動物は体重を応じて群分けを行い、６〜１０羽を一組にした。
飼育条件：２９±１℃の条件下で、市販飼料（豊橋飼料社製、ＡＸ）と水を自由摂食させた。
試験試料：次の試薬はそれぞれ0.1%のエバンスブルーを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ中に懸濁させ、調製した。
試験条件２は、実施例５に適用する。
試験動物：卵用種雄ニワトリヒナ（Ｊｕｌｉａ、４又は５日齢）を試験に使用した。試料を投与する前に、試験動物は体重を応じて群分けを行い、６〜１０羽を一組にした。
飼育条件：２９±１℃の条件下で、市販飼料（豊橋飼料社製、ＡＸ）と水を自由摂食させた。
試験試料：次の試薬はそれぞれ0.1%のエバンスブルーを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ中に懸濁させ、調製した。
実施例に用いる試薬：
（１）Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＳＩＧＭＡ、９８％、牛脳由来）
（２）Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＳＩＧＭＡ、９９％、大豆由来）
（３）Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン（ＳＩＧＭＡ、９８％、牛脳由来）
（１）Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＳＩＧＭＡ、９８％、牛脳由来）
（２）Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＳＩＧＭＡ、９９％、大豆由来）
（３）Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン（ＳＩＧＭＡ、９８％、牛脳由来）
試験方法：マイクロシリンジを用いてニワトリヒナの脳室に試薬を10μl投与した。また、Control 群には0.1%のエバンスブルーを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒを10 μl 脳室投与した。
行動観察：試験条件１と同じ
結果解析：試験条件１と同じ
行動観察：試験条件１と同じ
結果解析：試験条件１と同じ
実施例１は次の化合物を試験試料として用いた。ニワトリヒナの行動をパターン分類した。測定結果（秒数）を表１に示した。また、睡眠行動を図１に示した。
（１）Control 群（１０匹）、
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.21μmol投与群（８匹）
（３）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.42μmol投与群（７匹）
（４）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
表１、図1に示したように、Ｌ-セリン0.84μmol投与群において、コントロール群に比べて明らかな睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を示した。
（１）Control 群（１０匹）、
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.21μmol投与群（８匹）
（３）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.42μmol投与群（７匹）
（４）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
表１、図1に示したように、Ｌ-セリン0.84μmol投与群において、コントロール群に比べて明らかな睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を示した。
実施例２は次の化合物を試験試料として用いた。ニワトリヒナの行動をパターン分類した。測定結果（秒数）を表２に示した。また、睡眠行動を図２に示した。
（１）Control 群（７匹）
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.82μmol投与群（７匹）
（３）Ｄ−セリン[L-Serine（D-Ser）] 0.82μmol投与群（７匹）
（１）Control 群（７匹）
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.82μmol投与群（７匹）
（３）Ｄ−セリン[L-Serine（D-Ser）] 0.82μmol投与群（７匹）
表２、図２に示したように、コントロール群に比べてＬ-セリン投与群は実施例１とほぼ同じ有意に睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を示した。
さらに、Ｌ−セリンの構造ユニット（Serine Unit）を持つ他の化合物の睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を確認するために、次の実施例を行った。
さらに、Ｌ−セリンの構造ユニット（Serine Unit）を持つ他の化合物の睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を確認するために、次の実施例を行った。
実施例３は次の化合物を試験試料として用いた。ニワトリヒナの行動をパターン分類した。測定結果（秒数）は表３に示した。また、睡眠行動を図３に示した。
（１）Control 群（７匹）、
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
（３）Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン[O-Phospho-L-Serine（Phos-S）] 0.84μmol
投与群（６匹）
（４）Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン[O-Acetyl-L-Serine（Ace-S）] 0.82μmol
投与群（７匹）
（５）Ｌ−システイン[L-Cysteine（Cys）] 0.82μmol投与群（６匹）
（１）Control 群（７匹）、
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（L-Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
（３）Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン[O-Phospho-L-Serine（Phos-S）] 0.84μmol
投与群（６匹）
（４）Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン[O-Acetyl-L-Serine（Ace-S）] 0.82μmol
投与群（７匹）
（５）Ｌ−システイン[L-Cysteine（Cys）] 0.82μmol投与群（６匹）
表３、図３に示したように、コントロール群に比べてセリンユニット（Serine Unit）を有するＬ−アセチルセリンに睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果の傾向を示した。また、このセリンユニット（Serine Unit）に接続するＲ基がリン酸基であるＯ−ホスホ−Ｌ−セリン投与群はより強い顕著な睡眠誘導効果又はストレス性不眠改善効果を示した。さらに、セリンユニット（Serine Unit）の「−Ｏ−」が属性の近い「−Ｓ−」に置換されているＬ-システイン投与群でもセリンユニットを有する化合物と同じように有意に睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を表れた。
実施例４は次の化合物を試験試料として用いた。ニワトリヒナの行動をパターン分類した。測定結果（秒数）は表４に示した。また、睡眠行動を図４に示した。
（１）Control 群（７匹）
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
（３）グリシン[Glycine（Gly）] 0.84μmol投与群（７匹）
（４）Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン[L-α-lysophosphatidylserine（Lyso-PS）] 0.82μmol投与群（６匹）
（１）Control 群（７匹）
（２）Ｌ−セリン[L-Serine（Ser）] 0.84μmol投与群（７匹）
（３）グリシン[Glycine（Gly）] 0.84μmol投与群（７匹）
（４）Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン[L-α-lysophosphatidylserine（Lyso-PS）] 0.82μmol投与群（６匹）
表４、図４に示したように、コントロール群に比べてグリシン投与群とＬ−α−リゾホスファチジルセリン（Lyso-PS）投与群は睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を有する傾向を示した。
実施例５は次の化合物を試験試料として用いた。ニワトリヒナの睡眠行動を図５に示した。
（１）Control 群（１０匹）
（２）Ｌ−α−ホスファチジルセリン[L-α-Phosphatidyl-Serine（PS）] 0.21μmol投与群（９匹）
（３）Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin（PE）] 0.21μmol投与群（7匹）
（４）Ｌ−α−ホスファチジルコリン[L-α-Phosphatidyl-Choline（PC）]0.21μmol投与群（5匹）
（１）Control 群（１０匹）
（２）Ｌ−α−ホスファチジルセリン[L-α-Phosphatidyl-Serine（PS）] 0.21μmol投与群（９匹）
（３）Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン[L-α-Phosphatidyl-Ethanolamin（PE）] 0.21μmol投与群（7匹）
（４）Ｌ−α−ホスファチジルコリン[L-α-Phosphatidyl-Choline（PC）]0.21μmol投与群（5匹）
図５に示したように、コントロール群に比べてＬ−α−ホスファチジルセリン（PS）投与群は有意に睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果が表れた。一方、Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン（PE）投与群とＬ−α−ホスファチジルコリン（PC）投与群にはこの様な効果がなかった。
PS、Lyso-PS、PEとPCは脂質部分に共通な構造を持つリン脂質であり、PSとLyso-PSに睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を示し、一方、PEとPCにこの様な効果を示していないことは、セリンユニット（Serine Unit）が睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を有することを裏づけた。
PS、Lyso-PS、PEとPCは脂質部分に共通な構造を持つリン脂質であり、PSとLyso-PSに睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を示し、一方、PEとPCにこの様な効果を示していないことは、セリンユニット（Serine Unit）が睡眠誘導効果、ストレス性不眠症改善効果を有することを裏づけた。
〔参考処方例１〕
睡眠誘導効果又はストレス性不眠症改善効果を持つセリンとホスファチジルセリンを含有することを特徴とする健康食品用ソフトカプセル剤の製造 セリン、ホスファチジルセリン２５％含有液体大豆レシチン、ホスファチジン酸、システン、グリシン、ホスホセリン、ビタミンEオイル、ビタミンB1（チアミン硝酸塩）、ビタミンB6（ピリドキシン塩酸塩）、ビタミンB12（シアノコバラミン）、ミツロウとパーム油は表６に示した配合量となるように混合し、３０分間撹拌した。８０メッシュで篩過した後、真空撹拌機で脱泡処理を行った。ソフトカプセル充填機により内容量が２５０ｍｇとなるように充填した。皮膜は通常用いられるゼラチン、グリセリン混合物を用いた。乾燥後、液漏れ検査、形状選別検査、目視検査を合格した粒について規格試験を行った結果、カプセル長径、カプセル短径、カプセル総重量、カプセル皮膜重量、カプセル内容物重量、皮膜水分含有量、崩壊時間、酸価、過酸化物価、一般生菌数、大腸菌群等の諸規格を満たす製剤であることが確認された。
睡眠誘導効果又はストレス性不眠症改善効果を持つセリンとホスファチジルセリンを含有することを特徴とする健康食品用ソフトカプセル剤の製造 セリン、ホスファチジルセリン２５％含有液体大豆レシチン、ホスファチジン酸、システン、グリシン、ホスホセリン、ビタミンEオイル、ビタミンB1（チアミン硝酸塩）、ビタミンB6（ピリドキシン塩酸塩）、ビタミンB12（シアノコバラミン）、ミツロウとパーム油は表６に示した配合量となるように混合し、３０分間撹拌した。８０メッシュで篩過した後、真空撹拌機で脱泡処理を行った。ソフトカプセル充填機により内容量が２５０ｍｇとなるように充填した。皮膜は通常用いられるゼラチン、グリセリン混合物を用いた。乾燥後、液漏れ検査、形状選別検査、目視検査を合格した粒について規格試験を行った結果、カプセル長径、カプセル短径、カプセル総重量、カプセル皮膜重量、カプセル内容物重量、皮膜水分含有量、崩壊時間、酸価、過酸化物価、一般生菌数、大腸菌群等の諸規格を満たす製剤であることが確認された。
〔参考処方例２〕
睡眠誘導効果又はストレス性不眠症改善効果を持つセリンを含有することを特徴とする健康食品用飲料の製造。セリン、グリシン、クエン酸、マルチトール、エリスリトール、トレハロース、オレンジ果汁、ラカンカエキス、香料は表６に示した様な配合量で配合し、最後に水を５０mlになるように加え、原料を水に混合・溶解させ、容器に充填を行い、８５℃１０分の殺菌を行った。殺菌後冷却し、本飲料を完成させた。
処方例１及び２を表６に示す。
睡眠誘導効果又はストレス性不眠症改善効果を持つセリンを含有することを特徴とする健康食品用飲料の製造。セリン、グリシン、クエン酸、マルチトール、エリスリトール、トレハロース、オレンジ果汁、ラカンカエキス、香料は表６に示した様な配合量で配合し、最後に水を５０mlになるように加え、原料を水に混合・溶解させ、容器に充填を行い、８５℃１０分の殺菌を行った。殺菌後冷却し、本飲料を完成させた。
処方例１及び２を表６に示す。
実施例６はセリンを評価品として、以下の方法と内容でプラセボ品および非必須アミノ酸のグリシンと比較する二重盲検交差試験を行った。
試験方法注）：
（１）試験サンプル：トレハロース（林原商事社製；プラセボ品とする）、グリシン（協和発酵工業社製；比較品とする）、Ｌ-セリン（協和発酵工業社製；被験品とする）
（２）デザイン：プラセボを対照とする二重盲検交差試験
（３）被験者数：４５例
（４）試験期間：摂取期間は４日間連続で、ウオッシュアウトは原則として３日間以上とし、これを３回（各プラセボ、グリシン、セリン）繰り返す（表６ 試験スケジュール 参照）
（５）摂取方法：就寝３０分前にそれぞれ３ｇを水とともに摂取する
注）試験は次の非特許引用文献の方法に従い行った。
非特許引用文献：小栗 貢ら、精神医学、Ｖｏｌ.２７（７）、７９１〜７９９、１９８５
試験方法注）：
（１）試験サンプル：トレハロース（林原商事社製；プラセボ品とする）、グリシン（協和発酵工業社製；比較品とする）、Ｌ-セリン（協和発酵工業社製；被験品とする）
（２）デザイン：プラセボを対照とする二重盲検交差試験
（３）被験者数：４５例
（４）試験期間：摂取期間は４日間連続で、ウオッシュアウトは原則として３日間以上とし、これを３回（各プラセボ、グリシン、セリン）繰り返す（表６ 試験スケジュール 参照）
（５）摂取方法：就寝３０分前にそれぞれ３ｇを水とともに摂取する
注）試験は次の非特許引用文献の方法に従い行った。
非特許引用文献：小栗 貢ら、精神医学、Ｖｏｌ.２７（７）、７９１〜７９９、１９８５
試験対象：
（１）選択基準：（ａ）年齢２０歳以上６５歳未満の男女
（ｂ）睡眠に不満を感じる者
（２）除外基準：（ａ）背景調査の結果、睡眠に問題がないと判断された者
（ｂ）妊娠、妊娠していると思われる婦人、授乳中の婦人
（ｃ）重度花粉症、胃腸疾患、肝疾患、腎疾患、心疾患を有する者
（ｄ）睡眠に影響を及ぼす薬（風邪薬、抗アレルギー薬などを含む）、サプリメントを試験期間に中断できない者。
（１）選択基準：（ａ）年齢２０歳以上６５歳未満の男女
（ｂ）睡眠に不満を感じる者
（２）除外基準：（ａ）背景調査の結果、睡眠に問題がないと判断された者
（ｂ）妊娠、妊娠していると思われる婦人、授乳中の婦人
（ｃ）重度花粉症、胃腸疾患、肝疾患、腎疾患、心疾患を有する者
（ｄ）睡眠に影響を及ぼす薬（風邪薬、抗アレルギー薬などを含む）、サプリメントを試験期間に中断できない者。
調査項目：
（１）背景調査：年齢、性別、生活習慣、既往歴、睡眠状態を観察期間に記載させる。
（２）生活調査：体調、身体活動の程度、被験品、コーヒーなどの摂取状態を摂取期間中毎日、就寝前に記載させる。
（３）睡眠調査：ＯＳＡ(起床直後の主観的睡眠感)睡眠調査票（精神医学、２７巻、７号 １９８５年７月７９１〜７９９ページ参照）、睡眠日記を用いて、睡眠時間、質、目覚めの爽快感などを摂取期間中に毎日、起床から３０分以内に記載させる。
（１）背景調査：年齢、性別、生活習慣、既往歴、睡眠状態を観察期間に記載させる。
（２）生活調査：体調、身体活動の程度、被験品、コーヒーなどの摂取状態を摂取期間中毎日、就寝前に記載させる。
（３）睡眠調査：ＯＳＡ(起床直後の主観的睡眠感)睡眠調査票（精神医学、２７巻、７号 １９８５年７月７９１〜７９９ページ参照）、睡眠日記を用いて、睡眠時間、質、目覚めの爽快感などを摂取期間中に毎日、起床から３０分以内に記載させる。
試験結果：
図１５と１６に示したように、睡眠維持因子と寝つき因子において、セリン摂取はプラセボ摂取及びグリシン摂取に比べて、顕著な睡眠改善効果を示した。さらに、ストレスを感じている試験対象をピックアップ（計２７名）して統計した結果においても、セリン摂取はプラセボ摂取及びグリシン摂取に比べて、顕著な寝つき改善効果を示した（表７、図１５〜１７）。
図１５と１６に示したように、睡眠維持因子と寝つき因子において、セリン摂取はプラセボ摂取及びグリシン摂取に比べて、顕著な睡眠改善効果を示した。さらに、ストレスを感じている試験対象をピックアップ（計２７名）して統計した結果においても、セリン摂取はプラセボ摂取及びグリシン摂取に比べて、顕著な寝つき改善効果を示した（表７、図１５〜１７）。
Claims (8)
- セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であり、これらの化合物から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする睡眠誘導剤。
- セリンユニット（Serine Unit）を有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインのそれぞれはＬ−型であり、これらの化合物から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とするストレス性不眠症改善剤。
- セリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
- ホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
- リゾホスファチジルセリンが、天然原料から抽出されたもの、或いは酵素による塩基転換反応又はホスファチジルセリンの脂肪酸解離によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
- ホスホセリン、システイン、アセチルセリンが、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法、発酵法、又は天然原料から抽出・精製のいずれかの方法によって製造されたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
- セリンユニットを有する化合物であるセリン、ホスホセリン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、アセチルセリン、又はシステインから選択される１種又は２種以上の含有量が、５質量％以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤。
- 請求項１〜７のいずれかに記載された睡眠誘導剤又はストレス性不眠症改善剤を含有することを特徴とする睡眠誘導用又はストレス性不眠症改善用医薬品。
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