TW200811147A

TW200811147A - Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto

Info

Publication number: TW200811147A
Application number: TW096124029A
Authority: TW
Inventors: Robert M Jones; Juerg Lehmann; Amy Siu-Ting Wong
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2008-03-01
Also published as: AR061968A1; GT200800306A; CR10537A; EP2051976B1; ES2344965T3; NO20090591L; PE20080519A1; CO6160319A2; CL2007001971A1; ATE469145T1; SV2009003146A; AU2007269571A1; WO2008005569A2; ECSP099037A; EP2051976A2; ZA200900055B; CA2656623A1; BRPI0713998A2; KR20090029781A; MA30602B1

Description

200811147 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本黍明係、關於作為葡萄糖代謝作用調節劑之4-[5-甲氧基邻-甲基啊山]三唾小基_。比咬_3_基胺基）_ 基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯，及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。相應地’本發明之化合物適用於治療代謝相關疾病及其併發症，諸如糖尿病及肥胖症。【先前技術】糖尿病是在世界範圍内影響丨億多人之嚴重病症。在美國有1200萬以上的糖尿病患者，其中每年有繼，〇〇〇例新診斷病例。糖尿病為特徵為導致Α糖升高之異f葡萄糖穩態之疾病群的診斷術語。存在多種類型之糖尿病，但兩種最常見者為1型糖尿病（亦被稱作胰島素依賴型糖尿病或IDDM)及II 型糖尿病（亦被稱作非月夷島素依賴型糖尿病或niddm)。不同類型糖尿病之病因不盡相同；然而，每位糖尿病患者具有兩個相同點：肝臟過度產生葡萄糖及幾乎不能或不能將葡萄糖自血液中移出至細胞中，在細胞中葡萄糖轉變為身體之主要燃料。不患有糖尿病的人依賴於胰島素（一種胰腺中產生之激素）將葡萄糖自血液中移出至身體細胞中。然而，患有糖尿病的人不產生胰島素或不能有效使用其所產生之胰島素；因此，不能將葡萄糖移至細胞中。葡萄糖在血液中積聚而產生稱作高血糖症之病狀，且隨時間推移會造成嚴重 121336.doc 200811147 的健康問題。糖尿病為具有相關代謝、血管及神經病狀之症候群。代谢症候群之特徵一般為高血糖症，其包含由不存在胰島素分泌或胰島素分泌顯著減少及/或無效胰島素作用所引起之碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝的改變。血管症候群由導致心血管、視網膜及腎併發症之血管異常組成。周邊及自主神經糸統異常亦為糖尿病症候群之部分。約5%至10%之糖尿病患者患有IDD]VI。此等個體不產生胰島素且因此必須注射胰島素以保持其血糖含量正常。 IDDM之特徵為由胰腺之胰島素產生β細胞之破壞所造成的較低或不可偵測含量之内源性胰島素產生，此為最易於區別IDDM與NIDDM之特徵。IDDM(曾稱作幼年發病型糖尿病）對青年人及老年人的影響相同。約90 至95%之糖尿病患者患有π型糖尿病（或NIDDM)。 NIDDM患者產生胰島素，但其體内之細胞具騰島素抗性：細胞不能正確回應激素而造成葡萄糖在血液中積聚。 NIDDM之特徵在於内源性胰島素產生與胰島素需求之間的相對不平衡而導致血糖含量升高。與IDDm相比，在 NIDDM中通常存在一些内源性胰島素產生；許多NmDM 患者具有正常或甚至升高之血液胰島素含量，而其他 NIDDM患者具有不足之騰島素產生（R〇twein，R等人，γ 五ng/· «/· Md 308, 65-71(1983))。大多數經診斷患有 NIDDM的人年齡為30歲或30歲以上，且所有新病例中有半數年齡為55歲及55歲以上。與白種人及亞洲人相比， 121336.doc 200811147 NIDDM在美洲印第安人、非裔美國人、拉丁美洲人及西班牙人中更為常見。另外，發病可能具有隱匿性或甚至在臨床上不明顯，從而造成診斷困難。 NIDDM之原發病原病變仍未明晰。許多研究已表明周邊組織之原發胰島素抗性為初始事件。遺傳流行病學研究已支持此觀點。類似地，已證明胰島素分泌異常為NIDDM之原發缺陷。可能此兩種現象均為病症過程之重要促成因素 (Rimoin，D. L.等人，Emery and Rimoinfs Principles and Practice of Medical Genetics ，第 3 版，1:1401_ 1402(1996)) 〇許多NIDDM患者具有久坐生活方式且肥胖：其體重超過對於其身高及體形所推薦之體重約20%。此外，肥胖症之特徵為高胰島素血症及胰島素抗性（NIDDM共有之特徵）、高血壓及動脈粥樣硬化。肥胖症及糖尿病為工業化社會中最常見之人類健康問題。在工業化國家中，三分之一之人口超重至少20%。在美國，肥胖人群百分比已自20世紀70年代末期之25%增加至20世紀90年代初期之33%。肥胖症為NIDDM之最重要危險因素之一。肥胖症之定義不同，但一般而言，體重超過對於其身高及體形所推薦之體重至少20%之受檢者被視為肥胖。在超重30%之受檢者中患NIDDM之危險增加三倍，且四分之三之NIDDM患者超重。由熱量攝取與能量消耗之間的不平衡所引起的肥胖症在實驗動物及人類中均與胰島素抗性及糖尿病高度相關。然 121336.doc 200811147 而，肥胖症-糖尿病症候群所涉及之分子機制尚未明晰。在肥胖症之早期發展中’增加之胰島素分泌平衡胰島素抗性且保護患者免於患上高血糖症（Le stunff等人，仂⑽以以 43, 696-702(1989))。然而’在數十年後，在約2〇%之肥胖群體中’ β細胞功能惡化J_非騰島素依賴型糖尿病發病 (Pederson，P. AM. 5，5〇5_5〇9 (1989)及

Brancati，F. L.等人，A政加㈣ 159，957· 963(1999))。由於肥胖症在現代社會中之高普遍性，因此其已成為NIDDM之主要危險因素（mu，^ 〇等人， 280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者易於回應脂肪積聚而改變胰島素分泌之因素仍然未知。是否將某人歸類為超重或肥胖通常係基於其體質指數 (BMI)來確疋’體質指數（bMl)係由體重（kg)除以身高平方 (m )來計异。因此，BMI之單位為kg/m2且可計算出在生命之每十年中與最小死亡率相關之BMI範圍。超重定義為 BMI在25-30 kg/m2範圍内，且肥胖症定義為bmi大於30 kg/m2(參見下表）。此定義存在之問題為其未考慮肌肉相對於月曰肪（脂肪組織）之體質比例。考量此因素，肥胖症亦可基於體脂肪含量來定義：在男性及女性中分別為大於25〇/〇及 30%。 121336.doc 200811147 根據體質指數（BMI) 之體重分級 BMI 分級 <18.5 偏瘦 18.5-24.9 正常 25.0-29.9 超重 30.0-34.9 肥胖（I級） 35.0-39.9 肥胖（II級） >40 極度肥胖（III級）隨著BMI增大，不依賴於其他危險因素之由多種原因引起死亡之危險增加。伴隨肥胖症之最常見病症為心血管病症（尤其是高企壓）、糖尿病（肥胖症加劇糖尿病之發展）、膽囊病症（尤其是癌症）及生殖病症。研究已展示甚至體重之適度降低可對應於冠心病發病危險之顯著降低。肥胖症同樣顯著增加心血管病症發病之危險。冠狀動脈功能不全、動脈粥樣硬化病症及心功能不全為主要由肥胖症誘發之心血管併發症。據估計若全部人口均具有理想體重，則冠狀動脈機能不全之危險會降低25%且心功能不全之危險及腦血管意外之危險會降低35%。在超重3〇%之年齡小於50歲之受檢者中，冠心病之發病率加倍。糖尿病患者面臨壽命縮短3〇%。在45歲之後，患有糖尿病的人比沒有糖尿病的人更易患上嚴重心臟病的可能性是約三倍且更易患上中風的可能性咼達五倍。此等發現強調之危險因素與冠心病之間的内在聯繫及預防此等病狀之綜合方 121336.doc -10- 200811147 法的潛在價值（Perry，L义等人，雜乂 31〇，56〇 564 (1995)) 〇糖尿病亦與腎病、眼病及神經系統問題之發病有關。當腎的"過濾機制"受損時，發生腎病（亦稱作腎病變），且蛋白質過量渗入尿中且最終腎㈣。糖尿病，亦為對眼後視網膜造成損害之主要原因且增加白内障及青光眼之危險。最後，糖尿病與尤其是腿及足中之神經損傷相關，神經損傷干擾感覺疼痛之能力且造成嚴重感染。總而言之，糖尿病併發症為國民死亡的主要原因之一。【發明内容】本發明係關於與GPCR(本文中稱作RljP3)結合且調節其活性之化合物及其用途。如本文中所使用之術語RUP3包括基因庫寄存編號AY288416之人類序列、天然存在之對偶基因變異體、哺乳動物異種同源基因及其重組突變體。 PCT申請案第W02005/007647號中存在之Seq.ID.N〇:l之核苷酸序列及Seq.ID.No:2中之相應胺基酸序列提供了用於筛檢及測試本發明之化合物之較佳人類RUP3。本發明之一態樣係關於如式（I)所示之化合物4- [5_曱氧基- 6-(2-甲基_6-[1，2,4]三嗤-l_基比咬-3-基胺基）_嘴咬基氧基]-旅咬-1-甲酸異丙酯：

121336.doc -11 - (I) 200811147 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。本發明之一態樣係關於包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明之一態樣係關於治療個體之代謝相關疾病的方法，其包含對需要該治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥組合物。

本發明之一態樣係關於治療個體之肥胖症的方法，其包含對需要該治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥組合物。本發明之一態樣係關於降低個體之食物攝取的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥組合物。本發明之一態樣係關於誘發個體飽食感的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥組合物。本發明之一態樣係關於控制或降低個體體重增加的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥組合物。本卷明之一態樣係關於調節個體之RUP3受體的方法，其包含使該受體與本發明之化合物接觸。在一些實施例中，該化合物為RUP3受體之促效劑。本發明之-些實施例包括調節請3受體用相關疾病之方法。本發明之一些實施例包括調節個體之RUP3受體的方 121336.doc -12- 200811147 法’其包含使該受體與本發明之化合物接觸，其中Rup3 受體之調節降低個體之食物攝取。本發明之一些實施例包括調節個體之RUP3受體的方法’其包含使該受體與本發明之化合物接觸，其中Rup3 受體之调郎誘發個體之飽食感。本發明之一些實施例包括調節個體之RUP3受體的方法’其包含使該受體與本發明之化合物接觸，其中Rup3 受體之調節控制或降低個體之體重增加。本發明之一態樣係關於本發明之化合物用於製造適用於治療代謝相關疾病之藥物的用途。本發明之一態樣係關於本發明之化合物用於製造適用於降低個體食物攝取之藥物的用途。本發明之一態樣係關於本發明之化合物用於製造適用於誘發個體飽食感之藥物的用途。本發明之一態樣係關於本發明之化合物用於製造適用於控制或降低個體體重增加之藥物的用途。本發明之-態樣係關於用於藉由療法治療人體或動物體之方法中的本發明之化合物。本發明之-態樣係關於用於藉由療法治療人體或動物體之代謝相關疾病之方法中的本發明之化合物。在-些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該哺乳動物為人類。人類具有約18.5至約45 類具有約25至約45之體本發明之一些實施例係關於其中之體質指數。在一些實施例中，人 121336.doc -13- 200811147 質指數。在一些實施例中，人類具有約30至約45之體質指數°在-些實施例中，人類具有約35至約Μ之體質指數。

在一些實施例中，代謝相關疾病為工型糖尿病、π型糖尿病、㈣糖耐受性不足、騰島素抗性、高血糖症、高脂質血症、尚三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常或X 症候群纟—些實施例中，代謝相關疾病為II型糖尿病。在一些實施例中，代謝相關疾病為高血糖症。在一些實施例中代謝相關疾病為尚脂質金症。纟—些實施例中，代謝相關疾病為高三酸甘油醋血症。在一些實施例中，代謝相關疾病為I型糖尿病。在一些實施例中，代謝相關疾病為血脂異常。在—些實施例中，代謝相關疾病為χ症候群。本發明之一態樣係關於製備醫藥組合物之方法，其包含將本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑混合。本申晴人保留自本發明之實施例之任一者中排除任何一或多種化合物的權利。本申請人另外保留自本發明之實施例之任一者中排除任何病症、病狀或疾病的權利。【實施方式】除非另外指出，否則本文中使用以下定義之術語詳細描述本發明。促效劑思謂與受體相互作用並活化受體（諸如RUP3受體）且引發該受體之生理學或藥理學反應特性之部分。舉例而 a ’部分在與受體結合後活化細胞内反應，或增強GTP與膜之結合。 121336.doc -14- 200811147 组合物意謂包含至少兩種化合物或兩種組份之物質；舉例而言且不限於此，醫藥組合物為包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑之組合物。 /. 接觸意謂在活體外系統或活體内系統中將所指示部分聚集在一起。因此，使RUP3受體與本發明之化合物"接觸” 包括將本發明之化合物投與具有RUP3受體之個體（例如人類）’以及（例如）將本發明之化合物引入包含含有Rup3受體之細胞製劑或更純製劑的樣品中。如本文中所使用之需要治療係指由護理人員（例如，在人類之情況下為醫師、護士、護理專業人員等；在包括非人哺乳動物之動物之情況下為獸醫）作出之個體或動物需要治療或可受益於治療的判斷。此判斷係根據多種因素而作出’該等因素在護理人員專業知識之範圍内，但包括個體由於可由本發明之化合物治療之病症、病狀或疾病而生病或將會生病的瞭解。術語”治療"亦替代指示"預防、因此’-般而言，"需要治療"係指護理人員作出之個體已生病之判斷，相應地，本發明之化合物係用於減輕、抑制或 ^病症、病狀或疾病。此外，該短語亦替代指示護理人員作出之個體將會生病之判斷。在此情形中，本發明之化合物係以保護性或預防性方式使用。脊=ΓΓ用之個趙係指任何動物’在-實施例中為靈長類：一實施例中為哺乳動物(非靈長類動物與雞、火雞、搞鶴、猶、犬 4平、豬、鼠鼠兔、豚鼠、其他 121336.doc •15- 200811147 齧齒動物、猴及其類似動物。在一牡乃貫知例中，個體為人類，且在某些實施例中，人類為嬰兒、兒童、青少年或成人在冑把例中，患者處於代謝相關病症或疾病發病之危險中。處於危險中之*去台紅 γ之心者包括（但不限於）具有代謝相關病症或疾病遺傳病史之患者，或虚、 ^百$羼於將其置於代謝相關病症或疾病危險中之身轉储志处a由1 心牙體健康狀悲的患者。在另一實施例中，護理人員或在護理人g沪逡 ^ 貝才曰導下工作之人貝已確定患者患有代谢相關病症或疾病。與術語”反應，，相關之抑制意謂與不存在某化合物之情況相反，在該化合物之存在下反應受到減弱或預防。如本文中所使用之術語調節係指特定活性、功能或分子之Ϊ、性質、反應或作用的增加或降低。醫藥組合物意謂包含至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑/載劑的組合物。一般技術者應瞭解且理解適於製備該等組合物之技術。如本文中所使用之治療有效量係指由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床診斷者探尋而得之在組織、系統、動物、個體或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥組合物的量’該等反應包括以下之一或多者： (1)預防病症；例如預防易患病症、病狀或疾病但尚未經歷或顯示病症之病理或症狀之個體的病症、病狀或疾病， (2)抑制病症；例如抑制正經歷或顯示病症、病狀或疾病之病理或症狀之個體的病症、病狀或疾病（亦即，阻止 121336.doc -16- 200811147 病理及/或症狀之進一步發展），及 (3)改善病症；例如改善正經歷或顯示病症、病狀或疾病之病理或症狀之個體的病症、病狀或疾病（亦即，逆轉/ 減少病理及/或症狀）。本發明之化合物如式（I)中所示之化合物4-[5-甲氧基_6 — (2•甲基_6_π，2,4] 二唑-1-基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]_哌啶_ι_甲酸異丙酉旨為RUP3受體之強效促效劑且能夠降低〇gtt模型中之血糖。此外，4-[5-甲氧基-6-(2·甲基·6_[ι，2,4]三唑-1-基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-甲酸異丙酯亦展示出線性劑量遞增藥物動力學。化合物4_[5_甲氧基-6-(2_甲基-6-[1，2,4]三嗤-1-基_ ϋ比啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯亦顯示關於細胞色素Ρ450酶之改良特性。因此，本發明提供4-[5-甲氧基·6-(2-曱基-6-^4]三 σ坐-1-基- η比σ定-3-基胺基）-喊°定-4 -基氧基卜旅唆_1_甲酸異丙酉曰及用於治療RUP3受體相關疾病（例如，代謝相關疾病及其併發症，諸如糠尿病及肥胖症）之方法。本發明之一態樣係關於如式（I)所示之化合物4-[5•甲氧基-6-(2·甲基-6-[1，2,4]三唑- l-基_吡啶-3-基胺基）_嘧啶_4_ 基氧基]-派咬-1 ·曱酸異丙6旨··

121336.doc -17- (I) 200811147

適應症及治療方法溶劑合物及水合物。之前述有益用途之外，病症。不加限制地，此除本文令揭#之本發明之化合物之本發明之化合物亦適用於治療其他病等病症包括以下病症。 Π型糖尿病中最顯著之病理為其目目標組織處之胰島素信

胞ATP-敏感性鉀通道的抑制劑，或投與外源性胰島素。此等療法均不能達成血糖含量之精確正常化且均帶來誘發低血糖症之危險。基於此等原因，對研發以葡萄糖依賴性作用方式發揮作用之藥物（亦即葡萄糖信號轉導增強劑）給予強烈關注。以此方式發揮作用之生理學信號轉導系統已經充分表徵且包括腸肽GLP1、GIP及PACAP。此等激素經由其同源G-蛋白偶合受體發揮作用以刺激胰腺β細胞中cAMp 之產生。在空腹或餐前狀態期間，增加之camp似乎不能產生胰島素釋放刺激作用。然而，CAMP信號轉導之一系列生物化學目標（包括ATP-敏感性鉀通道、電壓敏感性鉀通道及胞吐機制）係經一定方式修飾而使餐後葡萄糖刺激之胰島素分泌反應顯著增強。因此，新穎的類似作用之β 細胞GPCR(包括RUP3)之促效劑亦會刺激内源性胰島素之釋放且因此促進II型糖尿病中之血糖濃度正常。亦已確定（例如由於GLP1刺激作用）增加之cAMP促進β細 121336.doc -18 - 200811147 胞增瘦，抑制β細胞死亡且因此提高姨島質量。預期此對於β細胞質量之有利作用對„型糖尿病(其中騰島素產生不足）與I型糖尿病（其巾β細胞受不#自體免疫反應破壞）均有益。一些β細胞GPCR(包括RUP3)亦存在於下丘腦中，其於彼處調^饑餓、飽食，降低食物攝取，從而㈣或降低體重及能量消耗。因此，由於此等受體在下丘腦路内之作用，其促效劑或反向促效劑可減輕饑餓，促進飽食感且因此調節體重。亦已充分確定代謝病症對其他生理系統施加負面影響。因此’通常有多種病症狀態（例如，"X症候群”中之1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖症、向脂質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症或心血管病症）或明確繼發於糖尿病出現後之繼發性病症（例如，腎病、周邊神經病）共同發展。因此，預期對於糖尿病病狀之有效治療將繼而有益於該等相關病症狀態。在本發明之一些實施例中，代謝相關疾病為高脂質血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病（Ib型）、成人隱匿性自體免疫糖尿病（LADA)、早期發作型π型糖尿病 (EOD)、幼年發作型非典型糖尿病（YQAD)、青少年成年發作型糖尿病（MODY)、營養不良相關糖尿病、姓娠性糖尿病、冠心病、缺血性中風、血管成形術後再狹窄、周邊血管病症、間歇性跛行、心肌梗塞（例如壞死及細胞〉周亡）、 121336.doc -19- 200811147 血脂異常、餐後脂血症、㈣糖耐受性異f(i叫病狀、空腹血漿葡萄糖異常病狀、代謝性酸中毒、_症、關節火一肥胖症、t質疏鬆症、高血壓、充血性心臟衰竭、左〜至肥大、周邊動脈病症、糖尿病性視網膜病、黃斑退

化、白内p早、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病、代謝症候群、¥候群、經前期症候群、冠心病、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、而胰島素血症、尚脂質血症、高三酸甘油酯血症、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐受性異常病狀、空腹血漿葡萄糖異常病狀、肥胖症、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍及潰瘍性結腸炎、内皮細胞功能障礙及血管順應性異常。醫藥組合物及鹽本發明之另一態樣係關於包含式甲氧基-6-(2-甲基-6-[1，2,4]三唑-1-基-π比啶_3_基胺基）_嘧啶_4·基氧基]_哌咬_ 1 ·甲酸異丙酯，其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明之一些實施例係關於包含4_[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-[1，2,4]三唑-1-基-吼啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明之一些實施例包括一種製備醫藥組合物之方法，其包含將4-[5-曱氧基·6·(2-甲基-6-[1，2,4]三唑-1-基-吡啶-3-基胺基）_嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯或其醫藥 121336.doc -20- 200811147 學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之载劑混合。調配物可藉由任何適合方法製備，通常係藉由以所需比例將活性化合物與液體或細粉狀固體載劑（或兩者）均勻混合，且隨後（必要時）使所得混合物形成所需形狀。此可在用於口服投藥之㈣I及膠囊中使用習知賦形劑，諸如黏合劑、填料、可接受之制劑、製錠满滑劑及崩解 . 冑。用於口服投藥之液體製劑可為溶液、乳液、水性或油气' 性懸洋液及糖漿之形式。或者，口服製劑可為可在使用前用水或另一適合液體媒劑重配之乾粉形式。可將諸如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑（包括可食用油）、防腐劑及調味劑及著色劑之額外添加劑添加至液體製劑中。非經腸劑型可藉由將本發明之化合物溶解於適合液體媒劑中且將溶液過濾消毒，其後填充並密封至適當小瓶或安瓶中的方式來製備。此等方法僅為用於製備劑型之此項技術中熟知之眾多適當方法中的少數實例。 (/ 可使用熟習此項技術者熟知之技術將本發明之化合物調配成醫藥組合物。除本文中所提及之彼等載劑之外，適合之醫藥學上可接受之載劑在此項技術中為已知的；例如參見 Remington，iScz’e如e ⑽d ，第 20 , 版，2000, UPPmcott Williams & wilkins(編輯：Gennar〇, A. R ·專人）。儘官有可能本發明之化合物可於另一用途中以原化學品或純化學品形式投藥用於治療中，但較佳以另外包含醫藥子上可接文之載劑之醫藥調配物或組合物形式來提供化合 121336.doc -21 - 200811147 物或活性成份。本發月口此it纟提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物以及_或多種其醫藥學上可接受之載劑及/或預防性成份的醫藥調配物。在與調配物之其他成份相容之意義上，載劑必須為"可接受的，，且不應對其接受者過度有害。 ' 醫藥調配物包括適用於經口、經直腸、經鼻、局部（包括經頰及舌下）、經陰道或非經腸（包括肌肉内、皮下及靜脈内）投藥或為適用於經由吸入、吹入或經由經皮貼片投藥之形式的醫藥調配物。經皮貼片係藉由以具有最小藥物降解之有效方式提供藥物以供吸收而以受控速率來分配藥物。通常，經皮貼片包含不可滲透之襯底層、單一壓敏性黏結劑及具有釋放襯膜之可移除保護層。一般技術者應瞭解且理解基於技術人員之需要適用於製造所需有效經皮貼片之技術。本發明之化合物以及習知佐劑、載劑或稀釋劑因此可置於醫藥調配物形式及其單位劑型中，且此形式可以均用於口服用途之固體（諸如錠劑或填充膠囊）或液體（諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或填充液體之膠囊）之形式，用於經直腸投藥之栓劑形式或用於非經腸（包括皮下）用途之無菌可注射溶液之形式使用。該等醫藥組合物及其單位劑型可包含習知比例之習知成份，其中含有或不含額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有相當於待使用之預期日劑量範圍之任何適合有效量的活性成份。 121336.doc -22- 200811147 對於口服投藥而言，醫藥組合囊、懸浮、為七、六μ J為（例如）錠劑、朦 θ…或液體形式。醫藥組合物較佳…、人膠罝之活性成份之南丨曰时/ / 1 盆係裊成含有特定风切之剤1早位形式。該等剤囊、錠劑、散劑、 a 實例為膠諸如乳糖、甘露醇：“知添加劑，、，”曰纖維素、纖維素衍生物渚膠，·崩解劑，諸如玉米㈣、:搬粉或明納；及潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸^ ^二素 :物形絲由注射來投與，其中可使用(例如;生、理= 7、右旋糖或水作為適合之醫藥學上可接受之載劑。當使用本發明之化合物時’劑量可在廣泛範圍内變化，且按照慣例及如醫師所知，在各個別情況下對其進行調節以適應個別狀況。劑量視（例如）待治療之病症之性質及嚴重性、患者狀況、所使用之化合物或進行治療或預防之病症狀態為急性還是慢性，或除本發明之化合物之外是否投與其他活性化合物而疋。舉例而言，本發明之劑量包括 (但不限於）約0.001 mg至約5000 mg、約0·001 mg至約25〇〇 mg、約 0.001 mg 至約 1000 mg、0·001 mg 至約 5〇〇 mg、 0.001 mg至約 25 0 mg、約〇·〇〇 1 瓜邑至 1 〇〇 ^^、約〇〇〇 1 至約50 mg及約〇·〇〇1 mg至約25 mg。所需劑量可便利地以單一劑量或為以適當間隔投與分次劑量之形式（例如，每日兩次、三次、四次或四次以上子劑量）來提供。子劑量本身可進一步分為（例如）多次不連續鬆散間隔之投藥。視個體而定且由患者之西師或遵理人員認為適當時，可需要 121336.doc -23- 200811147 尚於或低於本文中所述劑量之劑量。用於/口療所需之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量不僅隨所選之特定鹽，而且亦隨投藥途徑、待治療病狀之性貝及患者之年齡及狀況而改變，且最終由主治醫師或臨床醫生來判斷。一般而言，熟習此項技術者瞭解: 何將於杈型系統（通常為動物模型）十所獲得之活體内資料外推至另-系統(諸如人類)。通常，動物模型包括(但不下文實例1中所述之齧齒動物糖尿病模型（以及此項技術中已知之其他動物模型，諸如Reed及Scribnee 〇〜川少⑽l ，乃％中所報導之動物模型）。在一些情況下，此等外推可僅基於與另一系統（諸如哺乳動物’較佳為人類）相比各別模型中之動物體重’然:而’更通常的情況為此等外推並不簡單基於體疋併入夕種因素。代表性因素包括（但不限於）患者之體型、年齡、體重、性別、飲食及醫學狀況；病症之嚴重性；投藥途徑；藥理學考慮，諸如所使用之特定化合物之活性、功效、藥物動力學及毒理學概況；是否利用藥物遞达系預防之病症㈣為急性還是慢性. 或除本發明之化合物之外是否作為藥物組合之部分投μ 他活性化合物。根據上文所引述之多種因素來選擇以本發明之化合物及/或組合物治療病症病狀之給藥方案。因此，實際所使用之給藥方案可廣泛改變且因此可不同於較佳給藥方案且熟習此項技術者應瞭解可料之外的劑量及給藥方案，且若適當時則可用於本發明= 121336.doc -24- 200811147 法中。本發明之化合物可以許多種口服及非經腸劑型投與。熟習此項技術者清楚瞭解以下劑型可包含作為活性組份之本發明之化合物或本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽。

對於自本發明之化合物來製備醫樂組合物，適合之醫率學上可接受之載劑的選擇可為固體、液體或兩者之混合物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。在散劑中，載劑為細粉狀固體，將其與細粉狀活性組份混合。在錠劑中，以適合比例將活性組份與具有必要黏合能力之載劑混合且壓製為所需形狀及尺寸。散劑及錠劑可含有不同百分比量之活性化合物。散劑或錠劑中之代表性量可含有〇·5%至約9〇%之本發明之化合物；然而，熟習此項技術者瞭解何時必需在此範圍之外的 ΐ。適用於散劑及錠劑之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、；殿粉、日月膠、黃箸膠、甲基纖維素、緩甲基纖維素鈉、低溶點堰、可可脂及其類似物。術語”製備”意欲包括用作為載劑之囊封材料調配活性化合物而提供膠囊，其中活杜4、乂八γ f生成伤（具有或不具有載劑）由載劑包圍且因此與其結合。類彻砧 4 k ή _ 人u 賴似地，包括扁膠劑及含片。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁腴為丨 …局膠劑及含片可用作適於口服 121336.doc -25- 200811147 投藥之固體形式。為製備松d 首先將低溶點蠛（諸如脂肪酸甘油醋或可可脂之混合物）熔融且如藉由攪拌將活性組份均勻分散於其中。隨後將熔融均質混合物傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且藉此固化。適用於經陰道投藥之調配物可以除活性成份之外亦含有如此項技術中已知適合之該等載劑的子宮托、棉塞、乳貧、凝膠、糊狀物、泡沫或喷霧劑之形式來提供。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水溶液或水-丙二醇溶液。舉例而言，非經腸注射液體製劑可調配為於聚乙二醇水溶液中之溶液。可注射製劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據已知技術使用適合分之散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於 …、毋非經腸可接f之稀釋劑或溶齊丨+之無菌可注射溶液或懸浮液，例如為於以丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑包括水、林袼氏溶液（Ringer，s s〇luti〇n)及等張 t納★〆夜#外，無_、不揮發性油通常亦用作溶劑或懸浮介質。對此而t，可使用包括合成單甘油3旨或二甘油 s曰之任何無刺激之不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。 —本發明之化合物因此可經調配詩非經腸投藥（例如，例如快速注射或連續輸液）且可以單位劑型提劑之多U:真充注射+器、小體積輸液瓶或具有外加防腐知里谷态中。醫藥組合物可為如於油性或水性媒劑 121336.doc -26 - 200811147 形式，且可含有諸如懸浮 ^或者，活性成份可為，無菌無熱原質水）重配之自溶液凍乾而獲得之粉末中之懸浮液、溶液或乳液之該等劑、穩定劑及/或分散劑之調配用於在使用前用適合媒劑（例如藉由無菌固體之無菌分離或藉由形式。懸切』精由將％性組份溶解浮於水中且按需要添加適合之菩$制 ^ ^ 之者色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適用於Π服使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份分散於具有黏性物質（諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知懸浮劑）之水中來得。亦包括意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑用於口服投藥之固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組份之外，此等製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、増稠劑、增溶劑及其類似物。對於表皮局部投藥而言，可將本發明之化合物調配為軟貧、乳膏或洗劑，或調配為經皮貼片。軟貧及乳膏可（例如）藉由添加適合之增稠劑及/或膠凝劑用水性或油性基質來調配。洗劑可用水性或油性基質來調配且通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用於在口中局部投藥之調配物包括：含片，其包含調 121336.doc -27- 200811147 味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性劑；片劑，其包含惰性基質（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成份；及漱口液，其包含適合液體載劑中之活性成份。

溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如使用滴航、滴管或噴霧器直接施用於鼻腔。該等調配物可以單一或多劑量形式提供。在滴瓶或滴管之後者情況下，此可藉由對患者投與適當、預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情況下，此可（例如）藉助於計量霧化喷霧泵來達成。亦可藉助於氣溶膠調配物來達成呼吸道投藥，其中活性成份係提供於具有適合推進劑之加壓包裝中。若本發明之化合物或包含其之醫藥組合物係以氣溶膠（例如經鼻氣溶膠）形式或藉由吸入投與，則此可（例如）使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器來進 =。用於以氣溶膠形式投與本發明之化合物之醫藥形式可猎由熟習此項技術者熟知之方法來製傷。關於其製備，可使用（例如）本發明之化合㈣水、水/醇混合物或適合生理食鹽水溶液中之溶液或分散液，纟中可利用以下常用添加 Μ ·例如f㈣其他適合防腐劑、用於增加生物可用性之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他藥劑，及（適當時）常㈣進劑(例如包括二氧化碳、CFC(諸如二氯二氣甲烧、二=甲坑或二氯四氟乙燒）)及其類似物。氣溶膠亦可適如印磷脂之界面活性劑。藥物之劑量可藉由提供劑3:閥來控制。 121336.doc -28- 200811147 在預期投與呼吸道之調配物（包括鼻内調配物）中，化合物通常應具有例如約10微米或更小之小粒徑。此粒徑可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由微粉化來獲得。需要時，可使用經調適成提供活性成份之持續釋放的調配物。或者，活性成份可以乾粉形式，例如化合物於適合粉末基質（諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吼略咬酮（PVP))中之粉末混合物來提供。粉 r ㈣劑應適宜地於鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型例如提供於（例如）明膠之膠囊或藥筒或發泡包裝中，粉末可藉助於吸入器自其投藥。醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑可再分為 3有適虽里活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑’諸如經包裝錠劑、膠囊，及於小瓶或安瓶中之散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁膠劑或含片本身’或其亦可為經包裝形式之適當數目之任何此等劑型。用於口服投藥之錠劑或膠囊及用於靜脈内投藥之液體為較佳組合物。 ^ 本發明之化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽之形式存在其包括由醫藥學上可接受之無毒酸（包括無機酸及有機酸）製備之醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽可作為化合物合成之直接產物而獲得。或者， γ將游離驗溶解於含有適當酸之適合溶劑中，且藉由蒸發溶劑或以其他方式將鹽與溶劑分離來分離鹽。可使用熟^ 121336.doc -29- 200811147 此項技術者已知之方法使本發明之化合物與標準低分子量溶劑形成溶劑合物。本發明之一些實施例包括一種製備用於，，組合療法”之醫藥組合物的方法，其包含將至少一種本發明之化合物與至少一種如本文中所述之醫藥劑以及醫藥學上可接受之載劑混合。在一些實施例中，該等醫藥劑係選自由以下各物組成之群·續酿脲、美格替耐（meglitinide)、雙胍、α_葡糖普酶抑制劑、過氧化體增殖物活化受體-γ(亦即PPAR-γ)促效劑、胰島素、胰島素類似物、hmg-c〇a還原酶抑制劑、膽固醇降低藥物（例如，纖維酸酯，包括非諾貝特 (fenofibrate)、笨紮貝特（bezafibrate)、吉非羅齊 (gemfibrozil)、氯貝特（cl〇fibrate)及其類似物；膽汁酸錯隔劑’包括消膽胺（cholestyramine)、考來替潑（c〇iestip〇1) 及其類似物；及煙鹼酸（niacin))、抗血小板劑（例如，阿司匹林（aspidn);及二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括氯吡格雷 (clopidogrel)、噻氯匹定（ticlopidine)及其類似物）、血管收縮素轉化酶抑制劑、金管收縮素Η受體拮抗劑及脂聯素 (adiponectin) ° 應注意當使用RUP3受體調節劑作為醫藥組合物中之活性成份時’此等物質並非僅意欲用於人類，而是亦可用於其他非人類哺乳動物。實際上，動物保健領域中之最新進展指示已考慮使用諸如RUP3受體調節劑之活性劑來治療家畜（例如，貓及犬）之肥胖症，及在無明顯病症或疾病之 121336.doc -30- 200811147 其他家畜（例如， RUP3受體調節劑中利用該等化合物組合療法食源動物，諸如牛、雞、魚等）中使用。易於相信一般技術者具有於該等情形之理解力。 f本發明之範圍中’可利用如本文中所述之化合物或其醫藥組合物來調節如本文中所述之Rup3受體介導之病症、病狀及/或疾病的活性。調節RUp3受體介導之病症之活性的實例包括治療代謝相關疾病。代謝相關疾病包括 (但不限於）高脂質血症、！型糖尿病、π型糖尿病及其相關病狀，諸如（但不限於）冠心、病 '缺血性中風、血管成形術後再狹窄、周邊血管病症、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡）、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受性異常（IGT)病狀、空腹血漿葡萄糖異常病狀、代謝性酸中毒、酮症、關節1、肥胖症、骨質疏鬆症、高血壓、戈血性心臟衰竭、左心室肥大、周邊動脈病症、糖尿病㈣網膜病、黃斑退化、白内障、糖尿病性腎病、$小球^ 化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病、代謝症候群、X症傾群、經前期症候群、冠心病、心絞痛、血拴症、動脈粥梢硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、中風、血管再衫窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂質血症、高三酸甘球酯血症、月夷島素抗性、葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐受性異常病狀、空腹血漿葡萄糖異常病狀、肥胖症、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍及潰瘍性結腸炎、内皮細胞功能障礙及血管順應性異常。在一些實施例中，代謝 121336.doc -31 · 200811147 相關疾病包括i型糖尿病、„型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、騰島素抗性、高血糖症、高脂質血症、高三酸甘油醋血症' 高膽固醇血症、血脂異常及χ症候群。調節膽3受體介導之病症之活性的其他實例包括藉由降低食物攝取、誘發飽食感（亦即飽感）、控制體重增加、降低體重及/或影響代謝以使得接受者減輕體重及/或保持體重來治療肥胖症及/或超重。儘管本發明之化合物可作為單獨活性醫藥劑投與（亦即單藥療法），但其亦可與其他醫藥劑組合使用（亦即組合療法）來治療本文中所述之病症/病狀/疾病。因此，本發明之另一態樣包括治療代謝相關疾病（包括與體重相關之疾病，諸如肥胖症）之方法，其包含對需要預防及/或治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物與一或多種如本文中所述之額外醫藥劑之組合。可與本發明之化合物組合使用之適合醫藥劑包括抗肥胖劑，諸如脂蛋白元-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白 (apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素_a(cck_ A)促效劑、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑（例如諾美婷（sibutramine))、擬交感神經劑、β3腎上腺素受體促效、劑、多巴胺（dopamine)促效劑（例如溴麥角環肽 (bromocriptine))、黑素細胞刺激激素受體類似物、大麻驗 1受體拮抗劑[例如，SR141716 : N-(哌啶_1_基）_5_(4_氣笨基）_ 1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3 -曱醯胺]、黑色素聚集激素结抗劑、痩素（〇B蛋白）、痩素類似物、瘦素受體 121336.doc -32- 200811147 促效劑、甘丙肽（galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑（諸如四氫利潑斯汀（tetrahydrolipstatin)，亦即奥利司他（〇rHstat))、厭食劑（諸如鈴蟾肽促效劑）、神經肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖皮質激素受體促效劑或拮抗劑、食慾素受體拮抗劑、尿皮質素（uroc〇rtin)結合蛋白拮抗劑、升糖素樣肽-1受體促效劑、睫狀神經營養因子（諸如可自 Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown， NY及 procter & Gambie Company，Cincinnati，OH購得之

AxokineTM)、人類豚鼠相關蛋白（AGRp)、胃内激素受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向促效劑、神經調節肽^受體促效劑、去甲腎上腺素能厭食劑（例如苯丁胺、馬,蜂 (mazindol)及其類似物）及食慾抑制劑（例如安非他酮 (bupropion)) ° 一般技術者熟知或根據本揭示内容應易於清楚瞭解其他抗肥胖劑（包括下文列出之藥劑）。在一些實施例中，抗肥胖劑係選自由奥利司他、諾美蛉/臭麥角環肽、麻黃素（ephedrine)、瘦素及假麻黃素 (pseudoephedrine)組成之群。在另一實施例中，本發明之化合物及組合療法係與鍛煉及/或合理飲食一起投與。應瞭解本發明之化合物與其他抗肥胖劑、厭食劑、食欲抑制劑及相關藥劑之組合療法的料並不限於上文列出: 彼等而疋原則上包括與適用於治療超重及肥胖個體之任何醫藥劑或醫藥組合物的任何組合。應瞭解本發明之化合物與其他醫㈣之組合療法的㈣ 121336.doc -33 - 200811147 並不限於在本文（上文或下文）中列出之彼等，而是原則上包括與適用於治療與代謝相關疾病有關之病症、病狀或疾病之任何醫藥劑或醫藥組合物的任何組合。本發明之一些實施例包括治療如本文中所述之病症、疾病、病狀或其併發症之方法，其包含對需要該治療之個體投與治療有效量或治療有效劑量之本發明化合物與至少一種選自由以下各物組成之群之醫藥劑之組合：磺醯脲（例 r 如，格列本脲（glyburide)、格列吡嗪（glipizide)、格列美脲 (glimepiride)及此項技術中已知之其他磺醯脲）、美格替耐 (例如’知格列奈（repaglinide)、那格列奈（nateglinide)及此項技術中已知之其他美格替耐）、雙脈（例如，雙脈包括笨乙雙胍（phenformin)、二甲雙胍（metformin)、丁雙胍 (buformin)及此項技術中已知之雙胍）、心葡糖苷酶抑制劑 [例如，醣祿（acarbose)、N-(l，3-二羥基-2-丙基）維列胺 (valiolamine)(通用名稱：伏格列波糖（vogiibose))、米袼列醇（miglitol)及此項技術中已知之α-葡糖苷酶抑制劑]、過氧化體增殖物活化受體-γ(亦即PPAR-γ)促效劑（例如，羅格列酮（rosiglitazone)、σ比格列酮（pioglitazone)、特格列紮 (tesaglitazar)、萘格列酮（netoglitazone)、GW-409544、〇\¥-501516及此項技術中已知之卩？八1^促效劑）、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，羅素他、;丁（rosuvastatin)、普伐他汀（pravastatin)及其納鹽、辛伐他汀（simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他、;丁 (atorvastatin)、I 伐他汀（flUVastatin)、西立伐他、;丁 121336.doc -34- 200811147 (cerivastatin)、羅素他汀、匹伐他汀（pitavastatin)、BMS之 ”超級他汀（superstatin)”及此項技術中已知之HMG-CoA還原酶抑制劑）、膽固醇降低藥物（例如，纖維酸酯，包括苯紮貝特、苄氣貝特（beclobrate)、比尼貝特（binifibrate)、環丙貝特（ciproflbrate)、克利貝特（clinofibrate)、氯貝特、氯貝酸（clofibric acid)、依託貝特（etoHbrate)、非諾貝特 (fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、尼可貝特 (nicofibrate) 、 σ比貝特（pirifibrate)、氣煙貝特 (roniflbrate)、雙貝特（simflbrate)、益多酉旨（theoflbrate)及此項技術中已知之纖維酸酯；膽汁酸錯隔劑，包括消膽胺、考來替潑及其類似物；及煙鹼酸）、抗血小板劑（例如，阿司匹林；及二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括氣吼格雷、噻氯匹定及其類似物）、血管收縮素轉化酶抑制劑（例如，卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)、阿拉普利 (alacepril)、地拉普利（delapril)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril)、咪達普利（imidapiril)、貝那普利 (benazepril)、西羅普利（ceronapril)、西拉普利 (cilazapril)、依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、莫福普利（moveltopril)、培 ϋ朵普利 (perindopril)、啥那普利（911丨11&卩1^1)、螺普利（8卩卜&卩1^1)、替莫普利（temocapril)、群多普利（trandolapril)及此項技術中已知之血管收縮素轉化酶抑制劑）、血管收縮素II受體拮抗劑[例如，氣沙坦（losartan)(及其钾鹽形式）、此項技術中已知之血管收縮素II受體拮抗劑]、脂聯素、角鯊烯合成抑制 121336.doc -35- 200811147 d {例如，（S)w[雙[2,2·二甲基_；[_侧氧基丙氧基）甲氧基] 氧膦基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸單鉀鹽（BMS-188494)及此項技衔中已4之角鯊烯合成抑制劑丨及其類似物。在一些實施例中’本發明之方法包括單獨投與本發明之化合物與該等醫藥劑。在其他實施例中，將本發明之化合物與該等醫藥劑一起投與。可與本發明之化合物一起使用之適合醫藥劑包括（但不限於）支鏈殺粉（amylin)促效劑（例如普蘭林肽 (pramlintide))、胰島素促分泌素（例如，GLP-1促效劑、艾生丁 _4(exendin_4)、胰島素促生素（NN2211));二肽基肽酶抑制劑（例如NVP-DPP-728)、醯基CoA膽固醇乙醯基轉移酶抑制劑（例如，依替米貝（ezetimibe)、依氟米貝 (eflucimibe)及類似化合物）、膽固醇吸收抑制劑（例如，依替米貝、帕馬皆（pamaqueside)及類似化合物）、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（例如，CP-529414、JTT-705、CETi-Ι及類似化合物）、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑（例如，英普派特（implitapide)及類似化合物）、膽固醇調節劑（例如，NO-18 86及類似化合物）、膽汁酸調節劑（例如， GT103-279及類似化合物）、胰島素信號路徑調節劑、蛋白酪胺酸磷酸酶（PTPase)之類似抑制劑、麩醯胺酸-果糖_6-磷酸酯醯胺基轉移酶（GFAT)之非小分子模擬化合物及抑制劑、影響錯調肝葡萄糖產生之化合物、葡萄糖-6-磷酸酶 (G6Pase)之類似抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶（F_l，6-BPase) 之抑制劑、肝糖磷酸化酶（GP)之抑制劑、升糖素受體拮抗 121336.doc -36- 200811147 劑及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK)抑制劑、胰島素敏感性增強劑、胰島素分 /必增強劑、月排空抑制劑、ay腎上腺素性拮抗劑及類視色素X受體（RXR)促效劑。根據本發明，可藉由將各別活性組份、本發明之化合物及醫藥劑一起或獨立地與如上文中所述之生理學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑、稀釋劑等混合，且將混合物作為醫藥組合物口服或非口服投與來使用該組合。當本發明之化合物或本發明化合物之混合物係以與另一活性化合物之組合療法形式投與時，可將治療劑調配為個別醫藥組合物同時或在不同時刻提供，或可以單一組合物形式提供治療劑。其他效用本發明之另一目的係關於放射性標記化合物，其不僅適用於放射性成像，而亦適用於在活體外與活體内檢定中定位及定量組織樣品（包括人類）中之Rup3受體且藉由放射性標記化合物之抑制性結合來鑑別Rup3受體配位體。本發明之另一目料研發包含該等放射性標記化合物之新賴 RUP3受體檢定。、本發明涵蓋經同位素標記之式⑴化合物、其醫藥學上可接党之鹽。"經同位素標記”或”放射性標記”化合物為等同於本文中所揭示之化合物’但一或多個原子經具有不同於自然界中通常可見（亦即天然存在）之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代的化合物。可併入本 121336.doc -37- 200811147 發明之化合物中的適合放射性核體包括（但不限於）2h(亦將氘寫作D)、3H(亦將氚寫作丁）、nC、13C、14C、

13N、15N 15o、17o、180、18F — 123I、124I、125J及uij。併入本發明之放射性標記化合物中之放射性核體將視該放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言’對於活體外RUP3受體標記及競爭檢定而言，併有3H、14C、82Br、125Ι、131ι或之化合物通常最為適用。對於放射性成像應用而言，11C、18F、125j、123J、 124I、131I、75Br、76Br 或 77Br通常最為適用。應瞭解’’放射性標記”或”標記化合物，，為已併有至少一種放射性核體之本發明之化合物；在一些實施例中，放射性核體係選自由3h、14c、1251、35s及82ΒΓ組成之群。某些經同位素標記之本發明之化合物適用於化合物及/ 或1土貝、、且4刀配;^。在—些實施例中，放射性核體3狀/ 2或％同位素係適用於此等研究中。此外，經諸如w亦即 H)之重同位素取代可提供由於更大代謝穩定性而產生之某些治療優點（例如辦力七、 U〗如^加之活體内半衰期或降低之劑量需發明一下可此較佳的。經同位素標記之本 I月之化合物通常可藉由 ,? ^ 由遷循類似於上文流程中及下文f 例中所揭示之程戽，益山、- T久卜又貫 π ㈢由以經同位素標記之試劑替代未蠖冋位素標記之試劑來,I d管代未經文中… 來I備。其他適用合成方法係論述於下此外，應瞭解本發明之化合物中所表=下可為該等原子最當户所有原子々于敢吊存在之同位射性同位素。 ^ ^稀有之放射性或非放

S C卜 82Br、75Br、76

Br 77

Br、 121336.doc -38- 200811147 將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法係適用於本發明之化合物且在此項技術中係熟知的。此等合成方法可用於中間物或最終化合物中，例如將氣之活性併入本發明之化合物中係如下所述·· A. 氚氣催化還原-此程序通常產生高特異性活性產物且品要經鹵化或不飽和前驅物。 B. 硼氫[3H]化鈉還原_此程序相對低廉且需要含有可還原吕旎基之士驅物，諸如酸、酮、内酯、酯及其類似物。 C ·氫[H]化鐘鋁還原-此程序提供具有幾近理論特異性活性之產物。其亦需要含有可還原官能基之前驅物，諸如酸、酮、内酯、酯及其類似物。 D ·亂氣暴露標記-此程序包括在適合催化劑存在下使含有可交換質子之前驅物暴露於氣氣中。 E.使用埃甲烧[3H]進行N-甲基化-此程序通常係用以藉由高特異性活性碘甲烷（3H)處理適當前驅物來製備〇_甲基或 N-甲基（3H)產物。此方法通常容許較高特異性活性，諸如約 70·90 Ci/mmol。經放射性標記之本發明之RUP3受體化合物可用於筛檢檢定中以鑑別/評估化合物。大體而言，可評估新合成或新鐘別之化合物（亦即測試化合物）降低本發明之"放射性標㊁己化合物’’與RUP3受體結合之能力。相應地，測試化合物與本發明之”放射性標記化合物，，競爭以與RUP3受體結合之能力係直接與其結合親和力有關。經標記之本發明化合物與RUP3受體結合。在一實施例 121336.doc -39- 200811147

500 μΜ之1C5〇 ’在另一實施穿小於約100 μΜ之IC5〇，在另一實具有小於約10 μΜ之IC5〇，在另一 $勿具有小於約1 μΜ之IC5〇，在另一劑具有小於約0·1 μΜ之IC5〇,在另具有小於約〇·〇 1 μΜ之IC5〇，且經標記抑制劑具有小於約0·001 μΜ之 ic50 〇

後，热習此項技術者將清楚瞭解本發明之額外目的、優點及新穎特徵，該等實例意欲為說明性的且並非意欲為限制性的。實例實例1 :在大鼠中RUP3促效劑對葡萄糖穩態之活體内作用一般程序-口服葡萄糖耐受性測試（〇GTT) 使體重約 350-375 g之雄性 Sprague Dawley大鼠（Harlan， San Diego，CA)禁食16小時且隨機分組（n=6)以接受〇·3 mg/kg、3 mg/kg或30 mg/kg之RUP3促效劑。經由管飼針口服傳遞化合物（口服，體積為2 mL/kg)。測試開始時，使用血糖儀（Accu-Chek Advantage，Roche Diagnostics)評估血糖含量，且對大鼠投與媒劑（20%羥丙基-β-環糊精）或測試化合物。在投與測試化合物後3 0分鐘，再次評估血糖含量，且對大鼠口服投與3 g/kg劑量之右旋糖。隨後在此時刻後 121336.doc -40 - 200811147 30分鐘、60分鐘及120分鐘進行血糖量測。Rup3促效劑 4-[5-甲氧基-6_(2_甲基-6-[1，2,4]三嗤-1-基-ϋ比咬_3_基胺基）_ 嘧啶-4_基氧基]-哌啶d—甲酸異丙酯[式（1)]展示出治療組中 6隻動物平均為60〇/。之平均葡萄糖變量抑制作用百分比。此證實RUP3促效劑4-[5-甲氧基-6-(2-甲基丨，2,4]三唑· 1-基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶_4_基氧基哌啶_丨-甲酸異丙酯在經葡萄糖激發後降低血糖。實例2 :受體結合檢定除本文中已描述之方法之外，另一評估測試化合物之方法係藉由測定其與RUP3受體之結合親和力。此類型之檢定通常需要RUP3受體之經放射性標記之配位體。在不使用RUP3受體之已知配位體及其放射性標記的情況下，可將式（I)化合物用放射性同位素標記且用於評估測試化合物與RUP3受體之親和力的檢定中。經放射性標記之式（I) RUP3化合物可用於篩檢檢定中用以鑑別/評估化合物。大體而言，可評估新合成或新鑑別之化合物（亦即測試化合物）降低”經放射性標記之式（j)化合物”與RIJP3受體結合之能力。相應地，測試化合物與 ”經放射性標記之式（I)化合物”或經放射性標記之RUP3配位體競爭結合RUP3受體之能力係直接與測試化合物與 RUP3受體之結合親和力有關。用於測定RUP3之受體結合的檢定方案： A. RUP3受體製備使經 10 pg人類 RUP3 受體及 60 μΐ Lipofectamine(每 15-cm 121336.doc -41 - 200811147 培養孤）瞬間轉染之293細胞（人類腎，ATCC)於培養皿中伴隨培養基改變生長24小時（75%融合）且以每培養皿10 ml Hepes-EDTA緩衝液（20 mM Hepes+10 mM EDTA，pH 7.4) 移除。隨後將細胞於Beckman Coulter離心機中在17,000 rpm(JA-25.50轉子）下離心20分鐘。隨後，將離心塊再次懸浮於 20 mM Hepes+1 mM EDTA(pH 7.4)中且用 50 ml Dounce均質器均質化且再次離心。在移除上清液後，將離心塊儲存於-80°C下直至用於結合檢定。當用於檢定中時，將膜於冰上解凍20分鐘且隨後添加10 mL培育緩衝液 (20 mM Hepes、1 mM MgCl2、100 mM NaCl，pH 7.4)。隨後將膜渦旋以使粗膜離心塊再懸浮且用Brinkmann Ρτ_3100 Polytron均質器在設置6下均質化1 5秒鐘。使用BRL Bradford蛋白檢定測定膜蛋白濃度。 B.結合檢定對於總結合而言，將總體積為50 μΐ之經適當稀釋之膜 (於含有 50 mM Tris HCl(pH 7.4)、10 mM MgCl2及 1 mM EDTA之檢定缓衝液中稀釋；5-50 pg蛋白質）添加至96孔聚丙烯微量滴定盤中，接著添加1〇〇 μΐ檢定緩衝液及50 μΐ經放射性標記之RUP3配位體。對於非特異性結合而言’添加50 μΐ而非1〇〇 μΐ檢定缓衝液，且在添加50 μΐ經放射性標記之RUP3配位體之前另外添加50 μΐ 10 μΜ冷RUP3。隨後在室溫下將培養盤培育60-120分鐘。藉由使用Brandell 96 孔培養盤採集器經Microplate Devices GF/C Unifllter過濾盤過濾檢定盤，接著用含有〇·9% NaCl之冷50 mM Tris 121336.doc -42- 200811147 HCl(pH 7.4)洗滌來終止結合反應。P遺後，將過濾盤底部密封，將50 μΐ Optiphase Supermix添加至各孔中，將盤頂密封，且於Trilux MicroBeta閃爍計數器中對盤計數。對於化合物競爭研究而言，並非添加100 μΐ檢定緩衝液，而是將100 μΐ經適當稀釋之測試化合物添加至適當孔中，接著添加 50 μΐ經放射性標記之RUP3配位體。 C.計算最初在1 μΜ及0.1 μΜ下且隨後在使得中值劑量可對放射性-RUP3配位體結合產生約50%抑制作用（亦即IC5G)之所選濃度範圍内檢定測試化合物。在無測試化合物存在之情況下之特異性結合（B〇)為總結合（Βτ)減去非特異性結合（NSB) 之差，且類似地特異性結合（測試化合物存在下）（B)為置換結合（BD)減去非特異性結合（NSB)之差。IC5G係由抑制反應曲線，％B/B〇對測試化合物濃度之對數值對數曲線圖測得。

Ki係由Cheng及Prustoff轉換算得：

Ki=IC5〇/(l + [L]/KD) 其中[L]為檢定中所使用之經放射性標記之RUP3配位體的濃度且KD為在相同結合條件下獨立測定之經放射性標記之RUP3配位體的解離常數。實例3 : 以下實例進一步說明本發明之化合物及其合成。提供以下實例用以進一步定義本發明，而非將本發明侷限於此等實例之細節。本文中描述之化合物係根據CS Chem Draw 121336.doc •43 - 200811147

Ultra 7.0.1版命名。在某些情況下，使用常用名稱且應瞭解熟習此項技術者將認可此等常用名稱。化學：質子核磁共振"H NMR)光譜係於裝備有4核可自動切換探針及z-梯度場之Varian Mercury Vx-400上或裝備有QNP(四核探針）或BBI(寬頻反相）探針及z-梯度場之 Bruker Avance-400上記錄。化學位移以百萬分率（ppm)給 U 出，其中使用殘餘溶劑信號作為參照。NMR縮寫詞使用如下：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重 f ·\ 峰，br=寬峰。使用Emrys合成器（Personal Chemistry)進行微波照射。薄層層析（TLC)係於矽膠60 F254(Meixk)上進行，製備性薄層層析（prep TLC)係於PK6F矽膠60 A 1 mm板 (Whatman)上進行，且管柱層析係使用Kieselgel 60，0·063-0.200 mm(Merck)於石夕膠管柱上進行。蒸發係在真空中於 Buchi旋轉蒸發器上進行。在鈀過濾期間使用矽藻土 545®。 LCMS 規格：1)PC : HPLC 泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc· ; HPLC 系統控制器：SCL-10A FT, Shimadzu Inc ; UV 债測器：SPD-10A FjP, Shimadzu Inc ;自動取樣器·· CTC HTS，PAL，Leap Scientific ;質譜儀：具有渦輪離子喷霧源，之 API 150EX，AB/MDS Sciex ;軟體：Analyst 1.2 〇 2)Mac : HPLC泵：LC-8A FT, Shimadzu Inc ; HPLC 系統控制器：SCL-10A FT, Shimadzu Inc; UV偵測器：SPD-10A VP, Shimadzu Inc ;自動取樣器：215 Liquid Handler， Gilson Inc ;質譜儀：具有渦輪離子喷霧源之API 150EX, 121336.doc •44- 200811147 AB/MDS Sciex ; 軟體：Masschrom 1.5.2。實例3·1 : 5-甲氧基嘧啶-4,6_二醇之製備

OH

將裝備有機械攪拌器及回流冷凝器之2公升三頸圓底燒瓶在100°C下乾燥且在a下冷卻至25艺。添加曱醇（26〇 mL)，接著添加甲氧化鈉於甲醇中之溶液（25重量％， m卜3· 10 mol)。將所得溶液冷卻至〇。〇。一次性添加曱氧基丙二酸二甲酯（151 g，〇·93〇 m〇1)，接著添加乙酸甲脒 (100 g，0·96 mol)。保持溫度低於1(rc。隨後在代下將所得懸浮液攪拌30分鐘，且回流i小時。將所得懸浮液冷卻至0C且經30分鐘以濃Hcl(25〇 mL)中止，在此期間保持溫度低於10°C。在5°C下持續攪拌30分鐘。隨後過濾懸浮液。將濾餅再懸浮於水（1 〇〇〇 mL)中且回流直至獲得接近澄清之溶液。趁熱過濾溶液。將濾液冷卻至〇_5〇c且擾拌1 小時。藉由過濾收集固體沈澱物，將其以冷甲醇（5〇〇 mL) 洗務’且在50°C下於真空烘箱中乾燥1小時以得到呈白色固體狀之標題化合物（96.2 g，73%產率）。C5H6N203之計算準確質量：142.0，LCMS m/z=143.2 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 3.63 (s，3 H)，7.81 (s，1 H)，11.75 (br s，2 Η) ο 實例3·2 · 4,6 -—氣-5-甲氧基喊唆之製備 121336.doc -45- 200811147

Cl

將5-甲氧基嘧啶_4,6-二醇（96 o g，676 mmol)及三乙胺 (95·0 mL ’ 6 80 mmol)於無水曱苯（ι·2 L)中之懸浮液加熱至 100-105°C，且經 30 分鐘添加添加 p〇ci3(140 mL，1.5 mol) 於無水甲本（200 mL)中之溶液。將混合物回流1小時且冷卻至周圍溫度。傾析甲苯層且添加冰。分離深色較重層，再添加冰，且以甲苯（2x200 mL)萃取混合物。將甲苯萃取物組合’且丟棄含水層。隨後將有機萃取物以飽和

NaHC03(2x300 mL)、鹽水（400 mL)洗滌，經 MgS04 乾燥，且濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物（103.4 g，86%產率）。NMR (CDC13) δ 4.00 (s，3 H)，8.55 (s，1 H)。實例3·3 : 4-羥基-哌啶_1_曱酸異丙酯之製備

在Ν2下將4-經基旅咬（70.3 g，695 mmol)及Ν，Ν-二異丙基乙胺（105 mL，600 mmol)於二氯甲烷（1·〇 L)中之經機械攪拌之溶液冷卻至10°c。經2小時逐滴添加氣甲酸異丙酉旨 >谷液（於甲苯中1.0 Μ，580 mL，5 80 mmol)，同時將溫度保持在10°C-15°C。將反應混合物再攪拌2小時且隨後以1 N HC1(1.2 L)萃取。將有機萃取物經MgSCU乾燥，且在減壓下移除 >谷劑以得到呈淺黃色油狀之標題化合物（9 〇. 3 g， 83%產率）。c9H17N03之計算準確質量：187·1，實驗值： 121336.doc -46- 200811147 LCMS m/z = 188.2 (M+H+)? 210.3 (M+Na+) ； lU NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.24 (d，《7=6.3 Hz，6 H)，1·47 (m，2 H)，1.86 (m，2 H)，3.08 (m，2 H)，3.86 (m，3 H)，4·90 (m，1 H)。實例3·4 . 4-(6 -氣-5_甲氧基-喊咬-4-基氧基）-旅咬-i-曱酸異丙酯之製備

於N2下將4·羥基-哌啶-1-甲酸異丙酯（71.0 g，380 mmol) 及4,6-二氣·5·甲氧基嘧咬（71.6 g，400 mmol)於無水THF(1 L)中之溶液冷卻至5 °C。經1小時逐滴添加第三丁氧化卸溶液（於THF中1 ·〇 Μ，380 mL，3 80 mmol)。在添加過程中保持反應溫度低於10°c。將反應混合物在5-i〇°c下攪拌1小時，以飽和NH4C1(200 mL)中止，且用乙醚（1 L)及水（1 L) 稀釋。將含水相分離且丟棄。將有機萃取物以鹽水（8〇〇 mL)洗滌，經MgSCU乾燥且隨後濃縮。將殘餘物溶解於己烧（400 mL)中且經矽澡土過濾以移除少量棕色固體。自濾液移除溶劑以得到淡琥珀色油狀物，其逐漸結晶而得到呈淡琥拍色固體狀之標題化合物（130 g，98·6%產率）。 CmHmCI^O4之計算準確質量：329」，實驗值：lcms m/z = 330.2 (M+H+) ; NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25 (d J-6.2 Hz, 6 H), 1.82 (m? 2 H)5 2.02 (m5 2 H)5 3.40 (m? 2 H)5 3.80 (m，2 H)，3·91 (s，3 H)，4.95 (m，1 H)，5·39 (m，！ h)， 121336.doc -47- 200811147 8.27 (s，1 Η) 〇實例3·5 : 4-[6_(6-溴_2-甲基-吡啶-3-基胺基）_5_甲氧基·嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯之製備

將4-(6 -氯-5-甲氧基密咬_4_基氧基）-略淀-l-甲酸異丙酉旨 (712 mg，2.20 mmol)、6-溴-2-甲基吡啶-3-胺（445 mg， 2.40 mmol)、乙酸 I巴（25 mg，0.11 mmol)、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（65 mg，0.22 mmol)及第三丁氧化鈉（315 mg， 3.30 mmol)於二噁烷（15 mL)中之混合物在微波照射下在 120°C下加熱2小時。藉由HPLC純化混合物以得到呈油狀之標題化合物（TFA鹽，104 mg，8%產率）。c2GH26BrN5〇4 之计异準確質量· 479.1 ’實驗值：LCMS m/z = 480.0 (M+H+) ； lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.28 (d, 6 H), 1.84- 1.87 (m，2 H)，2.02-2.08 (m，2 H)，2·58 (s，3 H)，3.40-3.47 (m，2 H)，3.73 (s，3 H)，3.77-3.82 (m，2 H)，4.93-4.97 (m5 1 H)，5.41-5.43 (m，1 H)，7.44-7.46 (m，1 H)，7·91·7·93 (m，1 H)，8.24 (s，1 H)，8.70 (s br，1 H)。實例3·6 : 4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-[l，2,4]三唑-1-基-吡 121336.doc -48- 200811147 啶-3_基胺基）-嘧啶_4-基氧基卜派咬甲酸異丙酯之製備 (方法1)

將4-[6-(6 -溴-2-甲基比σ定-3-基胺基）-5 -甲氧基密U定-4-基氧基]-旅σ定-I-甲酸異丙酉旨（496 mg ’ 1·〇3 mmol)、 1Η-1，2,4·三唑（59 mg，0.86 mmol)、硪化銅（1)(8.2 mg， 0·040 mmol)、磷酸鉀（384 mg，^80 mmo1)及 W1，#2-二甲基乙烷-1，2-二胺（〇·〇2 ml，0.17 mmol)於 DMF(4 mL)中之混合物在150°C下加熱2小時。藉由HPLC純化混合物。將所收集之溶離份組合且以二氯甲烷/1 M NaOH萃取。將有機層經MgS〇4乾燥、過濾且濃縮。使殘餘物自乙醇再結晶以得到呈固體狀之標題化合物（5 8 mg，14%)。C22H28N8〇4之計算準確質量：468.2，實驗值·· LCMS m/z = 469.5 (M+H+); 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.26 (d5 /=6.32 Hz, 6 H) 1.82-1.85 (m，2H)，2.02-2.06 (m，2H)，2.59(s，3H)，3.38_ 3.45 (m，2 H)，3.79-3.80 (m，2 H)，3.99 (s，3 H)，4.95(七重峰，J=6.32 Hz，1H)，5·37_5·39 (m，1 H)，7.01 (s，i h)，7·76 121336.doc -49- 200811147 (d，J=8.34 Hz，1 Η)，8·08 (s，1 H)，8.14 (s，1 H)，8.63 (d， *7=8.34 Hz，1 H)，9.12 (s，1 H)。實例3·7 : 2·甲基-6-[l，2,4]三嗤-1-基- η比咬基胺之製備 (方法1)

將 6-溴-2-曱基吡啶-3-胺（20.4 8，109 111111〇1)、111-1，2,4-三唑（6.28 g，91.0 mmol)、碳化銅（1)(866 mg，4.55 mmol)、石粦酸鉀（40.5 g，191 mmol)及 Λ^1，#2-二曱基乙烧· 1，2-—胺（1 ·96 ml，1 8·2 mmol)於 DMF(200 mL)中之混合物在110°c下加熱66小時。將混合物以乙酸乙酯/H20萃取6 次。將有機相經MgS04乾燥、過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯（1:1至〇:1，v/v)來純化殘餘物。將所收集之溶離份濃縮且藉由自乙醇再結晶而進一步純化以得到呈棕色固體狀之標題化合物（8.72 g，54%)。C8H9N5之計算準確質量：175」，實驗值：LCMS m/z = 176.3 (M+H+) ; ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 2.44 (s, 3 H)? 3.75 (s，2 H)，7·〇9 (d· 7=8.34 Hz，1 H)，7.54 (d. /=8.34 Hz，1 H)，8.04 (s，ih)，9.02 (s，1 H)。實例3·8 : 2_甲基-^P，2,4】三唑基-吡啶_3_基胺之製備 (方法2) 步驟A : 2-甲基_3_硝基-6-(1Η_1，2,4-三唑-1-基）吡啶之製備 121336.doc -50- 200811147

在室溫下將6·漠-2-甲基-3-硝基η比σ定（5 .〇 g，23 mmol)、 1H_1，2,4-三唑（1·6 g，23 mmol)及碳酸鉀（3.2 g，23 mmol) 於DMSO(10 mL)中之混合物攪拌17小時。將反應混合物傾入冰水（1 L)中且擾拌直至所有冰均融化。過濾冰冷溶液得到呈深紫色固體狀之標題化合物（3.4 g，72%)。C8H7N5〇2 之計算準確質量：205.1，實驗值：LCMS m/^206.2 (M+H+)。步驟B : 2_甲基_6_[1，2,4]三嗤-1-基比咬_3_基胺之製備

在〇C下經由加料漏斗在鋅粉（6.80 g，104 mmol)與2 Μ 氯化銨水溶液（52 mL)之懸浮液中逐滴添加於乙酸乙酯（7〇 1^)中之2_甲基-3-硝基_6_(111-1，2,4-三唑_1-基）吼啶（4.3〇 g，20.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌17小時且經由矽藻土過渡。隨後以乙酸乙酯萃取濾液。將有機相分離、經 MgS〇4乾燥、過濾且濃縮。使殘餘物自乙醇再結晶以得到呈棕色固體狀之標題化合物（一定產率）。之計算準確質量：175.1，實驗值：LCMS m/z = 176.3 (M+H+): 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 2.33 (s，3 H)，5.39 (s，2H) 121336.doc -51 - 200811147 7.14 (d，1 H)，7.41 (d，1 H)，S.16 (s，1 Η)，9·06 (s，1 Η)。實例3.9 : 4-[5-甲氧基-6-(2-甲基_6-[1，2,4】三唑_1_基_吡啶_ 3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯之製備（方法 2)

在90°C下將4-(6_氯-5-甲氧基-嘧啶-4·基氧基）-哌啶-1-曱酸異丙酯（13.7g，41.5 mmol)、2-甲基 _6_[1，2,4]三唑-1-基-吡啶-3-基胺（8.10 g，46.2 mmol)、乙酸把（97.7 mg，0.435 mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3·3·3] Η--烧（309 μΐ，0.870 mmol)及第三丁氧化鈉（i〇_〇 g，ι〇4 mmol)於二噁烷（200 mL)中之混合物加熱2小時。將粗混合物以乙酸乙酯/HW萃取且以鹽水洗滌。將有機層經MgS〇4 乾燥、過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯（1:1，v/v)來純化殘餘物。將所收集之溶離份濃縮且藉由自乙醇再結晶而進一步純化以得到呈白色固體狀之標題化合物（9.60 g，46%)。C22H28N8〇4之計算準確質量： 468.2，實驗值：LCMS m/z = 469.5 (M+H+) ; 4 NMR (400 121336.doc -52- 200811147 MHz, CDC13) δ 1.26 (d, J=6.32 Hz, 6 H), 1.82-1.85 (m, 2 H), 2.02-2.06 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.38-3.45 (m, 2 H), 3.79-3.80 (m, 2 H)，3.99 (s，3 H)，4.95(七重峰，J=6 32 Hz， 1 H)，5.37-5.39 (m，1 H)，7.01 (s，1 H)，7.76 (d，J=8.34 Hz. 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.12 (s，1 H)。實例4:黑素細胞中之RUP3劑量反應方案將黑素細胞維持於如由Potenza，Μ· N·及Lerner，M· R.於

Pigment Cell Research，第 5卷，372-3 78，1992中所報導之培養物中且使用電穿孔用RUP3表現載體（pCMV)轉染。在電穿孔之後，將經轉染細胞塗於96孔培養盤中用於檢定。隨後使細胞生長48小時以自電穿孔程序恢復且獲得最大受體表現量。在檢定當天，以含有10 nM褪黑激素之不含血清之緩衝液置換細胞上的生長培養基。褪黑激素經由黑素細胞中之内源性Gi偶合GPCR發揮作用降低細胞内cAMP含量。回應於cAMP含量降低，黑素細胞將其顏料轉移至細胞中心。此舉之淨效應為在600-650 nM下所量測之孔中細胞單層之吸光度讀數顯著降低。在褪黑激素中培育1小時後，細胞變成顏料完全聚集。此時收集基線吸光度讀數。隨後將連續稀釋之測試化合物添加至培養盤中，且刺激RUP3之化合物引起細胞内cAMP 含量增加。回應於此等增加之cAMP含量，黑素細胞將其顏料轉移回細胞周邊。1小時後，受刺激之細胞呈顏料完 121336.doc -53- 200811147 全分散。處於分散狀態之細胞單層吸收更多600 nm-650 nm範圍内之光。與基線讀數相比所測得之吸光度增加使得了疋里受體刺激程度及緣製劑量-反應曲線。如式⑴所示之化合物4-[5-甲氧基-6-(2-甲基·6-[1，2,4]三唾-1-基- η比啶基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-曱酸異丙酉旨為眾多不同物種之RUP3受體之強效促效劑，eC5〇=2 nM(人類）、4 nM(犬）、57 nM(小鼠）及81 nM(大鼠）。實例5 · 4-[5-甲氧基_6·(2_甲基_6·[1，2,4]三嗤-1-基-啦咬-3- 基胺基）-嘧啶-4-基氧基卜哌啶_1_甲酸異丙酯之大鼠劑量範圍ΡΚ研究動物、化合物調配物、給藥及血樣採集：雄性 SD 大氣（250-300 g)係講自 Charles River Laboratory ;在接收之後，將動物置於亮暗循環中（6:3〇 am-6:3 0 pm光照）。使其每日隨意取水及4片食物（pUrina Meals鼠科動物飲食，產品號5001)。化合物調配物係如下製備：以0.667 mg/mL之濃度在 20%羥丙基-β-環糊精中製備IV注射調配物。以ο」 mg/Kg、3 mg/Kg及30 mg/Kg之濃度在〇·5〇/ο羥丙基曱基纖維素中製備Ρ0調配物。IV注射之給藥體積為3 mL/Kg且ΡΟ 投藥之給藥體積為10 mL/Kg。各劑量組均使用4隻大鼠。 IV注射劑量為2 mg/kg且PO劑量分別為3 mg/Kg、30 mg/Kg 或 300 mg/Kg 0 在實際實驗階段（in-life phase)之前，使所有大鼠（每組4 隻大鼠，個別圈養）禁食隔夜。在第二天早晨，大鼠於8 121336.doc -54- 200811147 am(IV)及9 am(p0)開始接受1¥(經由尾靜脈注射）注射或管飼給藥之化合物。隨後，在0.085小時、0.25小時、〇.5小時、1小時、2小時、4小時、ό小時、8小時及24小時（IV) 或0·5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時（ΡΟ)時對各大鼠眼眶採血以採集血樣用於ΡΚ分析。

經由眼眶採血將血樣採集入含有EDTA之管中，每次 0.25 mL血液。將此等樣品置於冰上且在2小時内在4。〇下藉由以3,000 rpm離心3〇分鐘來製備血漿。將1〇〇 μ1血漿轉移至96管箱中用於ρκ分析。樣品分析：血漿樣品如下製備。將200微升含有乙腈之内標物添加至1〇〇吣血漿中以使蛋白質沈澱。將樣品在3000 g下離心5 刀鐘且移除上清液以供藉*LC_MS_MS進行分析。藉由將已知體積之標準儲備溶液（50%甲醇，5〇% h2〇)直接添加至二白血漿中來製備校準標準物及品質對照樣品且將其與所採集之血漿樣品作相同處理。校準標準物通常係在 …虹之範圍内製備，其中對較量使用線性回歸。此等樣品製備步驟係使用液體處理工作臺(τ·⑽ Quadra 90)於％孔格式中自動進行。使用多個反應或用於债測各候選藥物之特徵性離子之所選離子監測來進行逆相分析，且所使用之内標物為普蔡洛爾 P — 1K對於陽離子而言〉或氯徽素⑽⑽n (對於陰離子而言）。 ) 資料解释： 121336.doc -55- 200811147 基於個別動物之血漿濃度-時間曲線使用WinN〇niin pr〇 3.!版以非房室模型分析計算結果。血漿含量係如上文所述來測定且根據下 < 比較口服與靜脈内t濃度料間曲線下面積（AUC係使用直至最終可測得濃度之線性梯形法則來計算且隨後外推至無限大）來測定生物可用性％(%F):劑量（IV)x AUC( 口月艮）/劑量（口服^ )XAUC(IV)。在個別動物及分析方法中可存在顯著差異且該差異由％ CV證明。AUMC為AUC之第一統計動差且用以計算平均滯留時間（MRT=AUMC/AUC)，其為化合物在動物體内之平均時間。cmax表示所觀測之最大濃度，Tmax為達到最大濃度之時間且Tm為在存在足夠清除期資料點（除外最終期中存在至少二個 > 料點）之情況下使用對數濃度對時間曲線之斜率算得之化合物在血漿中之最終半衰期。全身清除率（CL=劑量（IV)/AUC(IV))為每單位時間化合物自其中完全移除之流體（含有化合物）的體積。穩態分布體積 (Vss = CLxMRT)為在穩態下藥物自血漿分布至組織中之程度。 RUP3促效劑4_[5_甲氧基-6-(2-甲基-6-[1，2,4]三唑基· °比啶-3 _基胺基）-嘧啶-4-基氧基]_哌啶-1-甲酸異丙酯展示出基本上呈線性之劑量遞增藥物動力學，參見圖i。與圖1中所示之各化合物相關之數值資料可見於下表中〇 121336.doc -56- 200811147 劑量遞增藥物動力學AUC對劑量 24 小時 AUC(hr>^g/mL) 化合物 3 mg 10 mg 30 mg 100 mg 300 mg 1000 mg A - 2.59 9.93 133.37 96.97 377.45 B 2.12 - 5.99 11.03 - C 14.91 - 65.91 - 418.53 - D 5.6 - 29.38 - 54.69 E 4.73 晒 55.9 - 515.32 - F 0.51 - 6.77 12.19 - G 1.66 - 6.47 睡 33.85 - 式(I)化合物 3.59 - 79,82 285.99 - 圖1中亦展示化合物A[亦即4-[1-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-η比唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1_甲酸異丙酯]，其描述於PCT/US2004/022417中所述之種類中；化合物B[亦即（2·氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-{6·[1·(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）_哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基卜胺]，其描述於PCT/US2004/022327中所述之種類中；化合物C[亦即4-[6-(6-曱烷磺醯基-2·甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲氧基密咬-4-基氧基]-娘咬-1-曱酸異丙醋]，其描述於PCT/US2〇〇6/00〇567中所述之種類中；化合物D[亦即 4-[6-(6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲氧基啶-4-基氧基]-哌啶-1-曱酸異丙酯]，其描迷於 PCT/US2〇〇6/00〇567中所述之種類中；化合物E[亦印 4-[6-(6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲基、^ 啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯]，其描逃於 121336.doc -57- 200811147 PCT/US2004/022327中所述之種類中；化合物F，其描述於 PCT/US2004/001267中所述之種類中；及化合物G[亦即 {6-[1_(3-異丙基_[1，2,4]°惡一嗤-5-基）_〇辰咬_4_基氧基]_5·曱氧基-嘧啶-4-基}-(6-曱烷磺醯基-2-甲基比啶·3_基）_胺]，其描述於PCT/US2006/000567中所述之種類中。儘管RUP3促效劑均可適用作治療如本文中所述之多種代謝相關疾病的治療劑，但由於多種原因，顯示線性劑量遞增藥物動力學性質之化合物，諸如4_[5•曱氧基_6_(2_甲基·6-[1，2,4]二吐-1-基比。定-3-基胺基密咬__4·基氧基]-派咬-1-甲酸異丙酯尤其有益。舉例而言，具有線性暴露量對劑量關係之化合物具有以下益處：在投與不同劑量或在經由不同投藥途徑或以單一或多次給藥提供藥物時，藥物動力學參數更可預知。當劑量輕微增加時，患者服藥過量之可能性較小。此4化合物具有較佳吸收且可具有增強之口服生物可用性。由於數種可能之原因，包括在胃腸道或吸收可飽和輸送系統中接近藥物溶解度極限之藥物濃度，具有非線性之藥物可具有降低之口服生物可用性。在臨床前藥物研發中，當以較高劑量給藥時，此等化合物應能夠達成較高暴露量。熟習此項技術者應瞭解可在不悖離本發明之精神的情況下對本文中提出之說明性實例作出各種修改、添加、取代及變更，且因此認為其在本發明之範_内。所有上文所來考之文件，包括（但不限於）印刷出版物及臨時及正式專利 121336.doc -58- 200811147 申請案均以引用的方式全部併入本文中。 f圖式簡單說明】圖1展示與不同的RUP3化合物相比，4_[5_甲氧基-6-(2_ 甲基-6-[1，2,4]三唑_丨-基-吼啶基胺基）_嘧啶基氧基扣劑量遞增藥物動力哌11疋甲酸異丙酯（亦即式（I)化合物）之學AUC對劑量之曲線，細節參見實例5。 121336.doc -59-

Claims

200811147 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物，其係選自式（I)之化合物：

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 2. -種醫藥組合物，其包含如請求項k化合物，其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物及醫藥學上可接受之載劑。 3. —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物之用途，其係用於製造用於治療個體之代謝相關疾病的藥物。 4·如明求項3之用途，其中該代謝相關疾病為I型糖尿病、 11型：尿病、葡萄糖耐受性不足 '胰島素抗性、高血糖〉月曰質血症、尚二酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常或x症候群。 6如&喪項3之用途，其中該代謝相關疾病為II型糖尿病。 7」、、項3之用途，其中該代謝相關疾病為高血糖症。 7. 如请求項3之田Vs 、途’其令該代謝相關疾病為高脂質血 8. 如請求項3之用途酉旨血症。其中該代謝相關疾病為高三酸甘油 121336.doc 200811147 9·如請求項3之用途，其中該代謝相關疾病為j型糖尿病。 10 ·如明求項3之用途，其中該代謝相關疾病為血脂異常。 11·如請求項3之用途，其中該代謝相關疾病為χ症候群。 12.如明求項3至〖丨中任一項之用途，其中該個體為哺乳動物0 13 ·如叫求項12之用途，其中該哺乳動物為人類。 14· 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶

劑合物及水合物之用途，其係用於製造用於治療個體之肥胖症的藥物。 15. —種如請求項i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶背1 a物及水合物之用途，其係用於製造用於降低個體之食物攝取的藥物。 16· —種如請求項i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物之用冑，其係用於製造用於誘發個體飽食感的藥物。 17. —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 '溶 d 口物及水合物之用途，其係用於製造用於控制或降低個體之體重増加的藥物。 — 18. 如請求項15至17中任—項之用途，其中該個體為哺乳動物0 19. 如請求項18之料，其中該哺乳動物為人類。 20. -種如請求項!之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物’其係用於藉由療法治療該人體或動物體之方法中。 121336.doc 200811147 或其醫藥學上可接受之鹽、 21 · —種如請求項1之化合物溶劑合物及水合物，其係用於藉由療法治療該人體或動物體之代謝相關疾病的方法中。血糖症、高脂質血症、高二酸甘油, ^ 门一 H^日血症、高膽固醇血症、血脂異常或X症候群組成之群。 23·如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 22.如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病係選自由【型糖：病、Π型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高合物及水合物，其中該代謝相關疾病為π型糖尿病。 24.如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病為高血糖症。 25·如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病為高脂質血症。 26·如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病為高三酸甘油酯血症0 27.如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病為Ζ型糖尿病。 28·如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 a物及水合物，其中該代謝相關疾病為血脂異常。 29.如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該代謝相關疾病為X症候群。 3〇·如請求項丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 121336.doc 200811147 合物及水合物，其係用於治療個體之肥胖症。 31 _如清求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其係用於降低個體之食物攝取。 32·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 a物及水合物，其係用於誘發個體飽食感，其包含對該個體投藥。 3如月求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 a物及水合物，其係用於控制或降低個體之體重增加。 34.如請求項3〇至33中任—項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物’其中該個體為哺乳動物。 35·如請求項34之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，其中該哺乳動物為人類。含將如請求項1之化 /谷劑合物及水合物與醫 3 6 · —種製造醫藥組合物之方法，其包合物或其醫藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載劑混合。 121336.doc