PT1201244E - Anti-depressivo, supressor do stresse e melhorador do humor - Google Patents
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Description
ΡΕ1201244 1
DESCRIÇÃO "ANTIDEPRESSIVO, SUPRESSOR DO STRESSE E MELHORADOR DE HUMOR"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se para uma composição que tem o efeito de aliviar sintomas associados com a depressão e stresse mental e emocional. 2. Descrição da Técnica Relacionada A. Zanotti et al. descreve que a administração oral de fosfatidilserina extraída de cérebro de bovino a ratazanas velhas com défices de memória durante 12 semanas melhorou o desempenho das ratazanas velhas (A. Zanotti et al., Psychopharmacology Berl., Vol. 99, pág. 316, 1989).
Monteleoni et al., (Eur. J. Clin. Pharmacology, 385-388, 1992) investigou a administração crónica de
fosfatidilserina do córtex do cérebro nas respostas neuro-endócrinas para o stresse fisico. 0 estudo mostrou que a administração oral de f osf atidilserina a 800 mg por dia durante 10 dias antes do exercício, reduz as respostas ACTH 2 ΡΕ1201244 e cortisol para o exercício físico. Em 400 mg de dose diária foi demonstrado que não produz nenhum efeito na resposta de cortisol.
Monteleoni et al. ainda fizeram referência (Neuroendocrinology, 52, 243-248, 1990) à influência da fosfatidilserina do córtex do cérebro nas respostas neuroendócrinas e neurovegetativa ao stresse físico. Num estudo duplo cego, todos os participantes receberam intravenosamente fosfatidilserina do córtex cerebral ou um placebo antes de começar um exercício físico. Foram recolhidas amostras de sangue antes e depois do exercício para leituras de ACTH, cortisol e hormonas de crescimento no plasma. Este resultado mostrou que no grupo de placebo a tensão física induziu um aumento em ACTH, cortisol e hormonas de crescimento enquanto que o grupo da fosfatidilserina apresentou uma redução na produção de ACTH e cortisol.
Numa série de patentes (PCT N° PCT/IL97/00147 Sec. 371 datada de 24 de Fevereiro de 1999, Sec. 102 (e) datada de 24 de Fevereiro de 1999, publicação PCT de 6 de Maio de 1997, publicação PCT N° W097/41874 datada de 13 de Novembro de 1997, Número(s) de prioridade(s): IL19960118180 19960508; WO1997IL00147 19970506) o ácido fosfatídico foi mostrado para aliviar síndromes de abstinência associadas com hábito (cigarros, álcool, narcóticos). O documento DE 4117 629 revela a utilização de 3 ΡΕ1201244 uma composição compreendendo fosfatidil-L-serina para a produção de um medicamento para tratar a depressão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objecto da presente invenção fornecer um melhorador que tem um efeito de aliviar sintomas associados com depressão e stresse mental e emocional.
De acordo com o trabalho de pesquisa dos presentes inventores, confirma-se que um complexo de fosfatidil-L-serina e ácido fosfatidico produzido por uma conversão enzimática que utiliza fosfolipase-D de pelo menos uma lecitina de matéria-prima seleccionada do grupo que consiste em lecitina de feijão de soja, lecitina de colza, e lecitina de gema de ovo, tem efeitos proeminentes no stresse mental e emocional e depressão de baixar o nível de cortisol no sangue e de captação de serotonina para o nível normal.
Um melhorador da presente invenção contém fosfatidil-L-serina e ácido fosfatidico ou o seu sal como o ingrediente eficaz, em que a fosfatidil-L-serina e o ácido fosfatidico têm uma cadeia estrutural de ácido gordo derivada de pelo menos uma lecitina de matéria-prima seleccionada do grupo que consiste em lecitina de feijão de soja, lecitina de colza, e lecitina de gema de ovo. 0 melhorador da invenção presente pode ser admi- 4 ΡΕ1201244 nistrado efectivamente por via de administração intravenosa e administração oral. 0 melhorador pode ser misturado com outro excipiente tal como fosfolipidos adicionais e liso-fosfolípidos, açúcar e proteína para preparar cápsulas e grânulos com manipulação e tempo de armazenamento do produto melhorados. Por causa da ausência de qualquer problema de segurança, o melhorador pode ser misturado em suplementos alimentares e bebidas, tanto na forma de pó como na forma líquida ou como substância hidrogenada para utilização no melhoramento e prevenção do stresse mental e emocional e sintomas de depressão. A fosfatidil-L-serina acima mencionada e o ácido fosfatídico como os ingredientes eficazes de acordo com a presente invenção são ambos produzidos pela reacção enzimá-tica com fosfolipase-D utilizando como substrato lecitina de feijão de soja, lecitina de colza ou lecitina de gema de ovo. 0 processo será agora ilustrado. Uma lecitina de matéria-prima (nomeadamente, fosfatidilcolina) seleccionada de lecitina de feijão de soja, lecitina de colza e lecitina de gema de ovo é sujeitada ao processo de trans-fosfati-dilação e hidrólise com fosfolipase-D na presença de L-serina e água, enquanto substituindo o grupo colina pelo grupo serina ou o grupo hidroxilo, para produzir a fosfatidil-L-serina rearranjada e ácido fosfatídico.
Qualquer lecitina de feijão de soja, lecitina de 5 ΡΕ1201244 colza ou lecitina de gema de ovo comercialmente disponível, pode ser utilizada sem limitação, como a matéria-prima. Como fosfolipase-D para utilização no processo de conversão enzimática, pode ser feita a utilização de por exemplo provenientes de repolho e actinomices, se eles têm uma actividade em lecitina ou lecitina hidrogenada ou liso-lecitina na presença de L-serina e água para produzir fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico. É conhecido e descrito um processo específico de conversão enzimática, por exemplo, no artigo de Eibl A. e Kovatchev S. "Preparation of phospholipids analogs by phospholipase-D." ("Methods in Enzymology" Vol. 72, páginas: 632-639, 1981), assim nenhuma explicação detalhada é aqui descrita. DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS EXEMPLO 1-1
Produziu-se fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico, utilizando lecitina de feijão de soja como matéria-prima, pelo processo seguinte.
Num frasco de 300 mL, colocou-se lecitina de feijão de soja (50 g; Epikuron 135 como o nome comercial; Lucas Meyer GmbH, Alemanha) e óleo de feijão de soja (10 g), seguido pela adição de acetato de etilo (50 mL) para solubilização. Adicionou-se uma solução (20 mL) de 0,30 6 ΡΕ1201244 g/mL de L-serina dissolvida em tampão de fosfato de sódio 0, 1m, pH 7,0 à solução resultante para mistura completa, adicionou-se uma solução de fosfolipase-D de 500 U/mL de repolho à solução de mistura para reacção a 25 °C durante 5 horas sob agitação com um agitador.
De modo a inactivar a enzima na solução reacci-onal, o frasco que contém a solução de reacção foi imergido em água quente. Subsequentemente, a solução reaccional foi arrefecida em gelo para separar a solução em duas camadas, que foram deixadas em repouso durante 30 minutos. Subsequentemente, a camada superior foi desperdiçada. A camada inferior restante foi extraída em clorofórmio que foi de seguida seco sob pressão reduzida. EXEMPLO 1-2
Utilizando lecitina de gema de ovo (DS-PL95E como o nome comercial; produzido por Doosan Corp. Venture BG Biotech BU. Korea) como o substrato, foram produzidos fosfatidil-L-serina rearranjada e ácido fosfatídico pelo mesmo método como no Exemplo 1-1. EXEMPLO 2-1 A lecitina de feijão de soja (Epikuron 135 como o nome comercial; Lucas Meyer GmbH, Alemanha) foi processada para hidrogenação. Utilizando a lecitina de feijão de soja hidrogenada como o substrato, foram produzidos fosfatidil- 7 ΡΕ1201244 L-serina e ácido fosfatídico pelo mesmo método como no Exemplo 1-1. EXEMPLO 2-2 A fosfatidil-L-serina derivada da lecitina de feijão de soja e o ácido fosfatídico foram (1 g) produzidos no Exemplo 1-1, foi solubilizado numa solução de mistura de n-hexano (15 g) e etanol (3 g) . Adicionando paládio em carbono a 10% (0,15 g) à solução, a solução resultante foi processada para hidrogenação durante aproximadamente 5 horas sob agitação e sob as condições de temperatura ambiente e pressão ambiente. EXEMPLO 3
Como será descrito a seguir, confirmou-se o efeito de melhorar o humor e o nível de depressão por via da administração oral num teste. O complexo de fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico numa razão de 1:1 (M/M) foi preparado por Lipogen Products (9000) Ltd. por via de um processo de reacção enzimática de um substrato de lecitina de feijão de soja de acordo com Exemplo 1-1.
Cinco voluntários com sintomas de depressão receberam 200 mg, três vezes por dia durante um período de quatro semanas. Os resultados são apresentados na tabela 1 seguinte. ΡΕ1201244
Tabela 1
Sujeito Idade Sintomas de depressão Antes* Sintomas de depressão Depois* Homem 50 ++ + Homem 61 ++ 0 Mulher 53 + 0 Mulher 35 ++ + Mulher 42 ++ + * Ο - Normal, + Levemente deprimido. ++ Muito deprimido. A escala da depressão foi avaliada pelo sujeito.
Como indicado na Tabela 1, foi observada uma melhoria significativa em todos os cinco participantes independentemente de idade ou género. EXEMPLO 4
Como descrito a seguir, foi confirmado num teste o efeito de redução do nível de cortisol no sangue sob stresse mental e emocional por administração oral. 0 complexo de fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico numa razão de 1:1 (M/M) foi preparado por Lipogen Products (9000) Ltd. pelo processo de reacção enzimática de um substrato lecitina de feijão de soja de acordo com o Exemplo 1-1. Quatro estudantes ofereceram-se como voluntários num período crítico de exames com sintomas de stresse recebeu 200 mg três vezes por dia durante um 9 ΡΕ1201244 período de uma semana. Os resultados estão apresentados na tabela 2 seguinte.
Tabela
Sujeito Idade Nível de cortisol no Nível de cortisol de sangue antes (nM) sangue depois (nM) Homem 24 10 2 Homem 26 22 8 Mulher 23 18 4 Mulher 35 12 8
Comentário: 0 nível de cortisol foi medido através de ensaio de imunoenzima convencional.
Como indicado na tabela 2, o nível de cortisol foi significativamente reduzido e chegou ao nível normal. A melhoria foi observada em todos os quatro participantes independentemente da idade ou do género. EXEMPLO 5
Como descrito a seguir, o efeito do complexo de fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico numa razão de 1:1 (M/M) na captação da serotonina após a administração oral ser confirmada num teste. O complexo fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico numa razão de 1:1 (M/M) foi preparado por Lipogen Products (9000) Ltd. pelo processo de reacção enzimática de um substrato lecitina de feijão de soja de acordo com o Exemplo 1-1. Cinco voluntários com sintomas de depressão receberam 200 mg três vezes por dia durante um 10 ΡΕ1201244 período de quatro semanas. Amostras de sangue periférico obtido dos sujeitos apresentados no Exemplo 3, foram separados para leucócitos, e a retoma da serotonina foi medida com serotonina tritiada como descrito por Faraj et al. (Int. J. Immunopharm. 16, 561-567, 1994). Os resultados são apresentados na tabela 3 seguinte.
Tabela 3
Sujeito Idade Variação no nível de retoma da serotonina Homem 50 -40% Homem 61 -20% Mulher 53 -15% Mulher 35 -55% Mulher 42 -58%
Como indicado na Tabela 3, o nível de retoma da serotonina era significativamente reduzido devido ao tratamento com o melhorador em todos os cinco participantes independentemente da idade ou do género. Os resultados com os leucócitos representam as mudanças esperadas no cérebro (Faraj et al. Pharmacology. 42, 135-141, 1991). Uma tal redução na retoma de serotonina pode estar implicada em vários aspectos positivos da melhoria de humor (Owens & Nemeroff, Clin. Chem. 40, 288-295, 1994).
Como foi descrito acima, o anti-depressivo, supressor do stresse mental e emocional e melhorador de humor contendo fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico de 11 ΡΕ1201244 feijão de soja, colza ou gema de ovo como o ingrediente eficaz de acordo com a presente invenção pode ser administrado continuamente sem grande esforço sem dor porque fosfatidil-L-serina e ácido fosfatidico eficaz para melhorar e aliviar sintomas associados com depressão e stresse mental e emocional pode ser oralmente ingerido do melhorador. Além disso, a fosfatidil-L-serina e o ácido fosfatidico eficaz para a produção de um medicamento para melhorar e aliviar sintomas associados com depressão e stresse mental e emocional pode ser produzida a menor custo e adicionalmente a uma larga escala, utilizando a conversão enzimática por uma enzima de degradação de fosfolipido (fosfolipase-D).
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Lisboa, 11 de Setembro de 2008
Claims (6)
- ΡΕ1201244 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo fosfatidil-L-serina e ácido fosfatidico ou um seu sal como o ingrediente activo, compreendendo pelo menos 20% (p/p) fosfatidil-L-serina e tipicamente na gama de cerca de 20%-40% de fosfatidil-L-serina, em relação ao conteúdo total de fosfolipido da composição e pelo menos 3% (p/p) de ácido fosfatidico, preferencialmente acima de cerca de 10% e tipicamente dentro da gama de cerca de 20%-40% de ácido fosfatidico, em relação ao conteúdo total de fosfolipido da composição, em que a fosfatidil-L-serina e o ácido fosfatidico têm uma cadeia de ácido gordo estrutural derivada de pelo menos uma lecitina de matéria-prima seleccionada do grupo que consiste em lecitina de feijão de soja, lecitina de colza, e lecitina de gema de ovo, e que é produzido através de reacção com fosfolipase-D, para produzir um medicamento para tratar a depressão, suprimir o stresse emocional e melhorar o humor.
- 2. Utilização da reivindicação 1, em que a referida composição também contém um excipiente farmacêutico ou alimentar.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento é para tratar a depressão, suprimir o stresse emocional e melhorar o humor num sujeito, em necessidade disso reduzindo o nível de cortisol no sangue retoma da serotonina no cérebro do referido 2 ΡΕ1201244 sujeito, por administração de uma quantidade eficaz da referida composição.
- 4. Utilização de uma composição de fosfatidil-L-serina e ácido fosfatídico ou um seu sal como o ingrediente activo, em que a fosfatidil-L-serina e o ácido fosfatídico têm uma cadeia de ácido gordo estrutural derivada de pelo menos uma lecitina de matéria-prima seleccionada do grupo que consiste em lecitina de feijão de soja, lecitina de colza, e lecitina de gema de ovo, e a qual é produzida através de reacção enzimática com fosfolipase-D, e em que a cadeia de ácido gordo estrutural é uma cadeia de ácido gordo saturada hidrogenada, para produzir um medicamento para tratar a depressão, supressão do stresse emocional e melhoria do humor.
- 5. Utilização de reivindicação 4, em que a referida composição também contém um excipiente farmacêutico ou alimentar.
- 6. Utilização de reivindicação 4, em que o referido medicamento é para tratar a depressão, suprimir o stresse emocional e melhorar o humor num sujeito em necessidade disso reduzindo o nível de cortisol no sangue retoma da serotonina no cérebro do referido sujeito, por administração de uma quantidade eficaz da referida composição ao referido sujeito. 3 ΡΕ1201244 Lisboa, 11 de Setembro de 2008 1 ΡΕ1201244 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * S.979G147W * DE4117S2S ♦ WO 8741874 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * A. ΖΑΝΟΤΠ K&PS¥Chop£mm<XtfflBefi., 1S39, voS 99, 316 * &ONTS.EONÍ et ai. S«r. J. C!m. Pksrímcofcgy. 1992., 3S5-388 * MONTELEGNt et ai. Nsmendoeriliokxfr, 1990., vei 52, 243-248 EiBL k.; KOVATCHEV S. Pfepsísfcn of phasphoí- ijBiai anafags by phosj&clípase-D. Msikam si £is^ íJtafeSfK 1381, 72, S32-53S * FARAJ et al. M. J. ímsrmoftiwm., 1994, vot 16, 5S1-5S7 * FARAJ et ai, Phsmae^ogy. 1691, wá. 42,135-541 - OWENS: NfEKEROFF. Om. Os©»., 1394. v«1.40, 238-295 * A. ZANOTTi et ai. ChrorJc p tosptoíisVIsesns èsat-roe<« impíoves spffiai memsry and passive avetó-ance sn aged sais, PsydiopfMmmx)k>gy„ 1SS9, <td. 39. 316-321 * MONTELEOttE et ai. etuntisg by Arame pPosptaii-dylsarme ssfeninisiraíiQnofâie síress-indsceci acisvs-fe cf the byp^hito^ptóiay-aárensl am se? :fis3fihy m Eur. J. Q&í. Ptemaeetegy, 1892, 385-388 * EBL A,; KOVATCHEV S. PrepasSoR effpbosphoi-ipsds anstogs &>< phasptolipase D. Metoodsin Enzy-moteqy, 1981, m. 72,632-639 * FARAJ, B.A.; GLKOWSK1, Z.L.; JACKSON, R.T, Expressem o? a hsginsMy sere&nfo tíssispaleí is humsn iyfaphocyás. M J. fammpl&Rjí, 1994, vot. 16, 581-557 ' FARAJ, B.A.; OLKOWfSKi, Z.L r JÂCKSON. R.T. Bímiisg of ^Hl-dopsmise to btimae iymbAocytos: possfote re&ifooshss to neurotrassnsátSsr uptake sitss, Ptosmmeiskiç'/, 1991, vot. 42,135-141 * OWENS. M.J.; HEMERGFF, C.B. Sois Bf serotonfo fo ihe pa&opsysiobey of depression: focas or 8» ssraiORfo trsnsponer. Clm. €hm., 1S34, vai. 40, m-m
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