TW200804299A - Hydantoin based kinase inhibitors - Google Patents

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TW200804299A
TW200804299A TW096105927A TW96105927A TW200804299A TW 200804299 A TW200804299 A TW 200804299A TW 096105927 A TW096105927 A TW 096105927A TW 96105927 A TW96105927 A TW 96105927A TW 200804299 A TW200804299 A TW 200804299A
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ethoxy
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shao-qing Chen
Nicholas John Silvester Huby
Norman Kong
Steven Gregory Mischke
John Anthony Moliterni
Hong Wang
Zhuming Zhang
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Hoffmann La Roche
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Description

200804299 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以尿囊素為主之激酶抑制劑。 【先前技術】 本發明係關於尿囊素衍生物及其作為兩種常稱為meki 及MEK2之蛋白激酶的抑制劑用於治療諸如癌症之人類疾 病的用途。MEK為MAP激酶/ERK激酶之常用縮寫，MAp 激酶/ERK激酶又為絲裂原活化蛋白/細胞外信號調節激酶 激酶之縮寫。亦有時稱]^^]^為]^入1>1^激酶或MAp激酶激 酶。 癌症為以具有無限生長、局部擴增及全身性轉移之潛能 之惡性細胞及腫瘤增生為特徵的疾病。該非受控生長係由 與正常細胞中所見之彼等者不同的信號轉導途徑及對多種 生長因子之回應異常所引起。該等異常包括信號轉導級聯 中之或夕種仏號轉導蛋白之固有活性或細胞濃度的變 化w亥等變化常常由可於該等細胞内產生虛假促有絲分裂 信號之細胞内信號轉導蛋白的遺傳突變或過度表達所引 起。 絲裂原活化蛋白（MAp)激酶途徑表示一種與人類癌症之 毛展及進展有關之最佳特性化信號轉導途徑。該途徑經由 Ras/Raf/MEK/ERK信號級聯而使促有絲分裂信號自細胞表 面傳輸、、、田胞核中且擴增該等信號，在細胞核中活化轉錄因 子調靖基因表現且決定細胞結局。該途徑之組成性活化足 乂引I細胞轉型。歸因於異常受體酪胺酸激酶活化、Rm 118506.doc 200804299 突變或Raf突變之MAP激酶途徑不正常活化常見於人類癌 症中且表現為決定異常生長控制之主要因素。在人類腫瘤 中，Ras突變為常見的，其已於約30%之癌症中經鑑定。 GTPase蛋白（將鳥苷三磷酸轉化成鳥苷二磷酸之蛋白）之 Ras家族將信號自活化生長因子受體轉繼至下游細胞内搭 配物。絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶之Raf家族在由活性膜結合 性Ras募集之靶標中為顯著的。Raf家族包含三種充當下游 Ras效應因子之相關激酶（A-、B-及C-Raf)。Ras介導型Raf 活化又觸發MEK1及MEK2(MAP/ERK激酶1及2)之活化，其 又使ERK1及ERK2(細胞外信號調節激酶1及2)於酪胺酸-185與蘇胺酸-183上磷酸化。活化ERK1及ERK2移位且積聚 於細胞核中，其可於細胞核中使多種受質（包括控制細胞 生長及存活之轉錄因子）磷酸化。已知Ras/Raf/MEK/ERK 途徑在人類癌症發展過程中之重要性，該信號級聯之激酶 組份作為於癌症及其他增生疾病中用於調節疾病進展的潛 在重要靶標出現。 MEK1及MEK2為使多種MAP激酶之蘇胺酸及酪胺酸殘基 磷酸化之雙特異性激酶（MEK1-7)之較大家族的成員。 MEK1及MEK2由不同基因編碼，但其於c末端催化激酶域 與大多數N末端調控區域之内具有高同源性（80%)。MEK1 及MEK2之致癌形式並未見於人類癌症中，但已展示MEK 之組成性活化產生細胞轉型。除Raf之外，MEK亦可由其 他致癌基因活化。迄今為止，MEK1及MEK2之唯一已知受 質為ERK1及ERK2。除使酪胺酸及蘇胺酸殘基磷酸化之獨 118506.doc 200804299 特能力外該異常受質特異性使MEK1及MEK2置於信號轉導 級聯之臨界點上，該信號轉導級聯使其整合許多細胞外信 號於MAPK途徑中。 使用亦稱為CI-1040之MEK抑制劑2-(2-氯-4-碘-苯胺基）-N_環丙基甲氧基-3,4-二氟-苯甲醯胺之先前報導研究（PCT 公開案第WO 99/01426號）提供以下進一步證據：MEK1及 MEK2表現為對於癌症或其他以MEK活性過高為特徵之人 類疾病及由MAPK途徑調節之疾病中之藥物介入有吸引力 的靶標。 先前已報導經取代之尿囊素作為葡萄糖激酶活化劑（公 開案第WO 01/83478號）。 【發明内容】 本發明係關於式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8描述於本申請案 中。該等化合物抑制為MAP激酶信號轉導途徑之組份之蛋 白激酶MEK1及MEK2且因而該等化合物將具有抗過度增生 細胞活性。 【實施方式】 本發明係關於式I之化合物： 118506.doc 200804299
其中： R1係選自由溴基、碘基、乙炔基、環烷基、烷氧基、σ丫丁 啶基、乙醯基、雜環基、氰基、直鏈烷基及支鏈烷基組成 之群； R2係選自由氫、氣、氟及烷基組成之群； R3係選自由氫、氣及氟組成之群； R4係選自由氫、視情況經取代之芳基、烷基及環烷基組成 之群； R5係選自由氫及以下基團組成之群： R6—C—R8
I R7 ， 其中R6係選自由羥基、烷氧基、環烷基、視情況經取代之 烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基組成 之群； R7及R8係獨立地選自由氫及視情況經取代之烷基組成之 群；或 R6及R7可共同形成環烷基且R8為氫； 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在-態樣中，本發明係關於其中R1為埃基、乙快基或環 丙基之式I化合物。 在另-態樣巾’本發明係關於其巾敦之式 118506.doc -9- 200804299 I化合物。 在另一態樣中，本發明& 月係關於其中R3為氫之式I化合 物。 在另-態樣中’本發明係關於其中R8為氫或曱基之幻 化合物。 在另樣中本發明係關於其中R4為經取代之芳基之 式I化合物。 在另-態樣中，本發明係關於其tR1為破基、乙快基或 環丙基，R2為氫、氣、土或甲基，R3為氫，以為視情況 經取代之芳基，㈣R6—，R6域氧基、環烧基或 視情況經取代之芳基，R7為氫且R8為氫或甲基之式以匕 物。 在另一態樣中，本發明係關於其中R1為碘基、乙炔基或 環丙基，R2為氫、氟或氣，R3為氫，汉4為視情況經取代 夕婪 Α R6P~R8 之本基’ R5為 丨 ，R6為視情況經取代之苯基， R7 R7為氮且R8為甲基之式I化合物。 在另一態樣中，本發明係關於其中R1為硪基，R2為氟 或氣，R3為氫，R4為經烷氧基取代之苯基，；^5為 R6—C—R8 I ，R6為苯基，R7為氫且R8為甲基之式I化合 物0 在另一態樣中，本發明係關於其中R1為碘基，R2為氟 或氯，R3為氫，R4為經2,3-二羥基-丙氧基或2-羥基乙氧基 118506.doc -10- 200804299 R6-一-C一R8 取代之苯基，R5為 | ’ R6為苯基，R7為氫且R8 R7 為甲基之式I化合物。 在一本發明之較佳實施例中，其提供式I之化合物，其 中： R4為苯基，其未經取代或經獨立選自以下基團之取代基 取代1或2次： -鹵素， -p(o)(o-ch3)2， -p(o)(oh)2， -S(0)2_(C1_C6 烷基）， (0-CH2-CH2)2-0-CH3 及 -0-(Cl-C6烷基），其中該烷基未經取代或經獨立選自 以下基團之取代基取代1或2次： -OH， -侧氧基， -C3-C6環烧基， -〇-(Cl-C6 烧基）、-NH-(C1-C6 烧基）或 _n(C1-C6 烧 基）2，其中該等烷基未經取代或經_〇H取代，或 -4至6員雜裱，其中該等雜原子係選自N、s及〇 ;且 所有剩餘取代基具有以上所給之含義。 在另一本發明較佳實施例中，其提供式〗之化合物，盆 中： R4為苯基，其未經取代或經猸 乂、工獨立選自以下基團之取代基 118506.doc •11· 200804299 取代1或2次： -鹵素， -p(o)(o-ch3)2， -Ρ(0)(0Η)2 ’ -S(0)2-(C1-C6烷基）， _(o-ch2-ch2)2-o_ch3 及 -0-(Cl-C6烧基），其中該烧基未經取代或經獨立選自 以下基團之取代基取代1或2次： -OH， -側氧基， -C3-C6環烷基， 0-(Cl-C6 烧基）、-NH-(C1-C6 烧基）或 _n(C1-C6 院 基）2，其中該等烷基未經取代或經_〇H取代，或 -4至6員雜環，其中該等雜原子係選自N、s及〇 ; R5為1-苯基-乙基；且 所有剩餘取代基具有以上所給之含義。 在另一本發明較佳實施例中，其提供式I之化合物，其 中： R1為蛾基； R2為氫或氟基； R3為氫或氟基； R4為苯基’其未經取代或經獨立選自以下基團之取代基 取代1或2次： -鹵素， 118506.doc •12- 200804299 -p(o)(o-ch3)2， -p(o)(oh)2， _S(0)2-(C1-C6 烷基）， -(〇-CH2_CH2)2-〇-CH3 及 -0-(Cl-C6烷基），其中該烷基未經取代或經獨立選自 以下基團之取代基取代1或2次： -OH， -側氧基， -C3-C6環烷基， -0-(Cl_C6 烷基）、-NH_(C1-C6 烷基）或-N(C1-C6 烷 基）2，其中該等烷基未經取代或經_〇H取代，或 -4至6員雜環，其中該等雜原子係選自n、s及Ο ;且 R5為1-苯基-乙基。 在另一本發明較佳實施例中，其提供式I之化合物，其 中： R4為苯基’其未經取代或經獨立選自以下基團之取代基 取代1或2次： -_素， -p(o)(o-ch3)2， -p(o)(oh)2， -S(0)2-(C1-C6^S)， _(0-CH2-CH2)2-0-CH3 及 _0-(Cl-C6烷基），其中該烷基未經取代或經獨立選自 以下基團之取代基取代1或2次： 118506.doc • 13 - 200804299 -OH， -侧氧基， -C3-C6環烷基， 〇-(ci-c6烧基）、-nh-(CUC6烧基）或·N(C1-C6燒 基）2，其中該等烧基未經取代或經-OH取代，或 至6員雜環，其中該等雜原子係選自N、S及0; W為节基，該节基未經取代或經以下基團取代一次： -(C1-C6)烷基， -氟基或氣基， -CN， -CHC1-C6)烷基及 -CF3 ;且 所有剩餘取代基具有以上所給之含義。 在另-本發明較佳實施例中，其提供式k化合物，直 中： /、 R4 以下基團之取代基 為苯基，其未經取代或經獨立選自 取代1或2次： -鹵素， -p(o)(o-ch3)2， _p(o)(oh)2， 取代或經獨立選自 -S(0)2_(C1_C6 烷基）， -(0-CH2-CH2)2-〇-CH3 及 _0-(Cl-C6燒基），其中該烷基未經 以下基團之取代基取代1或2次： 118506.doc -14- 200804299 -OH， -侧氧基， -C3-C6環烧基， -〇-(Cl-C6 烧基）、-NH_(C1_C6 烧基）或 _N(C1C6^ 基）2，其中該等烧基未經取代或經_〇h取代，或 -4至6員雜環，其中該等雜原子係選自.8及〇; R5為（C1-C6)院基，其未經取代或經獨立選自以下基團之 取代基取代1或2次： -萘基、吡啶基、噻唑基、視情況經溴取代之噻吩 基、視情況經甲基取代之咪唑基；戋 -(C3-C6)環烷基； _CF3 ; -CKC1-C6)烷基； _〇-CH2-苯基； -S(〇)2-甲基； -侧氧基；或 -nh2 ;且 所有剩餘取代基具有以上所給之含義。 本發明之較佳化合物為： (2S，3S)-N_(4-溴-苯基）_2_[(R)_4-(4-甲氧基 _苯基）_2,5-二 侧氧基-咪唑啶_1_基；]_3_苯基-丁醯胺； (2S，3S)-N-(4-職-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基）_2,5_二 側氧基-咪唑啶-i-基]_3_苯基-丁醯胺； (2S，3S)-N-(2_ 氟-4-碘 _ 苯基）-2_{(R)-4-[4-(2_ 羥基乙氧 118506.doc -15- 200804299 基l·苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺； (2S，3S)-N-(2-乙炔基 _氟-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺； (2R，3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙 氧基l·苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3_苯基-丁醯胺； (2S，3S)-N-(2-氯-4_ 碘-苯基）_2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺； (28,3 8)_2-{(11)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧 基-咪唑啶-1-基卜N-(4-碘-2-甲基-苯基）-3-苯基-丁醯胺； (2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((R)·2,3-二羥 基-丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3_苯基-丁醯 胺； (2S，3S)-N_(2-氯-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3_ 二羥 基-丙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}_3-苯基-丁醯 胺； (2S，3S)-2-{(R)-2,5_ 二側氧基-4-[4-(2-側氧基 _2_ ϋ比咯啶 1-基-乙氧基）-苯基]-咪唑啶-1_基}-^[-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯 基-丁酿胺； (28,3 8)-2-((11)-2,5_二側氧基-4-噻吩-3-基-咪唑啶-1-基）-N-(4-蛾-苯基）_3_苯基-丁酿胺； (S)-2-[(R)-4_(2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧己環-6-基）_2,5_二 侧氧基-咪唑啶-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丙醯胺； (S)_2-[(R)-4-(4-乙醯胺基-苯基）_2,5-二側氧基-咪唑啶-1 — 基]-N-(2-氟-4-峨-苯基）-3 -苯基-丙酿胺； 118506.doc -16- 200804299 (4-{(R)-l-[(lS，2S)-l-(2-氟-4-埃-苯胺曱醯基）-2-苯基-丙 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_4_基卜苯氧基曱基）_膦酸二甲 酯； (2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）_2_((r)-4-異丙基-2,5-二側氧 基-咪吐淀-1-基）-3·苯基-丁醯胺； (S)_N-(2-H峨-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2_M 基-乙氧基）-苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-基卜曱基-丁醯胺； (S)-N-(2-氟-4-峨-苯基）-2-[(R)_4_(4-曱氧基苯基）_2,5-二 側氧基-咪嗤啶-1-基]-3-鄰甲苯基-丙醯胺； (S)-N_(2-l_4-峨苯基）_2_[(R)-4-(4_f 氧基-苯基）_2,5-二 側氧基-咪嗤啶-1-基]-3-間曱苯基-丙醯胺； (S)-N-(2_ 氟-4-碘-苯基）-2_[⑻·4_(4_ 曱氧基 _苯基）_2,5_二 侧氧基-咪唑啶-1-基]-3-對甲苯基-丙醯胺；及 (S)_N_(4_環丙基-2-氟·苯基）-3_(心氟-苯基）_2-{(R)-4_[4- (2-羥基-1-羥甲基-乙氧基）_苯基]_2,5-二側氧基_咪唑啶j — 基}-丙醯胺。 π烷基，表示直鏈、支鏈或環狀飽和脂族烴。烷基較佳表 示低碳烧基，亦即C1-C6烷基且包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三丁基、2-丁基、戊基、己基及其類似 基團。低碳烷基更佳為C1_C4烷基且甚至更佳為d·。烷 基。如本文中所用之"環烷基”之實例為具有3至10個、較 佳3至7個奴原子之部分，其包括環丙基、環戊基及環己基。 π鹵素π意謂氟、氯、溴及碘。 一鹵烧基忍明其中该荨末端碳原子之一者之三個氫經 118506.doc -17- 200804299 鹵素（較佳由氟）置換的烷基。該等基團之實例為二氣甲 基、三氯甲基、1，1，1-三氟乙基、1，U-三氯丙基及其類似 基團。"三鹵低碳烷基"表示具有1至6個碳原子、較佳i至3 個碳原子之三i烷基。 务基思明單價、單環或二環、芳族碳環或雜環基，較 佳6-10員芳環系統。含有一或若干個較佳選自N、$及〇之 雜原子的”芳基”亦可稱為，，雜芳基"。較佳芳基及雜芳基包 括（但不限於）苯基、萘基、甲苯基、二甲笨基、嗟吩基、 呋喃基、吲哚基 '吡咯基、吡啶基、氧基_吡啶基、吡嗪 基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基及四唑 基。芳基可視情況經例如低碳烷基、環烷基（例如環丙 基）、二_低碳烧基（例如三敗曱基）、經基、烧氧基、尤其 低碳烷氧基、經單或二羥基取代之烷氧基、乙醯胺基、甲 氧基乙醯胺基、二甲基胺基乙醯胺基、_素（例如氟基、 氣基或溴基）、苯胺衍生物、苯胺衍生物之醯胺衍生物及 甲烷磺醯基單取代、二取代或三取代。當兩個或兩個以上 取代基存在於芳環或雜芳環上時其亦可以稠環形式存在。 該等稠環包括（但不限於）3,4_亞甲基二氧苯基及3,‘伸乙基 一氧苯基。 ’’雜原子’’意謂選自N、Ο及S之原子。 雜環基”意謂具有4至6個碳原子及至少一個、較佳一或 兩個雜原子之單環非芳族烴基。該雜環基之實例為吖丁啶 基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基及其類似基團。 ”烷氧基或低碳烷氧基，，係指上述連接於氧原子之低碳烷 118506.doc 18 200804299 基的任一者。典型低碳烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙 氧基或丙氧基、丁氧基、環丙基甲氧基及其類似基團。若 干烷氧基側鏈進一步包括於烷氧基之含義内，例如乙氧基 乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲基氧雜 裱丁烷基甲氧基及其類似基團。亦包括經取代之烷氧基側 鏈，例如羥乙氧基、二羥基丙氧基、二甲胺基乙氧基、二 乙胺基乙氧基、磷醯基甲氧基、二甲氧基-磷醯基甲氧 基、胺甲醯基甲氧基、甲基及二曱基胺甲醯基甲氧基、胺 甲醯基乙氧基、甲基及二甲基胺甲醯基乙氧基、吖丁啶基 胺甲醯基乙氧基、側氧基。比咯啶基乙氧基、雙羥乙基胺甲 醯基曱氧基、嗎啉基甲氧基'嗎啉基乙氧基、六氫吡嗪基 曱氧基、六氫°比嗪基乙氧基、低碳烷基哌嗪乙氧基、側氧 基-吡咯啶基乙氧基及其類似基團。 ’·醫藥學上可接受之酯"係指具有羧基之式I之通常酯化 物，該等酯保留式I化合物之生物有效性及特性且於活體 内（在有機體中）分解成相應活性羧酸。 可於 Design of Prodrugs· Bundgaard Hans 編（Elsevier， 1985)中獲得關於酯及酯用於醫藥化合物之輸送之用途的 資訊。亦參見 Ansel 等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第 6版.1995)於第 108-109 頁； Krogsgaard-Larsen 等人，Textbook of Drug Design and Development (第 2版.1996)於第 152-191 頁。 ’’醫藥學上可接受之鹽”係指保留本發明之化合物之生物 有效性及特性且由適當無毒性有機或無機酸或有機或無機 118506.doc -19- 200804299 鹼形成的習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽試樣包括彼 等源自諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、鱗 酸及硝酸之無機酸的酸加成鹽及彼等源自諸如對甲苯石黃 酸、水楊酸、曱烧確酸、草酸、丁二酸、擰檬酸、蘋果 酸、乳酸、反丁烯二酸、三氟乙酸及其類似物之有機酸的 酸加成鹽。鹼加成鹽試樣包括彼等源自氫氧化銨、氫氧化 鉀、氫氧化納及氫氧化四級鞍（諸如氫氧化四甲基錄）之驗 加成鹽。將醫藥化合物（亦即藥物）化學修飾成鹽為醫藥化 學家所熟知以獲得化合物之物理及化學穩定性、吸濕性、 流動性及溶解性改良的技術。參見例如Ansei等人， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版.1995)於第196頁及第1456-1457頁。 諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形劑等之”醫藥學上可 接受的思谓對投與特定化合物之受治者而言藥理學上可 接受且大體上無毒性的。 在經取代之芳基或雜芳基中之”經取代"意謂取代可發生 於一或多個位置且除非另有所述，否則在各取代部位上之 取代基係獨立選自所規定之選項。 "治療有效量或有效量"意謂至少一種經指明明顯抑制人 類腫瘤細胞（包括人類腫瘤細胞株）增生及/或預防其分化之 化合物的量。 通式1之化合物可於本文中亦稱為式1之化合物。 本I明之化合物適用於治療或控制細胞增生病症，諸如 發炎性/自體免疫病症(例如再狹窄）、認知病症(例如㈣ 118506.doc 200804299 及阿錄海默氏症（Alzeheimer’s disease))、CNS疾病（例如神 經性疼痛）及尤其致癌病症。該等化合物及含有該等化合 物之調配物可適用於治療或控制實體腫瘤，諸如乳房腫 瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤及前列腺腫瘤。 因此本發明亦提供一種如上文所定義用作藥劑之式^匕 合物。 本發明之另一目標為如以上所定義適用作治療癌症、尤 其實體腫瘤、更特定言之肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤及 前列腺腫瘤之藥劑的式I化合物。 本發明之另一目標為如以上所定義之式j化合物用於製 造用以治療癌症、尤其實體腫瘤、更特定言之肺腫瘤、乳 房腫瘤、結腸腫瘤及前列腺腫瘤之藥劑的用途。 式I化合物以及其鹽具有至少兩個不對稱碳原子且因此 可以不同立體異構體之混合物形式存在4種異構體可由 已知分離方法（例如層析）分離。 防、減輕或改善 之化合物的量。 治療有效量之本發明之化合物意謂對預防 病症或延長經治療之受治者之存活期有效之 治療有效量之測定在此項技術範圍内。 將在各特定情況下根據包括欲投與之特定化合物 。該劑量 、給藥途
本發明之化合物之治療有效量或治療有效劑量可在較大 範圍内變化且可以在此項技術中已知 乃A測定。該劍暑 118506.doc -21 - 200804299 約10,000 mg、較佳約200 mg至約！，〇〇〇 mg。日劑量可以單 次劑量或分次劑量形式投與或對於非經腸投藥，其可以： 或多次快速注射或連續輸液方式給與。 本發明所主張之化合物（通式j之化人 所閣明之—般反應順序製備，其中除非彳使用流程1中 則所有取代基具有如上文所定義之含義。_明確說明，否
頻Γ HO 人γ^Ν-ρ(3ι R5 〇 X^n^N^Pq R5 1
流程1 118506.doc •22· 200804299 步驟1 :將通式2之含有心胺基酸官能基之化合物轉化成 適用於合成順序之步驟2之通式3的反應性醯化物。最便利 於ex-胺基氮處攜帶保護基團（？(}1)之心胺基酸上進行步驟 1。適當選擇保護基團PG1使得α_胺基氮對合成順序之步驟 1及2期間所用之反應條件無活性且在當化合物之其餘部分 暴露於移除保護基團所需之條件時不產生不當修改的情況 下可在合成順序之步驟3期間移除該保護基團。保護基團 PG1之較佳選擇可參考有機化學教材（例如pr〇tective
Groups in Organic Synthesis，Theodora W· Greene等人）、 原有化學文獻進行或將通常為熟習有機合成技術者已知。 尤其以胺基甲酸酯為主之保護基團（例如第三丁氧基羰基 及9H-苐-9-基甲氧基羰基）為較佳，但其他胺保護基團亦可 為有效的。 形成通式3之反應性醯化劑之選擇取決於存在於通式3之 化合物中其它地方之潛在反應性官能基的相容性與用於醯 化通式4之本胺付生物的通式3之蕴化劑之反應性及選擇 性。該反應獲得存在於通式5之化合物中之所需醯胺鍵。 可用於步驟2之典型反應性醯化劑為醯基鹵（3，χ= _素）及 酸酐（3，X=〇_c(0)R)。通式3之醯化劑之較佳選擇為醯基 _ ’尤其醯基氟（3，X=氟）、醯基氯（3，又=氯）及醯基漠 (3，X=溴）。通式3之醯化劑之其他選擇亦可適用於步驟2 且將對熟習有機合成技術者顯而易見。 在其中通式2之化合物於α-碳處含有對掌性中心之情況 下，較佳立體化學為S。 118506.doc -23- 200804299 步驟2 :使通式4之苯胺衍生物與通式3之預成形醯化劑 組合以形成通式5之醯胺衍生物。 使用已知肽偶合反應技術可在不必預形成通式3之反應 性醯化劑的情況下直接由通式2及通式4之化合物製備通式 5之化合物，其將對熟習有機合成技術者顯而易見。可用 於將通式2及通式4之化合物直接轉化成通式5之化合物的 典型肽偶合試劑包括以二醯亞胺為主之試劑，例如二環己 基碳化二醯亞胺、（3-二曱胺基-丙基）-乙基-碳化二醯亞胺 鹽酸鹽；或以錄為主之試劑，例如〇-苯幷三唑-1 -基-Ν，Ν，Ν\>Γ-四甲錁六氟磷酸鹽或〇-苯幷三唑-i_基· Ν，Ν，Ν’，Ν’-雙（四亞曱基）錁六氟磷酸鹽。替代性肽偶合試劑 亦可對完成該轉化有效。替代性肽偶合試劑之選擇可參考 原有化學文獻進行或將通常為熟習有機合成技術者已知。 步驟3 :合成順序中之該步驟需要自通式5之化合物中移 除保遵基團P G1以形成通式6之含有胺之化合物以便為後續 加工作準備。如上所述，保護基團PG丨及步驟3期間用於移 除PG1之所用條件的選擇受存在於通式5之化合物中之其他 潛在反應性官能基及於反應之初始物質或產物（亦即分別 為通式5及6之化合物）中其它地方避免不當反應之要求的 影響。在其中存在於通式5之化合物中之胺保護基團？(31為 第三丁氧基幾基的情況下，可在諸如於二氯曱烧中之三氣 乙酸或於對二噁烷中之鹽酸的酸性條件下移除保護基團。 在酸性條件下移除第三丁氧基羰基以便開始釋出通式6之 化合物之相應鹽，自該鹽中可在以鹼處理之後釋出通式6 118506.doc -24- 200804299 之游離胺。在其中存在於通式5之化合物中之胺保護基團 PG1為9H-苐-9-基甲氧基羰基的情況下，可在諸如於二氯 甲烧中之哌啶的鹼性條件下移除保護基團。 步驟4 :通式8之化合物藉由使通式6之胺與含有胺基 酸官能基之化合物組合來獲得。最便利針對含有於胺基 氮處攜帶保護基團（PG2)之α_胺基酸的通式7之化合物來完 成步驟4。選擇保護基團PG2之標準與步驟丨中選擇保護基 團=1所描述㈣。尤其以胺基甲酸醋為主之保護基細 如第三丁氧基幾基）為較佳，但其他胺保護基團亦可為有 效的。 在其中通式7之化合物於α碳處含有對掌性中心的情況 下’較佳立體化學為r。 步驟5 :合成順序中之該步驟需要自通式8之化合物中移 示保4基團PG2以形成通式9之含有胺之化合物以便隨後完 成口成丨員序冑現自通式8之化合物中移除保護基團PG2之 條件的選擇基於保護基團酸之化學反應性與存在於步驟$ 斤進行之反應的初始物質及產物（亦即分別為通式$及9 之化口物）中之其他官能基的性質及反應性。在其中存在 :通式8之化合物中之胺保護基團PG2為第三丁氧基幾基的 〆、下T在諸如於二氣甲烧中之三氟乙酸、於對二口惡烧 中或於純甲酸中之鹽酸的酸性條件下移除保護基團。在酸 性條件下移除第三丁氧基幾基以便開始釋出通式9之化合 物之相應鹽，可自該鹽中在以鹼處理之後釋出通式9之游 離胺。 118506.doc •25- 200804299 步驟6 ·如本發明所主張之通式丨之化合物可由通式9之 化口物在奴醯氯或等效試劑存在下藉由環化（亦即羰基直 接連接於兩個可替換基團）獲得。實現將通式9之化合物環 化成通式I之化合物的較佳試劑為氯甲酸三氯甲酯，其於 t混合物中充當兩個當量之碳《。使用氯甲酸三氣甲 裒化通式9之化合物通常係快速的且通常在低溫（<〇。〇)下 且在存在瑾慎党控量之鹼以中和在環化期間所形成之酸但 避免於新形成之尿囊素環上潛在不穩以生對掌性中心之不 必要異構化的情況下進行。 將對熟習有機合成技術者顯而易見的係，當於流程i中 所展不之化合物令經標記為R1至R5之取代基或包括於其 疋義中之取代基之一或多者自身且自動為化學反應性基團 或含有化學反隸基團時，則含有彼等反應性基團之通式 I至9之化合物的其他修改可為可能。可選擇合成順序中發 生化學反應性基團之修改的時點使得新近加團對在合 成順序之剩餘步驟期間所用之試劑無活性且並不干擾於: 程1中所展示之合成順序的剩餘步驟。或者，若新^加Γ 基團不為化學上惰性的或可干擾合成順序之剩餘步驟，則 I必需暫相適當保護基團屏蔽反應性官能基或使官能基 何生成對合成順序中之剩餘轉型作用穩定的部分且其將存 在於反應順序之最終產物中。若引入通用結構(之最線化 合物不需要的保護基團，則可視所用保護基團之性質而在 保留於流程1中所展示之合成順序的條件下或藉由將其他 去保護步驟引入合成順序來移除保護基團。 118506.doc -26- 200804299 上述反應之反應條件可在某種程度上改變。 進打上述反應及製程之方法將基於本揭示案對一般熟習 此項技術者顯而易見或可與該等實例類似之方式推導出。 初始物質係可市面上購得或可由與彼等於實例中所描述類 似之方法製備。 以下實例將說明本發明之較佳實施例，但不意欲限制本 發明之範疇。 實例1 (2S，3S)-N-(4-漠-苯基）-2-[(R)-4-(4_ 甲氧基-苯基）_2,5_二側 氧基-咪唑咬-1-基]-3-苯基-丁醯胺
步驟1 :將無水吡啶（255 pL，3.15 mmol)及三聚氯化氰 (375 pL ’ 4.5 mmol)在乾氬氣氛下在-35 °C下添加至 (2S，3S)_2_第三丁氧基羰基胺基_3•苯基-丁酸（838 mg，3·〇 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)中之溶液中。將混合物攪拌Κ5 小時且保持溫度於-35與-25°C之間。將少量冰添加至反應 混合物中且將混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機層自水溶液 中傾出且將水層以二氣甲烷（2x10 mL)萃取。將經組合之 有機層以冰冷水（15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空中濃縮以獲得（1-氟羰基-2_苯基-丙基）-胺基甲酸第三 丁 _ ’其無需進一步純化而適用於後續步驟。 118506.doc -27· 200804299 步驟2 _將（1 -敦魏基-2-苯基-丙基）-胺基曱酸第三丁酉旨 (=1.5 mmol)於無水四氫呋喃（2 mL+用以沖洗加料漏斗並進 入反應混合物之1 mL)中之溶液及催化量之二甲基_吡咬 基-胺添加至4-溴苯胺（97%純度）（177 mg，1.0 mmol)及N- 甲基嗎琳（220 pL，2.0 mmol)於無水四氫吱喃（3 mL)中之 溶液中。將混合物在乾氬氣氛下加熱至回流3小時且隨後 冷卻至環境溫度。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物 溶解於中乙酸乙酯中。將有機溶液順次以水（一次）、1 ·5 M 硫酸氫鉀水溶液（一次）、水（三次）、鹽水（一次）洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得（18,28)-1-(4-漠_苯 胺甲醯基）-2-苯基-丙基]-胺基曱酸第三丁酯（53〇 mg)，其 無需進一步純化而適用於後續步驟。 LC_MS : C21H26BrN20+之觀測質量（M+H+)，433/435 ; 計算質量，433/435。 步驟3 :將三氟乙酸（8 mL，1〇8 mmol)在乾氬氣氛下在 〇°C下添加至（1S，2S)小(4-溴-苯胺甲醯基）_2_苯基丙基卜胺 基甲酸第三丁酯（530 mg，=1 mmol)於二氯甲烷（12 mL)中 之溶液中且將混合物在〇°C下攪拌1.5小時。將反應混合物 在真空中濃縮且將殘餘物懸浮於冰冷水中。將水性懸浮液 以碳酸氫鈉飽和水溶液（12 mL)中和，接著以二氣甲烧萃 取（二次）。將經組合之有機萃取液經硫酸納乾燥，過遽且 在真空中濃縮以獲得（2S，3S)-2-胺基七-(4-漠_苯基）-3-苯 基-丁醯胺（334 mg)，其無需進一步純化而適用於後續步 118506.doc -28- 200804299 LC-MS : C16H18BrN20+之觀測質量（M+H+) = 333/335 ; 計算質量，333/335。 步驟4 : (R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸 (155 mg，0.55 mmol)(根據 Hyun，Μ·Η.等人，J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2002，25，573-588之程序製備）、 N，N-二異丙基乙胺（350 pL，2.0 mmol)、N-經基苯幷三嗤 (82 mg，0.6 mmol)、Ο-苯幷三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲錁六 氟填酸鹽（227 mg，0·6 mmol)及催化量之二曱基比咬_4_ 基-胺在0°C下添加至（2S，3S)-2-胺基-Ν-(4·溴-苯基）-3-苯基― 丁醯胺（167 mg，=0·5 mol)於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)中 之溶液中且將混合物在乾氬氣氛下授拌且使其緩慢升溫至 環境溫度隔夜。將反應混合物傾入冰/水（2〇 mL)中，以乙 酸乙酯（2x10 mL)萃取，將經組合之有機萃取液以水（3χ1〇 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽且在真空中 濃縮。將粗產物藉由石夕膠層析使用v/v為2:1之己烧/乙酸乙 酯溶離純化以獲得呈無色固體狀之[[(18,28)_1-(4_漠_苯胺 甲醢基）-2-笨基-丙基胺甲隨基]-((r)_4-甲氧基_苯基）_甲 基]-胺基曱酸第三丁酯（154 mg，52%)。 LC-MS : C30H33BrN3O5-之觀測質量(Μ#)，594/596 ;計 算質量，594/596。 步驟5 :將三氟乙酸（6 mL，81 mmol)在乾氬氣氛下在 0°C下添加至[[(1S，2S)小（4-溴-苯胺甲醯基）_2_苯基_丙基胺 甲醢基]-((R)-4-甲氧基-苯基）-曱基]_胺基甲酸第三丁醋 (150 mg，0.25 mmol)於一乳甲烧（10 mL)中之溶液中且將 118506.doc -29- 200804299 混合物在0°c下攪拌1 ·5小時。將反應混合物在真空中濃縮 且將殘餘物懸浮於冰冷水中。將水性懸浮液以碳酸氫鈉飽 和水溶液（12 mL)中和，接著以二氯曱烷萃取（三次）。將經 組合之有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以 獲得（2S，3S)-2-[(R)-2-胺基-2_(4_甲氧基·苯基）-乙醯胺基]-N-(4-溴-苯基）-3-苯基-丁醯胺（124 mg)，其無需進一步純 化而適用於後續步驟。 LC-MS : C25H26BrN303+之觀測質量（M+H+)，496/498 ; 計算質量，496/498。 步驟6 :將（2S，3S)-2-[(R)_2-胺基-2-(4_曱氧基-苯基）-乙 醯胺基]-N-(4-溴·苯基）-3_苯基-丁醯胺（120 mg，0.24 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（210 pL，1·2 mmol)於四氫吱口南 (8 mL)中之溶液在-35°C下在攪拌下經10分鐘逐滴添加至氯 甲酸三氣甲酯（20 pL，0.17 mmol)於v/v為1:1之甲苯/四氫 呋喃（總共16 mL)中之溶液中。在另外45分鐘之後，添加 冰且將反應混合物劇烈攪拌且升溫至環境溫度。將反應混 合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取（兩次）且將經組合之有機 層順次以水（兩次）、〇· 1 Μ含水鹽酸、水、飽和含水碳酸氫 鈉、水及鹽水洗務，則經硫酸鈉乾燥，過遽且在真空中濃 縮。將粗產物藉由石夕膠層析以ν/ν為2:1之己烧/乙酸乙|旨溶 離純化。將經分離之產物溶解於小體積二氣曱烷中且隨後 藉由逐滴添加至經劇烈攪拌之大體積石油峻中來沉澱。將 經沉澱之固體藉由過濾分離且在真空中乾燥以獲得呈無色 固體狀之（2S，3S)-N-(4-溴-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基·苯基）_ 118506.doc -30- 200804299 2,5-二側氧基·咪唑啶-1-基]_3_苯基-丁醯胺（87mg，69%)。 HRMS : C26H25BrN304+之觀測質量（M+H+)，522.1021 ; 計算質量，522.1023。 實例2 (2S，3S)-N-(4-溴-2-氟-苯基）-2_{(R)_4-[4-(R)-2,3-二羥基-丙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例1中所述除⑴於步驟2中使用4-溴-2-氟苯胺替換 4-溴苯胺且（Π)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸替 換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸以外之相 同方法製備。如實例114中所描述製備且使用（r)_第三丁氧 基戴基胺基-[4-((S)-2,2-二曱基-[1，3]-二氧戊環-4-基曱氧 基l·苯基]-乙酸。 HRMS : C28H28BrFN306+之觀測質量（M+H+)，600.1137 ; 計算質量，600.1140。 實例3 (28,3 8)_>^-(4_溴-2-氣-苯基）-2_{(11)-4_[4-(2-輕基-乙氧基）· 苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺 118506.doc -31 - 200804299 〇、 Η
〇 OH
Br 步驟1 :將於吡啶（5 mL)中之4-溴-2_氣-苯胺（325 mg， 1.5 8 mmol)及（S，S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丁酸 (440 mg，1.5 8 mmol)冷卻至-30°C。添加磷醯氯（0.158 mL，1.7 mmol)且在-20°C擾拌2小時。將混合物傾入冰水 中且以乙酸乙酯萃取（3X)。將經組合之有機萃取液以水、 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物在 〇°C下溶解於二氣甲烷（5 mL)中且添加三氟乙酸（3 mol)。 在〇°C下持續攪拌2小時。將混合物蒸發且將殘餘物溶解於 乙醚中。將乙醚溶液以飽和含水碳酸氫鈉鹼化且以乙醚萃 取。將有機萃取液以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以獲 付（2S，3S)-2 -胺基_2_ 氣-本基）·3 -苯基-丁酿胺（325 mg，55%) 〇 步驟2 : (R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-第三丁氧基-乙 氧基）-苯基]-乙酸（320 mg，0.87 mmol)(如製備（R)-第三丁 氧基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基乙氧基卜苯基卜 乙酸之實例48中除使用2·(2-溴-乙氧基）-2-甲基·丙烷替換 2-(2-溴-乙氧基）-四氫旅喃以外所述製備）、N，N_二異丙基 乙胺（0.71 mL，2·0 mmol)、N_輕基苯幷三嗤（82 mg，〇·6 mmol)、0_苯幷三唑-1-基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲I尿六氟磷酸鹽 (227 mg，0.6 mmol)在 〇°C下添加至（2S，3S)-2-胺基 漠-2-氣-苯基）-3-苯基-丁醯胺（320 mg’ 0.87 mmol)於 N，N_ 118506.doc -32- 200804299 二甲基甲醯胺（3 mL)中之溶液中。在30分鐘之後，將反應 混合物傾入冰/水（2〇 mL)中，以乙酸乙酯（2><10 mL)萃取， 將經組合之有機萃取液以水（3 X 10 mL)、鹽水（1 〇 mL)洗 滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得呈白色固 體狀之[[(lS，2S)-l-(4-溴-2-氯-苯胺甲醯基）-2-苯基-丁基胺 甲醯基]-((R)-4-(第三丁氧基-乙氧基）-苯基）_甲基]_胺基甲 酉文弟二丁 g旨（560 mg)。將该S旨懸浮於冰浴中之乙猜（5 mL) 中。添加4 Μ於對二噁烷（2 mL)中之氯化氫且將混合物攪 拌1 · 5小時。將混合物蒸發且以乙醚/己烧濕磨。將固體過 濾且於飽和含水碳酸氫鈉與二氣甲烧之間分溶。將有機層 分離且以鹽水洗務且經硫酸納乾燥。蒸發該等溶劑以獲得 呈白色固體狀之[[(1S，2S)-1_(4-漠-2 -氣-苯胺甲酿基）-2 -苯 基··丁基胺甲酿基]-((R)-4-(第三丁氧基-乙氧基）_苯基）_甲 基]-胺基甲酸（346 mg，72%)。 步驟3 :將[[(lS，2S)-l-(4-漠-2-氯-苯胺甲醯基）-2-苯基-丁基胺甲醯基H(R)-4-(第三丁氧基-乙氧基（_苯基）_曱基]_ 胺基曱酸（344 mg，0.56 mmol)及二異丙基乙胺（〇.4〇 mL， 2.25 mmol)在-78°C下添加至於四氫呋喃（5 mL)及甲苯（5 mL)中之氯曱酸三氯曱酯（47 gL，0.39 mmol)。將混合物擾 拌且自-78°C經1.5小時緩慢加熱至-30°C且隨後以乙酸乙酯 稀釋且以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且 蒸發。將殘餘物以己烷濕磨以獲得N-(4-溴-2-氣-苯基）-2-{4-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基）_苯基]-2,5-二側氧基-味唑啶_ 1-基}-3-苯基_丁醯胺（30〇11^，84%)。 118506.doc -33- 200804299 步驟4 ··將N-(4-溴_2_氣-苯基）_2_{4_[4·(2_第三丁氧基_乙 氧基l·苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基卜％苯基_丁醯胺 (3〇〇 mg)溶解於冰浴中之二氯甲烷（2 mL)及乙腈（2 中。添加三甲基矽烷基氯化物（〇·36 mL，2·8 mm〇1)，接著 添加碘化鈉（352 mg，2.3 5 mmol)。將混合物在0°c下攪拌 1 · 5小時且隨後以乙酸乙酯稀釋。將混合物以含水亞硫酸 氫鈉洗滌，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。 以己烷濕磨殘餘物以獲得Ν-(4·溴-2_氣-苯基）-2-{4_[4-(2- 每基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基·咪唑啶-1_基}_3-苯基·丁 醯胺（210 mg，76%)。 HRMS : C27H26BrClN305+ 之觀測質量（m+h+)， 586·0739 ;計算質量，586.0739。 實例4 (S)-N-(4·碘-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基]-3-苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸，（ii)於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-溴苯胺 且（iii)將（S)-2-胺基-N-(4-碘苯基）-3-苯基·丙醯胺之三氟乙 酸鹽於步驟3中分離且在1·〇當量之三乙胺及（3-二曱胺基- 118506.doc -34- 200804299 丙基）乙基-碳化二酿亞胺鹽酸鹽作為偶合試劑代替〇_苯幷 三嗤-1-基-Ν，Ν，Ν，，Ν·-四甲錁六氟磷酸鹽之情況下直接用於 步驟4以外的相同方法製備。 HRMS : C25H23IN3(V之觀測 f 4(μ+η+)，说篇；計 算質量，556.0728。 實例5 (2S，3S)善(4冬苯基）_2_[(R)_4_(4_ f 氧 m Ρϋ 氧基-咪唑啶4-基]-3_苯基_ 丁醯胺
由如實例1中所述’除於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-溴 苯胺且於步称4中將（3_二甲胺基-丙基）-乙基-碳化二醯亞胺 鹽酉夂鹽用>(乍偶合試劑代替〇_苯幷三嗤小基长队^卞，一四曱 錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製備。 HRMS · C26H25I>i3〇4+之觀測質量（M+H+)，no 〇883 ;計 算質量，570.0884。 實例6 ㈣^^⑽^^⑵羥基-乙氧基^苯基^乂二側氧基· 苯基）_3_苯基_丁醯胺
118506.doc -35- 200804299 由如實例48中所述，除⑴於步驟2中使用4_碘苯胺替換 2-氟-4-碘苯胺且（11)於步驟4中將（3-二曱胺基-丙基）_乙基_ 碳化二醢亞胺鹽酸鹽用作偶合試劑代替〇_苯幷三唆_ 基· N，N，N’，N’-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製備。 HRMS : C27H27IN305 +之觀測質量（m+h+)，600.0987 ;計 算質量，600.0990。 實例7 (2S，3S)-2_{(R)-4-[4-(2_ 乙氧基-乙氧基）_ 苯基]_2,5_ 二側氧 基-咪唑淀埃-2-苯基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ {4一 乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_ 心甲氧基苯基甘胺酸以外之相同方法製備。如實例48中所 述除使用1-溴-2-乙氧基-乙烷替換2-(2-溴·乙氧基）_四氫旅 喃以外製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-{4-乙氧基-乙氧基]_ 苯基卜乙酸。 HRMS : C29H31IN305 +之觀測質量（M+H+)，628.1305 ;計 算質量，628.1303。 實例8 (2S，3S)-N-(4-破-苯基）-2-((R)-4 -{4-[2-(2·甲氧基·乙氧基）_ 118506.doc • 36- 200804299 乙氧基]-苯基}-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例7中所述’除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基 [2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸替換（R)_第三丁 氧基幾基胺基- {4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸以外之相同 方法製備。如實例48中所述除使用1_(2_溴-乙氧基）_2_甲氧 基-乙烧替換2_(2_溴-乙氧基）-四氫旅喃以外製備（R)_第二 丁氧基羰基胺基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基]-苯基 乙酸。 HRMS : C3〇H33lN3〇6+之觀測質量（M+H+)，658.1410 ;古十 算質量，658.1409。 實例9 (2S，3S)-N-(4-碘-苯基）-2-[(R)_4-(4-甲基胺甲醯基甲氧基_ 苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶·:^基卜弘苯基_丁醯胺
由如實例5中所述，除於步驟 基胺基-(4- T基胺甲醯基甲氧基 丁氧基幾基胺基-4-甲氧基苯基. 備。由與用於眘你丨〗由. 如實例5中所述，除於步驟4中使用（R)_第三丁氧基羰 土、（甲基胺甲醯基甲氧基-苯基）_乙酸替換（R)·第三 二丁乳基幾基胺基-4 -甲 土焱土版基4-甲氧基苯基甘胺酸以外之相同方法製 由與用於實例1中製備(R)_第三 118506.doc -37- 200804299 氧基苯基甘胺酸相似除使用2-氣-N-甲基-乙醯胺替換碘甲 烷以外之方法製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_(4_甲基胺甲 醯基甲氧基-苯基）-乙酸。 HRMS: C28H28IN4〇5+之觀測質量（M+H+)，627.1096;計 算質量，627.1099。 實例10 (2S，3S)-2_{(R)-4_[4-(2-吖丁啶小基_2_側氧基_乙氧基）_苯 基]-2,5-一側氧基-味唾唆-1-基}_^^-(4-破-苯基）-3-苯基-丁 醯胺
由如實例1中所述除⑴於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-演 苯胺且（ii)使用（R)-[4_(2-吖丁唆-1-基-2-侧氧基-乙氧基）·苯 基]-第三丁氧基羰基胺基-乙酸替換（r)_第三丁氧基羰基胺 基-4-甲氧基苯基甘胺酸以外之相同方法製備。由與實例j 中用於製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸 相似除使用1 -。丫 丁咬-1 -基-2-氣-乙_替換礙甲烧以外之方 法製備（R)-[4-(2-σ丫丁 °定-1·基-2-側氧基-乙氧基）_苯基]-第 三丁氧基羰基胺基-乙酸。 HRMS : C3〇H3〇IN4〇5 +之觀測質量（Μ+Η+)，653.1258 ;計 算質量，658.1256。 實例11 118506.doc -38- 200804299 (2S，3S)-N-(4-峨-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-嗎琳·4-基-2-側氧基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-溴苯胺且（ii)使用（R)-第三丁氧基羰基胺基[4_(2_嗎啉-4-基-2-側氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺 基-4-甲氧基苯基甘胺酸以外之相同方法製備。由與實例1 中用於製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸 相似除使用2-氯-1 -嗎琳-4-基-乙酮替換峨甲烧以外之方法 製備（R)-第三丁氧基羰基胺基[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙 氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C31H32IN406+之觀測質量（M+H+)，683.1363 ;計 算質量，683.1361 。 實例12 (2S，3S)-2-[4-(3-氟-4-曱氧基-苯基）-2,5·二侧氧基-咪唑啶_ 1-基]-N-(4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺，異構體1
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-碘苯胺替換4-溴苯胺，（ii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基-[3-氟_4_ 118506.doc -39- 200804299 甲氧基·苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基甲氧基 苯基甘胺酸且（iii)在步驟5之後將2種非對映體藉由使用經 v/v於0.2與1.5%之間的二氯甲烷中之甲醇溶離的二氧化矽 梯度之層析分離以外之相同方法製備。將含有第二溶離組 份之溶離份收集且送至步驟6。如w〇 2006/029862中所述 製備第三丁氧基羰基胺基-[3_氟_‘甲氧基_苯基]_乙酸。 HRMS : C26H24FIN304+之觀測質量（M+H+)，588.0790 ; 計算質量，588.0790。 實例13 (2S，3S)_2-[4-(3-氟+曱氧基-苯基）_2,5_二側氧基-咪唑唆-1-基]_N_(4-碘-苯基）-3•苯基·丁醯胺，異構體2
由如實例12中所述，除在層析分離非對映體期間在步驟 5之後將第一溶離組份收集且送至步驟6以外之相同方法製 備。 HRMS : C26H24FIN304+之觀測質量（m+h+)，588.0785 ; 計算質量，588.0790。 實例14 (28,38)-2-((11)-2,5-二側氧基-4-噻吩-3-基-味唑淀_1-基）-：^ (4 -埃-苯基）-3 -苯基-丁酿胺 118506.doc -40- 200804299
由如實例5中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_噻 吩-3-基-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基曱氧基苯基 甘胺酸以外之相同方法製備。 HRMS : C23H21IN3〇3s +之觀測質量，546 〇339 ; 計算質量，546.0343。 實例15 (S)-2-(2,5-二侧氧基_咪唑啶_丨_基）_N-(2_氟-4_碘_苯基分3_ 對曱苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用第三丁氧 基魏基胺基-3-對甲苯基·丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3-苯基-丁酸，（π)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替 換4-溴苯胺且（丨⑴於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基_甘 胺酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸以 外之相同方法製備。 HRMS : C19H18FIN3〇3+之觀測質量（M+H+)，482.0372 ; 計算質量，482.0372。 實例16 118506.doc -41 - 200804299 (S)-2-(2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基）-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3_ (4-氟-苯基）-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-氟-苯基）-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丁酸，（ii)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺 替換4-溴苯胺且（iii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基-甘胺酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸 以外之相同方法製備。 HRMS : C18H15F2IN3〇3 +之觀測質量（M+H+)，486.0116 ; 計算質量，486.0121。 實例17 (S)-2-(2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基）-N-(2-氟-4_碘-苯基）-3- 鄰甲苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3·鄰甲苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3-苯基··丁酸’（ii)於步驟2中使用2-氣-4 -蛾苯胺替 換4-溴苯胺且（iii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基-甘 118506.doc -42- 200804299 胺酸替換（R) -第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸以 外之相同方法製備。 HRMS : Ci9Hi7FIN3Na〇3+ 之觀測質量（M+Na+)， 504.0190 ;計算質量，504.0191。 實例18 (S)-N-(2-氟-4-破-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二側 氧基-味峻11 定-1-基]-3 -苯基-丙酿胺
由如實例4中所述，除於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替換 4_碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C25H22FIN3〇4+之觀測質量（M+H+)，574.0629 ; 計算質量，574.0634。 實例19 (S)-2-[(R)_4_(4-乙氧基-苯基）_2,5_二側氧基_味唑啶小基]· N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基_丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-苯基_丙酸替換（2S，3S)_2-第三丁氧基羰基胺 基-3-笨基-丁酸’（ϋ)於步驟2中使用2-氟-4-蛾苯胺替換4- 118506.doc •43· 200804299 溴苯胺且（iii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_4·乙 氧基苯基甘胺酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯 基甘胺酸以外之相同方法製備。如實例48中所述除使用碘 代乙烷替換2-(2·溴-乙氧基）-四氫哌喃以外製備（R)-第三丁 氧基羰基胺基-4-乙氧基苯基甘胺酸。 HRMS : C26H23FIN3Na〇4+之觀測質量（M+Na+)，610.0605 ; 計算質量，610.0609。 實例20 (S)-N_(2-氟-4-碘-苯基）-2_{(R)-4-[4_(2_ 羥基-乙氧基）_ 苯 基]-2,5-二侧氧基_咪唑啶-1-基}-3-苯基-丙醯胺
由如實例1 8中所述，除於步驟4中使用（R)-第三丁氧基 羰基胺基-{4_[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸 替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-甲氧基苯基甘胺酸以外之相 同方法製備。 HRMS : C26H24FIN305+之觀測質量（M+H+)，604.0738 ; 計算質量，604.0739。 實例21 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）_2-{(R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-苯 基]_2,5-二侧氧基•咪唑啶-1-基}-3-苯基-丙醯胺 118506.doc -44- 200804299
以如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸，（ii)於步驟2中使用2-氟-4-蛾苯胺替換4-溴苯胺且（iii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(甲氧基-乙氧基）-苯基]•乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺 基-[4·甲氧基-苯基]-乙酸以外之相似方法製備。如實例80 中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(甲氧基-乙氧基）_ 苯基]-乙酸。 HRMS : C27H26FIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，618.0896 ; 計算質量，618.0896。 實例22 (8)-2-{(化)-4_[4_(2-乙氧基-乙氧基）胃苯基]-2,5-二側氧基-口米 唆咬-1-基}-1^-(2 -氣-4-蛾-苯基）·3 -苯基-丙酿胺
由如實例1 8中所述，除於步驟4中使用（R)-第三丁氧基 羰基胺基-[4-(2-乙氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)_第三 丁氧基羰基胺基-4-曱氧基苯基甘胺酸以外之相同方法製 備0 118506.doc -45- 200804299 HRMS : C28H27FIN3Na05+之觀測質量（M+Na+)，654.0874 ; 計算質量，654.0871。 實例23 (S)-N-(2-氟-4_碘_苯基）-2_((r)_4_{4-[2-(2-羥基 _ 乙氧基）-乙 氧基]-苯基}-2,5-二側氧基_咪唑啶_；μ基）_3_苯基-丙醯胺
由如實例1 8中所述，除於步驟4中使用（R)-第三丁氧基 羰基胺基-(4-{2-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-乙氧 基}-苯基）-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-曱氧基笨 基甘胺酸以外之相同方法製備。 HRMS : C28H27FIN3Na06+之觀測質量（M+Na+)，670.0819 ; 計算質量，670.0821。 實例24 (S)-N-(2-氟-4-埃·苯基）_2-((R)-4- {4-[2·(2-曱氧基-乙氧基）-乙氧基]-苯基}-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基）-3-苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基魏基胺基-3-苯基-丙酸替換（2S，3S)-2_第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸，（U)於步驟2中使用2_氣_4-碘苯胺替換4_ 118506.doc -46· 200804299 溴苯胺且（iii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_ (曱氧基-乙氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基 罗炭基胺基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如 實例48中所述除使用1-(2-溴-乙氧基）-2-甲氧基-乙烷替換 2-(2-溴-乙氧基）-四氫旅喃以外製備（R)-第三丁氧基幾基胺 基-[4-(曱氧基-乙氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸。 LC-MS : C29H3〇FIN3〇6+之觀測質量（M+H+)，662.13 ;言十 算質量，662.12。 實例25 (S)_2_ {(R)_4-[4_((R)-2,3-二經基-丙氧基）-苯基]-2,5_二側氧 基-12米嗤咬-1-基}-1^-(2 -氣-4 -蛾-苯基）-3 -苯基-丙酿胺
由如實例2中所述，除⑴使用2-氟-4-碘苯胺替換4-溴-2-氟-苯胺且（ii)使用（（S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丙酸 替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3·苯基-丁酸以外之相 同方法製備。 HRMS : C27H26FIN306+之觀測質量（M+H+)，634-0839 ; 计算質量，634.0845。 實例26 (S)_2-[(R)-4-(4•乙醯胺基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基氟-4-碘·苯基）-3-苯基-丙醯胺 118506.doc -47- 200804299
由如實例29中所述，除使用（2R)-(4-乙醯胺基-苯基第 三丁氧基羰基胺基-乙酸替換（2R)-第三丁氧基羰基胺基_ (2,3 - 一鼠-苯幷[1，4]«—氧己壤-6 -基）-乙酸以外之相同方法 製備。如下製備（2RH4-乙醯胺基-苯基）-第三丁氧基羰基 胺基-乙酸： (1) 將氫氧化鈉（2.65 g，66.3 mmol)添加至（2R)-胺基-苯 基-乙酸（10.0 g，66.2 mmol)於水（300 mL)中之懸浮液中。 在攪拌2分鐘之後，添加乙酸酐（12.5 mL，132.2 mmol)且 將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物以1 M 含水鹽酸酸化至pH= 1且將（2R)-乙醯胺基·苯基-乙酸之無色 沉澱物藉由過濾收集且乾燥（10.24g，80%)。 LC-MS : C10H12NO3+之觀測質量，194 ;計算質量， 194 〇 (2) 將（2R)-乙醢胺基-苯基_乙酸（9.7 g，50.5 mmol)在_1〇 °〇下溶解於濃硫酸（25 mL)中且在攪拌下同時保持溫度在 低於0 C逐滴添加濃硝酸（4·2 mL，100 mmol)。在-l〇°c下 擾拌30分鐘之後，將反應混合物傾於冰（15〇 g)上且在融解 之後過濾且乾燥以獲得呈無色固體狀之（2R)_乙醯胺基_(4_ 硝基-苯基）-乙酸（8·75 g，73%)。 LC_MS : Cl〇HiiN2〇5+之觀測質量，239 ;計算質量， 118506.doc -48- 200804299 194 ° (3)將（2R)-乙醯胺基-(4_硝基-苯基）_乙酸（5〇〇 mg，21〇 mmol)在回流條件下於2M含水鹽酸中加熱至1〇〇〇c歷時3·5 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且將一半反應混合物 藉由冷凍乾燥乾燥。將來自冷凍乾燥之殘餘物懸浮於水（2 mL)中且以飽和碳酸鈉水溶液處理以獲得ρΗ=1〇之溶液。 將對二噁烷（6 mL)添加至含水混合物中，接著添加二-第三 丁基二碳酸酯（368 μί，1.6 mmol)且將混合物在環境溫度 下攪拌3小時。將反應混合物以w/v為2〇%之棕檬酸水溶液 酸化’接著以乙酸乙g旨萃取（三次），將經組合之有機層經 硫酸納乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析經使用v/v為0至10%之二氣甲烷中之甲醇之梯度溶離純 化以提供呈無色油狀物之（2R)-第三丁氧基羰基胺基_(4_硝 基·苯基）-乙酸（3 72 mg，>100%)。 LC_MS : C13H17N2〇6+之觀測質量，297 ;計算質量， 297 〇 將少量10%披鈀木炭添加至（2R)-第三丁氧基羰基胺基- (4-硝基-苯基）-乙酸（350 mg，<1.18 mmol)於無水乙醇（15 mL)中之溶液中且將混合物在氳氣氛下攪拌16小時。將反 應混合物經矽藻土襯墊過濾且以無水乙醇溶離矽藻土。將 濾液在真空中濃縮，隨後藉由矽膠層析經¥~為〇與7%之間 的二氣甲烷中之曱醇梯度溶離純化。獲得呈黃色油狀物之 (2R)-(4-胺基-苯基）_第三丁氧基羰基胺基-乙酸（146 mg， 46%) 〇 118506.doc -49- 200804299 LC_MS : 之觀測質量，267 ;計算質量， 267 ° (4)將吡啶（36 pL，0.45 mmol)及乙酸酐（42 μι，0.44 mmol)添加至（2R)-(4-胺基-苯基）-第三丁氧基羰基胺基-乙 酸（100 mg，0.376 mmol)於二氣甲烷（2 mL)中之溶液中且 將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物以二氯 甲烧稀釋’以1 Μ棕檬酸水溶液、鹽水洗滌，經硫酸納乾 燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析經Wv 為0至10%之於二氯甲烷中之曱醇梯度溶離純化以提供呈 黃色固體狀之（2R)-(4-乙醯胺基-苯基）_第三丁氧基羰基胺 基-乙酸（59 mg，51%)。 LC-MS : C15H19N205·之觀測質量，307 ;計算質量， 307 〇 LC-MS : C26H23FIN404+之觀測質量（m+h+)，601 ;計算 質量，601 。 實例27 (S)-N-(2-氟-4_碘-苯基）-2- {(r)_4-[4_(2_曱氧基-乙醯胺基）_ 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基卜3_苯基-丙醯胺
由如實例1中所述’除⑴於步驟2中使用2_氟_4_碘苯胺替 換4-溴苯胺， (11)於步驟4中將0_苯幷三唑-1-*_N，N，N，，N，- 118506.doc •50· 200804299 雙（四亞f基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三 唑小基-N，N，N’，N，_四甲錁六I磷酸鹽且（iii)於步驟4中使用 (R)第一丁氧基羰基胺基_[4_(2_甲氧基_乙醯胺基）_苯基]· 乙酉夂替換（R)-第二丁氧基幾基胺基_心甲氧基苯基_甘胺酸 以外之相同方法製備。由如實例26中描述製備（RH4-乙醯 胺基苯基）_第二丁氧羰基-胺基_乙酸之相同方法除於步驟 5中使用甲氧基_乙醯氯替換乙酸酐以外製備（r)_第三丁氧 基罗炭基胺基_[4-(2_甲氧基-乙醯胺基）-苯基]-乙酸。 LC-MS : C27H25FIN405 +之觀測質量（M+H+)，631 質量，631。 實例28 (S)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲胺基-乙醯胺基）_苯基]_2,5_二側氧 基-咪唑啶―1-基卜N_(2-氟碘-苯基）-3-苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用氟-4_碘苯胺替 換4-漠苯胺，（ii)於步驟4中將苯幷三唑- 雙（四亞曱基）錄六氟鱗酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三 唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲錁六氟磷酸鹽且（iii)於步驟4中使用 (R)-第二丁氧基羰基胺基β[4·(2_二甲胺基-乙醯胺基）_苯 基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基甲氧基苯基-甘胺 酸以外之相同方法製備。由如實例26中描述製備（R)_(4-乙 118506.doc -51 - 200804299 醯胺基-苯基）-第三丁氧羰基-胺基-乙酸之相同方法除於步 驟5中使用2-二曱胺基-乙醯氯替換乙酸酐以外製備（R)_第 三丁氧基羰基胺基-[4-(2·二甲胺基-乙醯胺基）_苯基]_乙 酸。 LC-MS : C28H28FIN5〇4+之觀測質量（M+H+)，644 ;計算 質量，644 。 實例29 (S)-2-[(R)_4-(2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧己環|基）_2,5-二側 氧基米唆咬-1-基](2-氣-4-峨-苯基）-3 -苯基-丙醯胺
由如實例18中所述，除⑴於步驟1中使用（2S)_2_第三丁 乳基幾基胺基-3-苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧美幾其 胺基-3-苯基-丁酸且（ii)於步驟4中使用（2R)-第三丁氧基罗炭 基胺基-(2,3-二氫-苯幷[1，4]-二氧己環-6-基）_乙酸（根據
Bohme，E.H.W.等人，J. Med· Chem· 1980, 23, 405-412之程 序製備）替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-{4-[2-(四氫·旅喃-2_ 基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製備。 HRMS : C26H22FIN305+之觀測質量（M+H+)，602·0587 ; 計算質量，602.0583。 實例30 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）_2_[(R)_4_(4·甲氧基 _笨基）_2,5_二側 118506.doc -52- 200804299 氧基-咪唑啶-1·基]-3-對甲苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2_第三丁氧 基羰基胺基-3-對甲苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基幾 基胺基-3-苯基-丁酸且（Π)於步驟2中使用2-氟-4-蛾苯胺替 換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C26H23FIN3Na04+ 之觀測質量（M+Na+)， 610.0613 ;計算質量，610.0609。 實例31 (S)_N-(2-氟-4_埃-苯基）·3_(4-氟-苯基）-2-[(R)-4_(4_ 曱氧基· 苯基）-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基；丙醯胺
由如實例4中所述，除⑴於步驟1中使用（s)-2_第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-氟-苯基）·丙酸替換（S)-2-第三丁氧基羰基 胺基-3-苯基-丙酸且（丨丨）於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替換 4-破苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C25H21F2IN3〇4.之觀測質量（M+H+)，592.0539 ; 計算質量，592.0540。 實例32 118506.doc -53- 200804299 (S)( 氣本基）-N-(2-敗-4-埃-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基_ 笨基）-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基]_丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2_第三丁氧 基羰基胺基-3-對氯-丙酸替換（2S，3S)_入第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用氟_4_碘苯胺替換4_ 溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C25H21C1FIN304+ 之觀測質量（M+H+)， 608.0241 ;計算質量，608.0244。 實例33 (S)-3-(4-氰基-苯基）-N-(2-敦 蛾-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧 基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨―基卜丙醯胺
由如實例1中所述，除（i)於步驟i中使用（s)-2•第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-氰基-苯基）_丙酸替換（2s，3s)_2•第三丁氧 基羰基胺基-3-苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯 胺替換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS ： C26H2iFIN404 之觀測質量（M+H+)，599.0575 ; 118506.doc -54. 200804299 計算質量，599·〇586。 實例34 (S)-N_ (2-氟-4-蛾-苯基）_3-(4-曱氧基-苯基）-2-[(R)-4-(4-曱 氧基-苯基二侧氧基-咪唑啶-1-基]-丙醯胺
由如實例1中所述’除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基）-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁 氧基幾基胺基-苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用2-氟-4-破 苯胺替換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C26H24FIN3〇5 +之觀測質量（M+H+)，604.0739 ; 計算質量，604.0739。 實例35 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）_2-[(R)-4-(4-曱氧基-苯基）-2,5-二侧 氧基-咪嗤唆-1-基]三氟T基-苯基）-丙醯胺
由如實例1中所述’除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙酸替換（2S，3S)-2-第三 丁氧基羰基胺基苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 118506.doc -55- 200804299 HRMS : C26H2iF4IN3〇4+之觀測質量（M+H+)，642.0507 ; 計算質量，642.0508。 實例36 (S)-N-(2-氟-3-碘-苯基）-3-(3•氟-苯基）-2-[(r)_4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二側氧基/米嗤啶-1-基]-丙醯胺
由如實例1中所述’除（0於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(3-氟-苯基）-丙酸替換（2S，3S)_2_第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用2-氟_4-碘苯胺 替換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS ： C25H20F2IN3NaO4+ 之觀測質量（M+Na+)， 614.03 50 ;計算質量，614.0359。 實例37 (S)_N-(2-氟-4-碘-苯基）_2-[(R)-4-(4_ 甲氧基苯基）_2,5_二 側氧基-咪唑啶-1-基]-3-間曱苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-間甲苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰 118506.doc -56- 200804299 基胺基-3-苯基-丁酸且（Π)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替 換4-溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C26H23FIN3Na04+之觀測質量（M+Na+)，610.0607 ; 計算質量，610.0609。 實例38 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-[(R)-4_(4·曱氧基-苯基）-2,5-二側 氧基-咪唑啶-1-基]-3-鄰甲苯基-丙醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-鄰甲苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰 基胺基_3·苯基-丁酸且（ii)於步驟2中使用2-氟-4-破苯胺替 換‘溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS ·· C26H24FIN3〇4+之觀測質量（M+H+)，588 〇791 ; 計算質量，588.0790。 實例39 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-(2-甲氧基 _ 苯基）-2-[(R)-4-(4-甲 氧基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基]_丙醯胺
118506.doc -57- 200804299 由如實例4申所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(2-甲氧基-苯基）-丙酸替換（S)-2-第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丙酸且（ii)於步驟2中使用2-氟_4-碘苯胺 替換4-碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C26H24FIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，604.0745 ; 計算質量，604.0739。 實例40 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-(2-甲氧基-苯基）-丙醯胺
由如實例39中所述，除⑴於步驟4中使用（R)-第三丁氧 基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙 酸（如實例48中所述製備）替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸且（Π)如實例48中所述進行步驟6以外之 相同方法製備。 HRMS : C27H26FIN306+之觀測質量（M+H+)，634.0842 ; 計算質量，634.0845。 實例41 N-(2 -氟-4-蛾-苯基）-2-[(R)-4-(4-曱氧基-苯基）-2,5-二側氧 基-咪唑啶-1-基]-3-(2-三氟曱基-苯基）-丙醯胺，異構體1 118506.doc -58- 200804299
由如實例4中所述，除⑴於步驟i中使用（s)_2_第三丁氧 基羰基胺基-3-(2-三氟甲基-苯基）_丙酸替換（s)_2_第三丁氧 基羰基胺基-3-苯基-丙酸，（丨丨）於步驟2中使用2_氟_4_碘苯 胺替換4_碘苯胺，（出）將（S)_2_胺基氺_(2_氟-4_碘_苯基）_3_ (2-三氟甲基-苯基）_丙醯胺之三氟乙酸鹽於步驟3中分離且 在1.0¾里之一乙胺及（3 - 一·甲胺基-丙基）-乙基-碳化二酿亞 胺鹽酸鹽作為偶合試劑以代替〇-苯幷三唑基_n，n，n，，n，_ 四甲錁六氟磷酸鹽的情況下直接用於步驟4中，且（iv)在進 行步驟5之後，將2_[(R)-2-胺基-2-(4-曱氧基-苯基）-乙醯胺 基]-Ν-(2-氟-4-碘-苯基）-3-(2-三氟甲基-苯基）-丙醯胺之非 對映體（由步驟2中之外消旋作用產生）藉由矽膠層析經v/v 為40與60%之間的於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離分離以外 之相同方法製備。將較慢移動之組份收集且在真空中濃縮 之後送至步驟6。 HRMS : C26H21F4IN304+之觀測質量（M+H+)，642.0502 ; 計算質量，642.0508。 實例42 氟_4_碘-苯基）-2-[(r)-4_(4-甲氧基-苯基）-2,5-二側氧 基-咪唑啶-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基）-丙醯胺，異構體2 118506.doc -59- 200804299
由如實例41中所述，除將來自層析分離2-_·2-胺基-2_ (4-甲氧基-苯基）-乙g胺基]4(2_氣_4_峨·苯基）_3_(2·三良 甲基-苯基）·丙醯胺之非對映體的較快移動組份收集且在直 空中濃縮之後送至步驟6以外之相同方法製備。 HRMS : C26H20F4lN3Na(V 之觀測 f 量（M+Na+)， 664.0327 ;計算質量，664.0327。 ⑻善(2_氣_4_峨·苯基…叫叫々·經基·乙氧幻-苯 基]-2,5-二側氧基-味4咬]基}_3_萘_2_基-丙酿胺
由如實例48中所述，除⑴進行如下所述之步驟卜2以代 替實例48中所Α述之步驟i _3且⑴)於步驟*中將苯幷三 唑-1 -基-Ν，Ν，Ν’，Ν，-雙（四亞甲基）錄六氟磷酸鹽用作偶合= 心代替（^本幷三唾小基+’⑽’^四甲錄六氣鱗酸鹽以 外之相同方法製備。 Υ驟1 · 臭代丁二醯亞胺（0·61 mg，3.45 mmol)在乾氮 氣氛下分兩批在(TC下添加至⑻_2_(9H务9·基甲氧基幾基 118506.doc 200804299 胺基）-3-萘-2_基-丙酸（1.0 g，2.30 mmol)及2-氟_4_碘苯胺 (434 mg，1.84 mmol)、三苯膦（〇·94 g，3·45 mmol)及吡啶 (0·39 mL，4.60 mmol)於二氣曱烷（1〇 mL)中之溶液中。混 合物在〇°C下攪拌2小時。反應混合物藉由矽膠層析經ι〇〇0/〇 二氣曱烧達至10〇/〇曱醇/90%二氣曱烷經30分鐘梯度溶離純 化。將含有產物之溶離份濃縮以獲得呈黃色固體泡沐狀之 [(S)-l-(2-氟-4-碘-苯胺甲醯基）-2-萘-2-基-乙基]_胺基甲酸 9H-苐冬基甲基酉旨（1.05 g，70%)。 LC_MS : C34H27FIN203 +之觀測質量（M+H+)，657 ;計算 質量，657。 步驟2 ·將略咬（6 mL)添加至[(S)-l-(2 -敗-4-蛾·苯胺曱酿 基）_2_萘-2·基-乙基卜胺基曱酸9H-苐_9_基甲基酯（1.05 g， 1·60 mmol)於二氯曱烷（24 mL)中之溶液中且將混合物在室 溫下攪拌1小時。在移除溶劑之後，將殘餘物藉由矽膠層 析經100%己烧達至40%乙酸乙酯/60%己烧梯度溶離3〇分鐘 純化。將含有產物之溶離份濃縮以獲得呈黃色固體狀之 (S)-2-胺基·Ν-(2-氟-4_碘-苯基）_3·萘_2_基-丙醯胺（390 mg ， 56%)〇 LC-MS : Ci9H17FIN20+之觀測質量（m+H+)，435 ;言十算 質量，435。 LC-MS : C3〇H26FIN3〇5 +之觀測質量（m+H+)，654 ;言十算 質量，654 。 實例44 (2S，3S)-2-((R)-2,5 -二側氧基·4_ 苯基-口米 n坐咬-基）·ν-(2- 118506.doc -61 - 200804299 氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替 換4-演苯胺且（ii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基 苯基-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基[4-甲氧基-苯基]_ 乙酸以外之相同方法製備。 HRMS ·· C25H21FIN3Na03+之觀測質量（M+Na+)，580.0492 ; 計算質量，580.0504。 實例45 (2S，3S)-N-(2-敦-4-填-笨基）_2-[(r)-4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二側氧基-咪嗤啶-1-基]-3-苯基_丁醯胺
由如實例1中所述，除於步驟2中使用2-氟-4-溴苯胺替換 4_溴苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C26H24FIN3〇4+之觀測質量（m+h+)，588.0791 ; 計算質量，588.0790。 實例46 (2S，3S)-2_[(R)_4_(4-乙氡基_苯基）-2,5_二侧氧基_咪唑啶 基]-N-(2-氟-4·峨-苯基）_3_苯基-丁醯胺 118506.doc -62 - 200804299
由如實例44中所述，除於步驟4中使用（r)_第三丁氧基 幾基胺基-(4-乙氧基-苯基）-乙酸替換（R)_第三丁氧基魏基 胺基-苯基-乙酸以外之相同方法製備。如用於製備（r)_第 三丁氧基魏基胺基-(4-甲氧基-苯基）-乙酸之實例1步驟4中 所述除使用峨代乙烧替換蛾代甲烧以外製備（r)_第三丁氧 基羰基胺基-(4-乙氧基-苯基）-乙酸。 HRMS : C27H26FIN304+之觀測質量（M+H+)，602.0944 ; 計算質量，602.0947。 實例47 (2S，3S)-2-[(R)_4_(4-環丙基甲氧基·苯基）_2,5-二側氧基_味 嗤唆-1-基]-N-(2-1 -4-蛾-苯基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例46中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ (4-環丙基甲氧基-苯基）_乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺 基-(4-乙氧基-苯基）_乙酸以外之相同方法製備。如實例46 中所述使用溴甲基環丙烷替換碘代乙烷以外製備（R)_第三 丁氧基羰基胺基-(4-環丙基甲氧基-苯基）_乙酸。 HRMS ·· C29H28FIN3〇4+之觀測質量（M+H+)，628.1094 ; 118506.doc -63- 200804299 計算質量，628.1103。 實例48 (2S，3S)-N-(2-氟 _4_峨-苯基）_2-{(R)_4-[4-(2-經基-乙氧基）-笨基]-2,二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2-氟_4_碘苯胺替 換4-漠苯胺，（ii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基_ {4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}_乙酸（如下所述 製備）替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_4_甲氧基苯基甘胺酸 且（iii)如下所述進行步驟6以外之相同方法製備。 製備（R) -弟二丁氧基魏基胺基_{4· [2-(四氫-旅喃-2·基氧 基）-乙氧基]-苯基卜乙酸：（R)-第三丁氧基羰基胺基兴‘羥 基-本基）乙酸（2.67 g，10 mmol)(Salituro，G.M.;
Townsend，C.A. J. Am. Chem. Soc· 1990，112，760-770)溶 解於冰浴中之N，N_二甲基甲醯胺（7〇 mL)中。以小份方式 添加氫化鈉（0.88 g，於礦物油中60%，22 mmol)。將混合 物升溫至1 0°C歷時1小時。逐滴添加於n，N-二甲基甲醯胺 (20 mL)中之2_(2_溴-乙氧基）-四氫娘喃（1.7 m〇i，11 mmol)。將反應混合物攪拌24小時且隨後以冰/水稀釋。將 混合物以乙酸乙酯萃取。將水層於冰浴中冷卻且使用i ·5 Μ含水硫酸氫鉀酸化至pH=2-3。將所得混合物以乙酸乙g旨 118506.doc -64- 200804299 (5><)萃取，以水（5 χ)、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過遽且 蒸發溶劑以獲得呈固體白色發泡體之（R)_第三丁氧基M基 胺基-{4-[2-(四氫哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基卜乙酸（3 2 g，82%) 〇 步驟6 :將（2S，3S)-2-{(R)-2-胺基 _2-[4-(2-羥基-乙氧基）_ 本基]-乙酿胺基} (2-氣-4-破-苯基）-3 -苯基-丁酿胺（18〇
mg，0.289 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（154 pL，0.867 mmol)於無水二氯曱烷（40 mL)中之混合物經5分鐘在_4〇°C 下添加至氣甲酸三氯甲g旨（21 · 1 μΐ^，0· 173 mmol)於v/v為 1:1之甲苯/四氫吱喃（總共20 mL)中之溶液中且將剩餘殘餘 物以少量無水二氣甲烷洗滌於反應混合物中。在_4(rc下 20分鐘之後，將溫度升高至-2〇。〇另外歷時15分鐘以使反 應完全。將無色溶液以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋且順次以1.5 Μ含水硫酸氫鉀（兩次）、5 % w/v碳酸氫鈉水溶液（一次）及 鹽水（一次）洗滌。將水層以乙酸乙酯反萃取（2x50 mL)。將 經組合之乙酸乙酯萃取液以等體積二氯甲烷稀釋且通過位 於4Π急驟矽膠管柱之上的硫酸鈉管柱。將溶離液濃縮以提 供淺黃色殘餘物（177 mg)。將殘餘物以二氯甲烷（5x2 mL) 濕磨將經組合之有機溶液藉由矽膠層析（在使用之前以甲 醇使其失活）以100%二氣甲烷達至3%甲醇/97%二氯甲烧之 1 %梯度差來梯度溶離純化。濃縮含有產物之溶離份以獲 得玻璃狀殘餘物（98 mg)。將殘餘物溶解於小體積二氯曱 烷中，以乙醚（1 mL)稀釋且將產物藉由添加己烷（1〇 mL)沉 澱。將產物藉由過濾分離，以己烷洗滌且在真空中乾燥以 118506.doc -65- 200804299 獲得呈無色固體狀之（2S，3S)-N-(2-氟-4-碘_苯基）_2-{(11)_4-[4-(2-經基-乙乳基）-苯基]-2,5-^ —側氧基米嗤^定-1-基}-3_ 苯基-丁醯胺（81 mg)。 HRMS ： C27H25FIN3Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 640.0713 ;計算質量，640.0715。 LC-MS(逆相HPLC，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt=2.29 分鐘，C27H25FIN3Na05+之觀測質量（M+Na+)，640 ;計算 質量，640。 巾 NMR (DMSO_d6, 300 ΜΗζ) δΗ 10.11 (s，1H)，8.53 (s， 1Η)，5·02 (d，J = 11·8 Ηζ，1Η) ppm(特徵共振）。 實例49 (2S，3S)_N-(2-氟-4-碘-苯基）_2-{(S)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
將（2S，3S)-N-(2 -敗-4-埃-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2•經基-乙氧 基）胃苯基]-2,5-二側乳基米嗤唆-1-基}-3 -苯基-丁醯胺（如實 例48中所述製備）（50 mg，0.081 mmol)之溶液溶解於曱醇 (3 mL)中且在環境溫度下擾拌4天。將所得異構體混合物 在真空中濃縮且隨後藉由使用Chiracel OJ管柱以v/v為35% 之於乙腈中之乙醇改良的二氧化碳在1〇〇 bar及30°C下以2 毫升/分鐘溶離進行超臨界流體層析來純化。將第一溶離 118506.doc -66- 200804299 化合物收集且在真空中濃縮以獲得（2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(S)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯基]-2,5-二側氧基-咪 唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺（9.1 mg，18%)。第二溶離化合 物等同於（2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）_2-{(R)-4-[4-(2_羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基卜3-苯基-丁醯胺 (19.9 mg，40%) 〇 LC-MS(逆相HPLC，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt=2.34 分鐘，C27H25FIN3Na05+之觀測質量（M+Na+)，640 ;計算 質量，640 。 ln NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δΗ 10.18 (s, 1Η), 8.57 (s, 1H)，4·84 (s，1H) ppm(特徵共振）。 實例50 (2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4_(2-甲氧基-乙氧 基）-本基]-2,5-·—側氧基米嗤0定-1-基}-3 -苯基-丁酿胺
由如於實例1中所描述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4•峨苯 胺替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基幾夷 胺基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸替換（R)•第=斤 一丁氧 基羰基胺基-[4-甲氧基-苯基]_乙酸以外之相同方法製備 如實例80中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基·甲氧 基-乙氧基）-苯基]•乙酸。 118506.doc •67- 200804299 HRMS : C28H28FIN305+之觀測質量（M+H+)，632 1〇53 ; 計算質量，632.1052。 實例51 (2S，3S)_2_{(R)-4-[4_(2-乙氧基 _ 乙氧基）_ 苯基]_2,5_ 二側氧 基_咪嗤啶_lj}-N_(2-氟_4_硪-苯基）_3_苯基_丁醯胺
由如於實例1中所描述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4_碘苯 胺替換4-溴苯胺且（Π)於步驟4中使用（R>第三丁氧基羰基 胺基-[4-(2_乙氧基_乙氧基）_苯基卜乙酸替換（R)_第三丁氧 基幾基胺基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸以外之相似方法製備。 如實例48中所述除使用1-溴-2-乙氧基乙烷替換2_(孓溴-乙 氧基四氫哌喃以外製備（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_ 乙氧基·乙乳基）-苯基]-乙酸。 HRMS ·· C29H30FIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，646 1192 ; 計算質量，646.1209。 實例52 (2S，3S)_N-(2 -氟 _4_埃·苯基）-2_{(R)_4-[4_(3-經基 苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨_基卜3_苯基_丁醯胺 -丙氧基
OH 118506.doc -68- 200804299 由如實例48中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ {4-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙氧基]_苯基卜乙酸替換（11)_ 弟二丁氧基Ik基胺基-{4-[2-(四氫-派喃-2 -基氧基）-乙氧 基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製備。如實例48中所述除 使用2-(3-溴-丙氧基）_四氫哌喃替換2-(2_溴-乙氧基）·四氫 派喃以外製備（R)_第三丁氧基羰基胺基_{4_[3·(四氫-哌喃_ 2-基氧基）-丙氧基]-苯基卜乙酸。 HRMS: C28H28FIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，632.1055; 計算質量，632.1052。 實例53 (2S，3S)-N-(2_ 氟 _4_蛾-苯基）-2-{(R)-4-[4-(4-經基-丁氧基）_ 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶基卜3_苯基-丁醯胺
'Ο
OH 由如實例48中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ {4-[4-(四氫_哌喃_2_基氧基）_丁氧基]_苯基卜乙酸替換（r)_ 第二丁氧基羰基胺基_{4-[2-(四氫_哌喃_2_基氧基）_乙氧 基l·苯基乙酸以外之相同方法製備。如實例48中所述除 使用溴_ 丁氧基）-四氫哌喃替換2-(2-溴·乙氧基）_四氫 哌南以外製備第三丁氧基羰基胺基_{4_[4_(四氫·哌喃· 基氧基丁氧基]-苯基卜乙酸。 HRMS · c29H30FIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，646 12〇8 ; 118506.doc -69- 200804299 計算質量，646.1209。 實例54 (2S，3S)-N-(2-氟-4-蛾-苯基）-2-((R)-4-{4-[2-(2 -經基.乙氧 基）-乙乳基]-笨基}-2,5 -二側氧基-咪唾唆_1_基）_3_苯基-丁 醯胺
由如實例48中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ (4-{2-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]_乙氧基卜苯基）_乙 酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃_2_基氧 基）-乙氧基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製備。如實例48 中所述除使用2-[2-(2-氣-乙氧基）_乙氧基]_四氫-哌喃替換 2-(2-溴_乙氧基）-四氫哌喃以外製備（R)•第三丁氧基羰基胺 基-(4-{2-[2-(四氫·哌喃-2-基氧基）_乙氧基p乙氧基卜苯基）_ 乙酸。 HRMS : C29H3()FIN306+之觀測質量（M+H+)，662 1158 ; 計算質量，662.1158。 實例55 (28,33)->1_(2_氟-4-碘-苯*)_2-((R)_4_{4_[2-(2_ 甲氧基-乙氧 基）-乙氧基]-苯基卜2,5-二側氧基_咪唑啶-卜基）苯基_丁 118506.doc -70- 200804299
由如於實例1中所描述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4_碘苯 胺替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)_第三丁氧基羰基 胺基-[4-(2-{2-曱氧基_乙氧基卜乙氧基）_苯基卜乙醆替換 (R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_甲氧基_苯基卜乙酸以外之相 同方法製備。如實例48中所述除使用i_(2_溴-乙氧基）甲 氧基-乙烧替換2-(2-溴_乙氧基）_四氫娘喃以外製備（R)_第 二丁氧基羰基胺基-[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基卜乙氧基）·苯 基]-乙酸。 HRMS : C3〇H32FIN306+之觀測質量（M+H+)，676.1306 ; 計算質量，676.1315。 實例56 (28,3 8)-2_{(11)-4_[4-((11)_253-二羥基-丙氧基）-苯基]_2,5-二 側氧基-咪唑啶氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例114中所述，除於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替 換氯_4_碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C28H28FIN3〇6+之觀测質量（M+H+)，648.0995 ; 計算質量，648.1002。 118506.doc -71- 200804299 LC-MS(逆相HPLC，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt==3 55 分鐘，C28H28FIN306+之觀測質量（M+H+)，648 ;計算質 量，648 〇 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δΗ 10.11 (s5 1H), 8.52 (s5 1H)，5.02 (d，J = 11.5 Hz, 1H) ppm(特徵共振）。 實例57 (28,38)-2-{(8)-4-[4-((化)-2,3-二羥基-丙氧基）-苯基]-2,5_二 側氧基米。圭σ定-1 -基} -N-(2- |t-4_峨-苯基）-3 -苯基-丁醯胺
將（2S，3S)-2_{(R)-4-[4-((R)-2,3 -二羥基一丙氧基）_ 苯基卜 2,5-二側氧基-咪唑啶-丨-基}-!^^·氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁 醯胺（如實例56中所述製備）（160 mg，0.25 mmol)溶解於甲 醇（10 ml)中且在環境溫度下攪拌48小時，接著升溫至5(rc 另外歷經6小時。將溶劑在真空中移除且隨後將殘餘物藉 由使用Chiracel OD管柱以二氧化碳在1〇〇 bar及30°C下溶 離之超臨界流體層析純化，該二氧化碳含有以2毫升/分鐘 溶離之35%於乙腈中之甲醇。將第二溶離化合物收集且在 真空中濃縮以獲得呈無色固體狀之（28,38)_2_{(8)_4_[4_ ((R)-2,3-二羥基-丙氧基）_苯基]_2,5_二側氧基-咪唑啶-^ 基卜N_(2-氟-4-碘-苯基）_3_苯基-丁醯胺（35 mg，44%)。第 一溶離化合物等同於（2S，3S)_2_{(R)-4_[4_((R)_2,3·二羥基- 118506.doc -72· 200804299 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨-基卜N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺。 HRMS : C28H28FIN306+之觀測質量（m+H+)，648.0995 ·’ 計算質量，648.1002。 LC-MS(逆相HPLC，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt=3.13 分鐘，C28H28FIN306+之觀測質量（m+h+)，648 ;計算質 量，648 〇 4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δΗ 10-18 (s，1H)，8.57 (s， 1Η)，4·84 (s，1Η) ppm(特徵共振）。 實例58 (2S，3S)-N_(2-氟-4_碘_ 苯基）-2-{(r)-4-[4-(2-羥基 _1_經甲基-乙氧基）-本基]一側氧基-味嗤唆-1-基}-3-苯基-丁酸胺
〇卜 \ OH
OH 由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4_碘苯胺替 換4-溴苯胺’（ii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-羥基_1_羥曱基_乙氧基）_苯基卜乙酸（如實例16〇中所 述製備）替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_(4_甲氧基_苯基）_乙 酸，（iii)在進行步驟6之前將含於（2S，3S)-2-{(R)-2-胺基-2-[4-(2-羥基-1-羥甲基_乙氧基）_苯基]_乙醯胺基}_N_(2-氟_心 碘-苯基）-3-苯基·丁醯胺中之二醇官能基暫時保護為雙_三 甲基矽烷醚（如實例i 14中所述進行）且（iv)於步驟6中在純 118506.doc -73- 200804299 化且分離（2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)_4-[4_(2_羥基-1-羥甲基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1 —基卜3-苯 基-丁醯胺之前如實例114中所述進行酸催化水解（2S，3S)-2-{(R)_2,5-二側氧基-4-[4_(2_三甲基矽烷氧基-l_三甲基矽烷 氧基曱基-乙氧基）-苯基]米嗤唆-l-基 }-N-(2-氟-4-峨-苯 基）-3-苯基-丁醯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C28H28FIN3〇6+之觀測質量（M+H+)，648.0991 ; 計算質量，648.1002。 實例59 (2S，3S)-N-(2-氟 _4_碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(3-甲基-氧雜環丁 烷-3-基曱氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑咬_1_基}_3_苯基- 丁醯胺
由如實例48中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基曱氧基苯基卜乙酸替換 弟二丁氧基幾基胺基_{4-[2-(四氫·旅喃-2-基氧基）-乙氧 基]-苯基卜乙酸以外之相同方法製備。如實例48中所述除 使用3-溴甲基曱基-氧雜環丁烷替換2-(2-溴_乙氧基）_四 氫派喃以外製備（R)-第三丁氧基羰基胺基彳4_(3-甲基_氧雜 環丁烧-3-基甲氧基）_苯基]_乙酸。 HRMS · C30H30FIN3O5+之觀測質量（m+h+)，658.1202 ; 118506.doc •74- 200804299 計算質量，658.12〇9。 實例60 (2R，3S)-N-(2-氟-4-碘·苯基）-2_[(κ)_4-(4_甲基胺曱醯基甲氧 基-苯基）-2,5-二侧氧基_咪唑啶_丨_基]_3_苯基_丁醯胺
由如實例48中所述，除使用第三丁氧基羰基胺基_ (4-甲基胺甲龜基甲氧基-苯基）_乙酸替換（R)_第三丁氧基羰 基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]·苯基卜乙酸以 外之相同方法製備。如實例48中所述除使用2-氯-N·曱基_ 乙醢胺替換2-(2-溴-乙氧基）_四氫旅喃以外製備（r)_第三丁 氧基羰基胺基-(4-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基）-乙酸。 HRMS ： C28H26FIN4Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 667.0820 ;計算質量，667.0824。 實例61 (2S，3S)-2_{(R)-2,5_:側氧基 _4-[4-〇侧氧基 _2_吡咯啶-1_ 基-乙氧基）-苯基l·咪唑啶-1-基}-N-(2-氟-4·碘-苯基）-3-苯 基-丁醯胺
由如實例48中所述’除使用（R)""第二丁氧基幾基胺基- 118506.doc -75- 200804299 [4-(2-侧氧基冰各咬-…乙氧基)_苯基]_乙酸替換叫 第三丁氧基Μ基胺基_{4·[2_(四氫n_2_基氧基）_乙氧 基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製備。由與實例艸用於製 備⑻-第三丁氧基幾基胺基I甲氧基苯基甘胺酸除使用2_ 氯小吼咯唆小基-乙酮替換碘甲烷以外之相似方法製備 ⑻-第三丁氧基幾基胺基_[4·(2_側氧基_2吼β各咬小基-乙 乳基）-苯基]-乙酸。 LC-MS : C31H31FIN405 +之觀測質量（Μ+Η+)，685/687 ; 計算質量，685/687。 實例62 (2S，3S)_2-[(R)-4-(4-{[雙-(2•羥基_乙基）_胺甲醯基]_甲氧 基苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基]碘-苯基 3-苯基-丁醯胺
由如實例48中所述，除⑴使用（Κχ4_(2]雙气第三丁 基-二甲基-矽烷氧基乙基]_胺基卜乙醯氧基）_苯基第三 丁氧基羰基胺基-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基_{4_[2_ (四氣辰喃-2-基氧基）-乙氧基l·苯基}•乙酸以外之相同方 去製備。由如實例48中所述除使用(第三丁基· 一甲基-石夕烷氧基）_乙基]_2_氣-乙醯胺替換2-(2_溴_乙氧 基）-四氫旅喃以外製備（1〇-[4_(2-{雙_[2-(第三丁基_二甲基_ 118506.doc -76- 200804299 矽烷氧基）-乙基]-胺基}_乙醯氧基苯基]-第三丁氧基羰基 胺基-乙酸。 HRMS : C31H32FIN4Na07+ 之觀測質量（M+Na+)， 741.1194 ;計算質量，741.1192。 實例63 (4-{(R)-l-[(lS，2S)-l-(2_ 氟-4-碘苯胺甲醯基）_2_ 苯基-丙 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-4-基卜苯氧基甲基）-膦酸二曱酯
由如實例48中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(二甲氧基-磷醯基甲氧基）_苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧 基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基卜乙 酸以外之相同方法製備。（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(二 甲氧基-磷醯基甲氧基）-苯基卜乙酸製備如下： (1) 將亞磷酸二曱酯（2.0 g，18·2 mmol)、三聚曱醛（574 mg，19.1 mmol)及三乙胺（〇·25 mL，1.8 mmol)組合且加熱 至70 °C以獲得透明溶液。在1小時之後將反應液冷卻且在 真空中濃縮隔夜以提供粗羥甲基-膦酸二甲酯（2.5 g)。 (2) 將吡啶（1.4 mL，16·7 mmol)、接著三氟甲烷磺酸酐 (2.7 mL，15.9 mmol)在-20°C下添加至羥甲基-膦酸二甲酯 (2.0 g，14.5 mmol)於無水二氣甲烧（50 mL)中之溶液中。 在〇°C下攪拌〇.5小時之後，將混合物經具有矽膠薄層之矽 118506.doc -77- 200804299 藻土過濾。將濾液以1.0 N冷含水鹽酸、水、飽和含水碳 酸氫鈉洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶劑移除以獲得呈油狀之 二氟-甲烷磺酸二曱氧基-磷醯基甲酯（2」g，53〇/〇。 (3)將氫化鈉（18.9 mg，0.79 mmol)添加至於冰浴中之無 水二甲基甲醯胺（2·5 mL)中的（R)-第三丁氧基羰基胺基-(4一 赵基·本基）·乙酸（100 mg，〇·37 mmol)中。使混合物升至室 溫，接著添加三氟-甲烷石黃酸二甲氧基_磷醯基甲酯（122 mg ’ 〇·45 mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。將反應液傾入 〇·2 IV[含水鹽酸（10 mL)中且將混合物以乙酸乙酯萃取。將 經組合之萃取液以含水飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經硫酸 納乾燥。蒸發溶劑以獲得第三丁氧基羰基胺基_[(R)-4_(二 甲氧基-磷醯基甲氧基）-苯基]-乙酸（120 mg，83〇/〇產率）。 HRMS : C28H29FIN307P+之觀測質量（M+H+)，696.0766 ; 計算質量，696.0767。 實例64 (4-{(R)-l-[(is，2S)_l-(2-氟-4_碘-苯胺甲醯基）·2_ 苯基-丙 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_4-基}-苯氧基甲基）-膦酸
將漠二曱基石夕烧（〇· 12 mL，0.88 mmol)在室溫下添加至 (4_{(11)_1-[(18,28)_1-(2_氟-4-碘-苯胺甲醯基）-2-苯基-丙 基]-2,5-二側氧基_咪唑啶-4-基卜苯氧基甲基）-膦酸二甲酯 118506.doc -78- 200804299 (如實例63中所述製備）（79 ，〇·1 1 mm〇l)於二氯甲烷（2·〇 mL)中之溶液中。在4小時之後，將反應液在真空中濃縮且 以水（5 mL)稀釋。將沉澱固體過濾且乾燥以獲得（4_{(r)-]L_ [(1S，2S)-1-(2-氟^碘-苯胺甲醯基）-2-苯基-丙基]-2,5-二側 氧基-味唾咬-4-基}_苯氧基甲基>膦酸pi mg，68〇/〇)。 HRMS : C26H25FIN307P+ 之觀測質量（M+H+)， 668.0453 ;計算質量，668 〇454。 實例65 (2S，3S)-N-(2_ 氟-4-碘-苯基）-2-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧 基-咪唾唆-1-基）_3_苯基_丁醯胺
由如實例48中所述，除使用（R)_2_第三丁氧基羰基胺基_ 3_甲基-丁酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基四氫-哌 喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基卜乙酸以外之相同方法製備。 HRMS : C22H24FIN303 +之觀測質量（M+H+)，524.0840 ; 計算質量，524.0841。 實例66 (2S，3S)-2-[4_(4$丙基-苯基）_2,5_二側氧基-咪唾唆小基卜 N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺，異構體1 118506.doc -79- 200804299
由如實例48中所述，除使用第三丁氧基羰基胺基_(4_環 丙基-苯基）-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基(四 氫-哌喃-2-基氧基）_乙氧基卜苯基卜乙酸以外之相同方法製 備。第二丁氧基羰基胺基_(4_環丙基_苯基）_乙酸製備如 下： (1)將對環丙基苯甲醛（840 mg，5.68 mmol)溶解於無水二 氯甲烧（2.5 mL)中且以氰化三甲基矽烷（756 mg，7.394 mmol)及5個碘化辞晶體處理且加熱至4(rc歷時15分鐘。隨 後將反應混合物在真空中濃縮。 (ii) 將來自⑴之濃橙色溶液以7 N於甲醇（7.1 mL，14.22 mmol)中之氨處理且密封管中在氬氣下在40。(：：下加熱2〇 小時。將溶液濃縮以提供黃色殘餘物（1.〇8 g)。 (iii) 將來自（ii)之黃色殘餘物溶解於6 n HC1(含水）（4.18 mL，25.08 mmol)中且在100°C加熱5小時。將溶液濃縮至 約3 mL體積且以濃NaOH(*水〉滴定至PH值為8.0以獲得膠質 殘餘物（0.41 g)。 (iv) 將來自（iii)之殘餘物溶解於1 N含水氫氧化納（21 mL，2·1 mmol)、水（2.14 mL)及對二噁烷（7.1 mL)中且於 冰浴中冷卻。將二第三丁基二碳酸g旨（661 mg，3.002 mmol)添加至該混合物中且將混合物攪拌且使其升溫至環 境溫度2小時。將溶液濃縮以移除對二噁烷，以（25 mL)水 118506.doc -80 - 200804299 稀釋，以乙醚（3x25 mL)洗滌且以飽和含水碳酸氫鈉（25 mL)反萃取。將經組合之水層以1 ·5 N含水硫酸氫鉀酸化至 pH值為2-3且以乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。將經組合之有機 萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得第三丁 氧基羰基胺基-(4-環丙基-苯基）-乙酸（70 mg，11%產率）。 將（2S，3S)-2-[4-(4-環丙基-苯基）-2,5-二側氧基·咪唑啶-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺之非對映體藉由矽 膠層析經v/v為5至20%之於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離分 離。將含有較快移動組份之溶離份收集且在真空中濃縮。 將殘餘物自乙醚/己烷中沉澱以獲得（2S，3S)-2-[4-(4-環丙 基-苯基）_2,5_二側氧基-味唑啶_ 基]_n_(2-氟-4-碘苯基）· 3 -苯基-丁酿胺，異構體1。 HRMS : C28H26FIN303 +之觀測質量（M+H+)，598.0998 ; 計算質量，598.0998。 實例67 (2S，3S)-2-[(S)-4-(4-環丙基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-1- 基]-N-(2-氟-4-碘-苯基）_3_苯基-丁醯胺，異構體2
由如實例66中所述之相同方法製備。 將（2S，3S)-2_[4-(4-環丙基_苯基>2,5d則氧基_口米。坐咬小
-丁醯胺之非對映體藉由矽 118506.doc -81- 200804299 膠層析經v/v為5至20%之於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離分 離。將含有較慢移動組份之溶離份收集且在真空中濃縮以 獲得（2S，3S)-2-[4-(4-環丙基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺，異構體2。 HRMS : C28H26FIN3〇3 +之觀測質量（M+H+)，598.0994 ; 計算質量，598.0998。 實例68 (28,3 8)-2-((11)-4-環己基-2,5-二側氧基-口米11垒咬小基）_^_(2-氟-4-埃_苯基）-3 -苯基-丁醯胺
由如實例48中所述’除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基·環 己基-丁酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_{4_[2_(四氫_哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製備。 HRMS : C25H28FIN303 +之觀測質量（Μ+Η+)，564 ιΐ56 ·， 計算質量，564.1154。 實例69 (2S，；3S)-N-(2_氟_4_蛾苯基）-2_{4_[4_(2_曱烷磺醯基-乙基卜 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-丨-基卜夂苯基_ 丁醯胺，非對映 體1 118506.doc -82- 200804299
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4_碘苯胺替 換4-溴苯胺，（ii)於步驟4中使用第三丁氧基羰基胺基 (2-甲烷磺醯基_乙基）-苯基]-乙酸（如上所述製備）替換 第二丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸，且（丨⑴在進行 步驟6之前使用超臨界流體層析分離（2S，3S)_N_(2_氟_心碘_ 苯基）-2-{4-[4-(2-甲烷磺醯基-乙基）_苯基]_2,5_二侧氧基_ 咮唑啶-1-基卜3-苯基-丁醯胺之非對映體以外之相同方法 製備。使用Chiracel OJ管柱以25%於乙腈中之乙醇改良的 二氧化碳在100 bar及30 C下以2毫升/分鐘溶離進行超臨界 流體層析分離。將第一溶離化合物收集且在真空中濃縮以 獲得（2S，3 S)-N-(2 -氟_4_蛾-苯基）-2- {4_[4-(2_甲烧石黃醯基-乙 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪嗤咬-1-基}-3-苯基-丁醯胺，非 對映體1。 製備第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-曱烷磺醯基-乙基）_苯 基]-乙酸： (1)將二石炭酸二-第三丁醋（1.1 g，5.0 mmol)添加至胺基- (4-溴-苯基）-乙酸（543 mg，2.4 mmol)、三乙胺（822 pL， 5.9 mmol)、4-(二甲胺基）吡啶（29 mg，〇·24 mmol)於二噁 烷/水（2:1，12 mL)中之混合物中且將所得溶液攪拌3小 時。將反應液以乙酸乙酯（5〇 ml)稀釋，以〇·2 N含水鹽酸 (10 mL)、水（20 mL)、鹽水洗滌且將有機層經硫酸鈉乾燥 118506.doc -83- 200804299 且過濾。將溶劑在真空中移除以獲得（4-溴-苯基）-第三丁 氧基獄基胺基-乙酸（780 mg，1 〇〇%)。 (2) 將（4-溴-苯基）-第三丁氧基羰基胺基-乙酸（780mg， 2.4 mmol)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（15 mL)中且將碳酸氫 鉀（260 mg，2·6 mmol)、接著苄基溴（281 pL，2·4 mmol)添 加至其中且在環境溫度下持續攪拌6小時。將反應液傾入 水（50 mL)中且以乙酸乙酯（2x60 mL)萃取。將有機萃取液 以水（2x20 mL)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且經矽膠層過 濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物自1〇〇%己烷中結晶 以獲得（4-溴-苯基）-第三丁氧基羰基胺基-乙酸苄酯（5〇〇 mg ， 50%)〇 (3) 將（4-溴-苯基）-第三丁氧基羰基胺基-乙酸苄酯（15 g，3.6 mmol)、甲基乙烯砜（406 pL，4.6 mmol)、乙酸鈀 (11)(80 mg，10 mol%)、三-鄰曱苯基膦（217 mg，20 mol°/〇) 及三乙胺（2.0 ml，14.3 mmol)組合於乙腈（is mL)中，除氣 且回流8小時。另外添加乙酸I巴（11)(80 mg，10 mol%)及三-鄰甲苯基膦（217 mg，20 mol%)且持續回流隔夜。將反應 液冷卻，在真空中移除溶劑且將殘餘物藉由矽膠層析經 v/v為20至90%之於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離純化以提供 第三丁氧基幾基胺基-[4-((E)-2_曱烧續醯基-乙烯基）_苯 基]•乙酸苄酯（1.2 g，75%)。 (4) 將含有於甲醇/乙酸乙酯（3:1，50 ml)中之第三丁氧基 魏基胺基-[4-((E)-2-甲烧績醯基-乙烯基）_苯基卜乙酸节酉旨 (1.1 g，2.5 mmol)的氫化容器以氮氣淨化且添加1〇%披把 118506.doc -84- 200804299 木炭（200 mg)。將有機溶液上之氣氛換成氫氣且將反應混 合物在％境溫度下劇烈攪拌3小時。將反應混合物經矽藻 土襯墊過濾且在真空中濃縮以獲得第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2_甲烷磺醯基-乙基）_苯基]_乙酸（8〇〇 ，94%)。 HRMS : C28H28FIN305S+之觀測質量（M+H+)，664 〇778 ; 計算質量，664.0773。 !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δΗ 10.11 (s? 1Η)? 8.56 (s5 1Η)，5·02 (d，J = 11.7 Ηζ，1Η)，4·41 (s，lH).ppm(特徵共 振）0 實例70 (28,3 8)-贝_(2-氟-4-碘-苯基）-2-{4-[4-(2_曱烷磺醯基_乙基）_ 苯基>2,5-二側氧基-咪唑啶―丨―基卜3_苯基_ 丁醯胺，非對映 體2
如實例69中所述除將第二溶離化合物收集且在真空中濃 縮以獲得（2S，3S)-N-(2_氟-4-蛾-苯基）-2-{4_[4_(2-甲烧石黃酸 基-乙基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1_基}_3_苯基-丁醯 胺，非對映體2以外製備。 HRMS : C28H28FIN305S+之觀測質量（M+H+)，664.0763 ; 計算質量，664.0773。 LC-MS ： 118506.doc -85- 200804299 4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δΗ 10.18 (s，1Η)，8·61 (s， 1H)，4.93 (s，1H)，4.87 (d，J = 11·4 Hz，1H) ppm(特徵共 振）0 實例71 (28,3 8)-义（2,6-二氟-4-碘-苯基）-2_{(1〇-4_[4-(2-甲氧基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-l-基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例48中所述，除⑴使用2,6-二氟-4-碘苯胺替換2-氟-4-碘苯胺且（ii)使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_甲氧 基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基- (4-[2-(四氫-哌喃-2_基氧基）-乙氧基]-苯基卜乙酸以外之相同 方法製備。如實例48中所述除使用1-溴甲氧乙烷替換2-(2-溴-乙氧基）-四氫哌喃以外製備（R>第三丁氧基羰基胺 基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]_乙酸。 HRMS : C28H27F2IN305 +之觀測質量（m+H+)，650.0952 ; 計算質量，650.0958。 實例72 (S)_N_(2-氟-4-鐵-苯基）-2_{(R)-4-[4_(2-經基-乙氧基）-苯 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基卜3_噻吩_2_基-丙醯胺 118506.doc -86 - 200804299
〇 OH 由如實例48中所述，除⑴如 驟4中將〇 一 & ，、 斤述進行步驟1且（ii)於步 酸豳用栳樜人丄 ，N_雙（四亞甲基）錁六氟磷 次孤用作偶合試劑以代替〇_苯幷 bp ^ ^ ^ 王 1 I _n，n，n’，n丨-四甲 錁/、亂磷酸鹽以外之相同方法製備。 /驟1:將鱗酿氯（〇.35mL，3.72職。D在乾氮氣氛下 在-10C下緩慢添加至⑻·2_第三丁氧基幾基胺基_3_嗟吩_ 2-基-丙酸（1] g，4.〇6匪〇1)及2氟·4碘苯胺⑽〇叫， 3.38 mmol)於咣啶（15 mL)中之溶液中。將混合物在丨〇它 下攪拌2小時。在藉由旋轉蒸發器移除溶劑及過量試劑之 後，添加冰水。將混合物以二氯曱烷萃取且將有機層以工 Μ含水檸檬酸、鹽水、飽和含水碳酸鈉、鹽水洗滌且經硫 酸納乾燥。將溶劑移除以獲得呈黃色黏性油狀用於下一步 驟之[(S)-1-(2-氟-4-块-苯胺甲醯基）-2-嗟吩-2-基-乙基]-胺 基甲酸第三丁酯（1.52 g，92%)。 LC-MS : C18H20FIN2O3S+之觀測質量（M+H+)，491 ;計 算質量，491。 LC-MS : C24H22FIN305S+之觀測質量（M+H+)，610 ;計 算質量，610。 實例73 (S)-3-(5-溴-噻吩-2-基）-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基卜丙醯胺 118506.doc -87- 200804299
由如實例72中所述，除於步驟1中使用（S)-3-(5-溴·噻吩-2-基）·2-第三丁氧基羰基胺基-丙酸替換（8)_2_第三丁氧基 羰基胺基-3-噻吩-2_基_丙酸以外之相同方法製備。 LC-MS ·· C24H21BrFIN305S+之觀測質量（Μ+ΙΤ)，088 ; 計算質量，688。 實例74 (S)-2](R)-4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基）_ 苯基]_2,5_二側氧
由如實例114中所述，除⑴如實例72中所述進行步驟1且 (Π)於步驟4中將〇苯幷三唑小基_N，N，N，，N，雙（四亞曱 基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三唑_丨·基· ν，ν，ν’，ν’_四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製備。 LC-MS : C25h24FIN306S+之觀測 f t(M+H+)，64〇 ;計 算質量，640。 實例75 二羥基丙氧 基卜1^(2-氟_4-碘-苯基）- (S)_3-(5-漠·噻吩-2-基）|{(R)-4-[4-((R)_2 %二 基）_苯基]-2,5_二側氧基-咪唑口定友 118506.doc -88- 200804299
由如實例114中所述，除⑴如實例73中所述進行步驟1且 (Π)於步驟4中將0-苯幷三唾小基_N，N，N，，N，_雙（四亞甲 基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三唑_ 1 ·基-N，N，N’，N’-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製備。 LC-MS : C25H23BrFIN3〇6S+之觀測質量（M+ir)，718 ; 計算質量，71 8。 實例76 -乙氧基）-苯 (S)-N-(2_ 鼠_4_ 蛾-苯基）-2 - {(R)_4-[4-(2_ 經基 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶_i_基}-3_吡啶_2_基_丙醯胺、
由如實例43中所述，除⑴於步驟i中使用（s)_2_第三丁氧 基羰基胺基-3-u比啶-2-基-丙酸替換（s)-2-(9H-第-9-基甲氧 基羰基胺基）-3-萘-2-基-丙酸且（ϋ)如下所述進行步驟3以外 之相同方法製備。 步驟3 :將三氟乙酸（5 mL)在〇°C下添加至（s)-[i_(2-氟-4- 碘-苯胺甲醯基）-2-吡啶-2-基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（1.2 118506.doc •89- 200804299 g，2·47 mmol)於二氯甲烷（5 mL)中之溶液中且將混合物在 〇 °C攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物 懸浮於冰冷水中。將水性懸浮液以飽和碳酸鈉水溶液中和 至鹼性，隨後以二氯甲烷萃取（三次）。將經組合之有機萃 取液經硫酸納乾餘’過滤、且在真空中濃縮。將殘餘物藉由 矽膠層析經100%己烷達至100%乙酸乙酯梯度溶離40分鐘 純化。濃縮含有產物之溶離份以獲得呈黃色固體狀之（S> 2-胺基-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3•吡啶-2_基-丙醯胺（806 mg， 85%) 〇 LC_MS : C14H13FIN30+之觀測質量（M+H+)，386 ;計算 質量，386 。 LC-MS : C25H23FIN405+之觀測質量（M+H+)，605 ;計算 質量，605 。 實例77 (S)_N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]_2,5_二侧氧基-咪唑啶-l-基氧基-吼啶-2-基）-丙 醯胺
將3-氣過苯曱酸（77%，28 mg，0.12 mmol)添加至（S)_N-(2-鼠-4-破-本基）-2 - {(R)-4-[4-(2 -經基-乙乳基）"苯基]-2，5_ 二側氧基-咪唑啶-1-基卜3-吡啶-2-基-丙醯胺（如實例76中 118506.doc -90- 200804299 所述製備）（50 mg，0.083 mmol)於二氯曱烧（4 mL)中之溶液 中且將混合物授拌5小時。將反應混合物在真空中濃縮且 將殘餘物藉由矽膠層析經1〇〇%二氯甲烷達至10〇/〇甲醇/9〇0/〇 二氯甲烷梯度溶離30分鐘純化。濃縮含有產物之溶離份以 獲得呈白色固體狀之（S)_N_(2·氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4_[4-(2-羥基-乙氧基）_苯基]-2,5-二側氧基^米唑啶_丨_基 氧基比啶基）_丙醯胺（40 mg，78%)。 LC-MS : C25H23FIN406+之觀測質量（m+H+)，621 ;計算 質量，621 。 實例78
由如實例114中所述，除（彳 且（ii)於步 除⑴如實例76中所述進行步驟1-3
C26H25FIN4〇6+之觀測質量（M+H+)， 635 ;計算 基）錁六氟 N，N，N’，N’- LC-MS · C26H25FIN4〇 質量，635 。 (S)-N-(2- I -4-蛾 實例79 苯基 -羥基- 乙氧基）-苯 118506.doc -91 · 200804299 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基}-3_噻唑_4_基_丙醯胺
由如實例1中所述，除於步驟2中使用2-氟_4_碘苯胺替換 4_溴苯胺且使用（S)-2-第三丁氧基羰基胺基噻唑_4_基-丙 酸替換（2S，；3S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_苯基_ 丁酸且於步 驟4中使用（R)_第三丁氧基羰基胺基·{心[2_(四氫_哌喃_2_基 氧基）-乙氧基]-苯基卜乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基 [4-甲氧基-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例48中 所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_ {4_[2_(四氫_哌喃-基 氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸。 HRMS : C23H21FIN4〇5S +之觀測質量（M+H+)，611.0253 ; 計算質量，611.0256。 實例80 (S)_N-(2-氟-4-碘-苯基）-2- {(R)_4-[4_(2_甲氧基-乙氧基）-苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基卜3-噻唑-4-基-丙醯胺
由如實例79中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（r)_第三丁氧基羰基 胺基-{4-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）_乙氧基]-苯基}-乙酸以外 -92- 118506.doc 200804299 之相同方法製備。如實例48中所述除使用1-溴-2-甲氧乙燒 替換2-(2-溴-乙氧基）_四氫哌喃以外製備（R)_第三丁氧基艘 基胺基-[4_(2_甲氧基乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C24H23FIN405S+之觀測質量（M+H+)，625.0403 ; 計算質量，625.0413。 實例81 (S)-N-(2-氣-4-碘_苯基⑻+[4·(2_經基_乙氧基苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基}_3-(3-曱基-3Η-咪唑-4-基）-丙醯胺
由如實例3中所述，除⑴使用2_氟_4-碘苯胺替換2_氣_4_ 漠苯胺且（ii)於步驟i中使用（2S)_2_第三丁氧基羰基胺基_3_ (3_曱基-3H_味嗤-4-基）-丙酸替換（2S，3S)_2-第三丁氧基羰 基fe基-3 -本基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C24H24FIN5〇5+之觀測質量（M+H+)，608 〇798 ; 計算質量，608.0801。 實例82 N-(2-氟-4-硪-苯基）_2_{(R)-4_[4_(2-羥基·乙氧基 > 苯基]_ 2,5-二側氧基-咪唑啶一-基^乙醯胺 118506.doc -93- 200804299
由如實例48中所述，除使用第三丁氧基羰基胺基-乙酸 替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_苯基-丁酸以外之相 同方法製備。 HRMS : C19H17FIN3Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 536.0088;計算質量，536.0089。 實例83 (S)-N-(2-氟 碘-苯基羥基-乙氧基苯 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-；[_基卜3-甲基-丁醯胺
由如實例48中所描述，除於步驟1中使用（s)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸以外之相同方法製備。 LC-MS : C22H24FIN305+之觀測質量，556 ;計算質量， 556。 實例84 (S)-N-(2_氟-4-鐵-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-曱氧基·乙氧基）-苯 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基卜3-甲基-丁醯胺
118506.doc -94 - 200804299 由如實例21中所述，除⑴於步驟1中使用（S)_2_第三丁氧 基羰基胺基-3-曱基-丁酸替換（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_ 3-苯基-丙酸且（ii)於步驟4中將〇-苯幷三唑-1-*_n，N，N，，N,-雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替苯幷三 唑-1-基-N，N，N’，N’·四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製 備。 LC-MS : C23H26FIN305+之觀測質量（M+H+)，57〇 ;計算 質量，570。 實例85 (S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3_ 二羥基 _ 丙氧基）_ 苯基]_2,5_ 二側氧 基-咪唑啶-1-基}-：^-(2-氟-4-碘-苯基）_3_甲基_丁醯胺
OH 由如實例114中所述，除⑴如實例83中所述進行步則且 (Π)於步驟4中將〇_苯幷三唑]基_n，n，n，，n，_雙（四亞甲 基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替〇 _苯幷三唑-丨-基― N，N，N，，N，-四曱錁六氟磷酸鹽以外之相同方法製備。土 LC-MS : C23H26FIN3〇6+之觀測質量(m+h+)，別；計算 質量，586 。 實例86 ⑻-Ν·(2·氟·4冬苯基）_3_甲基_2_ {4胃[4_(2_嗎琳_4·基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基口米唾唆]_基}-丁酿胺；與乙酸形 成之化合物 118506.doc -95- 200804299
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸，（ϋ)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺替換4-溴苯胺且（iii)於步驟4中使用（R，S)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基 羰基胺基-4-甲氧基笨基甘胺酸以外之相同方法製備。 (R，S)-第二丁乳基幾基胺基-[4_(2_嗎琳-4-基-乙氧基）_苯 基]-乙酸製備如下： (1) 將催化量之濃硫酸添加至（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-¾基-乙氧基）-苯基]-乙酸（1.0 g，3.21 mmol)於曱醇 (10 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌3小時。 將溶劑蒸發且將粗（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-羥基-乙 氧基）-苯基]-乙酸甲酯（0.836 g，80%產率）在無需進一步純 化之情況下送至下一步驟。 (2) 將曱烧續醯氯（0.023 mL，0.30 mmol)逐滴添加至（r)_ 第二丁氧基Ik基胺基- [4-(2-經基-乙氧基）·苯基]_乙酸曱酉旨 (80 mg，0.25 mmol)於吡啶（1.5 mL)中之攪拌溶液中。將 反應混合物於室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發且將粗產物 藉由以v/v為3:1之己烷/乙酸乙酯溶離之矽膠層析純化以獲 得呈無色油狀物之（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4_(2_曱烧績 118506.doc -96- 200804299 醯基氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸甲酯（50 mg，50%產率）。 (3) 將嗎啉（0.043 mL，〇·49 mmol)在室溫下添加至（R)_第 三丁氧基羰基胺基-[4-(2-甲烷磺醯基氧基-乙氧基）_苯基]_ 乙酸甲醋(50 mg，〇· 12 mmol)於乙醇（1 mL)中之攪拌溶液 中。將反應混合物回流1小時。將溶劑蒸發且將粗產物藉 由以v/v為1:1之己烷/乙酸乙酯溶離之矽膠層析純化以獲得 呈無色油狀物之（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2_嗎啉·4_基-乙氧基）_苯基]-乙酸曱酯（45 mg，92%產率）。 (4) 將單水合氫氧化經（14.3 mg，0.34 mmol)在室溫下添 加至（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基苯 基]•乙酸曱酯（45 mg，0.11 mmol)於曱醇（〇·6 mL)及水（〇·2 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。 將溶劑蒸發且將粗產物（R，S)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_ 嗎啉-4-基-乙氧基）_苯基]_乙酸（43 mg，99%產率）在無需進 一步純化之情況下送至下一步驟。 HRMS: C26H31FIN405+之觀測質量（M+H+)，625.1318; 什鼻質量，625.1318。 實例87 (3)·Ν-(2-氟 _4_ 碘-苯基）-3-曱基·2-(4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_乙氧基）-苯基}-2,5-二側氧基-咪嗤唆- l-基}-丁醯胺； 與乙酸形成之化合物 118506.doc -97- 200804299
〇VK 由如實例86中所述，除⑴於步驟4中使用（R，s)_第三丁氧 基羰基胺基-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-丨-基兴乙氧基]_苯基卜乙酸 替換（R，S)-第二丁氧基羰基胺基·[4_(2_嗎啉_4_基_乙氧基）_ 苯基]-乙酸以外之相同方法製備。使用如實例86中製備 (R，S)-第二丁氧基羰基胺基_[4_(2-嗎啉_4_基_乙氧基）_苯 基]·乙酸所描述除於步驟3中使用卜甲基_哌嗪替換嗎啉以 外之相同方法製備（R，S)-第三丁氧基羰基胺基-{仁[2_(4_甲 基-哌嗪-1-基）_乙氧基]_苯基卜乙酸。 HRMS : C27H34FIN504+之觀測質量（M+H+)，638 1633 ; 計算質量，638.1637。 實例88 (S)-2-(2,5-二侧氧基_4-咐^定_3-基味，坐σ定小基）善（2_氟-心 蛾-苯基）-3-Τ基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（S)_2-第三丁氧 基幾基胺基-3-甲基_丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丁酸，（ii)於步驟2中使用2_氟_4_碘苯胺替換4_ 漠苯胺且（iii)於步驟4中使用（R，S)_第三丁氧基羰基胺基-吼 118506.doc -98- 200804299 啶-3-基-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_4-曱氧基苯基 甘胺酸以外之相同方法製備。 HRMS : C19H19FIN4〇3 +之觀測質量（M+H+)，497.0476 ; 計算質量，497.0481。 實例89 4,4,4-三氟-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2·羥基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基丨_3_甲基_丁醯胺
由如實例72中所述，除於步驟1中使用（士)_2_第三丁氧基 叛基胺基-4,4,4_三氟_3_甲基_丁酸替換（s)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3 - °塞吩-2 -基-丙酸以外之相同方法製備。 LC-MS : C22H21F4IN3〇5+之觀測質量（M+H+)，61〇 ;計算 質量，610 。 實例90 (2S，3S)-2-{(R)-4_[4_((R)_2,3_二經基_丙氧基）苯基]_2,5_二 側氧基-咪嗤咬 -1-基卜3-甲基-戊酸（2-氟_4_碘_苯基 >醯胺
118506.doc -99- 200804299 LC-MS : C24H28FIN306+之觀測質量（M+H+)，600 ;計〜 質量，600 。 實例91 4,4,4-三氟-N-(2-氟-心碘_苯基）_2-{(R)_4_[4_(2_羥基_乙氣 基）-苯基>2,5_二側氧基-咪唑啶-1_基}-3-三氟甲基-丁醯咹
由如實例72中所述，除於步驟1中使用（士)-2-第三丁裹、 基-胺基-4,4,4-三氟-3 —三氟甲基_丁酸替換（8)_2_第三丁氣 基魏基胺基-3-噻吩-2_基-丙酸以外之相同方法製備。如下 所述製備2-第三丁氧羰基-胺基_4,4,4_三氟-3-三氟甲基、
J 酸。 製備2_第二丁氧艘基-胺基_4,4,4_三氣_3_三氟甲基、丁 酸： 將二·第三丁基二碳酸醋0。〇下緩慢添加至4,4,4,4，，4，4, 六氟-DL-纈胺酸（1.0 g，4.4 mmol)及礙酸鈉（933 mg，8 8 mmol)於二噁烷（10 mL)及水（10 mL)中之溶液中。在添加 之後，將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物於水 與乙酸乙酯之間分溶且將有機層排出。將有機層以i M棕 檬酸水溶液調節至pH值>4，以鹽水洗務，經硫酸納乾燥且 濃縮以獲得至黃色固體狀之2-第三丁氧羰基-胺基_4,4,4_三 氟-3_三氟甲基-丁酸（1.34 g，96%)。 LC-MS : Ci〇H12F6N(V之觀測質量（M-H+)=324 ;計算質 118506.doc -100- 200804299 量，324 。 LC-MS : C22H18F7IN305+之觀測質量（M+H+)=664 ;計算 質量，664。 實例92 (S)-N-(2-氟-4_峨-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2-羥基-乙氧基）_ 苯 基l·2,5·二側氧基-咪唾咬-1-基}-3,3-二甲基-丁醯胺
由如實例43中所述，除於步驟1中使用（S)-2-(9H-苐-9-基 曱氧基羰基胺基）-3,3-二甲基-2-基-丁酸替換（S)-2-(9H-第-9-基甲氧基羰基胺基）-3-萘-2-基-丙酸以外之相同方法製 備。 LC-MS : C23H26FIN305+之觀測質量（M+H+)，570 ;計算 質量，570 。 實例93 (8)-2-{(11)-4_[4_(2_經基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-味唆 啶-1-基}-4,4-二曱基-戊酸（2-氟_4-碘-苯基）-醯胺
由如實例43中所述’除（i)於步驟1中使用（S)_2_(9H_苐-9_ 基甲氧基羰基胺基）-4,4-二甲基_2_基-戊酸替換（S)_2_(9H_ 苐-9-基甲氧基羰基胺基）-3-萘_2_基_丙酸且（u)如下所述進 118506.doc -101. 200804299 行步驟4至7以外之相同方法製備： 步驟4 :將〇-苯幷三唑—（四亞甲基）錁 六氟填酸鹽（474 mg，1.1 mmol)之溶液逐滴添加至2-胺基-4,4-二甲基-戊酸（2-氟-4_碘-苯基兴醯胺（364 mg，；ι mmol)、（R)_第三丁氧基羰基胺基_[心(2-第三丁氧基-乙氧 基）-苯基]-乙酸（1 Μ 於 DMF 中，1·1 mL，1·1 mmol)、1 -經 基苯幷三唾（168 mg，1.1 mmol)及二異丙基乙基胺（0.53 mL，3·3 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)中之溶液中。 將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以乙酸 乙酉旨稀釋且將混合物以水及鹽水洗滌。將有機層依次以1 Μ檸檬酸水溶液、鹽水、飽和含水碳酸鈉、鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得呈白色固體狀之{(R)_[4_ (2-第三丁氧基-乙氧基）_苯基]4(3)4-(2-氟_4-碘-苯胺曱醯 基）-3,3-二甲基-丁基胺曱醯基]_甲基卜胺基甲酸第三丁酯 (652 mg，91 %)。 LC-MS : C32H45FIN3〇6+之觀測質量（M+H+)=714 ;計算 質量，714。 步驟5 :將4 N於二噁烷（1 mL，4 mmol)中之氯化氫添加 至{(RH4_(2-第三丁氧基-乙氧基>苯基]_[⑻]-⑺氟n 苯胺曱醯基）-3,3-二甲基-丁基胺甲醯基卜甲基胺基甲酸 第三丁酯（652 mg ’ 0.91 mm〇i)於乙腈（6 mL)中之溶液中且 將混合物在40°C下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃 縮且將殘餘物懸浮於冰冷水中。將水性懸浮液以飽和碳酸 鈉水溶液中和至鹼性pH值，隨後以二氣曱烷萃取（三次）。 118506.doc •102- 200804299 將經組合之有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃 細且將殘餘物藉由砍膠層析經1二氣甲烧達至1 曱醇/ 90%二氯甲烷梯度溶離30分鐘純化。濃縮含有產物之溶離 份以獲得（S)-2-{(R)-2-胺基_2-[4-(2•第三丁氧基·乙氧基）_ 苯基]-乙醯胺基}-4,4-二甲基-戊酸（2_氟_4_碘·苯基）_醯胺 (490 mg，87%)。 LC-MS : C27H38FIN304+之觀測質量（m+h+)=614 ;計算 質量，614。 步驟6 :將（S)-2- {(R)-2 -胺基-2-[4_(2-第三丁氧基_乙氧 基）-苯基]-乙醯胺基卜4,4-二甲基-戊酸（2-氟_4_碘-苯基）_醯 胺（3 00 mg，0.49 mmol)及 N，N_二異丙基乙胺（260 pL，1.47 mmol)於四氫呋喃（9 mL)中之溶液在攪拌下經1〇分鐘在乾 氬氣氛下在-3 5 °C下逐滴添加至氯甲酸三氯甲酯（41 pL， 0.34 mmol)於v/v為1:1之甲苯/四氫呋喃（總共18 mL)中之溶 液中。在另外45分鐘之後，添加冰且將反應混合物劇烈擾 拌且升溫至環境溫度。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙 酯（兩次）萃取且將經組合之有機層順次以水（兩次）、〇. 1 Μ 含水鹽酸、水、飽和含水碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，隨後 經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得呈黃色黏稠固 體狀之（S)-2 - {(R)-4-[4-(2-第二丁氣基-乙氧基）-苯基]_2,5_ 二側氧基·咪唑啶-1-基}-4,4-二曱基-戍酸（2-氟-4-碘-苯基）-醯胺（295 mg，95%)，其無需進一步純化而適用於後續步 驟。 LC-MS ·· C28H36FIN305 +之觀測質量（M+H+)，640 ;計算 118506.doc -103- 200804299 質量，640 。 步驟7 :將三甲基矽烷基碘化物（183 ，ι·3 mmol)於二 氯甲烷（1 mL)中之溶液在乾氬氣氛下在〇。〇下緩慢添加至 (S)_2- {(R)_4-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基）_苯基]-2,5_二侧氧 基-咪唑啶_1_基卜4,4-二甲基-戊酸（2-氟_4-埃_苯基）-醯胺 (295 mg，0.46 mmol)於二氯甲烷（3 mL)中之溶液中。將反 應混合物於環境溫度下攪拌2小時。添加甲醇（〇_5 mL)以中 止反應。將反應混合物以二氯甲烷萃取且將有機層順次以 飽和含水碳酸鈉、5%含水硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，隨後 經硫酸納乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠 層析經100%己烷達至50%乙酸乙酯/50%己烷經3〇分鐘梯度 溶離純化。濃縮含有產物之溶離份以獲得呈白色固體狀之 (S)-2-{(R)_4_[4-(2-羥基_乙氧基）_苯基卜2,5-二側氧基_咪唑 啶-1-基}-4,4-二甲基-戊酸（2ϋ碘-苯基）-醯胺（126 mg , 47%) 〇 LC-MS : C24H28FIN305+之觀測質量（M+H+)，584 ;計算 質量，584。 實例94 (S)-2-環丙基氟-4-碘 _ 苯基羥基·乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_le基卜乙醯胺
由如實例48中所述，除⑴於步驟1中使用〇第三丁氧基 ㈣ 104- 118506.doc 200804299 乙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺 羰基胺基-環丙基 基_3·苯基.丁酸且⑴）於步驟4中將〇_苯幷三唑小基· n，:，n，，N，_雙(四亞甲基)錄六氟構酸鹽用作偶合試劑以代土替 苯幷—坐1-基_Ν，Ν，Ν·，Ν，_四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同 方法製備。 c MS C22H22FIN305+之觀測質量（Μ+Η+)，554 ;計算 質量，554。 ’ 口 實例95
氧基）-苯基]-2H則氧基令坐咬·!基卜丙醯胺
由如實例48中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2_第三丁氧 基羰基胺基-3-環丙基·丙酸替換（2心38)-2_第三丁氧基羰基 胺基-3 -苯基-丁酸且（π)於步驟4中將〇_苯幷三唑-丨_基_ N，N，N、Nf-雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替 0-苯幷三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同 方法製備。 LC-MS : C23H24FIN305 +之觀測質量（m+H+)，568 ;計算 質量，568 。 實例96 (S)-3-環己基-N-(2_ 氟-4-碘·苯基）_2-{(R)-4_[4-(2-羥基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑啶基卜丙醯胺 118506.doc -105- 200804299
由如實例48中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-環己基-丙酸替換（28,3幻-2_第三丁氧基羰基 胺基苯基-丁酸且（H)於步驟4中將0-苯幷三唑- l-基-队队1^，：^’_雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替 〇_苯幷二唾_1_基-N，N，N’，N’-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同 方法製備。 LC-MS : C26H3〇FIN305+之觀測質量（m+H+)，610 ;計算 質量，610 ; 實例97 (2S，3R)_N-(2-氟-4-蛾苯基）-2-[(R)-4-(4-經基·苯基）-2,5-二 側氧基-咪唑咬-1-基]-3-甲氧基-丁醢胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟1中使用（2S，3R)-2-第三 丁氧基羰基胺基-3-甲氧基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丁酸’（Π)於步驟2中使用2-氟-4-碘苯胺 替換4-溴苯胺，（丨⑴於步驟4中將〇-苯幷三唑-丨_基_ Ν，Ν，Ν，，Ν·-雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替 0-苯幷三唑-1-基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲錁六氟磷酸鹽且（iv)於步 118506.doc -106- 200804299 驟4中使用（R>第三丁氧基羰基胺基_4_羥基苯基甘胺酸替 換（R)_第二丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸以外之相 同方法製備。 LC-MS : C2〇H2〇FIN305 +之觀測質量（M+H+)，528 ;計算 質量，528 。 # 實例98 (2S，3R)_N_(2_氟-心碘_苯基羥基-乙氧基） 苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-卜基^弘甲氧基_丁醯胺
由如實例48中所述，除⑴於步驟i中使用（2S，3R)_2_第二 丁氧基羰基胺基-3-甲氧基-丁酸替換（2S，3S>2_第三丁氧義 罗厌基胺基-3-本基-丁酸且⑴）於步驟4中將〇_苯幷三嗤_ι_義 n，n，n’，n，-雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代'"替 Ο-苯幷二唑-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四曱錁六氟磷酸鹽以外之相同 方法製備。 LC-MS :、C22H24FIN3〇6+之觀測質量（Μ+Η+)，572 ; 質量，572 。 ^ 實例99
118506.doc -107- 200804299
由如實例114中所述，除⑴於步驟1中使用（2S，3R)_2-第 三丁氧基羰基胺基-3-甲氧基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧 基魏基胺基-3-苯基-丁酸，（ii)使用2_氟_4_碘苯胺替換2_ 氯-4-碘苯胺，及（iii)於步驟4中將〇_苯幷三唑-^基_ N，N，N’，Nf-雙（四亞甲基）錁六氟磷酸鹽用作偶合試劑以代替 〇-苯幷三唑-1-基_>1^，，：^-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相同 方法製備。 LC-MS · C23H26FIN3〇7+之觀測質量（M+H+)，6〇2 ;計算 質量，602 。 實例100 (2S，3R)-3-节氧基-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3_ 二羥基-丙氧基）_
由如實例43中所述， 除⑴於步驟1中使用（2S，3R)-3-苄氧
同方法製備。 118506.doc -108- 200804299 LC MS · C29H30FIN3O7+之觀測質量（M+H+)，678 ;計算 質量，678。 實例101
-4-碘-苯基）-3-羥基-丁醯胺
由如實例43中所述，除（i)於步驟1中使用（2S，3R)-3-第三 丁氧基-2-(9H_第冬基甲氧基羰基胺基）_ 丁酸替換（s)_2_ (9H-苐-9-基甲氧基羰基胺基）_3_萘_2_基-丙酸且（π)如實例 114中所述進行該等繼步驟4之後的步驟以外之相同方法製 備。 LC-MS · C22H24FIN307+之觀測質量（m+H+)，588 ;計算 質量，588。 實例102 (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2-羥基-乙氧基）_ 苯 基]_2,5_二側氧基-咪唑啶_ι_基卜4-苯基-丁醯胺
由如實例72中所述，除於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧基 羰基胺基-4-苯基-2-基-丁酸替換（S)-2-第三丁氧基羰基胺 118506.doc • 109- 200804299 基-3-噻吩-2-基-丙酸以外之相同方法製備。 LC-MS : C27H26丽3〇5 +之觀測f量㈤+扪，618，·計 質量，61 8。 實例103 (S)-N-(2-氟 _4_碘-苯基）-2-{(R)_4-[4_(2-羥基 _ 乙氧基苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基卜4_甲烷磺醯基_丁醯胺
w 〇 由如實例43中所述，除於步驟1中使用（s)-2-(9H-第-9-義 甲氧基羰基胺基）-4-甲烷磺醯基-丁酸替換（S)-2-(9H-^ _% 基甲氧基羰基胺基）-3-萘-2-基-丙酸以外之相同方法製彳脅。 LC_MS : C22H24FIN307S+之觀測質量（M+H+)，620 ;計 算質量，620。 實例104 (S)_2-{(R)-4-[.4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唾 啶-1-基卜戊二酸5-醯胺1-[(2-氟-4-碘-苯基）-醯胺]
由如實例72中所述，除於步驟1中使用（S)·2-第三丁氧基 幾基胺基-4-胺甲醢基-丁酸替換（S )-2_苐二丁氧基幾基胺 118506.doc -110- 200804299 基-3 -σ塞吩-2 -其-雨S參以外夕知m、
質量，585。
實例10S
由如實例3中所述，除⑴於步驟i中使用2_氟_4_碘-苯胺 替換4-溴-2-氯-苯胺且（ϋ)於步驟丨中使用（s)_2_第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丙酸替換（s，s)_2_第三丁氧基羰基胺基-3_ 苯基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C26H24C1IN305+之觀測質量（M+H+)，620.0442 ; 計算質量，620.0444。 實例106 (S)-N-(2-氯-4-蛾苯基）-2- {(r)_4-[4-(2-甲氧基乙氧基）-苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基}_3_苯基-丙醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氯-4-峨-苯胺 替換4-漠-2-氯-苯胺，（ϋ)於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧基 118506.doc -111 - 200804299 羰基胺基-3-苯基-丙酸替換（S，S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丁酸且（iii)於步驟2中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-曱氧基-乙氧基）_苯基]_乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基 胺基-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基）_苯基]_乙酸以外之相同方 法製備。如實例80中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基卜乙酸。 HRMS : C27H26C1IN305 +之觀測質量（M+H+)，634.0602 ; 計算質量，634.0600。 實例107 (S)-N-(2-氯 _心碘·苯基）_2-{(r)_4-[4-((R)-2,3-二經基 _ 丙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶―卜基卜％苯基-丙醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2_氯_4_碘-苯胺 替換4-漠-2-氣-苯胺，（ii)於步驟1中使用（s)_2_第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丙酸替換（s，s)-2_第三丁氧基羰基胺基 苯基-丁酸且（iii)於步驟2中使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-((S)-2,2-二甲基-[ι，3]二氧戊環_4_基甲氧基苯基]_乙酸 替換（R)-第二丁氧基羰基胺基_[4_(2_第三丁氧基-乙氧基）_ 苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例丨14中所描述製備 且使用（R)-第二丁氧基羰基胺基_[4_((s)_2,2_二甲基-[U] 一乳戊環-4-基甲氧基）_苯基]_乙酸。 118506.doc -112 - 200804299 HRMS : C27H26ClIN3〇6+之觀測質量（M+H+)，65〇 〇541 ; 計算質量，650.0550。 實例108 (2S，3S)-N-(2_ 氯-4-礙_苯基）_2_[(R)_4-(4·甲氧基-苯基）-2,5_ 二侧氧基-咪唑啶-1-基]-3_苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2_氯_4_碘苯胺替 換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中將（3-二甲胺基_丙基）·乙基-碳 化二醯亞胺鹽酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三唑―卜基一 N，N，N’，N’_四甲錁六氟磷酸鹽以外之方法製備。 HRMS ·· C26H24C1IN304+之觀測質量（M+H+)，6〇4 〇496 ; 計算質量，604.0495。 實例109 (28’3 8)卞-(2-氣-4-碘-苯基）_2-[(11)-4-(4-環丙基甲氧基_苯 基>2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基]-3-苯基-丁醯胺
由如實例3中所述，除於步驟丨中使用2_氣_4_碘苯胺替換 ^ /臭苯月女且於步驟2中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基- (4 _ 甘 斤 ^ 土甲氧基·苯基）乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺 118506.doc -113- 200804299 基-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基）-苯基]_乙酸以外之相同方法 製備。由如實例48中製備（R)_第三丁氧基羰基胺基_{4_[2_ (四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基苯基卜乙酸所描述類似除 使用環丙基曱基溴化物替換2-(2•溴-乙氧基）-四氫哌喃以外 之方法製備（R)_第三丁氧基羰基胺基第三丁氧基-乙 氧基）-苯基l·乙酸。 HRMS : C29H28C1IN304+之觀測質量（M+H+)，644.0799 ; 計算質量，644.0808。 實例110 (2S，3S)-N-(2-氣-4-碘-苯基）_2-{(r)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶·1-基卜3-苯基-丁醯胺
由如實例48中所述，除於步驟2中使用2-氯-4-碘苯胺替 換2-氟-4-碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS ·· C27H26C1IN305+之觀測質量（Μ+Η+)，634_0597 ; 計算質量，634.0600。 LC-MS(逆相HPLC，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt=2.36 分鐘，C27H25ClIN3Na05+之觀測質量（M+Na+)，656;計算 質量，640。 lH NMR (DMSO-d65 300 MHz) δΗ 9.85 (s5 1Η), 8.56 (s, 1H)，4·95 (d，J = 11·5 Hz，1H) ppm(特徵共振）。 118506.doc -114- 200804299 實例111 (2S，3 S)-N-(2_ 氯-4-峨-苯基）-2-{(S)_4-[4-(2-經基-乙氧灵） 苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
將（2S，3 S)-N-(2 -氣-4-峨-苯基）-2 - {(R)-4-[4-(2•經基 _ 乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-味11坐唆-1-基}-3-苯基_丁醯胺（如實 例110中所述製備）（5〇 mg，0.079 mmol)之溶液溶解於甲醇 (3 mL)中且在環境溫度下攪拌4天。將所得異構體混合物 在真空中濃縮且隨後藉由使用Chiracel OJ管柱在1〇〇 bar及 3 0°C下以經v/v為35%之於乙腈中之乙醇改良之二氧化碳在 2毫升/分鐘下溶離的超臨界流體層析純化。將第一溶離化 合物收集且在真空中濃縮以獲得（2S，3S)-N-(2-氯-4-硪-苯 基）_2-{(8)_4-[4-(2-經基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪11坐 啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺（14.6 mg，29%)。第二溶離化合物 專同於（2S，3S)-N-(2-氣-4-蛾-苯基）-2-{(R)-4-[4_(2-經基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-味唾咬-1-基}-3-苯基-丁酿胺 (18.1 mg，36%)。 LC-MS(逆相HPL'C，C18管柱，水/乙腈梯度）：Rt=2.40 分鐘，C27H25ClIN3Na05 +之觀測質量（M+Na+)，656;計算 質量，640 。 ln NMR (DMSO-d65 300 MHz) δΗ 9.98 (s5 1Η), 8.61 (Sj 118506.doc -115- 200804299 1H)，4.81 (d，J = 11·8 Hz，1H) ppm(特徵共振）。 實例112 (2S，3S)_N-(2-氣-4-峨_ 苯基）_2 -{(R)-4-[4-((R)-2 -經基-丙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-味唾唆-1-基}-苯基-丁醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氯-4-碘-苯胺 替換4-溴-2-氯-苯胺且（ii)於步驟2中使用（R)-第三丁氧基羰 基胺基-[4-((R)-2-羥基-丙氧基）-苯基卜乙酸替換（R)_第三丁 氧基羰基胺基-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基苯基]-乙酸以外 之相同方法製備。如實例48中所述除使用（R)-2-甲基-氧呒 替換2-(2•溴-乙氧基）-四氫哌喃以外製備（R)_第三丁氧基羰 基胺基-[4-((R)-2·羥基-丙氧基）_苯基]_乙酸。 HRMS : C28H28C1IN305 +之觀測質量（M+H+)，648.0755 ; 計算質量，648.0757。 實例113 (2S，3δ)_Ν-(2ϋ碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧 基l·苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基卜％苯基-丁醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氯-4-碘-苯胺 118506.doc -116- 200804299 替換4-漠-2-氯_苯胺且（ii)於步驟2中使用⑻_第三丁氧基羰 基胺基-[4-(2-甲氧基·乙氧基）_苯基]_乙酸替換（R)_第三丁 氧基羧基胺基-[4_(2-第三丁氧基-乙氧基）_苯基]_乙酸以外 之相同方法製備。如實例80中所述製備（R卜第三丁氧基羰 基胺基-[4-(2-曱氧基_乙氧基）_苯基]_乙酸。 HRMS · C28H28C1IN305+之觀測質量（m+H+)，648.0746 ; 計算質量，648.0757。 實例114 (2S，3S)-N-(2-氯 _4·碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((R)_2,3 -二羥基- 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基}_3_苯基_丁醯胺
由如實例110中所述，除⑴於步驟4中使用（r)_第三丁氧 基羰基胺基-[4-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4_基甲氧 基）_苯基]-乙酸（如下所述製備）替換（R)_第三丁氧基羰基胺 基-{4_[2-(四氣-娘喃-2-基氧基）-乙氧基]_苯基卜乙酸，（η) 在進行步驟 6之前將（2S，3S)-2-{(R)_2_胺基-2-[4-((R)-2,3-二 經基-丙氧基）-苯基]-乙醯胺基卜N-(2-氯-4-蛾-苯基）-3 -苯 基-丁醯胺暫時保護成（2S，3S)- 2 - {(R)_2-胺基_2_[4_((S)-2,3_ 雙-二甲基碎燒乳基-丙乳基）_本基]-乙酿胺基-氯- 4· 碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺（如下所述進行），且（丨丨丨）於步驟6 中在純化且分離（2S，3 S)-N-(2-氯-4-蛾-苯基）{(r)-4-[4- 118506.doc -117- 200804299 ((R)-2,3-二羥基-丙氧基卜苯基]_2,5_二側氧基咪唑唆-l 基卜％笨基_ 丁醯胺之前將（28,38)冬{(11)_4_[4_((8)_2,3_雙_ 一甲基石夕烧氧基-丙氧基）_苯基]_2,5_二側氧基-味嗤唆_1_ 基卜义(2-氣-4-碘-苯基）-3_苯基-丁醯胺進行酸催化水解（如 下所述進行）以外之相同方法製備。 製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4_((s)_2,2_二曱基β[1，3] 二氧戊環-4-基甲氧基）_苯基]_乙酸： (1)將三乙胺（11 mL，79 mmol)及2,5-二氯磺醯基氯化物 g，41.5 mmol)在〇°C下在乾氬氣氛下添加至（8)-2,2_ 一甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇（5.22 g，39.5 mmol)於二氣甲 烷（60 mL)中之溶液中且將混合物攪拌且緩慢加熱至環境 溫度隔夜。將反應混合物以二氯甲烷稀釋且以水洗滌。將 水層分離且以二氯甲烧洗務一次。將經組合之有機層以碳 酸氫鈉飽和水溶液（一次）、鹽水（一次）洗滌，經硫酸鈉乾 蚝，過濾且在真空中濃縮以分離油性殘餘物。將殘餘物藉 由矽膠層析經v/v為〇至40%之於己烷中之乙酸乙酯梯度溶 離純化以獲得呈無色固體狀之2,5_二氣-苯磺酸（R)_2,2_二 甲基-[1，3]二乳戊環-4-基甲酯（n.06g，82%)。 (2)將氫化鈉（60%於礦物油中之懸浮液）(29〇 mg，〇 i2 mmol)在〇 °C下在乾氬氣氛下添加至（R)_第三丁氧基羰基胺 基-(4·羥基-苯基）_乙酸（1·4 g，5·24 mm〇1)於無水n，n_二甲 基甲醯胺(25 mL)中之㈣溶液中且將混合物在代下攪拌 15分鐘。將2,5_二氯_苯石黃酸叫2,2二甲基·二氧戊環_ 4_基甲醋（2.U mmo卜6·29麵〇1)添加至反應混合物中以 118506.doc -118- 200804299 形成黃色溶液，將該黃色溶液在環境溫度下攪拌5分鐘， Ik後升溫至100歷時1 〇分鐘。將此刻含有大量沉澱物之 反應混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋，冷卻至〇 C且以等體積水處理。將攪拌混合物以1 μ含水鹽酸酸化 至pH值二4。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯萃取。將經 組合之有機層以水（三次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，經矽膠薄 襯墊過濾且在真空中濃縮以獲得呈淺黃色固體泡沫狀之 (R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_((8)-2,2_二甲基二氧戊 環-4-基甲氧基苯基]_乙酸（196 g , 96%)，其無需另外純 化而具有足夠純度隨後用於步驟4。 I 備（2S，3S)-2-{(R)-2-胺基-2-[4-((S)-2,3-雙-三甲基碎烧 氧基-丙氧基）-苯基]-乙醯胺氯-4-碘-苯基）-3•苯 基-丁醯胺： 將三乙胺（277 pL，1.98 mmol)及三甲基氣矽烷（230 μί，1.76 mmol)添加至（2S，3S)-2-{(R)-2-胺基-2-[4-((R)-2,3-—經基-丙氧基）-苯基]乙酿胺基} -N-(2-氯-4-换-苯基）_ 3-苯基-丁醯胺（3 30 mg，0.44 mmol)於無水除氣四氫呋喃（5 mL)中之溶液中且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將 所得懸浮液以乙酸乙酯（50 mL)稀釋且以鹽水（2x50 mL)洗 滌。將經組合之鹽水層以乙酸乙酯（2x50 mL)反萃取，將 經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲 得粗（2S，3S)_2-{(R)-2-胺基-2-[4-((S)-2,3-雙-三甲基石夕烧氧 基-丙氧基）-苯基]-乙醢胺基} -N-(2-氣-4-蛾-苯基）-3-苯基_ 丁醯胺（330 mg，96%)，其無需另外純化而具有足夠純度 118506.doc -119- 200804299 以後續用於步驟6中。 水解（28,3 8)-2_{(11)-4-[4_((8)-2,3-雙-三曱基矽烷氧基-丙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基卜；^_(2_氯-4_碘-苯 基）-3-苯基-丁醯胺： 繼使用與實例6中所描述相似之方法環化（2S，3S)_2_{(r)_ 2-胺基-2-[4-((S)-2,3-雙-三甲基矽烷氧基_丙氧基）·苯基]_乙 醯胺基}-Ν·(2-氣-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯胺之後，將粗 (28,3 8)-2_{(11)-4-[4-((8)-2,3-雙-三甲基矽烷氧基_丙氧基> 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基卜义(2_氯_4•碘_苯基）_3一 笨基·丁醯胺溶解於乙酸乙酯（5〇 mL)中且與¥~為1:1之1 μ 含水鹽酸/鹽水在環境溫度下劇烈混合15分鐘以便移除三 甲基石夕烧基保護基團。將該等層分離且將水層以乙酸乙酯 (2x50 mL)萃取。將經組合之乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥， 過濾且在真空中濃縮，隨後藉由矽膠層析經1〇〇0/。二氣甲 烷與於二氣甲烷中之3〇/〇甲醇之間的1% v/v梯度差來梯度溶 離而進行最後純化。在真空中濃縮含有產物之溶離份之 後，將玻璃狀殘餘物溶解於二氣甲烷（0·5 mL)中，以乙驗 (2 mL)稀釋且添加己烧（15 mL)以沉殿（2S，3S)_N_(2-氯-4_ 碘-苯基）-2_{(R)-4_[4-((R)-2,3_二羥基丙氧基）_苯基卜2,5_二 側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺，將其過濾且在真空 中乾燥後獲得無色固體（72 mg，25%>。 HRMS : C28H28C1IN306+之觀測質量，664.0703 ;計算質 量，664.0706 ° 實例115 118506.doc -120- 200804299 (2S，3S)-N-(2-氯-心蛾-苯基）-2-{(S)-4-[4-((R)_2,3 -二經基-丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
將來自製備（2S，3S)-N_(2-氯-4-碘-苯基）-2_{(R)-4_[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基）_苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基卜3-苯基-丁醯胺（如實例114中所述製備）之最後純化步 驟的濾液濃縮成（2S，3S)-N-(2-氯_4_碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1· 基}-3-苯基-丁醯胺。將該等非對映體藉由超臨界流體層析 使用Daicel OD管柱以45% v/v於二氧化碳中之1:1乙腈/乙 醇溶離來分離。 HRMS : C28H28C1IN306+之觀測質量（M+H+)，664.0706 ; 計算質量，664.0706。 實例116 (2S，3S)-N-(2_ 氯-4-碘·苯基）-2_{(κ)-4-[4-((3)-2,3-二羥基 _ 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1-基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例114中所述，除於步驟4中使用（R)-第二丁氧基 羰基胺基-[4_((R)_2,2-二甲基-[L3]二氧戊環-4-基甲氧基）-118506.doc -121- 200804299 苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4-((S)-2,2_二甲 基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸以外之相同方法 製備。由實例114中製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-((S)_ 2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸所描述 除使用（R)-2,2- _甲基-1，3-二氧戊環-4 -曱醇替換（S)-2,2-二 甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇以外之相同方法製備第三丁 氧基幾基胺基-[4-((R)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧 基）-苯基]«乙酸。 HRMS : C28H28ClIN3〇6+之觀測質量（M+H+)，664_0710 ; 計算質量，664.0706。 實例117 (2S，3S)-2-[(R)-4-(4_{[雙-(2-羥基_乙基）_胺甲醯基]_甲氧 基I苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基]-N-(2-氣-4-碘-苯基）_ 3-苯基-丁醯胺
由如實例1〇9中所述，除使用（R)_[肛（2_{雙_[2_(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]-胺基乙醯氧基）_苯基]-第三
118506.doc -122- 200804299 (R)-[4_(2_{雙-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）乙基]_胺 基}-乙醢氧基）-苯基]-第三丁氧基幾基胺基-乙酸。 HRMS : C31H32ClIN4Na07+ 之觀測質量（M+Na+)， 75 7.0898 ;計算質量，757.0896。 實例118 (S)-N-(2-氣-4-破苯基）-2-{(R)_4_[4_(2_ 羥基-乙氧基）_ 苯 基]-2,5-二側氧基-味嗤咬- l-基}-3-嗟嗤-4-基-丙醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氣_4_碘-苯胺 替換4-溴-2-氯-苯胺且（Π)於步驟1中使用第三丁氧基 羰基胺基-3-噻唑-4-基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基 胺基-3 -苯基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C23H21C1IN405S+ 之觀測質量（M+H+)， 626.9964 ;計算質量，626.9961。 實例119 (S)-N-(2-氣-4-碘一苯基）-2-[(R)-4-(4-環丙基甲氧基-苯基）-2，二側氧基-味°坐°定-1-基]-3 -甲基·丁醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氣-‘碘-苯胺 替換4->臭-2-氯-苯胺，（丨丨)於步驟1中使用（s)_2_第三丁氧基 118506.doc -123- 200804299 羰基胺基-3-甲基-丁酸替換（s，s)_2_第三丁氧基羰基胺基_3_ 苯基-丁酸且（iii)於步驟2中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ (4-環丙基甲氧基-苯基乙酸（如實例1〇9中所述製備）替換 (R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_第三丁氧基_乙氧基）_苯 基]-乙酸以外之相同方法製備。 HRMS ·· C24H26C1IN304+之觀測質量（M+H+)，582 〇655 ; 計算質量，582.065 1。 實例120 (S)-N-(2-氯-4-碘_苯基）-2_{(R)_4吋4_(2_羥基_乙氧基）_苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶β1_基卜3_甲基-丁醯胺
由如實例119中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基· 四氫-哌喃-2_基氧基）_乙氧基]_苯基}_乙酸替換（r)_ 第二丁氧基羰基胺基-(4-環丙基甲氧基·苯基乙酸以外之 相同方法製備。如實例48中所述製備（R)·第三丁氧基羰基 胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]_苯基乙酸。 HRMS : C22H24C1IN305+之觀測質量（M+H+)，572 〇433 ; 計算質量，572.0444。 實例121 (8)->^(2_氯-4_碘-苯基）_2_{(R)_4-[4_(2_甲氧基_乙氧基）_苯 基]2,5 一側氧基_味嗤咬_1_基卜％甲基·丁醯胺 118506.doc -124- 200804299
由如實例119中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-甲氧基-乙氧基苯基]_乙酸替換（R)_第三丁氧基幾基 胺基-(4-環丙基甲氧基·苯基）_乙酸以外之相同方法製備。 如實例80中所述製備（r)_第三丁氧基羰基胺基·[4_(2•曱氧 基-乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C23H26ClIN3〇5 +之觀測質量（Μ+Η+)，586.0586 ; 計算質量，586.0600。 實例122 (S)-N-(2-氣-4-蛾-苯基）_2-{(R)-4-[4-((R)_2,3_ 二羥基-丙氧 基）-苯基]_2,5_二側氧基-咪唑啶_ι_基卜3_甲基-丁醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟！中使用2-氣_4_碘苯胺替 換4-溴-2-氣苯胺，（ii)於步驟1中使用（s)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3-甲基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丁酸且（iii)於步驟2中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸 替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_第三丁氧基_乙氧基）_ 苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例114中所描述製備 且使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-((S)-2,2-二甲基 二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]_乙酸。 118506.doc -125- 200804299 HRMS : C23H25ClIN3Na06+ 之觀測質量（M+Na+)， 624·0367 ;計算質量，624.0369。 實例123 (S)-N-(2-氯-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧 基）-苯基]-2,5_二側氧基_咪唑啶_：1-基}-3-甲基-丁醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2-氯-4-碘苯胺替 換4-溴氯苯胺，（π)於步驟1中使用（s)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3-甲基丁酸替換（2S，3S)_2_第三丁氧基羰基胺基-3_ 苯基-丁酸且（iii)於步驟2中使用（R)_第三丁氧基羰基胺基-[4-((R)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-心基甲氧基）_苯基]-乙酸 替換（R)_第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-第三丁氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例丨丨6中所描述製備 且使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4七R)_2,2_二甲基413] 二氧戊環-4_基甲氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS: C23H26C1IN306+之觀測質量（m+H+)，602.0541 ; 計算質量，602.0550。 實例124 (8)_1^_(2_氯-4-碘-苯基）_2_[(R)-4-(2,3_二氫-苯幷[1，4]二氧 己基）-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基卜甲基_丁醯胺 118506.doc -126 - 200804299
由如實例119中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-(2,3_二氫-苯幷[1，4]二氧己環_6_基乙酸替換第三丁氧 基幾基胺基-(4-環丙基曱氧基_苯基乙酸以外之相同方法 製備。如實例29中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基气2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧己環-6_基）_乙酸。 HRMS : C22H22ClIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，570.0277 ; 計算質量，570.0287。 實例125 (S)-N-(2-氯-4-碘苯基）_2-[(R)-4-(4-二甲基胺甲醢基曱氧 基-苯基）-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基]-3-甲基-丁醯胺
由如實例119中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-(4-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基）·乙酸替換（R)-第三丁氧基 罗炭基胺基-(4 -環丙基甲氧基-苯基）-乙酸以外之相同方法製 備。由與用於實例1中製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-4-甲 氧基苯基甘胺酸相同除使用2_氯_N，N_二甲基-乙醯胺替換 碘甲烷以外之方法製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-(4-二甲 基胺甲醢基甲氧基-苯基）-乙酸。 HRMS : C24H27C1IN405+之觀測質量（M+H+)，613.0703 ; 118506.doc -127- 200804299 計算質量，613.0709。 實例126 (S)-N-(2-氯斗碰·苯基）_2_{(11)_2,5_二側氧基 _4·[4_(2·側氧 基_2_吡咯啶-1_基_乙氧基）·苯基]-咪唑啶基卜3_甲基-丁 醯胺
由如實例119中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-侧氧基_2_吼咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]•乙酸替換（r)_ 第三丁氧基羰基胺基-(4-環丙基甲氧基-苯基）-乙酸以外之 相同方法製備。由與實例1中用於製備（R)-第三丁氧基羰基 胺基-4-甲氧基苯基甘胺酸除使用2-氯-1-吡咯啶-1-基-乙酮 替換碘曱烷以外之相同方法製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-側氧基-2-吼咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]-乙酸。 HRMS : C26H29C1IN405+之觀測質量（M+H+)，639.0864 ; 計算質量，639.0866。 實例127 (S)-2_[(R)-4-(4-{[雙-(2-羥基-乙基）_胺甲醯基]_甲氧基}-苯 基）-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基]-N-(2-氯-4-碘-苯基）_3·苯 基-甲基-丁醯胺 118506.doc -128- 200804299
由如實例119中所述，除使用（1^)_[4-(2-{雙-[2-(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基）_乙基]_胺基乙醯氧基）_苯基]_第三 丁氧基羰基胺基-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-(4-環 丙基甲氧基-苯基）-乙酸以外之相同方法製備。如實例62中 所述製備（R)-[4-(2-{雙-[2-(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基）-乙 基]-胺基}-乙醯氧基）-苯基]-第三丁氧基羰基胺基-乙酸。 HRMS : C26H30ClIN4Na〇/ 之觀測質量（M+Na+)， 695.0739 ;計算質量，695.0740。 實例128 (28,3 8)-2-{(11)-4_[4-(2_羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唾啶-1-基}-3-甲基-戊酸（2-氣-4-碘-苯基）-醯胺
由如實例3中所述，除於步驟1中使用氯-碘苯胺替換4_ 漠-2-氣苯胺且使用（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-戊酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_苯基-丁酸以外 之相同方法製備。 HRMS: C23H26C1IN305+之觀測質量（M+H+)，586.0603; 計算質量，586.0600。 118506.doc -129- 200804299 實例129 (2S，3S)_2仙)|(2,3-二氫笨幷二氧己環各基卜2， 二側氧基咪唑啶-1-基]-3-甲基_戊酸（2_氣_‘碘-苯基）_醯胺
由如實例128中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ (2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧己環-6_基）_乙酸替換（R)_第三丁氧 基羰基胺基-[4-(2-第三丁氧基_乙氧基）_苯基]-乙酸以外之 相同方法製備。如實例29中所述製備（R)_第三丁氧基羰基 胺基-(2,3-二氫-苯幷[1，4]二氧己環_6_基）_乙酸。 HRMS : C23H24ClIN3〇5+之觀測質量（M+H+)，584 〇438 ; 計算質量，584_0444。 實例130 (2S，3R)-N_(2_ 氯 _4_碘-苯基羥基 _ 乙氧基）_ 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶基卜3-甲氧基_丁醯胺
由如實例72中所述，除於步驟1中使用2_氟_4_碘苯胺替 換2-氯-4-碘苯胺且使用（2S，3]R)_2_第三丁氧基羰基胺基_3_ 甲氧基-丁酸替換（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_噻吩-2-基_ 丙酸以外之相同方法製備。 118506.doc -130- 200804299 LC-MS: C22H24ClIN3〇6+之觀測質量（M+H+)，588;計算 質量，588 。 實例131 (2S，3S)_2_UR)_4-[4_(2-甲氧基 _ 乙氧基）·苯基]_2,5_二側氧 基-味峻唆_1_基卜3_甲基-戊酸（2_氣_4_破-苯基）_醯胺
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用2_氯_4_碘苯胺替 換4->臭-2-氣苯胺，（Η)於步驟1中使用（2S，3S)_2_第三丁氧 基羰基胺基-3-甲基_戊酸替換（2S，3S)_2_第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基_丁酸且（iu)於步驟2中使用（R)_第三丁氧基羰基 胺基-[4-(2-甲氧基_乙氧基>苯基]_乙酸替換（R)_第三丁氧 基羰基胺基· [4-(2_第三丁氧基-乙氧基）_苯基]_乙酸以外之 相同方法製備。如實例8〇中所述製備（R)_第三丁氧基羰基 胺基-[‘（2-甲氧基_乙氧基）_苯基]_乙酸。 HRMS : C24H28ClIN3〇5 +之觀測質量（M+h+)，600.0758 ; 計算質量，600.0757。 實例132 (2S，3R)-N-(2-氣-4| 苯基二羥基 _ 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑啶_丨_基卜3_甲氧基-丁 醢胺 118506.doc -131- 200804299
由如實例114中所述，除（0使用（2S，3R)-2_第三丁氧基戴 基胺基-3-曱氧基-丁酸替換（2S，3S)_2_第三丁氧基幾基胺 基_3_苯基-丁酸以外之相同方法製備。 LC-MS · C23H26C1IN3(V之觀測 f ，618 ;計算 質量，618。 實例133 (2S，3S)-N-(4-峨-2-甲基 _苯基）2-[(r)_4 (4_ 甲氧基-苯基）_ 2,5-二侧氧基-咪嗤咬小基]·3_苯基_ 丁醯胺
由如實例1中所述，除於步驟2中使用4_埃_2_甲基_苯胺 替換4·漠苯胺以外之相同方法製備。 HRMS · C27H27IN3〇/之觀測質量（Μ+Η+)，584 1〇42 ;計 算質量，584.1041。 實例134 (2S，3S)-2-((R)-4-[M2.經基 _ 乙氧基）_ 苯基]_2,5_二側氧基 _ ㈣咬-1-基}-义(4|2_甲基_苯基）_3_苯基-丁醯胺 118506.doc -132- 200804299
由如實例48中所述，除於步驟2中使用4-碘-2-甲基苯胺 替換2-氟-4-碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C28H29IN3〇5+之觀測質量（M+H+)，614.1135 ;計 算質量，614.1147。 實例135 (2S，3S)-N_(4-峨-2-甲基-苯基）-2-{(R)-4-[4_(2-甲氧基-乙氧 基）-本基]-2，5 -,—侧乳基-味嗤咬-1 -基} - 3 -苯基-丁酿胺
由如實例48中所述，除⑴於步驟2中使用4-碘-2-甲基苯 胺替換2-氟-4-碘苯胺且（ii)使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-曱氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基 胺基-{4-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）_乙氧基]_苯基卜乙酸以外 之相同方法製備。如實例8〇中所述製備（r)_第三丁氧基羰 基胺基_[4-(2-甲氧基—乙氧基）_苯基]_乙酸。 HRMS : C29H31IN305+之觀測質量（M+H+)，628.1293 ;計 算質量，628.1303。 實例136 (2S，3S)-N-(4-Ht 基-苯基）_2_((吵4_{心[2_(2_甲氧基 _乙 118506.doc -133- 200804299 氧基）-乙氧基]-苯基}_2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基）_3_苯基 丁醯胺
由如實例48中所述，除⑴於步驟2中使用扣碘_2_甲基苯 胺替換2+4·峨苯胺且⑻制w-第三丁氧基基胺土基一 [(2 {2甲氧基-乙氧基卜乙氧基）_苯基]-乙酸替換（r)_第三 丁氧基羰基胺基-{4_[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）_乙氧基]_苯 土 }乙S文以外之相同方法製備。如實例4 8中所述除使用卜 (2-溴-乙氧基）-2-甲氧基_乙烷替換2_(2_溴—乙氧基）_四氫哌 喃以外製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_{2_甲氧基_乙 氧基卜乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C31H35IN306+之觀測質量（M+H+)，672 1556 ;計 算質量，672.1565。 實例137 (2S，3S)_N-(4_乙炔基_苯基）_2_[(R)_4彳扣甲氧基-苯基）_2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基]_3_笨基_丁醯胺
由如實例1中所述’除⑴於步驟2中使用4-乙炔基苯胺替 118506.doc -134 - 200804299 換4-溴苯胺，（ii)於步驟4中將（3-二甲胺基-丙基）·乙基_碳 化二醯亞胺鹽酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷三唑^-基― N，N，N’，N’-四甲錁六氟磷酸鹽且（iii)於步驟3及5中如下所述 使用甲酸分解第三丁氧基羰基保護基團以外之方法製備。 製備（2S，3S)-2-胺基-N-(4-乙炔基-苯基）-3-苯基-丁醯 將[(lS，2S)-l-(4-乙炔基-苯胺甲醯基苯基_丙基]_胺基 曱酸第二丁 _ (300 mg，0.79 mmol)於曱酸（5 mL)中之懸浮 液加熱至50°C歷時1小時。將反應液在真空中濃縮，以飽 和含水碳酸氫鈉鹼化且以乙酸乙酯（2x20 mL)萃取。將經 組合之有機萃取液以水、鹽水洗務，經硫酸納乾燥，過渡 且在真空中濃縮以獲得呈發泡體之（2S，3S)-2-胺基-N-(4-乙 炔基-苯基）-3-苯基· 丁醯胺（214 mg，92%)。 HRMS : C28H25N3Na〇/ 之觀測質量（M+Na+)， 490.1731 ;計算質量，490.1737。 實例138 (S)-N-(4-乙炔基_2_氟-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑咬_1_基卜3-苯基-丙醯胺
由如實例140中所述，除使用（2S)_2_第三丁氧基羰基胺 基-3-苯基-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯 118506.doc -135- 200804299 基-丁酸且使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_甲氧基-乙 氧基）-苯基]•乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基四 氫-旅喃-2-基氧基）-乙氧基]•苯基卜乙酸以外之相同方法製 備。如實例80中所述製備（R)_第三丁氧基羰基胺基 甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C29H27FN305+之觀測質量（M+H+)，516.1932 ; 計算質量，5 16.1929。 實例139 (2S，3S)-2-((R)-2,5c 側氧基-4-苯基-口米嗤啶-1·基）_N-(4-乙 炔基-2-氟-苯基）-3_苯基-丁醯胺
由如實例140中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基卜乙酸以外之相同方法製備。 HRMS . C27H22FN3Na〇3+ 之觀測質量（M+Na+)， 478.1529 ;計算質量，478.1537。 實例140 (3S)-N-(4-乙快基-2-氣-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-經基-乙氧 基）-本基]_ 2，5 -—側氧基-1:7米唾唆-1 -基} - 3 -苯基-丁酿胺’異 構體1 118506.doc -136- 200804299
由如實例48中所述，除⑴在步驟3之後且在步驟4之前在 下斤过之條件下將（2S，3S)-2-胺基-N-(2-說-4-破-苯基）d·» 苯基-丁酿胺轉化成（2S，3S)-2-胺基-N-(2-氟-4_三曱基石夕院 基乙炔基-苯基）-3_苯基-丁醯胺且（ii)在步驟6中開始純化之 後對產物進行如下所述之對掌性HpLC分離以外之相同方 法製備。將步驟3中所引入之三甲基矽烷基隨後在合成步 驟5期間移除，同時伴隨移除第三丁氧基羰基保護基團。 製備（2S，3S)-2-胺基-N-(4-乙炔基氟-苯基）_3_苯基·丁 醯胺： 將（2S，3S)-2-胺基-N_(2_氟-4-碘·苯基）-3 -苯基-丁醯胺 (1·00 g，2.51 mmol)於三乙胺（1·5 mL，10·8 mm〇1)中之溶 液以氬氣充分除氣，添加雙-二氯三苯基膦鈀（π)(2〇 3 mg，0.05 mmol)，接著添加蛾化亞銅（9·8 mg，〇 〇5 mm〇1) 及三甲基矽烷基乙炔（277 mg，2.77 mmol)且將混合物在氬 氣下環境溫度下擾拌3小時。另外添加三乙胺（15 mL， 1〇·8 mmol)以形成可攪拌型反應混合物且另外持續攪拌2〇 小時。將反應混合物以乙醚稀釋且添加少量矽藻土，隨後 經過矽藻土過濾。將矽藻土以乙醚（4x20 mL)溶離且將經 組a之有機滤液在真空中丨辰縮。將所得綠色油狀物溶解於 少量乙醚中且以己烧（10 mL)稀釋以引發結晶。將產物藉 由過濾分離，以己烷洗滌且在真空中乾燥以提供呈灰色固 118506.doc •137- 200804299 體狀之（2S，3S)-2-胺基-N-(2-氟-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯 基）_3-苯基-丁醯胺（61〇!!1§，66%)。藉由對來自初始結晶 中之母液進行再加工而獲得第二批收穫之產物（168 mg， 18%) 〇 HRMS : C21H26FN2OSi+之觀測質量，369.1793 ;計算質 量，369.1793。 對掌性HPLC分離： 將（3S)-N-(4-乙炔基 H _ 苯基）_2-{(R)_4-[4-(2_^ 基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨_基}_3_苯基-丁醯胺之 試樣（22 mg，0.43 mmol)藉由對掌性HPLC使用2.0 cmx25 cm Daicel OD管柱以v/v為1:1於無水乙醇中之己烷以每分 鐘5 mL溶離，同時在260 nm下使用uv偵測以監控溶離液 中產物之存在來純化。將第一溶離產物收集且在真空中濃 縮以提供呈白色固體狀之（3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基）-2_ {(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]_2,5_二侧氧基-咪唑啶一卜 基}-3-苯基·丁醯胺，異構體1(6.1 mg，28%)。 HRMS : C29H27FN305+之觀測質量（M+H+)，516 1926 ; 計算質量，516.1929。 實例141 (3S)-N-(4-乙炔基-2-氣-苯基）_2-{(r)_4_[4-(2-經基乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-基卜3_苯基-丁醯胺，異 構體2 118506.doc -138- 200804299
由如實例⑽中所述，除將來自對掌性肌⑻匕步驟之 第二溶離產物收集且在真空中濃縮以提供呈無色固體狀之 (3S)-N-(4-乙快基 _2_ 氟-苯基）_2_{(R)_4_[4_(2_ 經基·乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唾咬小基卜％苯基_ 丁醯胺，異 構體2(7 mg，32%)以外之相同方法製備。 HRMS : C29H27FN305+之觀測質量（M+H+)，516 1931 ; 計算質量，5 16.1929。 實例142 (3S)-N_(4-乙炔基_2_氟-苯基）_2_{(11>4_[4_(2_甲氧基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶苯基_ 丁醯胺，異 構體1
由如實例140中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-甲氧基-乙氧基苯基]_乙酸替換第三丁氧基羰基 胺基-{4-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）_乙氧基苯基}•乙酸以外 之相同方法製備。如實例8〇中所述製備（R)-第三丁氧基羰 基胺基-[4-(2-甲氧基_乙氧基）_苯基乙酸。藉由矽膠層析 以v/v為0至30%之於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離純化最終 118506.doc -139- 200804299 產物。將第一溶離產物收集且在真空中濃縮，隨後以己烷 (10 mL)自含有少量二氯甲烷之乙醚（1 mL)中沉澱。將沉澱 固體藉由過濾收集且乾燥以提供呈無色固體狀之（3S)_N_ (4-乙炔基-2_氟-苯基）_2-{(R)_4-[4-(2-曱氧基_乙氧基）_苯 基]_2,5_ 一側氧基-咪唑啶_1-基卜3-苯基-丁醯胺，異構體1 (19%)。 HRMS : C3〇H28FN3Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 552.1905 ;計算質量，552·19〇5。 實例143 (3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基）-2-{(R)-4-[4_(2-曱氧基_乙氧 基）*"笨基]_2,5_二側氧基-咪嗤咬-1-基卜3-苯基-丁醯胺，異 構體2
由如實例142中所述，除將來自層析純化最終反應產物 之第二溶離產物收集以外之相同方法製備。將第二溶離產 物收集且在真空中濃縮，隨後以己烷（1〇 mL)自含有少量 二氯甲烷之乙醚（1 mL)中沉澱。將沉澱固體藉由過濾收集 且乾燥以提供呈無色固體狀之（38)·Ν_(4_乙炔基_2_氟_苯 基）-2-{(R)-4_[4_(2_曱氧基_乙氧基）_苯基]_2,5_二側氧基-咪 唑啶-2-基卜3·苯基-丁醯胺，異構體2(1〇%)。 HRMS : (^HMNsNaCV之觀測質量（M+Na+)，552 19〇6 ; 118506.doc -140- 200804299 計算質量，552.1905。 實例144 (S)-N-(4_ 乙炔基-2-氟-苯基）_2-((R)_4_{4-[2_(2-甲氧基-乙 氧基）-乙氧基]-苯基}-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基）-3-苯基-丁醯胺
由如實例140中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ {4_[2_(2_甲氧基_乙氧基）_乙氧基]_苯基}_乙酸替換（R)_第三 丁乳基魏基胺基-{4-[2-(四氫·略喃-2 -基氧基）-乙氧基]-苯 基}-乙酸以外之相同方法製備。如實例4 8中所述除使用1 -(2 - >臭-乙氧基）-2-曱氧基-乙烧替換2-(2-漠-乙氧基）_四氫旅 喃以外製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_{4_[2_(2_甲氧基-乙 氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸。 HRMS : C32H32FN3Na06+ 之觀測質量（M+Na+)， 596.2168 ;計算質量，596.2167。 實例145 (28,3 8)-2_{(化)-2,5-二側氧基_4-[4-(2-侧氧基-2-°比洛唆-1_ 基-乙氧基）-苯基]-咪ΰ坐咬-l-基 }_N-(4-乙炔基-2-氟-苯基）-3-苯基-丁醯胺 118506.doc -141 - 200804299
由如實例140中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-側氧基ntb洛σ定-1 -基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（r)_ 第三丁氧基羰基胺基-{4-[2_(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙氧 基]-苯基}•乙酸以外之相同方法製備。如實例126中所述製 備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4_(2-侧氧基-2-啦咯啶-：1-基_ 乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C33H32FN405+之觀測質量（M+H+)，583.2352 ; 計算質量，583.2351。 實例146 (S)-N-(2-氣-4-乙炔基-苯基）-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]_2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丙醯胺，異構體1
如下所述由（S)-2-胺基-(2-氯-4-碘-苯基）-3-苯基-丙醯胺
、4_>臭氣-苯胺且使用（s)-2-第三丁氧基羰基胺基-3_ 装其 & 酸替換（S，S)_2_第三丁氧基羰基胺基_3_苯基-丁酸 X外之相同方法製備（S)-2-胺基-(2-氣-4-碘-苯基）_3_苯基- 丙醯胺。 118506.doc -142- 200804299 步驟2 ·將（S)-2-胺基-(2-氯-4-埃-苯基）-3 -苯基-丙醯胺 (980 mg，2.44 mmol)、雙-二氯三苯基膦鈀（19.8 mg， 0.0489 mmol)及碘化亞銅（9·5 mg，0.049 mmol)添加至乾燥 燒瓶中。將於無水三乙胺（1·46 mL)中之三甲基矽烷基乙炔 (269.7 mg，2.69 mmol)添加至該混合物中。在30分鐘之後 添加無水一氣甲烧（1 mL)。在3小時之後另外添加雙_二氯 二苯基膦I巴（40 mg，0·099 mmol)及碳化亞銅（2〇 mg， 0.099 mmol)。在1小時之後，將反應混合物以v/v為1:1之 乙醚/二氯甲烷之混合物稀釋且通過矽膠床且隨後將石夕膠 以v/v為2:3之乙/二氯甲烧之混合物溶離。將溶離液在真 空中濃縮且將粗殘餘物藉由矽膠層析以v/v為5至30%之於 己烷中之乙醚梯度溶離純化。將經集中之含有產物之溶離 份濃縮以獲得呈白色固體狀之（S)-2-胺基-义（2-氯_4-三甲 基碎烧基乙快基-本基）-3 -苯基·丙酿胺（820 mg，90%產 率）。 步驟3 :使用如實例1之步驟4中所述之相同方法將（s)-2-胺基-N-(2-氣-4-三曱基石夕烧基乙炔基_苯基）_3_苯基一丙醢胺 與（R)-第三丁氧基魏基胺基- {4-[2-(四氫-略喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸（如實例48中所述製備）偶合以獲得 ((S)-[(S)-1-(2-氯-4-三曱基矽娱;基乙炔基-苯胺甲醯基）-2-苯基-乙基胺甲醯基]-{4-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）-乙氧基]-苯基卜甲基）-胺基甲酸第三丁酯。 步驟4 :將（（S)-[(S)-l-(2-氯-4·三曱基矽烷基乙炔基-苯胺 甲醯基）-2·苯基-乙基胺甲醯基]-{4-[2·(四氫-旅喃-2-基氧 118506.doc -143- 200804299 基）·乙氧基]-苯基}-曱基）-胺基甲酸第三丁酯（491 mg， 〇·656 mmol)溶解於甲酸（7」mL)中且在4(rc下加熱3〇分 鐘。隨後將溫度增至5〇與55°C之間歷時3小時。隨後將反 應混合物在真空中濃縮，將殘餘物帶入二氯甲烷中，謹慎 以飽和含水碳酸氫鈉中和且隨後萃取於二氯甲烷中。將經 組合之有機萃取液經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮及將粗產 物藉由矽膠層析以v/乂為〇·5與5〇/〇之間的於二氯曱烷中之甲 酉孚梯度溶離純化。將含有產物之溶離份濃縮以獲得白色殘 餘物’將該白色殘餘物於1:1乙醚/己烷（2〇 mL)中濕磨，過 濾且乾燥以獲得（S)-2-{(S)-2-胺基-2-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]_乙醯胺*}_Ν·〇氣-4_(3-側氧基-丙-1-快基）-苯基]_3_ 苯基-丙醯胺（240 mg，70%)。 步驟5 :使用如實例丨之步驟6中所述之相同方法除在處 理之後將原料（250 mg)溶解於曱醇（11.3 mL)中，於冰浴中 冷卻且以氫爛化鈉（123 mg，3·28 mmol)處理以外以氯甲酸 三氯曱S旨進行環化。在15分鐘之後，將反應液以15 ]^硫 酸氫鉀水溶液處理且以乙酸乙酯（3x5〇 mL)萃取。將經組 合之有機萃取液以1·5 N硫酸氫鉀水溶液（2x50 mL)及水 (2x50 mL)洗滌。將有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮 且獲得非對映體之粗混合物。 步驟6 :將非對映體之粗混合物藉由層析使用Daice! 〇d ί柱以v/v為50%之於1〇 mmo 1含水乙酸錢中之曱醇溶離純 化。將較快移動組份在真空中濃縮，溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中，將有機溶液以w/v為5%之碳酸氫鈉水溶液（3χ5〇 118506.doc -144 - 200804299 mL)洗務且隨後將水層組合且以乙酉吏乙酯（2X50 mL)反萃 取將…且口之有機萃取液經硫酸納乾燥且濃縮以獲得 (S)-N-(2-1 -4-乙炔基_苯基）_2_{4_[4_(2_經基乙氧基 > 苯 基卜2,5-二侧氧基-咪°坐咬-1·基M-苯基-丙醯胺，異構體 1(64 mg，25.5%產率）。 HRMS: C28H25C1N305 +之觀測質 #(Μ+Η+)，518 1477; 計算質量，5 18.1477。 實例147 (S)-N-(2-氣-4-乙炔基·苯基）·2]4-[4_(2_經基-乙氧基）_苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶苯基_丙醯胺，異構體2
由如實例146中所述，除於步驟6中將較慢移動組份收集 以在洗滌且乾燥後獲得（S)-N-(2-氣-4-乙炔基-苯基）_2_ {4_ [4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶_丨_基}_3_ 苯基-丙醯胺，異構體2(42 mg’ 18.5%產率）外之相同程序 製備。 HRMS : C28H25C1N305+之觀測質量（M+H+)，518 1472 ; 計算質量，518.1477。 實例148 (S)_N-(2_氣-4-乙炔基-苯基）-2-{(r)_4-[4-(2-甲氧基_乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶基卜3_苯基-丙醯胺 118506.doc -145- 200804299
由如實例146中所述除以下不同之處以外之相同方法製 備·（1)於步驟3中使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4-(2_甲氧 基-乙氧基苯基>乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基胺基 [2-(四氳-哌喃_2_基氧基）_乙氧基]_苯基卜乙酸。如實例⑽ 中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_甲氧基-乙氧 基）-苯基]-乙酸，（ii)於步驟5中在以氣甲酸三氯甲酯處理 之後不存在甲醯基且不需要以氫硼化鈉處理，且（丨⑴在步 驟5之後未觀察到非對映體且不需要藉由超臨界流體層析 分離非對映體（實例丨4 6中之步驟6 )。 HRMS : C29H27ClN3〇5+之觀測質量（M+H+)，532 1634 ; 計算質量，532.1634。 實例149 (2S，3S)-N-(2-氯-4-乙炔基·苯基>2_{(R>4-[4气2_羥基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑啶基卜3_苯基_丁醯胺
藉由如實例146中所述，除使用（2S，3S)-2-第三丁氧基羰 基胺基-3-苯基-丁酸替換（8>2_第三丁氧基羰基胺基_3_苯 基-丙酸以外之相同方法製備。 118506.doc -146 - 200804299 HRMS : C29H27C1N305+之觀測質量（M+H+)，532.1637 ; 計算質量，532.1634。 實例150 (28,3 8)->1-(2-氯-4_乙炔基-苯基）_2-{(11)-4_[4_(2_甲氧基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}_3_苯基_丁醯胺
由如實例149中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ [4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基卜乙酸替換（R)_第三丁氧基羰基 胺基-{4-[2-(四氳·哌喃_2_基氧基）_乙氧基]•苯基卜乙酸以外 之相同方法製備。如實例8〇中所述製備（R)-第三丁氧基羰 基胺基-[4_(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]•乙酸。 MS C3〇H29C1N3〇5 之觀測質量（M+H+)，546· 1785 ; 計算質量，546.1790。 實例151 (’3S) N (2_ 氣乙快基-苯基）_2-((r)_4_{4-[2-(2 -甲氧基 _ 乙氧基）_乙氧基苯基}_2,5-二側氧基-咪唑啶-1_基）-3-苯 基-丁醯胺
118506.doc -147- 200804299 由如實例150中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ {4-[2-(2-曱氧基-乙氧基）_乙氧基]_苯基乙酸替換⑻_第三 丁氧基羰基胺基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸以外之 相同方法製備。如實例48中所述除使用1-(2-溴-乙氧基）-2-甲氧基乙烷替換2-(2-溴_乙氧基）_四氫哌喃以外製備 第三丁氧基羰基胺基-{4·[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-苯 基}-乙酸。 HRMS : C32H33C1N306+之觀測質量（Μ+Η+)，590.2053 ; 計算質量，590.2053。 實例152 (S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基）-2-{(R)-4_[4-(2-甲氧基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-曱基-丁醯胺
由如實例150中所述，除使用（S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-甲基-丁酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_苯 基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C25H26ClN3Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 506.1455 ;計算質量，506.1453。 實例153 (2S，3S)-2-{(R)_4_[4-(2-甲氧基-乙氧基）_ 苯基;]_2,5_ 二侧氧 基-咪唑啶-1-基}-3-曱基-戊酸（2-氯-4-乙炔基-苯基）-醯胺 118506.doc -148- 200804299
由如實例150中所述，除使用（2S，3S)-2_第三丁氧基羰基 胺基-3-曱基-戊酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-苯 基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C26H28ClN3Na05+之觀測質量（M+Na+)，520.1612 ; 計算質量，520.1609。 實例154 (2S，3S)-N-(4-乙炔基_2_ 甲基-苯基）-2-{(R)_4-[4_(2-曱氧基-乙氧基）-苯基]_2,5_二侧氧基-咪唑啶_ι_基苯基-丁醯胺
由如實例150中所述，除使用4-碘-2-曱基苯胺替換2-氣一 4-破甲基苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C31H31N3Na05+ 之觀測質量（M+Na+)， 548_2154 ;計算質量，548.2156。 實例155 (2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-甲基-苯基）-2-((R)-4-{4-[2-(2-曱氧 基-乙氧基）-乙氧基]-苯基}-2,5-二側氧基-味嗤唆-1_基）_3-苯基-丁醯胺 118506.doc -149- 200804299
由如實例151中所述，除使用4_碘_2_甲基苯胺替換2_氯_ 4-碘曱基苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C33H35N3Na06+ 之觀測質量（M+Na+)， 592·2411 ;計算質量，592.2418。 實例156 (2S，3S)-N-(4_環丙基·苯基）_2_{(R)_4_[心(2_經基·乙氧基）_ 苯基]-2,5·二侧氧基-咪吐咬-1-基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例48中所述，除使用4-環丙基-苯胺替換2-氟-4-碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS: C30H32N3O5 +之觀測質量（M+H+)，514.2333;計 算質量，5 14.2337。 HRMS : C30H31N3NaO5+之觀測質量（M+Na+)，536.2153 ; 計算質量，536.2156。 實例157 (S)-N-(4-環丙基 _2_ 氟-苯基）-3-(4-氟-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-輕基-乙氧基）-苯基]_2,5-二側氧基-咪嗤咬-1-基卜丙醯胺 -150- 118506.doc 200804299
由如實例160中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ {4-[2_(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙氧基卜苯基卜乙酸替換 弟二丁氧基魏基胺基- [4-(2-經基-1-經甲基_乙氧基）_苯基]_ 乙酸以外之相同方法製備。如實例4 8中所述製備（r)_第三 丁乳基Ik基J!女基-{4-[2-(四氫-α辰喃_2_基氧基）_乙氧基]_苯 基卜乙酸。 HRMS : C29H28F2N305+之觀測質量（μ+Η+)，536.1986 ; 計算質量，536.1992。 實例158 (S)_N-(4-環丙基-2-氟-苯基）_2_{(R)-4-[4_(R)-2,3-二經基-丙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1_基}-3-(4-氟-苯基）-丁 醯胺
由如實例160中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基一 [4-((R)-2,2-,一曱基- [1，3]二氧戍環-4_基甲氧基）_苯基]-乙酸 替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4-(2-羥基-1-羥甲基-乙氧 基）-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例114中所描述 製備且使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-((R)-2,2-二甲基- 118506.doc -151- 200804299 Π，3]二氧戊環-4-基甲氧基）·苯基]-乙酸。 HRMS ·· C30H3〇F2N306+之觀測質量（μ+Η+)，566.2099 ; 計算質量，566.2097。 實例159 (S)-N-(4_ 環丙基-2-氟-苯基）-2-{(R)-4_[4-((S)-2,3_二羥基-丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1-基}_3-(4-氟-苯基）-丁醢胺
由如實例160中所述，除使用（R)·第三丁氧基羰基胺基_ [4-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基曱氧基）-苯基]-乙酸 替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4-((R)_2,2-二甲基_[1，3]二 氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。如 實例116中所描述製備且使用（r)_第三丁氧基羰基胺基_[4_ ((S)-2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]•乙酸。 HRMS : C3〇H29F2N3Na(V 之觀測質量（M+Na+)， 588·1912 ;計算質量，588.1916。 實例160 (S)_N_(4_環丙基 _2_ 氟-苯基）_3-(4-氟-苯基）-2-{(R)-4_[4-(2-羥基-1-羥甲基_乙氧基）_苯基]-2,5_二侧氧基_咪唑啶_丨_基}_ 118506.doc -152- 200804299
由如實例3中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-氟-苯基）-丙酸替換（2S，3S)-2-第三丁氧基 羰基胺基-3-苯基-丁酸，（ii)在步驟2之後且在步驟3之前將 (SH 1-(2-氟-4-碘-苯胺甲醯基）-2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺基 曱酸第三丁酯（使用如下所述之條件）轉化成（S)-[ 1-(4-環丙 基-2-氟-苯胺曱醯基）-2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三 丁酯，（iii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-羥基-1-羥甲基-乙氧基）-苯基]-乙酸（如下所述製備）替換 (R)-第三丁氧基羰基胺基_{4-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙 氧基]-苯基}-乙酸且（iv)在步驟6期間由如實例114中所述相 同方法將含於（8)-2-{2_胺基-2-[4-(2-羥基-1-羥曱基-乙氧 基）_苯基]-乙醯胺基}-N-(4-環丙基-2-氟-苯基）-3-(4-氟-苯 基）_丙醯胺中之二醇官能基暫時保護成雙_三甲基矽烷醚以 外之相同方法製備。 製備（S)-[l-(4-環丙基-2-氟-苯胺曱醯基）-2-(4-氟-苯基）_ 乙基]-胺基甲酸第三丁酯·· 將磷酸三鉀（6.68 g，31.5 mmol)、三環己基膦（〇·5〇 g， 1·8 mmol)及乙酸鈀（0·20 g，〇·89 mm〇1)添加至於曱苯（4〇 mL)及水（2 mL)之混合物中的（8)_[1-(2-氟碘-苯胺曱醯 基）_2_(4-氟-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（45 g，9〇 118506.doc •153- 200804299 mmol)及環丙基_酸（1.0 g，] 1 7 17 mmol)中。將混合物加埶 至100°C歷時3小時，隨後另外 ^ ^ …、 欠力外添加三環己基膦（0·25 g， 0.89 mmol)及乙酸把（0.1〇 g， 6 υ·45 mmol)。在 i〇〇°c 下另外 持續加熱3小時，隨後添加環丙其 衣内基_酸（0.2 g，2.33 mm〇1) 且在100°C下加熱3小時之最狄湘 ^ _ 人 取、ς期限。將反應混合物以乙酸 乙醋稀釋，以水（兩次）、鹽水（一次）洗務，經硫酸納乾 燥’㈣且在真空中濃縮。將殘餘物藉由謂層析以V/V 為9:1之於己烷中之二氯曱烷溶離純化以提供呈無色固體 狀之（SH1_(4_環丙基_2_就_苯胺甲醯基）_2_(4氣-苯基）_乙 基]_胺基甲酸第三丁酯（2.0 g，。 LC-MS : C23H27F2N203 +之觀測質量，417 ;計算質量， 417 ° 製備（R)-弟二丁乳基羧基胺基_[4_(2_經基經甲基_乙氧 基）-苯基]-乙酸：
(1) 由1，3-雙苄氧基-丙_2_醇根據Shimizu，M•等人（J
Chem. Soc· Chem· Commun. 1986，867)之程序獲得 2,5-二 氣-苯石黃酸2-苄氧基-1-苄氧甲基-乙酯。 (2) 將氫化鈉（60%於礦物油中之懸浮液）（328 mg，8.2 mmol)添加至（R)_第三丁氧基羰基胺基气‘羥基-苯基）_乙酸 (1·0 g，3.74 mmol)於無水N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)中之 溶液中且將混合物在環境溫度下在乾氬氣氛下攪拌15分 鐘。添加溶解於無水N，N-二甲基曱醯胺（25 mL)中之2,5-二 氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧曱基-乙酯（2.2 g，4.57 mmol)且 將攪拌混合物置於110°C油浴中10分鐘。將反應混合物冷 118506.doc -154- 200804299 卻至環境溫度且添加〇·5 Μ含水鹽酸（16.5 mL，8.3 mmol)。將反應混合物以乙酸乙酯（2χ25〇 mL)萃取，將經 組合之有機層以水（2x250 mL)、鹽水（250 mL)洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析 以v/v為49:1之二氣甲烷/甲醇（含有〇·2〇/ο v/v乙酸）溶離純化 以提供呈無色固體狀之（r)_[4-(2-苄氧基-1-苄氧甲基·乙氧 基）·苯基]-第三丁氧基羰基胺基-乙酸（1.2 g，80%)。 HRMS : C3〇H35NNa07+之觀測質量，544.2307 ;計算質 量，544.2306 ° (3)將含有（R)-[4-(2-苄氧基-1-苄氧甲基-乙氧基）苯基]_第 一 丁氧基幾基胺基-乙酸（1.86 g，3.57 mmol)於甲醇（50 mL)中之溶液的氫化容器以氮氣淨化且添加1〇%披鈀木炭 (100 mg)。將甲醇溶液上之氣氛換成氫氣且將反應混合物 在環境溫度下劇烈攪拌3 〇分鐘。將反應混合物經矽藻土襯 墊過濾且在真空中濃縮以獲得（R)_第三丁氧基羰基胺基· [4_(2-羥基·1-羥曱基-乙氧基苯基]_乙酸（〇·88 g，73。/〇)， 其無需另外純化而具有足夠純度以便後續使用。 HRMS : C16H23NNa07+之觀測質量，364.1368 ;計算質 量，364.1367。 HRMS : C30H30F2N3〇6+之觀測質量，566.2100 ;計算質 量 5 566.2097 〇 實例161 (S)-N-(4-環丙基苯基⑻，4-[4-(2-經基-乙氧基）-苯基]-2,5·二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基）-丙 118506.doc -155- 200804299
由如實例160中所述，除⑴使用（s)_2_第三丁氧基羰基胺 基-3-(4-甲氧基_苯基）_丙酸替換〇2_第三丁氧基羰基胺 基_3_(4_氟-苯基）-丙酸且（H)使用（R)_第三丁氧基羰基胺基· {4-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙氧基]_苯基l乙酸替換（R)· 第二丁氧基羰基胺基-[4-(2-羥基-1-羥甲基_乙氧基）_苯基]_ 乙酸以外之相同方法製備。如實例4 8中所述製備（R)_第三 丁氧基羰基胺基-{4-[2-(四氫-哌喃_2·基氧基 > 乙氧基]•苯 基}-乙酸。 HRMS : C30H31FN3O6+之觀測質量（M+H+)，548 218〇 ; 計算質量，548.2192。 實例162 (S)-N-(4-環丙基-2-敦_苯基）_2-{(R)-4_[4-(S)-2,3-二經基-丙 氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-^基}_3·(‘曱氧基-苯 基）-丁醯胺
由如實例160中所述，除⑴使用（s)-2-第三丁氧基羰基胺 118506.doc -156- 200804299 基-3-(4-甲氧基-苯基）-丙酸替換（S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-3-(4-氟-苯基）-丙酸且（ii)使用（ii)(R)-第三丁氧基羰基胺 基-[4-((S)-2,2-二甲基_[1，3]二氧戊環-4-基曱氧基苯基]_ 乙酸（如實例116中所述製備）替換（R)-第三丁氧基羰基胺 基-[4-(2 -經基-1-經甲基-乙氧基）-苯基]-乙酸以外之相同方 法製備。 HRMS ： C31H32FN3Na〇/ 之觀測質量（M+Na+)， 600.2112 ;計算質量，600.2116。 實例163 (2S，3S)-N-(4-環丙基-2-氟-苯基）-2-{(R)_4_[4-(2-羥基 _ 乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑唆-1_基}-3-苯基-丁醯胺
由如實例48中所述，除⑴使用4-環丙基-2-氟苯胺（如下 所述製備）替換2 -氣-4-埃本胺且（ii)使用如下所示經改良之 程序進行步驟6以外之相同方法製備。 製備4-環丙基-2-氟苯胺： (根據D· Wallace及 C· Chen，Tetrahedron Lett·，43，6987 (2 002)之私序）使4-、;臭-2 -氟苯胺（i9.〇g，loo mmol)與環丙 基 _ 酸（11·3 g，131 mmol)、乙酸鈀（π)(ΐ·ΐ2 g，4.79 mmol)、三環己基膦（2·80 g，ι3·2 mm〇1)及填酸鉀（74·2 g，265 mmol)反應於甲苯（400 mL)及水（3〇 mL)中。將混合 118506.doc -157- 200804299 物在100°c下於油浴中加熱2天，冷卻且將液體經矽藻土襯 墊過濾。將反應容器中之殘餘固體以水（200 mL)濕磨且將 懸浮液經矽藻土過濾。將含水濾液以己烷（1〇〇 mL)萃取一 次，將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥。將經乾燥之有 機層經矽膠襯墊過濾且將襯墊以v/v為80%之於己烷中之二 氯甲烧（250 mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮以獲得紅色油 狀物’將該紅色油狀物分級蒸餾（維格羅分餾柱（vigreux column)，6板）。將於65-73°C之間在6_7 mbar下蒸餾之溶 離份收集以獲得6.8 g(45 mmol，45%)呈淺黃色液體狀之4-環丙基-2-氟苯胺。 'H-NMR (300MHz5 CDC13) δ: 6.69 (m5 3H)? 3.57 (br.s.? 2H)，1.79 (m，1H)，0.87 (m，2H)，0.57 (m，2H)。 步驟6 :將2-{2-胺基-2-[4-(2-三甲基矽烷氧基-乙氧基）-本基]-乙酿胺基}-1^-(4-環丙基-2-氟苯基）-3 -苯基-丁酿胺 (680 mg，1·2 mmol)及吡啶（3 mL)在-78°C下溶解於二氣曱 烷（60 mL)中。將三光氣（296 mg，1 mmol)於二氣甲烷（15 mL)中之溶液逐滴添加至該混合物中。使混合物緩慢升溫 至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將混合物於冰浴中冷卻且缓 慢添加3 M HC1(60 mL)且在0°C下持續攪拌30分鐘。將有 機層分離且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮獲得150 mg油性固 體，將其經矽膠層析（v/v為65%之於己烷中之乙酸乙酯）以 獲得呈黃色固體狀之N-(4-環丙基-2-氟-苯基）-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁 醯胺（70 mg，0.13 mmol，13%)。 118506.doc -158 - 200804299 HRMS ·· C30H31FN3〇5+之觀測質量（M+H+)，532.2244 ; 計算質量，532·2242。 實例164 (S)-N-(4-環丙基 _2_ 氟苯基）_2-{(r)_4-[4-(2羥基-1-羥甲 基-乙氧基）_苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-基卜3_(4-甲氧 基-苯基）-丙醯胺
由如實例160中所述’除⑴於步驟1中使用（s)_2_第三丁 氧基羰基胺基-3-(4-曱氧基-苯基 >丙酸替換〇2_第三丁氧 基羰基胺基-3-(4-氟-苯基）·丙酸且於步驟4中將（3_二甲 胺基-丙基）-乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽用作偶合試劑以代 替〇-笨幷二唑-1-*_N，N，N’，N，-四甲錁六氟磷酸鹽以外之相 同方法製備。 HRMS : c31H33FN307+之觀測質量（M+H+)，578 2295 ; 計算質量，578.2297。 實例165 (2S，3S)-N-(4-環丙基-2-1-苯基）-2-{(ΓΙ)-4-[4-(ΙΙ)-2,3-二羥 基丙氧基）-笨基]-2,5_二側氧基-咪唑啶_丨_基卜3-苯基_丁 醯胺 118506.doc 159- 200804299
由如實例160中所述，除⑴於步驟i中使用（28,3^-2_第 三丁氧基羰基胺基-3-苯基-丁酸替換（s)-2-第三丁氧基羧基 胺基-3-(4 -氟·苯基）-丙酸且（ii)於步驟4中使用（R)_第三丁氧 基魏基胺基- [4-((R)-2,2 -二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧 基）-苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基-{4_[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯基}-乙酸以外之相同方法製 備。如實例114中所描述製備且使用（R)_第三丁氧基羰基胺 基-[4-((R)-2,2-二曱基_[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）_苯基]_ 乙酸。 HRMS : C31H33FN306+之觀測質量（M+H+)，562.2349 ; 計算質量，562.2348。 實例166 (2S，3 S)-N-(4-環丙基-2 -氟-苯基）-2-((R)_4 - {4 - [2 -經基-乙氧 基）-乙氧基]-苯基}-2,5-二側氧基-味嗤咬-1-基）_3_苯基-丁 醯胺
由如實例165中所述，除使用（R)-第三丁氧基羰基胺基_ (4-{2-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）_乙氧基]-乙氧基卜苯基卜乙 118506.doc -160- 200804299 酉夂替換（R) -第三丁氧基黢基胺基_[4-((S)-2,2-二甲基3] 二氧戊環-4-基曱氧基）-苯基]-乙酸以外之相同方法製備。 HRMS ·· C32H35FN306+之觀測質量（M+H+)，576.2504 ; 計算質量，576.2505。 實例167 (2S,3S)-N-(4-^ 丙基-2-氟-苯基）-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基 _ 乙氧基）-乙氧基]-苯基卜2,5-二側氧基-咪唑啶-^基）·％苯 基-丁醯胺
由如實例165中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ {4-[2_(2_曱氧基-乙氧基）-乙氧基]笨基卜乙酸替換（r)_第三 丁氧基羰基胺基-[4-((S)-2,2-二曱基_[ι，3]二氧戊環_4_基甲 氧基）-苯基l·乙酸以外之相同方法製備。 HRMS : C33H37FN306+之觀測質量（m+h+)，590.2656 ; 計算質量，590.2661。 HRMS : C33H36FN3Na06+ 之觀測質量（M+Na+)， 612.2475 ;計算質量，612.2480。 實例168 (2 8,3 8)-1^-(4-環丙基-2_氟_苯基）_2-[(化）_4-(4-甲基胺甲 醯基甲氧基-苯基）-2,5-二側氧基·咪嗤咬基卜3 -苯基-丁 醯胺 118506.doc -161- 200804299
由如實例165中所述，除使用（R)_第三丁氧基羰基胺基_ (4-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基兴乙酸替換（R)_第三丁氧基羰 基胺基-[4-((S)-2,2-二甲基-[L3]二氧戊環_4_基甲氧基）_笨 基]-乙酸以外之相同方法製備。如實例9中所述製備（R)_第 三丁氧基羰基胺基-(4-甲基胺甲醯基甲氧基_苯基乙酸。 HRMS : C31H32FN405+之觀測質量（M+H+)，559 2354 ; 計算質量，559.2351。 實例169 (S)-2-{(R)-4-[4_((R)_2,3-二羥基_ 丙氧基）-苯基卜2,5-二側氧 基-咪唑啶-1-基卜4-甲基-戊酸（4_環丙基-2-氟-苯基）-醯胺
由如實例165中所述，除使用（S)-2-第三丁氧基羰基胺 基-4-曱基-戊酸替換（2S，3S)_2_第三丁氧基羰基胺基-3-苯 基-丁酸以外之相同方法製備。 HRMS : C27H33FN306+之觀測質量（M+H+)，514.2349 ; 計算質量，514.2348。 實例170 118506.doc -162- 200804299 (S)_2_{(R)_4-[4-((S)-2,3-二經基-丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧 基-咪唑啶-1-基卜4-甲基-戊酸（4-環丙基-2-氟-苯基）-醯胺
使用如實例169中所述，除於步驟4中使用（R)-第三丁氧 基羰基胺基-[4-((R)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基曱氧 基）-苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4-((S)-2,2-一甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-苯基]•乙酸以外之相同 方法製備。由實例114中製備（R)-第三丁氧基羰基胺基吋4_ ((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）_苯基]-乙酸所 描述除使用（R)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4_甲醇替換（S)-2,2-—甲基-1，3-二氧戊環-4-曱醇以外之相同方法製備（r)_ 第二丁氧基叛基胺基- [‘((R)-2,2-二甲基_[i，3]二氧戍環-4-基甲氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C27H32FN3Na06+之觀測質量（M+Na+)，536.2164 ; 計算質量，536.2167。 實例171 (S)-2-{(R)_4-[4-(2-羥基-1_羥甲基-乙氧基）_苯基]_2,5_二侧 氧基-咪唑啶-1-基}-4-甲基-戊酸（4-環丙基_2_氟-苯基）_醯胺
OH 118506.doc -163 - 200804299 由如實例160中所述，除（i)於步驟！中使用（s)_2-第三丁 氧基羰基胺基-4-甲基-戊酸替換（s)_2-第三丁氧基幾基胺 基-3-(4-氟-苯基）-丙酸且（ii)於步驟4中將（3-二甲胺基_丙 基）-乙基_碳化二醯亞胺鹽酸鹽用作偶合試劑以代替〇_苯幷 二唾-1-基-N，N，N’，N’-四甲錄六氟磷酸鹽以外之相同方法製 備。 HRMS : C27H33FN306+之觀測質量（m+H+)，514.2347 ; 計算質量，514.2348。 實例172 (2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]_2,5_ 二側氧 基-咪唑啶-1-基卜3-苯基對甲苯基-丁醯胺
由如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-甲基-苯胺替 換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺基· [4-(2-曱氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸替換（R)-第三丁氧基幾基 胺基-(4-曱氧基-苯基乙酸以外之相同方法製備。如實例 80中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基-[4-(2-甲氧基-乙氧 基）-苯基]-乙酸。 HRMS : C29H32N3〇5+之觀測質量（M+H+)，502.2332 ;計 算質量，502.2337。 實例173 118506.doc • 164 - 200804299 (2S，3S)-N-(4-乙基-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2-甲氧基乙氧基）_ 苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}_3-苯基-丁醯胺
使用如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-乙基-苯胺 替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基胺 基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)_第三丁氧基 幾基胺基-(4-甲氧基-苯基）-乙酸以外之相同方法製備。如 實例80中所述製備（R)·第三丁氧基羰基胺基曱氧基_ 乙氧基）-苯基]-乙酸。 HRMS: C30H34N3O5 +之觀測質量（M+H+)，516.2489;計 算質量，516.2493 〇 實例174 (2S，3S)_N_(4-異丙基苯基）_2-{(R)_4-[4_(2-甲氧基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基·味嗤咬-1-基卜3 -苯基-丁醢胺
使用如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-異丙基-苯 胺替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰基 胺基-[4-(2_甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（r)_第三丁氧 118506.doc -165- 200804299 基魏基胺基-(4-甲氧基-苯基）_乙酸以外之相同方法製備。 如實例80中所述製備（R)-第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_甲氧 基-乙氧基）-苯基]•乙酸。 HRMS : C31H36N305+之觀測質量（M+H+)，530.2646 ;計 算質量，530.2650。 實例175 (2S，3S)-N-(2_氟-4-甲基-苯基）_八{(R)_4_[4_(2_甲氧基_乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_丨_基卜％苯基-丁醯胺
使用如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用2_氟_4_甲基_ 苯胺替換4_溴苯胺且（U)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基羰 基胺基-[4-(2_曱氧基_乙氧基）_苯基]_乙酸替換（r)_第三丁 氧基羰基胺基_(4_甲氧基_苯基）_乙酸以外之相同方法製 備2如實例80中所述製備（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2 — 曱氧基-乙氧基）_苯基卜乙酸。 HRMS ： C29H30FN3NaO5+之觀測質量（M+Na+)，542 2〇56 ; 計算質量，542.2061。 實例176
118506.doc -166 - 200804299
由如實例43中所述，除⑴於步驟1中使用（S)-2-(9H-苐-9-基曱氧基羰基胺基）·3-甲基-丁酸替換（S)-2-(9H-苐-9-基甲 氧基羰基胺基）-3-萘-2-基-丙酸，（ii)於步驟1中使用4-第三 丁基-2-氣-苯胺替換2-氟-4-碘苯胺且（iii)如實例114中所述 進行該等繼步驟3之後的步驟以外之相同方法製備。 LC_MS : C27H35C1N306+之觀測質量（M+H+)，532 ;計算 質量，532。 實例177 (2S，3S)-N-(4-乙氧基-2-氟-苯基）-2- {(R)_4-[4-(2-甲氧基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-丁醯胺
使用如實例1中所述，除⑴於步驟2中使用4-乙氧基-2-I-苯胺替換4-溴苯胺且（ii)於步驟4中使用（R)-第三丁氧基 幾基胺基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙酸替換（R)·第三 丁氧基幾基胺基_(4-曱氧基-苯基）_乙酸以外之相同方法製 備。如實例80中所述製備（R)_第三丁氧基羰基胺基_[4_(2_ 曱氧基-乙氧基）_苯基]-乙酸。 HRMS : c30H33FN3O6+之觀測質量（M+H+)，550.2352 ; 118506.doc -167- 200804299 計算質量，550.2348。 實例178
(2S，3S)-N-(2-氟 _4_異兩氧基·苯基）-2-{(Κ)_4^(2 甲 基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶
由如實例50中所述，除使用2-氟|異丙氧基苯胺鹽酸鹽 替換2-氟-4-碘苯胺以外之相同方法製備。 HRMS : C31H35FN3〇6+之觀測質量（μ+η+)，564 2竹8 ; 計算質量，564.2505。 實例179 (2S，3S)-N_(44 丁 唆]_基_2_氣_笨基 >2_{(奸4_[4_仏甲 氧基-乙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑啶_丨_基卜％苯基_丁 醯胺
由如實例5 0中所述，哈 ^ ^ 除使用4-吖丁啶-卜基-2-私·本胺替 換2-氟-4-碘苯胺以外之相 ，< 忒制扯 〈相冋方法製備。用下列方式製備4- ΰ丫丁唆-1-基-2-1 -笨胺： 118506.doc •168· 200804299 將吖丁啶（304 mg，5· 17 mmol)添加至於彈形燒瓶中之2_ 氟碘苯胺（1 g，4.14 mmol)、碘化亞銅（304 mg， 〇.21111111〇1)及構酸鉀（1.758’8.27111111〇1)於乙二醇（465 01， 8.27 mmol)及異丙醇（4 mL)中的混合物中。將燒瓶密封且 加熱至80 °C歷時24小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯 (5 0 mL)中，以水（3x50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌且將鹽水層 以乙酸乙酯（2x50 mL)反萃取。將經組合之有機萃取液經 硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成棕色油狀物。將油狀 物藉由矽膠層析以v/v為40%之於己烧中之乙酸乙酯溶離純 化。將含有產物之溶離份組合且濃縮以獲得呈橙色油狀物 之4-吖丁啶-1-基-2-氟-苯胺（555 mg，81%產率）。 HRMS : C31H34FN405+之觀測質量（M+H+)，561.2501 ; 計算質量，561.2508。 實例180 (28,3 8)->1-(4-氰基-2-氟-苯基）-2-{(11)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧 基l·苯基]-2,5_二侧氧基-咪唑啶-1-基卜3-苯基-丁醯胺
由如實例50中所描述除於反應順序中在進行步驟4之前 進行以下（步驟3a)詳述之轉化以外之相同方法製備。
酿胺（796 mg，i.99 mm〇1)、氰化鋅（352 mg，2·99 118506.doc 200804299 mmol)、肆-三苯膦鈀（0)(116 mg，0.1 mmol)及無水四氫呋 喃（4 mL)添加至經氬氣除氣且乾燥之燒瓶中。在80°C下加 熱8小時後不存在反應。將2-二環己基膦二甲氧基聯 苯（42 mg，0.1 mmol)添加至經冷卻之混合物中且將反應混 合物再次加熱至80°C歷時90分鐘，仍不發生反應。將三乙 胺（840 μΐ，5.99 mmol)添加至經冷卻之混合物中且將反應 混合物在80 °C下加熱2小時，仍不發生反應。將2-二環己 基膦二曱氧基聯苯（84 mg，0.2 mmol)添加至經冷卻 之混合物中且在85°C下2小時之後仍不發生反應。將外消 旋-2-2’_ 雙（二苯基膦基）-1_Γ-聯萘（125.6 mg，0.2 mmol)及 無水曱苯（2 mL)添加至經冷卻之混合物中。在8 5 °C下加熱 40小時後將反應混合物溶解於乙酸乙酯（50 mL·)中且以1·5 Ν硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌且將水層以 乙酸乙酯（2 X 5 0 mL)反萃取。將經組合之有機層經硫酸鈉 乾燥且濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析由v/v為5至15%之 於己烷中之乙酸乙酯梯度溶離純化以在濃縮含有產物之溶 離份之後獲得呈黃色殘餘物之（2S，3S)-2-胺基-N-(4-氰基-2-氟-苯基）-3-苯基·丁醯胺（120 mg，20.2%產率）。 HRMS : C29H28FN405+之觀測質量（M+H+)，531.2035 ; 計算質量，531.2038。 實例181 (S)-N-(4-氰基-2-氟-苯基）_2_{(R)-4-[4_(2-羥基-乙氧基）_苯 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基卜3-甲基-丁醯胺 118506.doc -170- 200804299
OH 由如實例43中所述，除如下所述進行步驟以外之相同 方法製備。 步驟1 ·將乙二醯氯（1·3 mL，14·74 mm〇l)在下在乾 氬氣氛下緩慢添加至⑻_2_(9η_^_9_基甲氧基羰基胺基）_3_ 甲基-丁酸（2·5 g，7.37 mmol)及幾滴Ν，Ν_:甲基甲醯胺於 二氯甲烷（20 mL)中之溶液中。將混合物在下攪拌15分 鐘且在室溫下攪拌2小時。在移除溶劑之後，將殘餘物溶 解於二氯甲烷（20 mL)中且將4-胺基-3-氟-苯甲腈（840 mg， 6·14 mmol) '心二甲基胺基吡啶（15〇 mg，1 2 mm〇1)及吡啶 (〇·78 mL，9·21 mmol)在0°C下添加所得溶液中。將混合物 在〇 C下攪拌2小時且在室溫下隔夜。將反應液以丨μ棕檬 酸水溶液中止且隨後以二氯甲烷萃取（三次）。將經組合之 有機萃取液以1 Μ棕檬酸水溶液、鹽水、飽和含水碳酸 鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將 殘餘物藉由矽膠層析由100%二氯甲烷達至10%曱醇/90%二 氯甲烷經3 0分鐘梯度溶離純化。濃縮含有產物之溶離份以 獲得呈白色固體狀之[(S)-1-(4-氰基-2-氟-苯胺曱醯基）-2-曱基-丙基]-胺基甲酸9H-g -9-基甲酯（2.15 mg，77%)。 LC_MS : C27H25FN3〇3+之觀測質量（M+H+)，458 ;計算 質量，458 。 LC-MS : C23H24FN405+之觀測質量（M+H+)，455 ;計算 118506.doc -171- 200804299 質量，455 。 實例182 (2S，3S)-N-(4_ 乙醯基·2-氟·苯基）-2_{(R)-2,5-二側氧基-4-[4-(2-側氧基-2-吼咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]-咪唑啶-1-基卜 3-苯基-丁醯胺
由如實例145中所述在該化合物在步驟6之純化期間作為 副產物獲得的情況下之相同方法製備。 HRMS : C33H34FN406+之觀測質量（M+H+)，601.2454 ; 計算質量，601.2457。 實例183 MEK級聯檢定中之化合物IC50測定
將該等化合物作為MEK抑制劑於使用MEK級聯組份之稱 為IMAP檢定的基於小珠之FP檢定中進行評估。簡言之， 在 50 uM ATP、0.45 nM c-RAF、11.25 nM MEK、90.5 nM ERK 及 0·5 μΜ 經 FITC 標記之 ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala· Thr_Gly-Pro-Leu-Se卜Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)存在下於 含有 10 mM HEPES(pH值為 7.0)、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、0·1 mM NaV04及lm M DTT之反應溶液中進行檢 定。將C-RAF、MEK ' ERK及ERK肽受質順次添加至反應 緩衝液中。經活化之c-Raf使MEK磷酸化，經活化之MEK 118506.doc -172- 200804299 使ERK磷酸化且隨後經活化之ERK使其肽受質磷酸化。經 FITC標記之肽受質當由激酶磷酸化時與以三價金屬陽離子 經由金屬磷配位體交互作用衍生之奈米顆粒結合。該結合 螢光磷酸化產物之結果為由結合產物之分子流動性降低所 引起之偏振信號增加。將該等化合物之10點連續稀釋液添 加於MEK級聯檢定中，隨後與ERK及ERK肽受質混合。將 反應液在37°C下培育20分鐘以便MEK活化，培育20分鐘以 便ERK活化，培育30分鐘以便ERK肽受質磷酸化，隨後在 室溫下培育隔夜以便結合IMAP小珠。於384孔板格式中進 行IMAP檢定。由LJL測試儀在用於激發光之485 nm及用於 發射光之530 nm下量測螢光偏振變化。偏振值（MP)經計算 如下： (ΜΡ)=1000χ(^度垂直-¾度水平）/(¾度垂直+梵度水平）〇 使用Excel XLHt3嚮導得到IC5G值。在化合物存在下反應 之活性百分數及抑制百分數藉由比較其MP值與彼等在化 合物不存在下（當作100%活性）所得MP值來計算。 上述檢定中之式I化合物顯示IC5〇值小於10微莫耳，可參 見以下特定資料： 實例編號 化學結構
IC5〇 / μΜ 0.113 118506.doc -173 - 200804299
0.063 0.083 0.071 0.027 0.765 0.089 0.063 0.106 118506.doc -174- 200804299
0.026 0.044 0.085 0.062 0.027 0.055 0.336 0.091 0.306 118506.doc 175- 200804299
0.023 0.158 0.058 0.191 0.045 0.435 0.278 0.608 118506.doc 176- 200804299
0.370 0.082 0.089 0.047 99
0.157 100
0.072 125
0.048 126
0.024 118506.doc -177- 200804299 127
0.039 142
0.040 143 144
0.385 0.080
0.014
0.110 160 161
0.084 0.026 118506.doc 178-

Claims (1)

  1. 200804299 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：
    其中： R1係選自由溴基、碘基、乙炔基、環烷基、烷氧基、吖 丁 °定基、乙醯基、雜環基、氰基、直鏈烷基及支鏈烷基 組成之群； R2係選自由氫、氯基、氟基及烷基組成之群； R3係選自由氫及象基組成之群； R4係選自由氫、視情況經取代之芳基、烷基及環烷基組 成之群； R5係選自由氫及以下基團組成之群： R6—C一R8 R7 ， 其中R6係選自由經基、烧氧基、環燒基、三函烧基、貌 基、視情況經取代之芳基及視情況經取狀雜芳基組成 之群； R7及R8係獨立地選自由氫 '院基及三_烧基組成之 群；或 R6及R7可共同形成環烷基且R8為氫； 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 2 ·如請求項1之化合物，其具有下式·· 118506.doc 200804299
    R5 〇 其中： R1係選自由溴基、碘基、乙炔基、環烷基、烷氧基、乙 醯基、烧硫基、雜環基、氰基、直鏈低碳烧基及支鏈低 碳烧基組成之群； R2係選自由氫、氯基、氟基及低碳烷基組成之群； R3係選自由氫及氟基組成之群； R4係選自由視情況經取代之芳基、低碳烷基及環烷基組 成之群； > R5係選自由氫及以下基團組成之群： R6——C—R8 R7 其中R6係選自由羥基、烷氧基、環烷基、三鹵低碳烷 基、低碳烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之 雜芳基組成之群； R7及R8係獨立地選自由氫、低碳烷基及三_低碳烷基組 成之群；或 R6及R7可共同形成環烷基且R8為氫； 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 3. 4· 如请求項2之化合物，其中R1係選自由碘基、乙炔基及 環丙基組成之群。 如請求項3之化合物，其中R2係選自由氫、氯基及氟基 118506.doc 200804299 組成之群。 5·如請求項4之化合物，其中R3為氫。 6 ·如明求項5之化合物，其中R5為 R6〜广R8 R7 且R7及汉8係獨立地選自由氫及甲基組成之群。 7·如清求項6之化合物，其中R4為視情況經取代之芳基。 8 _如明求項7之化合物，其中R1係選自由碘基、乙炔基及 環丙基組成之群，R2係選自由氫、氟基及氯基組成之 群nR3為氮’ R4為視情況經取代之苯基，R5為 R6~-C—R8 R7 w為視情況經取代之苯基，R7為曱基且以為氫。 9·如μ求項8之化合物，其中R4為經烷氧基取代之苯基。 10·如叫求項9之化合物，其中反丨為碘基且係選自由氯基 及氣基組成之群。 11. 如請求項H)之化合物，其中R6為苯基且以為經選自㈠ 二羥基-丙氧基及2-羥基乙氧基之成員取代的苯基。， 12. 如請求項1或2之化合物，其中 之取代 R4為苯基，其未經取代或經獨立選自以下基團 基取代1或2次： -鹵素， -p(o)(o-ch3)2， -p(o)(oh)2， 118506.doc 200804299 -S(0)2-(C1-C6烷基）， -(0_CH2_CH2)2-0-CH3 及 -0-(Cl-C6烷基），其中該烷基未經取代或經獨立選 自以下基團之取代基取代1或2次： -OH， -側氧基， -C3-C6i^ 烧基’ -〇-(Cl-C6 烷基）、NH-(C1-C6 烷基）或 N(C1-C6 烷 基）2，其中該等烷基未經取代或經-OH取代，或 -4至6員雜環，其中該等雜原子係選自N、S及Ο。 13·如請求項12之化合物，其中R5為1-苯基-乙基。 14·如請求項13之化合物，其中 R1為礙基； R2為氫或氟基；且 R3為氧或氣基。 15·如請求項12之化合物，其中R5為苄基，該苄基未經取代 或經以下基團取代一次： -(C1-C6)烷基， -氟基或氣基， -CN， -〇-(Cl-C6)烷基及 -CF3 〇 16·如請求項12之化合物，其中R5為未經取代或經獨立地選 自以下基團之取代基取代1或2次的（C1-C6)烷基： 118506.doc 200804299 -萘基、σ比唆基、嗟唾基、視情況經溴取代之嗟 吩基、視情況經甲基取代之咪唑基；或 -(C3-C6)環烷基； -cf3 ; -〇-(Cl-C6)烷基； -o-ch2-苯基； -s(0)2-甲基； -側氧基；或 -NH2。 17. 如請求項1或2之化合物，其選自由以下各物組成之群： (2S，3S)-N-(4-溴-苯基）-2-[(R)_4-(4-曱氧基-苯基）-2,5-二 側氧基-咪唑啶-1-基]-3-苯基-丁醯胺； (2S，3S)_N-(4-蛾-苯基）-2_[(R)-4_(4-甲氧基 _ 苯基）-2,5 -二 侧氧基-咪唾唆-1-基]-3-苯基-丁醯胺； (2S，3 S)-N-(2 -乙炔基-氟-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-輕基-乙氧 基）-苯基]-2,5 -二側氧基-11米嗤唆-1-基卜3 -苯基-丁醢胺； (2R，3S)-N-(4-乙炔基-2_氟-苯基）-2-{(R)_4-[4-(2-羥基-乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-味0坐唆-1_基}_3-苯基-丁醯 胺； (2S，3S)-N_(2_ 氣-4 -峨-苯基）_2_{(R)_4-[4-(2_ 經基-乙氧 基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1_基}_3_苯基-丁醯胺； (2S，3S)-2-{(R)_4_[4-(2-羥基-乙氧基）_ 苯基]_2,5_ 二側氧 基米唆0定-1-基}-N-(4-破-2-曱基-苯基）_3-苯基-丁醢胺； (2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-二羥基_ 118506.doc 200804299 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨-基丨—弘苯基-丁醯 胺； (28,3 8)善(2-氯-4-碘-苯基）_2-{(尺)-4-[4-((8)-2,3-二羥基- 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基_咪唑啶-i_基卜3_苯基-丁醯 胺； (2S，3S)-2-{(R)-2,5-二侧氧基 _4_[4_(2-侧氧基-2-吡咯啶-1- 基-乙氧基）-苯基]-咪唑啶基卜N-(2j_4-碘-苯基）_3_苯 基-丁醯胺； (2S，3S)-2_((R)-2,5_二側氧基_4_噻吩_3_基·喃唑啶小基）一 N-(4-埃-苯基）-3 -苯基-丁酿胺； (S)-2-[(R)_4-(2,3_ 二氫 _ 笨幷[Μ]二氧己環-6-基）-2,5_二 侧氧基咪唑啶-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丙醯 胺； (S)-2-[(R)-4-(4-乙醯胺基-苯基）_2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基]-N-(2-氣-4-峨-苯基）-3 -苯基-丙醢胺； (4-{(1〇-1-[(18,28)-1-(2-氟_4-埃-苯胺甲醯基）-2-苯基-丙 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基卜苯氧基甲基）-膦酸二曱 酯； (2S，3S)-N-(2-敗-4_ 碳-苯基）_2-((R)-4-異丙基-2,5-二側氧 基-味。坐咬-1-基）-3 -苯基-丁酿胺； (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯 基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基}-3-甲基·丁醯胺； (S)-N-(2-氟-4-碘-苯基）-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二 側氧基-咪唑啶-1-基>3-鄰甲苯基-丙醯胺； 118506.doc -6 - 200804299 (S)_N_(2-氟·4-碘·苯基）_2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基）-2,5-二 側氧基-咪唑啶-1-基]_3-間甲苯基-丙醯胺； (S)-N-(2-氟 _4·碘·苯基）_2_[(r)_4-(4_ 曱氧基-苯基）-2,5-二 側氧基-咪唑啶-1-基]_3_對甲苯基-丙醯胺；及 (S)-N-(4-環丙基 _2_ 氟苯基）_3-(心氟-苯基）-2-{(R)-4-[4- (2-經基-1-羥甲基-乙氧基）_苯基]-2,5_二侧氧基·咪唑啶· 1-基}-丙酿胺。 18·如請求項1或2之化合物，其選自由以下各物組成之群： (2S’3S)-N-(2-氟-4-峨笨基）-2 - {(R)-4-[4-(2-經基乙氧 基）-苯基]-2,5-二侧氧基-咪唑啶_1-基}_3-苯基-丁醯胺； (28,3 8)_2-{(11)-4-[4-((11)-2,3_二經基_丙氧基）_苯基卜2,5_ 二側氧基-咪唑啶-1-基氟-4-碘-苯基）-3-苯基-丁醯 胺； (2S，3S)_N-(2-氣-4-碘_苯基）-2-{(R)_4_[4-((R)-253_:羥基一 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-丨-基卜弘苯基_丁醯 胺； ' (2S，3S)_N-(2-氣 _4_碘-苯基）-2-{(R)_4-[4-((S)-2,3_二羥基 _ 丙氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-；μ基卜苯基_ 丁醯 胺；及 (2S，3S)_N-(4-環丙基|氟·苯基窥基·乙 氧基）-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶_1β基卜3_苯基_ 丁醯 胺。 19. 一種包含如請求項丨或2之化合物及醫藥學上可接受之稀 釋劑、賦形劑或佐劑的醫藥組合物。 118506.doc -7 - 200804299 20 ·種包含如請求項11或14之化合物及醫藥學上可接受之 稀釋劑、賦形劑或佐劑的醫藥組合物。 21· —種包含如請求項18之化合物及醫藥學上可接受之稀釋 劑、賦形劑或佐劑的醫藥組合物。 22·如請求項1或2之化合物，其用作藥劑。 23·如請求項1或2之化合物，其用作用以治療癌症' 尤其實 體腫瘤、更特定言之肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤及前 列腺腫瘤之藥劑。 24· 種如請求項1或2之化合物的用途，其係用於製造用以 治療癌症、尤其實體腫瘤、更特定言之肺腫瘤、乳房腫 瘤、結腸腫瘤及前列腺腫瘤之藥劑。 25· 一種用於合成如請求項1或2之式I化合物的方法，其包含 使式9之化合物：
    在碳醯氯或氯曱酸三氯甲酯存在下在低於〇°C之溫度下且 在驗存在下反應以獲得相應式I化合物，其中所有取代基 R1至R5具有請求項！所給出之含義。 118506.doc 200804299 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    118506.doc
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