MX2008016253A - Moduladores de metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1,2,4]triazol-1-il-piridin-3-ilamino)-p irimidin-4-iloxi]piperidin-1-carboxílico, sales, solvatos e hidratos de él aceptables famacéuticamente que son moduladores del metabolismo de la glucosa. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad. (Fórmula I).

Description

MODULADORES DE METABOLISMO Y EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON ÉL Campo de la invención La presente invención se refiere al éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico y sus sales, solvatos e hidratos aceptables farmacéuticamente que son moduladores del metabolismo de la glucosa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamienl o de los trastornos metabólicos y las complicaciones relacionadas, como la diabetes y la obesidad . Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es una enfermedad grave que aqueja a más de 1 00 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 1 2 millones de diabéticos y se diagnostican 600.000 nuevos casos cada año. Diabetes mellitus es un término de diagnóstico de un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasia anómala de la glucosa que produce hiperglucemia Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el tipo I (también denominado diabetes mellitus insulinodependiente o DM I D) y el tipo I I (también denominado diabetes mellitus no insulinodependiente o DMN I D). La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todas las personas con diabetes tienen dos cosas en común: sobreproducción de glucosa por el h ígado y poca o ninguna capacidad de trasladar la glucosa de la sangre a las células donde se convierte en el combustible principal del organismo. Las personas que no tienen d iabetes dependen de la insulina , una hormona elaborada por el páncreas, para trasladar la gl ucosa de la sangre a las células del organismo . Sin embargo , las personas que tienen diabetes o bien no prod ucen insuli na o no pueden usar eficazmente la insulina que producen ; por consiguiente, no pueden trasladar la glucosa a las células, La glucosa se acumula en la sangre creando un trastorno llamado hiperglucemia , y con el paso del tiempo, puede causar problemas de salud g raves. La diabetes es un sínd rome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados . El síndrome metabólico, que se caracteriza en general por hi perglucemia , comprende alteraciones en el metabolismo de los carbohid ratos, las grasas y las proteínas causadas por la ausencia de secreción de insulina o por una secreción marcadamente reducida y/o una acción i neficaz de la i nsulina . El síndrome vascular con siste en anomal ías en los vasos sangu íneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. Las anomal ías en los sistemas nerviosos periférico y autónomo también son parte del síndrome diabético . Aproximadamente entre el 5 % y 1 0 % de las personas que tienen diabetes tienen DM I D . Estos i ndividuos no producen insul ina y por consiguiente se deben inyectar la insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre normales. La DM I D se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena causados por la destrucción de las células ß del páncreas productoras de la insulina, la característica que distingue más fácilmente la DMID de la DMNID La DMID, denominada otrora diabetes de comienzo juvenil, ataca a jóvenes y a adultos mayores por igual. Aproximadamente entre el 90 y 95 % de las personas con diabetes tienen el tipos II (o DIVNID). Los sujetos con DMNID producen insulina, pero las cé ulas de sus organismos son resistentes a la insulina: las células no responden adecuadamente a la hormona, por lo tanto la glucosa se acumula en la sangre. La DMNID se caracteriza por una relativa disparidad entre la producción de insulina endógena y los requerimientos de insulina, produciendo niveles de glucosa en sangre elevados. En contraposición a la DMID, en la DMNID siempre hay cierta producción de insulina endógena; muchos de los pacientes con DMNID tienen niveles de insulina en sangre normales o incluso elevados, mientras otros pacientes con DMNID tienen una producción de insulina inadecuada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las personas a las que se les ha diagnosticado DMNID tiene 30 años de edad o más, y la mitad de todos los casos nuevos tiene 55 años de edad o más. En comparación con los blancos y los asiáticos, la DMNID es más común entre los indios estadounidenses, los estadounidenses de raza negra, los latinos e hispanos. Además, la aparición puede ser gradual o incluso clínicamente inadvertida, dificultando el diagnóstico.

La lesión patógena primaria en la DMNID sigue siendo esquiva. Muchos han sugerido que la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos es el suceso inicial. Los estudios epidemiológicos genéticos han respaldado esta opinión. De manera similar, se ha argumentado que las anomalías en la secreción de insulina son el defecto primario en la DMNID. Es probable que ambos fenómenos sean contribuyentes importantes al proceso de la enfermedad (Rimoin, D. L., et al., Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medical Genetics 3a Ed. 1:1.401-1.402 (1996)). Muchas personas con DMNID tienen estilos de vida sedentarios y son obesas: pesan aproximadamente 20 % más que el peso recomendado para su estatura y complexión. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la DMNID, la hipertensión y la aterosclerosis. La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas de salud humana más comunes en las sociedades industrializadas, En los países industrializados un tercio de la población, tiene al menos un sobrepeso del 20 %. En os Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas aumentó del 25 % a fines de los años setenta, al 33 % al comienzo los años noventa. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la DMNID. Las definiciones de obesidad difieren, pero en general, un sujeto que pese al menos un 20 % más que el peso recomendado para su estatura y complexión se considera obeso. El riesgo de padecer DMNID se triplica en sujetos con 30 % de sobrepeso y tres cuartos de los sujetos con D NID tienen sobrepeso. La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en los animales de laboratorio y los seres humanos, Sin embargo, los mecanismos moleculares que participan en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante las primeras etapas de la obesidad, una mayor secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de la iperglucemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, el funcionamiento de las células ß se deteriora y aparece la diabetes no insulinodependiente en aproximadamente el 20 % de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati F.L., et al., Arch. Intern, Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido por lo tanto en el principal factor de riesgo para la DMNID (Hill, J. O., et al., Science 280, 1.371-1.374 (1998)). No obstante, los factores que predisponen a una parte de los pacientes a la alteración de la secreción insulina en respuesta acumulación de grasas siguen siendo desconocidos La clasificación de una persona como con sobrepeso u obesa generalmente se determina basándose en su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo ,el peso corporal (kg) entre estatura al cuadrado (m2). Por lo tanto, las unidades de IMC kg/m2 y es posible calcular el rango de I MC asociado a una mortalidad m ínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un I M C en el rango de 25-30 kg/m2, y la obesidad como un I MC superior a 30 kg/m2 (ver la TABLA siguiente). Existen problemas con esta definición porque no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para compensar esto, la obesidad ¡también se puede defi nir basada en el contenido de grasa corporal : mayor del 25 % y del 30 % en hombres y mujeres, respectivamente Clasificación del peso mediante e índice de masa corporal (IMC) A medida que el I MC aumenta hay mayor riesgo de muerte debido a una diversidad de causas independientes de otros factores de riesgo . Las enfermedades más comunes que acompañan a la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava la diabetes), la colecistopatía (en particular cáncer) y las enfermedades reproductivas. La investigación ha indicado que i ncluso una reducción moderada del peso corporal puede corresponder a una red ucción importante del riesgo de padecer una cardiopatía coronaria .

La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de padecer enfermedades cardiovascu ares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la i nsuficiencia card íaca están a la cabeza de las complicaciones cardiovasculares i nducidas por la obesidad . Se calcula que si toda la población tuviera un peso ideal , el riesgo de i nsuficiencia coronaria disminuiría en un 25 % y el riesgo de insuficiencia card íaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35 % . La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en los sujetos menores de 50 años que tienen un sobrepeso del 30 % . El paciente con diabetes enfrenta u na red ucción del 30 % en su vida .

Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen aproximadamente tres veces más probabilidades que las personas sin diabetes de padecer una cardiopatía importante y hasta cinco veces más probabi lidades de tener un accidente cerebrovascular. Estos resultados enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la DM N I D y para cardiopatías coronarias y el valor potencial de un enfoque integral de la prevención de estas afecciones (Perry, I . J . , et al . , BMJ 31 0 , 560-564 ( 1 995)). La diabetes también ha estado implicada en la aparición de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso . La enfermedad renal , también denominada nefropatía, se produce cuando se daña el "mecanismo filtrante" del riñon y las proteínas pasan a la orina en cantidades excesivas y con el tiempo el riñon falla. La diabetes también es una causa principal del daño a la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes se asocia a daño nervioso, especialmente en las piernas y los pies, que interfiere con la capacidad para sentir dolor y contribuye a infecciones graves. Consideradas juntas, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas nacionales de muerte. Breve descri pción de la invención La presente invención se dirige a los compuestos que se unen y modulan la actividad de un GPC R (receptor acoplado a proteínas G), al que aquí se hace referencia como RUP3, y a sus usos. El término RUP3 según se usa aquí incluye las secuencias humanas encontradas en GeneBank con el número de registro AY28841 6, las variantes alélicas naturales, los ortólogos de mamíferos y sus mutantes recombinantes. Un RUP3 humano que se prefiere para usar en el cribado y análisis de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia nucleotídica de SEQ I D. N°: 1 y la correspondiente secuencia aminoacídica en SEQ I D N°: 2 que se encuentran en la Solicitud PCT N° W02005/007647. Un aspecto de la presente invención tiene relación con el compuesto, éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6- [1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, como se muestra en la lórmula (I): y sus sales, solvatos e hidratos aceptables farmacéuticamente. Un aspecto de la presente invención tiene relación con las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención tiene relación con los métodos de tratamiento de un trastorno metabólico en un individ uo que comprenden administrar al | individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste. Un aspecto de la presentí! invención tiene relación con métodos para tratar la obesidad en un individ uo que comprenden administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste. Un aspecto de la presente i nvención tiene relación con métodos para disminuir la ingesta d e alimentos de un individuo, que comprenden administrar al individuo que tiene necesidad , una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste. Un aspecto de la presente invención tiene relación con métodos para inducir saciedad en un individ uo que comprenden administrar al individuo que tiene necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente i nvención o una composición farmacéutica de éste. Un aspecto de la presente invención tiene relación con métodos para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo que comprenden administrar al individuo que tiene necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste. Un aspecto de la presente invención tiene relación con métodos para modular un receptor RU P3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente i nvención . En algunas npodalidades, el compuesto es un agonista del receptor RU P3. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de modulación de un receptor RUP3 para el tratamiento de un trastorno metabólico. Algunas modalidades de la presente invención incl uyen métodos de mod ulación de un receptor RU P3 en un individ uo que comprenden poner en contacto el r eceptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RU P3 disminuye la i ngesta de alimentos del individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de modulación de un receptor RU P3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la mod ulación del receptor RU P3 i nduce saciedad en el individuo.

Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de modulación de un receptor RU P3 en un individuo que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RU P3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. Un aspecto de la presente invención tiene relación con el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para usar en el tratam iento de un trastorno metabólico .

U n aspecto de la presente invención tiene relación con el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para usar en la red ucción de la ingesta de alimentos en un individuo . Un aspecto de la presente invención tiene relación con el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para usar en la inducción de saciedad en un individ uo.

Un aspecto de la presente invención tiene relación con el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para usar en el control o la reducción del aumento de peso en un i ndividuo . Un aspecto de la presente invención tiene relación con un compuesto de la presente invención para usar en un método de tratamiento de un organismo humano o animal mediante terapia . Un aspecto de la presente invención tiene relación con un compuesto de la presente invención para usar en un método de tratamiento de un trastorno metabólico del organismo humano o animal mediante terapia. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades el mam ífero es un ser humano. Algunas modalidades de la presente invención tienen relación con un índice de masa corporal del ser humano entre aproximadamente 1 8.5 y 45. En algunas modalidades, el ser hu mano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 25 y 45.

En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 30 y 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproxi madamente 35 y 45. En algunas modalidades , el trastorno metabólico es d iabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa , resistencia a la insuli na, hiperglucemia , hiperl ipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia , dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno metabólico es diabetes ti po I I . En algunas modalidades, el trastorno metabólico es hiperglucemia . En alg unas modalidades, el trastorno metabólico es hi perlipidemia. En alg unas modalidades , el trastorno metabólico es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el trastorno metabólico es diabetes tipo I . En algunas modalidades, el trastorno metabólico es disli pidemia. En algunas modalidades, el trastorno metabólico es el síndrome X. Un aspecto de la presenté i nvención tiene relación con métodos para preparar composiciones farmacéuticas que contienen mezclar un compuesto de la presente invención y un portador aceptable farmacéuticamente. El solicitante se reserva el derecho de exclui r uno cualquiera o más de los compuestos de cualquiera de las modalidades de la invención . El solicitante se reserva además el derecho de excluir cualquier enfermedad , afección o trastorno de cualquiera de las modalidades de la i nvención . Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra el AUC contra dosis de la farmacocinética del aumento de la dosis para el éster isoprop ílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (es decir, el compuesto de fórmula (I )) en comparación con diferentes compuestos de RU P3, ver los detalles en el ejemplo 5. Descripción detallada de la invención La invención se describe ajqu í detalladamente usando los términos definidos a continuación a menos que se indique lo contrario . AGON ISTA significará una porción que i nteractúa con un receptor y lo activa , como el receptor RU P3, e inicia una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando las porciones activan la respuesta intracelular después de unirse al receptor, o mejoran la unión de GTP a las membranas. COM POSI CIÓN significará uln material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación , una composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador aceptable farmacéuticamente. PON ER EN CONTACTO ? PON I EN DO EN CONTACTO significará juntar las porciones indicadas ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por lo tanto, "poner en contacto" un receptor RU P3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo , por ejemplo un ser humano, que tenga un receptor RUP3, así como, por ejemplo, introd ucir un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o una preparación más purificada que contenga un receptor RUP3. QU E N ECES ITA EL TRATAM I ENTO como se usa aqu í se refiere al juicio hecho por un proveedor de asistencia (por ejemplo , un médico, una enfermera, una enfermera de atención primaria , etc. en el caso de los seres humanos o un veterinario en el caso de los animales, incluidos los mam íferos no humanos) de que un individ uo o animal requiere o se beneficiará de tratamiento. Este juicio se hace basado en una diversidad de factores que están en la esfera de u n proveedor de asistencia , pero que i ncluye el conocimiento de que el individuo está enfermo , o estará enfermo , como resultado de una enfermedad , afección o trastorno que es tratable por los compuestos de la invención . El término "tratamiento" también hace referencia alternativamente a "profilaxis" . Por consiguiente, en general , "que necesita el tratamiento" se refiere al juicio del proveedor de asistencia de que el individ uo ya está enfermo, en consecuencia , los compuestos de la presente invenci ón se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad , la afección o el trastorno . Además, la expresión tam bién se refiere, alternativamente, al juicio hecho por el proveedor de asistencia de que el individuo se enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de manera protectora o preventiva. I N DIVI DUO como se usa aqu í; se refiere a cualquier animal , en una modalidad es un vertebrado , en otra modalidad es un mam ífero (tanto primate como no primate), |y los ejemplos i ncluyen pero no exclusivamente a la vaca , el cabal o, la oveja , el cerdo , el pollo, el pavo, la codorniz, el gato, el perro, el ratón , la rata, el conejo , el cobayo , otros roedores , el mono y similares. En otra modalidad , es un ser humano y en ciertas modalidades, el ser humano es un lactante, un niño , un adolescente o un adulto. En una modalidad , el paciente corre el riesgo de padecer una enfermedad o trastorno metabólico. Un paciente que corre riesgo incluye, pero no exclusivamente , aquellos pacientes con antecedentes hereditarios de una enfermedad o trastorno metaból ico, o cuyo estado de salud física los pone en riesgo de padecer una enfermedad o trastorno metabólico . En otra modalidad , el proveedor de asistencia sanitaria o alguien actuando bajo la orientación del proveedor de asistencia sanitaria ha determinado que el paciente tiene una enfermedad o trastorno metabólico.

INHIBIR o INHIBIENDO, en relación con el término "respuesta" significará que una respuesta se disminuye o se previene en presencia de un compuesto en contraposición con la falta del compuesto. Según se usan aquí, los términos MODULAR o MODULANDO querrán hacer referencia a un aumento o disminución en la cantidad, la calidad, la respuesta o el efecto de una actividad, función o molécula en particular. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA significará una composición que comprende al menos un compuesto de la presente invención y al menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable. Los técnicos con experiencia en el tema comprenderán y se darán cuenta de las técnicas apropiadas para preparar dichas composiciones. CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFICAZ como se usa aquí se refiere a la cantidad de principio activo o composición farmacéutica que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo ser humano que busca investigador, el veterinario, el médico u otro clínico, que incluye una o más de las siguientes: (1) Prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, la afección o el trastorno pero todavía no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) Inhibir la enfermedad; por (ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad , afección o trastorno (es decir, detener la evolución de la patolog ía y/o sintomatología), y (3) Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad , afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad , afección o trastorno (es decir, revertir/disminuir la patología y/o sintomatología). Compuestos de la presente invención El compuesto éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, como se muestra en la fórmula (I), es un agonista potente del receptor RUP3 y es capaz de reducir la glucosa sanguínea en el modelo oGTT. Además, el éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[' ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíj ico también demostró poseer una farmacocinética lineal de aumento de la dosis. El compuesto, éster isopropílico de ácido 4-[5-metox¡-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, también presenta me ores características con relación a las enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, la presenté invención proporciona el éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico y métodos Ninguna de éstas logra la norma ización exacta de los niveles de glucosa en la sangre y ambas conllevan el riesgo de ind ucir hipoglucemia . Por estas razones, existe un gran interés en desarrollar productos farmacéuticos que actúen de forma dependiente de la glucosa, es decir potenciadores de la señalización de glucosa . Los si stemas de señalización fisiológica que fu ncionan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos del intestino GLP1 , GI P y PACAP. Estas hormonas actúan a través del receptor acoplado a proteínas G af'n para estimular la producción de AM Pc en las células ß pa ncreáticas. El aumento de AM Pc no parece dar lugar a la estimulación de la liberación de i nsulina durante el ayuno o el estado preprandial . Sirt embargo , una serie de objetivos bioqu ímicos de la señalización de AM Pc, incluido el canal de potasio sensible a ATP, los canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica , son mod ficados de tal manera que la respuesta secretoria de insulina a un estímulo de glucosa posprandial aumenta marcadamente. En consecuencia, los agonistas de los novedosos GPCR de las células ß, que fu ncionan de la misma manera, incluido RU P3, ambién estimularán la liberación de insulina endógena y en consecuencia promoverán la normoglucemia en la diabetes tipo I También se establece que un aumento del AM Pc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP 1 , promueve la proliferación de células ß, in h ibe la m uerte de células ß y por lo tanto mejora la masa del islote. Se espera que este efecto positivo sobre la masa de células ß sea beneficioso tanto en la diabetes tipo donde se produce i nsuficiente insu ina , como en la diabetes tipo I , en la que las células ß son destru idas por una respuesta autoi nmu n ita ria inapropiada. Algunos GPCR de las células ß , i ncluido RUP3, también están presentes en el hi potálamo donde modulan el hambre, la saciedad , disminuyen la ingesta de alimentos, controlando o dismi nuyendo el peso y el gasto de energía . En consecuencia , dada su función dentro de los circuitos hipotalámicos, los agonistas o los agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y por consiguiente modulan el peso . Está también bien estab ecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa en otros sistemas fisiológicos. Por lo tanto, hay a menudo una evol ución conjunta de varias enfermedades (por ejemplo, diabetes tipo I , diabetes ti po tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina , hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia , dislipidemia, obesidad o enfermedades cardiovasculares en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que se producen claramente de manera secundaria a la diabetes (por ejemplo, nefropatía o neuropatía periférica). Por lo tanto, se espera que un tratamiento eficaz de la afección diabética sea a la vez beneficioso para las otras enfermedades interconectadas. En algunas modalidades de la presente invención el trastorno metabólico es hiperlipidemia , diabetes tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2 , diabetes tipo 1 idiopática (tipo 1 b), diabetes autoinmunitaria latente adulto (LADA), diabetes tipo comienzo temprano (EOD), diabetes atípica de comienzo juvenil (YOAD), diabetes juvenil de comienzo tardío (MODY), diabetes relacionada con malnutrición , diabetes gestacional , cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, reestenosis después de una angioplastia, vasculopatía periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico (por ejemplo, necrosis y apoptosis) , dislipidemia, lipemia posprandial , intolerancia a la glucosa (IGT), intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad , osteoporosis, hipertensión, insificiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomerulosclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética , síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual , cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, intolerancia a la glucosa, intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, obesidad , disfunción eréctil , trastornos cutánejos y del tejido conjuntivo, úlceras de pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. Composiciones farmacéuticas v sáles Otro aspecto de la presente invención tiene relación con composiciones farmacéuticas que contienen el éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6- 1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidi n-4-iloxi]-piperidi n-1 -carboxílico , de fórmula (I), una sal , solvato o hidrato aceptables farmacéuticamente de éste y uno o más soportes aceptables farmacéuticamente. Algunas modalidades de la presente i nvención tienen relación con las composiciones farmacéuticas que contienen el éster isopropílico de ácido 4-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 - il-piridin-3-ilamino)-piri midin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico y un portador aceptable farmacéuticamente. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composijción farmacéutica que comprende mezclar el éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-pi ridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidini- 1 -carboxilico o una sal de éste farmacéuticamente aceptable y un portador aceptable farmacéuticamente. Las formulaciones se pueden preparar por cualquiera método adecuado , en general mezclando uniformemente el principio activo con l íquidos o soportes sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y luego , si fuera necesario , dándole la forma adecuada a la mezcla . Los excipientes convenciona es, como los aglutinantes, los agentes de carga , los humectantes, los lubricantes para compresión y los desintegrantes aceptables se pueden usar en los comprimidos y las cápsulas para administración oral . Las preparaciones l íquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes.

Alternativamente , las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo l íquido adecuado antes del uso. Otros aditivos como los agentes de suspensión o los emulsionantes, los vehículos no acuosos (incluidos los aceites comestibles), los conservantes y los aromatizantes y colorantes se pueden agregar a los preparativos l íquidos. Se pueden preparar formas farmacéuticas parenterales disolviendo compuesto de la invención en un vehículo l íquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolla apropiados. Estos son apenas unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos por los técnicos en la materia para preparar formas de dosis. Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas bien conocidas por los técnicos con experiencia. Los soportes aceptables farmacéuticamente adecuados, aparte de los mencionados aqu í, son bien conocidos por los técnicos, por ejemplo, consultar Remington , The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición , 2000 , Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R. , et al . ). Aunque es posi ble que, para usar en el tratamiento, un compuesto de la invención , en | un uso alternativo pueda ser administrado como un producto qulímico bruto o puro, es preferi ble sin embargo presentar el compuesto o pri ncipio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprenda además un portador aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona además, por lo tanto, formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado de éste aceptables farmacéuticamente junto con uno o más soportes aceptables farmacéuticamente y/o ingredientes profilácticos. Los soportes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente nocivos para el receptor. Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal , nasal , tópica (incluidas bucal y sublingual ), vaginal o parenteral (incluidas intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la ad ministración por inhalación , insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco en una tasa controlada al presentar el fármaco para absorción de manera eficaz con un m ínimo de degradación . De manera característica, los parches transdérmicos comprenden una capa posterior impermeable , un adhesivo sensible a una presión simple y una capa protectora desmontable con un revestimiento de liberación . Un técnico con experiencia comprenderá y apreciará las técnicas adecuadas para fabricar un parche transdérmico de la eficacia deseada basado en las necesidades del técnico. Los compuestos de la invención , junto con un adyuvante , portador o diluyente convencionales] se pueden colocar, por lo tanto, dentro de las formulaciones farmacéuticas y sus unidades de dosificación y de esa manera se pueden em plear como sólidos, en forma de comprimidos o cápsulas rellenas, o como l íquidos en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con lo mismo, todas para uso oral , en forma de supositorios para administración rectal ; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (i ncluida la subcutánea). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas farmacéuticas pueden comprender los ingredientes convencionales en las proporciones convencionales con o si n otros compuestos o principios activos, y dichas formas farmacéuticas pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde con el rango de dosificación diaria concebido que se va a emplear. Para la administración oral , la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, suspensión o l íquido. La composición farmacéutica se elabora preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad determi nada del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son las cápsulas , os comprimidos, los polvos, los gránulos o una suspensión , con aditivos convencionales como lactosa , manitol , almidón de maíz o almidón de papa ; con aglutinantes como celulosa cristalina , derivados de celulosa , acacia, almidón de ma íz o gelatinas; con desintegrantes como almidón de maíz, almidón de papa o carboxi metilcel ulosa sódica ; y con lubricantes como talco o estearato de magnesio. El principio activo también se puede administrar mediante inyección como una composición donde se pueden usar, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como un portador adecuado farmacéuticamente aceptable. La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, y como es usual y conocido por el médico, se adaptará a las condiciones individuales en cada caso. Depende, por ejemp o, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tra :ar, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata la enfermedad aguda o crónica o se lleva a cabo profilaxis o de si administran otros compuestos activos además de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, las dosis de la presente invención incluyen , pero no exclusivamente, de aproximadamente 0.001 mg a 5000 mg , de aproximadamente 0.001 a 2500 mg, de aproximadamente 0.001 a 1 .000 mg, de aproximadamente 0.001 a 500 mg , de aproximadamente 0.001 mg a 250 mg, de aproximadamente 0.001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0.001 mg a 50 mg y de aproximadamente 0.001 mg a 25 mg . La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por d ía. La subdosis misma se puede fraccionar aún más, por ejemplo, en una cantidad de administraciones distintas espaciadas flexiblemente. Dependiendo del individuo y según el médico o el proveedor de asistencia sanitaria considere apropiado puede ser necesario apartarse de las dosis descritas aqu í en más o en menos. La cantidad de un compuesto de la invención , o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, necesaria para usar en el tratamiento variará no solo según ?e? sal particular seleccionada sino también según la vía de admi nistración , la naturaleza de la afección que está siendo tratada y la edad y estado del paciente y en último término será a criterio del médico o el cl ínico tratante. En general , un técnico con experiencia sabe cómo extrapolar los datos obtenidos in vivo en un sistema modelo , generalmente en un modelo animal , a otro, como un ser humano. Habitualmente, los modelos animales incluyen , pero no exclusivamente, el modelo de diabetes en roedores según se describe en el Ejemplo , más adelante (así como otros modelos animales conocidos por los técnicos en la materia, como los d ivulgados por Reed y Scribner en Diabetes , Obesity and Metabolism , 1 , 1 999 , 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones sólo se pueden basar en el peso del animal en el modelo respectivo en comparación con otro, como un mam ífero , preferentemente un ser humano , sin embargo, más a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos, si no más bien i ncorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen , pero no exclusivamente, el tipo, la edad , el peso, el sexo, el régimen alimentario y la enfermedad de paciente, la gravedad de la enfermedad , la administración , consideraciones farmacológicas como la actividad , la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del] compuesto particular empleado, si se usa un sistema de liberación del fármaco, si se está tratando una enfermedad aguda o crónica o se está llevando a cabo profilaxis o si se están administrando otros compuestos activos además de los compuestos de la presente invención como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores como los citados anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar mucho y por consiguiente se puede apartar de un régimen de dosificación preferido y un técnico con experiencia reconocerá que se puede probar una dosificación y un régimen de dosificación fuera de estos rangos típicos y que, llegado el caso, se puede usar en los métodos de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia gama de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los ¡técnicos con experiencia que las formas farmacéuticas siguientes pueden comprender, como el componente activo, o bien un compuesto de la invención o bien una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, el portador farmacéuticamente aceptable adecuado elegido puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos , pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión , aglutinantes, conservantes, desintegrantes de comprimidos , o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido . En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en las proporciones adecuadas y se compacta para darle la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener entre el 0, 5 y aproximadamente el 90 por ciento del compuesto de la invención ; sin embargo , un técnico con experiencia sabrá cuando son necesarias cantidades fuera de este rango . Los soportes adecuados para los polvos y los comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina , almidón , gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión , manteca de cacao y similares. El término "preparación" está concebido para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo , con| o sin soportes, está rodeado por un portador, que está por lo tanto en asociación con él . De la misma manera , están incluidos los sellos y las tabletas. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los sellos y las tabletas se pueden usar como formas sólidas adecuadas para administración oral . Para la preparación de su positorios, se derrite primero una cera de bajo punto de fusión , como una mezcla de gl icéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente all í, po r ejemplo agitando. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes convenientes clasificados por tamaño , se deja enfriar, y de ese modo solidificar. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, ¡tapones, cremas, geles, pastas, espumas o l íquidos pulverizables qtje contienen además del pri ncipio activo los soportes que los técnicos saben que son apropiados. Las preparaciones en forma l íquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua y propilenglicol . Por ejemplo , las preparaciones l íquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol . Las preparaciones i nyectables, por ejemplo , las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión . La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un d iluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la sol ución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio . Además, tradicionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión . Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo suave incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos como el ácido oleico. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formular, por lo tanto, para ad ministración parenteral (por ejemplo, por inyección , por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pueden presentar en formas farmacéuticas como ampollas, jeringas precargadas, infusiones de pequeño vol umen o en envases multidosis con el agregado de un conservante. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en veh ículos acuosos u oleosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión , estabilizantes y/o dispersantes. Alternativaménte, el principio activo puede estar en forma de polvo , obtenido aislando asépticamente el sólido estéril o liofilizando la solución , para su reconstitución con un veh ículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de usar. Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por disolución o suspensión del componente activo en agua y agregando colorantes, aromatizantes, estabilizantes o espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral . Dichas formas l íquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, soluciones amortiguadoras, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. Para la administración tópica a la epidermis los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con el agregado de espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán una o más emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen tabletas que comprenden el principio activo en una base aromatizada , generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base i nerte como gelati na y glicerina o sacarosa y acacia; y los enj uagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma monodosis o multidosis. En el último caso el de un cuentagotas o pipeta, esto se puede lograr mediante la administración por el paciente de un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o la suspensión . En el caso de un pulverizador, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba que dosifique el l íquido pulverizable. La administración a las vías respiratorias también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado . Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación , esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, una bomba nebulizadora , un aparato de inhalación , un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol se pueden preparar mediante procesos bien conocidos por los técnicos con experiencia. Para su preparación , por ejemplo, se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua , mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas empleando los aditivos usuales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad , solubilizantes , dispersantes y otros y, si fuera apropiado, los propelentes usuales, por ejemplo inclui r dióxido de carbono, CFC, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano y similares. El aerosol puede también convenientemente contener un tensioactivo como la lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora . En las formulaciones destinadas a la administración a las vías respiratorias, incluidas las formulaciones intranasales, en general el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 1 0 micrómetros o menos, Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos por os técnicos con experiencia, por ejemplo por micron ización . Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para la liberación prolongada del principio activo. Alternativamente los principios activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco , por e emplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como lactosa, almidón , derivados del almidón como la hidroxipropilmetilcelulosa polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo se puede presentar en formas farmacéuticas por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo , de gelatina, o empaques de burbuja , de los que el polvo puede ser admi nistrado por medio de un inhalador, Las preparaciones farmacéu ¡cas están preferentemente formas farmacéuticas. De esta manera , la preparación se puede subdividir en dosis unitarias que contengan cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica puede ser una preparación envasada, donde el envase contiene cantidades separadas de la preparación , como comprimidos y cápsulas envasados y polvos en viales o ampollas. Asimismo , la forma farmacéutica puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o u na tableta misma , o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de éstas en un empaque. Los comprimidos o cápsulas para administración oral y los l íquidos para ad ministración intravenosa, son las composiciones preferidas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales aceptables farmacéuticamente incluidas las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente preparadas a partir de los ácidos atóxicos aceptables farmacéuticamente incluidos los ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido se pueden obtener como producto directo de la síntesis del compuesto. Alternativamente, se puede disolver la base libre en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y aislar la sal evaporando el disolvente o si no separando la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular comunes usando los métodos conocidos por los técnicos con experiencia. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de la presente invención junto con al menos un agente farmacéutico como los descritos y junto con un portador aceptable farmacéuticamente. En algunas modalidades los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en : sulfonil ureas, meglitinidas, biguanídas, inhibidores de la a-glucosidasa , agonistas del receptor gama activado por proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?), insulina, análogos de la insulina , inhibidores de la H MG-CoA red uctasa, hipocolesterolemiantes (por ejemplo , fibratos que incluyen : fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozi l , clofibrato y similares; secuestrantes del ácido biliar que incluyen : colestiramina , colestipol y similares; y niacina), antiagregantes plaquetarios (por ejemplo , aspirina y antagonistas de los receptores de adenosina difosfato que incluyen : clopidogrel , ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , antagonistas de los receptores de la angiotensina I I y adiponectina Se señala que cuando los moduladores del receptor RU P3 se utilizan como principios activos en una composición farmacéutica, estos no están concebidos sólo para usar en seres humanos, sino también en otros mamíferos. En efecto, los adelantos recientes en el área de la atención sanitaria anima indican que se debe considerar el uso de principios activos, comb los moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y los moduladores de los receptores RUP3 en otros animales domésticos en los que no existe ninguna enfermedad o trastorno evidente (por ejemplo, los animales adaptados a alimentos como las vacas, los pollos, los peces, etc. ). Los técnicos con experiencia comprenderán fácilmente la utilidad de dichos compuestos en tales escenarios Terapia de combinación En el contexto de la presente invención, se puede usar un compuesto como los descritos o una composición farmacéutica de éste para modular la actividad de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos mediados por el receptor RUP3 como las descritas. Entre los ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 se encuentra el tratamiento de los trastornos metabólicos. Los trastornos metabólicos incluyen, pero no exclusivamente, hiperlipidemia, diabetes tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2 y las afecciones asociadas con el as, como, sin carácter limitante, cardiopatía coronaria, accidenté cerebrovascular isquémico , reestenosis después de una angioplastia, vasculopatía periférica, claudicación intermitente, infarto mi cárdico (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia , lipemia posprandial , intolerancia a la glucosa ( IGT), intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica , cetosis, artritis, obesidad , osteoporosis, hipertensión , insuficiencia card íaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica , retinopatía diabética , degeneración macular, catarata , nefropatía diabética , glomerulosclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética , sínd rome metabólico , sínd rome X, sínd rome premenstrual , cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, reestenosis vascular, hiperglucemia , hiperinsulinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa , intolerancia a la glucosa , intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, obesidad , disfunción erectil , trastornos cutáneos y del tejido conj untivo, úlceras de pies y colitis ulcerosa, disfuncion endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. En algunas modalidades, los trastornos metabólicos incluyen diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la gl ucosa, resistencia a la insuli na , hiperglucemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia , dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RU P3 i ncluyen el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso disminuyendo la ingesta de alimentos, induciendo saciedad (esj decir, sensación de plenitud ), controlando el aumento de peso , reduciendo el peso corporal y/o afectando al metabolismo de tal manera que el receptor pierda peso y/o lo mantenga . Aunque los compuestos de la | invención se pueden administrar como el único fármaco (es decir, monoterapia), también se pueden usar en combinación con otros ármacos (es decir, terapia de combinación ) para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos descritos aqu í. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención incl uye métodos de tratamiento de un trastorno metabólico, incluido un trastorno relacionado con el peso, como la obesidad , que comprenden admi nistrar a un individuo que necesita profilaxis y/o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales como los que se describen aquí. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incl uyen agentes contra la obesidad como los inhibidores de la secreción de la apolipoproteína B/proteína de transferencia microsómica de triglicéridos (apo-B/MTP), los agonistas de MCR-4, los agonistas de la colescistoquinina-A (CCK-A), los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), los agentes simpaticomiméticos, los | agonistas de los receptores adrenérgicos ß3, los agonistas de la dopamina (por ejemplo , bromocriptina), los análogos de Jos receptores de la hormona estimulante de los melanocitos, los antagonistas de los receptores canabinoides 1 [por ejemplo, S R1 41 71 6: N-(pi peridin-1 -il )-5-(4-clorofenil )-1 -(2 ,4-diclorofenil )-4-met 1-1 H-pirazol-3-carboxamida] , antagonistas de la hormona concentradora de melani na , lepti nas (la proteína OB), análogos de la leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de la lipasa (como tetrahidrolipstatina , es deci r, Orlistat), anorexígenos (como un agonista de la bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de ésta , agonistas o antagonistas de los receptores de glucocorticoides, antagonistas de los receptores eje orexina , antagonistas de la proteína de unión de urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante al glucagón , factores neurotróficos ciliares (como Axokine™ comercializado por Regeneron Pharmaceuticals, I nc. , Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Ci ncinnati , OH ), proteínas humanas relacionadas con agouti (AG RP), antagonistas de los receptores de grelina, antagonis as o agonistas inversos de los 3 receptores de la histamina, agonistas de los receptores de neuromedina U , anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina , mazi ndol y similares) e inhibidores del apetito (por ejemplo, bupropión). Otros agentes contra la obesidad , incluidos los que se establecen más adelante, son bien conocidos, o serán fácilmente evidentes a la l uz de la divulgación de la presente, para un técnico con experiencia .

En algunas modalidades , los agentes contra la obesidad se seleccionan del grupo que consiste en orlistat, sibutramina , bromocriptina , efedrina, leptina y pseudoefedrina . En otra modalidad , los compuestos de la presente ] invención y las terapias de combinación se administran conj untamente con el ejercicio y/o un régimen alimentario prudente. Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes contra la obesidad , anorexígenos , inhibidores del apetito y agentes relacionados no está limitado a los indicados precedentemente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualqu ier fármaco o composición farmacéutica útil para el tratamiento del sobrepeso y de los individ uos obesos. Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente i nvención con otros fármacos no está limitado a los indicados aqu í precedentemente o a continuación , sino que incl uye en principio cualquier combinación con cualquier fármaco o composición farmacéutica útil para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones o los trastornos que están vinculados a los trastornos metabólicos. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de tratamiento de una enfermedad , trastorno, afección o complicación de éstos como los descritos aquí, que comprenden la administración a un individuo que necesita dicho tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinaci|ón con al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en: sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en el área), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en el área), las biguanidas (por ejemplo, biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en el área), inhibidores de la a-glucosidasa [por ejemplo, acarbosa, N-(1 ,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol e inhibidores de la a-glucosidasa conocidos en el área], agonistas del receptor gama activado por proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?) ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501 51 6 y agonistas PPAR-? conocidos en el área), insulina , análogos de la insulina, inhibidores de la HMG |-- CoA reductasa (por ejemplo, rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS e inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en el área), hipocolesterolemiantes (por ejemplo, fibratos que incluyen: bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato y fibratos conocidos en el área; secuestrantes del ácido biliar que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), antiagregantes plaquetarios (por eje mplo, aspirina y antagonistas de los receptores de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel , ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en el área) , antagonistas de los receptores de la angiotensina II [por ejemplo, losartan (y la sal de potasio)], antagonistas de los receptores de la angiotensina II conocidos en el área, adiponectina, inhibidores de la síntesis de escualeno {por ejemplo, sal monopotásica del ácido (S)-a-[bis[2,2-dimetil(1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenbutanosulfónico (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis del escualeno conocidos en el área} y similares. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y los fármacos son administrados por separado. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos. Los fármacos adecuados que se pueden usar conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no exclusivamente, los agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP- ; exendina-4; insulinotropina ÍNN2211); inhibidores de dipeptidilpeptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de acil-CoA colesterol aciltransferasa (por ejemplo, ezetimiba, eflucimiba y compuestos similares), inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de trans erencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-52941 4, JTT-705, CETi-1 y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia microsómica de triglicéridos (por ejemplo, implitapide y compuestos similares), moduladores del colesterol (por ejemplo, NO-1 886 y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT1 03-279 y compuestos similares), moduladores de la vía de señalización de la insulina , como los inhibidores de las proteína tirosina fosfatasas ( PTPasas), los compuestos miméticos de moléculas que no son pequeñas y los inhibidores de la glutami na fructosa-6-fosfato amidotransferasa (G FAT), compuestos que influyen en la producción de glucosa hepática desregulada, como los inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), los inhibidores de la fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1 ,6-B Pasa), los inhibidores de la glucógeno fosforilasa (GP), los antagonistas de los receptores del glucagón y los inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), los inhibidores de la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDHK), los potenciadores de la sensibilidad a la i nsulina, los potenciadores de la secreción de insulina , los inhi bidores del vaciado gástrico, los antagonistas a2-ad renérgicos y los agonistas del receptor retinoide X (RXR). De conformidad con la presente invención , la combinación se puede usar mezclando los respectivos componentes activos, un compuesto de la presente invención y un fármaco, o bien todos juntos o independientemente con un portador, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. , fisiológicamente aceptables, como los descritos aquí precedentemente y administrando la mezcla o mezclas como una composición farmacéutica o bien por vía oral o por otra vía que no sea la oral . Cuando un compuesto o una mezcla de los compuestos de la presente invención se administran como una terapia de combinación con otro compuesto activo los fármacos se pueden formular como composiciones farmacéuticas diferentes administradas al mismo tiempo o en otro momento, o los fármacos se pueden administrar como una única composición. Otras aplicaciones Otro objetivo de la presente invención se relaciona con compuestos radiomarcados que serían útiles no sólo en radioimaginología sino también en los ensayos in vitro e in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras tisulares, incluso en el ser humano, y para identificar los ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado Otro objetivo de esta invención es desarrollar nuevos ensayos del receptor RUP3 que comprendan dichos compuestos radiomarcados La presente invención abarca el compuesto de fórmula (I) marcado isotópicamente y sus sales aceptables farmacéuticamente Los compuestos marcados "isotópicamente" o "radiomarcados" son los compuestos idénticos a los divulgados aquí, pero en los que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo con una masa atómica o número de masa di érente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no exclusivamente, 2H (que también se escribe con D por deuterio), 3H (que también se escribe con T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 12 l, 1 5l e 31l. El radionúclido a incorporar en los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica de dichos compuestos. Por ejemplo, para los ensayos de competencia y marcado in vitro del receptor RUP3, los compuestos que incorporen 3H, 1 C, 82Br, 12 l, 131l o 35S serán en general los más útiles. Para las aplicaciones de radioimaginología 11C, 18F, 125l, 123l, 124, 131, ?5Br 76Br Q 77ßG serán en general los más útiles. Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "marcado" es un compuesto de la presente invención que incorporó al menos un radionúclido; en algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 1 C, 12fM, 35S y 8 Br. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente son útiles en ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en los tejidos. En algunas modalidades los isótopos de los radionúclidos 3H y/o 1 C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) puede conceder ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación) y en consecuencia se puede preferir en algunas circunstancias1. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar en general siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los esquemas precedentes y los ejemplos que siguen , sustituyendo un reactivo que no está marcado isotópicamente por otro reactivo marcado isotópicamente. Otros métodos de síntesis que son útiles se tratan más adelante. Por otra parte, se debe comprender que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o bien el isótopo que se encuentra con más frecuencia o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso de dichos átomos. Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en los compuestos orgánicos se pueden aplicar a los compuestos de la invención y son bien conocidos por los técnicos. Estos métodos de síntesis se pueden usar para un producto intermedio o el compuesto final , por ejemplo, incorporando niveles de actividad de tritio en los compuestos de la presente invención y son del siguiente modo: A. Reducción catal ítica con gas tritio - Este procedimiento da lugar normalmente a productos con una actividad específica alta y requiere precursores halogenados o insaturados. B . Reducción con borohid ruro de sodio [3H] - Este procedimiento es más bien de bajo costo y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles como los aldeh idos, las cetonas, las lactonas, los ésteres y similares. C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H] - Este procedimiento ofrece productos de casi todas las actividades específicas teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles como los aldehidos, las cetonas, las lactonas, los ésteres y similares. D. Marcado por exposición á gas tritio - Este procedimiento impl ica la exposición de los precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado .

E . N-metilación usando yoduro de metilo [3H] - Este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos O-metilados o N-metilados (3H ) tratando precursores apropiados con yoduro de metilo (3H ) de actividad específica alta. Este método admite en general una actividad específica más alta , como ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol Se puede usar un compuesto del receptor RUP3 radiomarcado de la presente invención en un ensayo de cribado para identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, se puede evaluar la capacidad de un compuesto recién si ntetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) para reducir la unión del "compuesto radiomarcado" de I† presente invención al receptor RU P3. En consecuencia , la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el "compuesto j radiomarcado" de la presente invención en la unión al receptor RU P3 se correlaciona di rectamente con su afinidad de unión . Los compuestos marcados de a presente invención se unen al receptor RU P3. En una modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 500 µ ? , en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 Lenor de aproximadamente 1 00 µ? , aún en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 10 µ?, aún en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 1 µ? , todavía en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 0.1 µ? , todavía en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 0.01 µ? y todavía en otra modalidad el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 0.001 µ? . Como se reconocerá, los pasos de los métodos de la presente invención no necesitan ser realizados una determinada cantidad de veces ni en una secuencia particu ar. Otros objetivos, ventajas y características nuevas de esta invención se volverán evidentes a los técnicos con experiencia en el tema después del análisis de los ejemplos siguientes, los que fueron ¡concebidos con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Ejemplos Ejemplo 1 : Efectos in vivo de uln agonista de RUP3 sobre la homeostasia de la glucosa en las ratas Procedimiento general - Prueba Jral de tolerancia a la glucosa foGTT) Se mantuvo en ayunas durante 1 6 horas a ratas Sprague Dawley macho (Harían, San Diego, CA) que pesaban aproximadamente 350-375 g y se las agrupó aleatoriamente (n = 6) para recibir una dosis de un agonista de RUP3 de 0.3; 3 ó 30 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía oral mediante una aguja de alimentación nasogástrica (p.o. , vojumen 2 mL/kg ). En el tiempo 0 , se evaluaron los niveles de glucemia usando un glucosímetro (Accu-Chek Advantage, Roche Diagnostics), y se administró a las ratas o bien el vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20 % ) o bien el compuesto de prueba. Treinta minutos después de la administración del compuesto de prueba , se volvieron a evaluar los niveles de glucemia y se ad ministró a las ratas una dosis de dextrosa por vía oral de 3 g/kg . Se midieron los niveles de glucemia 30 min , 60 mi n y 1 20 min después de ese tiempo agonista de RU P3, éster isopropílico de ácido 4-[5-met xi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico [fórmula (I)], mostró una inhi bición media porcentual del 60 % en la fluctuación de glucosa, promediada entre los seis animales del grupo de tratamiento . Esto demuestra que el agonista de RU P3 éster isoprop íl ico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridi n-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, redujo la glucemia después de un estímulo con gl ucosa. Ejemplo 2: Ensayo de u nión al receptor Además de los métodos descritos aquí, otra manera de evaluar un compuesto de prueba es determinar las afinidades de unión al receptor RU P3. Este tipo de ensayo generalmente requiere un ligando radiomarcado para el receptor RU P3. Aparte del uso de ligandos conocidos para el receptor RU P3 y sus análogos radiomarcados, se pueden marcar los compuestos de fórmula ( I ) con un radioisótopo y usar en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de prueba por el receptor RUP3. Se puede usar un compuesto radiomarcado de RUP3 de fórmula (I) en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, se puede evaluar la capacidad de un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) para reducir la unión de un "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" al receptor RUP3. En consecuencia, la capacidad para competir con el "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" o ligando radiomarcado de RUP3 por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con la afinidad de unión del compuesto de prueba al receptor RUP3. Protocolo del ensayo para la determinación de unión al receptor para rup3: A. Preparación del receptor RUP3 Se transfectaron temporalmente 293 células (riñón humano, ATCC), con 10 ug de receptor humano RUP3 y 60 ul de Lipofectamina (por placa de 1 5 cm), se cultivaron en la placa durante 24 horas (75 % de confluencia) con un cambio de medio y se extrajeron con 10 ml/placa de solución amortiguadora Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM , pH 7.4). A continuación las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspendió en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM , pH 7.4 y se homogeneizó con un homogenizadorj Dounce de 50 mi y se volvió a centrifugar. Después de separar el sobrenadante, los sedimentos se almacenaron a -80°C, hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron sobre hielo durante 20 minutos y después se les agregaron 1 0 ml_ de la solución amortiguadora de incubación (Hepes 20 mM , MgCI2 1 mM , NaCI 1 00 mM , pH 7.4). Después las membranas se agitaron en un agitador tipo vórtex para resuspender el sedimento de membranas crudo y se homogeneizaron con un homogenizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 1 5 segundos en la posición 6. La concentración de la proteína de membrana se determinó usando el ensayo de proteína BRL Bradford. B. Ensayo de unión Para una unión total , se agrega un volumen total de 50 ul de membranas apropiadamente diluicJas (diluidas en la solución amortiguadora del ensayo que contiene Tris HCI 50 m (pH 7,4), MgCI2 1 0 mM y EDTA 1 mM ; 5-5 D ug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocilios seguido del agregado de 1 00 ul de la solución amortiguadora del ensayo y 50 ul de ligando de RUP3 radiomarcado. Para una unión no específica, se agregan 50 ul de la solución amortiguadora del ensayo en vez de 1 00 ul y otros 50 ul de RUP3 10 uM frío antes de agregar 50 ul del ligando de RUP3 radiomarcado. Después se incuban las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina filtrando las placas del ensayo a través de una placa filtrante de Microplates Devices GF/C Unifilter con un cosechador de placas de 96 pocilios Brandell seguido de lavado con Tris HC1 50 mM frío, pH 7.4 que contiene NaCI Luego, el fondo de la placa de filtración se sella, se agregan 50 ul de Optiphase Supermix a cada pocilio, la parte superior de las placas se sella y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios de competencia de compuestos, en vez de agregar 1 00 ul de la solución amortiguadora del ensayo, se agregan 100 ul del compuesto de prueba adecuadamente diluido a los pocilios apropiados seguido del agregado de 50 ul del ligando de RUP3 radiomarcado. C. Cálculos Los compuestos de prueba se ensayan inicialmente a concentraciones de 1 y 0.1 µ después a un rango de concentraciones elegido de modo la dosis del medio cause aproximadamente un 50 % de inhibición de la unión de un ligando de RUP3 radiomarcado (es decir, Gl50). La unión específica en ausencia del compuesto de prueba (Bo) es la diferencia entre la unión total (BT) y la unión no específica (NSB) y de la misma manera la unión específica (en presencia del compuesto de prueba) (B) es la diferencia entre la unión de desplazamiento (BD) y la unión no específica (NSB). Cl50 se determina a partir de una curva de respuesta a la inhibición, graficando logit-log de B/B0 % frente a la concentración del compuesto de prueba. Ki se calcula mediante la transformación de Cheng y Prustoff: K,=CI50 / (1 +[L] / K0) donde [L] es la concentración de un ligando de RUP3 radiomarcado usado en el ensayo y| KD es la constante de disociación de un ligando de RUP3 radiomarcado determinada independientemente en las mismas condiciones de unión . Ejemplo 3: Los compuestos de la invención y sus síntesis se ilustran aún más mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes se proveen para definir la invención más a fondo sin limitar, sin embargo, la invención a lo particular de estos ejemplos. Los compuestos que se describen aquí se denominan de acuerdo con la versión 7.0.1 de CS Chem Draw Ultra. En ciertos casos se usan los nombres comunes y se sobreentiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los técnicos con experiencia en el tema Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1 H N R) se registraron Varían Mercury Vx-400 equipado con una sonda autoconmutable de 4 núcleos y gradiente z o en un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (sonda de 4 núcleos) o una sonda BBI (inversa de banda ancha) y gradiente Los desplazamientos químicos se in orman en partes por millón (pp usando la señal del disolvente residual como referencia. Se usan las siguientes abreviaturas de NMR: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete , br = ancho. Las irradiaciones de microondas se llevaron a cabo usando un sintetizador Emyrs Synthesizer (Personal Chemistry). La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa delgada preparativa (TLC prep) se realizó , , fosfabiciclo[3.3.3]undecano (309 µ?, 0,870 mmol) y ferf-butóxido de sodio (10.0 g, 104 mmol) en dioxano (200 mi) se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla cruda se extrajo con acetato de etilo/H20 y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1, v/v). Las fracciones recogidas se concentraron y se purificaron aún más por recristalización de etanol para producir el compuesto del título (9.60 g, 46 %) como un sólido blanco. Masa exacta calculada para C22H28 80 : 468.2; Encontrada: LCMS m/z = 469.5 (M + H+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,26 (d, J 1,82-1,85 (m, 2 H); 2,02-2,06 (m, 2 ,H); 2,59 (s, 3 H); 3,38-3,45 (m, 2 H); 3,79-3,80 (m, 2 H); 3,99 (s, 3 H); 4,95 (sept, J = 6,32 Hz, 1 H); 5,37-5,39 (m, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 7, |76 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 8,63 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 9,12 (s, 1 H). Ejemplo 4: Protocolo para las respuestas a la dosis de RUP3 en melanóforos Se mantienen melanóforos en cultivo de acuerdo con lo informado por Potenza, M. N. y ijerner, M. R., en Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectan con el vector de expresión de RUP3 (pCMV) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se distribuyen en placas de 96 pocilios para el ensayo. A continuación, las células se cultivan durante 48 horas para que se recuperen del procedimiento de electroporación y para que logren lojs máximos niveles de expresión del receptor. El d ía del ensayo , el medio de cultivo de las células se reemplaza por una solución amortiguadora sin suero que contiene melatonina 1 0 nM . La melatoni na actúa en los melanóforos a través de un G PCR acoplado a Gi endógeno para reduci r los niveles intracelulares de AM Pc. En respuesta a los menores niveles de AM Pc, los melanóforos translocan su pigmento al centro de la célula. El efecto neto de esto es una impor ante disminución en la lectura de absorbancia de la monocapa de células en el pocilio, medida a 600-650 nM . Después de 1 hora de incubación en melatonina, las células tienen el pigmento completamente agregado. En este punto se toma una lectura de absorbancia inicial . Después se agregan diluciones seriadas de los compuestos de prueba a la placa y los compuestos que esti mulan a RU P3 producen aumentos de los niveles intracelulares de AM Pc. En respuesta a estos mayores niveles de AM Pc, los melanóforos translocan su pigmento nuevamente a la periferia celular. Después de una hora, las cél ulas estimuladas tienen el pigmento totalmente disperso . La monocapa de células en el estado disperso absorbe mucha más luz en el rango de 600-650 nm . El aumento medido de la absorbancia comparado con la lectura inicial le permite a uno cuantificar el grado de estimulación del receptor y trazar una curva dosis-respuesta. El compuesto éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico, según se muestra en la fórmula (I), es un agonista potente del receptor RUP3 en varias especies diferentes, CE50 = 2 nM (humano), 4 nM (perro), 57 nM (jratón) y 81 nM (rata). Ejemplo 5: Estudio farmacocinético de rango de dosis en ratas para el éster isopropílico de ácido 4-r5-metoxi-6-(2-metil-6-ri .2.41triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi1-piperidin-1 carboxílico. Animal, formulación del compuesto, dosificación v obtención de muestras de sangre: Se compraron ratas SD macho (250-300 g) a Charles River Laboratory; luego de ser recibidas, |los animales se colocaron en un ciclo de luz-oscuridad (luces encendidas de 6:30 am - 6:30 pm) Tuvieron acceso a voluntad al agua y a cuatro porciones de alimento diarios (Comida para roedores de Purina, Número de producto 5001 ). Las formulaciones de los compuestos se prepararon de la manera siguiente: La formulación de la inyección IV se preparó en hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 2Q % con una concentración de 0.667 mg/mL. Las formulaciones por vía oral se prepararon hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% con concentraciones de 0.3; 3 y 30 mg/kg. El volumen de dosificación para la inyección IV fue de 3 mL/kg y para la administración PO fue de 10 mL/kg. Se usaron cuatro ratas para cada grupo de dosis. La dosis de inyección IV fue de 2 mg/kg y la dosis PO fue de 3, 30 ó 300 mg/kg , respectivamente. Todas las ratas (4 ratas por grupo, alojadas individualmente) ayunaron durante toda la noche antes de la fase en vida. A la mañana siguiente, las ratas recibieron una inyección IV (mediante una inyección en la vena de la cola) o una dosis de al imentación nasogástrica del compuesto comenzando a las 8 am ( IV) y 9 am (PO). A continuación , se extrajo sangre del plexo orbitario de cada rata a las 0.085; 0.25; 0.5 ; 1 ; 2; 4 ; 6; 8 y 24 h (IV) o 0.5; 1 ; 2; 4; 6; 8 y 24 h ( PO) para obtener muestras de sangre para el análisis farmacocinético. Las muestras de sangre se obtuvieron por sangrado orbitario en tubos que conten ían E DTA, 0.25 ml_ de sangre cada vez. Estas muestras se pusieron en hielo y dentro de las 2 horas siguientes se preparó el plasma por centrifugaciójn a 3.000 rpm d urante 30 mi n a 4°C, se transfirieron 1 00 µ? de plasma a una caja de 96 tubos para el análisis farmacocinético. Anál isis de las muestras : Las muestras de plasma se prepararon de la manera siguiente.

Se agregaron doscientos microlitros de acetonitrilo que conten ía estándar interno a 1 00 µ ? de plasma para precipitar las proteínas. Se centrifugaron las muestras a 3000 g durante 5 minutos y el sobrenadante se extrajo para análisis por LC-MS-MS . Se prepararon estándares de calibración y muestras de control de calidad agregando un volumen conocido de solución de reserva del patrón (50 % de metanol , 50 % de H20) di rectamente al blanco de plasma y se trataron de manera idéntica a las muestras de plasma obtenidas. Los patrones de calibración se prepararon típicamente en el rango de 2.0 ng/mL a 1 0 pg/m L con reg resión lineal para la cuantificación .

Estos pasos de preparación de las muestras se automatizaron usando una terminal de manejo del l íquido (Tomtec Quadra 96) en el formato de 96 pocilios. Se realizó un análisis LC-MS- S de fase reversa usando reacciones múltiples o monitoreo de un ion seleccionado, para la detección de los iones característicos para cada fármaco candidato y se usó como patrón interno propranolol para los iones positivos o cloranfenícol para los iones negativos. Interpretación de los datos: Se calcularon los resultados! por análisis no compartimental usando la versión 3.1 de WinNonlin Pro basándose en los perfiles de concentración en plasma—tiempo para cada animal . Se determinaron los niveles plasmáticos según se describió antes y se compararon las áreas bajo la curva de concentración frente al tiempo oral e intravenosa (El AUC se calculó usando la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración cuantificable y después se extrapoló al infinito) para determinar el % de biodisponibilidad (% F) por la fórmula siguiente: Dosis (IV)*AUC(oral)/dosis(oral)*AUC(IV). Puede haber una variación significativa entre los animales individuales y el método analítico y esa variación se puso de manifiesto mediante los % de CV. El AUMC fue el primer momento estad ístico del AUC y se usó para calcular el tiempo medio de residencia (MRT= AUMC/AUC), que fue el tiempo promedio durante el cual el compuesto estuvo en el animal. La Cmax representó la concentración máxima observada, la Tmax fue el tiempo transcurrido hasta que se alcanzó la concentración máxima y T1 /2 fue la vida PCT/US2004/001 267 y el compuesto G [es decir, {6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-(6-metanosulfonil-2-metil-piridi n-3-il )-amina] que se describe en el género que se encuentra en PCT/US2006/000567. bien los agonistas RU P3 pueden ser útiles como productos terapéuticos en el tratamiento de varios trastornos metabólicos como los descritos, los compuestos que presentan propiedades farmacocinéticas de aumento de la dosis lineales, como el éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidi n-4-iloxi]-piperidi n-1 -carboxílico , son particularmente beneficiosos por una diversidad de razones. Por ejemplo , los compuestos con una re ación lineal de exposición contra dosis tienen los beneficios siguientes: Los parámetros farmacocinéticos son más predecibles cuando se administran dosis diferentes o cuando el fármaco se admi nistra por diferentes vías o como una dosis única o dosis múltiples. Es menos probable que los pacientes reciban una sobredosis cuando se aumenta ligeramente la dosis. Estos compuestos se absorben mejor y pueden tener una mejor biodisponibilidad oral . Los fármacos que no son lineales pueden tener una menor biodisponibilidad oral debido a varias razones posibles incluidas la concentración del fármaco en el tracto gastrointestinal próxima a su l ímite de solubilidad o a un sistema de transporte saturable para la absorción . Durante el desarrollo precl ínico de los fármacos estos compuestos pod rán alcanzar una exposición alta cuando se los dosifique a dosis mayores. Los técnicos con experiencia en el tema reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones, adiciones , sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos estipulados aqu í si n apartarse del esp íritu de la invención y que están , por consiguiente, considerados dentro del alcance de la invención . Todos los documentos a los que se hace re erencia anteriormente, incluidas , sin carácter limitante, las publicaciones impresas y las solicitudes provisionales y usuales de patente, se incorporan aqu í en su totalidad mediante referencia.

Claims (1)

1. dicho trastorno metabólico es hi perglucemia. 7. El método de acuerdo! con la reivindicación 3, donde dicho trastorno metabólico es hi per ipidemia. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho trastorno metabólico es hiper rigliceridemia . 9. El método de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho trastorno metabólico es diabetes tipo I 1 0. El método de acuerdo con la reivindicación 3 , donde dicho trastorno metabólico es dislipidemia. 1 1 . El método de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho trastorno metabólico es el síndrome X. 1 2. El método de acuerdo con cualquiera de las reivi ndicaciones 3 a 1 1 , donde dicho individuo es un mam ífero. 1 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 2 , donde dicho mamífero es un ser humano. 1 4. El método para tratar la obesidad en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2. 1 5. Un método para disminuir la ingesta de alimentos de un individuo que comprende administrar a dicho individuo que tiene necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2. 1 6. Un método para inducir saciedad en un i ndividuo que comprende administrar a dicho individuo que tiene necesidad u na cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2. 1 7. Un método para controlar o dismi nuir el aumento de peso en un individ uo que comprende ad ministrar a dicho i ndividuo que tiene necesidad una cantidad t erapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2. 1 8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 1 7 , donde dicho individuo es un mam ífero . 1 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1 8, donde dicho mam ífero es un ser humano . 20. El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 1 8.5 y aproximadamente 45. 21 . El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 30 y aproximadamente 45. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 1 9 , donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal entre aproximadamente 35 y aproximadamente 45. 24. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivi ndicación 1 para la producción de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico. 25. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para la producción de un medicamento para usar en el tratamiento de la diabetes tipo I , la diabetes tipo I I , la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipergl ucemia , la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia o el síndrome X. 26. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para usar en la disminución de la ingesta de alimentos en un individuo. 27. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para usar en la inducción de saciedad en un i ndividuo. 28. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para usar en el control o la disminución del aumento de peso en un individuo. 29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde dicho individuo es un mamífero . 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, donde d icho mamífero es un ser humano. 31 . El uso de acuerdo con la reivindicación 30, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de entre RESUM EN La presente invención se refiere a éster isopropílico de ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il-piridi n-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]piperidi n-1 -carboxílico, sales, soivatos e hidratos de él aceptables farmacéuticamente, que son moduladores del metabolismo de la glucosa . De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y| sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad . (Fórmula I ).