KR20080091491A - 히단토인 기재 키나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용법에 관한 것이다:
Figure 112008060073671-PCT00405
.
상기 화합물은 MEK 의 과활성을 특징으로 하는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 암, 인지 장애 및 CNS 장애, 및 염증성/자가 면역 질병과 같은 질병의 치료에 유용하다.

Description

히단토인 기재 키나아제 억제제 {HYDANTOIN BASED KINASE INHIBITORS}
본 발명은 암과 같은 인간 질병의 치료를 위한, MEK1 및 MEK2 로 일반적으로 공지된 2 가지 단백질 키나아제의 저해제로서의 히단토인 유도체에 관한 것이다. MEK 는 MAP 키나아제/ERK 키나아제 (이는 순서대로 미토겐 활성화 단백질/ 세포외 신호 제어 키나아제에 대한 약자임) 에 대해 통상 사용되는 약자이다. MEK 은 또한 종종 MAPK 키나아제 또는 MAP 키나아제로서 언급된다.
암은 비제한적 성장, 국소 확대 및 전신 전이에 대한 잠재성을 갖는 악성 세포 및 종양의 증식을 특징으로 하는 질병이다. 이러한 비제어적 성장은 신호 변환 경로 및 각종 성장 인자에 대한 응답성에서의 비정상성으로부터 기인하는데, 이는 정상적인 세포에서 발견되는 것과는 상이하다. 비정상에는 신호화 캐스케이드에서의 하나 이상의 신호화 단백질의 세포 농도 또는 고유 활성에서의 변화가 포함된다. 상기 변화들은 종종 세포내에서 위조된 미토겐 신호를 유도할 수 있는 세포내 신호전달 단백질의 유전자적 돌연변이 또는 과발현으로 인해 초래된다.
미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 경로는 인간 암의 발생 및 진행에 관련된 최적의 특징화된 신호전달 경로 중 한가지를 나타낸다. 상기 경로는, Ras / Raf / MEK / ERK 신호 캐스케이드를 경유하는데, 세포 표면으로부터의 미토겐 신 호를, 활성화된 전사 인자가 유전자 발현을 조절하고 세포의 운명을 결정하는 핵까지 전달 및 증폭함에 있어서 원인을 제공한다. 상기 경로의 본질적인 활성화는 세포 형질전환을 유도하기에 충분하다. 비정상적인 수용체 타이로신 키나아제 활성화, Ras 돌연변이 또는 Raf 돌연변이로 인한 MAP 키나아제 경로의 조절을 벗어난 활성화가 종종 인간 암에서 발견되며, 비정상적인 성장 조절을 결정하는 주요 인자를 나타낸다. 인간 악성 종양에서, Ras 돌연변이가 일반적이며, 약 30% 는 암으로 판명되어 왔다. GTPase 단백질 (구아노신 트리포스페이트를 구아노신 디포스페이트로 변환시키는 단백질) 의 Ras 패밀리는 신호를 활성화된 성장 인자 수용체로부터 하류방향의 세포내 파트너로 전달한다. 활성화된 막-결합 Ras 에 의해 유도되는 표적들 중에서도 괄목할 만한 것은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 Raf 패밀리이다. Raf 패밀리는 Ras 의 하류방향 효과기로서 작용하는 3 가지 관련 키나아제 (A-, B- 및 C-RaT) 로 이루어진다. Ras-매개화 Raf 활성화는 이어서 MEK1 및 MEK2 (MAP / ERK 키나아제 1 및 2) 의 활성화를 차례로 촉발한 후, 타이로신-185 및 트레오닌-183 상에서 모두 ERK1 및 ERK2 (세포외 신호-조절 키나아제 1 및 2) 를 차례로 인산화시킨다. 활성화된 ERK1 및 ERK2 는 핵에서 위치이동 및 축적되며, 여기서 이들은 세포의 성장 및 생존을 조절하는 전사 인자를 포함하는 각종 기질을 인산화시킬 수 있다. 인간 암의 발생에서 Ras / Raf / MEK / ERK 경로의 중요성이 부각되어, 상기 신호화 캐스케이드의 키나아제 구성원들이 암 및 기타 증식성 질병에서의 질병 전개 조절에 대한 잠재적으로 중요한 표적으로서 대두되고 있다.
MEK1 및 MEK2 는 각종 MAP 키나아제의 트레오닌 및 타이로신 잔기를 인산화시키는 이중-특이성 키나아제 (MEK1-7) 의 큰 패밀리의 구성원들이다. MEK1 및 MEK2 는 구분되는 유전자에 의해 코딩되나, 이들은 C-말단 촉매 키나아제 도메인과 대부분의 N-말단 조절 영역 모두에서 높은 상동성 (80%) 을 공유한다. MEK1 및 MEK2 의 암유전자성 형태는 인간 암에서는 발견되지 않았으나, MEK 의 실제적인 활성화는 세포의 형질전환을 제공하는 것으로 나타났다. Raf 에 더하여, MEK 는 또한 기타 암유전자에 의해서도 활성화될 수 있다. 이제까지, MEK1 및 MEK2 의 공지된 기질은 ERK1 및 ERK2 뿐이다. 타이로신 및 트레오닌 잔기를 모두 인산화하는 특별한 능력에 추가하여, 상기 특별한 기질 특이성은 다수의 세포외 신호를 MAPK 경로로 통합시키도록 하는 신호 변환 캐스케이드에서의 중요 지점에 MEK1 및 MEK2 를 위치시킨다.
Cl-1040 (PCT 공보 WO 99/01426 에 기재되어 있음) 로도 공지되어 있는 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드를 이용한 기존의 보고된 연구에서는, MEK1 및 MEK2 가 MEK 의 과활성을 특징으로 하는 암 또는 기타 인간 질병 및 MAPK 경로에 의해 조절되는 질병에서의 약학적인 개입을 위한 각광받는 표적을 대표한다는 추가적인 증거를 제공한다.
치환된 히단토인인은 글루코키나아제 활성화제로시 이미 보고되어 있다 (PCT 공보 WO 01/83478).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008060073671-PCT00001
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 본 명세서에서 기술되는 바와 같음].
상기 화합물은 효소 MEK1 및 MEK2 (MAP 키나아제 신호 전사 경로의 성분인 단백질 키나아제) 를 억제함으로써, 항-과증식성 세포 활성을 가질 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008060073671-PCT00002
[식 중,
R1 은 브로모, 요오도, 에티닐, 시클로알킬, 알콕시, 아제티디닐, 아세틸, 헤테로사이클, 시아노, 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소, 염소, 불소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3 은 수소, 염소 및 불소로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, 임의 치환되는 아릴, 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는 수소 및
Figure 112008060073671-PCT00003
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
이때, R6 은 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 임의 치환되는 알킬, 임의 치환되는 아릴, 및 임의 치환되는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소 및 임의 치환되는 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7 은 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있고, R8 은 수소임].
발명의 한 양태는 R1 이 요오도, 에티닐 또는 시클로프로필인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R2 가 수소, 염소 또는 불소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R8 이 수소 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R4 가 치환된 아릴인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R1 이 요오도, 에티닐 또는 시클로프로필이고, R2 가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고, R3 이 수소이고, R4 가 임의 치환되는 아릴이고, R5 가
Figure 112008060073671-PCT00004
이고, R6 이 알콕시, 시클로알킬 또는 임의 치환되는 아릴이고, R7 이 수소이고, R8 이 수소 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R1 이 요오도, 에티닐 또는 시클로프로필이고, R2 는 수소, 불소 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 임의 치환되는 페닐이고, R5 는
Figure 112008060073671-PCT00005
이고, R6 은 임의 치환되는 페닐이고, R7 은 수소이고, R8 은 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R1 이 요오도이고, R2 는 불소 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 알콕시에 의해 치환된 페닐이고, R5 는
Figure 112008060073671-PCT00006
이고, R6 은 페닐이고, R7 은 수소이고, R8 은 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 R1 이 요오도이고, R2 는 불소 또는 염소이고, R3 은 수소이고, R4 는 2,3-디히드록시-프로폭시 또는 2-히드록시 에톡시에 의해 치환된 페닐이고, R5 는
Figure 112008060073671-PCT00007
이고, R6 은 페닐이고, R7 은 수소이고, R8 은 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
발명에 따른 바람직한 구현예에서는, R4 가 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기이고:
-할로겐,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1-C6 알킬),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
-O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
-OH,
-옥소,
-C3-C6 시클로알킬,
-O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 -OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
- 4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)];
남은 모든 치환기는 앞서 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서는, R4 가 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기이고:
-할로겐,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1-C6 알킬),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
-O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
-OH,
-옥소,
-C3-C6 시클로알킬,
-O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 -OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
- 4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)];
R5 는 1-페닐-에틸이고;
남은 모든 치환기는 앞서 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서는,
R1 이 요오도이고;
R2 가 수소 또는 플루오로이고;
R3 이 수소 또는 플루오로이고;
R4 가 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기이고:
-할로겐,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1-C6 알킬),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
-O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
-OH,
-옥소,
-C3-C6 시클로알킬,
-O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
- 4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)];
R5 가 1-페닐-에틸인 화학식 I 의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서는,
R4 가 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기이고:
-할로겐,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1-C6 알킬),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
-O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
-OH,
-옥소,
-C3-C6 시클로알킬,
-O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 -OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
- 4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)];
R5 는 하기에 의해 비치환 또는 1 회 치환된 벤질이고:
-(C1-C6) 알킬,
-플루오로 또는 클로로,
-CN,
-O-(C1-C6) 알킬, 및
-CF3;
남은 모든 치환기는 앞서 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서는,
R4 가 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기이고:
-할로겐,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1-C6 알킬),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
-O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
-OH,
-옥소,
-C3-C6 시클로알킬,
-O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 -OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
-4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)];
R5 는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 (C1-C6) 알킬이고:
- 나프틸, 피리디닐, 티아졸릴, 브롬에 의해 임의 치환되는 티오페닐, 메틸에 의해 임의 치환되는 이미다졸릴; 또는
-(C3-C6) 시클로알킬,
-CF3,
-O-(C1-C6) 알킬,
-O-CH2-페닐,
-S(O)2-메틸,
-옥소, 또는
-NH2;
남은 모든 치환기는 앞서 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(2S,3S)-N-(4-브로모-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2R,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-티오펜-3-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(S)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-2-[(R)-4-(4-아세틸아미노-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르;
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-o-톨릴-프로피온아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-m-톨릴-프로피온아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-p-톨릴-프로피온아미드; 및
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드.
"알킬" 은 직쇄, 분지형 또는 환형 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 알킬은 저급 알킬기, 즉 C1-C6 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 더욱 바람직하게는 저급 알킬은 C1-C4 알킬이고, 더더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬" 기의 예는 3 내지 10 개, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 부분, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"트리할로알킬" 은 말단 탄소 원자 중 하나의 수소 세 개가 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1,1,1-트리클로로프로필 등이다. "트리할로 저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 트리할로알킬기를 나타낸다.
"아릴" 은 1가, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼, 바람직하게는 6 ~ 10 원 방향족 고리계를 의미한다. 1 내지 수 개의 헤테로원자 (바람직하게는 N, S 및 O 로부터 선택됨) 을 함유하는 "아릴" 기는 또한 "헤테로아릴" 기라 나타낼 수 있다. 바람직한 아릴 및 헤테로아릴기에는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 옥시-피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함된다. 아릴기는 임의로는, 예를 들어, 저급 알킬, 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 트리할로-저급 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 히드록실, 알콕시, 특히 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록실-치환된 알콕시, 아세트아미도, 메톡시아세트아미도, 디메틸아미노아세트아미도, 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모, 아닐린 유도체, 메탄술포닐 및 아닐린 유도체의 아미드 유도체에 의해 모노-, 디- 또는 트리- 치환될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 융합된 고리의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 융합된 고리는 비제한적으로 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐을 포함한다.
"헤테로원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자이다.
"헤테로시클릴" 은 4 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 그러한 헤테로시클릴기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 등이다.
"알콕시 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 결합된 상기 저급 알킬기 중 임의의 것을 나타낸다. 전형적 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시, 시클로프로필 메톡시 등을 포함한다. 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시, 메틸 옥세타닐 메톡시 등이 알콕시의 의미에 추가로 포함된다. 또한 치환된 알콕시 측쇄, 예를 들어, 히드록시에톡시, 디히드록시프로폭시, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 포스포릴 메톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시, 카르바모일 메톡시, 메틸 및 디메틸 카르바모일 메톡시, 카르바모일 에톡시, 메틸 및 디메틸 카르바모일 에톡시, 아제티디닐 카르바모일 에톡시, 옥소피롤리디닐 에톡시, 비스히드록시에틸카르바모일 메톡시, 모르폴리닐 메톡시, 모르폴리닐 에톡시, 피페라지닐 메톡시, 피페라지닐 에톡시, 저급-알킬 피페라진 에톡시, 옥소-피롤리디닐 에톡시 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 통상적인 에스테르화 화합물을 의미하는데, 여기서 상기 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 생체내 (유기체내) 에서 상응하는 활성 카르복실산으로 절단된다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도에 관한 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard Hans ed. (Elsevier, 1985)] 에서 입수가능하다. 또한, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 의 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) 의 pp. 152-191] 을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것이 포함된다. 염기 부가염의 예에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4 차 암모늄 수산화물로부터 유래된 것, 예를 들어 테트라메틸암모늄 히드록사이드가 포함된다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 얻기 위한 약학적 화합물 (즉, 약물) 에서 염으로의 화학적 변형은 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 의 pp. 196 및 1456-1457] 을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은, 특정 화합물이 투여되는 대상체에게 약학적으로 허용가능하며 실질적으로 무독성임을 의미한다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같은 "치환된" 이란, 달리 언급되지 않는 한, 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있으며, 각 치환 부위에서의 치환기가 특정 선택사항들로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다.
"치료적 유효량 또는 유효량" 은 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 현저히 저해하고/하거나 분화를 방지하는 하나 이상의 지정된 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 화학식 I 의 화합물은 또한 화학식 1 의 화합물이라 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 예컨대 염증성/자가 면역 질병, 예를 들어 재협착, 인지 장애, 예를 들어 치매 및 알츠하이머병, CNS 장애, 예를 들어 신경성 동통 및 특히 종양학적 장애의 치료 또는 조절에 유용하다. 상기 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제형은 고형 종양, 예를 들어 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용할 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 약제로서의 용도 전에 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가적 목적은 암, 특히 고체 종양, 더욱 특히 폐, 유방, 결장 및 전립선 종양의 치료용 약제로서의 용도를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물이다
본 발명의 또다른 목적은 암, 특히 고체 종양, 더욱 특히 폐, 유방, 결장 및 전립선 종양의 치료용 약제의 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 염은 둘 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 여러 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리법, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 단리시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 대상체의 병후를 예방, 지연 또는 완화하거나 또는 생존을 연장시킴에 있어서 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 재량이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위하게 가변적일 수 있으며, 당업계에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료 조건 뿐만 아니라 치료할 환자를 포함하는 각각의 특별한 사례에서의 개별적 필요 조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인 인간에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1 일 투여량이 적합하며, 상기 상한은 표시될 경우 초과될 수 있다. 1 일 투여량은 단독 투여로 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우 1 회 이상의 순간 주사 또는 연속 주사로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (화학식 I 의 화합물) 은 반응식 1 에 개시되는 일반적 반응 순서를 이용하여 제조할 수 있고, 이때 모든 치환기는 달리 언급되지 않는 한 본원에서 앞서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
[반응식 1]
Figure 112008060073671-PCT00008
단계 1: 화학식 2 의 α-아미노산 관능기 함유 화합물을, 합성 절차의 단계 2 에서 사용하기에 적절한 화학식 3 의 반응성 아실화 종으로 전환시킨다. 단계 1 은 α-아민 질소 상에 보호기 (PG1) 를 갖는 α-아미노산에서 가장 용이하게 수행된다. 보호기 PG1 로서 적절한 것은, α-아민 질소가 합성 절차의 단계 1 및 2 동안 적용되는 반응 조건에 대하여는 비활성이게 하지만, 합성 절차의 단계 3 동안에는 제거될 수 있는 것으로서, 이때 화합물의 나머지 부분이, 상기 보호기의 제거에 요구되는 조건에 노출될 때, 원치않는 변화를 일으키도록 하지 않는 것이다. 보호기 PG1 로서 바람직한 것은 유기 화학 주 교재 (예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.), 원문 화학 문헌을 참조로 하여 선택할 수 있고, 또는 유기 합성의 당업자에게 통상 알려져 있다. 특히 카르바메이트-기재 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 및 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐이 바람직한데, 기타 아민-보호기가 또한 효과적일 수 있다.
어떠한 화학식 3 의 반응성 아실화제를 형성시킬 것인지를 선택하는 것은, 화학식 3 의 화합물 내 다른 위치에 존재하는 잠재적 반응성 관능기와의 혼화성과 화학식 4 의 아닐린 유도체의 아실화에 대한 화학식 3 의 아실화제의 반응성 및 선택도 모두에 의존적이다. 이 반응은 화학식 5 의 화합물 내에 원하는 아미드 결합을 생성시킨다. 단계 2 에서 사용할 수 있는 전형적 반응성 아실화제는 아실 할라이드 (3, X = 할로겐) 및 산 무수물 (3, X = O-C(O)R) 이다. 화학식 3 의 아실화제로서 바람직한 것은 아실 할라이드, 특히 아실 플루오라이드 (3, X = 불소), 아실 클로라이드 (3, X = 염소) 및 아실 브로마이드 (3, X = 브롬) 이다. 단계 2 에서 사용하기에 적합한 것을 또한 화학식 3 의 아실화제로서 추가 선택할 수 있는데, 이는 유기 합성 분야의 당업자에게 명백한 것이다.
화학식 2 의 화합물이 α-탄소에서 키랄 중심을 갖는 경우, 바람직한 입체 화학은 S 이다.
단계 2: 화학식 4 의 아닐린 유도체는 화학식 3 의 미리-형성된 아실화제와 배합되어, 화학식 5 의 아미드 유도체를 형성한다.
공지된 펩티드 커플링 반응 기술을 이용하면 화학식 3 의 반응성 아실화제를 미리 형성할 필요 없이 화학식 2 및 화학식 4 의 화합물로부터 직접 화학식 5 의 화합물을 제조하는 것이 가능할 수 있다는 것이 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 화학식 2 및 화학식 4 의 화합물을 화학식 5 의 화합물로 직접 전환하는데 사용될 수 있는 전형적 펩티드 커플링 시약에는 디이미드 기재 시약 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드; 또는 우로늄 기재 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 대안적 펩티드 커플링 시약이 또한 상기 전환의 수행에 효과적일 수 있다. 대안적 펩티드 커플링 시약은 원문 화학 문헌을 참조로 하여 선택할 수 있거나, 또는 유기 합성의 당업자에게 통상 알려져 있을 것이다.
단계 3: 합성 절차 중 이 단계는 후속 생성물의 제조를 위해 화학식 5 의 화합물로부터 보호기 PG1 을 제거하여 화학식 6 의 아민-함유 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 앞서 언급한 바와 같이, 보호기 PG1 의 선택 및 상기 PG1 의 제거를 위해 단계 3 의 도중 이용하는 조건을 선택하는 것은, 어떠한 다른 잠재적 반응성 관능기가 화합식 5 의 화합물에 존재하는지에 영향받고, 또한 반응의 출발 물질 또는 생성물, 즉, 각각 화학식 5 및 6 의 화합물 내 다른 위치에서의 원치않는 반응을 피해야 할 필요성에 의해 영향을 받는다. 화학식 5 의 화합물 내 존재하는 아민-보호기 PG1 이 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 보호기는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산, 또는 p-디옥산 중 염산과 같은 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 산성 조건 하에서의 tert-부틸옥시카르보닐기의 제거는 화학식 6 의 화합물의 해당 염을 초기에 유리시키는데, 이를 통해 화학식 6 의 유리 아민이 염기 처리 후 유리될 수 있다. 화학식 5 의 화합물 내 존재하는 아민-보호기 PG1 이 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐인 경우, 보호기는 디클로로메탄 중 피페리딘과 같은 염기성 조건 하에서 제거될 수 있다.
단계 4: 화학식 8 의 화합물은 화학식 6 의 아민과 α-아미노산 관능기 함유 화합물이 결합되어 수득된다. 단계 4 는 α-아민 질소 상에 보호기 (PG2) 를 갖는 α-아미노산을 함유하는 화학식 7 의 화합물 상에서 가장 용이하게 수행된다. 보호기 PG2 의 선택을 위한 기준은 단계 1 에서의 보호기 PG1 의 선택에 대하여 기술한 바와 동일하다. 특히 카르바메이트-기재 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐이 바람직한데, 기타 아민-보호기도 효과적일 수 있다.
화학식 7 의 화합물이 α-탄소에서 키랄 중심을 갖는 경우, 바람직한 입체 화학은 R 이다.
단계 5: 합성 절차 중 이 단계는 합성 절차의 완료 전에 화학식 8 의 화합물로부터 보호기 PG2 를 제거하여 화학식 9 의 아민-함유 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 화학식 8 의 화합물로부터 보호기 PG2 를 제거하기 위한 조건의 선택은 보호기 PG2 의 화학적 반응성, 및 반응의 출발 물질과 생성물, 즉 각각 화학식 8 및 9 의 화합물 내 존재하는 기타 관능기의 특성 및 반응성 모두에 근거한다. 화학식 8 의 화합물 내 존재하는 아민-보호기 PG2 가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 보호기는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산, 또는 p-디옥산 중 염산 또는 순수 포름산과 같은 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 산성 조건 하에서의 tert-부틸옥시카르보닐기의 제거는 화학식 9 의 화합물의 해당 염을 초기에 유리시키는데, 이를 통해 화학식 9 의 유리 아민이 염기 처리 후 유리될 수 있다.
단계 6: 본 발명에서 청구되는 화학식 I 의 화합물은, 포스겐 또는 당량 시약, 즉, 두 치환가능한 기에 직적 결합된 카르보닐기의 존재 하에서의 고리화에 의해 화학식 9 의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 9 의 화합물을 화학식 I 의 화합물로 고리화시키는데 바람직한 시약은 트리클로로메틸 클로로포르메이트로서, 이는 반응 혼합물 내에서 2 당량의 포스겐으로서 기능한다. 화학식 9 의 화합물과 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 고리화는 일반적으로 급속하므로, 통상 고리화 동안 형성되는 산을 중화시키며, 새롭게 형성되는 히단토인 고리 상에서 잠재적 불안정성 키랄 중심의 불필요한 이성질화를 방지하도록 신중하게 조절한 양의 염기의 존재 하에서 및 저온에서 (0 ℃ 미만) 수행한다.
반응식 1 에 나타낸 화합물에서 R1 내지 R5 로 표시한 치환기 중 하나 이상 또는 이들의 정의에 포함되는 치환기가 그 자체로 또는 그 내부에서 화학적으로 반응성 기이거나, 또는 화학적으로 반응성인 기를 함유하면, 이러한 반응성 기를 함유하는 화학식 I 내지 9 의 화합물의 추가적 변경이 가능할 수 있음이 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 화학적으로 반응성인 기의 변경을 수행할 합성 절차 내 지점은, 새로이 형성되는 기가 합성 절차의 남은 단계 동안 사용될 시약에 대해 화학적으로 비활성이어서, 반응식 1 에 나타낸 합성 절차 내 나머지 단계를 방해하지 않도록 선택할 수 있다. 대안적으로는, 새로이 형성되는 기가 화학적으로 비활성이지 않거나 또는 합성 절차 중의 나머지 단계를 방해할 수 있는 경우, 적절한 보호기를 이용해 반응성 관능기를 일시적으로 마스킹하거나, 또는 상기 관능기를 합성 절차 내 나머지 변환에 안정한 부분으로 유도체화하여, 반응 절차의 최종 생성물 내 존재하도록 하는 것이 필요할 수 있다. 화학식 1 의 최종 화합물 내에 필요치 않은 보호기가 도입된 경우, 이는 반응식 1 에 나타낸 합성 절차 중 남은 조건 하에서 제거하거나, 또는 사용된 보호기의 특성에 따라 추가적 탈보호 단계를 상기 합성 절차에 도입함으로써 제거할 수 있다.
상기 반응을 위한 반응 조건은 어느 정도 가변적일 수 있다.
상기 반응 및 공정의 수행 방법은 본 출원에 근거하여 당업자에게 명백하거나, 또는 실시예로부터 유사하게 유추될 수 있다. 출발 물질은 시판되어 입수가능하거나, 또는 실시예에 기술한 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하는 것으로서, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1
(2S,3S)-N-(4-브로모-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00009
단계 1: 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 (838 mg, 3.0 mmol) 의 용액에 -35 ℃ 에서 건조한 피리딘 (255 μL, 3.15 mmol) 및 시아누르산 플루오라이드 (375 μL, 4.5 mmol) 을 건조한 아르곤의 분위기 하에서 첨가했다. 온도를 -35 내지 -25 ℃ 로 유지시키면서 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 소량의 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 15 분 동안 교반했다. 유기층을 수용액으로부터 디켄팅해내고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 10 mL) 으로 추출했다. 배합된 유기층을 빙랭수 (15 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (1-플루오로카르보닐-2-페닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에서 사용했다.
단계 2: 건조한 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-브로모아닐린 (97% 순도) (177 mg, 1.0 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (220 μL, 2.0 mmol) 의 용액에 건조한 테 트라히드로푸란 (반응 혼합물로의 첨가 깔때기 내부를 헹구어내기 위해 2 mL + 1 mL) 중 (1-플루오로카르보닐-2-페닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (약 1.5 mmol) 의 용액 및 촉매적 양의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가했다. 혼합물을 건조한 아르곤의 분위기 하에서 3 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 용액을 순차적으로 물 (1 회), 1.5 M 황산 수소 칼륨 수용액 (1 회), 물 (3 회), 염수 (1 회) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (1S,2S)-1-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용했다 (530 mg).
Figure 112008060073671-PCT00010
단계 3: 디클로로메탄 (12 mL) 중 (1S,2S)-1-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (530 mg, 약 1 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 (8 mL, 108 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 빙랭수에 현탁시켰다. 수성 현탁액을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 (12 mL) 으로 중화시킨 후, 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-2-아미노-N-(4-브로모-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 수득했고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용했다 (334 mg).
Figure 112008060073671-PCT00011
단계 4: N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2S,3S)-2-아미노-N-(4-브로모-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (167 mg, 약 0.5 mol) 의 용액에 0 ℃ 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 (155 mg, 0.55 mmol) ("Hyun, M.H., et al., J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2002, 25, 573-588" 의 절차에 따라 제조), N,N-디이소프로필에틸아민 (350 μL, 2.0 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (82 mg, 0.6 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (227 mg, 0.6 mmol) 및 촉매적 양의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하고, 혼합물을 건조한 아르곤의 분위기 하에서 교반하고 상온에서 하룻밤 동안 서서히 가온했다. 반응 혼합물을 얼음/물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL) 로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물 (3 × 10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 2:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, [[(1S,2S)-1-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필카르바모일]-((R)-4-메톡시-페닐)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득했다 (154 mg, 52%).
Figure 112008060073671-PCT00012
단계 5: 디클로로메탄 (10 mL) 중 [[(1S,2S)-1-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필카르바모일]-((R)-4-메톡시-페닐)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테 르 (150 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 (6 mL, 81 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 빙랭수에 현탁시켰다. 수성 현탁액을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 (12 mL) 로 중화한 후, 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-2-[(R)-2-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-N-(4-브로모-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용했다 (124 mg).
Figure 112008060073671-PCT00013
단계 6: 1:1 v/v 톨루엔/테트라히드로푸란 (총 16 mL) 중 디포스겐 (20 μL, 0.17 mmol) 의 용액에 -35 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (2S,3S)-2-[(R)-2-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-N-(4-브로모-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (120 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μL, 1.2 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 교반하면서 적가했다. 추가의 45 분 후, 얼음을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 상온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회) 로 추출하고, 배합된 유기층을 물 (2 회), 0.1 M 수성 염산, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 2:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. 단리된 생성물을 적은 부피의 디클로로 메탄에 용해시킨 후, 격럴히 교반되는 큰 부피의 석유 에테르에 적가함으로써 침전시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공에서 건조시켜, (2S,3S)-N-(4-브로모-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드를 무색 고체로서 수득했다 (87 mg, 69%).
Figure 112008060073671-PCT00014
실시예 2
(2S,3S)-N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00015
(i) 4-브로모-2-플루오로아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조 및 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00016
실시예 3
(2S,3S)-N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00017
단계 1: 피리딘 (5 mL) 중 4-브로모-2-클로로-아닐린 (325 mg, 1.58 mmol) 및 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 (440 mg, 1.58 mmol) 을 -30 ℃ 로 냉각했다. 포스포러스 옥시클로라이드 (0.158 mL, 1.7 mmol) 을 첨가하고, -20 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 ×) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 에 0 ℃ 에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mol) 을 첨가했다. 교반을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 지속했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 중탄산 나트륨 포화수용액으로 염기화시키고, 에테르를 이용해 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, (2S,3S)-2-아미노-N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 수득했다 (325 mg, 55%).
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2S,3S)-2-아미노-N-(4-브로모-2- 클로로-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (320 mg, 0.87 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 (320 mg, 0.87 mmol) (이는 2-(2-브로모-에톡시)-2-메틸-프로판을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.71 mL, 2.0 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (82 mg, 0.6 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (227 mg, 0.6 mmol) 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 제조하는 실시예 48 에 기술한 바와 같이 하여 제조) 를 첨가했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 얼음/물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL) 로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물 (3 × 10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, [[(1S,2S)-1-(4-브로모-2-클로로-페닐카르바모일)-2-페닐-부틸카르바모일]-((R)-4-(tert-부톡시-에톡시)-페닐)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (560 mg). 에스테르를 얼음조 내에서 아세토니트릴 (5 mL) 중에 현탁시켰다. p-디옥산 (2 ml) 중 4 M 염화 수소를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 에테르/헥산으로 가루화했다. 고체를 여과했고, 중탄산 나트륨 포화수용액 및 디클로로메탄 사이가 분획되었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, [[(1S,2S)-1-(4-브로모-2-클로로-페닐카르바모일)-2-페닐-부틸카르바모일]-((R)-4-(tert-부톡시-에톡시)-페닐)-메틸]-카르밤산을 백색 고체로서 수득했다 (346 mg, 72%).
단계 3: [[(1S,2S)-1-(4-브로모-2-클로로-페닐카르바모일)-2-페닐-부틸카르바모일]-((R)-4-(tert-부톡시-에톡스(-페닐)-메틸]-카르밤산 (344 mg, 0.56 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.40 mL, 2.25 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 톨루엔 (5 mL) 중 디포스겐 (47 μL, 0.39 mmol) 에 -78 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 로부터 -30 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 서서히 교반 및 가온한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세정했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 가루화하여, N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-{4-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 수득했다 (300 mg, 84%).
단계 4: N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-{4-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드 (300 mg) 을 얼음조 내에서 디클로로메탄 (2 ml) 및 아세토니트릴 (2 mL) 에 용해시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (0.36 mL, 2.8 mmol) 및 이후 나트륨 요오다이드 (352 mg, 2.35 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 수성 나트륨 바이술파이트로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 가루화하여, N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 수득했다 (210 mg, 76%).
Figure 112008060073671-PCT00018
실시예 4
(S)-N-(4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00019
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (S)-2-아미노-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드의 트리플루오로아세트산 염을 단계 3 에서 단리키시고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 커플링제로서 1.0 당량 의 트리에틸아민 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드와 함께 이를 단계 4 에서 직접 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00020
실시예 5
(2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00021
4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00022
실시예 6
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00023
(i) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (ii) (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플 루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00024
실시예 7
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00025
(i) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고 (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-에톡시-에톡시]-페닐}-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-브로모-2-에톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 같이 하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-에톡시-에톡시]-페닐}-아세트산을 제조했다.
실시예 8
(2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페 닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00027
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-에톡시-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 같이 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00028
실시예 9
(2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00029
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-N-메틸-아세트아미드를 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 유사한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00030
실시예 10
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00031
(i) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-[4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-아제티딘-1-일-2-클로로-에탄온을 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서의 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 유사한 방법에 의해 (R)-[4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00032
실시예 11
(2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00033
(i) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온을 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서의 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 유사한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노 [4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00034
실시예 12
(2S,3S)-2-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00035
(i) 4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) tert-부톡시카르보닐아미노-[3-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용하고, (iii) 단계 5 이후, 두 가지 부분 입체 이성질체를 디클로로메탄 중 0.2 내지 1.5 % v/v 의 메탄올로 구배 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 분리한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 두번째로 용리된 성분을 함유하는 분획을 수거하고, 단계 6 에 되돌려 보냈다. tert-부톡시카르보닐아미노-[3-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산을 WO 2006/029862 에 기재된 것과 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00036
실시예 13
(2S,3S)-2-[4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00037
단계 5 이후 부분 입체 이성질체의 크로마토그래피에 의한 분리 동안, 첫번째로 용리된 성분을 수거하고, 단계 6 으로 되돌려 보낸 것을 제외하고는, 실시예 12 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00038
실시예 14
(2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-티오펜-3-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00039
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-티오펜-3-일-아세트산을 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00040
실시예 15
(S)-2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-p-톨릴-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00041
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-p-톨릴-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) tert-부틸옥시카르보닐아미노-글리신을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00042
실시예 16
(S)-2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00043
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) tert-부틸옥시카르보닐아미노-글리신을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00044
실시예 17
(S)-2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-o-톨릴-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00045
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-o-톨릴-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) tert-부틸옥시카르보닐아미노-글리신을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00046
실시예 18
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00047
2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00048
실시예 19
(S)-2-[(R)-4-(4-에톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00049
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-에티옥시페닐글리신을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-에티옥시페닐글리신을, 에틸 요오다이드를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 48 에 기술된 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00050
실시예 20
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00051
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00052
실시예 21
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00053
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용 한 것을 제 외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00054
실시예 22
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00055
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00056
실시예 23
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00057
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00058
실시예 24
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00059
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(메톡시-에톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 48 에 기술한 바와 같이 하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(메톡시-에톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00060
실시예 25
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00061
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 4-브로모-2-플루오로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00062
실시예 26
(S)-2-[(R)-4-(4-아세틸아미노-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00063
(2R)-(4-아세틸아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 29 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (2R)-(4-아세틸아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 다음과 같이 제조했다:
(1) 물 (300 mL) 중 (2R)-아미노-페닐-아세트산 (10.0 g, 66.2 mmol) 의 현탁액에 수산화 나트륨 (2.65 g, 66.3 mmol) 을 첨가했다. 2 분 동안 교반한 후, 아세트산 무수물 (12.5 mL, 132.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반했다. 1M 수성 염산을 이용해 반응 혼합물을 pH = 1 로 산성화하고, (2R)-아세틸아미노-페닐-아세트산의 무색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켰다 (10.24 g, 80%).
Figure 112008060073671-PCT00064
(2) (2R)-아세틸아미노-페닐-아세트산 (9.7 g, 50.5 mmol) 을 -10 ℃ 에서 진한 황산 (25 mL) 중에 용해시키고, 온도를 0 ℃ 미만으로 유지시키면서 교반하며 진한 질산 (4.2 mL, 100 mmol) 을 적가했다. -10 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 (150 g) 에 붓고, 해동, 여과 및 건조 후 (2R)-아세틸아미 노-(4-니트로-페닐)-아세트산을 무색 고체로서 수득했다 (8.75 g, 73%).
Figure 112008060073671-PCT00065
(3) (2R)-아세틸아미노-(4-니트로-페닐)-아세트산 (500 mg, 2.10 mmol) 을 3.5 시간 동안 2M 수성 염산 중에서 환류 하에서 100 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 반응 혼합물의 절반을 동결건조에 의해 건조시켰다. 동결건조로부터의 잔류물을 물 (2 mL) 에 현탁시키고, 탄산 나트륨 포화수용액으로 처리하여, pH = 10 의 용액을 수득했다. p-디옥산 (6 mL) 를 수성 혼합물에 첨가한 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 (368 μL, 1.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반했다. 20% w/v 시트르산 수용액을 이용해 반응 혼합물을 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 회) 로 추출하고, 배합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% v/v 의 메탄올로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-니트로-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 수득했다 (372 mg, >100 %).
Figure 112008060073671-PCT00066
무수 에탄올 (15 mL) 중 (2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-니트로-페닐)-아세트산 (350 mg, <1.18 mmol) 의 용액에 소량의 10% 탄소 상 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 무수 에탄올로 용리시켰다. 여액을 진공에 서 농축시킨 후, 디클로로메탄 중 0 내지 7% v/v 의 메탄올로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. (2R)-(4-아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 황색 오일로서 수득했다 (146 mg, 46%).
Figure 112008060073671-PCT00067
(4) 디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R)-(4-아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (100 mg, 0.376 mmol) 의 용액에 피리딘 (36 μL, 0.45 mmol) 및 아세트산 무수물 (42 μL, 0.44 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 시트르산 수용액, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% v/v 의 메탄올로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2R)-(4-아세틸아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 황색 고체로서 수득했다 (59 mg, 51 %).
Figure 112008060073671-PCT00068
실시예 27
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00069
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서
(R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐-글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 메톡시-아세틸 클로라이드를 단계 5 에서 아세트산 무수물 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 26 에서 (R)-(4-아세틸아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐-아미노-아세트산의 제조를 위해 기술한 바와 동일한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00070
실시예 28
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00071
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐-글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-디메틸아미노-아세틸 클로라이드를 단계 5 에서 아세트산 무수물 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 26 에서 (R)-(4-아세틸아미노-페닐)-tert-부톡시카르보닐-아미노-아세트산의 제조를 위해 기술한 바와 동일한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00072
실시예 29
(S)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00073
(i) (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) (2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산 ("Bohme, E.H.W. et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 405-412" 의 절차에 따라 제조) 를 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00074
실시예 30
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-p-톨릴-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00075
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-p-톨릴-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00076
실시예 31
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00077
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00078
실시예 32
(S)-3-(4-클로로-페닐)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시- 페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00079
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-p-클로로-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00080
실시예 33
(S)-3-(4-시아노-페닐)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00081
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-시아노-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00082
실시예 34
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00083
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00084
실시예 35
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00085
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00086
실시예 36
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00087
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00088
실시예 37
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-m-톨릴-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00089
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-m-톨릴-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00090
실시예 38
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-o-톨릴-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00091
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-o-톨릴-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00092
실시예 39
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(2-메톡시-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00093
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-요오도아닐린 대신에 사용한 것 을 제외하고는, 실시예 4 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00094
실시예 40
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00095
(i) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 (실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조) 를 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용하고, (ii) 단계 6 을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 39 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00096
실시예 41
N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00097
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (iii) (S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드의 트리플루오로아세트산 염을 단계 3 에서 단리시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 대신한 커플링제로서 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 및 트리에틸아민 1.0 당량과 함께 이를 단계 4 에서 직접 사용하고, (iv) 단계 5 의 수행 후, 2-[(R)-2-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드의부분 입체 이성질체 (단계 2 에서의 라세미화로부터 생성) 을 헥산 중 40 내지 60% v/v 의 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 분리한 것을 제외하고는, 실시예 4 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 서서히 이동한 성분을 수거하고, 진공에서 농축 후 단계 6 을 수행했다.
Figure 112008060073671-PCT00098
실시예 42
N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00099
2-[(R)-2-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드의 부분 입체 이성질체의 크로마토그래피에 의한 분리로부터 빨리 이동한 성분을 수거하고, 진공에서의 농축 후 단계 6 을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 41 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00100
실시예 43
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00101
(i) 하기 단계 1-2 를 실시예 48 에 기술한 단계 1-3 대신에 수행하고, 및 (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
단계 1: 디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 (1.0 g, 2.30 mmol) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린 (434 mg, 1.84 mmol), 트리페닐포스핀 (0.94 g, 3.45 mmol) 및 피리딘 (0.39 mL, 4.60 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 N-브로모숙신이미드 (0.61 mg, 3.45 mmol) 을 건조한 질소의 분위기 하에서 두 분획으로 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 100% 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올/90% 디클로로메탄까지로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분에 걸쳐 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, [(S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 황색 고체 발포체로서 수득했다 (1.05 g, 70%).
Figure 112008060073671-PCT00102
단계 2: 디클로로메탄 (24 mL) 중 [(S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (1.05 g, 1.60 mmol) 의 용액에 피페리딘 (6 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트/60% 헥산으로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분 내에 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, (S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드를 황색 고체로서 수득했다 (390 mg, 56%).
Figure 112008060073671-PCT00103
실시예 44
(2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00104
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용 하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노 페닐-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노 [4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00105
실시예 45
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드)
Figure 112008060073671-PCT00106
2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00107
실시예 46
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-에톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00108
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-에톡시-페닐)-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 44 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 에틸 요오다이드를 메틸 요오다이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산을 제조하는 실시예 1 의 단계 4 에 기술한 바와 같이 하여 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-에톡시-페닐)-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00109
실시예 47
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00110
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-에톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 브로모메 틸시클로프로판을 에틸 요오다이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 46 에 기술한 바와 같이 하여 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00111
실시예 48
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00112
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 (후술되는 바와 같이 제조) 를 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용하고, (iii) 단계 6 을 후술되는 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산의 제조: (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (2.67 g, 10 mmol) (Salituro, G.M.; Townsend, C.A. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760-770) 을 얼음조 내에서 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 에 용해시켰다. 수소화 나트륨 (0.88 g, 미네랄 오일 중 60%, 22 mmol) 을 소량 분획씩 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 10 ℃ 까지 가열했다. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 (1.7 mol, 11 mmol) 을 적가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 얼음/물로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 얼음조 내에서 냉각시키고, 1.5 M 수성 칼륨 수소 술페이트를 이용해 pH = 2 ~ 3 으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ×) 로 추출하고, 물 (5 ×), 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 고체 백색 발포체로서 수득했다 (3.2 g, 82%).
단계 6: 1:1 v/v 톨루엔/테트라히드로푸란 (총 20 mL) 중 디포스겐 (21.1 μL, 0.173 mmol) 의 용액에 -40 ℃ 에서 건조한 디클로로메탄 (40 mL) 중 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (180 mg, 0.289 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (154 μL, 0.867 mmol) 의 혼합물을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 남은 잔류물을 소량의 건조한 디클로로메탄을 갖는 반응 혼합물로 세정했다. 20 분 후, -40 ℃ 에서 온도를 추가적 15 분 동안 -20 ℃ 로 상승시켜, 반응을 종료했다. 무색 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1.5 M 수성 칼륨 수소 술페이트 (2 회), 5% w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 (1 회) 및 염수 (1 회) 로 순차적으로 세정 했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 역추출했다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 동일한 부피의 디클로로메탄으로 희석하고, 플레시 실리카 겔의 4" 컬럼의 상단에서 황산 나트륨의 컬럼을 통해 통과시켰다. 용리액을 농축시켜, 담황색 잔류물을 수득했다 (177 mg). 잔류물을 디클로로메탄 (5 × 2 ml) 으로 가루화하고, 배합된 유기 용액을 100% 디클로로메탄으로부터 3% 메탄올/97% 디클로로메탄으로 1% 단계씩 구배 용리되는 실리카 겔 (메탄올과의 이용 전 탈활성화) 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 유리질 잔류물을 수득했다 (98 mg). 잔류물을 적은 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1 ml) 로 희석하고, 헥산 (10 mL) 를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 헥산으로 세정하고, 진공에서 건조시켜, (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 무색 고체로서 수득했다 (81 mg).
Figure 112008060073671-PCT00113
실시예 49
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(S)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00114
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드 (실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조) (50 mg, 0.081 mmol) 의 용액을 메탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 상온에서 4 일 동안 교반했다. 생성된 이성질체 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 100 bar 및 30 ℃ 에서, 2 mL/분으로 용리되는 아세토니트릴 중 35% v/v 의 에탄올로 개질한 이산화 탄소로 용리되는 Chiracel OJ 컬럼을 이용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다. 첫번째 용리 화합물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(S)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 수득했다 (9.1 mg, 18%). 두번째로 용리된 화합물은 (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드로 확인되었다 (19.9 mg, 40%).
Figure 112008060073671-PCT00115
실시예 50
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00116
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00117
실시예 51
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00118
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조했다. 1-브로모-2-에톡시에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 48 에 기술한 바와 같이 하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00119
실시예 52
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00120
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로피란을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 같이 하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00121
실시예 53
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(4-히드록시-부톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00122
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로피란을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-부톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00123
실시예 54
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-히드록시-에톡시) -에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00124
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-테트라히드로-피란을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00125
실시예 55
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00126
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-{2-메톡시-에톡시}-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-{2-메톡시-에톡시}-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00127
실시예 56
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00128
2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 2-클로로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00129
실시예 57
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00130
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (실시예 56 에 기술한 바와 같이 제조) (160 mg, 0.25 mmol) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 48 시간 동안 상온에서 교반한 후, 추가적 6 시간 동안 50 ℃ 로 가온했다. 용매를 진공에서 제거하고, 이후 잔류물을 100 bar 및 30 ℃ 에서, 2 mL/분으로 용리되는 아세토니트릴 중 35% 의 메탄올을 함유하는 이산화탄소로 용리되는 Chiracel OD 컬럼을 이용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다. 두번째 용리 화합물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페 닐)-3-페닐-부티르아미드를 무색 고체로서 수득했다 (35 mg, 44%). 첫번째 용리 화합물은 (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드로 확인되었다.
Figure 112008060073671-PCT00131
실시예 58
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00132
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 (실시예 160 에 기술한 바와 같이 제조) 을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용하고, (iii) 단계 6 의 수행 전, (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡 시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드에 포함된 디올 관능기를 비스-트리메틸실릴 에테르로 일시적으로 보호하고 (실시예 114 에 기술한 바와 같이 수행), 및 (iv) 단계 6 에서의 (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드의 정제 및 단리 전, (2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-트리메틸실라닐옥시-1-트리메틸실라닐옥시메틸-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 산 촉매화 가수분해를 실시예 114 에 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00133
실시예 59
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00134
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동 일한 방법에 의해 제조했다. 3-브로모메틸-3-메틸-옥세탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00135
실시예 60
(2R,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00136
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-N-메틸-아세트아미드를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00137
실시예 61
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00138
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에탄온을 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서의 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 유사한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00139
실시예 62
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00140
(R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00141
실시예 63
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르
Figure 112008060073671-PCT00142
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(디메톡시-포스포릴메톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(디메톡시-포스포릴메톡시)-페닐]-아세트산을 다음과 같이 제조했다:
(1) 디메틸 포스파이트 (2.0 g, 18.2 mmol), 파라포름알데히드 (574 mg, 19.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol) 을 배합하고, 70 ℃ 로 가열하여, 맑은 용액을 수득했다. 1 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 하룻밤 동안 진공에서 농축시켜, 미정제 히드록시메틸-포스폰산 디메틸 에스테르를 수득했다 (2.5 g).
(2) 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 히드록시메틸-포스폰산 디메틸 에스테르 (2.0 g, 14.5 mmol) 의 용액에 -20 ℃ 에서 피리딘 (1.4 mL, 16.7 mmol) 및 이후 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.7 mL, 15.9 mmol) 을 첨가했다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔의 박층을 갖는 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 차가운 1.0 N 수성 염산, 물, 중탄산 나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 트리플루오로-메탄술폰산 디메톡시-포스포릴메틸 에스테르를 오일로서 수득했다 (2.1 g, 53%).
(3) 수소화 나트륨 (18.9 mg, 0.79 mmol) 을 얼음조 내에서 무수 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (100 mg, 0.37 mmol) 에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 트리플루오로 -메탄술폰산 디메톡시-포스포릴메틸 에스테르 (122 mg, 0.45 mmol) 을 첨가했다. 하룻밤 동안 실온에서 교반을 계속했다. 반응물을 0.2 M 수성 염산 (10 ml) 에 붓고, 혼합물 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 중탄산 나트륨 포화수용액, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, tert-부톡시카르보닐아미노-[(R)-4-(디메톡시-포스포릴메톡시)-페닐]-아세트산을 수득했다 (120 mg, 83% 수율).
Figure 112008060073671-PCT00143
실시예 64
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산
Figure 112008060073671-PCT00144
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르 (실시예 63 에 기술한 바와 같이 제조) (79 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.12 mL, 0.88 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 4 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 물 (5 mL) 로 희석했다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜, (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)- 2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산을 수득했다 (51 mg, 68%).
Figure 112008060073671-PCT00145
실시예 65
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00146
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00147
실시예 66
(2S,3S)-2-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00148
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필-페닐)-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필-페닐)-아세트산을 다음과 같이 제조했다:
(i) p-시클로프로필벤즈알데히드 (840 mg, 5.68 mmol) 을 건조한 디클로로메탄 (2.5 ml) 에 용해시키고, 트리메틸실릴 시아나이드 (756 mg, 7.394 mmol) 및 5 결정의 아연 요오다이드로 처리하고, 15 분 동안 40 ℃ 로 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
(ii) 상기 (i) 로부터의 농축된 오렌지색 용액을 7N 메탄올 중 암모니아 (7.1 mL, 14.22 mmol) 로 처리하고, 밀봉된 관 내에서 아르곤 하에서 40 ℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 용액을 농축시켜, 황색 잔류물을 수득했다 (1.08 g).
(iii) 상기 (ii) 로부터의 황색 잔류물을 6 N HCl(수용액) (4.18 mL, 25.08 mmol) 에 용해시키고, 5 시간 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 대략 3 mL 의 부피로 용액을 농축시키고, 진한 NaOH(수용액) 를 이용해 pH 8.0 로 적정하여, 고무성 잔류물을 수득했다 (0.41 g).
(iv) 상기 (iii) 으로부터의 잔류물을 1N 수성 수산화 나트륨 (2.1 mL, 2.1 mmol), 물 (2.14 ml) 및 p-디옥산 (7.1 ml) 에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (661 mg, 3.002 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 상온으로 가온했다. 용액을 농축시켜, p-디옥산을 제거하고, 물 (25 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 × 25 ml) 로 추출하고, 중탄산 나트륨 포화수용액 (25 mL) 으로 역추출했다. 1.5 N 수성 칼륨 수소 술페이트를 이용해 배합된 수성층을 pH 2 ~ 3 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필-페닐)-아세트산을 수득했다 (70 mg, 11 % 수율).
(2S,3S)-2-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 부분 입체 이성질체를 헥산 중 5 내지 20 % v/v 의 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 분리했다. 빨리 이동한 성분을 함유하는 분획을 수거하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 침전시켜, (2S,3S)-2-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1 을 수득했다.
Figure 112008060073671-PCT00149
실시예 67
(2S,3S)-2-[(S)-4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N- (2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00150
실시예 66 에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
(2S,3S)-2-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 부분 입체 이성질체를 헥산 중 5 내지 20 % v/v 의 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 분리했다. 서서히 이동한 성분을 함유하는 분획을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-2-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2 를 수득했다.
Figure 112008060073671-PCT00151
실시예 68
(2S,3S)-2-((R)-4-시클로헥실-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00152
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00153
실시예 69
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 부분 입체 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00154
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아세트산 (후술되는 바와 같이 제조) 를 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용하고, (iii) 단계 6 의 수행 후, 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여, (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{4-[4-(2-메탄술포닐 -에틸)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드의 부분 입체 이성질체를 분리한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 초임계 유체 크로마토그래피 분리는 100 bar 및 30 ℃ 에서 2 mL/분으로 용리되는 아세토니트릴 중 25% 의 에탄올로 개질한 이산화 탄소로 용리되는 Chiracel OJ 컬럼을 이용해 수행했다. 첫번째 용리 화합물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 부분 입체 이성질체 1 을 수득했다.
tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아세트산의 제조:
(1) 디옥산/물 (2:1, 12 mL) 중 아미노-(4-브로모-페닐)-아세트산 (543 mg, 2.4 mmol), 트리에틸아민 (822 μL, 5.9 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (29 mg, 0.24 mmol) 의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 g, 5.0 mmol) 을 첨가하고, 생성된 용액을 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 0.2 N 수성 염산 (10 mL), 물 (20 mL), 염수로 세정하고, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여, (4-브로모-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 수득했다 (780 mg, 100%)
(2) (4-브로모-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (780 mg, 2.4 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 여기에 칼륨 수소 카르보네이트 (260 mg, 2.6 mmol) 및 이후 벤질 브로마이드 (281 μL, 2.4 mmol) 을 첨가하고, 상온에서 6 시간 동안 계속 교반했다. 반응물을 물 (50 ml) 에 붓고, 에 틸 아세테이트 (2 × 60 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 물 (2 × 20 mL), 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 층을 통해 여과했다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 100% 헥산으로부터 결정화시켜, (4-브로모-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 벤질 에스테르를 수득했다 (500 mg, 50%).
(3) (4-브로모-페닐)-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 벤질 에스테르 (1.5 g, 3.6 mmol), 메틸 비닐 술폰 (406 μL, 4.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (80 mg, 10 mol%), 트리-o-톨릴포스핀 (217 mg, 20 mol%) 및 트리에틸아민 (2.0 ml, 14.3 mmol) 을 아세토니트릴 (18 mL) 중에서 배합하고, 탈기시키고, 8 시간 동안 환류시켰다. 추가적 팔라듐(II) 아세테이트 (80 mg, 10 mol%) 및 트리-o-톨릴포스핀 (217 mg, 20 mol%) 를 첨가하고, 하룻밤 동안 계속 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중 20 내지 90% v/v 의 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((E)-2-메탄술포닐-비닐)-페닐]-아세트산 벤질 에스테르를 수득했다 (1.2 g, 75%).
(4) 메탄올/에틸 아세테이트 (3:1, 50 ml) 중 tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((E)-2-메탄술포닐-비닐)-페닐]-아세트산 벤질 에스테르 (1.1 g, 2.5 mmol) 을 함유하는 수소화 용기에 질소를 퍼징하고, 10% 탄소 상 팔라듐 (200 mg) 을 첨가했다. 유기 용액의 상부 분위기를 수소와 교환하고, 반응 혼합물을 격렬히 3 시간 동안 상온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜, tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아세트산을 수득했다 (800 mg, 94%).
Figure 112008060073671-PCT00155
실시예 70
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 부분 입체 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00156
두번째 용리 화합물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{4-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 부분 입체 이성질체 2 를 수득한 것을 제외하고는, 실시예 69 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00157
실시예 71
(2S,3S)-N-(2,6-디플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)- 페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00158
(i) 2,6-디플루오로-4-요오도아닐린을 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트사을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-브로모-2-메톡시에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00159
실시예 72
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-티오펜-2-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00160
(i) 단계 1 을 하기한 바와 같이 수행하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
단계 1: 피리딘 (15 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 (1.1 g, 4.06 mmol) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린 (800 mg, 3.38 mmol) 의 용액에 -10 ℃ 에서 서서히 포스포러스 옥시클로라이드 (0.35 mL, 3.72 mmol) 을 건조한 질소의 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반했다. 회전식 감압 증류기에 의해 용매 및 과량의 시약을 제거한 후, 얼음물을 첨가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1 M 수성 시트르산, 염수, 포화 수성 탄산 나트륨, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, [(S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 다음 단계에 이용하기 위한 황색 점성 오일로서 수득했다 (1.52 g, 92%).
Figure 112008060073671-PCT00161
실시예 73
(S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00162
(S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00163
실시예 74
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00164
(i) 단계 1 을 실시예 72 에 기술한 바와 같이 수행하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00165
실시예 75
(S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00166
(i) 단계 1 을 실시예 73 에 기술한 바와 같이 수행하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00167
실시예 76
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-피리딘-2-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00168
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-피리딘-2-일-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 단계 3 을 하기한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
단계 3: 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-[1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.47 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 (5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 빙랭수에 현탁시켰다. 탄산 나트륨 포화수용액을 이용해 수성 현탁액을 염기성으로 중화시킨 후, 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트까지로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 40 분 내에 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, (S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-피리딘-2-일-프로피온아미드를 황색 고체로서 수득했다 (806 mg, 85%).
Figure 112008060073671-PCT00169
실시예 77
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00170
디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-피리딘-2-일-프로피온아미드 (실시예 76 에 기술한 바와 같이 제조) (50 mg, 0.083 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (77%, 28 mg, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 100% 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올/90% 디클로로메탄까지 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분 내에 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득했다 (40 mg, 78%).
Figure 112008060073671-PCT00171
실시예 78
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-피리딘-2-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00172
(i) 단계 1-3 을 실시예 76 에 기술한 바와 같이 수행하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00173
실시예 79
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-티아졸-4-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00174
2-플루오로-4-요오도아닐린을 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-4-일-프로피온산을 단계 2 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노 [4-메톡시-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00175
실시예 80
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-티아졸-4-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00176
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 79 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-브로모-2-메톡시에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라 히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00177
실시예 81
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00178
(i) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 2-클로로-4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00179
실시예 82
N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-아세트아미드
Figure 112008060073671-PCT00180
tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00181
실시예 83
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00182
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00183
실시예 84
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]- 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00184
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00185
실시예 85
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00186
(i) 단계 1 을 실시예 83 에 기술한 바와 같이 수행하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링 제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00187
실시예 86
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-메틸-2-{4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-부티르아미드; 화합물과 아세트산
Figure 112008060073671-PCT00188
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 다음과 같이 제조했다:
(1) 메탄올 (10 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-에톡 시)-페닐]-아세트산 (1.0 g, 3.21 mmol) 의 용액에 촉매적 양의 진한 황산을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 미정제 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.836 g, 80% 수율) 을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
(2) 피리딘 (1.5 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.25 mmol) 의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.023 mL, 0.30 mmol) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 3:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메탄술포닐옥시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 50% 수율) 을 무색 오일로서 수득했다.
(3) 에탄올 (1 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메탄술포닐옥시-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (0.043 mL, 0.49 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 1:1 v/v 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (45 mg, 92% 수율) 을 무색 오일로서 수득했다.
(4) 메탄올 (0.6 ml) 및 물 (0.2 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4- (2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.11 mmol) 의 교반 용액에 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (14.3 mg, 0.34 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물 (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산 (43 mg, 99% 수율) 을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00189
실시예 87
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-메틸-2-(4-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-부티르아미드; 화합물과 아세트산
Figure 112008060073671-PCT00190
(i) (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-아세트산을 단계 4 에서 (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 86 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-메틸-피페라진을 단계 3 에서 모르폴린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 86 에서 (R,S)-tert-부톡시카르보 닐아미노-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트산에 대해 기술한 바와 동일한 방법으로 (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00191
실시예 88
(S)-2-(2,5-디옥소-4-피리딘-3-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00192
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) (R,S)-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00193
실시예 89
4,4,4-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시 -에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00194
(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00195
실시예 90
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00196
(2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 74 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00197
실시예 91
4,4,4-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-트리플루오로메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00198
(±)-2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산을 후술되는 바와 같이 제조했다.
2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산의 제조:
디옥산 (10 ml) 및 물 (10 mL) 중 4,4,4,4',4',4'-헥사플루오로-DL-발린 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 탄산 나트륨 (933 mg, 8.8 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 서서히 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물이 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획되었고, 유기층은 폐기했다. 1 M 시트르산 수용액을 이용해 유기층을 pH > 4 로 조정하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산을 황색 고체로서 수득했다 (1.34 g, 96%).
Figure 112008060073671-PCT00199
실시예 92
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00200
(S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-2-일-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00201
실시예 93
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00202
(i) (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4,4-디메틸-2-일-펜탄산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로판산 대신에 사용하고, (ii) 단계 4 내지 7 을 후술되는 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다:
단계 4: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드 (364 mg, 1 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 (DMF 중 1M, 1.1 mL, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (168 mg, 1.1 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.53 mL, 3.3 mmol) 의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (474 mg, 1.1 mmol) 의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 1 M 시트르산 수용액, 염수, 포화 수성 탄산 나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, {(R)-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-[(S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-3,3-디메틸-부틸카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (652 mg, 91 %).
Figure 112008060073671-PCT00203
단계 5: 아세토니트릴 (6 mL) 중 {(R)-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-[(S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-3,3-디메틸-부틸카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (652 mg, 0.91 mmol) 의 용액에 디옥산 (1 mL, 4 mmol) 중 4 N 염화 수소를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 빙랭수에 현탁시켰다. 탄산 나트륨 포화수용액을 이용해 수성 현탁액을 염기성 pH 로 중화시킨 후, 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 100% 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올/90% 디클로로메탄까지 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분 내에 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, (S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드를 수득했다 (490 mg, 87%).
Figure 112008060073671-PCT00204
단계 6: 1:1 v/v 톨루엔/테트라히드로푸란 (총 18 mL) 중 디포스겐 (41 μL, 0.34 mmol) 의 용액에 -35 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 (S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드 (300 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μL, 1.47 mmol) 의 용액을 교반하면서 10 분에 걸쳐 적가했다. 추가의 45 분 후, 얼음을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 상온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회) 로 추출하고, 배합된 유기층 순차적으로 물 (2 회), 0.1 M 수성 염산, 물, 탄산 수소 나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 세정한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시 키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (S)-2-{(R)-4-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드를 황색 점착성 고체로서 수득하고 (295 mg, 95%), 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00205
단계 7: 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-2-{(R)-4-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드 (295 mg, 0.46 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 서서히 디클로로메탄 (1 mL) 중 트리메틸실릴 요오다이드 (183 uL, 1.3 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반했다. 메탄올 (0.5 mL) 을 첨가하여, 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화 수성 탄산 나트륨, 5% 수성 나트륨 티오술페이트, 염수로 세정한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산으로부터 50% 에틸 아세테이트/50% 헥산으로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분에 걸쳐 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, (S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4,4-디메틸-펜탄산 (2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득했다 (126 mg, 47%).
Figure 112008060073671-PCT00206
실시예 94
(S)-2-시클로프로필-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-아세트아미드
Figure 112008060073671-PCT00207
(i) (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로필-아세트산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00208
실시예 95
(S)-3-시클로프로필-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00209
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로프로필-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00210
실시예 96
(S)-3-시클로헥실-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00211
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00212
실시예 97
(2S,3R)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-히드록시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-메톡시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00213
(i) (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (iii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용하고, (iv) (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-히드록시페닐글리신을 단계 4 에서 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00214
실시예 98
(2S,3R)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메톡시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00215
(i) (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00216
실시예 99
(2S,3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-메톡시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00217
(i) (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 2-플루오로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 2-클로로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (iii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00218
실시예 100
(2S,3R)-3-벤질옥시-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00219
(i) (2S,3R)-3-벤질옥시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 단계 3 의 후속 단계를 실시예 114 에 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00220
실시예 101
(2S,3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-히드록시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00221
(i) (2S,3R)-3-tert-부톡시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) 단계 4 의 후속 단계를 실시예 114 에 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00222
실시예 102
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00223
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-페닐-2-일-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00224
실시예 103
(S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4-메탄술포닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00225
(S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-메탄술포닐-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00226
실시예 104
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-펜탄이산 5-아미드 1-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드]
Figure 112008060073671-PCT00227
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-카르바모일-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00228
실시예 105
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00229
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대 신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00230
실시예 106
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00231
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00232
실시예 107
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00233
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 단계 1 에서 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조 및 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00234
실시예 108
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00235
(i) 2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 방법으로 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00236
실시예 109
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00237
2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 1 에서 2-클로로-4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페 닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 시클로프로필메틸 브로마이드를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에서의 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산의 제조에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00238
실시예 110
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00239
2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 2 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00240
Figure 112008060073671-PCT00241
실시예 111
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(S)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00242
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드 (실시예 110 에 기술한 바와 같이 제조) 의 용액 (50 mg, 0.079 mmol) 을 메탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 상온에서 4 일 동안 교반했다. 생성된 이성질체 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이후 100 bar 및 30 ℃ 에서 2 mL/분으로 용리되는 아세토니트릴 중 35% v/v 의 에탄올로 개질한 이산화 탄소로 용리되는 Chiracel OJ 컬럼을 이용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다. 첫번째 용리 화합물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(S)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 수득했다 (14.6 mg, 29%). 두번째 용리 화합물은 (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부 티르아미드로 확인되었다 (18.1 mg, 36%).
Figure 112008060073671-PCT00243
실시예 112
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00244
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-2-메틸-옥시란을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00245
실시예 113
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00246
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00247
실시예 114
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00248
(i) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 (후술되는 바와 같이 제조) 를 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용하고, (ii) 단계 6 의 수행 전에 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (후술되는 바와 같이 수행) 로서 일시적으로 보호하고, (iii) 단계 6 에서의 (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드의 정제 및 단리 전에 (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 산 촉매화 가수분해를 수행 (후술되는 바와 같이 수행) 한 것을 제외하고는, 실시예 110 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산의 제조:
(1) 디클로로메탄 (60 mL) 중 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (5.22 g, 39.5 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 트리에틸아민 (11 mL, 79 mmol) 및 2,5-디클로로술포닐 클로라이드 (10.18 g, 41.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 서서히 상온으로 하룻밤 동안 가온했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세정했다. 수성층을 분리시키고, 디클로로메탄으로 1 회 세정했다. 배합된 유기층을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 (1 회), 염수 (1 회) 으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 40% v/v 의 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2,5-디클로로-벤젠술폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 무색 고체로서 수득했다 (11.06 g, 82%).
(2) 건조한 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (1.4 g, 5.24 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) (290 mg, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 2,5-디클로로-벤젠술폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르 (2.14 mmol, 6.29 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하여, 황색 용액을 형성했고, 이를 100 ℃ 로 10 분 동안 가온하기 전 상온에서 5 분 동안 교반했다. 이때 무거운 침전물을 포함하고 있는 반응 혼합물 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 동일한 부피의 물로 처리했다. 1 M 수성 염산을 이용해 교반된 혼합물을 pH
Figure 112008060073671-PCT00249
4 로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 물 (3 회) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 얇은 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 담황색 고체 발포체로서 수득했는데, 이는 추가로 정제하지 않고도 단계 4 에서의 후속 이용에 적절한 순도를 가졌다 (1.96 g, 96%).
(2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 제조:
건조한, 탈기된 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (330 mg, 0.44 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (277 μL, 1.98 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (230 μL, 1.76 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반했다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 염수 (2 × 50 mL) 로 세정했다. 배합된 염수층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 역추출하고, 배합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 미정제 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 수득했고, 이는 추가로 정제하지 않고도 단계 6 에서의 후속 이용에 적절한 순도를 가졌다 (330 mg, 96%).
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]- 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 가수분해:
실시예 6 에 기술한 바와 유사한 방법을 이용한 (2S,3S)-2-{(R)-2-아미노-2-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 고리화 후, 미정제 (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-비스-트리메틸실라닐옥시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 1:1 v/v 1M 수성 염산/염수와 상온에서 15 분 동안 격렬히 혼합하여, 트리메틸실릴 보호기를 제거했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 추출했다. 배합된 에틸 아세테이트층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 1% v/v 단계씩 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 최종 정제했다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축시킨 후, 유리질 잔류물을 디클로로메탄 (0.5 mL) 에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 ml) 으로 희석하고, 헥산 (15 mL) 을 첨가하여, (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드를 침전시키고, 진공에서 여과 및 건조 후, 이를 무색 고체로서 수득했다 (72 mg, 25%).
Figure 112008060073671-PCT00250
실시예 115
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00251
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드 (실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조) 의 제조에서 최종 정제 단계로부터의 여액을 (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드로 농축시켰다. 부분 입체 이성질체를 이산화 탄소 중 45% v/v 1:1 아세토니트릴/에탄올로 용리되는 Daicel OD 컬럼을 이용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리했다.
Figure 112008060073671-PCT00252
실시예 116
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00253
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에서의 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산의 제조에서 기술한 바와 동일한 방법으로 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00254
실시예 117
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00255
(R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 109 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. N,N-비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00256
실시예 118
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-티아졸-4-일-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00257
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-4-일-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00258
실시예 119
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00259
(i) 2-클로로-4-요오도-아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 (실시예 109 에 기술한 바와 같이 제조) 을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00260
실시예 120
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00261
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00262
실시예 121
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00263
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00264
실시예 122
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00265
(i) 2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조 및 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00266
실시예 123
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00267
(i) 2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로아닐린 대신에 사용하고, (ii) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 116 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00268
실시예 124
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00269
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산을 실시예 29 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00270
실시예 125
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00271
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드를 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외 하고는, 실시예 1 에서의 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 동일한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00272
실시예 126
(S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00273
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에탄온을 요오도메탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서의 (R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시페닐글리신의 제조에 이용한 것과 동일한 방법에 의해 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00274
실시예 127
(S)-2-[(R)-4-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-메톡시}-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00275
(R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-[4-(2-{비스-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미노}-아세톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산을 실시예 62 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00276
실시예 128
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-펜탄산 (2-클로로-4-요오도-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00277
2-클로로-4-요오도아닐린을 4-브로모-2-클로로아닐린 대신에 사용하고, (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00278
실시예 129
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-메틸-펜탄산 (2-클로로-4-요오도-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00279
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 128 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트산을 실시예 29 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00280
실시예 130
(2S,3R)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메톡시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00281
2-플루오로-4-요오도아닐린을 2-클로로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00282
실시예 131
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-펜탄산 (2-클로로-4-요오도-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00283
(i) 2-클로로-4-요오도아닐린을 단계 1 에서 4-브로모-2-클로로아닐린 대신에 사용하고, (ii) (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 2 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00284
실시예 132
(2S,3R)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메톡시-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00285
(i) (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-부티르산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00286
실시예 133
(2S,3S)-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00287
4-요오도-2-메틸-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00288
실시예 134
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00289
4-요오도-2-메틸아닐린을 단계 2 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00290
실시예 135
(2S,3S)-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00291
(i) 4-요오도-2-메틸아닐린을 단계 2 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00292
실시예 136
(2S,3S)-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00293
(i) 4-요오도-2-메틸아닐린을 단계 2 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-{2-메톡시-에톡시}-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란- 2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-{2-메톡시-에톡시}-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00294
실시예 137
(2S,3S)-N-(4-에티닐-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00295
(i) 4-에티닐아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용하고, (iii) 포름산을 이용하여 후술될 단계 3 및 5 에서 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 절단시킨 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
(2S,3S)-2-아미노-N-(4-에티닐-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 제조:
포름산 (5 mL) 중 [(1S,2S)-1-(4-에티닐-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.79 mmol) 의 현탁액을 1 시간 동안 50 ℃ 로 가열했다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2S,3S)-2-아미노-N-(4-에티닐-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 발포체로서 수득했다 (214 mg, 92%).
Figure 112008060073671-PCT00296
실시예 138
(S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00297
(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로판산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하 고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00298
실시예 139
(2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00299
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00300
실시예 140
(3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00301
(i) 단계 3 이후, 및 단계 4 이전, (2S,3S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 후술되는 조건 하에서 (2S,3S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-3-페닐-부티르아미드로 전환시키고, (ii) 단계 6 에서의 초기 정제 후, 생성물을 후술되는 바와 같이 키랄 HPLC 분리시킨 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 단계 3 에 도입되는 트리메틸실릴기를 이후 합성의 단계 5 동안 제거했고, 이때 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 동시에 제거했다.
(2S,3S)-2-아미노-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-3-페닐-부티르아미드의 제거:
트리에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol) 중 (2S,3S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (1.00 g, 2.51 mmol) 의 용액을 아르곤으로 철저히 탈기시키고, 비스-디클로로트리페닐포스핀 팔라듐(II) (20.3 mg, 0.05 mmol) 을 첨가한 후, 구리 요오다이드 (9.8 mg, 0.05 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (277 mg, 2.77 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 상온에서 3 시간 동안 교반했다. 추가적 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol) 을 첨가하여 교반가능한 반응 혼합물을 형성하고, 추가적 20 시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 디에 틸 에테르로 희석하고, 소량의 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 디에틸 에테르 (4 × 20 ml) 로 용리시키고, 배합된 유기 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 녹색 오일을 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고, 헥산 (10 mL) 으로 희석하여, 결정화를 유도했다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 헥산으로 세정하고, 진공에서 건조시켜, (2S,3S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 회색 고체로서 수득했다 (610 mg, 66%). 초기 결정화로부터의 모액을 재가공하여 두번째로 얻어지는 생성물을 수득했다 (168 mg, 18%).
Figure 112008060073671-PCT00302
키랄 HPLC 분리:
(3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드 (22 mg, 0.43 mmol) 의 시료를 5 mL/분으로 무수 에탄올 중 1:1 v/v 헥산으로 용리되는 2.0 cm × 25 cm Daicel OD 컬럼을 이용하여 키랄 HPLC 에 의해 정제하고, 260 nm 에서의 UV 검출을 이용해 용리액에서의 생성물의 존재를 모니터링했다. 첫번째 용리 생성물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1 을 백색 고체로서 수득했다 (6.1 mg, 28%).
Figure 112008060073671-PCT00303
실시예 141
(3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00304
키랄 HPLC 정제 단계로부터의 두번째 용리 생성물을 수거하고, 진공에서 농축시켜, (3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2 를 무색 고체로서 수득 (7 mg, 32%) 한 것을 제외하고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00305
실시예 142
(3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00306
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다. 최종 생성물의 정제는 헥산 중 0 내지 30% v/v 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 수행했다. 첫번째 용리 생성물을 수거하고, 진공에서 농축시킨 후, 헥산 (10 mL) 과 소량의 디클로로메탄을 함유하는 에틸 에테르 (1 mL) 로부터 침전시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, (3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 1 을 무색 고체로서 수득했다 (19%).
Figure 112008060073671-PCT00307
실시예 143
(3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00308
최종 반응 생성물의 크로마토그래피 정제로부터의 두번째 용리 생성물을 수거한 것을 제외하고는, 실시예 142 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 두번째 용리 생성물을 수거하고, 진공에서 농축시킨 후, 헥산 (10 mL) 과 소량의 디클로로메탄을 함유하는 에틸 에테르 (1 mL) 로부터 침전시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, (3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드, 이성질체 2 를 무색 고체로서 수득했다 (10%).
Figure 112008060073671-PCT00309
실시예 144
(S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00310
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시 카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00311
실시예 145
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00312
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 126 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00313
실시예 146
(S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드, 이성질체 1
Figure 112008060073671-PCT00314
(S)-2-아미노-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드로부터 출발하여 후술되는 바와 같이 제조했다. 2-클로로-4-요오도-아닐린을 4-브로모-2-클로로-아닐린 대신에 사용하고, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산을 (S,S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 의 단계 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 (S)-2-아미노-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드를 제조했다.
단계 2: 건조한 플라스크에 (S)-2-아미노-(2-클로로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드 (980 mg, 2.44 mmol), 비스-디클로로트리페닐포스핀 팔라듐 (19.8 mg, 0.0489 mmol) 및 구리 요오다이드 (9.5 mg, 0.049 mmol) 을 첨가했다. 이 혼합물에 건조한 트리에틸아민 (1.46 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (269.7 mg, 2.69 mmol) 을 첨가했다. 건조한 디클로로메탄 (1 mL) 를 30 분 후 첨가했다. 3 시간 후, 추가적 비스-디클로로트리페닐포스핀 팔라듐 (40 mg, 0.099 mmol) 및 구리 요오다이드 (20 mg, 0.099 mmol) 을 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르/디클로로메탄의 1:1 v/v 혼합물로 희석하고, 실리카 겔의 베드를 통과시킨 후, 실리카 겔을 디에틸 에테르/디클로로메탄의 2:3 v/v 혼합물로 용리시켰다. 용리액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 헥산 중 5 내지 30% v/v 디에틸 에테르로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물을 함유하는 풀 (pool) 분획을 농축시켜, (S)-2-아미노-N-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-3-페닐-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득했다 (820 mg 90% 수율).
단계 3: 실시예 1 의 단계 4 에 기술한 바와 동일한 방법을 이용해 (S)-2-아미노-N-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-3-페닐-프로피온아미드를 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 (실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조) 에 커플링시켜, ((S)-[(S)-1-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
단계 4: ((S)-[(S)-1-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (491 mg, 0.656 mmol) 을 포름산 (7.1 ml) 에 용해시키고, 30 분 동안 40 ℃ 에서 가열했다. 이후, 온도를 50 내지 55 ℃ 로 3 시간 동안 증가시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 중탄산 나트륨 포화수용액을 이용해 신중히 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 0.5 내지 5% v/v 의 메탄올로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생 성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 잔류물을 수득하고, 이를 1:1 에테르/헥산 (20 mL) 중에서 가루화하고, 여과하고, 건조시켜, (S)-2-{(S)-2-아미노-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-N-[2-클로로-4-(3-옥소-프로프-1-이닐)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드를 수득했다 (240 mg, 70 %).
단계 5: 반응 마무리 작업 후, 미정제 재료 (250 mg) 을 메탄올 (11.3 mL) 에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (123 mg, 3.28 mmol) 로 처리한 것을 제외하고는, 실시예 1 의 단계 6 에 기술한 바와 동일한 방법을 이용하여 디포스겐과의 고리화를 수행했다. 15 분 후, 1.5 N 황산 수소 칼륨 수용액을 이용해 반응물을 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 1.5 N 황산 수소 칼륨 수용액 (2 × 50 ml) 및 물 (2 × 50 mL) 로 세정했다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 부분 입체 이성질체의 미정제 혼합물을 수득했다.
단계 6: 부분 입체 이성질체의 미정제 혼합물을 10 mmol 수성 암모늄 아세테이트 중 50% v/v 메탄올로 용리되는 Daicel OD 컬럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 정제했다. 빠르게 이동한 성분을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 용해시키고, 유기 용액을 5% w/v 중탄산 나트륨 수용액 (3 × 50 ml) 으로 세정한 후, 수성층을 배합하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 역추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, (S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드, 이성질체 1 을 수득했다 (64 mg, 25.5 % 수 율).
Figure 112008060073671-PCT00315
실시예 147
(S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드, 이성질체 2
Figure 112008060073671-PCT00316
단계 6 에서 느리게 이동한 성분을 수거하여, 세정 및 건조 후, (S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드, 이성질체 2 (42 mg, 18.5 % 수율) 을 수득한 것을 제외하고는, 실시예 146 에 기술한 바와 동일한 절차에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00317
실시예 148
(S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00318
(i) 단계 3 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 146 에 기술한 바와 동일하게 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했는데, (ii) 단계 5 에서의 디포스겐을 이용한 처리 후 포르밀기가 존재하지 않아서, 나트륨 보로히드라이드를 이용한 처리가 필요 없었고, (iii) 단계 5 이후 부분 입체 이성질체가 관찰되지 않아서, 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 부분 입체 이성질체의 분리가 필요하지 않았다 (실시예 146 에서의 단계 6).
Figure 112008060073671-PCT00319
실시예 149
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드)
Figure 112008060073671-PCT00320
(2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00321
실시예 150
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00322
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 149 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00323
실시예 151
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00324
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 150 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 대신에 사용한 것을 제외하고는, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00325
실시예 152
(S)-N-(2-클로로-4-에티닐-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00326
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 150 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00327
실시예 153
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-펜탄산 (2-클로로-4-에티닐-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00328
(2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜탄산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 150 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00329
실시예 154
(2S,3S)-N-(4-에티닐-2-메틸-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]- 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00330
4-요오도-2-메틸아닐린을 2-클로로-4-요오도메틸아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 150 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00331
실시예 155
(2S,3S)-N-(4-에티닐-2-메틸-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00332
4-요오도-2-메틸아닐린을 2-클로로-4-요오도메틸아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 151 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00333
실시예 156
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]- 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00334
4-시클로프로필-아닐린을 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00335
실시예 157
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00336
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2- (테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00337
실시예 158
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00338
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조 및 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00339
실시예 159
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시- 프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00340
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 116 에 기술한 바와 같이 제조 및 이용했다.
Figure 112008060073671-PCT00341
실시예 160
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00342
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용하고, (ii) 단계 2 이후 및 단계 3 이전, (S)-[1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (S)-[1-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키고 (후술되는 조건 이용), (iii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 (후술되는 바와 같이 제조) 을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용하고, (iv) 실시예 114 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해, 단계 6 동안 (S)-2-{2-아미노-2-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드에 포함된 디올 관능기를 비스-트리메틸실릴 에테르로서 일시적으로 보호한 것을 제외하고는, 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
(S)-[1-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
톨루엔 (40 ml) 및 물 (2 mL) 의 혼합물 중 (S)-[1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.5 g, 9.0 mmol) 및 시클로프로필보론산 (1.0 g, 11.7 mmol) 에 칼륨 포스페이트 삼염기 (6.68 g, 31.5 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.50 g, 1.8 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.20 g, 0.89 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 로 3 시간 동안 가열한 후, 추가적 트리시클로헥실포스핀 (0.25 g, 0.89 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.10 g, 0.45 mmol) 을 첨가했다. 100 ℃ 에서 추가적 3 시간 동안 가열을 계속한 후, 시클로프로필보론산 (0.2 g, 2.33 mmol) 을 첨가하고, 3 시간의 최종 기간 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 회), 염수 (1 회) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 9:1 v/v 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-[1-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득했다 (2.0 g, 53%).
Figure 112008060073671-PCT00343
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산의 제조:
(1) 문헌 [Shimizu, M. et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 867)] 의 절차에 따라 1,3-비스-벤질옥시-프로판-2-올로부터 2,5-디클로로-벤젠술폰산 2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에틸 에스테르를 수득했다.
(2) 건조한 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-히드록시-페닐)-아세트산 (1.0 g, 3.74 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) (328 mg, 8.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 건조한 아르곤의 분위기 하에서 15 분 동안 교반했다. 건조한 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 에 용해시킨 2,5-디클로로-벤젠술폰산 2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에틸 에스테르 (2.2 g, 4.57 mmol) 을 첨가하고, 교반된 혼합물을 110 ℃ 오일조 내에 10 분 동안 두었다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 0.5 M 수성 염산 (16.5 mL, 8.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 250 mL) 로 추출하고, 배합된 유기층을 물 (2 × 250 mL), 염수 (250 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0.2 % v/v 아세트산을 함유하는 49:1 v/v 디클로로메탄/메탄올로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-[4-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 무색 고체로서 수득했다 (1.2 g, 80%).
Figure 112008060073671-PCT00344
(3) 메탄올 (50 mL) 중 (R)-[4-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-페닐]-tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (1.86 g, 3.57 mmol) 의 용액을 담은 수소화반응 용기에 질소를 퍼징하고, 10% 탄소 상 팔라듐 (100 mg) 을 첨가했다. 메탄올 용액 상부 분위기를 수소로 교환시키고, 반응 혼합물을 격렬히 30 분 동안 상온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농 축시켜, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산을 수득했는데, 이는 추가로 정제하지 않고도 후속 이용하는데 충분한 순도를 가졌다 (0.88 g, 73%).
Figure 112008060073671-PCT00345
실시예 161
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00346
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 실시예 48 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00347
실시예 162
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00348
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 (실시예 116 에 기술한 바와 같이 제조) 을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00349
실시예 163
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00350
(i) 4-시클로프로필-2-플루오로아닐린 (후술되는 바와 같이 제조) 을 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (ii) 후술될 변경 절차를 이용해 단계 6 을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 48 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
4-시클로프로필-2-플루오로아닐린의 제조:
(문헌 [D. Wallace and C. Chen, Tetrahedron Lett., 43, 6987 (2002)] 의 절차에 따름) 4-브로모-2-플루오로아닐린 (19.0 g, 100 mmol) 을 톨루엔 (400 ml) 및 물 (30 mL) 중 시클로프로필 보론산 (11.3 g, 131 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1.12 g, 4.79 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (2.80 g, 13.2 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (74.2 g, 265 mmol) 을 반응시켰다. 혼합물을 100 ℃ 의 오일조에서 2 일 동안 가열하고, 냉각시키고, 액체를 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 반응 용기 내 잔류 고체를 물 (200 mL) 로 가루화하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 여액을 헥산 (100 mL) 으로 1 회 추출하고, 배합된 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 유기층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 헥산 (250 mL) 중 80% v/v 디클로로메탄으로 세정했다. 여액을 진공에서 농축시켜, 적색 오일을 수득하고, 이를 분별 증류했다 (Vigreux 컬럼, 6 플레이트). 65 ~ 73 ℃, 6 ~ 7 mbar 에서 증류된 분획을 수거하여, 6.8 g (45 mmol, 45%) 의 4-시클로프로필-2-플루오로아닐린을 담황색 액체로서 수득했다.
Figure 112008060073671-PCT00351
단계 6: 2-{2-아미노-2-[4-(2-트리메틸실라닐옥시-에톡시)-페닐]-아세틸아미노}-N-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-페닐-부티르아미드 (680 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘 (3 mL) 를 디클로로메탄 (60 mL) 중에 -78 ℃ 에서 용해시켰다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리포스겐 (296 mg, 1 mmol) 의 용액을 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 3 M HCl (60 mL) 를 서서히 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반을 계속했다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜, 150 mg 의 오일성 고체를 수득했고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산 중 65% v/v 에틸 아세테이트), N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1일}-3-페닐-부티르아미드를 황색 고체로서 수득했다 (70 mg, 0.13 mmol, 13%).
Figure 112008060073671-PCT00352
실시예 164
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112008060073671-PCT00353
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00354
실시예 165
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00355
(i) (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 대신에 사용하 고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 114 에 기술한 바와 같이 제조 및 사용했다.
Figure 112008060073671-PCT00356
실시예 166
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00357
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 165 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00358
실시예 167
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-((R)-4-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00359
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 165 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00360
실시예 168
(2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-[(R)-4-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00361
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 165 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-아세트산을 실시예 9 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00362
실시예 169
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4-메틸-펜탄산 (4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00363
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜탄산을 (2S,3S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-부티르산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 165 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00364
실시예 170
(S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4-메틸-펜탄산 (4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00365
(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 169 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 114 에서의 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산의 제조에서 기술한 바와 동일한 방법에 의해, (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-아세트산을 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00366
실시예 171
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-4-메틸-펜탄산 (4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112008060073671-PCT00367
(i) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜탄산을 단계 1 에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 대신에 사용하고, (ii) (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드를 커플링제로서 단계 4 에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00368
실시예 172
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-N-p-톨릴-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00369
(i) 4-메틸-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에 서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00370
실시예 173
(2S,3S)-N-(4-에틸-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00371
(i) 4-에틸-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00372
실시예 174
(2S,3S)-N-(4-이소프로필-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00373
(i) 4-이소프로필-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00374
실시예 175
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00375
(i) 2-플루오로-4-메틸-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00376
실시예 176
(S)-N-(4-tert-부틸-2-클로로-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00377
(i) (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부티르산을 단계 1 에서 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-나프탈렌-2-일-프로피 온산 대신에 사용하고, (ii) 4-tert-부틸-2-클로로-페닐아민을 단계 1 에서 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용하고, (iii) 단계 3 의 후속 단계를 실시예 114 에 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00378
실시예 177
(2S,3S)-N-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00379
(i) 4-에톡시-2-플루오로-아닐린을 단계 2 에서 4-브로모아닐린 대신에 사용하고, (ii) (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 단계 4 에서 (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메톡시-페닐)-아세트산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산을 실시예 80 에 기술한 바와 같이 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00380
실시예 178
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00381
2-플루오로-4-이소프로필옥시아닐린 히드로클로라이드을 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 50 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
Figure 112008060073671-PCT00382
실시예 179
(2S,3S)-N-(4-아제티딘-1-일-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00383
4-아제티딘-1-일-2-플루오로-페닐아민을 2-플루오로-4-요오도아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 50 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다. 4-아제티딘-1-일-2-플루오로-페닐아민을 하기 방식으로 제조했다:
봄베 플라스크 내 에틸렌 글리콜 (465 μl, 8.27 mmol) 및 이소프로판올 (4 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (1 g, 4.14 mmol), 구리 요오다이드 (304 mg, 0.21 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (1.75 g, 8.27 mmol) 의 혼합물에 아제티딘 (304 mg, 5.17 mmol) 을 첨가했다. 플라스크를 밀봉하고, 80 ℃ 로 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고, 물 (3 × 50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 염수층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 역추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 갈색 오일을 수득했다. 오일을 헥산 중 40% v/v 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 함유 분획들을 배합하고, 농축시켜, 4-아제티딘-1-일-2-플루오로-페닐아민을 오렌지색 오일로서 수득했다 (555 mg, 81% 수율).
Figure 112008060073671-PCT00384
실시예 180
(2S,3S)-N-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00385
반응 절차 중 단계 4 를 수행하기에 앞서, 하기 성분치환 (단계 3a) 를 수행한 것을 제외하고는, 실시예 50 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
단계 3a: 아르곤으로 탈기되고 건조된 플라스크에 (2S,3S)-2-아미노-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드 (796 mg, 1.99mmol), 아연 시아나이드 (352 mg, 2.99 mmol), 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (116 mg, 0.1 mmol) 및 건조한 테트라히드로푸란 (4 mL) 를 첨가했다. 80 ℃ 에서의 8 시간 동안의 가열 후, 반응이 없었다. 냉각된 혼합물에 2-디시클로헥실포스피노-2'-6'-디메톡시비페닐 (42 mg, 0.1 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 80 ℃ 로 90 분 동안 가열했지만, 반응은 다시 일어나지 않았다. 냉각된 혼합물에 트리에틸아민 (840 μl, 5.99 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했지만, 반응은 다시 일어나지 않았다. 냉각된 혼합물에 2-디시클로헥실포스피노-2'-6'-디메톡시비페닐 (84 mg, 0.2 mmol) 을 첨가했는데, 85 ℃ 에서의 2 시간 후에도 반응은 여전히 일어나지 않았다. 냉각된 믹스에 rac-2-2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'비나프틸 (125.6 mg, 0.2 mmol) 및 건조한 톨루엔 (2 mL) 를 첨가했다. 85 ℃ 에서 40 시간 동안의 가열 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 1.5 N 황산 수소 칼륨 수용액, 중탄산 나트륨 포화수용액으로 세정하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 역추출했다. 배합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 5 내지 15% v/v 에틸 아세테이트로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 함유 분획의 농축 후, (2S,3S)-2-아미노-N-(4- 시아노-2-플루오로-페닐)-3-페닐-부티르아미드를 황색 잔류물로서 수득했다 (120 mg, 20.2 % 수율).
Figure 112008060073671-PCT00386
실시예 181
(S)-N-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00387
단계 1 을 하기한 바와 같이 수행한 것을 제외하고는, 실시예 43 에 기술한 바와 동일한 방법에 의해 제조했다.
단계 1: 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부티르산 (2.5 g, 7.37 mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.3 mL, 14.74 mmol) 을 0 ℃ 에서 건조한 질소의 분위기 하에서 서서히 적가했다. 혼합물을 15 분 동안 0 ℃ 에서 및 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해시키고, 생성된 용액에 4-아미노-3-플루오로-벤조니트릴 (840 mg, 6.14 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (150 mg, 1.2 mmol) 및 피리딘 (0.78 mL, 9.21 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 및 하룻밤 동안 실온에서 교 반했다. 1 M 시트르산 수용액을 이용하여 반응을 켄칭시킨 후, 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 1 M 시트르산 수용액, 염수, 포화 수성 탄산 나트륨, 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 100% 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올/90% 디클로로메탄으로 구배 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30 분에 걸쳐 정제했다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, [(S)-1-(4-시아노-2-플루오로-페닐카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다 (2.15 mg, 77%).
Figure 112008060073671-PCT00388
실시예 182
(2S,3S)-N-(4-아세틸-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드
Figure 112008060073671-PCT00389
실시예 145 에 기술한 바와 동일한 방법으로 제조하여, 이 화합물을 단계 6 에서의 정제 도중 부산물로서 수득했다.
Figure 112008060073671-PCT00390
실시예 183
MEK 캐스케이드 검정에서의 화합물 IC 50 측정
MEK 저해제로서의 화합물의 평가는 MEK 캐스케이드 구성원을 이용한 IMAP 검정으로 지칭되는 비드-기재 FP 검정으로 수행되었다. 간단히 말하면 상기 검정은 10 mM HEPES, pH 7.0, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.1 mM NaVO4 및 1m M DTT 를 함유하는 반응 용액에서 50 μM ATP, 0.45 nM c-RAF, 11.25 nM MEK, 90.5 nM ERK 및 0.5 μM FITC-표지 ERK (FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2) 의 존재 하에 수행했다. C-RAF, MEK, ERK 및 ERK 펩티드 물질은 반응 완충액에 순차적으로 첨가했다. 활성화된 c-Raf 포스포릴레이트 MEK, 활성화된 MEK 포스포릴레이트 ERK, 및 후속의 활성화된 ERK 는 그의 펩티드 기질을 인산화시킨다. FITC-표지된 펩티드 기질은, 키나아제에 의해 인산화되는 경우, 금속-포스포리간드 상호작용을 통해 3가 금속 양이온으로 유도된 나노입자에 결합한다. 상기 결합된 플루오레세인화 포스포릴화 생성물의 결과, 결합된 생성몰의 분자 운동성의 저하에 의해 분극된 신호에서의 증가가 야기된다. 화합물의 10 개 지점에서의 일련의 희석물을 MEK 캐스케이드 검정에 첨가한 후, ERK 및 ERK 펩티드 기질을 혼합했다. 반응을, MEK 활성화를 위해서는 37 ℃ 에서 20 분 동안, ERK 활성화를 위해서는 20 분 동안 ERK 펩티드 기질 인산화를 위해서는 30 분 동안 인큐베이션한 후, IMAP 비드의 결합을 위해 실온에서 하룻밤 동안 인큐베이션 했다. IMAP 검정은 384-웰 플레이트 포맷에서 수행했다. 형광 분극에서의 변화는 LJL 장치로, 여기 (excitation) 를 위해서는 485 nm 에서, 발광을 위해서는 530 에서 측정했다. 분극값 (MP) 은 하기와 같이 계산했다:
(MP) = 1000 x (강도세로방향 - 강도가로방향)/ (강도세로방향 + 강도가로방향).
IC5O 값은 Excel XLfit3 wizard 를 이용하여 생성했다. 화합물의 존재 하에서 반응의 활성 백분율 및 저해 백분율을, 그의 MP 값과 화합물 없이 구한 값 (100 % 활성으로서) 을 비교하여 계산했다.
상기 검정에서 화학식 I 의 화합물은 하기 구체적 데이터로부터 볼 수 있듯이, 10 마이크로몰 미만의 IC50 값을 나타냈다.
Figure 112008060073671-PCT00391
Figure 112008060073671-PCT00392
Figure 112008060073671-PCT00393
Figure 112008060073671-PCT00394
Figure 112008060073671-PCT00395
Figure 112008060073671-PCT00396
Figure 112008060073671-PCT00397

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure 112008060073671-PCT00398
    [식 중, R1 은 브로모, 요오도, 에티닐, 시클로알킬, 알콕시, 아제티디닐, 아세틸, 헤테로사이클, 시아노, 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소, 클로로, 플루오로 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3 은 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, 임의 치환되는 아릴, 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R5 는 수소 및
    Figure 112008060073671-PCT00399
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    이때, R6 은 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 트리할로알킬, 알킬, 임의 치환 되는 아릴, 및 임의 치환되는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬 및 트리할로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R6 및 R7 은 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있고, R8 은 수소임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    Figure 112008060073671-PCT00400
    [식 중:
    R1 은 브로모, 요오도, 에티닐, 시클로알킬, 알콕시, 아세틸, 알킬티오, 헤테로사이클, 시아노, 직쇄 저급 알킬 및 분지쇄 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소, 클로로, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3 은 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4 는 임의 치환되는 아릴, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R5 는 수소 및
    Figure 112008060073671-PCT00401
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    이때, R6 은 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 티오할로 저급 알킬, 저급 알킬, 임의 치환되는 아릴, 및 임의 치환되는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 티오할로 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R6 및 R7 은 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있고, R8 은 수소임].
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 요오도, 에티닐 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2 가 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R5 가
    Figure 112008060073671-PCT00402
    이고, R7 및 R8 은 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R4 가 임의 치환되는 아릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 이 요오도, 에티닐 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R2 가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R3 이 수소이고, R4 가 임의 치환되는 페닐이고, R5 는
    Figure 112008060073671-PCT00403
    이고, R6 이 임의 치환되는 페닐이고, R7 이 메틸이고, R8 이 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R4 가 알콕시에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 이 요오도이고, R2 는 클로로 및 플루오로로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R6 이 페닐이고, R4 는 2,3-디히드록시-프로폭시기 및 2-히드록시-에톡시기로부터 선택되는 하나에 의해 치환되는 페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4 가 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 페닐기인 화합물:
    -할로겐,
    -P(O)(O-CH3)2,
    -P(O)(OH)2,
    -S(O)2-(C1-C6 알킬),
    -(O-CH2-CH2)2-O-CH3, 및
    -O-(C1-C6 알킬) [이때 알킬기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환됨:
    -OH,
    -옥소,
    -C3-C6 시클로알킬,
    -O-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2 (이때 알킬기는 -OH 에 의해 비치환 또는 치환됨), 또는
    - 4 내지 6-원 헤테로사이클 (이때 헤테로 원자는 N, S 및 O 로부터 선택됨)].
  13. 제 12 항에 있어서, R5 가 1-페닐-에틸인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 이 요오도이고;
    R2 가 수소 또는 플루오로이고;
    R3 이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R5 가 하기에 의해 비치환 또는 1 회 치환된 벤질인 화합물:
    -(C1-C6) 알킬,
    -플루오로 또는 클로로,
    -CN,
    -O-(C1-C6) 알킬, 및
    -CF3.
  16. 제 12 항에 있어서, R5 가 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 비치환되거나, 1 또는 2 회 치환된 (C1-C6) 알킬인 화합물:
    - 나프틸, 피리디닐, 티아졸릴, 브롬에 의해 임의 치환되는 티오페닐, 메틸에 의해 임의 치환되는 이미다졸릴; 또는
    -(C3-C6) 시클로알킬,
    -CF3,
    -O-(C1-C6) 알킬,
    -O-CH2-페닐,
    -S(O)2-메틸,
    -옥소, 또는
    -NH2 .
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    (2S,3S)-N-(4-브로모-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2R,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-티오펜-3-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
    (S)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
    (S)-2-[(R)-4-(4-아세틸아미노-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
    (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-요오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르;
    (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-((R)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드;
    (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드;
    (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-o-톨릴-프로피온아미드;
    (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-m-톨릴-프로피온아미드;
    (S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-p-톨릴-프로피온아미드; 및
    (S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    (2S,3S)-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
    (2S,3S)-N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드; 및
    (2S,3S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 약학 조성물.
  20. 제 11 항 또는 제 14 항에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 약학 조성물.
  21. 제 18 항에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제로서의 용도를 위한 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 암, 특히 고체 종양, 더욱 특히 폐, 유방, 결장 및 전립선 종양의 치료용 약제로서의 용도를 위한 화합물.
  24. 암, 특히 고체 종양, 더욱 특히 폐, 유방, 결장 및 전립선 종양의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식 9 의 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 존재 하에서 0 ℃ 미만의 온도에서 및 염기의 존재 하에서 반응시켜, 상응하는 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008060073671-PCT00404
    [식 중, 모든 치환기 R1 내지 R5 는 제 1 항에 제공된 의미를 가짐].
  26. 본원에서 앞서 실질적으로 기술한 바와 같은 신규 화합물, 중간체, 방법 및 용도.
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