TW200800215A - Novel compounds - Google Patents

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200800215 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吼咯并嘧啶衍生物、包含其之組合物及藥 劑’以及製備該等化合物、組合物及藥劑之方法及其用 途。該等吡咯并嘧啶衍生物對治療與不當Syk活性相關之 疾病及病狀’尤其對治療發炎性及過敏性疾病具有潛在的 治療益處。 【先前技術】 Φ 脾臟酪胺酸激酶（Syk)為蛋白酪胺酸激酶，其已描述為 免疫受體在發炎細胞（包括肥大細胞、B細胞、巨嗟細胞及 嗜中性細胞）之宿主中信號傳輸的關鍵介體。 該等免疫受體（包括Fc受體及B細胞受體）對過敏性疾病 與抗體介導之自體免疫疾病係重要的且因此Syk藥理學上 之干擾可以所想方式治療該等病症。 過敏性鼻炎及哮喘係與涉及眾多細胞類型（包括肥大細 胞、嗜伊紅細胞、T細胞及樹突狀細胞）之過敏性反應及發 馨 炎情況相關的疾病。繼暴露於過敏原之後，IgE(FcsRI)及 IgG(FcsRI)之較高親和性免疫球蛋白受體變成交聯型且活 化在肥大細胞及其他細胞類型中導致促發炎性介體及氣管 痙攣素原之釋放的後續過程。例如在肥大細胞中，藉由過 敏原交聯之IgE受體導致介體之釋放，其包括組織胺自預 成型之顆粒中釋放以及最新合成之脂質介體（包括前列腺 素及白三烯）的合成及釋放。

Syk激酶為經非受體連接之酪胺酸激酶，其在轉換與交 115233.doc 200800215 聯FcsRl及或FcsRl受體相關之後續細胞信號中係重要的且 經配置於早期信號級聯反應中。例如在肥大細胞中，繼受 體-IgE複合物之過敏原交聯之後FcsRl信號傳輸之早期順 序首先涉及Lyn(Src族群酪胺酸激酶）且隨後涉及Syk。因此 預期Syk活性抑制劑應抑制所有後續信號級聯反應，藉此 緩和源自促發炎性介體及痙攣素原之釋放的立即過敏性反 應及有害情況（Wong 等人 2004，Expert Opin. Investig. Drugs (2004)13(7)743-762) 〇 近來已展示在治療過敏性鼻炎之階段性I/II研究中經鼻 内給藥的Syk激酶抑制劑R112(Rigel)引起PGD2(其為與在過 敏性鼻漏中之改良高度相關的關鍵免疫介體）之統計上顯 著的降低，並且經一系列指示劑證明安全，因此提供局部 Syk激酶抑制劑之臨床安全及功效的最初證據。（Meltzer， Eli Ο·; Berkowitz，Robert Β·; Grossbard，Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)，115 (4)，791-796)。在過敏性鼻炎之較新近階段II臨床試驗（Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)中，展示R112與安慰劑 比較缺乏功效。 類風濕性關節炎（RA)為影響約1%人口之自體免疫疾 病。其特徵為關節連接部發炎導致骨質及軟骨的破壞衰 弱。導致可逆B細胞耗盡之利妥昔單抗（Rituximab)的近期 臨床研究（J.C.W· Edwards 等人 2004，New Eng. J· Med. 350:2572-2581)已展示，以B細胞功能作為目標對諸如RA 之自體免疫疾病係適當的治療策略。臨床益處與自體反應 I15233.doc 200800215 性抗體（或類風濕因子（Rheumatoid Factor))的降低相關聯 且該等研究表明B細胞功能及實際上自身抗體之產生對疾 病之病變發展係主要的。 使用來自缺乏脾臟酪胺酸激酶（Syk)之小鼠之細胞的研 究已顯示該激酶在B細胞功能中之非冗餘作用。Syk缺乏之 特徵表現為阻斷B細胞發展（M. Turnei:等人1995 Nature 379:298-302 及 Cheng 等人 1995, Nature 378:303-306)。該等 研究與對缺乏Syk之成熟B細胞的研究（Kurasaki等人2000, • Immunol. Rev. 1 76:19-29)共同顯示Syk對B細胞之分化及活 化係必需的。因此抑制RA患者之Syk可能阻斷B細胞功能 且藉此降低類風濕因子之產生。除Syk在B細胞功能中之作 用外，且進一步與RA之治療相關者係需要Fc受體（FcR)信 號傳輸中之Syk活性。已表明由RA中之免疫複合物活化之 FcR有助於許多促發炎性介體的釋放。 本發明係關於為Syk激酶活性之抑制劑的新穎吨洛并喊 咬化合物。因此該等ϋ比洛并”密咬衍生物對治療與不當Syk ® 活性相關之病症，尤其對治療及預防藉由Syk所介導之疾 病狀態具有潛在的治療益處。該等疾病狀態可包括發炎 性、過敏性及自體免疫疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、 克隆氏病（Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻 炎、牛皮廯、硬皮病、蓴痲疹、類風濕性關節炎、多發性 硬化症、癌症、HIV及狼瘡。 【發明内容】 115233.doc 200800215 在本發明之一態樣中，其提供式（i)之化合物或其鹽或溶 劑合物：

其中： R1為Η或C1-3烧基；

R為<^_6烷基、Cw鹵烷基、c3_7環烷基或匕^伸烷基c3; 環烧基，其中各環烷基可由一或多個獨立選自Gy烷基或 鹵素之取代基取代； R3為： (a)六員雜芳基係選自3-吡啶基、私吡啶基或5_嘧啶基（其每 一者可視情況由一或多個獨立選自OH、=〇、Ci 3烷基、 NHCOC^烷基、Cl-6烷氧基、C0Cl-6烷基、C()_3伸烷基 COOCw烷基之取代基取代）； • (b)基團

P

Q 其中P及Q—起形成5-7員碳環、雜環或雜芳環，彼等環可 視情況由一或多個獨立選自以下各基之取代基取代：在各 碳上由多至兩個（：1-3烷基或氟取代或由=〇取代或由〇H、 C!-3烷氧基、Cw鹵烷基、c〇_3伸烷基NR5R6取代，在各氮 上由C!-3烷基、COC〗-3烷基、C〗·3伸烷基Cs7環烷基、苯基 115233.doc -9- 200800215 (視^況由氣取代）或C〇-3伸烷基NR5R6取代或在硫上由=0或 (=〇)2取代； R5及R6獨立為Η或CK3烷基； (C)基團

其中R、S及τ之一者為11且其餘取代基獨立選自： η、C1-6烷基、Ci 6鹵烷基、C"燒氧基、〇H、C16經烷 基、CN、（:”環烷基、0苯基、〇CH2苯基、鹵素、 C〇〇R7、伸院基 COOR7、XNR8R9、XCONR8R9、 XS02NR8R9、NfcOCu 烷基、烷基、 〇CH2CONR8R9、SC^Cw烷基、單環雜芳基（視情況由甲基 取代）； R為Η或-C1 _ 3烧基； X為鍵或Cw伸烷基； R8及R9獨立為Η、Cr_6烷基、Cw鹵烷基、（：16羥烷基、 C3·7%烧基、Ci _3伸烧基C3_7環烧基、苯基（視情況由一或多 個獨立選自鹵素、-Cw烷基、CN、或S〇2CF3取代基取 代）、Cw伸烷基苯基、Cw伸烷基OCw烷基；或 R8及R9與其連接的N—起形成4-、5-或6員雜環基團，該 雜環基團視情況包含另一選自Ο、S或N之雜原子且視情況 在各碳上由多至兩個Ci_6烧基或鹵素取代或由：=Q或^ 6燒 氧基取代，在任何可選氮上由Cw烷基、cOCi-3烷基或 115233.doc -10- 200800215 卜0)2取代； cooc"烷基取代及在任何可選硫上由=0 R4為Η或-Cw烷基。 在本發明之另-態樣中’其提供包含式⑴之化合物或立 鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑 之一或多者的醫藥組合物。 在本發明之另一態樣中，其提供用於療法之式⑴之化合 物或其鹽或溶劑合物。 在本發明之另一態樣中，其提供用於治療由不當syk活 性所介導之疾病或病狀的式⑴之化合物或其鹽或溶劑合 物。 在本發明之另一態樣中，其提供在製造用於治療由不當 Syk活性所介導之疾病或病狀的藥劑中式⑴之化合物或二 鹽或溶劑合物的用途。 【實施方式】 如本文所用術語"有效量”意謂將引發（例如）由研究者或 臨床醫師所尋找之組織、系統、動物或人類的生物或醫學 反應之藥物或藥劑的數量。此外，術語"治療有效量"意謂 與並未接受該數量之相應受檢者相比導致疾病、病症或副 作用之經改良之治療、治癒、預防或改善或疾病或病症之 發展速度降低的任何數量。術語亦包括有效增強正常生理 機能之數量在其範圍内。 如本文中所用術語"烧基”係指具有規定數量之碳原子的 直鏈或支鏈烴基。如本文所用術語"Ci_Cs烷基"及"^-匕烷 基"係指分別包含至少1且至多3或6個碳原子之如以上定義 115233.doc -11- 200800215 之烷基。如本文中所用"烷基，，之實例包括（但不限於）甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基及其類似物。 如本文所用術語"伸烷基”係指具有規定數量之碳原子的 直鍵或支鍵二價煙基。如本文所用術語"c! _ c 3伸烧基”及 "Ci-C6伸烷基”係指分別包含至少1且至多3或6個碳原子之 如以上定義之伸烷基。如本文中所用”伸烷基”之實例包括 (但不限於）亞甲基、伸乙基、正丙烯、正丁烯及其類似 物。 如本文所用術語”鹵素”係指氟（F)、氣（C1)、溴（Br)或碘 (I)且術語，，鹵基"係指函素基：氟（_F)、氯（·α)、溴（_Br)及 碘（-1)。 如本文所用術語"鹵烷基"係指由至少一個鹵基（該_基如 本文中所定義）取代之如以上定義之烷基。適用於本發明 之該等支鏈或直鏈鹵烷基的實例包括（但不限於）經一或多 • 個齒基（例如氟、氯、溴及碘）獨立取代之甲基、乙基、丙 基、異丙基、異丁基及正丁基。 如本文所用術語"環烷基"係指包含規定數量之碳原子的 非方無％烴壞。以類似方式術語"CrC7環烷基"係指具有3 至7個碳原子之非芳族環烴環。適用於本發明之例示性"環 烷基，，包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及 壤庚基。 如本文所用術語"碳環，，係指飽和或具有一或多種不飽和 度之包含碳及氫原子的非芳環。 115233.doc -12- 200800215 如本文所用術語”雜環"或術語，，雜環基”係指飽和或具有 一或多種不飽和度之包含一或多個選自S、s(0)、s(0)2、 ο或N之雜原子取代基且具有規定數量之環成員的非芳族 雜環。 、 ^本文所用術語”燒氧基"係指基團Ra〇_，其中Ra為如以 上定義之燒基且術語"Ci_C3烧氧基"及"CA烧氧基”係指 如本文中所疋義之烷氧基，其中烷基部分包含至少1且至 f 3或6個碳原子。適用於本發明之例示性” CVC3烧氧基”及 "C1_C0烷氧基”包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。 、如，文所用術語"卣烧氧基”係指基團H，其中Ra為如 =上定義之鹵烷基且術語"Ci-Cd烷氧基，，係指如本文中所 義之卣烷氧基’其中鹵烷基部分包含至少1且至多6個碳 原子適用於本發明之例示性齒烧氧基包括（但不限 於）三氟甲氧基。 如本文中所用術語”經基"係指基團_〇H。 ’、1另作”兒明，否則術語"雜芳基"係指具有規定數量之 環成員（例如碳及雜原子N、〇及/或S)且包含選自N、〇及s 乂 3或4個雜原子的芳族單環及稠合二環芳環。特定 雜芳基實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡 峻、三嗤、四唾、噻唾…惡唾、異。惡唾…惡二。坐、嗟二 ::異噻唑…比啶、噠嗪、咣嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、 j并夫南苯并噻吩、苯并氮呼、苯并味嗤⑽以祕細㈤、 115233.doc -13- 200800215 如本文所用術語"㈣基"係指由至少—㈣基（該經基如 本文中所定義)取代之如以上定義之烷基。適用於本發明 之支鏈或直鏈"Cl_C6羥烷基"的實例包括（但不限於）經一或 多個經基獨立取代之甲I、乙基、丙基、異丙基、異丁基 及正丁基。 如本文所用術語，，視情況"意謂隨後所描述之情況可 未必發生且包括存在之情況與並未存在之情況。 ^ 如本文所用術語"取代"係指使用經命名之取代基取代， 除非另作說明，否則允許多級取代。 術語”Syk抑制劑”用以意謂抑制Syk受體之化合物。 術語”Syk所介導之疾病"或，，由不當Syk活性所介導之病 症或疾病或病狀”用以意謂由Syk激酶機制所介導或調節的 任何疾病狀態。該等疾病狀態可包括發炎性、過敏性及自 體免疫疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、成人 呼吸窘迫症候群（ARDs)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、支氣 管炎、皮1、過敏性鼻炎、牛皮癖、硬皮病、尊麻疹、類 風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、刪及狼瘡，尤其 哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、成人呼吸窘迫症候群 (ARDs)、過敏性鼻炎及類風濕性關節炎。 如本文所用"本發明之化合物”意謂式⑴之化合物或其 鹽、溶劑合物或生理性官能衍生物。 如本文所用術語"溶劑合物"係指藉由溶質（於本發明中為 式（I)之化合物或其鹽）與溶劑所形成之具有可變化學計量 的複合物。對於本發明之目的而言該等溶劑不可干擾溶質 H5233.doc -14- 200800215 之生物4性。適合之溶劑實例包括（但不限於）水、丙_、 甲鮮、乙醇及乙酸。所用之溶劑較佳為醫藥學上可接為之 溶劑。適合之醫藥學上可接受之溶劑之實例包括水、二 及乙酸。溶劑最佳為水。 式⑴化合物可具有以多種形式結晶出稱為多態現象之特 徵的能力且應瞭解該等多晶型形式（"多晶型物"）在式⑴之 耗臂内。乡態現象通常可響應於溫度或壓力或兩者之改變 而出現且亦可由在結晶過程中之變化產生。多晶型物可以 多種在此項技術中已知之物理性質（諸如x射線繞射圖樣、 可溶性及熔點）而區分。 本文中所述之某些化合物可包含一或多個對掌性原子或 可另外能夠以兩種對映異構體存在。因此本發明之化合物 包括對映異構體之混合物以及純對映異構體或對映異構性 田集奶合物。以上述式⑴表示的化合物之個別異構體以及 其任何全部或部分平衡之混合物亦包括於本發明之範疇 内。本發明亦涵蓋作為混合物之由上式表示的化合物之個 別異構體，且其異構體中一或多個對掌性中心經翻轉。 亦應注意式（I)化合物可形成互變異構體。應瞭解本發明 之化合物的所有互變異構體及互變異構體之混合物包括於 本發明之化合物的範_内。 在一實施例中，R1表示Η或甲基。在另一實施例中&1表 示Η。 在一實施例中，R2表示C w烧基，例如·i _甲基乙基。在 另一實施例中，R2表示Cu鹵烷基，例如ι_三氟乙基。 115233.doc -15- 200800215 在 κ施例中’ R1表示Η且尺2為Cu烧基，例如甲基乙 基。在另一實施例中，R1表示Η且化2為（：1_3鹵烷基，例如i 三氟乙基。 在一實施例中，R4為Η或CH3。在另一實施例中，R4為 Η。 在一實施例中，R3為基團

τ 其中R、S及Τ之一者為11且其餘取代基獨立選自： Η、Ck烷基、cK6鹵烷基、Cl-6烷氧基、〇H、Ci 6羥烷 基、CN、C3.7環烷基、〇苯基、〇CH2苯基、鹵素、 COOR7、C!_3 伸燒基 C〇〇R7、xnr8r9、xc〇nr8r9、 xso2nr8r9、Nfcocw 烷基、NR7S〇2Ci6 烷基、 OCH2CONR8R9、SC^C!·3烷基、單環雜芳基（視情況由，曱基 取代）； R7為Η或-Cu烷基； X為鍵或Ci-3伸烧基；及 R8及R9係如以上所定義。 在另一實施例中，R3為基團： 115233.doc -16 - 200800215 其中R為Η且S及T獨立選自： Η、Cu烧基、Ci-6鹵烧基、〇1-6垸氧基、〇H、6羥烷 基、CN、C3_7環燒基、〇苯基、〇ch2苯基、鹵素、 COOR7、Ci-3 伸炫基 COOR7、X取8R9、xc〇NR8R9、 XS02NR8R9、NRyCOCu 炫基、NR7s〇2C! 6 烧基、 OCHWONW、S〇2Cl-3烷基、單環雜芳基（視情況由甲基 取代）； X為鍵或Cw伸烷基；及 R7、R8及R9係如以上所定義。 在另一實施例中，R3為基團： 其中R為H，S為XCONR8R9且X為鍵，且τ為氫或鹵素； 且R8及R9係如以上所定義。 在另一實施例中，R3為基團：

其中R及T各自為氫且8為c〇NR8R9 ; 且R8及R9係如以上所定義。 在一實施例中，R8及R9各自為氫。 在一實施例中’ R8為氫及R^Cl-0烷基、&函烷基 C3·7環烷基或(^-3伸烷基C37環烷基、較佳正丙基。 115233.doc -17· 200800215 在一實施例中，尺8為Cw烷基、Ci 6鹵烷基、C3 7環烷 基、Cw伸烷基C3.7環烷基且…為匕^烷基、Ci6_烷基、 C3-7環烧基、Cl·3伸烧基(^3_7環烧基。 在一實施例中’ R8及R9與其連接的N—起形成4-、5-或6 員雜環基，其視情況包含另一選自〇、S或N之雜原子且視 情況在任何可選氮上由Ci_6烷基取代且在任何可選硫上由 =0或（ = 0)2取代。 在另一實施例中.，其提供式（IA)之化合物戒其鹽或溶劑 合物：

(ΙΑ) 其中： R1表示Η ; R為C 1 _3 _烧基；

R3為基團：

其中R及Τ各自為氫且S為CONR8R9 ; R8為氫及R9為CV6烷基、c1-6鹵烷基、C3-7環烧基、Cle3 伸烧基C3·7環烷基、較佳正丙基；或 R為<^-6烷基、C!_6鹵烷基、C3-7環烷基、Cl-3伸燒基 115233.doc -18- 200800215 環烷基且…為匕·6烷基、c〗·6鹵烷基、C3 7環烷基、Ci_3伸 燒基。3-7每烧基；或 R8及R9與其連接的N一起形成肛、5_或6員雜環基，其視 情況包含另一選自〇、S*N之雜原子且視情況在任何苛選 氮上由Cw烷基取代且在任何可選硫上由=〇、（二〇)2取 代，及 R4為 Η 〇

應理解式（ΙΑ)亦可表示為式（ΐΒ) ··

當插入R1、R3及R4之值時。 雖然對於各變數而言各變數之實施例通常單獨列於上 文’本發明亦包括其中式⑴之若干或各實施例係選自上列

之實施例之每一者的彼等化合物。因此本發明意欲包括各 變數之實施例的所有組合。 本發明之化合物之特殊實例包括如以下實例部分中所述 之實例1-52，尤其包括： Ν丙基4-({心[(2,2,2-三氟乙基）胺基卜各并[2,3_幻 嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺； ， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之化合物可為醫藥學上可接受之鹽之形式及蠘 115233.doc -19- 200800215 可以此形式投藥。對於適合之鹽的回顧可參見如咖等 人，J· Pharm. Sci· 1977, 66, 1-19。 本發明之鹽通常為醫藥學上可接受之鹽。包涵於術注 "醫藥學上可接受之鹽”之内的鹽係指本發明之化合物 毒的鹽。 適合之醫藥學上可接受之鹽可包括酸加成鹽或鹼加成 鹽。 乂 面藥學上可接受之酸加成鹽可藉由式（I)化合物與適合之 t機酸或有機酸（諸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸Y磷 酸、琥㈣、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、丙酸、反丁烯二 馱、栘棣酸、酒石酸、乳酸、笨甲酸、水楊酸、麩胺酸、 天“女酉夂、對曱苯確酸、苯石黃酸、甲石黃酸、乙石黃駿、諸如 孓萘磺酸之萘磺酸或己酸）視情況於適合之溶劑（諸如有機 溶劑）中以獲得通常（例如）由結晶及過遽而分離之鹽的反應 =$成式⑴化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽可包含 或為(例如)虱溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽 '磷酸 :、琥嶋、順丁浠二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸 :反丁烯一酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱 :鹽二,揚酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲笨磺酸 *苯石尹、1鹽 '甲磺酸鹽、乙續酸鹽、蔡確酸鹽（例如2·蔡 石黃酸鹽）或己酸鹽。 ” *在本么明之化合物的分離中亦可使用其他非醫藥學 =可接受之鹽（例如草酸鹽或三氟乙酸鹽），且其包括於本 發明之範曹内。 115233.doc •20- 200800215 本發明包括其範_内式⑴化合物之所有可能的化學計量 及非化學計量形式。 咸信式（I)化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官能衍生物 為Syk活性抑制劑且因此可能適用於治療與不當Syk活性相 關之疾病及病狀。 因此本發明提供用於治療且尤其適用於治療由不當Syk 活性所介導之疾病及病狀的式⑴化合物及其鹽、溶劑合物 及生理性官能衍生物。 本文中所指不當Syk活性為任何偏離特定哺乳動物受檢 者所需之正常Syk活性的Syk活性。不當Syk活性可採用活 性異常增加或Syk活性之定時及或控制失常的形式。該不 當活性可隨後（例如）由導致不當或非受控活化之蛋白激酶 過度表達或突變產生。 在另貝％例中，本發明係針對調節、調整或抑制Syk 之方法I用於預防及/或治療與未經調節之咐活性有關 之病症。 在另貝鉍例中，本發明提供治療患有由Syk活性所介 導之病症之哺乳動物的方法，其包括投予有效量之式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或生理性官能衍 生物至該受檢者。 在另貝知例中，本發明提供式（I)化合物或其醫藥學上 可接文H容劑合物或其生理性官能衍生物在製備用於 治療由Syk活性所介導之病症的藥劑中的用途。 在另一實施例中’由不當S师性所介導之疾病或病狀 115233.doc 200800215 為類風濕性關節炎。 在另一實施财，&不當Syk活性所介導之疾病或病狀 為過敏性鼻炎。 在另一實施财，纟不當Syk活性所介導之疾病或病狀 為慢性阻塞性肺病（COPD)。 在另一實施例中，由不當Syk活性所介導之疾病或病狀 為成人呼吸窘迫症候群（ARDS)。 雖然有可能用於治療之式⑴化合物以及其鹽、溶劑合物 及生理性官能衍生物可作為未加工的化學製劑投藥，但活 性成分有可能作為醫藥組合物存在。因此本發明進一步提 供包含式（I)之化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官能衍生 物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的 醫藥组合物。式（I)之化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官 能衍生物係如上所述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須在與調 配物之其他成份相容的意義上係可接受的且對其接受者無 害。根據本發明之另一態樣，其亦提供醫藥組合物2製備 方法，其包括混合式（I)之化合物或其鹽、溶劑合物及生理 性官能衍生物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑 或賦形劑。 本發明之醫藥組合物可以包含每單位劑量預定數量之活 性成分的單位劑量形式存在。該單位視經治療之病狀、給 藥途徑及患者之年齡、體重及病狀而定可包含（例如叩 至1 g、較佳1 mg至700 mg、更佳5 11^至1〇〇 式⑴化 合物。目此可每天投予該等單位劑量若干次。較佳單位劑 115233.doc -22- 200800215 S組合物為包含如 若干次）之活性成分或复/<日#1量或小劑量（每天投藥 等醫—合物以部份的彼等組合物。此外該 備。樂蜊予技術中所熟知之方法之任一者製 例：！1 月之醫藥組合物可適合於藉由任何合適路徑投率， 例如错由經口 (包括頰 叔糸 等組合物可由藥劑學技忙中：广吸入或經鼻路徑。該 性成八盥哉卞丨斗 支何中已知之任何方法(例如由將活 味成刀與載劑或賦形劑缔合）來製備。 在另一實施例中，本發明提供適合 而用於治療(例如)類風濕性關節炎的醫藥組合物。 而t二Γ例中’本發明提供適合於藉由經鼻途徑投藥 用於’…療(例如)過敏性鼻炎的醫藥組合物。 广在另λ施例中，本發明提供適合於藉由經吸入途徑投 樂而用於治療（例如）⑶PD或ARDS的醫藥組合物。 U口服之本發明之醫藥組合物可以離散單位形式存 ’諸如囊劑或錠劑；粉劑或顆粒劑：於水或非水液體中 =或懸浮液；可食用發泡體或發泡劑；或水包油型液 乳膠或油包水型液乳膠。 例如對於以錠劑或囊劑之形式口服而言，活性藥物組份 :與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙 醇甘油、水及其類似物）組合。粉劑藉由將化合物礙碎 至合適之精細尺寸且與同樣經碾碎之醫藥載劑（諸如可食 性碳水化合物，例如以澱粉或甘露糖醇形式)混合來製 備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 115233.doc -23- 200800215 囊劑藉由製備如上所述之粉末混合物且填充經成形之明 膠鞘來製造。填充操作之前可將諸如膠狀二氧化矽、滑 石、硬脂酸鎮、硬脂酸約或固體聚乙二醇之助流劑及潤滑 劑添加至粉末狀混合物中。亦可添加諸如洋菜、碳酸鈣或 碳酸鈉之崩解劑或增溶劑以改良攝取囊劑時藥劑之可用 性。 ' 此外，當需要或必需時亦可將合適之黏合劑、潤滑劑、 崩解劑及著色劑併入混合物中。合適之黏合劑包括澱粉、 明膠、諸如葡萄糖或β-乳糖之天然糖、玉米甜味劑、諸如 阿拉伯膠、黃耆膠或海藻酸鈉之天然膠及合成膠、羧甲基 纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。適用於該等劑型之潤 滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸納、乙酸 納、氣化納及其類似物。崩解劑包括（但不限於）殿粉、甲 基纖維素、竣脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。鍵劑（例 如）精由製備粉末狀混合物、粒化或乾壓、添加潤滑劑及 崩解劑且壓入錠劑中來調配。粉末狀混合物藉由將以適當 方式碾碎之化合物與如上所述之稀釋劑或鹼且視情況與黏 合劑（諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯嘻唆 酮）、溶液遲延劑（諸如石蠟）、再吸收加速劑（諸如季鹽）及/ 或吸收劑（諸如膨潤土、高嶺土或構酸氫舞）混合來製備。 粉末狀混合物可藉由與黏合劑（諸如糖漿、殿粉糊、阿卡 迪亞黏液（acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液）潤, 濕且壓過篩子來粒.化。作為粒化之替代法，可將粉末狀混 合物穿過壓片機且產物為經不完全成形之碎裂為顆粒劑的 115233.doc -24- 200800215 塊芯。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤 滑顆粒劑以防止黏住壓錠模具。隨後經潤滑之混合物壓縮 成錠劑。在不經受粒化或塊化步驟的情況下，本發明之化 合物亦可與自由流動性惰性載劑組合且直接壓縮成_。 可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合材料之塗層及蠟之磨 光塗層組成的透明或不透明防護塗層。可將染料添加至該 等塗層中以區分不同單位劑量。

可以單位劑量形式製備諸如溶液、糖漿及酒劑之口服液 體以便使給定之數量包含化合物之預定數量。糖漿可藉由 將化合物溶解於以適當方式調味之水溶液中來製備^酒 劑經由使用無毒之賴性媒㈣製m液可藉由分散 化合物於無毒之媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑 (諸如乙氧化異十八醇及聚氧伸乙基山梨糖醇醚）、防腐 劑、風味添加劑（諸如薄荷油或㈣甜味料或糖精或其他 人工甜味料）及其類似物。 ▲右U，口服之劑量單位組合物可微囊密封。亦可製備 4配物例如）藉由塗佈或包埋顆粒材料於聚合物、壤或 其類似物中來延長或持續釋放。 、式⑴化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官能衍生物亦可 以月曰貝體傳遞系統（諸如單層小微絲、單層大微脂粒及 多層微脂粒)之形式投藥。脂質體可由多種磷脂(諸如膽固 醇、十八胺或磷脂醯膽鹼）形成。 /⑴化合物及其鹽、溶劑合物及生理性官能衍生物亦可 耩由使用單株抗體作為特殊載劑（複合分子偶合至其上）來 115233.doc -25- 200800215 傳輸。該等化合物亦可與作為可乾向輸送之藥物載劑的可 溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯咄咯啶酮、哌 喃共聚物、聚經基丙基甲基丙烯酿胺紛、聚經基乙基天冬 醯胺酴或由十六醯基殘基取代之聚氧化伸乙基聚離胺酸。 此外，化合物可與一類適用於獲得藥物之控制釋放之可生 物降解的聚合物（例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羥基丁酸、 聚原酸酯、聚縮醛、聚喃（p〇lydihydr〇pyran)、聚氰基丙烯 酸ί旨及水凝膠之交聯或兩性喪段共聚物）偶合。 經吸入投藥之劑型可便利地調配為霧劑或乾粉劑。 對於合適於及/或適合於經吸入投藥之組合物而言，較 佳式（I)之化合物或鹽為顆粒尺寸簡約型且更佳藉由微粉化 獲得或可獲得尺寸簡約型。尺寸簡約型（例如微粉化）化合 物或其鹽或溶劑合物之較佳粒徑定義為約〇 . 5至約1 〇微米 之DM值（例如使用雷射繞射量測）。 例如Ί吸入投樂之霧劑調配物可包含有效成分於醫藥學 上可接受之水或非水溶劑中之溶液或微懸浮液。霧劑調配 物可以單一劑量或多劑量形式在密封容器中以無菌形式存 在其可採用濾筒或再填充物形式以用於霧化裝置或吸入 器。或者密封容器可為整體施配裝置，諸如意欲在一旦容 器之内容物已排空時拋棄的單劑量經鼻吸入器或備有計量 閥之霧劑施配器（經計量之劑量吸入器）。 當該劑型包含霧劑施配器時，該施配器較佳包含諸如壓 縮空氣、二氧化碳或有機推進劑（諸如氫氟碳（HFC))之在 壓力下之合適的推進劑。合適之H FC推進劑包括 115233.doc -26- 200800215 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烧及1，1，152_四氤乙护 & °務劑劑型亦可 採用泵送喷霧器的形式。受壓之霧劑 一、 匕έ活性化合物之 溶液或懸浮液。此可需要倂入另一賦形 、 d (例如共溶劑及/ 或界面活性劑）以改良懸浮液調配物之分散特性及均一 性。溶液調配物亦可需要添加諸如乙醇之共溶劑I。亦可倂 入其他賦形劑調節劑以改良調配物之（例如）穩定性及/或口 味及/或細粒質量特徵（數量及/或外形）。 對於合適於及/或適合於經吸入投藥之醫藥組合物而 言，較佳醫藥組合物為乾粉可吸入型組合物。胃組合物可 包含諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或殿粉之粉末 主劑、式（I)化合物或其鹽或溶劑合物（較佳以顆粒尺寸簡 約型）及視情況諸如L-白⑮酸或另一胺基酸及/或硬脂酸金 屬鹽（諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣）之效能調節劑。乾粉可吸 入型組合物較佳包含乳糖與式⑴化合物或其鹽之乾粉狀摻 合物。乳糖較佳為例如乳糖單水合物之乳糖水合物及/或 較佳為吸入級及/或精細級乳糖。乳糖之粒徑較佳由為直 徑小於1000微米（例如10·1000微米、3〇_1〇〇〇微米）之乳糖 顆粒的90%或更多（按重量計或按體積計）及/或直徑小於 500微米（例如1〇_50〇微米）之乳糖顆粒之5〇%或更多來定 義。礼糖之粒徑更佳由直徑小於3〇〇微米（例如1〇_3〇〇微 米、50-300微米）之乳糖顆粒的9〇%或更多及/或直徑小於 100微米之乳糖顆粒的5〇%或更多來定義。乳糖之粒徑視 情況由直徑小於100·2〇〇微米之乳糖顆粒的9〇%或更多及/ 或直徑小於40-70微米之乳糖顆粒的5〇c/❹或更多來定義。最 115233.doc -27- 200800215 重要地，較佳約3至約30%(例如約10%)(按重量計或按體積 計）之顆粒的直徑小於50微米或小於20微米。例如（但不限 於）合適之吸入級乳糖為E9334乳糖（10%精細度）(Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25，8017 ID Zwolle, Netherlands) o 尤其對於乾粉狀可吸入型組合物而言，視情況可將經吸 入投藥之醫藥組合物併入複數個以帶或條之形式縱向裝配 於合適之吸入裝置内部的密封給藥容器（例如包含乾粉狀 組合物）中。容器為在需要時可立即破裂的或剝離開的且 (例如）乾粉狀組合物之劑量可藉由吸入經由裝置（諸如由 GlaxoSmithKline 市售之 DISKUStm 裝置）投予。DISKUStm 吸入裝置例如描述於GB 2242134 A中且在該裝置中至少一 以粉末形式之醫藥組合物的容器（容器較佳為複數個以帶 或條形式縱向裝配之密封給藥容器）經界定於兩個以可剝 離方式相互緊固之元件之間；該裝置包含：一界定該（等） 容器之開口台的構件；一在開口臺上剝離元件以開啟容器 的構件；及一與開口容器連通之出口，經由該出口使用者 可自經開口之容器中以粉末形式吸入醫藥組合物。 經鼻投藥之劑型可便利地調配為霧劑、溶液、滴劑、凝 膠劑或乾粉劑。 適合於藉由吸入投藥之醫藥組合物包括細粒粉末或霧狀 物，其可藉助於多種類型之經計量之劑量受壓的喷霧器、 霧化器或吹入器得到。 對於合適於及/或適合於鼻内投藥之醫藥組合物而言， 115233.doc * 28 - 200800215 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可調配為 用於自液體施配器中輸送之液體調配物。該等液體施配器 可具有（例如）施配噴嘴或施配孔口，一旦將經使用者施加 之力施加至液體施配器之泵送機構後可經由該噴嘴或孔口 施配計量劑量之液體調配物。該等液體施配器通常具有多 計量劑量之液體調配物的儲液器，一旦連續泵送致動後該 等劑量即經施配。該施配喷嘴或孔口可經配置以便插入使 用者之鼻孔内而用以喷霧施配液體調配物於鼻腔内。上述 類型之液體施配器描述且說明於W〇_A_2〇〇5/044354中， 其全部内谷據此以引入的方式倂入本文中。施配器具有容 納流體排出裝置之外殼，該裝置具有裝配於包含液體調配 物之谷裔上的壓縮泵。該外殼具有至少一手指可操作的侧 板’其可相對於外殼向内活動以便用凸輪帶動外殼中之容 器向上以使泵擠壓且泵送計量劑量之調配物脫離泵桿穿過 外设之經鼻喷嘴。尤其較佳液體施配器為說明於WO-A- 2005/044354之圖30-40中之一般類型。 應理解當本發明之化合物與其他通常藉由吸入、靜脈 内、經口或鼻内途徑投藥之治療劑結合投藥時，所得醫藥 組合物可藉由相同途徑投藥。 應理解，慮及正討論之調配物類型，除尤其上述成份之 外’組合物可包括此項技術中習知之其他藥劑，例如適合 於口服之彼等藥劑可包括調味劑。 治療有效量之本發明之化合物應視許多因子而定，該等 因子包括（例如）動物年齡及體重、需要治療之明確病狀及 115233.doc -29- 200800215 其嚴重程度、調配物之性質及給藥途徑，且應最終由巡診 醫生或獸醫酌定。然而用於治療與不當Syk活性相關之疾 病或病狀的有效量之式（I)化合物應通常在每日5 pg至100 mg/kg受者（哺乳動物）體重之範圍内且更通常在每日5畔至 10 mg/kg體重之範圍内。該數量可以每日單一劑量或更通 常以每日若干次（諸如兩次、三次、四次、五次或六次）小 劑量提供使得總曰劑量相同。可以有效量之式⑴化合物本 身之比例確定有效量之其鹽或溶劑合物。 可單獨使用本發明之化合物及其鹽及溶劑合物及生理性 官能衍生物或與其他用於治療與不當酪胺酸及絲胺酸/蘇 fe：酸激S#活性相關之疾病及病狀的治療劑結合使用。因此 根據本發明之組合物療法包含投予至少一種式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或生理性官能衍生物及 使用至少一種其他醫藥學上活性劑。根據本發明之組合物 療法較佳包含投予至少一種式⑴化合物或其醫藥學上可接 文之鹽或溶劑合物或其生理性官能衍生物及至少一種其他 醫藥學上活性劑。式（I)化合物及其他醫藥學上活性劑可一 起投藥或單獨投藥且當單獨投藥時其可同時出現或以任何 順序依次出現。應選擇式⑴化合物及其他醫藥學上活性劑 的數量及投藥相對時機以便獲得所需經組合之治療作用。 本發明之化合物及其鹽及溶劑合物及生理性官能衍生物 亦可適用於與在此項技術中已知之其他種類的治療劑組 合。用於該等組合物之代表類型的藥劑包括（用於治療哮 %)机發炎類固醇（尤其皮質類固醇）、局部糖皮質激素促效 115233.doc 200800215 劑、PDE4抑制劑、IKK2抑制劑、A2a促效劑、β2-腎上腺 素受體促效劑（包括緩效與長效β2_腎上腺素受體促效劑）、 α4整合素抑制劑及抗蕈毒鹼及（用於治療過敏症）上述藥劑 以及Η1及Η1/Η3拮抗劑。用於治療嚴重哮喘之組合物療法 的代表性藥劑包括局部作用之ρ38抑制劑及ΙΚΚ2抑制劑。 抗發炎皮質類固醇係在此項技術中所熟知。代表性實例 包括氟替卡松丙酸S旨（fluticasone propionate)(例如參見美 國專利4,335，121)、倍氯米松17-丙酸酯（beclomethasone ® 17_ProPi〇nate ester)、倍氯米松17,21-二丙酸酯、地塞米松 (dexamethasone)或其醋、莫美他松（mometasone)或其醋（例 如糖酸莫美他松（mometasone furoate))、環索奈德 (ciclesonide)、布地奈德（lyudesonide)及氟尼縮松 (flunisolide)。抗發炎皮質類固醇之另外實例，尤其實例 1(6α，9α·二氟-17α·[(2-呋喃基羰基）氧基ι_11β_羥基_16α_曱 基-3-側氧基-雄固-1，4-二烯-Ι7β-硫代碳酸s-氟曱酯）及實例 41(6α，9α_二氟-11β-羥基-Ι6α_ 曱基-Ι7α·[(4_ 曱基-1，3-嗟唑-5-羰基）氧基]-3-側氧基-雄固-1，4-二烯-Ι7β-硫代碳酸S-氟 甲酯）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽描述於W〇 02/ 12266 A1 (Glaxo Group Ltd)中0 βι-腎上腺素受體促效劑實例包括沙美特羅 (salmeterol)(例如作為外消旋體或單一對映異構體，諸如 R-對映異構體）、沙丁胺醇（salbutamol)、福莫特羅 (formoterol)、沙甲胺醇（salmefamol)、非謹特羅（fen〇terol) 或特布他林（terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅之經曱酸 115233.doc •31- 200800215 鹽、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼或福莫特羅之反丁烯二酸 鹽。長效β2-腎上腺素受體促效劑尤其較佳為經24小時期限 具有治療作用之彼等促效劑，諸如沙美特羅或福莫特羅。 抗組織胺劑實例包括氮拉斯汀（azelastine)、左卡巴司汀 (levocabastine)、羅帕提汀（olopatidine)、美沙 σ比林 (methapyrilene)、洛拉他定（loratadine)、西替利嗓 (cetirizine)、地氯雷他定（desloratadine)或弗克芬德 (fexofenadine) 〇 抗膽鹼能化合物實例包括蕈毒鹼（M)受體拮抗劑，尤其 Mi、M2、MVM2或M3受體拮抗劑，尤其（選擇性）M3受體拮 抗劑。抗膽鹼能化合物實例描述於WO 03/011274 A2及WO 02/069945 A2/美國 2002/0193393 A1及美國 2002/052312 A1 中。簟毒鹼M3拮抗劑實例包括溴化異丙托銨、溴化氧托銨 或漠化嗟托錄。 可適用於與本發明之化合物組合之代表性PDE4或經混 合之 PDE3/4 抑制劑包括 AWD-12-281(Elbion)、PD-168787(Pfizer)、羅氟^ 司特（roflumilast)及西洛司特 (cilomilast)(GlaxoSmithKline)。PDE4抑制劑之另外實例描 述於 WO 2004/103998(Glaxo Group Ltd)中。 本發明亦提供所謂”三重組合物"療法，其包含式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽以及β2-腎上腺素受體促效劑及 抗發炎皮質類固醇。此組合物較佳用於治療及/或預防哮 喘、COPD或過敏性鼻炎。β2-腎上腺素受體促效劑及/或抗 發炎皮質類固醇可為如上所述及/或如WO 03/030939 Α1中 115233.doc -32- 200800215 所述。該”三重，，組合物之代表性實例包含式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之鹽、沙美特羅或其醫藥學上可接受之鹽 (例如沙美特羅羥曱酸鹽）及氟替卡松丙酸酯。 熟習此項技術者應清楚，當適當時其他治療成份可以鹽 形式進行使用，例如以鹼金屬鹽或胺鹽，或酸加成鹽或前 藥或_ (例如低碳烷基酯），或溶劑合物（例如水合物）等形 式使用以確保治療成份之活性及/或穩定性及/或物理性質 (諸如可溶性）最佳。亦應清楚在適當時該等治療成份可以 純光學形式使用。 以上所提及之組合可便利地以醫藥組合物之形式供使用 且因此包含如上述定義之組合及醫藥學上可接受之稀釋劑 或載劑的醫藥組合物表示本發明之另—態樣。該等組合在 呼吸疾病方面尤其受到關注且便利地適合經吸入或鼻内輸 送。 類風濕性目f炎（RA)為可考慮組合物療法之另一發炎疾 病\因此在另一態樣中，本發明提供與適用於治療類風濕 性關節炎之另-治療劑組合之式⑴化合物或其鹽或溶劑合 物，該組合物係適用於治療類風濕性關節炎。 根據本發明之化合物及醫藥組合物可與—或多種盆他治 療劑組合使用或包括_或多種其他治療劑，該等治療劑 糸選自NSAIDS、皮f類固醇、抑制劑、細胞 激素抑制劑、抗卿劑、制瘤素默抑制劑、抗癔疾劑、 免疫抑制劑及細胞抑制劑。 預期兩種類型之藥物可用於治療RA’該等藥物可分成 115233.doc -33- 200800215 "速效"及”緩效"或"第二線"藥物（亦稱為疾病改善抗風濕藥 (Disease Modifying Antirheumatic Drugs或 DMARDS))。第 一線藥物包括諸如典型N S AID(例如阿司匹靈（asp irin)、布 洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、依託度酸 (etodolac))、皮質類固醇（例如潑尼松（prednisone))。第二 線藥物包括COX-2抑制劑及抗TNF劑。COX-2抑制劑之實 例為賽利克西（Celebrex)、埃托啡（etoricoxib)及羅非考昔 (rofecoxib)(Vioxx) 〇

抗TNF劑包括英利昔單抗（infliximab)(Remicade)、依那 西普（etanercept)(Enbrel)及阿達木單抗（adalimumab) (Humira)。其他”生物π治療包括阿那白滯素（anakinra) (Kineret)、利妥昔單抗（Rituximab)、里福斯特-B(Lymphostat-B)、BAFF/APRIL 抑制劑及 CTLA-4-Ig 或其 模擬物。其他細胞激素抑制劑包括來氟米特（leflunomide) (Arava)。另外第二線藥物包括金製劑（金諾芬 (Auranofln)(Ridaura鍵:劑）或硫代蘋果酸鈉（Aurothiomalate) (硫代苯酸金鈉(Myocrisin)注射劑））、用於瘧疾之藥物（經 氯奎（Hydroxychloroquine)(氯奎寧（Plaquenil)))、抑制免疫 系統之藥物（硫峻嗓呤（Azathioprine)(硫吐嘌呤（Imuran)、 硫σ票呤（Thioprine))、甲胺嗓呤（methotrexate)(麥瑟伯斯汀 (Methoblastin)、雷德崔斯得（Ledertrexate)、易滅得 (Emthexate))、環孢素（cyclosporin)(新山地明 (Sandimmun)、新山地明（Neoral)))、環磷：胺 (Cyclophosphamide)(Cycloblastin、環填驗胺（Cytoxan)、安 115233.doc •34· 200800215 道生（Endoxan))、D-青黴胺（D-Penicillamine)(D_ 青黴素胺 (D-Penamine))、柳氮磺吡啶（Sulphasalazine)(柳氮磺胺吡 啶（Salazopyrin))、非類固醇抗發炎藥物（包括阿司匹靈及 布洛芬）。 該等組合物之個別化合物可以獨立或經組合之醫藥組合 物形式順二欠或同時投藥。該等個別化合物應較佳以經組合 之醫藥組合物形式同時投藥。熟習此項技術者應易於瞭解 已知治療劑之適當劑量。 本發明之化合物可藉由多種方法（包括標準化學法）來製 造。除非另有所述，否則任何先前所定義之變數應保留先 刖所定義之含義。例示性一般合成法闡明如下且隨後本發 明之特定化合物製備於工作實例中。 如由下列合成流程部分闡明通式⑴之化合物可由在有機 合成技術中已知之方法來製備。在所有如下所述之流程 中’應易理解根據一般化學原理在必要處使用敏感性基團 或反應性基團之保護基團。根據有機合成之標準方法操作 W. Greenup. G. M. Wuts (1991) Protecting P in Organic Synthesis，John Wiley & Sons)。使用對 热1此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適當階段 移除該等基團。方法之選擇以及反應條件及其執行順序應 符口式（I)化合物之製備。熟習此項技術者應認識到是否立 構中心存在於式⑴化合物中。因此本發明包括兩種可能的 立體異構體且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別對映異 構體。當需要化合物作為單一對映異構體時，其可由立體 115233.doc -35- 200800215 特異性合成或由最終產品或任何適當的中間物之分解來獲 得。最終產品、中間物或初始材料之分解可受任何在此項 技術中已知之適合之方法的影響。參見（例如） Stereochemistry of Organic Compounds(E. L. Eliel，S. Η· Wilen，及 L. N. Mander (Wiley-Interscience，1994)) o 途徑1

(DHNR'R2、IPA、微波 lOOr ; (ii)R3NH2、Pd(dba)2、2-φ 二環己基膦基_2L(N，N·二曱胺基）聯苯、Cs2C03、DMF、 ^ 微波 150°C。 途徑2 115233.doc -36- 200800215

R1\ Μ2

m (iv)

Ν〆 .R° ts 11

(i)NaH、TsCl、DMF ; (ii)HNR1R2 ^ IPA ^ 80 °C ； (iii)R3NH2、Pd2(dba)3、2-二環己基膦基-2，，4’，6匕三異丙基 聯苯、K2C〇3、t-BuOH、80°C ; (iv)NaOMe、MeOH。 途徑3(用於R4=H)

(i)R3NH2，190〇C ; (ii)ClCH2CHO、NaOAc、ΙΡΑ/Η20， 80 °C ； (iii)(CF3S02)2NPh、K2C03、DMF、RT ; (WHNI^R2、K2C03、二噁烷，微波80〇C ; (v)2NNaOH〇 115233.doc -37- 200800215 途徑4

(ii)(tBuCO)20、DMAP，120 〇C ; (iii)P〇Cl3，110 〇C ; (iv)2N NaOH，100°C ; (v)TsCl，NaH，DMF，RT ; (vi) tBuONO、CH2I2、Cul、I2、THF，80〇C ; (viDHNW、 ® IPA，80°C ; (viii)R3NH2·、Pd2(dba)3、2-二環己基膦基-2*-(N，N*-二甲胺基）聯苯、Cs2C03、DMF，90 °C ; (ix)NaOMe、MeOH。 115233.doc -38 - 200800215 途徑5

(i)ClCHR4CHO、NaHC03、H20，50〇C ; (ii)(tBuC0)20、 DMAP，120°C ; (iii)POCl3、110Ό ; (iv)2N NaOH，100 °C ; (v)TsCl、NaH、DMF、RT ; (vi)t-BuONO、Me3SiCl、 • BnN(Et)3Cl、DCM ; (viDHNI^R2、IPA，80 X：; (viii)R3NH2、Pd2(dba)3、2-二環己基膦基-2，，4，，6三異丙 基聯苯、K2C03、t-BuOH、微波，120°c ; (ix)NaOMe、 MeOH 〇 因此在另一態樣中，本發明提供式⑴化合物之製備方 法’其方法包含： ⑴使式（II)之化合物·· 115233.doc -39- 200800215

(ii) 其中X為_H或諸如對甲苯磺醯基之保護基團，與胺R3NH2i 應且其後（若存在）移除保護基團； (ϋ)當R4=H時，使式（ΠΙ)之化合物：

Af

(III) 其中Y為諸如三氟曱磺酸酯之保護基團，與胺hnr1r2反應 且其後移除保護基團； (出）使式(IV)之化合物：

其中Hal為C1或I，與胺R3Ni|2反應且其後移除保護基團。 本發明之特定實施例目前僅經由舉例說明。例示性化合 物之給定物理數據與彼等化合物之指定結構一致。 實例 如本文中所用適用於該等方法、流程及實例之符號及慣 H5233.doc -40- 200800215 例與用於當代科學文獻（例如the Journal of the American Chemical Society 或 the Journal of Biological Chemistry)之 彼等符號及慣例一致。標準單字母或三字母縮寫通常用以 指定胺基酸殘基，其除非另作說明，否則假定為處於L構 型。除非另作說明，否則所有初始材料由市售獲得且在未 進一步純化之情況下使用。下列縮寫特別可用於該等實例 及整個說明書中： g(公克）； 鲁1(公升）； μΐ(微升）； Μ(莫耳）； ΜΗζ(百萬赫）； mmol(毫莫耳）； min(分鐘）；

Rt(保留時間）； TFA(三氟乙酸）； ® THF(四氫呋喃)； DMSO(二甲亞砜）； DCM(二氯甲烷）； DMF(N，N-二甲基甲醯胺）； DMAP(4-二曱基胺基吡啶）； ATP(三磷酸腺核苷）； DMEM(達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco’s modified Eagle medium))； 115233.doc -41- 200800215 HPLC(高壓液相層析）； TBAF(氟化四正丁銨）；

TsCl(甲苯磺醯氯）； HEPES(4-(2-羥乙基）-1-哌嗪乙烷磺酸）； EDTA(乙二胺四乙酸）； TBTU(0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν'Ν’-四甲錁四氟硼酸）； DIPEA(二異丙基乙胺）；

Pd2(dba)3(雙（二亞苄基丙酮）鈀）； • LC/MS(液相層析-質譜分析）； mg(毫克）； ml(毫升）； mM(毫莫耳）； h(小時）； IPA(異丙醇）； atm(大氣壓）； B S A(牛血清白蛋白）； • HRP (辣根過氧化物酶）； MDAP(物質直接自動製備/製備物質直接HPLC)。 所有提及之醚皆指乙醚；鹽水係指NaCl飽和水溶液。除 非另有所述，否則所有溫度以°C (攝氏度）表達。除非另作 說明，否則所有反應在惰性氣氛下室溫下進行。 使用Bruker DPX 400MHz以四甲矽烷為參照記錄1H NMR 譜。 LC/MS 在 Supelcosil LCABZ+PLUS 管柱（3 ·3 cmx4.6 mm 115233.doc -42 - 200800215 ID)上以於水中之0.1% HC02H及0.01 Μ乙酸銨（溶劑A)及於 乙腈中之0.05% HC02H 5%水（溶劑B)，使用以下溶離梯度 (在 3 ml/min之流速下 0.0-7 min 0% B、0.7-4.2 min 100% B、4.2-5.3 min 0% B、5.3-5.5 min 0% B)溶離來進行。使 用正電喷及負電喷方式（ES+ve及ES-ve)將質譜記錄於 FisonsVG Platform頻譜儀上。 ’’物質直接自動製備製備物質直接HPLC”於諸如 Waters FractionLynx系統之系統上以於水中之0· 1%曱酸或 _ 三氟乙酸（溶劑A)及於乙腈中之0.1%曱酸或三氟乙酸（溶劑 B)使用適當溶離梯度溶離來進行，該系統包含具有經延伸 之泵壓頭之Waters 600幫浦、Waters 2700自動取樣器、 Waters 996二極體陣列及於10 cm 2.54 cm ID ABZ+管柱上 之Gilson 202餾份收集器。使用正電噴或負電喷方式交替 掃描來將質譜記錄於Micromass ZMD質譜儀上。所用軟體 為具有 OpenLynx 及 FractionLynx選件之 MassLynx 3.5 ;或 使用等效替代系統。 ® ”疏水性玻璃料"係指由Whatman出售之過濾管。SPE(固 相萃取）係指使用由 International Sorbent Technology Ltd 出 售之濾筒。

Flashmaster II為可自 Argonaut Technologies Ltd購得之 自動多用戶急驟層析系統，其使用一次性正相SPE濾筒（2 g至100 g)。其提供四級聯線溶劑混合以使梯度法能夠進 行。使用多功能開架式軟體佇列樣品，該軟體管理溶劑、 流速、梯度概況及收集條件。該系統具備一 Knauer*可變波 115233.doc -43 - 200800215 長紫外檢測器及兩個Gilson FC204餾份收集器，該等收集 器能夠自動截取峰值、收集且跟蹤。 矽石層析技術包括於預充填之濾筒（SPE)或手動充填之 閃蒸塔上的自動（Flashmaster)技術或手工層析法。 通常於密封器皿中使用適合之微波反應器系統（諸如 Biotage Initiator™ Microwave Synthesiser)輻射來進行微波 化學法。

當化合物或試劑名稱後為商品供應者之名稱時，例如 • ··化合物X(Aldrich)”或"化合物X/Aldrich”，其意謂化合物X 可自商品供應者（諸如經命名之商品供應者）購得。 同樣當化合物名稱後為文獻或專利參考文獻時，例如化 合物Y(EP 0 123 456)，其意謂化合物之製備描述於經命名 之參考文獻中。 使用化合物命名程式”ACD Name Pro 6.02”得到實例之 名稱。 實例1 ® 4-({4-[(l-甲基乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺 基）苯甲醯胺甲酸酯

將碳酸鉀（15 mg)及異丙胺（0.005 g)添加至2-{[4-(胺基羰 基）苯基]胺基}-7-[(三氟甲基）磺醯基]-7H-吨咯并[2,3-d]嘧 115233.doc -44- 200800215 啶-4-基三氟甲磺酸酯（〇·〇24幻於二噁烷（ι·5瓜丨）中之溶液 中。將懸洋液於密封小瓶中在8〇〇c下由微波輻射加熱1〇 mm。將混合物用含水氫氧化鈉（2 Μ，〇·75 m”處理且劇烈 攪拌4 h。將混合物用含水鹽酸（2 Μ，〇·75瓜丨）處理且施加 至SCX·2濾筒（1〇 g，以甲醇潤洗）上。將濾筒以曱醇洗滌且 以於曱醇中之1〇〇/0氨溶離。將鹼性餾份在真空中濃縮且藉 由MDAP純化殘餘物以獲得呈白色固體之4_({4_[(卜甲基乙 基）胺基]-1Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯曱醯胺甲酸 _ _ (G.G1() g)。LC/MS: Rt 2.37min，MH+ 311。 中間物1 2-{[4-(胺基羰基）苯基】胺基卜7_[(三氟曱基）磺醯基】_7Η^比 咯并[2,3-d】嘧啶-4-基三氟甲磺酸醋

Fv:F

將碳酸鉀（0.097 g)及N-苯基三氟曱磺醯胺（〇·25 g)添加至 4-[(4-側氧基·4,7·二氫-lH-u比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基）胺基]苯 甲蕴胺（0.077 g)於DMF(3 ml)中之懸浮液中。將懸浮液在 2〇°C下攪拌1.5 h。將另一份N_苯基三氟甲磺醯胺（0.064 g) 及碳酸鉀（0.024 g)添加至混合物中且在2〇。(：下攪拌3.5 h。 將混合物在乙酸乙酯（30 ml)與水（20 ml)之間分溶。將該等 相分離且將有機相以水（2X 15 ml)洗滌。將經組合之含水洗 115233.doc -45- 200800215 液以乙酸乙酯（2〇 ml)萃取且接著將乙酸乙酯萃取液以水 (1〇 ml)洗滌。將經組合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）、過濾 且在真空中移除溶劑。將殘餘物吸附於矽石上且藉由以乙 酉义乙S曰/ί衣己烧梯度（〇-1 〇〇%)經3〇 min溶離之碎石濾筒（2〇 g) 層析來純化以在自適當餾份蒸發溶劑之後獲得2-{[4-(胺基 幾基）苯基]胺基}-7-[(三氟曱基）磺醯基]-7H-吼咯并[2,3-d] ϋ密咬-4-基三氟甲石黃酸酯（0.050 g)。LC/MS: Rt 3.50min， MH+ 534 〇 中間物2 4_[(4_側氧基·4,7·二氫-1Η-吡咯并[2,3_d】嘧啶-1-基）胺基】 苯甲醯胺

$ 〇 入 νη2 將乙酸鈉（0·240 g)添加至（[(4-胺基-6-側氧基-1，6-二氫_ 鲁 2_嘧啶基）胺基]苯甲醯胺（0.325 g)於IPA(3 ml)及水（1 m!)中 之懸浮液中。將氯乙酸（0.22 ml，於水中50%)添加至混合 物中.。將懸浮液加熱至8〇t：歷時20 min。在室溫丁將混合 物以水（30 ml)稀釋且將所得懸浮液攪拌15 min。將懸浮液 過濾且將殘餘物以水（10 ml)洗滌。將粗產物進一步藉由以 甲醇/DCM梯度（0-3 0%)+1 %三乙胺溶離之石夕石濾筒層 析來純化以在自適當餾份蒸發溶劑之後獲得呈白色固體之 4-[(4-側氧基-457-二氫-111-吼洛并[2,3_(1]嘯咬_2_基）胺基]苯 115233.doc -46- 200800215 甲醯胺（0.132 g)。LC/MS: Rt 2.1min，MH+ 270。 中間物3 4_[(4-胺基-6-侧氧基-1，6-二氫-2-嘧啶基）胺基】苯甲醯胺

將6-胺基_2-(甲硫基）-4(1^1)-嘴°定酮（1.023 8，831〇1*)與4· 胺基苯甲醯胺（1.0 g，Aci*os)在室溫下震盪且隨後在}^^ 下攪拌26 h。將殘餘物使用DCM/曱醇（1:1，1〇〇 ml)吸附於 矽石上。將粗產物藉由以甲醇/DCM梯度（〇_25%)且隨後以 具有1%三乙胺之50%甲醇/DCM溶離之矽石濾筒（1〇〇幻層 析來純化。自適當餾份中蒸發溶劑以獲得呈黃色固體之4-[(4-胺基_6_侧氧基]，&二氫嘧啶基）胺基]苯甲醯胺 (0.340 g)。LC/MS: Rt 1.8min，MH+ 246。 中間物4 2-碘·Ν-(1-甲基乙基）-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]·7H_吡咯并 [2,3-d】,咬-4-胺

將4_氯-2-碘-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]_7H_吡咯并[2,3_引 115233.doc -47- 200800215 嘧啶（1.3 g)懸浮於乙醇（20 ml)中且用異丙胺（360 mg， Aldrich)及DIPEA(10 mmol)處理且將混合物在80°C下加熱3 h。將反應液縮減至乾燥狀態且將殘餘物藉由以乙酸乙酯/ DCM梯度（0-1 00%)溶離之矽石濾筒層析來純化。將適當餾 份組合且蒸發溶劑以獲得標題化合物（950 mg)。LC/MS; Rt 3.88min，MH+ 456.9 ° 中間物5 2-碘_7-[(4-甲基苯基）磺醯基卜Ν-(2,2,2·三氟乙基）-7Η^比咯 • 并[2,3-d]嘧啶-4-胺

將4-氯-2-碘-7-[(4-曱基苯基）磺醯基]-7H-α比咯并[2,3-d] 嘧啶（1·3 g)懸浮於乙醇（20 ml)中且用2,2,2-三氟乙胺（600 mg，Aldrich)及DIPEA( 10 mmol)處理且將混合物在80°C下 加熱6 h。添加2,2,2-三氟乙胺（2 ml)及DIPEA(2 ml)且在90 °C下連續加熱18 h。將反應液縮減至乾燥狀態且將殘餘物 藉由以乙酸乙酯/DCM梯度（0-100%)溶離之矽石濾筒層析 來純化。將適當餾份組合且蒸發溶劑以獲得標題化合物 (1.21 g)。LC/MS; Rt 3.80min，MH+ 496·9。 方法1 : 將4-氯-2-碘-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-7Η-。比咯并[2,3-d] 嘧啶（3 10 mg)懸浮於乙醇中且用胺（2 mmol)及DIPEA(3 115233.doc -48- 200800215 mmol)處理且將混合物在80°C下加熱3 h。將反應液縮減至 乾燥狀態且將殘餘物藉由以乙酸乙酯/DCM梯度（0-100%) 溶離之矽石濾筒層析來純化。將適當餾份組合且蒸發溶劑 以獲得所需產物。 使用方法1製備下列化合物：

115233.doc -49 - 200800215 • · LC/MS ΜΗ" 470.83 470.82 LC/MS Rt (min) 4.09 4.04 胺/來源 異丁胺/Aldrich (R)-第二丁胺/Aldrich 名稱 2-填-7-[(4-甲基苯基)確醯基]-N-(2-甲基 丙基)_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 w T 虜3 <Ν 結構 卜 0 - 中間物 v〇 卜 115233.doc -50- 200800215 中間物8 N-乙基-2-碘-7-[(4·甲基苯基）磺醯基]-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶-4-胺

將4_氯-2-碘-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-7H-吼咯并[2,3-d] 。密°定（3 00 mg)懸浮於乙醇（5 ml)中且用乙胺（1 ml，Aldrich) 及DIPEA(1 ml)處理且將混合物在80°C下加熱2 h。將反應 液縮減至乾燥狀態且將殘餘物藉由以乙酸乙S旨/環己烧梯 度（0-100%)溶離之矽石濾筒（20 g)層析來純化。將適當餾 份組合且蒸發溶劑以獲得標題化合物。LC/MS; Rt 3.82min， MH+ 442.78 〇 方法2 : 將吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺試劑（例如吡咯并R，3-d]嘧啶-4-胺（0.1 mmol，43 mg))、4-胺基 _N-甲基苯甲醯胺（29.8 mg，Asinex)、竣酸铯（96 mg)、雙（二亞苄基丙酮）把（6 mg，Acros)及2-二環己基膦基_2’-(N，N_二甲胺基）聯苯（6 mg，Acros)組合於DMF(2.0 ml)中。將反應混合物在80X： 下加熱3 h。使反應混合物冷卻，經石夕藻土過濾，將石夕藻 土以DMF洗滌且將經組合之濾液及洗滌液蒸發至乾燥狀 態。將殘餘物與甲氧化鈉溶液（2 N，0.5 ml)—起在80°C下 115233.doc -51- 200800215 加熱2 h且使其冷卻至室溫。將溶液蒸發至乾燥狀態，將 殘餘物溶解於DMSO中且藉由MDAP純化。將含有產物之 餾份蒸發至乾燥狀態以獲得所需化合物。 使用方法2製備下列化合物：

115233.doc -52- 200800215 LC/MS Mrf" 339 r—^ m 339 LC/MS Rt (min) 2.40 2.17 2.45 σ比洛并[2,3-d] 口密 啶-4-胺試劑 2_破-7-[(4-曱基 苯基)續醯基]-N-[(1R)_1-甲基 丙基]比咯 并P，3-d]嘧啶-4-胺 f 51 φ tO ^ c£ έ匕饍珠缕 2-鐵-7-[(4-甲基 苯基)績醯基]-N-(2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_胺 名稱 Ύ ^ 二（°? ”1 έ二5智铤 ffi ♦砩邈 A^警®~ tO 硪合:^鳊 您 cA 、、1 O £1¾^ δ皆兩卜 4 f 1吞· Μ ^ ώ ^ ^ τ S cA g ^ ®-忆洙爻tO 結構 ¥ Μ —ζ Ζ / ―! " Z / ¥ 。卢 Z / (Ν m 寸 115233.doc -53- 200800215 方法3 : 將2-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基卜7-[(三氟甲基）磺醯基卜 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯（853 mg)懸浮於 IPA(16 ml)中且將此混合物之一等分試樣（1 ml)用胺（0.15 mmol)於IPA(1 ml)及DIPEA(17 μΐ)中之溶液處理。將反應 液在回流條件下80°C下攪拌隔夜。濃縮反應液且將殘餘物 溶解於二噁烷（1 ml)及氫氧化鈉（2 Μ，1 ml)中，將所得兩 相混合物在室溫下劇烈攪拌〜72 h。將反應液以鹽酸（2 N) 籲中和且以乙酸乙酯（2 ml)萃取。濃縮有機相且將殘餘物藉 由MDAP純化。將含有產物之餾份蒸發至乾燥狀態以獲得 所需化合物。 使用方法3製備下列化合物··

115233.doc -54· 200800215 • · LC/MS ΜΗ" m 〇〇 <N 325 325 339 LC/MS Rt (min) 2.03 _ 2.39 2.34 2.51 胺試劑/來源 甲胺/Acros _ (2-甲基丙基)胺/Aldrich i [[(IS)小甲基丙基]胺/Acros (2,2-二甲丙基)胺/Fluorochem 名稱 ♦ 警 ^ jM 5 1 ¢- 讀械 V ^ 5¾ I 1 寸CN 4-({4-[(2-甲基丙基)胺基]-1Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶_2-基}胺基)苯甲醯胺三氟 乙酸酯 ffi饍 S福 域鸽 S _ 蝴A S Λ ^ 丫 ει t〇 基珠“ 4 皆、 4-({4-[2,2-二甲丙基]胺基]-1Η_啦咯并 [2,3_d]嘧啶_2_基}胺基)苯甲醯胺三氟 乙酸酯 結構 z _^ ¥ 丨 '气 Z A ¥ KM 2： Jk; Z VO 卜 00 115233.doc •55- 200800215 方法4 : 將2-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}-7-[(三氟曱基）磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯（1190 mg，60% 純度）懸浮於IPA(17 ml)中。將此混合物之一等分試樣（1 ml) 用胺（0·15 mmol)於 IPA(1 ml)及 DIPEA(17 μΐ)中之溶液處 理。將反應液在回流條件下80它下攪拌隔夜。在氮氣流下 濃縮反應液且將殘餘物溶解於二噁烷（丨ml)及氫氧化鈉（2 Μ ’ 1 ml)中’將所得兩相混合物在25下劇烈攪拌〜72 籲h。將一噁烷相分離且濃縮。將殘餘物藉由MDAP純化。將 適當餾份蒸發至乾燥狀態以獲得所需產物。 使用方法4製備下列化合物： 115233.doc -56- 200800215 LC/MS μηΓ τ-Η T—Η 297 1 τ—Η m LC/MS Rt (min) 2.24 2.12 2.51 胺試劑/來源 1-丙胺/Aldrich 乙胺/Aldrich (2,2,2-三氟乙基)胺/Aldrich 名稱 亨tO cA εί πΐ 珠鍥 f κ械 1« v £ ^ 4警邈 4_{[4_(乙胺基)-1Η』比咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基]胺基}苯甲醯胺三氟乙 酸酯 ώ械 $ φ键 cA ^ s ^丨丨! 工珠樊 4 # ^ 結構 r, ¥ A °ί° X 我 〇 〇\ ο r—Η -57- 115233.doc 200800215

LC/MS MH+ 311 297 351 00 o ^ *3 2.24 <N (N 2.51 胺試劑/來源 1-丙胺 /Aldrich 乙胺 /Aldrich (2,2,2-三氟乙基）胺 /Aldrich 名稱 皆一 "iM *^ι <Ν κ) 集替^ 吃警叫 s—J 4 °| % ffi 工4f键 鍩智— tO φ Hi 4 4已‘ 4-({4_[2,2,2-二氟乙基）胺 基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺三氟 乙酸酯 結構 。彡 Z ¥ | :義 〇 〇\ 〇 T—Η 115233.doc • 58 - 200800215 實例12 4_({4-[2,2-二氟丙基]胺基卜1H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-基}胺 基）苯甲醯胺三氟乙酸酯）

g 將2-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基卜7-[(三氟曱基）磺醯基]- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯（312 mg)懸浮於 ΙΡΑ(Ί7 ml)中。將此混合物之一等分試樣（1 ml)用（2,2_二氟 丙基）胺（14.3 mg，Oakwood Products)於 IPA( 1 ml)及 DIPEA(17 μΐ)中之溶液處理。將反應液在回流條件下8〇〇c 下攪拌18 h。濃縮反應液且將殘餘物溶解於二噁烷（1 ml) 及氫氧化鈉（2 Μ，1 ml)中，將所得兩相混合物在25下劇 烈擾摔〜9 0 li。將二σ惡烧相分離且濃縮。將殘餘物夢由 • MDAP純化。將適當餾份蒸發至乾燥狀態以獲得標題化合 物。LC/MS; Rt 2.43min，ΜΗ+ 347。 實例13 4-({4-[(3-曱基丁基】胺基]-1H-吡咯并p，3_d]嘧啶_2-基}胺 基）苯甲醯胺三氟乙酸酯 115233.doc -59· 200800215 Ο Ν

ι 將2-{[4-(胺基羰基）苯基]胺基}-7-[(三氟曱基）磺醯基]_ 711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基三氟曱磺酸酯（2.7§，〜4.2 mmol(摻雜））懸浮於IPA(42 ml)中。將此混合物之一等分試 鲁 樣（1 ml)用於IPA(1 ml)及DIPEA(17 μΐ)中之（3-甲基丁基）胺 (13· 1 mg，Aldrich)處理。將反應液在回流條件下8〇。〇下攪 拌〜72 h。濃縮反應液（真空離心），將殘餘物溶解於曱醇 (I·5 ml)中且用於曱醇（〇·5 μ，0·5 ml)中之甲氧化鈉處理， 將所得溶液在80°C下攪拌隔夜。濃縮反應液（真空離心）且 將殘餘物藉由MDAP純化。將含有產物之餾份蒸發至乾燥 狀態以獲得標題化合物（13 8 mg)(純化方法丨）。lC/ms; Rt 2.63min，MH+ 339 ° 以類似方式製備下列化合物且使用以上純化方法（純化 方法1)或純化方法2(以下）來純化。 純化方法2 使用甲氧化鈉去保護後，經去保護之物質的轉化係不完 王的/辰縮反應液且將殘餘物複溶於二噁烧（1 mi)及氫氧 化鈉（2 Μ，1 mi)中。將反應液劇烈攪拌16 h。將二噁烷相 刀離，濃縮且將殘餘物藉由MDAp純化。將適當餾份蒸發 至乾燥狀態以獲得所需產物。 115233.doc 200800215 LC/MS ΜΗ" Cs m cn m m \〇 ΓΠ cn m cn LC/MS Rt (min) <N (N τ—Η (Ν (Ν (N m csi ON m cs 純化 方法 f (Ν r—4 (Ν t-H 胺試劑/來源 _ 〇 tO ^ ¾ | 厂— (2-敗代乙 基)胺鹽酸鹽 /Aldrich (3,3,3·三氟 丙基)胺鹽酸 鹽/Apollo (2,2-二氟乙 基)胺 /Apollo 镲 4-({4-[(l-乙基丙基]胺基] 并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯 胺三氟乙酸酯 4-({4-[(2-氟代乙基)胺基]-1H·-比咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯 胺三氟乙酸酯 3 械， t〇今 補访2 -£1 U| J ^ ^ S _ 4 # ώ i4 ^1¾ ^ rn ^ rn £ϋ S 4 _ 4 f ^ 4-({4_[2,2-二氟乙基)胺基]-1Η-口比 咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)苯甲 醢胺三敦乙酸酯 厂/'κ u. ΖΧ 〇 广¥ 方: ^气 O €τ：\ΐ 丄 2X Ο 2 yr\ VO 卜 00 115233.doc -61 - 200800215 實例19 4-({4-[(l-甲基乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2_基}胺 基）苯甲醮胺三氟乙酸酯

F 0 F 〇 將2-碘-N-(l -曱基乙基）-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-7H-口比 咯并[2,3-d]嘴咬-4-胺（45.8 mg)、4-胺基苯甲酸胺（20.4 mg，Aldrich)、破酸絶（97.5 mg)、2·二環己基膦基-2、 (N，N-二曱胺基）聯苯（5.8 mg)與雙（二亞苄基丙酮）鈀（5 ·8 mg) 之混合物懸浮於DMF(2 ml)中且將反應液在氮氣下80它下 攪拌4 h。將反應液經矽藻土過濾且濃縮濾液。將所得膠 狀物用於DMF(2 ml)中之4-胺基苯甲醯胺（20.4 mg)、碳酸 鏠（13〇11^)、2_二環己基膦基_2，-(队义二甲胺基）聯苯（5.8 mg)及雙（二亞苄基丙酮）鈀（58 mg)處理且將反應液在8〇〇c 下在氮氣下攪拌2 h。將反應液經矽藻土過濾且濃縮。將 殘餘物溶解於甲醇U ml)中，用於曱醇（〇·5 Μ，1 ml)中之 甲氧化鋼處理及在6〇它下攪拌隔夜。濃縮反應液且將殘餘 物藉由MDAP純化。將含有產物之餾份蒸發至乾燥狀態以 獲得標題化合物（6.〇 mg)。lc/MS; Rt 2_22min, MH+ 311。 方法5 : 將甲基苯基）磺醯基]-Ν-(2,2,2·三氟乙基）_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4_胺（992 mg)懸浮於dmf(2〇 mi)中。將 115233.doc -62 - 200800215 此混合物之一等分試樣（1 ml)用苯胺（〇·2 mmol)KDMF(l ml)、碳酸铯（97.5 mg)、2_二環己基膦基-2*·(Ν，Ν_二曱胺基） 聯苯（5·8 mg)及雙（二亞苄基丙酮）鈀（5·8 mg)中之溶液處 理。將反應液在氮氣下80°C下攪拌3 h。將反應液經矽藻土 過濾，濃縮（真空離心）且將殘餘物溶解於甲醇（1 ml)中， 用於曱醇（0.5 Μ，500 μΐ)中之曱氧化鈉處理且在6(^c下攪 拌隔仪。將反應液濃縮且使用MDAp純化。將適當餾份縮 減至乾燥狀態以獲得標題化合物。 使用方法5製備下列化合物： 115233.doc * 63 - 200800215 LC/MS Mlf ν〇 m m C\ m LC/MS Rt (min) 2.59 1 2.87 純化 m 寸 苯胺試劑/來源 ®7 ^ 械1 鍩鍥 4嫿 卜λ 械i 4 _ 名稱 叟_ ”1 S a Υ錯 土 S'潜 1_1 、 麵 έ 5 _ «5： 叟_ _ 、㈠ s〒觀 i 2气 _ i、、丨 έ s _ 結構 β：ί： u. 2X z / 屮石¥ U. 2Χ ΖΧ S 5 择1( ^^dvap\tw^^^(N-ffl澳(寸)dvaH(rn) 115233.doc -64- 200800215 實例22 N-丙基-4-({4-[(2,2,2_三氟乙基）胺基]-1Η-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-2-基}胺基）苯甲醢胺

將於甲醇/水（4··1，12.5 ml)中之4-({7-[(4-甲基苯基）磺醯 基]·4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基} 胺基）-N-丙基苯曱醯胺（550 mg)及碳酸鉀（414 mg)在回流 下加熱5 h。將經冷卻之反應液以水稀釋且經過濾分離沉 澱。將固體以醚洗滌以分離呈白色固體之標題化合物（3 1 5 mg) 〇 LC/MS; Rt 3.10min，MH+ 393 〇 中間物9 4-({7-[(4·甲基苯基）績醢基]-4-[(2,2,2_三氟乙基）胺基】_7Η· 吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）-Ν-丙基苯曱醯胺

將2-氣-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-Ν-(2,2,2_三氟乙基）-711_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶胺（500 mg)、4-胺基丙基苯甲醯胺 (267 mg，Buttpark Screening Library)、參（二亞苄基丙酮） 115233.doc -65- 200800215 二鈀（68 mg)、2_二環己基膦基-2，，4，，6，_三異丙基聯苯（3〇 mg)及碳酸鉀（222 mg)於第三丁醇（1〇 ml)中之混合物在回 流下氮氣下加熱隔夜。將經冷卻之反應液在乙酸乙酯與水 之間分溶且將有機相以水及鹽水洗滌。將有機相乾燥（疏 水性玻璃料）且在真空中縮減至乾燥狀態。將殘餘物藉由 以乙酸乙酯/環己烷梯度（1:15至7:1)溶離之矽石濾筒（5〇幻 層析來純化。將溶劑自產物餾份中蒸發以分離標題化合物 (556 mg)。LC/MS; Rt 3.5min，MH+ 547。 _中間物10 2ϋ(ι-甲基乙基）-7_[(4_甲基苯基）續醯基μ7Η^比咯并 【2,3-d]嘧啶-4_胺

將異丙胺（70 ml)添加至2,4-二氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯 基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（70 g)於IPA(900 ml)中之懸浮液 中。將混合物在100°c下加熱30 min隨後在真空中濃縮。將 殘餘物在水（1·5 1)與乙酸乙酯（300 ml)之間分溶。分離該等 層且將水相進一步以乙酸乙酯（2x300 ml)萃取。將經級合 之有機萃取液經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物自 _中蒸發以獲得呈黃金色發泡體之標題化合物（72.2 g)。 NMR [CDC13]; δΗ 8.10，(2H，d)，7·43，（1Η，d)，7·33，(2Η，d)， H5233.doc •66- 200800215 6.39，（1H，d)5 4·97，（1Η，br s)5 4·37，（1Η，br m)5 2·41，(3Η，s)， 1.27，(6H，d) 〇 LC/MS; Rt 3.59min5 MH+ 365, 367。 中間物11 2,4-二氣_7-[(4·甲基苯基）磺醯基】·7Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶

將第三丁基亞璃酸酯（52 ml)在氮氣氛下經20 min逐滴添 加至4-氯-7·[(4-甲基苯基）磺醯基]-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（86.8 g)、三甲基氯矽烷（570 ml)及氣化苄基三乙銨 (127.2 g)於DCM(1.1 1)中之溶液中。攪動15 min後將混合 物冷卻至〜20°C且當於冰浴中冷卻混合物時謹慎地使用水 (1.5 1)處理。分離該等層且將水相進一步以DCM(2x500 ml) 萃取。將經組合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）且在真空中蒸 發。將殘餘物以醚濕磨以獲得呈淺黃色固體之標題化合物 (70.6 g)。NMR; [CDC13] δΗ 8·12，(2Η，d)5 7_76，（1H，d)， 7·37，（2Η，d)，6·68，（1Η，d)，2·44，（3Η，s)。LC/MS; Rt 3.54min，MH+ 342, 344, 346 ° 實例23 N-甲基_4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-吡咯并[2,3-d】嘧 啶-2-基}胺基）苯甲醢胺 115233.doc -67- 200800215

將於甲醇（0·5 Μ，5 ml)中之N-甲基-4-({7-[(4-甲基苯基） 磺醯基]-4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嗔咬· 2-基}胺基）苯甲酸胺（3 85 mg)及甲氧化納在80 °C下加熱1.5 h。將反應液放置隔夜以冷卻至室溫，將甲醇在真空中蒸 發，且將殘餘物以水濕磨且過濾。將殘餘固體吸附於石夕石 上，塗覆於矽石濾筒（20 g)上且將濾筒以乙酸乙酯/環己烧 梯度（30-100%)溶離。將產物餾份在真空下縮減至乾燥狀 態且將殘餘物以醚/乙酸乙酯濕磨以獲得呈白色固體之標 題化合物（115 mg)。LC/MS; Rt 2.65min，MH+ 365。 中間物12 N-曱基_4-({7_[(4-甲基苯基）磺醯基】-4-【(2,2,2-三氣乙基）胺 基】-7H-吡咯并【2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺

將2-氯-7-[(4-曱基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三氟乙基）_7H_ °比略并[2,3-d]嗜咬-4-胺（404 mg)、4-胺基_N-甲基苯甲醯胺 (180 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(91 ·6 mg)、2-二環己 115233.doc -68- 200800215 基膦基-2|，4|，6’-三異丙基聯苯（47.311^)及碳酸鉀（193111幻 於第二丁醇（18 ml)中之混合物除氣且隨後在8〇。〇下氮氣下 加熱隔夜。將經冷卻之反應液以乙酸乙酯稀釋，塗覆於 SCX-2 SPE(50 g)上，將管柱以乙酸乙酯及甲醇洗滌且以曱 醇/0_880氨溶離產物。將溶劑蒸發以獲得呈米色發泡體之 標題化合物（385 mg)。LC/MS; Rt 3.52min，MH+ 519。 中間物13 4-氣-7_[(4-甲基苯基）磺醯基卜7II-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺

將氫化鈉（於油中之60%分散度，2.2 g)在氮氣下添加至 經攪拌冷卻（冰浴）之4-氯-1H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（8.0

g，W02004024082)於 DMF(120 ml)中之溶液中。15 min 後，經10 min添加4-甲苯磺醯氯（11 g)於DMF(50 ml)中之 溶液。將混合物攪拌25 min且傾入1〇%氯化銨溶液（800 ml) 中且萃取於乙酸乙酯（3x200 ml)中。將經組合之萃取液以 水（3x200 ml)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在真空中蒸發以獲得 呈黃色固體之標題化合物（15 g)。LC/MS; Rt 3.34min，MH+ 325 〇 中間物14 4-氣-2-碘_7-【(4_甲基苯基）磺醯基】-7Η-吡咯并[2,3_d】嘧啶 115233.doc -69- 200800215

將第三丁基亞硝酸酯（23 ml)在室溫下添加至4-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-7Η·-比咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（15 g)、碘 化亞鋼（10·6 g)、碘（13.7 g)與二碘曱烷（44 ml)於 THF(250 • ml)中之經攪拌的混合物中。隨後將混合物經20 min加熱至 80 C且保持此溫度歷時45 min。將經冷卻之反應混合物傾 入亞硫酸鈉水溶液（1〇〇〇 ml)中且萃取於乙酸乙酯（3x300 ml)中。將經組合之萃取液以水（2χ3〇〇 mi)洗滌，乾燥（硫 酸鈉）且蒸發溶劑。將殘餘物藉由以環己烷/醚（3:1}溶離之 石夕石（800 g)急驟層析來純化。將適當餾份蒸發以獲得呈奶 白色固體之標題化合物（8.5 g)。LC/MS; Rt 3.74min，MH+ 435 ° φ 中間物15 2-氣-7-[(4-甲基苯基）磺醯基】_ν-(2,2,2-三氟乙基）-7Η-®比咯 并【2,3-d]嘧啶-4_胺

將2,4-二氯-7-[(4·甲基苯基）石黃醯基]_7El·吼嘻并[2,3-d]嘧 115233.doc • 70 - 200800215 咬（4.0 g)、2,2,2-二氟乙胺（ι·49 g，Aldrich)、DIPEA(3.23 ml)與乙醇（100 ml)之混合物在95°C下氮氣下加熱隔夜。濃 縮反應混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇〇 ml)中且以 水（5x300 ml)洗滌且濃縮有機相。將殘餘物溶解於乙醇 (100 ml)中，添加 2,2,2-三氟乙胺（1.49 g，Aldrich)、 DIPEA(3.23 ml)且將混合物在95°C下氮氣下加熱隔夜。濃 縮反應混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（450 ml)中且以 水（5 x200 ml)洗滌。將有機相乾燥（疏水性玻璃料y且濃縮 以獲得標題化合物（4.43 g)。LC/MS; Rt 3.64min，MH4 405 〇 實例24 …丙基冬仏心…^义三氟乙基丨胺基卜⑶-吡咯并^义引嘧 啶_2-基}胺基）苯甲醯胺

將甲醇（1500 ml)、接著水（500 ml)及固體碳酸鉀（76.5 g) 添加至4-({7-[(4-甲基苯基）磺醯基氟乙基）胺 基]-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）-N-丙基苯甲醯胺 (101 g)中。當將起始溶液加熱至回流時其迅速變渾濁。回 流5 h後將反應液冷卻且過濾。將經分離之白色固體以水 (〜1.5 1)洗滌且於過濾器上吸乾。將該固體懸浮於含有5體 115233.doc -71- 200800215 積％曱醇之水（500 ml)中，添加另一 5〇〇 ml甲醇/水且將混 合物充分攪拌1 h，在真空下過濾且以甲醇/水（25〇 mi)洗 滌。將該固體吸乾且隨後在4(rc高真空下進一步乾燥以獲 得呈白色固體之所需產物（60.3 g)。LC/MS; Rt 2.90min, ΜΗ 393。：NMR; [D6-DMSO] δΗ 11.22,(1H, s), 9.10,(1H, s), 8.19,(1H, t), 7.93-7.86,(3H, m), 7.73,(2H, d), 6.89,(1H, m), 6.51,(1H, m), 4.38,(2H, m), 3.20,(2H, q), 1.53,(2H, m), 0·89，（3Η，t)。 鲁中間物16 4-({7-[(4-甲基苯基）磺醯基卜4_丨(2,2,2_三氟乙基）胺基】 吡咯并[2,3-d】嘧啶_2_基}胺基）_Ν-丙基苯甲醯胺

將2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]·ν_(2,2,2-三氟乙基）-7Η_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（69·4 g)、固體碳酸鉀（34.4 g)及經 氮氣淨化之第三丁醇（1700 ml)添加至4·胺基丙基苯甲 醯胺（36.7 g)中。將此混合物以氮氣淨化1〇 min，添加參 (二亞苄基丙酮）二鈀（3·14 g)及2-二環己基膦基_2，，41，6，·三 異丙基聯苯（3.28 g)。將混合物在85°C氮氣下隔絕光線加熱 隔仪。將反應液冷卻，在乙酸乙®曰與水之間分溶，將有機 相以水及鹽水洗滌，乾燥且在真空中蒸發以得到暗紅色油 115233.doc -72- 200800215 狀物/發泡體。將此粗產物溶解於溫熱的乙酸乙酯（5〇〇 ml) 中且逐步添加環己烷（500 ml)。將所得固體藉由在真空下 過濾來分離且將所分離之米色固體以環己烷洗滌。將黏稠 固體/谷解於乙酸乙酯中且蒸發以獲得固體，將該固體藉由 以乙敲乙酯/DCM梯度（0-50%)溶離之矽石（1·5 kg)層析來純 化。自適當餾份中蒸發溶劑以獲得呈白色發泡體之所需產 ^ (70,76 g) 〇 LC/MS; Rt 3.54min5 MH+ 547 〇 NMR; [D6- DMSO] δΗ 9·51，（1Η，s)5 8.34-8.29，(2H，m)，7_99-7·96，(4Η， m)5 7.843(2H, d), 7.37.7.365(3H5 m)5 6.853( 1H5 d)3 4.363(2H5 m)，3·23，(2Η，q)，2·31，(3Η，s)，L55，(2H，m)，〇 9〇 (3H，t)附 加乙酸乙酯。 中間物17 2·氣-7-[(4-甲基苯基）續酿基】_N(2,2,2三氟乙基）_7Η·吼略 并[2,3-d],咬-4-胺

CI

將DIPEA(U)5.9 g)、接著三氟乙胺（812 g)添加至懸浮於 乙醇(1900 ml)中之2,4-二氯_7七4·曱基苯基)磺醯基卜他吡 洛并[2’3-d]_(14() g)中。使用緊接水冷;疑器之乾冰冷凝 器將混合物加熱至回流。4.5 h後添加三氟乙胺（33 ml) 反應液在75 C下拌隔夜。在稍微冷卻之後添加三氣乙胺 115233.doc -73- 200800215 (33 ml)且.縯加熱。23 ·5 h後將反應液冷卻且蒸發揮發 物。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯（11〇〇 ml)中，以水及鹽 水洗條，乾燥且蒸發以獲得經凝固隔夜之棕色油狀物。將 此輕微蠟狀固體壓碎且於醚（350 ml)中充分攪拌15 min。 添加己烧（300 ml)且在真空下過濾漿液。將該固體以醚/己 烷（1:1，300 ml)洗滌且在高真空下乾燥之前吸乾以獲得呈 淺黃米色固體之所需產物（111.4 g)。LC/MS; Rt MH+ 405。NMR; [D6-DMSO] δΗ 8·90，（1Η，m)5 7·96，（2Η，d)， 7.655(1Η5 d)5 7.465(2H3 d)5 6.965(1H5 d)5 4.305(2H5 m)5 2·37，(3Η，s)。 將來自第一批收穫之濾液蒸發且再次重複上述過程（兩 次）以獲得第二批收穫之產物（27.59 g)。 中間物18 ‘胺基-N_丙基苯曱醯胺

將乙酸乙酯（100 ml)、接著於乙酸乙酯（16〇〇 ml)中之硝 胺（100 g，Butt Park)添加至於碳載鈀（1〇%、5〇%水分，4 g) .中且將混合物在室溫及大氣壓下氫化隔夜。將反應液過濾 且將觸媒以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌液乾燥（硫酸 鎮），過濾且蒸發以獲得進一步在真空下乾燥丨匕之呈淡金 色油狀物的所需產物（89.0 g)。LC/MS; Rt le85min，MH+ 179。NMR; [D6_dms〇] §H 7.96 (1H5 t)，7 56 (2H，d)， 6·52，(2Η，d)，5.56，(2H，br s)，3.15，(2H，q)，ι·49，(2Η3 m)， 115233.doc -74- 200800215 〇·86，(3Η5 t)。 實例25 N-丙基-4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基比咯并[2,3_引嘧 啶_2_基}胺基）苯甲醯胺4-曱基苯磺酸酯

將N-丙基_4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]_1Η·吼咯并[2,3-dh密啶-2-基}胺基）苯甲醯胺（61.5 g)懸浮於無水THF(1050 ml)中且將混合物在40°c氮氣下攪拌。逐滴添加對曱苯磺 酸單水合物（29.8 g，Aldrich)於無水THF(185 ml)中之溶 液。添加第一批50 ml後將混合物使用少量]sf_丙基-4-({4-鲁 [(2’2’2_二氟乙基）胺基]-111-11比洛并[2,3-(1]鳴咬-2-基}胺基） 苯甲醯胺4-曱基苯磺酸酯來接種。經〜45 min並保持〜4(rc 之反應溫度逐滴添加對甲苯續酸之其餘部分。添加完全後 將反應混合物在40°C下另外攪拌1 h，經2 h冷卻至0°c，在 〇 C下持績.0.5 h，隨後經0.5 h升溫至環境溫度。將晶體濾 出，以THF(500 ml)洗滌且在真空中4(rc下乾燥隔夜。研 磨該等晶體且在40。(：下另外重新乾燥一夜以獲得所需產物 (87.5 g) 〇 NMR; [D6-DMSO] δΗ 11.715(ιΗ, s)} 9.78,(1Η, br s), 8.94,(1H, br s), 8.35,(1H, t), 7.83,(2H, d), 7.74,(2H, d), 115233.doc -75- 200800215 7·51，(2Η，d)5 7.13，(2H，d)，7·02，(1Η，s)，6.68，(1H，s)， 4·41，（2Η，m)，3.31，（2H，q)，2·29，（3Η，s)，1·53，（2Η，m)， 〇·89，(3Η，t)。 實例26 4_({4_[(1-甲基乙基）胺基】-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺 基）苯甲醯胺

將無水碳酸鉀（45 g)及水（250 ml)添加至於曱醇（1250 ml) 中之4-({4-[(l-曱基乙基）胺基]-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]- 7H-n比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺（50.52 g)中。 將懸浮液加熱至回流。4.75 h後將反應液冷卻，將曱醇在 真空中蒸發且以乙酸乙酯（1 1，隨後3x100 ml)萃取含水殘 餘物。將經組合之有機物以鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂），過 濾、且蒸發溶劑以獲得褐色發泡體。將該發泡體藉由以乙酸 乙醋且隨後以遞增百分比之甲醇（〇_5%)溶離之矽石（丨kg) 層析來純化以在自適當餾份中蒸發溶劑之後獲得呈淡綠色 發 /包體的所需產物（32.3 g)。LC/MS; Rt 2·21ηήη，MH+ 311 〇 ； 物貝加熱〉谷解於丙酮（400 ml)中，緩慢添加水直至 ^保持渾濁（總體積〜1 ·3 1)。刮除初始晶體，將混合物 在不塞住之愔、、w π ρ 1月况下靜置3天，冷卻於冰浴中〜2 h且藉由過 115233.doc -76- 200800215 濾分離晶體。將該固體以少量水洗滌且隨後在高真空下 40°C下乾燥隔夜以獲得淺黃色固體（27.8 g)。LC/MS; Rt 2.25min，MH+ 31卜。NMR; [D6-DMS0] δΗ 11·〇3，（1Η，s)， 8_93，(m，s)5 7·91，(2Η，d)，7·74，(2Η，d)，7.72，(1Η，br s)， 7·04，(2Η，br s)，6·80，（1Η，s)，6·47，（1Η，s)，4·44，（1Η，m)， 1·25，（6Η，d)及丙酮。 中間物19 4·({4-[(1-甲基乙基）胺基]_7-[(4·甲基苯基）磺醯基] 咯并[2,3-d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺

將4-胺基苯甲醯胺（20.1 g)、經氮氣淨化之第三丁醇 # (1125 ml)、無水碳酸鉀（24·7 g)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，_ 二異丙基聯苯（2.35 g)及參（二亞苄基丙酮）二把(2_26 g)添 加至2-氯-N-(l-甲基乙基）_7_[(4_甲基苯基）磺醯基]_7|1_吼 嘻并[2,3-d]嗜嘴_4_胺（45 g)中。將混合物在氮氣下隔絕光 線加熱至回流。5·5 h後將混合物稍微冷卻且蒸發溶劑以分 離紅棕色油狀物/發泡體。將此殘餘物以水稀釋（1000 ml) 且以乙酸乙酿萃取。將經組合之有機物以鹽水洗滌，乾燥 (硫酸鎮）’經石夕藻土過濾且蒸發溶劑以分離紅棕色油狀物/ 115233,doc -77- 200800215 發泡體。此物質藉由以DCM/乙酸乙酯（2·· 1直至1:1且終於 使用2:3)溶離之矽石（16〇〇 g)管柱層析來純化。自適當餾份 中誤發溶劑以獲得呈淺粉紅米色固體之所需化合物（42· 1 g) ° LC/MS; Rt 3.32min，MH. 465。NMR; [D6-DMS0] δΗ 9·31，(1Η，s)，7·97，(4Η，d)5 7·83，(2Η，d)，7·80，(1Η，br s)， 7.47，（1H，d)，7·38，(2Η，d)5 7.28，(1H，d)，7·11，(1Η，br s)， 6·8〇，（1Η，d)，4.37，（1H，m)，2·31，（3Η, s)，1·21，（6Η，d)及乙 酸乙S旨。 籲實例27 4-({‘[(l，l-二甲基乙基）胺基】。^·吡咯并[2,3_d]嘧啶_2-基} 胺基）-N-曱基苯甲醯胺三氟乙酸酯

0山。Λ F 0 \

將N-(l，l_二曱基乙基）_2_碘_7_[(4_甲基苯基）磺醯基]-7Η_ °比洛并[2,3-d]嘧啶-4-胺（〇·8 mmol)溶解於DMF(16 ml)中。 雙（二亞苄基丙酮）飽（1〇 mol%，Aldrich)、2·二環己基膦 基-2’_(N，N-二曱胺基）聯苯（15 mol⑹、碳酸铯（〇3 ^^οΐ) 及4-胺基-N_甲基苯甲醯胺（015 mmol)與該溶液之一等分 试樣（2 ml)組合。將反應液在8〇°c下加熱2 h，使其冷卻， 經矽藻土過濾且濃縮。將反應液溶解於甲醇（15 ml)中， 用於甲醇（0.5 Μ，500 μΐ)中之曱氧化納處理，在7〇 °c下撲; 摔2 h且在至下保持隔夜。將反應液另外加熱$ ^，濃縮 115233.doc -78 - 200800215 且使用MDAP純化。將含有產物之餾份蒸發至乾燥狀態以 獲得標題化合物（3 mg)。LC/MS; Rt 2.5 8min，MH+ 339。 中間物20 Ν-(1，1·二甲基乙基）-2-碘_7-[(4-曱基苯基）磺醯基]比咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺

將於乙醇（10 ml)中之‘氣-2-碘-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-7H-口比洛并[2,3-d]嘧啶（5〇〇 mg)用第三丁胺（61〇 μ1)及 DIPEA(410 μΐ)處理。將反應液在8〇。〇下攪拌6 5 h且在室溫 下靜置經週末。添加第三丁胺（1〇〇 μ1)且將反應液在8〇。〇 下加熱2 h。將反應液濃縮且藉由以乙酸乙酯/環己烷梯度 (0-100%)經30 min溶離之矽石濾筒（5〇 g)層析來純化。將適 當餾份組合且縮減至乾燥狀態以分離標題化合物（〇·4 。 LC/MS; Rt 4.01min5 MH+ 471 〇 實例28 N-(l-甲基乙基）-4_(μ_[(2 2 2·三氟乙基）胺基]:口比洛并 [2,3-d】嘧啶_2_基}胺基）苯甲醯胺 115233.doc -79- 200800215

將於DMF(0.75 ml)中之4-({7-[(4-曱基苯基）磺醯基]-4-

[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基） 苯甲酸（60 mg)、TBTU(42 mg)及DIPEA(0.062 ml)在室溫下 攪拌於加塞燒瓶中。30 min後添加異丙胺（0101 ml)且將反 應液攪拌1 h。將反應液在真空中縮減至乾燥狀態且將殘 餘物與甲醇共沸。將溶解於曱醇中之殘餘物塗覆於經潤洗 之SCX-2濾筒（5 g)上，以甲醇洗條該濾筒且以於甲醇中之2 N氨溶離產物。將鹼性餾份縮減至乾燥狀態，將殘餘物溶 解於水（0.5 ml)及甲醇（1.5 ml)中且添加破酸鉀（41 mg)。於 8 5 °C下攪拌混合物6 h。添加碳酸卸（3 0 mg)且將反應液在 85°C下另外攪拌15 h。過濾反應液，將固體以水及醚洗滌 且在真空中乾燥以獲得呈奶白色固體之標題化合物（17 mg) 〇 LC/MS; MH+ 393, Rt 3.03min。 中間物21 4·({7-[(4_甲基苯基）確酿基Γ_4-[(2,2,2_三氟乙基）胺基]_7H_ 吡咯并【2,3_d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲酸 115233.doc • 80- 200800215

F

將於DCM(6 ml)中之4_({7_[(4_曱基笨基）磺醯基]( φ [(2’2,2_—氟乙基）胺基比洛并Od]嘧咬_2_基）胺基） 笨甲酸1，1-二曱基乙酯（15〇 mg)用tfa(1 ml)處理且在室溫 下授拌1·75 h。將揮發物在真空下蒸發且將殘餘固體溶解 於乙酸乙酯（25 ml)中。將溶液以水（2x25 ml)洗滌且乾燥 (疏水性玻璃料）。蒸發溶劑以保留呈綠色固體之標題化合 物（130 mg)。lc/MS; MH+ 506, Rt 3.72min。 中間物2 2 工，1-二甲基乙基-4_({7-【(4·甲基苯基）磺醯基】_4-[(2,2,2_三 ® 氟乙基）胺基]_7Η-吡咯并[2,3_d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲酸酯

將2-氯-7^(4·甲基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-7H- H5233.doc -81- 200800215 11比咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（200 mg)、2-二環己基膦基-2|，4|，6’-三異丙基聯苯（118 111§)、參（二亞苄基丙酮）二妃 (0)(45.2 mg)、碳酸鉀（95.6 mg)及4_胺基苯甲酸第三丁酯 (114.5 mg，Fluka)於第三丁醇（5 ml)中之混合物除氣。將 容器密封且在120°C下經微波照射3 h。將反應混合物縮減 至乾燥狀態且蔣殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。將懸浮液塗覆 於SCX-2濾筒（10 g，以甲醇，接著乙酸乙酯潤洗）上且以乙 酸乙酯、甲醇及於甲醇中之2 N氨溶離。將氨餾份濃縮， 複溶於甲醇中且吸附於Florisil上。將其藉由以乙酸乙酯/ 環己烷梯度（0-50%)溶離之矽石濾筒（丨00 g)層析以純化 之。將適當餾份組合，縮減至乾燥狀態且與醚共沸以獲得 呈黃色固體之標題化合物（150 mg)。LC/MS; MH+ 562，Ht 4.00min 〇 實例29 N_(2_甲基丙基）_4-({4_[(2,2,2·三氟乙基）胺基]比略并 [2,3_d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺

將於DMF(0.75 ml)中之4_({7_[(4-甲基苯基）磺醯基]_4_ [(2,2,2-三氟乙基）胺基]-7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基: 苯曱酸（60 mg)、TBTU(42 rug)及DIPEA(0.062 ml)在室溫下 115233.doc -82 - 200800215

加塞燒瓶中攪拌。3〇 min後添加異丁胺（〇117 ml)且將混合 物擾摔1 h。將溶劑在真空下蒸發且將殘餘物與甲醇共 彿。將於甲醇中之殘餘物塗覆於經潤洗之SCX-2濾筒（5 g) 上’以甲醇洗滌該濾筒且以於甲醇中之2 N氨溶離產物。 將鹼性餾份縮減至乾燥狀態且將殘餘物溶解於水（〇·5 ml) 及甲醇（1.5 ml)中。添加碳酸鉀（69 mg)且將混合物在85°C 下撥拌7 h。過濾混合物且將固體以水及醚洗滌。反覆洗 滌且將醚餾份與固體組合且縮減至乾燥狀態。將殘餘固體 溶解於熱曱醇中且塗覆於SCX_2濾筒（5 g，經甲醇潤洗） 上。將濾筒以甲醇洗滌且以於甲醇中之2 N氨溶液溶離產 物。將氨餾份縮減至乾燥狀態以留下呈白色固體之標題化 合物（23.2 mg)。LC/MS; MH+ 407, Rt 3.09min。 實例30 Ν·乙基-4-({4-【(2,2,2-三氟乙基）胺基】_111-吡咯并[2,3_4】嘧 咬-2-基}胺基）苯甲醯胺

將於甲醇（10 ml)及水（5 ml)中之Ν-乙基-4-( {7-[(4-甲基苯 基）石頁酿基]-4-[(2,2,2-二氣乙基）胺基]_711-1[1比嘻并[2,3-(1]嘴 咬-2-基}胺基）苯甲醯胺（306 mg)及碳酸鉀（794 mg)在85°C 下攪拌2.5 h。使反應液冷卻至環境溫度且將溶劑在真空下 115233.doc -83 - 200800215 蒸發。將固體懸浮於甲醇中，過濾、且將滤液塗覆於scx_2 濾同（20 g，以曱醇潤洗）上。將濾筒以曱醇洗滌且以於甲 醇中之2 N氨溶離產物。將氨餾份組合且縮減至乾燥狀 悲。將殘餘固體溶解於甲醇中且吸收MF1〇risil上。將此物 貝精由以DCM/甲醇梯度（0-25%)經30 min溶離之石夕石滅筒 (5〇 g)層析來純化。將形成於經溶離之餾份之一者中的沉 展又藉由過濾分離且以DCM洗滌。在真空中乾燥後，其獲得 呈白色/粉紅色固體之標題化合物（12 mg)。LC/MS; MH+ 379，Rt 2.8 Imin 〇 中間物23 乙基-4-({7-[(4_甲基苯基）磺醯基】-4-[(2,2,2-三氟乙基）胺 基卜7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基}胺基）苯甲醯胺

將於第三丁醇（12 ml)中之2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]_ N-(2,2,2_ 三氟乙基）·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（350 mg)、 2·二環己基膦基三異丙基聯苯（21 mg)、參（二亞苄 基丙酮）二鈀（0)(48 mg)、碳酸鉀（167 mg)及4-(乙基胺甲醯 基）笨胺（170 mg，Butt Park)在80°C下氮氣下加熱隔夜。將 H5233.doc -84- 200800215

Ci 、六 p M次熱源上移除且將内容物轉移至微波容器中。將混 合物除氣’添加參（二亞苄基丙酮)二鈀（0)(48 mg)。將混合 物於益封容器中在1〇5°C下藉由微波照射2 h。將反應混合 物在氮氣下除氣且於微波中在105°C下再次加熱1.5 h。將 反應此合物在真空中濃縮且將殘餘固體懸浮於乙酸乙酯 中。經由石夕藻土過濾後，將濾液預吸附於Florisil上且藉由 以乙酸乙S|/環己烷梯度（0-1 〇〇%)經60 min溶離之矽石濾筒 (1〇〇 g)層析來純化。將適當餾份組合且蒸發以獲得呈黃色 油狀物之標題化合物（306 mg)。LC/MS; MH+ 533，Rt 3.6lmin。 實例31 N，N_二甲基_4_[(2,2,2·三氟乙基）胺基]-1Η吡咯并[2,3_ d]’唆-2-基}胺基）苯甲醯胺

將於IPA(3 ml)中之N，N-二甲基-4_({7-[(4-曱基苯基）磺醯 基]-4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基} 胺基）苯甲醯胺（114 mg)用含水氫氧化鈉（2 N，0.64 ml)處 理且在80°C下加熱6 h。將溫度降低至70°C且將反應液擾 拌隔夜。在加熱22 h之後將反應混合物冷卻至室溫且將溶 劑在真空下蒸發。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且塗覆於 115233.doc -85- 200800215 SCX-2濾筒（5 g，以甲醇及乙酸乙酯潤洗y上。將淚筒以乙 酸乙酯、甲醇洗滌且以於甲醇中之2 N氨溶離產物。將溶 劑自氨餾份中蒸發且將殘餘油狀物溶解於甲醇中且吸附於 Florisil上。將此物質藉由以於環己烷中之乙酸乙酯/甲醇 0:1)梯度（10-100%)溶離之矽石濾筒（20 g)層析來純化。將 適當鶴份組合且將溶劑蒸發以分離褐色固體。將其以醚研 磨且在氮氣下乾燥以獲得呈黃色/褐色固體之標題化合物 (37.2 mg)。LC/MS; MH+ 379, Rt 2.64min 〇 中間物24 N，N-二甲基_4-({7_[(4·甲基苯基）績醯基卜4·[(2,2,2_三氟乙 基）胺基]-7Η-η比咯并[2,3-d】嘧啶_2_基}胺基）苯甲醯胺

F

將於第三丁醇（2 ml)中之2-氣-7-[(4-曱基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三 I 乙基）-7Η-σ比嘻并[2,3-d]嘴咬-4-胺（117 mg)、 4-(Ν，Ν·二曱基胺甲酸基）苯胺（57 mg，Apollo Scientific Ltd)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(ι6 mg)、2-二環己基膦基-2\4’，6，·三異丙基聯苯（6.9 mg)及碳酸鉀（55.9 mg)在120°C 下於密封容器中藉由微波照射加熱1 h。將反應混合物以 115233.doc -86- 200800215 乙酸乙酯稀釋且經矽藻土襯墊過濾。將濾液塗覆於scx_2 濾筒（5 g，以甲醇及乙酸乙酯潤洗）上。將濾筒以乙酸乙 酯、甲醇洗滌且以於甲醇中之2 N氨溶液溶離產物。將氨 餾份在真空下縮減至乾燥狀態且由甲醇吸附於Fl〇risil上。 將其藉由以乙酸乙酯/環己烷梯度（25-100%)溶離之矽石濾 筒（20 g)層析來純化。將適當餾份組合，將溶劑蒸發且與 醚共沸以獲得呈玻璃狀固體之標題化合物（114 mg)。 LC/MS; MH+ 533, Rt 3.41min 〇 • 實例32 N-(環丙基甲基）-4-({4-[(2,2,2_三氟乙基）胺基】-IH-u比咯并 [2,3-d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺

F--F Ο ~ NH

將於第三丁醇（1.5 ml)中之2-氯·7-[(4-曱基苯基）磺醯基]-Ν-(2,2,2·三氟乙基）-7Η-°比洛并[2,3-d]°密咬 _4·胺（100 mg)、 4-胺基-N-(環丙基甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽（62.8 mg)、參（二 亞苄基丙酮）二鈀（0)(13.6 11^)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三 異丙基聯苯（5.9 mg)及碳酸鉀（91 ·8 mg)攪拌且在120°C下於 密封容器中在微波中輻照1 h。將混合物在i5〇°C下另外加 熱1 h。將參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(7 mg)及碳酸鉀（17 mg) 添加至反應液中。將容器密封且將混合物在150°C下在微 115233.doc -87- 200800215 波中加熱45 min。將反應混合物以乙酸乙酯（2 ml)稀釋且 經石夕藻土過濾。將濾液塗覆於SCX-2濾筒（5 g，以甲醇及 乙酸乙酯潤洗）上。將濾筒以乙酸乙酯、甲醇洗滌且以於 甲醇中之2 N氨溶液溶離產物。將氨餾份在減壓下縮減至 乾燥狀態且將殘餘物溶解於ΙΡΑ(1·5 ^1)中。將溶液用含水 氫氧化鈉（2 N，1 ml)處理且將混合物在8(rc下攪拌16 h。 將溶劑在氮氣流下蒸發且將殘餘物懸浮於甲醇中。將懸 、子液塗覆於SCX-2濾筒（2 g，以甲醇潤洗）上。將保留於濾 陶上之固體在氮氣下乾燥以獲得呈奶白色固體之標題化合 物（33 mg)。LC/MS; MH+ 405, Rt 2.89mm 〇 中間物25 4_胺基(環丙基甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽

將N-(環丙基甲基）_‘硝基苯甲醯胺（23 8

....... a际砂、仏奶你G 0¾乙酯及碳酸 分溶。將有機相在真空中縮減至乾燥狀態且 (4=)中之鹽酸。將白色㈣藉由過濾分離， 真空中乾燥以獲得標題化合物（155 g)。nm: 分溶。 •8 g)溶解於乙醇 。過濾反應液，將乙醇在 乙酉旨及碳酸氫鈉溶液之間 乾燥狀態且添加於二噁烷 過濾分離，以醚洗滌且在 δΗ 9-8,(3Η, bm), 7.81,(2H, d), 7.11,(2Η, d) 1·°15(1Η5 bm)5 7·81，（2Η，d)，7·11，(2Η， m)，〇·42，(2Η，m)，〇·22 (2Η，m)。 5 g)。NMR; [IVDMSO] 11，(2H，d)，3·12，(2Η，m)， 115233.doc -88- 200800215 中間物26 N_(環丙基曱基）-4-硝基苯甲醯胺 〇

將4·硝基苯甲醢氯（20 g ’ Aldrich)溶解於DCM(500 ml)中 且添加三乙胺（16.5 ml)。添加環丙基曱胺（21 ml， • Aldrich)(發熱）且將反應液在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。將 揮發物蒸發且將殘餘物在真空中乾燥以獲得標題化合物。 LC/MS; MH+ 221, Rt 2.7min。 實例33 N2-{4-[(4-甲基-1_六氫啦嗪基）羰基】苯基卜Nt(2,2,2-三故乙 基）-1Η·吡咯并【2,3-d]嘧啶-2,4-二胺

F

將於第三丁醇（1.5 ml)中之2_氯-7·[(4-甲基苯基）磺醯基]_ N-(2,2,2_三氟乙基）-711-11 比 1:1 各并[2,3 _d]。密咬 _4_胺（100 mg)、 1-(4-胺基苄酸基）_4-甲基旅唤（65.1 mg，Butt Park Ltd)、 參（二亞苄基丙酮）二把（0)(13.6 mg)、2-二環己基膦基· 2、4V，6’-三異丙基聯苯（5.9 mg)及碳酸鉀（47.8 mg)授摔且在 115233.doc -89- 200800215 2*，4’，6’-三異丙基聯苯（5.9 11^)及碳酸鉀（47.8 11^)攪拌且在 120°C下於密封容器中藉由微波輻照1 h。將混合物在150 °C下另外加熱30 min。將反應混合物以乙酸乙酯（2 ml)稀 釋且經矽藻土過濾。將濾液塗覆於SCX-2濾筒（5 g，以甲 醇及乙酸乙酯潤洗）上。將濾筒以乙酸乙酯、曱醇洗滌且 以於甲醇中之2 N氨溶液溶離產物。將氨餾份在真空中縮 減至乾燥狀態且將殘餘物溶解於IPA(1.5 ml)中。將溶液用 含水氫氧化鈉（2 N，1 ml)處理且在80°C下攪拌16 h。將溶 φ 劑在氮氣流下蒸發且將殘餘物懸浮於曱醇中。將懸浮液塗 覆於SCX-2濾筒（2 g，以甲醇潤洗）上。將產物溶離於經真 空下濃縮之甲醇洗滌液中。將殘餘物以MDAP純化且將適 當餾份組合且蒸發。將樣品自甲醇中吸附於Florisil上且塗 覆於矽石濾筒（20 g)上。將其以於環己烷中之乙酸乙酯/甲 醇（1:1)梯度（10-100%)溶離。將適當餾份組合，蒸發溶劑 以獲得標題化合物。LC/MS; MH+ 434, Rt 2.03min。 方法6 : • 將於無水DMF(3.75 ml)中之4·({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺 基]-1Η·-比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲酸（527 mg)用 DIPEA(0.78 ml)及TBTU(530 mg)處理且在室溫下保持30 min。將該溶液之一部分（0.302 ml)添加至胺（0.20 mM)於 DMF(0.25 ml)中之溶液中。將反應混合物在氮氣下室溫下 保持隔夜。將混合物在真空離心中縮減至乾燥狀態且將殘 餘物藉由MDAP純化。使用真空離心將適當餾份蒸發以獲 得所需產物。 使用方法6製備下列化合物： 115233.doc -90- 200800215 LC/MS Rt (min) ΓΟ ΓΠ 3.07 2.84 LC/MS ΜΗΓ cn 419 407 胺/來源 環己胺/Aldrich 環戊胺/Aldrich 曱基異丙胺/Aldrich 名稱 οί ^ ^ ^ 土 7 械' ?淪3盧 4 隻 φ、，1 tO * ^ ^ cA g ^ ¢- 已$二餵 1——t HH ^ T—) ί^Ι ®ι ?«s湓 ψ κί ^ issl N-甲基-N-(l -甲基乙基)-4_ ({4-[(2,2,2-三氟乙基)胺 基]_1H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)苯曱醯胺三氟 乙酸酯 ：£ f> 丁 - 2Χ :r Cr 丁 Μ ^21 丄 漤 ΖΣ ΖΣ 1 ό Ζ— 冢 ^Τϊ m \〇 m 115233.doc -91- 200800215 • ⑩ rn VO 〇\ (Ν 寸 S 寸 第三丁胺/Aldrich 1 環丁胺/Aldrich tO _ 泞 _ ®7 _ ϊ 械 ')^1¾ ^―1 cN D iJm έ S ϊ硪潜 u,l味械 ^¾¾ ci f ^ ^ ^ 1-H ^ ^ T f § 5. 叟ΐ箱、、1 蛑 n3 ' _ ^ ^ £i δ- X 广Ζ 丄 :r 屮〜1 d Ρ； 〇〇 m 115233.doc -92 200800215 中間物27 4-({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺基卜1H吡咯并[2,3_d〗嘧啶_2_基} 胺基）苯甲酸

將4-({7-[(心甲基苯基μ黃醯基]_4_[(2,2,2·三氟乙基）胺 基]-7Η-吼咯并[2,3_d]嘧咬_2-基}胺基）苯曱酸乙_(2 5 §)懸 浮於乙醇（60 ml)中且用含水氫氧化鈉（2 N，i4i叫處 理0於80°C下攪拌混合物3 使其冷卻至環境溫度。當 將反應混合物於冰浴巾授動相冰㈣酸化。將沉殿藉由 過滤分離’〉谷解於丙嗣中，讲、、身PJ时 "過濾且將丙酮蒸發。將殘餘物 自附加數滴㈣及水之乙酸乙g旨巾再結晶。將經沉殿之固

體藉由過濾分離以獲得標題化合物(10 g)。Lc細；顧H 351.98, Rt 2.87min 〇 中間物28 4-({7.甲基苯基）續酿基】·4·[(2 2 2三氟乙基）胺基】. 吡咯并[2,3-c!】嘧啶_2_基}胺基）苯甲酸乙酯 115233.doc -93· 200800215

F--F

O 、NH

將於第三丁醇（40 ml)中之2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-φ N-(2,2,2-三氟乙基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-胺（7·5 g)、乙 基-4-胺基苯甲酸酯（3.37 g，Aldrich)、參（二亞苄基丙酮） 二鈀（0)(51〇11^)、2-二環己基膦基-2\4’，6’-三異丙基聯苯 (142 mg)及碳酸鉀（3·59 g)在110°C下氮氣下加熱隔夜。將 溶劑在真空中蒸發且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液 經矽藻土過濾且將濾液縮減至乾燥狀態。將殘餘物自乙醇 中結晶且藉由過濾分離晶體。將該等晶體溶解於煮沸乙醇 中，使溶液最初冷卻至室溫且隨後冷卻於〜4 °C下歷時5 • h。將乙醇自所得晶體中排乾，隨後將該等晶體進一步乾 燥於燒結物上以獲得標題化合物（4.7 g)。LC/MS: MH+ 533.98，Rt 3.84min 〇 方法7 : 將於無水DMF(6 ml)中之4-({4·[(2,2,2·三氟乙基）胺基]-1Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯曱酸（842 mg)用 ΤΒΤυ(847·2 mg)及DIPEA(1.7 ml)處理且在室溫下保持30 min。將該溶液之一部分（0.32 ml)添加至胺（0.20 mM)於 115233.doc 94· 200800215 DMF(0.25 ml)中之溶液中。將反應混合物在室溫下保持3.5 天。進一步添加TBTU(32 mg)及DIPEA(0.017 ml)且將反應 液在室溫下保持隔夜。將反應液藉由MDAP純化且將適當 餾份組合且蒸發以獲得所需產物。 使用方法7製備下列化合物：

115233.doc -95- 200800215 LC/MS Rt (min) 3.16 3.30 3.41 2.89 LC/M SMH" 420.89 435 406.9 胺/來源 新戊胺 /Fluorochem Ltd S(+)-l-環己基乙 胺/Aldrich 二乙胺/Aldrich 名稱 sa气 ^ νι| ±ff (1¾¾ d：t〇 蛉 έ滅智餵 N-(l-乙基-1-甲基丙基)-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶冬基}胺基)苯甲醯胺 三氟乙酸酯 Ν· [(1S)小環己基乙基]_4_( {4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-ΙΗ-吼咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺 三氟乙酸酯 Ν，Ν-二乙基-4_({4-[(2,2,2_三氟乙 基)胺基]-11^比咯并[2,3_d]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺三氟乙酸酯 結構 2Χ °r° 夂 XL·——11. 〇=P \ ,_fr JK~Q: o + 屮母 .夕 〇 〇\ m 〇 9 115233.doc -96 - 200800215 實例43 4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基卜1H-吡咯并[2,3_d】嘧啶_2_基} 胺基）苯甲醢胺

F

• 將仁({7-[(‘甲基苯基）磺醯基]-4-[(2,2,2_三氟乙基）胺 基]-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺（229 mg)溶 解於於甲醇（0.5 M，3 ml)中之甲氧化納中且將溶液在80 °C 下氮氣下加熱〜1 h且隨後在室溫下保持隔夜。將反應液以 水稀釋（〜5 ml)且藉由過濾分離沉澱。將固體以水洗滌，於 燒結物上吸乾且在451：真空下進一步乾燥以獲得呈膏狀固 體之所需產物（133 mg)。LC/MS; M；H+ 350.93，Rt 2.5 lmin 〇 • 中間物29 4_({7_[(4_甲基苯基）磺醯基卜4-[(2,2,2-三氟已基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲醢胺 115233.doc 97- 200800215

F

將2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-7Η-°比洛并[2，3-d]喷咬-4-胺（200 mg)、4·胺基苯曱醯胺（81 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(12 mg)、2-二環己基膦基-2’，4’，6、三異丙基聯苯（6|1^)及碳酸鉀（10〇11^)混合於第三 丁醇（7.5 ml)中，將混合物除氣且在80°C下氮氣下加熱〜20 h °將參（二亞苄基丙酮）二鈀（12 mg)、2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯（6 mg)添加至反應液中且在85°C下持 續加熱3 h且隨後在95°C下加熱歷時〜20 h。將經冷卻之反 應液以乙酸乙酯稀釋，吸附於矽石上且塗覆於石夕石淚筒 (20 g)上。將濾筒以乙酸乙酯/環己烷梯度（(M〇〇%)溶離， 將適當餾份組合且將溶劑在真空中蒸發以獲得呈、淺黃色固 體之所需產物（230 mg)。NMR; [D6-DMSO] δΗ 9.51 (1H s) 8.32，（lH，t)，7.98-7.93，（4H，m)，7.86-7.84，（3H，m)，7.40-7·37，(3Η，m)，7·15，(1Η，bs)，6·85，(1Η，d)，4·35，(2Η，m)， 2·32，(3Η，s)。 實例44 4-{[4-(甲胺基）-1Η-吼咯并【2,3-d】嘧啶_2_基】胺基卜N-丙基 苯甲醯胺 115233.doc -98- 200800215

• 將2-氯甲基]H-吡咯并ο·引嘧啶胺（loo mg)、4-胺基-N-丙基苯甲醯胺（98 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(50.4 mg)、2·二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯（39β1 mg)、碳酸鉀（152 mg)與第三丁醇（10 ml)組合且藉由微波 於松封容器中在140°C下加熱40 min。將反應液以乙醇稀 釋，經矽藻土過濾且將濾液在氮氣流下縮減至乾燥狀態。 將殘餘物溶解於DCM/甲醇中且裝載於SCX-2濾筒（1〇 g， 以甲醇潤洗）上。將濾筒以甲醇及於甲醇中之2 乂氨溶離。 • 將溶劑在氮氣流下自甲醇氨餾份中蒸發。將殘餘物藉由以 甲醇/DCM(0-15%)+1%三乙胺之梯度經30 min溶離之石夕石 濾筒（20 g)層析來純化以獲得標題化合物（41 mg)。

Rt 2.32min，MH+ 325。 中間物3 0 2-氣-N_甲基-1H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-胺

H5233.doc -99- 200800215 將 2,4-二氯-1H-吡咯并[2,3_d]嘧啶（400 mg，Pharma Lab Product List)及甲胺於乙醇（33%，i〇 ml)中之溶液藉由微 波於密封容器中在80°C下加熱10 min。將揮發物在真空中 蒸發且將殘餘固體懸浮於水中且授拌5 min。將固體藉由 過渡分離且在真空下40°C下乾燥隔夜以獲得標題化合物 (311 mg) 〇 LC/MS; Rt 2.22min，MH+ 183，185。 實例45 Ν2-{4-[(1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）羰基]苯基卜N4_

將4-({4-[(2,2,2-三氣乙基）胺基]_1Η_σΛ*嘻并[2,3-d]續唆-2-基}胺基）苯甲.酸（0.42 g)懸浮於DMF(3 ml)中。將懸浮液 用 DIPEA(0.84 ml) ' 接著 TBTU(0.48 g)處理且保持 20 min。將1，1-二氧化硫代嗎啉（27.0 mg，Syntech)懸浮於 DMF(0.25 ml)中且添加經活化之酯混合物的十二分之一 (〜0.25 ml)。將反應混合物在氮氣下保持於室溫下。將反 應混合物藉由MDAP純化，將適當餾份組合且藉由真空離 心蒸發溶劑。將殘餘物溶解於少量甲醇中且經胺丙基濾筒 (1 g’以甲醇潤洗）過濾。將濾筒以甲醇洗滌且將溶劑在真 空下自經組合之濾液及洗滌液中蒸發以獲得所需產物。 115233.doc -100- 200800215 LC/MS; MH+ 468.84, Rt 2.60min 〇 實例46 N-乙基_Ν·甲基-4-({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺基卜1H-吡咯并 【2,3-d】嘧啶-2-基}胺基)苯曱醯胺

_ 將4-({4-[(2,2,2·三氟乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 2-基}胺基）苯曱酸（35.1 mg)及TBTU(35.3 mg)於 DMF(0.5 ml)中之混合物用DIPEA(0.053 ml)處理且將混合物在室溫 下劇烈攪拌30 min。添加N-乙基曱胺（0.086 ml)且將混合物 攪拌 1.25 h。添加 DIPEA(0.026 ml)及 TBTU(15.0 mg)且將 混合物攪拌30 min。隨後添加N-乙基曱胺（0.042 ml)且將混 合物另外攪拌L25 h。將溶劑在真空下蒸發，將殘餘物溶 解於少量甲醇中且塗覆於SCX-2濾筒（1 g，以甲醇潤洗） φ 上。將濾筒以曱醇、隨後以於曱醇中之2 Μ氨溶離。將適 當餾份收集且將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物進一步藉由 MDAP純化以在將適當餾份組合且將溶劑在真空下蒸發之 後獲得標題化合物（12 mg)。LC/MS; Rt 2.76min，ΜΗ+ 393 〇 實例47 Ν-(2,2,2-三氟乙基）-4·({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η_吡咯 并[2,3-d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺 Γ 115233.doc -101 - 200800215

將4_胺基-Ν·(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（64.7 mg)、2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-7Η-σ比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺（100 mg)、碳酸鉀（47.8 mg)、2-二環己基

膦基-2’，4’，6^三異丙基聯苯（5.9 mg)及參（二亞苄基丙酮）二 鈀（0)(13.6 mg)於第三丁醇（2.5 ml)中之經攪拌的混合物於 密封小瓶中藉由微波輻射在120°C下加熱1 h。將混合物冷 卻至室溫且塗覆於SCX-2 SPE濾筒（20 g)上。將濾筒以甲醇 洗滌且以於甲醇中之2 Μ氨溶離產物。將氨餾份收集且將 溶劑在真空下蒸發。將殘餘物用IPA(3 ml)及氫氧化鈉水溶 液（2 Μ，3 ml)處理且將混合物在6〇〇c下加熱隔夜。將溶劑 在減壓下蒸發，將殘餘物溶解於曱醇中且將溶液塗覆於 SCX-2濾筒（20 g)上。將濾筒以甲醇洗滌且以2 “氨於甲醇 中之溶液溶離產物。將鹼性顧份組合且將溶劑在真空下蒸 發。將殘餘物藉由MDAP純化以在將適當鶴份組合且將溶 劑在真空下蒸發之後獲得標題化合物⑽mg)eix/Ms; ^ 2.99min，MH+ 432.86。 中間物31 4_胺基_N-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺 M5233.doc -102- 200800215

將4-頌基-N-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺（550 mg)於乙醇 (30 ml)中之〉谷液經碳載把〇〇〇/〇，55 rng)氫化（1 Atm.)隔 仪。將混合物經矽藻土襯墊過濾且將殘餘物以乙醇洗滌。 將濾液經矽藻土再過濾且將矽藻土以乙醇洗滌。將溶劑在 φ 真空下自經組合之濾液及洗滌液中蒸發以獲得呈白色固體 之標題化合物（290 mg)。LC/MS; Rt 1.91min，MH+ 219。 中間物32 4-硝基_N-(2,2,2-三氟乙基）苯甲醯胺

將4-硝基苯甲醯氯（750 mg)及碳酸鉀（606.6 mg)於 DCM(40 ml)中之混合物用2,2,2·三氟乙胺（0.482 ml)處理且 將混合物在室溫下氮氣下攪拌2小時4〇分鐘。添加碳酸鉀 (606 mg)及2V2,2-三氟乙胺（0.482 ml)且將混合物在室溫下 另外攪拌1.5 h。添加水（40 ml)且將混合物劇烈攪拌15 min。使該等層分離，將有機相離析（疏水性玻璃料）且在 真空下蒸發溶劑以獲得呈白色固體之標題化合物（550 mg) 〇 LC/MS: Rt 2.63min，[M-Η]· 247。 實例48 115233.doc -103- 200800215 N2-[4-(l-六氫吡啶基羰基）苯基]-N4-(2,2,2-三氟乙基）-1H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4_二胺

FYF η ΗΝ

將4-(1-六氫吡啶基羰基）苯胺（100 mg，Fluorochem)、2-氯-7-[(4-甲基苯基）磺醯基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺（165 mg)、碳酸鉀（79 mg)、2_二環己基膦 基_2’，4\6’-三異丙基聯苯（9.8 mg)及參（二亞苄基丙酮）二把 (0)(22.5 mg)於第三丁醇（2.5 ml)中之混合物於密封管中藉 由微波輕射在12 0 °C下加熱1 h。將混合物冷卻至室溫且將 溶劑在真空下蒸發。將殘餘物溶解於少量甲醇中且塗覆於 SCX-2濾筒（5 g，以甲醇潤洗）上。將濾筒以甲醇洗滌且以 於甲醇中之2 Μ氨溶離產物。將適當餾份收集且將溶劑在 φ 真空下蒸發。將殘餘物溶解於少量甲醇中，吸附於Florisil 上且藉由以乙酸乙酯/環己烷梯度（0_100〇/❶）經6〇 min溶離之 梦石濾陶（70 g)層析來純化。在組合適當德份且在真空下 条發溶劑之後，將殘餘物溶解於少量醚中且將溶劑在真空 下蒸發以分離白色固體（194 mg)。 將該固體用碳酸鉀（34〇 mg)、甲醇（2 ml)及水（1 ml)處理 且將混合物在80°C下加熱隔夜。添加氫氧化鈉水溶液（2 Μ，1 ml)且加熱至8〇°C並另外持續45 h。將混合物冷卻至 115233.doc -104- 200800215 室溫且在乙酸乙酯與水之間分溶。將水相以乙酸乙酯 (3x20 ml)萃取。將有機相組合且在真空下蒸發。將於甲醇 (〇·5 Μ ’ 3 ml)中之甲氧化鈉添加至殘餘物中且將此經擾拌 之混合物在80°C下加熱3 h。將溶劑在真空下蒸發，將殘餘 物溶解於最低量之甲醇中且將溶液塗覆於SCX-2濾筒（1〇 g ’以甲醇 >閏洗）上。將濾、筒以曱醇洗滌且以於甲醇中之2 Μ氣〉谷離產物。將適當顧份組合且將溶劑在真空下蒸發。 將殘餘物藉由MDAP純化以在將適當顧份組合且將溶劑在 真空下条發之後獲得標題化合物（14 mg)。LC/MS; ΚΛ 2.96min，MH+ 419 〇 實例49

Ν2·[Μ1_吡咯啶基羰基）苯基]-N、(2,2,2-三氟乙基 咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺

將4-(1_。比口各α定基魏基）苯胺（56.4 mg)、2 -氣·7-[(4 -曱基苯 基）石黃醯基]·Ν-(2,2,2-三氟乙基）·7Η-σ比略并[2,3-d]哺咬_4_ 胺（100 mg)、碳酸鉀（48 mg)、2-二環己基膦基-2，，4，，61_三 異丙基聯苯（6 mg)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(14 mg)於第 三丁醇（2.5 ml)中之經攪拌的混合物於密封小瓶中藉由微 波輻射在120°C下加熱1 h。將混合物冷卻至室溫且添加破 115233.doc -105- 200800215 酸鉀（24 mg)、2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯苯（311^) 及參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(7 mg)。接著將經攪拌之混合 物於密封小瓶中藉由微波輻射在120°C下加熱1 h。將混合 物冷卻至室溫且塗覆於SCX-2 SPE濾筒（20 g)上。將濾筒以 乙酸乙酯洗滌且以於甲醇中之2 Μ氨溶離產物。將適當餾 份收集且將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物以IPA(3 ml)懸 浮，用氫氧化鈉水溶液（2 Μ，3 ml)處理且將混合物在60°C 下加熱隔夜。將溶劑在真空下蒸發，將殘餘物溶解於乙酸 乙酯中且以鹽酸洗滌兩次。將有機相在真空中縮減至乾燥 狀態。將殘餘物藉由MDAP純化，將適當餾份組合且將溶 劑在真空下蒸發以獲得標題化合物（17 mg)。LC/MS; Rt 2.83min，MH+ 405 〇 中間物33 4-(1-吡咯啶基羰基）苯胺

將1·[(4-硝基苯基）羰基]吼咯啶（500 mg)於乙醇（30 ml)中 之溶液經破載把（5。/。，50 mg)氫化（1 Atm.)隔夜。將混合物 經矽藻土過濾且將觸媒以乙醇洗滌兩次。將溶劑在真空下 蒸發以獲得呈白色固體之標題化合物（402 mg)。LC/MS; Rt l/86min，MH+ 191。 中間物34 1 -【(4-硝基苯基）羰基]吼咯啶 115233.doc -106 - 200800215

將4-硝基苯甲醯氯⑺〇㈣於dcm(5〇⑽）中之混合物用 吼嘻唆（1.66 ml)處理且將混合物在室溫下氮氣下攪摔5卜 、、力1酉夂（1 Μ，50 ml)且將混合物劇烈攪拌2〇 min。將該 等層分離且將有機相以碳酸氫鈉溶液（50 ml)、接著水洗滌 且在真空下縮減至乾燥狀態以獲得標題化合物（500 mg)。 LC/MS; Rt 2.54min，MH+ 221。 實例50 Ν2-[4-(1·吖丁啶基羰基）苯基】_ν4·(2,2,2_三氟己基）111〇比 略并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺

Vf Ο Η〆

將4-(1-°丫丁咬基魏基）苯胺（52·2 mg)、2-氯- 7-[(4_甲基苯 基）磺醯基]-Ν-(2,2,2-三氟乙基）-7Η_°比咯并[2,3-d]哺咬-4-胺（100 mg)、碳酸鉀（47.8 mg)、2-二環己基膦基_2，，41,6，_三 異丙基聯苯（6 mg)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(13.6 mg)於 第三丁醇（2.5 ml)中之經攪拌的混合物於密封小瓶中藉由 微波輻射在120°C下加熱1 h。將混合物冷卻至室溫且塗覆 於SCX-2 SPE濾筒（20 g)上。將濾筒以甲醇、乙酸乙醋洗務 115233.doc -107- 200800215 且以於甲醇中之2 Μ氨溶離產物。將鹼性餾份收集且將溶 劑在真空下蒸發。將殘餘物懸浮於IPA(3 ml)中且用氫氧化 鈉水溶液（2 Μ，3 ml)處理且將混合物在60°C下加熱隔夜。 將溶劑在減壓下蒸發。將DCM添加至殘餘物中且將不溶性 物質藉由過濾分離。將固體溶解於曱醇（30 ml)中且將溶劑 在真空下蒸發。將殘餘物溶解於氯仿中，將溶液塗覆於胺 丙基SPE( 10 g)上且以氯仿、乙酸乙酯及甲醇溶離。將氯仿 餾份組合且將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由MDAP純 化以在將適當餾份組合且將溶劑在真空下蒸發之後獲得標 題化合物（6 mg)。LC/MS; Rt 2.73min，MH+ 391。 中間物35 4-(1-吖丁啶基羰基）苯胺

將1-[(4-硝基苯基）羰基]吖丁啶（463 mg)於乙醇（30 ml)中 之溶液經碳載鈀（46.3 mg)氫化隔夜。將混合物經矽藻土襯 墊過濾，且將其以乙醇洗滌兩次。將溶劑在真空下蒸發以 獲得呈黃色固體之標題化合物（340 mg)。LC/MS; Rt 1.72min, MH+ 177。 中間物36 1-[(4-硝基苯基）羰基】吖丁啶 115233.doc -108 - 200800215

將4-硝基苯甲醯氯（750 mg)及碳酸鉀（607 mg)於DCM(50 ml)中之混合物用吖丁啶（0.408 ml)處理且將混合物在室溫 下氮氣下攪拌4小時20分鐘。添加碳酸鉀（606 mg)及吖丁啶 (0.408 ml)且將混合物在室溫下另外攪拌40 min。添加水 ® (50 ml)且將混合物劇烈攪拌15 min。使該等層分離且將有 機相離析（疏水性玻璃料）。將溶劑在真空下蒸發以獲得呈 黃色固體之標題化合物（463 mg)。LC/MS; Rt 2.41min， MH+ 207 〇 實例51 Ν-曱基-Ν-丙基·4-({4-[(2,2,2_三氟乙基）胺基】-1Η-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺

將4 -胺基-N -甲基-N -丙基苯甲酿胺（5 7 m g)、2 氯 7 - [ ( 4 甲基苯基）磺醯基]·Ν-(2,2,2-三氟乙基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺（100 mg)、碳酸鉀（48 mg)、2-二環己基膦基-H61-三異丙基聯苯（6 mg)及參（二亞苄基丙酮）二鈀 I15233.doc 109 - 200800215 (0)(14 mg)於第三丁醇（2·5 ml)中之經攪拌的混合物於密封 小瓶中藉由微波輻射在120°C下加熱1 h。將經冷卻之反應 液塗覆於經潤洗之SCX-2濾筒（20 g)上。將濾筒以甲醇洗滌 且以於甲醇中之2 Μ氨溶離產物。將氨館份收集且將溶劑 在真空下蒸發。將殘餘物用碳酸鉀（423 _5 mg)、甲醇（2 ml) 及水（1 ml)處理且將經攪拌之混合物在8〇°c下加熱隔夜。 添加水（5 ml)且藉由過濾分離沉澱。將濾液以乙酸乙酯（3〇 ml)萃取，乾燥有機相（疏水性玻璃料）且在真空下蒸發溶 劑。將殘餘物及沉澱溶解於甲醇中，組合且在真空中縮減 至乾燥狀態。將所得殘餘物藉由MDAP純化以在將適當顧 份組合且將溶劑在真空下蒸發之後獲得標題化合物（19 mg) 〇 LC/MS; Rt 2.91min，MH+ 406.9。 中間物37 4_胺基_N甲基_N-丙基苯甲醯胺

將N-曱基-4-硝基-N-丙基苯曱醯胺（330 mg)於乙醇（15 ml) 中之溶液經碳載把（1 〇%，15.3 mg)氫化（1 Atm.)隔夜。將 混合物經矽藻土襯墊過濾，接著將其以乙醇洗滌。將溶劑 在真空下蒸發以獲得標題化合物（260 mg)。LC/MS; Rt 2_02min，MH+ 193 〇 中間物38 115233.doc -110- 200800215 N-甲基_4_硝基-N_丙基苯曱醢胺 〇¥〇

將4-硝基苯甲醯氯（750 mg)、N-曱基丙胺（0.622 ml)及碳 酸鉀（836 mg)於DCM(50 ml)中之混合物在室溫下氮氣下攪 ^ 拌隔夜。添加鹽酸（1 Μ，50 ml)且將混合物檟:拌1 5 min， 分離該等相，將有機相以水（100 ml)洗滌且乾燥（疏水性玻 璃料）。將溶劑在真空中蒸發以獲得殘餘物，將該殘餘物 溶解於乙酸乙酯（25 ml)中且以碳酸氫鈉溶液（50 ml)洗滌。 將有機相經由疏水性玻璃料收集且將溶劑在真空下蒸發以 獲得標題化合物（330 mg)。LC/MS; Rt 2.58min，MH+ 223。 實例52 N-丙基-4-({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3_d]嘧 # 啶-2-基}胺基）苯甲醯胺4-曱基苯磺酸酯

使用加熱及超音波處理將N-丙基-4-({4-[(2,2,2·三氟乙基） 115233.doc -111· 200800215 胺基]-1Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺（35〇 mg) 溶解於THF(7 ml)中。使用加熱方式將對甲苯磺酸水合物 (162 mg)溶解於THF(1 ml)中且將所得溶液添加至冰丙基_ 4-({4_[(2,2,2 -三氟乙基）胺基]比略并[2,3-d]哺咬-2-基} 胺基）苯甲醯胺中。將混合物輕緩地溫熱以獲得溶液且隨 後使其冷卻至室溫。將混合物再升溫至40〇c，接著使其冷 卻且重複該加熱冷卻循環（兩次）。將混合物在室溫下靜置 經週末’將白色固體藉由過濾分離，以THF(1 ml)洗滌且 於燒結物上吸乾。將固體在真空下〜4 〇 t下進一步乾燥2 h 以獲得呈白色固體之標題化合物（425 mg)。nmr; DMSO] δ Η 11·46，（1Η，b)5 9·44，（1η，b)，8·47,〇η，b)， 8·28，(1Η，t)，7·79，(4Η，s)，7·48，(2Η，d)5 7·11，(2Η，d)， 6.96，(1Η，m)，6·60，(1Η，m)，4·40，(2Η，m)，3·21，(2Η，q)， 2.29，（3Η，s)，1·53，（2Η，m)，0·89，（3Η，t)。 生物測試方法 根據下列檢定可測試本發明之化合物的試管内活性： 1·酵素檢定-時差式螢光共振能量傳遞激酶檢定 重組性人類Syk表達為His標記之蛋白*。使用時差式榮 光共振能量傳遞（TR-FRET)檢定來評價Syk活性。 方案A _將3 μΐ含有於pH值為7.4之HEPES(最終40 mM) 中之生物素標記肽（生物素-AAAEEIYGEI(最終0·5 μΜ))、 ATP(最終30 μΜ)及MgCh(最終10 mM)之受質試劑添加至 於Greiner低容量384孔黑底板中含有〇·2…多種濃度之化合 物或DMSO媒劑（最終3.3%)的孔中。藉由添加於ΡΗ值為7.4 115233.doc -112- 200800215 之HEPES(最終40 mM)中之3 μΐ Syk(最終20 nM)來使反應 開始。將反應液在室溫下培育40 min，接著藉由添加3 μΐ 讀取試劑來終止反應，該讀取試劑含有於40 mM HEPES (pH 7·4，0.03% BSA)中之 60 mM EDTA、150 mM Naa、 50 nM 抗生蛋白鏈菌素 APC(Prozyme，San Leandro， California，USA)、0.5 nM以W_1024銪螯合物標記之抗酪 胺酸鱗酸化抗體（Wallac OY，Turku，Finland)。將反應液在 室溫下另外培育60 min。使用BMG Rubystar板讀取器 (BMG LabTechnologies Ltd，Aylesbury，UK)以特定 665 am 能量傳遞信號與銪620 nm參考信號之比來量測生物素-AAAEEIYGEI之磷酸化程度。 方案 B -在 16.6 mM MgCl2、8.3 mM ATP存在下將 Syk在 室溫下預活化30 min且隨後稀釋至於40 mM Hepes(pH 7·4，0.01% BSA)中之 4 nM。將 3 μΐ含有於40 mM HEPES (pH 7·4，0.01% BSA)中之生物素標記肽（生物素· AAAEEIYGEI(最終 0_5 μΜ))、ATP(最終 30 μΜ)及 MgCl2(最 終10 mM)之受質試劑添加至於Greiner低容量384孔黑底板 中之含有0.1 μΐ多種濃度之化合物或DMSO媒劑（最終1.7%) 的孔中。藉由添加3 μΐ經稀釋之Syk(最終2 ηΜ)來使反應開 始。將反應液在室溫下培育60 min，接著藉由添加3 μΐ讀 取試劑來終止反應，該讀取試劑含有於40 mM HEPES(pH 7·4，0.03% BSA)中之 60 mM EDTA、150 mM NaCl、50 nM抗生蛋白鏈菌素 APC(Prozyme，San Leandro，California， USA)、0.5 nM以W-1024銪螯合物標記之抗酪胺酸磷酸化 115233.doc -113- 200800215 抗體（Wallac OY, Turku, Finland)。將反應液在室溫下另外 培育45 min。使用BMG Rubystar板讀取器（BMG LabTechnologies Ltd，Aylesbury，UK)以特定 665 nm能量傳 遞信號與銪620 nm參考信號之比來量測生物素-AAAEEIYGEI之磷酸化程度。 以此或類似時差式螢光共振能量傳遞激酶檢定法來檢定 根據本發明之化合物且獲得小於10 μΜ之IC5()值。 *製備重組性人類標準長度脾臟酪胺酸激酶（Syk)Sy k 使用桿狀病毒系統（Invitrogen，Paisley，Scotland)以於N 末端上之6His標記來表達標準長度人類Syk。藉由杜恩斯 (dounce)均化法使該等細胞碎裂，將碎片藉由離心移除且 將溶解產物與 NiNTA Superflow(Qiagen，Crawley，UK)接 觸。將NiNTA填塞於管柱中且使用10個柱容積之緩衝劑（20 mM Tris ρΗ8·0，300 mM NaC卜 10 mM pMcEtOH，10%甘

油）、緩衝劑+1 M NaCl、緩衝劑+20 mM咪唑及缓衝劑 + 3 00 mM哺嗅之每一者來溶離。300 mM啼峻餾份經集中， 以使用 G25M(Amersham Biosciences，Buckinghamshire，UK) 之缓衝劑交換於20 mM MES(pH 6·0)、20 mM NaCl、10 mM pMcEtOH、10%甘油中。將經6His-Syk交換之缓衝劑 裝載於Sourcel5S管柱(Amersham Biosciences，Buckinghamshire， UK)上且使用NaCl梯度（0-500 mM)經50個柱容積溶離該管· 柱。將含有6His-Syk之餾份集中且藉由超濾濃縮。藉由肽 質量指紋法及完整LC-MS證實6His-Syk之一致性。 2·全細胞檢定-cFms檢定 115233.doc -114- 200800215 檢定原理 將小鼠纖維母細胞之細胞株NIH-3T3之細胞以cFms-SYK 嵌合體穩定地轉染。添加配位體（MCSF)以產生嵌合體之 二聚作用，其導致SYK激酶域之自動磷酸化。繼細胞溶解 後藉由ELISA偵測經磷酸化之SYK。 使用MCSF刺激cFms-SYK細胞（方案A) 將細胞以IxlO5/孔之密度置於96孔經Collagen 1塗佈之組 織培養板上之200 μΐ體積之生長培養基（含有10%經加熱鈍 • 化之胎牛血清、1% L-麩胺醯胺、400 pg/ml遺傳黴素及400 pg/ml博來黴素之DMEM)。繼在37°C，10% C02下培育20 h 之後，將細胞上清液移除且以200 μΐ含有1 %盤尼西林/鏈黴 素之DMEM(無血清之DMEM)替換。將該等細胞在如上所 述之條件下培育1小時。移除培養基，添加5 0 μΐ經適當稀 釋之化合物溶液且將平板另外培育一小時。將細胞以25 μΐ MCSF(最終0.66 gg/ml)在37°C下刺激20 min。移除上清液 之後，將細胞以冷PBS洗滌且以100 μΐ溶解缓衝劑在4°C下 溶解4 h。 使用MCSF刺激cFms-SYK細胞（方案B) 將細胞以1 X 105/孔之密度置於96孔經Collagen 1塗佈之組 織培養板上之200 μΐ體積之生長培養基（含有10%經加熱鈍 化之胎牛血清、1% L-麩胺醯胺、400 pg/ml遺傳黴素及400 pg/ml博來黴素之DMEM)。繼在37°C，10% C02下培育20 h 之後，將細胞上清液移除且添加50 μΐ經適當稀釋之化合物 溶液且將平板培育一小時。將細胞以25 μΐ MCSF(最終0.66 115233.doc -115- 200800215

pg/ml)在37°C下刺激20 min。移除上清液後，將細胞以冷 PBS洗滌且以1〇〇 μΐ溶解緩衝劑在4。〇下溶解4匕。 cFms ELISA 將85 μΐ細胞溶解產物轉移至以山羊抗人類m_csF R捕捉 抗體塗佈之96孔ELISA平板上且在4它下培育16小時。將 平板洗滌且在室溫下添加生物素標記抗酪胺酸磷酸化偵測 抗體（100 μΐ/孔）培育歷時2 h。將其移除且以1〇〇 μ1抗生蛋 白鏈菌素-HRP替換並培育3〇 min。使用1〇〇 μ1 ΤΜΒ受質使 經捕捉之碟酸化SYK顯像。使用5〇 μ1丨Μ硫酸終止反應且 在450 nm下量測吸光率。 製備化合物 將化合物製備為DMSO中之1〇 mM原料且使用9個連續5 倍稀釋液在DMSO中製備稀釋反應系。將此稀釋反應系以 無血清DMEM進一步稀釋（1:333)以獲得待測試之濃度範圍 (lxl(T5至 1.54X10’11 M)。使用 Biomek 2000或 Biomek Nx 自 動化機器人吸移系統製備化合物稀釋液。 3· B細胞增生檢定 背景 在此檢定中所觀察之B細胞群體為自然成熟IgM/IgD表現 群體。該等群體構成至少70%之經純化之B細胞群體（其餘 為同型轉換記憶體B細胞）且為當該等細胞以抗igM劑刺激 時增殖之唯一細胞。 抗IgM劑激勵經由依賴於Syk之B細胞受體之信號傳輪。 增生為B細胞信號傳輸之功能性度量，其可藉由觀察經氤 115233.doc -116- 200800215 化之甲基胸苷倂入細胞中來量測。 方案 將經純化之人類扁桃體B細胞以1.25X106 ml之濃度再懸 浮於Buckley *培養基中。 將160 μΐ再懸浮於Buckley培養基中之細胞添加至96孔平 板之化合物孔及對照孔中。將對照孔置於96孔平板之11行 及12行上。將本底孔置於12行上且添加20 μΐ 10 μΜ對照物 以提供適當的本底對照。將20 μΐ 1% DMSO添加至用於刺 _ 激對照之11行的孔中。 將化合物滴定液置於1行與10行之間。將三種化合物以 一式兩份之方式於各平板上運作且將Α列及Β列用於對照 化合物滴定。 在檢定中DMSO之最終濃度為0.1%。將該等細胞保持45 min，45 min後將增生激發劑添加至96孔平板之第一批11 個孔中且將20 μΐ培養基添加至12行中。以15 pg/ ml之最終 濃度使用對人類IgM產生之多株山羊抗血清之F(ab’）2片段 _ 來刺激細胞。（Biosource. Cat no : AMI 4601) 〇 將經氚化之曱基胸苷以每孔1 之濃度添加至細胞 中。（Amersham，TRK 75 8)。在初始刺激之後65小時添加 放射能且保持於細胞上歷時6至8小時。在使用曱基胸苷發 生脈衝之後，將細胞收穫於玻璃纖維底板上之Skatron 96 孔細胞收集器上。一旦乾燥該等細胞後，則在Wallac 1450 Microbeta閃爍計數器上計數該等細胞。 以XL文檔形式下載數據且使用活性主劑測定IC50。 115233.doc -117- 200800215

Buckley培養基：450 ml Iscoves(Sigma I 3390)、50 ml FCS、2·5 g BSA、5 ml Pen/鏈球菌、5 ml麩胺醯胺（200 mM)、5 00 μΐ Ap〇轉鐵蛋白（5〇 mg/ml) Sigma(T 1147)、100 μΐ牛胰島素（l〇 mg/ml) Sigma(I 1882)。 製備化合物 將化合物製備為DMSO中之10 mM原料且使用9個連續3 倍稀釋液在DMSO中製備稀釋反應系。將此稀釋液反應系 以Buckley培養基進一步稀釋（1:100)以獲得待測試之濃度 範圍（100 μΜ至5 nM)。將其以一式兩份之方式以20 μΐ添加 至96孔平板中以產生經測試之各化合物的兩種IC5G。在充 當内標之對照化合物存在下使各平板運作。 4· LAD2檢定 檢定原理 L·AD2為藉由NIH自來自於具有肥大細胞肉瘤/白血病之 患者之骨髓吸出物形成之幹細胞因子（SCF)依賴型人類肥 大細胞株。LAD2細胞與經CD34+衍生之人類肥大細胞相 似且表現出功能性FcsRI。在IL-4、SCF及IgE存在下調升 FcsRI，經細胞黏結之lgE之隨後交聯導致可以己糖胺酶分 泌方式測量之去顆粒作用。

引動LAD2細胞以調升FcsRI 將LAD2細胞以lxl〇5/ml再懸浮於具有人類重組性 SCF(100 ng/ml ; R&D系統）、人類重組性介白素-4(6 ng/ml ; R&D 系統）及 IgE(100 pg/ml ; Calbiochem)之額外補 充劑的完全幹細胞pro-34SFM(含有幹細胞Pro-34營養補充 115233.doc -118- 200800215 劑（1:40)、麩胺醯胺（2 mM)、盤尼西林（100 pg/ ml)、鏈黴 素（100 pg/ml)之Gibco Cat 10640-019培養基）中。接著將細 胞在37°C，5% C02下於濕潤氣氛中維持5天。 製備化合物 將化合物自於100% DMSO中之2 mM原料滴定以獲得9個 連續1:3稀釋液（\^96孔1^1111(：;8丨〇11^]^ 2000)。由此母板將3 μΐ稀釋液分配於子板（平坦96孔NuncBiomek Fx)中，接著將 該子板稀釋（1:40)於具有2 mM麵胺醯胺之RPMI中且將20 _ μΐ經稀釋之化合物轉移至Greiner細胞板中。因此最終化合 物濃度範圍在恆定0.5% DMSO中為1χ1(Γ5 Μ至5xl(r1G M。 將對照孔用0.5% DMSO處理。 使用抗IgE活化LAD2細胞（方案A) 將經引發之LAD2細胞離心（300 g，5 min)，丟棄上清液 且將細胞離心塊以1 X 104細胞/ml再懸浮於以楚胺醯胺（2 mM)補充之RPMI中。繼進一步離心（300 g，5 min)之後， 將細胞再懸浮於具有麩胺醯胺（2 mM)之新鮮RPMI中，調 _ 節至密度為2.85x 105/ml且吸移於含有20 μΐ經稀釋之化合物 (如上述製備）的無菌V孔平板（7〇 μΐ/孔；Greiner)中。接著 使用次最大濃度之抗igE(i〇 μΐ體積以獲得1:2700之最終檢 定稀釋度；Sigma)活化之前將細胞培育1 h(37°C，5% C〇2 於濕潤氣氛中；Sigma)。繼培育4〇 min(37°c，5% C〇2於濕 潤氣氛中）之後，將平板離心（120〇 g，1〇 min，4°C)且將上 清液移除以用於己糖胺酶檢定。將細胞離心塊在3 7°C下溶 解於100 μΐ/孔氚核-Χ(0.5ο/〇於RPMI中之2 mM麩胺醯胺）中 115233.doc -119- 200800215 歷時30 min。 使用抗IgE活化LAD2細胞（方案B) 將經引發之LAD2細胞離心（400 g，5 min)，丟棄上清液 且將細胞離心塊以1 X 104細胞/ml再懸浮於以麩胺醯胺（2 mM)補充之RPMI中。繼進一步離心（400 g，5 min)之後， 將細胞再懸浮於具有麩胺醯胺（2 mM)之新鮮RPMI中，調 節至密度為5.7><105/ml且吸移於含有20 μΐ經稀釋之化合物 (如上述製備）的無菌V孔平板（70 μΐ/孔；Greiner)中。接著 _ 使用次最大濃度之抗IgE(10 μΐ體積以獲得1:2700之最終檢 定稀釋度；Sigma)活化之前將細胞培育1 h(37°C，5% C02 於濕潤氣氛中）。繼培育40 min(37°C，5% C02於濕潤氣氛 中）之後，將平板離心（1200 g，10 min，4°C)且將上清液移 除以用於己糖胺酶檢定。將細胞離心塊在37°C下溶解於 100 μΐ/孔氚核-Χ(0·5%於RPMI中之2 mM麩胺醯胺）中歷時 30 min 〇 β-己糖胺酶檢定 • 藉由香豆素（4)Ν-乙醯基-ε-D葡萄胺糖（Sigma)轉化至螢 光產物之轉化率量測β-己糖胺酶活性。 將上清液或溶解產物（25 μΐ)以相等體積之香豆素（4)Ν-乙 醯基-ε-D葡萄胺糖（500 μΜ於0.2 Μ擰檬酸鈉緩衝劑中，pH 4.5)在37°C下培育於黑色96孔平板（Nunc)中1 h。接著藉由 添加Trizma pH 9(90 μΐ)來終止反應且使用激發波長356 nm 及發射波長450 nm(Tecan Safire)量測螢光產物。 有用之篩選策略包含檢定1(酵素檢定（pKi))、檢定2且隨 115233.doc -120- 200800215 後檢定3(B細胞增生）或檢定4(LAD2)。 由該說明書及申请專利範圍形成其部分之申請案可用作 對於任何後來申請案而言優先權之基礎。該後來申請案之 申請專利範圍可指向本文中所描述之任何特徵或特徵的組 合。其可採用產物、組合物、方法或用途請求項之形式且 可包括（舉例而言且無限制）下列請求項。

❿ 115233.doc -121-

Claims (1)

1. 200800215 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物或其鹽或溶劑合物：

   其中： R1為烷基；

   R為Cw燒基、Cw-鹵烧基’其中各環烧基可經一或 多個獨立選自Cw烷基或鹵素之取代基取代； R3為基團：

   其中R及T各自為氫且S為CONR8R9 ; R8及R9獨立為Η、Cu烷基、CN6鹵烷基、Cu羥燒 基、Cw環烷基、Cl_3伸烷基C3·7環烷基、苯基（視情況經 一或多個獨立選自鹵素、-Cu烷基、CN或S〇2CF3之取代 基取代）、Cw伸烧基苯基、Ci·3伸烧基OCw烧基；或 R8及R9 ;其與其連接的N—起形成4_、5_或6_員雜環 基，該雜環基視情況含有另一選自〇、S或N之雜原子且 視情況於各碳上經多至兩個Cw烷基或鹵素取代或經 或<^·6烷氧基取代，於任何可選氮上經Cl_6烷基、c〇Ck3 烧基或COOC!-6烧基取代且於任何可選硫上經=〇或（=〇)2 115233.doc 200800215 取代；且 R為Η或-Ci_3烧基。 2·如請求項1之化合物，其中R1表示Η或甲基。 3.如請求項之化合物，其中Ri表示η。 4·如請求項1或2之化合物，其中R2表示Cw烷基或Cw鹵烷 基。 5·如請求項1或2之化合物，其中R2表示c^3烷基。 6·如請求項2之化合物，其中R2表示Cl_3鹵烷基。 7·如請求項1或2之化合物，其中R2表示三氟乙基。 8·如請求項1或2之化合物，其中R4為η或ch3。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R4為η。 10. 如請求項1或2之化合物，其中： r1表示Η ; R2為三氟乙基； R3為基團：

   其中R及Τ各自為氫且s為CONR8R9 ;且 R4 為 Η 〇

   正丙基；或 C 1-3伸烷基 R為Ci-6烷基、c16鹵烧基、€3.7環烧基、 115233.doc 200800215 C3-7環烷基且^^為心·6烷基、Cu鹵烷基、Cw環燒基、 Cl-3伸烷基c3_7環烷基，或 R8及R9 ;其與其連接的N一起形成4_、5_或6員雜環 基其視情況含有另一選自〇、S或N之雜原子且視情況 於任何可選氮上經Cl·6烷基取代且於任何可選硫上經 或（=〇)2取代。 12·如請求項！或2之化合物，其為式（IA)之化合物或其鹽或 溶劑合物：

   r2\/r1

   Η Μ (ΙΑ) 其中： R1表示Η ; R2為Cw烷基或c1-3鹵烷基； R3為基團：

   其中反及1各自為氫且S為CONR8R9 ; R8為氫及R9為Cw烷基、Cl6鹵烷基、c3-7環烷基、Cw 伸烷基Cw環烷基、較佳正丙基；或 R為Cl·6烧基、Ci_6鹵烷基、c3_7環烷基、Ci-3伸烷基 C3·7環烷基且R9為Cl_6烷基、〇1-6鹵烷基、c3-7環烷基、 115233.doc 200800215 Cl·3伸烷基c3.7環烷基’或 $ 及R ’其與其連接的N 一起形成4-、5 -或6員雜環 基，其視情況含有另一選自〇、8或1^之雜原子且視情況 於任何可選氮上經ci·6烷基取代且於任何可選硫上經 或（=0)2取代，且 R為Η 〇 13·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’其係選自： 4·{[Μ乙胺基咯并[2,3-d]嘧咬基]胺基}_Ν_ 甲基笨甲醯胺； Ν-甲基-1-[(1_{[(lR)-l-甲基丙基]胺基各并 [2’3 d]鳴啶-2-基）胺基]苯曱醯胺； N-曱基-4-({4-[(2-甲基丙基]胺基比咯并[2,3_d 啶基}胺基）苯甲醯胺； 达 N-甲基-4-({4_[(2,2,2·三氟乙基）胺基]_1Η吡咯 嘧啶。甘 U33'dl _基}胺基）苯甲醯胺； N-甲基-4-({4，[(252,2-三氟乙基）胺基]-1Η^比咯并[2 3 定、2_基}胺基）苯甲醯胺； d] 心（{1、[(2,2-二氟乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]喷变·2 基}胺基）笨甲醯胺； ^ [(3,3,3-二氟丙基）胺基]_111-11比1?各并[2,3-(1]喷0^ 2_基}胺基）苯甲醯胺； " 115233.doc 1 _(H、[(1，1-二甲基乙基）胺墓]-1H-吡咯并[2,3〜d]嘧啶 2 2_基}胺基）苯甲醯胺； 200800215 、2、基} 么基} 4-({4-[(2-氟代乙基）胺基]-1H-吡咯并[2 3_d]嗜 胺基）苯甲醯胺； 4-({4-[(1-乙基丙基）胺基]-1H-吡咯并[2 3_d]遞咬 胺基）苯甲醯胺； _基} 啶- 4-({4-[(3-甲基丁基）胺基]-lH-η比咯并[2,3_d]喷交4 胺基）苯曱醯胺； 4-({4-[(2,2,2-二氣乙基）胺基]-1H-10比略并[23 d] 2 -基}胺基）苯甲醯胺；

   鬌 4-（{4-[(2,2,2-二氟乙基）胺基]比略并[2 3 2-基}胺基）苯曱醯胺； Φ定_ 4-{[4-(乙胺基）-1Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶_2_基]胺基}笨 醯胺； 4-{[4-(丙胺基）-111-吡咯并[2,3-(1]嘧啶_2_基]胺‘基}笨甲 醯胺； 4-({4-[(2,2-二甲基丙基）胺基]_11^_。比略并[2,3_(1]嘧〇定_ 2-基}胺基）苯甲醯胺； 4-[(4-{[(lR)-l_ 甲基丙基]胺基比咯并[2,3-d]^ 啶-2-基）胺基]苯甲醯胺； 4-({4-[(2_曱基丙基）胺基]-1H-吼咯并[2,3-(1]嘧啶_2-基} 胺基）苯甲醯胺； 4-{[4-(甲胺基）-1Η-%咯并[2,3-d]嘧啶基]胺基}苯曱 醯胺； N-丙基-4-({4·[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1H-吼咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺4-甲基苯磺酸酯； 115233.doc 200800215 4_({4-[(l-甲基乙基]胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基} 胺基）苯甲醯胺； 1^2-{4-[(1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）羰基]苯基}-：^4-(2,2,2-三氟乙基）_1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4_二胺； N，N-二乙基-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]_1H-叱咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯曱醯胺； >^[(18)-1-環己基乙基]-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η_ϋ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺； N-(l-乙基-1-甲基丙基）_4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-β比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯曱醯胺； N-(2,2-二甲基丙基）_4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-ϋ比略并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺； N-甲基丙基-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-口比咯 并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯曱醯胺； 環丁基-4-({4-[(2,2,2-三氣乙基）胺基]-1H-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-2_基丨胺基）苯甲醯胺； N-(l，l-二甲基乙基>4·({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基）苯甲醯胺； N-甲基-N_(l_曱基乙基）-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基l· ΙΗ-吼,各并[2,3_d]嘧啶_2_基}胺基）苯甲醯胺； N_環戊基-4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-°比咯并 [2,3-d]哺啶_2_基丨胺基）苯甲醯胺； 1^-環己基-4-({4_[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1^1-吡咯并 [2,3-d]喷啶_2_基}胺基）苯甲醯胺； 115233.doc -6 - 200800215 N _{4-[(4-甲基六氫％嗪基）羰基]苯基}_n4-(2,2,2_s 氟乙基）-lH-nb 口各并[2,3-d]，咬 _2,4_二胺； Νβ(環丙基甲基）-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶_2-基}胺基）苯甲醯胺； N-(2,2,2-三氟乙基>4_({4_[(2,2,2_三氟乙基）胺基]_1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2-基}胺基）苯曱醯胺； N，N-二甲基·4_({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1H-吼咯并 [2,3-d]’咬_2-基}胺基）苯甲醯胺； N、[4-(l-六氫。比啶基羰基）苯基]_^4_(2,2,2_三氟乙基）_ 1H-% 略并[2,3-d]哺咬-2,4-二胺； 2 N _[4-(1_°比咯啶基羰基）苯基]-N4-(2,2,2-三氟乙基）_ lH-η比略并[2,3-d]嘧啶·2,4-二胺； νΜ4-(1-吖丁啶基羰基）苯基]·Ν、（2,2,2_三氟乙基）_ 1Η_各并[2,3_d]嘧啶_2,4_二胺； N-乙基-N_甲基·4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1H-吡洛 并[2,3-d]嘧啶_2-基}胺基）苯曱醯胺； N乙基_4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1Η-ϋ比洛并[2,3_a] 嘴咬_2-基}胺基）苯甲醯胺； N_(2_甲基丙基）-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基比 洛并[2,3-d]嘧啶_2-基}胺基）苯曱醯胺； N_(l_甲基乙基）·4-^‘^^2，]-三氟乙基）胺基 洛并[2,3-d]嘧啶_2-基}胺基）苯甲醯胺； 4-({4-[(1，1_二甲基乙基）胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-基}胺基）甲基苯甲醯胺；及 115233.doc 200800215 4-({4-[(2,2-二氟丙基]胺基咄咯并[2,3_d]^。定_2_ 基}胺基）苯甲醯胺。 14_如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其係選自： N-丙基-4-({4-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]比咯并[2,3_d] 嘧啶-2-基}胺基）苯曱醯胺。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項〗至14中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可 • 接受之载劑、稀釋劑及賦形劑中之一或多者。 i6·如請求項丨或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物，其係用於治療。 17·如請求項i或2之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 /谷劑合物’其係用於治療由不當Syk活性所介導之疾病 或病狀。 18.種如睛求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用以治療由 不當Syk活性所介導之疾病或病狀的藥劑。 I9·如凊求項18之用途，其中由不當Syk活性所介導之該疾 病或病狀為類風濕性關節炎。 月长項18之用途，其中由不當Syk活性所介導之該疾 病或病狀為過敏性鼻炎。 、 21 ·如明求項18之_途，其中由不當Syk活性所介導之該疾 病或病狀為慢性阻塞性肺病（COPD)。 广:求項18之用途，其中由不當Syk活性所介導之該疾 病或病狀為成人呼吸窘迫症候群(ARDs)。 115233.doc 200800215 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 115233.doc