JP2009511527A - Syk阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピロロピリミジン誘導体、それを含有する組成物および医薬、ならびにそのような化合物、組成物および医薬の調製方法および使用に関する。このピロロピリミジン誘導体は、不適切Syk活性が介在する疾患および病態の治療において、特に炎症性およびアレルギー性疾患の治療において治療効果を有し得る。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、マスト細胞、B細胞、マクロファージおよび好中球を含めた多くの炎症細胞のホスト内でシグナル伝達する免疫レセプターの重要なメディエータであるとされてきたプロテインチロシンキナーゼである。
FcレセプターおよびB細胞レセプターを含めたこれらの免疫レセプターは、アレルギー性疾患および抗体介在型自己免疫疾患のいずれにとっても重要であり、したがって薬理的にSykを阻害することにより、これらの障害を治療できると考えられる。
アレルギー性鼻炎および喘息は、マスト細胞、好酸球、T細胞および樹状細胞を含めた多くの細胞系が関連している過敏反応および炎症事態を伴う疾患である。アレルゲンにさらされると、IgE(FcεRI)およびIgG(FcεRI)のための高親和性免疫グロブリンレセプターが架橋結合され、マスト細胞および他の細胞系における下流プロセスが活性化され、向炎症性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出がもたらされる。例えば、マスト細胞では、アレルゲンによって架橋結合されたIgEレセプターは、前形成された顆粒からヒスタミンを含めたメディエータの放出をもたらし、同時に、新規に合成されるプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含めた脂質メディエータの合成と放出ももたらされる。
Sykキナーゼは、FcεR1および/またはFcεR1レセプターの架橋結合に関連する下流細胞内シグナルを伝達するうえで重要である非レセプター連結型チロシンキナーゼであり、シグナルカスケードの上流に位置している。例えば、マスト細胞では、アレルゲンがレセプター−IgE複合体を架橋結合した後のFcεR1シグナル伝達の初期連鎖には、最初にLyn(Srcファミリーのチロシンキナーゼ)、その後Sykが関与する。したがって、Syk活性の阻害物質があれば、すべての下流シグナル伝達カスケードを阻害し、それによって、向炎症性メディエータおよびスパスモーゲンの放出によって開始されるアレルギー反応および悪事態を直ちに軽減するであろうと期待されている(非特許文献1)。
最近、アレルギー性鼻炎を治療するためのフェーズI/IIの研究において鼻内的に投薬されたSykキナーゼ阻害薬R112(Rigel社)が、アレルギー性鼻漏の改善と高度に関係している重要な免疫メディエータであるPGD2の統計的に有意な低下を示したこと、同時に、一定範囲の指標においてそれが安全であることが発表された。つまり、これは、局所的Sykキナーゼ阻害薬が臨床的に安全であることおよび効果があることについての最初の証拠を提供するものである(非特許文献2)。アレルギー性鼻炎のためのより最近のフェーズIIの臨床試験(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)では、R112は、対プラセボにおいて効果を欠いていると発表された。
関節リウマチ(RA)は、人口のおよそ1%が冒されている自己免疫疾患である。それは、関節連結部の炎症によって特徴づけられ、骨および軟骨の衰弱性破壊をもたらす。可逆性B細胞消失を引き起こすリツキシマブを用いた最近の臨床研究(非特許文献3)により、RAのような自己免疫疾患ではB細胞の機能を標的にすることが適切な治療戦略であることが示された。臨床効果は自己反応抗体(つまりリウマチ因子)の低下と相関しているので、これらの研究は、B細胞機能、すなわち実際には自己抗体産生が、この疾患における進行中の病理研究の中心になることを示唆している。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)に欠陥があるマウスから取った細胞を用いた研究により、B細胞機能におけるこのキナーゼの他では補うことができない役割が実証されている。このSykにおける欠陥は、B細胞の発達が阻止されることを特徴としている(非特許文献4および非特許文献5)。Sykに欠陥がある成熟B細胞に関する研究(非特許文献6)と共に、これらの研究は、B細胞の分化および活性化にはSykが必要であることを実証している。したがって、RA患者におけるSykの阻害は、B細胞機能を阻止し、それによってリウマチ因子の産生が低減されることが考えられる。B細胞機能におけるSykの役割に加えて、RAの治療にさらに関連するのが、Fcレセプター(FcR)シグナル伝達でのSyk活性の必要性である。RAにおける免疫複合体によるFcRの活性化は、多くの向炎症性メディエータの放出を引き起こすもととなっていることが示唆されている。
Wong et al 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762 Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796 J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581 M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302 Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306 Kurasaki et al 2000, Immunol. Rev. 176:19-29
Wong et al 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762 Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796 J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581 M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302 Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306 Kurasaki et al 2000, Immunol. Rev. 176:19-29
本発明は、Sykキナーゼ活性の阻害物質である新規なピロロピリミジンの化合物群に関する。そのようなピロロピリミジン誘導体は、したがって、不適切Syk活性が関連している障害の治療で、特にSykが介在する疾患状態の治療および予防で治療効果があり得る。そのような疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、硬皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、HIVおよび狼創を挙げることができる。
[式中:
R1は、HまたはC1〜3アルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル[この場合各シクロアルキルは、C1〜3アルキルまたはハロゲンから独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい]であり、
R3は:
(a)3−ピリジニル、4−ピリジニルまたは5−ピリミジニル(これらは、それぞれ、OH、=O、C1〜3アルキル、NHCOC1〜3アルキル、C1〜6アルコキシ、COC1〜6アルキル、C0〜3アルキレンCOOC1〜3アルキルから独立に選択される1個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選択される6員へテロアリール基;
(b)基
R1は、HまたはC1〜3アルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル[この場合各シクロアルキルは、C1〜3アルキルまたはハロゲンから独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい]であり、
R3は:
(a)3−ピリジニル、4−ピリジニルまたは5−ピリミジニル(これらは、それぞれ、OH、=O、C1〜3アルキル、NHCOC1〜3アルキル、C1〜6アルコキシ、COC1〜6アルキル、C0〜3アルキレンCOOC1〜3アルキルから独立に選択される1個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選択される6員へテロアリール基;
(b)基
[式中、PおよびQは一緒になって5〜7員炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成しており、これらの環は、以下から独立に選択される1個または複数個の置換基によって、すなわち各炭素においては2個までのC1〜3アルキル基またはフッ素によってもしくは=OによってもしくはOH、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C0〜3アルキレンNR5R6によって、各窒素においてはC1〜3アルキル、COC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、フェニル(フッ素によって置換されていてもよい)またはC0〜3アルキレンNR5R6によって、または硫黄においては=Oまたは(=O)2によって場合により置換されていてもよく;R5およびR6は独立にHまたはC1〜3アルキルである];
(c)基
(c)基
[式中、
R、SおよびTのうちの1つは水素であり、残りの置換基は:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
R7は、Hまたは−C1〜3アルキルであり;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、−C1〜3アルキルCN、またはSO2CF3から独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい)、C1〜3アルキレンフェニル、C1〜3アルキレンOC1〜3アルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって4員、5員または6員のヘテロ環式基を形成していて、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、また各炭素においては2個までのC1〜6アルキルまたはハロゲンによって、または=OもしくはC1〜6アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはC1〜6アルキル、COC1〜3アルキルまたはCOOC1〜6アルキルによって、そして任意の場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって場合により置換されている。];
であり;
R4は、Hまたは−C1〜3アルキルである。]
が提供される。
R、SおよびTのうちの1つは水素であり、残りの置換基は:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
R7は、Hまたは−C1〜3アルキルであり;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、−C1〜3アルキルCN、またはSO2CF3から独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい)、C1〜3アルキレンフェニル、C1〜3アルキレンOC1〜3アルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって4員、5員または6員のヘテロ環式基を形成していて、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、また各炭素においては2個までのC1〜6アルキルまたはハロゲンによって、または=OもしくはC1〜6アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはC1〜6アルキル、COC1〜3アルキルまたはCOOC1〜6アルキルによって、そして任意の場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって場合により置換されている。];
であり;
R4は、Hまたは−C1〜3アルキルである。]
が提供される。
本発明のさらなる態様で、式(I)の化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)と、医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの1種以上とを含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様で、治療で使用するための式(I)の化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が提供される。
本発明のさらなる態様で、不適切Syk活性が介在する疾患または病態の治療で使用するための式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様で、不適切Syk活性が介在する疾患または病態の治療で使用するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
用語「有効量」とは、本明細書で使用する場合、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」とは、そのような量を受けていない対応の被験者と比較した場合、疾患、障害、または副作用の治療、治癒、予防、または回復の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語の範囲内には、通常の生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する。用語「C1〜C3アルキル」および「C1〜C6アルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1個、且つ多くとも3個もしくは6個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基を意味する。用語「C1〜C3アルキレン」および「C1〜C6アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも1個、且つ多くとも3個もしくは6個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキレン基を意味する。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレンなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、もしくはヨウ素(I)を意味し、用語「ハロ」とは、ハロゲン基、すなわちフルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、およびヨード(−I)を意味する。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも1個のハロ基(ハロは、本明細書で定義したとおりである)によって置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な、そのような分枝または直鎖ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、1個以上のハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の炭素原子を含む非芳香族環式炭化水素環を意味する。同様にして、用語「C3〜C7シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明で有用な例示的な「シクロアルキル」としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
用語「炭素環式」とは、本明細書で使用する場合、炭素と水素原子を含む、飽和されているもしくは一以上の不飽和度を有している非芳香族環を意味する。
用語「ヘテロ環式」あるいは用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用する場合、S、SO、SO2、O,またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換基を含む、飽和であるかもしくは一以上の不飽和度を有している、指定された数の環員を有する非芳香族環へテロ環式環を意味する。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基RaO−(ここで、Raは、上記で定義したアルキルである)を意味し、用語「C1〜C3アルコキシ」および「C1〜C6アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも1個、且つ多くとも3個もしくは6個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的な「C1〜C3アルコキシ」および「C1〜C6アルコキシ」基としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ,およびt−ブトキシが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基RaO−(ここで、Raは、上記で定義したハロアルキルである)を意味し、用語「C1〜C6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも1個、且つ多くとも6個の炭素原子を含む、本明細書で定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的なC1〜C6ハロアルコキシ基としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」とは、基−OHを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、特に断らない限り、指定された数の環員(例えば炭素およびヘテロ原子であるN、O、および/またはS)を有し、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む、芳香族一環式基および縮合二環式芳香族環を意味する。好ましいへテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオペン、ベンズアゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、オキシインドールおよびインダゾールが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも1個のヒドロキシ(ヒドロキシは本明細書で定義したとおりである)によって置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な分枝または直鎖「C1〜C6ヒドロキシアルキル」基の例としては、限定するものではないが、1個以上のヒドロキシ基で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチルが挙げられる。
用語「場合により」とは、本明細書で使用する場合、前に述べられている事象(複数も)が起こるかもしれないし、また起こらないかもしれないことを意味し、起こる事象(複数も)と起こらない事象のいずれもが含まれる。
用語「置換された」とは、本明細書で使用する場合、指定された1個または複数個の置換基によって置換されていることを意味し、特に断らない限り複数度の置換も許される。
用語「Syk阻害物質」は、Sykレセプターを阻害する化合物を意味するのに使用されている。
用語「Syk介在疾患」または「不適切Syk活性が介在する障害または疾患もしくは病態」は、Sykキナーゼ機構が介在する、またはモジュレートする任意の疾患状態を意味するのに使用されている。そのような疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDs)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、硬皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、HIVおよび狼創、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDs)、アレルギー性鼻炎および関節リウマチを挙げることができる。
「本発明の化合物」は、本明細書で使用される場合、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を意味する。
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、溶質(本発明では、式(I)の化合物、またはその塩)と溶媒とによって形成される、可変化学量論量の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性と相互干渉するものであってはならない。好適な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は、医薬的に許容される溶媒とする。好適な医薬的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、溶媒は、水とする。
式(I)の化合物は、多形として知られる特性、すなわち2つ以上の形態に結晶化する能力を有し得るが、そのような多形形態(「多形体」)も式(I)の範囲内にあると理解されたい。多形現象は、一般に、温度、圧、またはその両者における変化への応答として起こり得るものであり、また結晶化プロセスにおける変動からも生じることがある。多形体は、当技術分野で知られているいくつかの物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解度、および融点によって識別することができる。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、1個または複数個のキラル原子を含み得、あるいはそうでなければ2種の鏡像異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物には、鏡像異性体の混合物、ならびに純粋な鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物も含まれる。本発明の範囲には、上記式(I)で表される化合物の個々の異性体と並んでその任意の完全または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、上記式によって表される化合物の個々の異性体を、1個または複数個のキラル中心が反転されているその異性体との混合物としても保護するものである。
また、式(I)の化合物が互変体を形成し得ることも注記しておく。本発明化合物のすべての互変体および互変体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれると理解されたい。
一つの実施形態では、R1は、Hまたはメチルを表している。さらなる実施形態では、R1は、Hを表している。
一つの実施形態では、R2は、C1〜3アルキル(例えば1−メチルエチル)を表している。さらなる実施形態では、R2は、C1〜3ハロアルキル(例えば1−トリフルオロエチル)を表している。
一つの実施形態では、R1はHを表しており、R2はC1〜3アルキル(例えば1−メチルエチル)である。さらなる実施形態では、R1はHを表しており、R2はC1〜3ハロアルキル(例えば1−トリフルオロエチル)である。
一つの実施形態では、R4はHまたはCH3である。さらなる実施形態では、R4はHである。
[式中、
R、SおよびTのうちの1つはHであり、残りの置換基は:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
R7は、Hまたは−C1〜3アルキルであり;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
R、SおよびTのうちの1つはHであり、残りの置換基は:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
R7は、Hまたは−C1〜3アルキルであり;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
[式中、
RはHであって、SおよびTは:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R7、R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
RはHであって、SおよびTは:
H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、OH、C1〜6ヒドロキシアルキル、CN、C3〜7シクロアルキル、Oフェニル、OCH2フェニル、ハロゲン、COOR7、C1〜3アルキレンCOOR7、XNR8R9、XCONR8R9、XSO2NR8R9、NR7COC1〜6アルキル、NR7SO2C1〜6アルキル、OCH2CONR8R9、SO2C1〜3アルキル、一環式へテロアリール基(メチルによって置換されていてもよい)、
から独立に選択され;
Xは、結合またはC1〜3アルキレンであり;
R7、R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
[式中、
RはHであり、SはXCONR8R9であって、Xは結合であり、そしてTは水素もしくはハロゲンであり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
RはHであり、SはXCONR8R9であって、Xは結合であり、そしてTは水素もしくはハロゲンであり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
[式中、
RおよびTはそれぞれ水素であり、SはCONR8R9であり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
RおよびTはそれぞれ水素であり、SはCONR8R9であり;
R8およびR9は、上記に定義してあるとおりである。]
である。
一つの実施形態では、R8およびR9はそれぞれ水素である。
一つの実施形態では、R8は水素であり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、好ましくはn−プロピルである。
一つの実施形態では、R8は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであり、R9は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルである。
一つの実施形態では、R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって4員、5員または6員のへテロ環式基を形成していて、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、また任意の場合により含む窒素においてはC1〜6アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては=O、または(=O)2によって場合により置換されている。
[式中、
RおよびTはそれぞれ水素であって、SはCONR8R9であり;
R8は水素であり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル(好ましくはn−プロピル)であり;または
R8はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって4員、5員または6員のへテロ環式基を形成していて、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、また任意の場合により含む窒素においてはC1〜6アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって場合により置換されており;
R4はHである。]
が提供される。
RおよびTはそれぞれ水素であって、SはCONR8R9であり;
R8は水素であり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル(好ましくはn−プロピル)であり;または
R8はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって4員、5員または6員のへテロ環式基を形成していて、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、また任意の場合により含む窒素においてはC1〜6アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって場合により置換されており;
R4はHである。]
が提供される。
とも表すことができることは理解されると思われる。
各可変部についての実施形態を各可変部に対して別々に上記に一般的に掲載してきたが、本発明の化合物には、式(I)中のいくつかのもしくはそれぞれの実施形態が、上記に掲載した実施形態のそれぞれから選択される化合物も含まれる。したがって、本発明には、各可変部についての実施形態のあらゆる組み合わせが含まれるものとする。
本発明の化合物の具体的な例としては、後の実施例のセクションに記載されている実施例1〜52が挙げられ、特に:
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態にすることができ、および/または医薬的に許容される塩として投与することができる。好適な塩についての総説については、Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
本発明の塩は、典型的には、医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」の中に包含される塩とは、本発明化合物の無毒の塩を意味する。
好適な医薬的に許容される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。
医薬的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を、適当な無機もしくは有機酸(例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば2−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸)と、場合によっては有機溶媒のような適当な溶媒中で反応させて、その塩を生成させ、これを、通常は、例えば結晶化および濾過により単離することによって生成させることができる。式(I)の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2−ナフタレンスルホン酸塩)またはヘキサン酸塩を含み得、あるいはそれらであり得る。
医薬的に許容されない他の塩(例えばシュウ酸塩やトリフルオロ酢酸塩)も、例えば本発明の化合物の単離で用いることができるので、本発明の範囲内に含まれる。
本発明では、式(I)の化合物の考えられるすべての化学量論形態および非化学量論形態がその範囲の中に含まれる。
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体はSyk活性の阻害物質であると考えられるので、不適切Syk活性が関連している疾患および病態の治療で有用であり得る。
つまり本発明は、治療で使用するための、そして特に不適切Syk活性が介在する疾患および病態の治療で使用するための、式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体を提供する。
本明細書に記載されている不適切Syk活性とは、特定の哺乳動物被験体において期待される正常なSyk活性から逸脱している任意のSyk活性をいう。不適切Syk活性は、例えば、異常な活性の増加、あるいはSyk活性のタイミングおよび/または調節の異常の形を取り得る。したがって、そのような不適切活性は、例えば、不適切または無調節活性をもたらすプロテインキナーゼ過剰発現または突然変異から生じ得る。
さらなる実施形態では、本発明は、非調節Syk活性が関係する障害を予防および/または治療するための、Sykを調節、モジュレート、または阻害する方法に関する。
さらなる実施形態では、本発明はSyk活性が介在する障害を患っている哺乳動物を治療する方法を提供するもので、該方法は、そのような被験体に式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む。
さらなる実施形態では、本発明は、Syk活性が介在する障害を治療するための医薬の調製における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、もしくはその生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
さらなる実施形態では、不適切Syk活性が介在する疾患または病態は、関節リウマチである。
さらなる実施形態では、不適切Syk活性が介在する疾患または病態は、アレルギー性鼻炎である。
さらなる実施形態では、不適切Syk活性が介在する疾患または病態は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
さらなる実施形態では、不適切Syk活性が介在する疾患または病態は、成人呼吸窮迫症候群(ARDs)である。
治療で使用するためには、式(I)の化合物(ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体)をそのままの化学物質として投与し得ることも考えられるが、本活性成分は、医薬組成物として提供することができる。したがって、本発明はさらに、式(I)の化合物、その塩、溶媒和物、生理学的に機能する誘導体と、1種または複数種の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、上記に記載されているとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、且つその受容者には有害でないという意味において許容されるものでなければならない。本発明のもう一つの態様により、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体と、1種または複数種の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混ぜることを含む医薬組成物の調製方法も提供される。
本発明の医薬組成物は、単位用量あたり活性成分の所定量が入っている単位用量剤形で提供することができる。そのような単位は、治療されている病態、投与の経路、ならびに患者の年齢、体重および健康状態にもよるが、例えば、0.5μg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)の化合物を含み得る。そのような単位用量はそれゆえに1日1回より多く投与され得る。好ましい単位薬量組成物は、上記で述べたように、活性成分の1日あたりの用量または小分け用量(1日2回以上の投与に)、あるいはその適切な分割分を含有している組成物である。さらには、そのような医薬組成物は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
本発明の医薬組成物は、適切ないずれの経路、例えば経口(経頬や舌下も含まれる)、吸入、あるいは鼻経路による投与にも適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても、例えば活性成分と担体または賦形剤とを組み合わせることによって調製することができる。
さらなる実施形態で、本発明は、例えば関節リウマチを治療するための、経口経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態で、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎を治療するための、経鼻経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態で、本発明は、例えばCOPDまたはARDSを治療するための、吸入経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
経口投与に適合化された本発明の医薬組成物は、カプセルまたはタブレットのような個別の単位;粉末または細粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;可食フォームまたはホィップ;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン;として提供することができる。
例えば、タブレットまたはカプセルの剤形での経口投与には、本活性薬物成分は、経口用非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合せることができる。粉末剤は、本化合物を適切な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体例えば可食炭水化物(例えばデンプンやマンニトールのような)と一緒に混合することで調製される。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤が存在していてもよい。
カプセル剤は、上記に記載したように、粉末混合物を調製して、ゼラチンシース成形体に充填することで製造される。粉末混合物には、充填工程の前に、滑剤および潤滑化剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムあるいは固体ポリエチレングリコールを加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムあるいは炭酸ナトリウムを加えることもできる。
さらには、望ましい場合あるいは必要な場合は、混合物には、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むことができる。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、コーンスウィートナー、天然および合成のガム例えばアカシア、トラガカントあるいはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。この投薬剤形に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、タブレットにプレス加工することで製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物を、上述した希釈剤つまり基剤と、そして場合により、バインダー例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンあるいはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤例えばパラフィン、再吸収促進剤例えば四級塩、および/または吸収剤例えばベントナイト、カオリンあるいはリン酸二カルシウムと混合することで調製される。この粉末混合物は、バインダー、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液あるいはセルロースまたは高分子物質の溶液で湿潤化し、スクリーンを強制通過させることで細粒化することができる。細粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として細粒に砕かれた不完全に形成されたスラグが得られる。この細粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラルオイルを添加することで潤滑化して、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐことができる。潤滑化された混合物はこの後タブレットに圧縮成形される。本発明の化合物はまた、易流動性不活性担体と組み合せて、細粒化またはスラグ化工程に通すことなく直接タブレットに圧縮成形することができる。シェラックのシールコーティング、糖または高分子物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けることもできる。異なる単位投薬剤を区別するために、これらのコーティングには、染料を加えることもできる。
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、投薬量単位剤形に調製して、所与の量が本化合物の所定量を含むようにすることができる。シロップ剤は、本化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解することで調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることで調製される。懸濁液剤は、本化合物を、無毒のビヒクル中に分散させることで製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、矯味矯臭添加剤例えばペパーミントオイルあるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども加えることができる。
適切であれば、経口投与用の投薬量単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティングすることで、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中に包埋することで調製し、その放出を遅延または持続させることもできる。
式(I)の化合物(およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体)は、リポソーム送達システムの剤形(例えば小一枚膜ベシクル、大一枚膜ベシクルおよび多重膜ベシクル)で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質(例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン)から形成させることができる。
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、本化合物分子がカップリングされている個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本化合物は、遅延性薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールや、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらには、本化合物は、薬物制御放出を確立するうえで有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
吸入投与用の投薬剤形は、都合良くは、エアロゾルまたは乾燥粉末として製剤化することができる。
吸入投与に適しているおよび/または適合化された組成物では、式(I)の化合物または塩は、粒子サイズが縮小された形態にあるのが好ましく、そしてより好ましくは、このサイズが縮小された形態は、微粉化によって得られたものまたは得ることができるものである。このサイズ縮小(例えば微粉化された)化合物または塩もしくは溶媒和物の好ましい粒子サイズは、D50値が約0.5〜約10ミクロン(例えばレーザー回折を用いて測定した)と範囲画定される。
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、本活性物質の、医薬的に許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり得る。エアロゾル製剤は、噴霧器または吸入器と一緒に使用されるカートリッジまたはリフィルの形体を取り得る密封容器に入った滅菌形態の1回または複数回用量の量で提供することができる。この密封容器は、別の形態として、一体型放出デバイス、例えば1回用量型経鼻吸入器、または容器の内容物が使い果たされたら廃棄されることが意図された、計量バルブが取り付けられたエアロゾル放出器(計量式吸入器)であってよい。
投薬剤形がエアロゾル放出器からなる場合は、その中には、好ましくは、圧力下にある適当な推進剤、例えば圧縮された空気、二酸化炭素あるいは有機系推進剤例えばヒドロフルオロカーボン(HFC)が入っている。好適なHFC推進剤としては1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2−テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル投薬剤形は、ポンプ式噴霧器の剤形を取ることもできる。加圧エアロゾルには、本活性化合物の溶液または懸濁液を入れておくことができる。これは、さらなる賦形剤、例えば懸濁液製剤の分散特性および均質性を良くするための共溶媒および/または界面活性剤を組み込むことを必要とし得る。溶液製剤も、エタノールのような共溶媒の添加を必要とし得る。製剤の、例えば安定性および/または風味および/または微細粒子質量特性(量および/または分布)を良くするためには他の賦形改質剤を組み込むこともできる。
吸入式投与に適したおよび/または適合化された医薬組成物には、医薬組成物は、乾燥粉末の吸入可能組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、粉末基剤例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物(好ましくは粒子サイズが縮小された形態の、例えば微粉形態のもの)、および場合により含む性能改良剤、例えばL−ロイシンまたは他のアミノ酸、および/またはステアリン酸の金属塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを含み得る。乾燥粉末の吸入可能組成物は、好ましくは、ラクトースと式(I)の化合物またはその塩との乾燥粉末ブレンドからなる。好ましくはラクトースはラクトース水和物例えばラクトース一水和物であり、および/または好ましくは吸入グレードおよび/または微細グレードのラクトースである。ラクトースの粒子サイズは、好ましくは、ラクトース粒子の90%以上(重量でまたは体積で)が、直径が1000ミクロン(マイクロメーター)未満(例えば10〜1000ミクロン例えば30〜1000ミクロン)であり、および/またはラクトース粒子の50%以上が、直径が500ミクロン未満(例えば10〜500ミクロン)であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、ラクトース粒子の90%以上が、直径が300ミクロン未満(例えば10〜300ミクロン例えば50〜300ミクロン)であり、および/またはラクトース粒子の50%以上が、直径が100ミクロン未満であると規定される。場合により、ラクトースの粒子サイズは、ラクトース粒子の90%以上が、直径が100〜200ミクロン未満であり、および/またはラクトース粒子の50%以上が、直径が40〜70ミクロン未満であると規定される。最も重要なこととしては、粒子の約3〜約30%(例えば約10%)(重量でまたは体積で)が、直径が50ミクロン未満、さらには20ミクロン未満であるのが好ましい。好適な吸入グレードのラクトースは、例えば、限定するものではないが、E9334ラクトース(10%粉末)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)である。
場合により、特に乾燥粉末の吸入可能組成物には、吸入式投与用の医薬組成物は、適切な吸入装置内部のストリップまたはリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器(例えば乾燥粉末組成物が入っている)の中に組み込むことができる。この容器は、オンデマンドで開裂可能または剥離開口可能となっており、例えば乾燥粉末組成物の用量を、DISKUS(商標)装置(GlaxoSmithKlineから販売されている)のような装置を介しての吸入によって投与することができる。このDISKUS(商標)吸入装置は、例えば英国特許出願公開第2242134号明細書に記載されており、そしてこのような装置においては、粉末形態にある医薬組成物のための少なくとも1個の容器(この容器(1個または複数個)は、好ましくは、ストリップまたはリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器である)が、互いに剥離可能に貼り付けられた2枚の部材の間に画定されており、装置は、そのような容器(1個または複数個)の開口ステーションを画定する手段と、該開口ステーションで部材を剥ぎ離して容器を開口するための手段と、その開口された容器と連通している放出口とを有しており、この放出口を通してユーザーはその開口された容器から粉末形態にある医薬組成物を吸入することができる。
経鼻投与用の投薬剤形は、都合良くは、エアロゾル剤、溶液剤、ドロップ剤、ジェル剤または乾燥粉末剤として製剤化することができる。
吸入による投与に適合化された医薬組成物としては微細粒子のダストまたはミストが挙げられ、これは、各種タイプの計量式の、用量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは吹き入れ器により発生させることができる。
鼻内投与に適したおよび/または適合化された医薬組成物には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、流体ディスペンサーから送達されるための流体製剤として製剤化することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、放出用ノズルまたは放出用オリフィスを有し得、流体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーの加える力がかかると、ここから流体製剤の計量用量が放出される。そのような流体ディスペンサーは、一般に、複数回計量用量の流体製剤の貯槽を具備しており、用量は、連続ポンプ起動されると放出されるようになっている。流体製剤を鼻腔の中へスプレー放出するためには、放出ノズルまたはオリフィスは、ユーザーの外鼻孔に挿入されるような形にすることができる。上記したタイプの流体ディスペンサーは、国際公開第2005/044354号パンフレットに記載・説明されている(この全内容をここで参照により本明細書に組み込む)。ディスペンサーはハウジングを有しており、ここには、流体製剤を入れておくための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体吐出装置が収納されている。ハウジングは少なくとも1個の指操作式のサイドレバーを有しており、これは、ハウジングに対して内側に移動可能となっていて、容器を上の方へハウジング中をカム移動させ、これによってポンプが圧縮され、製剤の計量用量がポンプステムからハウジングの鼻ノズルまでポンプ送りされる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第2005/044354号パンフレットの図30〜40に図示されている一般的なタイプのものである。
当然、本発明の化合物が、通常は吸入、静脈内、経口または鼻内経路により投与される他の治療剤との組み合わせで投与される場合は、結果として得られる医薬組成物は、同じ経路により投与することができることは理解されるであろう。
当然、上記で詳細に述べた成分に加えて、本組成物は、当該の製剤のタイプに関わる技術分野で慣用の他の添加剤を含み得ることは理解されるべきで、例えば経口投与に適したものは、矯味矯臭剤を含み得る。
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、その動物の年齢および体重、治療を必要としているその正確な病態とその重症度、その製剤の特質、およびその投与の経路を含めたさまざまな要因によって決まるものであって、最終的には、担当の医師または獣医の判断によるものである。とはいえ、不適切Syk活性が関連している疾患または病態を治療するための式(I)の化合物の有効量は、一般には、1日あたり5μg〜100mg/kgレシピエント(哺乳動物)体重の範囲、より一般的には1日あたり5μg〜10mg/kg体重の範囲にあると思われる。この量は、1日あたり1回の用量で、または、より一般的には、一日分の全用量が同じ量になるように、1日あたりいくつか(例えば、2、3、4、5または6)の小分け用量で与えることができる。式(I)の化合物の塩または溶媒和物の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量の比例で決定することができる。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物ならびにこれらの生理学的に機能する誘導体は、単独で用いることができるし、あるいは不適切チロシン、セリン/スレオニンキナーゼ活性が関連している疾患および病態を治療するための他の治療薬との組み合わせで用いることもできる。本発明による組み合わせ治療は、したがって、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体を投与すること、および少なくとも1種の他の医薬的に活性な薬剤を使用することを含む。好ましくは、本発明による組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体と、少なくとも1種の他の医薬的に活性な薬剤とを投与することを含む。式(I)の化合物(一種または複数)および他の医薬的に活性な薬剤(一種または複数)は、一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合は、これは、同時に行ってもよいし、あるいは任意の順序で順次に行ってもよい。式(I)の化合物(一種または複数)および他の医薬的に活性な薬剤(一種または複数)の量および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせの治療効果を得るために選択される。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにこれらの生理学的に機能する誘導体は、当技術分野で知られている他の類の治療剤との組み合わせで用いることもできる。そのような組み合わせで使用される代表的な薬剤類としては、喘息の治療には抗炎症性ステロイド(特にコルチコステロイド類)、局所性グルココルチコイド作動薬、PDE4阻害薬、IKK2阻害薬、A2a作動薬、β2−アドレナリン受容体作動薬(遅速作用性および長時間作用性β2−アドレナリン受容体作動薬のいずれもが含まれる)、アルファ4インテグリン阻害薬、および抗ムスカリン作用薬が、そしてアレルギーの治療には、上記した薬剤とならんで、H1およびH1/H3拮抗薬が挙げられる。ひどい喘息を治療するための組み合わせ治療で使用される代表的な薬剤としては、局所作用性p38阻害薬、およびIKK2阻害薬が挙げられる。
抗炎症性コルチコステロイドは当技術分野でよく知られている。代表的な例としては、フルチカゾンプロピオネート(例えば米国特許第4,335,121号明細書を参照されたい)、ベクロメタゾン17−プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21−ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾンまたはそのエステル、モメタゾンまたはそのエステル(例えばモメタゾンフロエート)、シクレソニド、ブデゾニド、およびフルニゾリドが挙げられる。抗炎症性コルチコステロイドのさらなる例は国際公開第02/12266号パンフレット(Glaxo Group Ltd)に記載されており、特に、実施例1の化合物(6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル)、および実施例41の化合物(6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル)、またはこれらの医薬的に許容される塩である。
β2−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール(例えばラセミ化合物または単一鏡像異性体例えばR−鏡像異性体として)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用性のβ2−アドレナリン受容体作動薬が好ましく、特にサルメテロールやフォルモテロールのように治療効果が24時間以上あるものが好ましい。
抗ヒスタミン薬の例としては、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジンまたはフェキソフェナジンが挙げられる。
抗コリン作用性化合物の例としては、ムスカリン(M)受容体拮抗薬、特にM1、M2、M1/M2、またはM3受容体拮抗薬、特に(選択的)M3受容体拮抗薬が挙げられる。抗コリン作用性化合物の例は、国際公開第03/011274号パンフレットおよび国際公開第02/069945号パンフレット・米国特許出願公開第2002/0193393号明細書ならびに米国特許出願公開第2002/052312号明細書に記載されている。ムスカリンM3拮抗薬の例としては、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドまたはチオトロピウムブロミドが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせで用いることができる代表的なPDE4または混合PDE3/4阻害薬としては、AWD−12−281(Elbion)、PD−168787(Pfizer)、ロフルミラスト、およびシロミラスト(GlaxoSmithKline)が挙げられる。PDE4阻害薬のさらなる例は、国際公開第2004/103998号パンフレット(Glaxo Group Ltd)に記載されている。
本発明はまた、β2−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症性コルチコステロイドと一緒に式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩も含んでいる、いわゆる「三種組み合わせ」の治療も提供する。好ましくはこの組み合わせは、喘息、COPDまたはアレルギー性鼻炎の治療および/または予防のためのものである。このβ2−アドレナリン受容体作動薬および/または抗炎症性コルチコステロイドは、上記に記載したものであってよいし、および/または国際公開第03/030939号パンフレットに記載されているものであってもよい。そのような「三種」組み合わせの代表的な例では、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、サルメテロールまたはその医薬的に許容される塩(例えばサルメテロールキシナホエート)、およびフルチカゾンプロピオネートが含まれている。
当然、適切であれば、他の治療成分(一種または複数)は、塩の形態で、例えばアルカリ金属またはアミン塩としてあるいは酸付加塩として、つまりプロドラッグの形態で、またはエステルとして、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物(例えば水和物)として用いて、その治療成分の活性および/または安定性および/または物理特性(例えば溶解度)を至適化することができることは当業者には明らかであろう。また、当然、適切であれば、この治療成分は、光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
上記で述べた組み合わせは、都合良くは、使用のためには医薬組成物の形態で提供することができ、したがって医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様をなす。これらの組み合わせは、特に、呼吸器疾患において重要であり、都合良くは、吸入または鼻内送達に適合化される。
関節リウマチ(RA)は、組み合わせ治療が考慮され得るさらなる炎症性疾患である。したがってさらなる態様で、本発明は、関節リウマチの治療で有用なさらなる治療剤との組み合わせでの式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、そのような組み合わせは関節リウマチの治療に有用である。
本発明による化合物および医薬組成物は、例えば、NSAIDS、コルチコステロイド、COX−2阻害薬、サイトカイン阻害薬、抗TNF薬、オンコスタチンMの阻害薬、抗マラリア薬、免疫抑制薬および細胞増殖抑制薬から選択される1種以上の他の治療剤との組み合わせで用い得る、つまりそれらを含み得る。
RAの治療には2つの薬剤類が考えられ、これらは「高速作用性」薬剤と「遅速作用性」薬剤つまり「セカンドライン」薬剤(疾患修飾性抗リウマチ薬[Disease Modifying Antirheumatic Drugs]つまりDMARDSとも呼ばれる)に分類され得る。ファーストライン薬剤は、例えば代表的なNSAID(例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラック)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾン)である。セカンドライン薬剤としては、COX−2阻害薬および抗TNF薬が挙げられる。COX−2阻害薬の例は、セレコキシブ(Celebrex)、エトリコキシブおよびロフェコキシブ(Vioxx)である。
抗TNF薬としては、インフリキシマブ(Remicade)、エタネルセプト(Enbrel)およびアダリムマブ(Humira)が挙げられる。他の「バイオロジカル」治療薬としては、アナキンラ(Kineret)、リツキシマブ、リンフォスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬およびCTLA−4−Igまたはその模倣薬が挙げられる。他のサイトカイン阻害薬としては、レフルノミド(Arava)が挙げられる。さらなるセカンドライン薬剤としては、金剤(アウラノフィン(Ridaura錠)やアウロチオマレート(Myocrisin注射))、マラリアに使われる薬剤(ヒドロキシクロロキン(Plaquenil))、免疫系を抑制する薬剤(アザチオプリン(Imuran、Thioprine)、メトトレキセート(Methoblastin、Ledertrexate、Emthexate)、シクロスポリン(Sandimmun、Neoral)、シクロホスファミド(Cycloblastin)、シトキサン、エンドキサン、D−ペニシラミン(D−Penamine)、スルファサラジン(Salazopyrin)、非ステロイド性抗炎症薬(アスピリンおよびイブプロフェンが挙げられる)が挙げられる。
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々かまたは組み合わせの医薬組成物で、順次または同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は、組み合わせの医薬組成物で同時に投与するものである。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含めた様々な方法によって生成させることができる。特に断らないかぎり前に定義したいずれの可変部も引き続き前に定義した意味をもつ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、その後本発明の具体的な化合物を実際の実施例で調製する。
一般式(I)の化合物は有機合成の技術分野で知られている方法によって調製することができ、以下の合成スキームには一部が記載されている。以下に記載されるすべてのスキームにおいては、感応性または反応性基に対する保護基が、必要な場合、化学の一般原理に従って用いられることは十分理解されるところである。保護基は、有機合成の標準的な方法(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って操作される。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて化合物合成の都合の良い段階で脱離される。各プロセスの選択ならびに反応条件およびその実行の順序は、式(I)の化合物の調製と整合性が取れたものとする。当業者であれば、式(I)の化合物に立体中心が存在するか否かはわかるであろう。したがって、本発明には、あり得る立体異性体のいずれもが含まれ、またラセミ化合物のみならず個々の鏡像異性体も同様に含まれる。化合物が単一の鏡像異性体として望まれている場合は、立体特異的合成によって、またはその最終の生成物または任意の都合良い中間体の分割によって、得ることができる。最終の生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で知られている適切ないずれの方法によっても行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
(i)HNR1R2、IPA、マイクロ波加熱100℃;(ii)R3NH2、Pd(dba)2、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N’−ジメチルアミノ)ビフェニル、Cs2CO3、DMF、マイクロ波加熱150℃。
(i)NaH、TsCl、DMF;(ii)HNR1R2、IPA、80℃;(iii)R3NH2、Pd2(dba)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、K2CO3、t−BuOH、80℃;(iv)NaOMe、MeOH。
(i)R3NH2、190℃;(ii)ClCH2CHO、NaOAc、IPA/H2O、80;(iii)(CF3SO2)2NPh、K2CO3、DMF、RT;(iv)HNR1R2、K2CO3、ジオキサン、マイクロ波加熱80℃;(v)2N NaOH。
(i)ClCHR4CHO、NaHCO3、H2O、50℃;(ii)(tBuCO)2O、DMAP、120℃;(iii)POCl2、110℃;(iv)2N NaOH、100℃;(v)TsCl、NaH、DMF、RT;(vi)tBuONO、CH2I2、CuI、I2、THF、80℃;(vii)HNR1R2、IPA、80℃;(viii)R3NH2、Pd2(dba)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N’−ジメチルアミノ)ビフェニル、Cs2CO3、DMF、90℃;(ix)NaOMe、MeOH。
(i)ClCHR4CHO、NaHCO3、H2O、50℃;(ii)(tBuCO)2O、DMAP、120℃;(iii)POCl2、110℃;(iv)2N NaOH、100℃;(v)TsCl、NaH、DMF、RT;(vi)t−BuONO、Me2SiCl、BnN(Et)3Cl、DCM;(vii)HNR1R2、IPA、80℃;(viii)R3NH2、Pd2(dba)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、K2CO3、t−BuOH、マイクロ波加熱、120℃;(ix)NaOMe、MeOH。
[式中XはHであるか、またはp−トルエンスルホニルのような保護基である]
の化合物をアミンR3NH2と反応させ、その後、存在する場合は、保護基を脱離させること;
(ii)R4=Hのときは、式(III):
の化合物をアミンR3NH2と反応させ、その後、存在する場合は、保護基を脱離させること;
(ii)R4=Hのときは、式(III):
[式中HalはClまたはIである]
の化合物をアミンR3NH2と反応させ、その後保護基を脱離させること
を含む。
の化合物をアミンR3NH2と反応させ、その後保護基を脱離させること
を含む。
次に、本発明のいくつかの実施形態を、以下に、単なる例として説明する。例示されている化合物に対して示されている物理データは、これらの化合物の割り当てられた構造と一致している。
これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用する記号および取り決めは、本明細書で使用する場合、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一致している。特に断らないかぎり、L−配置にあるとされているアミノ酸残基を表すために、標準の一文字または三文字略記号が一般的に使用される。特に断らないかぎり、出発物質はすべて供給業者から得たもので、それらは、さらに精製することなく用いた。具体的には、以下の略記号が、実施例および明細書全体をとおして使用され得る。
g(グラム);
l(リットル);
μl(マイクロリットル);
M(モル濃度);
MHz(メガヘルツ);
mmol(ミリモル);
min(分);
Rt(保持時間);
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
DCM(ジクロロメタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
ATP(アデノシン三リン酸);
DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);
TsCl(塩化トシル);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);
TBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート);
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);
Pd2(dba)3(ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム);
LC/MS(液体クロマトグラフィー−質量分析);
mg(ミリグラム);
ml(ミリリットル);
mM(ミリモル濃度);
h(時);
IPA(イソプロパノール);
atm(気圧);
BSA(ウシ血清アルブミン);
HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ);
MDAP(質量直結自動分取/分取質量直結[Mass directed autoprep / preparative mass directed]HPLC)。
l(リットル);
μl(マイクロリットル);
M(モル濃度);
MHz(メガヘルツ);
mmol(ミリモル);
min(分);
Rt(保持時間);
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
DCM(ジクロロメタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
ATP(アデノシン三リン酸);
DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);
TsCl(塩化トシル);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);
TBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート);
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);
Pd2(dba)3(ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム);
LC/MS(液体クロマトグラフィー−質量分析);
mg(ミリグラム);
ml(ミリリットル);
mM(ミリモル濃度);
h(時);
IPA(イソプロパノール);
atm(気圧);
BSA(ウシ血清アルブミン);
HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ);
MDAP(質量直結自動分取/分取質量直結[Mass directed autoprep / preparative mass directed]HPLC)。
エーテルと記載されているのは、すべて、ジエチルエーテルであり;ブラインとは、飽和NaCl水溶液を言う。特に断らない限り、温度はすべて℃(摂氏)で表記されている。特に断らない限り、反応は、すべて、室温にある不活性雰囲気下で行われる。
1H NMRスペクトルはBruker DPX 400MHzを用いて記録し、テトラメチルシランを基準にした。
LC/MSは、0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム/水(溶媒A)、および0.05%HCO2H 5%水/アセトニトリル(溶媒B)を用いてSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で行い、流量が3ml/分の溶離勾配:0.0〜0.7分は0%B、0.7〜4.2分は100%B、4.2〜5.3分は0%B、および5.3〜5.5分は0%Bを用いた。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES−ve)を用いるFisons VG Platformスペクトロメータで記録した。
「質量直結自動分取」/「分取質量直結HPLC」は、揚程を大きくしてあるWaters 600ポンプ、Waters 2700自動サンプラー、Waters 996ダイオードアレイ、および10cm 2.54cm ID ABZ+カラム上のGilson 202フラクションコレクターから構成される装置などの装置で行い、0.1%のギ酸もしくはトリフルオロ酢酸/水(溶媒A)および0.1%のギ酸もしくはトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(溶媒B)で、適切な溶離勾配を用いて溶離した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード(オルタネートスキャン)を用いるMicromass ZMD質量スペクトロメータで記録した。用いたソフトウエアは、OpenLynxおよびFractionLynx optioを有するMassLynx 3.5とした(あるいは同等の別のシステムを用いた)。
「疎水フリット[Hydrophobic frits]」とは、Whatmanから販売されている濾過チューブを意味する。SPE(固相抽出)とは、International Sorbent Technology Ltdから販売されているカートリッジを用いることを意味する。
Flashmaster IIは、Argonaut Technologies Ltdから入手可能な自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィー装置であり、使い捨て順相SPEカートリッジ(2g〜100g)が使用されている。勾配法を行えるようにする四成分オンライン溶媒混合がこれにより提供される。各溶媒、流量、勾配形状およびコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウエアを用いてサンプル列をつくる。装置には、Knauerの可変波長式uv検出器および2つのGilson FC204フラクションコレクターが装着されていて、自動式のピークカッティング、コレクションおよびトラッキングが可能になっている。
シリカクロマトグラフィー法は、自動化された(Flashmaster)方法か、またはプレパックカートリッジ(SPE)でのマニュアル式クロマトグラフィーか、またはマニュアル式パックのフラッシュカラムで行った。
マイクロ波化学反応は、典型的には、密封容器中で行い、適当なマイクロ波反応装置(例えばBiotage Initiator(商標)Microwave Synthesiser)を用いて照射した。
供給業者の名称が化合物または試薬の名称の後に記載されている(例えば「化合物X(Aldrich)」や「化合物X/Aldrich」)ときは、名称が書かれている供給業者のような供給業者から化合物Xは入手可能であることを意味する。
同様に、文献名または特許番号が化合物の名称の後に記載されている(例えば化合物Y(EP0123456))ときは、その化合物の調製が、指定されている文献に記載されていることを意味する。
実施例の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を用いて得たものである。
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.024g)のジオキサン(1.5ml)溶液に炭酸カリウム(15mg)およびイソプロピルアミン(0.005g)を加えた。この懸濁液を密封バイアル中でマイクロ波照射により80℃で10分間加熱した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液(2M、0.75ml)で処理し、激しく4時間攪拌した。混合物を塩酸水溶液(2M、0.75ml)で処理し、SCX−2カートリッジ(10g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中10%アンモニアで溶離した。塩基性のフラクションを真空中で濃縮し、この残留物をMDAPにより精製して、4−({4−[(1−メチルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドホルマート(0.010g)を白色の固形物として得た。LC/MS;Rt2.37min, MH+ 311。
4−[(4−オキソ−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(0.077g)のDMF(3ml)中懸濁液に炭酸カリウム(0.097g)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(0.25g)を加えた。この懸濁液を20℃で1.5時間攪拌した。この混合物にさらなる量のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(0.064g)および炭酸カリウム(0.024g)を加え、20℃で3.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(30ml)と水(20ml)とに分配させた。相を分離し、有機相を水(2×15ml)で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル(20ml)で抽出し、2回目の酢酸エチル抽出物を水(10ml)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して、その溶媒を真空中で除去した。この残留物をシリカに吸着させ、30分かけて酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジ(20g)でのクロマトグラフィーによって精製し、その適切なフラクションからその溶媒を蒸発させて、2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.050g)を得た。LC/MS;Rt 3.50min, MH+ 534。
4−[(4−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド(0.325g)のIPA(3ml)および水(1ml)中懸濁液に酢酸ナトリウム(0.240g)を加えた。この混合物にクロロアセトアルデヒド(0.22ml、水中50%)を加えた。この懸濁液を80℃で20分間加熱した。室温でこの混合物を水(30ml)で希釈し、得られた懸濁液を15分間攪拌した。懸濁液を濾過し、その残留物を水(10ml)で洗浄した。この粗製物を、さらに、メタノール/DCM勾配(0〜30%)+1%トリエチルアミンで溶離するシリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって精製し、その適切なフラクションからその溶媒を蒸発させて、4−[(4−オキソ−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(0.132g)を白色の固形物として得た。LC/MS;Rt 2.1min, MH+ 270。
6−アミノ−2−(メチルチオ)−4(1H)−ピリミジノン(1.023g、Salor)と4−アミノベンズアミド(1.0g、Acros)の混合物を室温で震盪し、その後190℃で26時間撹拌した。DCM/メタノール(1:1、100ml)を用いてこの残留物をシリカに吸着させた。この粗生成物を、メタノール/DCM勾配(0〜25%)、次いで1%トリエチルアミン含有50%メタノール/DCMで溶離するシリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションからその溶媒を蒸発させて、4−[(4−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド(0.340g)を黄色の固形物として得た。LC/MS;Rt 1.8min, MH+ 246。
4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.3g)をエタノール(20ml)に懸濁させ、イソプロピルアミン(360mg、Aldrich)およびDIPEA(10mmol)で処理し、この混合物を80℃で3時間加熱した。反応を乾燥まで減量させ、その残留物を、酢酸エチル/DCM勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを組み合わせ、その溶媒を蒸発させて、標題化合物(950mg)を得た。LC/MS;Rt 3.88min, MH+ 456.9。
4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.3g)をエタノール(20ml)に懸濁させ、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(600mg、Aldrich)およびDIPEA(10mmol)で処理し、この混合物を80℃で6時間加熱した。2,2,2−トリフルオロエチルアミン(2ml)およびDIPEA(2ml)を加え、加熱を90℃で18時間続けた。反応を乾燥まで減量させ、その残留物を、酢酸エチル/DCM勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを組み合わせ、その溶媒を蒸発させて、標題化合物(1.21g)を得た。LC/MS;Rt 3.80min, MH+ 496.9。
方法1:
4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(310mg)をメタノールに懸濁させ、アミン(2mmol)およびDIPEA(3mmol)で処理し、この混合物を80℃で3時間加熱した。反応を乾燥まで減量させ、その残留物を、酢酸エチル/DCM勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを組み合わせ、その溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(310mg)をメタノールに懸濁させ、アミン(2mmol)およびDIPEA(3mmol)で処理し、この混合物を80℃で3時間加熱した。反応を乾燥まで減量させ、その残留物を、酢酸エチル/DCM勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを組み合わせ、その溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(300mg)をエタノール(5ml)に懸濁させ、エチルアミン(1ml、Aldrich)およびDIPEA(1ml)で処理し、この混合物を80℃で2時間加熱した。反応を乾燥まで減量させ、その残留物を、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジ(20g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを組み合わせ、その溶媒を蒸発させて、標題の化合物を得た。LC/MS;Rt 3.82min, MH+ 442.78。
方法2:
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン試薬(例えばピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)(0.1mmol、43mg)、4−アミノ−N−メチルベンズアミド(29.8mg、Asinex)、炭酸セシウム(96mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(6mg、Acros)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(6mg、Acros)をDMF(2.0ml)中で合わせた。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却させ、セライトで濾過し、そのセライトをDMFで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を乾燥まで蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド溶液(2N、0.5ml)と一緒に80℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。この溶液を乾燥まで蒸発させ、その残留物をDMSOに溶解させ、MDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の化合物を得た。
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン試薬(例えばピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)(0.1mmol、43mg)、4−アミノ−N−メチルベンズアミド(29.8mg、Asinex)、炭酸セシウム(96mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(6mg、Acros)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(6mg、Acros)をDMF(2.0ml)中で合わせた。この反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却させ、セライトで濾過し、そのセライトをDMFで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を乾燥まで蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド溶液(2N、0.5ml)と一緒に80℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。この溶液を乾燥まで蒸発させ、その残留物をDMSOに溶解させ、MDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の化合物を得た。
方法3:
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(853mg)をIPA(16ml)に懸濁させ、この混合物のアリコート(1ml)をアミン(0.15mmol)のIPA(1ml)およびDIPEA(17μl)中溶液で処理した。還流条件下で反応を80℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させ、得られた二相性の混合物を室温でおよそ72時間激しく撹拌した。反応を塩酸(2N)で中和して、酢酸エチル(2ml)で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の化合物を得た。
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(853mg)をIPA(16ml)に懸濁させ、この混合物のアリコート(1ml)をアミン(0.15mmol)のIPA(1ml)およびDIPEA(17μl)中溶液で処理した。還流条件下で反応を80℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させ、得られた二相性の混合物を室温でおよそ72時間激しく撹拌した。反応を塩酸(2N)で中和して、酢酸エチル(2ml)で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の化合物を得た。
方法4:
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(1190mg、60%純度)をIPA(17ml)に懸濁させた。この混合物のアリコート(1ml)をアミン(0.15mmol)のIPA(1ml)およびDIPEA(17μl)中溶液で処理した。還流条件下で反応を80℃で一晩撹拌した。反応を窒素流下で濃縮し、その残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させ、得られた二相性の混合物を25℃でおよそ72時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離し、濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。適切なフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の生成物を得た。
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(312mg)をIPA(17ml)に懸濁させた。この混合物のアリコート(1ml)を(2,2−ジフルオロプロピル)アミン(14.3mg、Oakwood Products)のIPA(1ml)およびDIPEA(17μl)中溶液で処理した。還流条件下で反応を80℃で18時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させ、得られた二相性の混合物を25℃でおよそ90時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離し、濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。適切なフラクションを乾燥まで蒸発させて、標題の化合物を得た。LC/MS;Rt 2.43min, MH+ 347。
2−{[4−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ}−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(2.7g、不純で約4.2mmol)をIPA(42ml)に懸濁させた。この混合物のアリコート(1ml)をIPA(1ml)およびDIPEA(17μl)中(3−メチルブチル)アミン(13.1mg、Aldrich)で処理した。還流条件下で反応を80℃でおよそ72時間撹拌した。反応を濃縮し(真空遠心分離)、その残留物をメタノール(0.5M、0.5ml)に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド(0.5M、0.5ml)で処理し、得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。反応を濃縮(真空遠心分離)し、残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、標題化合物(13.8mg)(精製方法1)を得た。LC/MS;Rt 2.63min, MH+ 339。
以下の化合物を同様にして調製して、上記した精製方法(精製方法1)か、または精製方法2(下記)を用いて精製した。
精製方法2
ナトリウムメトキシドによる脱保護の後、脱保護された種への変換が不完全であった。反応を濃縮し、残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させた。反応を16時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離し、濃縮し、残留物をMDAPによって精製した。適切なフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の生成物を得た。
ナトリウムメトキシドによる脱保護の後、脱保護された種への変換が不完全であった。反応を濃縮し、残留物をジオキサン(1ml)および水酸化ナトリウム(2M、1ml)中に溶解させた。反応を16時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離し、濃縮し、残留物をMDAPによって精製した。適切なフラクションを乾燥まで蒸発させて、所望の生成物を得た。
2−ヨード−N−(1−メチルエチル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(45.8mg)、4−アミノベンズアミド(20.4mg、Aldrich)、炭酸セシウム(97.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5.8mg)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.8mg)の混合物をDMF(2ml)に懸濁させ、反応を窒素下80℃で4時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られたガム状物を、DMF(2ml)中4−アミノベンズアミド(20.4mg)、炭酸セシウム(130mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5.8mg)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.8mg)で処理し、反応を窒素下80℃で2時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をメタノール(1ml)に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド(0.5M、1ml)で処理し、60℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、標題化合物(6.0mg)を得た。LC/MS;Rt 2.22min, MH+ 311。
方法5:
2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(992mg)をDMF(20ml)に懸濁させた。この混合物のアリコート(1ml)を、アニリン(0.2mmol)のDMF(1ml)溶液、炭酸セシウム(97.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5.8mg)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.8mg)で処理した。反応を窒素下80℃で3時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮(真空遠心分離)し、その残留物をメタノール(1ml)に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド(0.5M、500μl)で処理し、60℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、MDAPを用いて精製した。適切なフラクションを乾燥まで減量させて、標題の化合物を得た。
2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(992mg)をDMF(20ml)に懸濁させた。この混合物のアリコート(1ml)を、アニリン(0.2mmol)のDMF(1ml)溶液、炭酸セシウム(97.5mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5.8mg)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.8mg)で処理した。反応を窒素下80℃で3時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮(真空遠心分離)し、その残留物をメタノール(1ml)に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド(0.5M、500μl)で処理し、60℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、MDAPを用いて精製した。適切なフラクションを乾燥まで減量させて、標題の化合物を得た。
メタノール/水(4:1、12.5ml)中4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−プロピルベンズアミド(550mg)および炭酸カリウム(414mg)を還流で5時間加熱した。冷却されたこの反応を水で希釈し、沈殿物を濾過によって単離した。この固形物をエーテルで洗浄すると、標題の化合物が白色の固形物(315mg)として残った。LC/MS;Rt 3.10min, MH+ 393。
t−ブタノール(10ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(500mg)、4−アミノ−N−プロピルベンズアミド(267mg、Buttpark Screening Library)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(68mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(30mg)および炭酸カリウム(222mg)の混合物を窒素下還流で一晩加熱した。冷却された反応を、酢酸エチルと水とに分配させ、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(疎水フリット)、真空中で乾燥まで減量させた。残留物を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(1:15〜7:1)で溶離するシリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物のフラクションから溶媒を蒸発させると、標題の化合物(556mg)が残った。LC/MS;Rt 3.5min, MH+ 547。
2,4−ジクロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(70g)のIPA(900ml)中懸濁液にイソプロピルアミン(70ml)を加えた。この混合物を100℃で30分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。この残留物を水(1.5L)と酢酸エチル(300ml)とに分配させた。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×300ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物からエーテルを蒸発させて、標題の化合物を金色の泡状物(72.2g)として得た。NMR [CDCl2]; δH 8.10,(2H, d), 7.43,(1H, d), 7.33,(2H, d), 6.39,(1H, d), 4.97,(1H, br s), 4.37,(1H, br m), 2.41,(3H, s), 1.27,(6H, d). LC/MS;Rt 3.59min, MH+ 365, 367。
4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(86.8g)、クロロトリメチルシラン(570ml)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(127.2g)のDCM(1.1L)溶液に、窒素雰囲気下で、亜硝酸t−ブチル(52ml)を20分かけて滴下で加えた。15分間撹拌した後、混合物はおよそ20℃まで冷却されたので、混合物をアイスバス中で冷却しながら水(1.5L)で慎重に処理した。この層を分離し、水相をDCM(2×500ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させた。この残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を薄黄色の固形物(70.6g)として得た。NMR; [CDCl2] δH 8.12,(2H, d), 7.76,(1H, d), 7.37,(2H, d), 6.68,(1H, d), 2.44,(3H, s). LC/MS;Rt 3.54min, MH+ 342, 344, 346。
メタノール(0.5M、5ml)中N−メチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(385mg)およびナトリウムメトキシドを80℃で1.5時間加熱した。反応を一晩放置して室温まで冷却させ、そのメタノールを真空中で蒸発させ、残留物を水で磨砕し、濾過した。この残留の固形物をシリカに吸着させ、シリカカートリッジ(20g)に適用し、カートリッジを酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(30〜100%)で溶離した。生成物フラクションを真空下で乾燥まで減量させ、その残留物をエーテル/酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を白色の固形物(115mg)として得た。LC/MS;Rt 2.65min, MH+ 365。
t−ブタノール(18ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(404mg)、4−アミノ−N−メチルベンズアミド(180mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91.6mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(47.3mg)および炭酸カリウム(193mg)を脱ガスし、次に、窒素下80℃で一晩加熱した。冷却されたこの反応を酢酸エチルで希釈し、SCX−2 SPE(50g)に適用し、カラムを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物をメタノール/0.880アンモニアで溶離した。その溶媒を蒸発させて、標題化合物をベージュ色の泡状物(385mg)として得た。LC/MS;Rt 3.52min, MH+ 519。
窒素下で、水素化ナトリウム(油中60%の分散物、2.2g)を、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(8.0g、国際公開第2004/024082号パンフレット)の、攪拌した冷却(アイスバス)DMF(120ml)中溶液に加えた。15分後、4−トルエンスルホニルクロリド(11g)のDMF(50ml)溶液を10分かけて加えた。この混合物を15分間撹拌し、10%塩化アンモニウム溶液(800ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×200ml)の中に抽出させた。合わせた抽出物を水(3×200ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、真空中で蒸発させて、標題の化合物を黄色の固形物(15g)として得た。LC/MS;Rt 3.34min, MH+ 325。
室温にて、亜硝酸t−ブチル(23ml)を、THF(250ml)中4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(15g)、ヨウ化第一銅(10.6g)、ヨウ素(13.7g)およびジヨードメタン(44ml)の撹拌混合物に加えた。次いでこの混合物を20分かけて80℃まで加熱し、この温度で45分間保持した。冷却されたこの反応混合物を亜硫酸ナトリウムの水溶液(1000ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×300ml)の中に抽出させた。合わせた抽出物を水(2×300ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、その溶媒を蒸発させた。この残留物を、シクロヘキサン/エーテル(3:1)で溶離するシリカ(800g)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを蒸発させて、標題化合物を灰色がかった白色の固形物(8.5g)として得た。LC/MS;Rt 3.74min, MH+ 435。
2,4−ジクロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.0g)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(1.49g、Aldrich)、DIPEA(3.23ml)およびエタノール(100ml)の混合物を窒素下95℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル(500ml)に溶解させ、水(5×300ml)で洗浄して、その有機相を濃縮した。この残留物をエタノール(100ml)に溶解させ、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(1.49g、Aldrich)、DIPEA(3.23ml)を加え、この混合物を窒素下95℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル(450ml)に溶解させ、水(5×200ml)で洗浄した。この有機相を乾燥(疎水フリット)させ、濃縮して、標題の化合物(4.43g)を得た。LC/MS;Rt 3.64min, MH+ 405。
4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−プロピルベンズアミド(101g)にメタノール(1500ml)を加え、その後水(500ml)および固体炭酸カリウム(76.5g)を加えた。これを還流まで加熱すると、最初の溶液は急速に透明でなくなった。還流5時間後に反応を冷却し、濾過した。単離された白色の固形物を水(およそ1.5L)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。この固形物を、体積で5%のメタノールを含有している水(500ml)に懸濁させ、さらなる500mlのメタノール/水を加え、この混合物を1時間十分撹拌し、真空下で濾過し、メタノール/水(250ml)で洗浄した。固形物を吸引乾燥させ、その後40℃の高真空下でさらに乾燥させて、所望の生成物を白色の固形物(60.3g)として得た。LC/MS;Rt 2.90min, MH+ 393. NMR; [D6-DMSO] δH 11.22,(1H, s), 9.10,(1H, s), 8.19,(1H, t), 7.93-7.86,(3H, m), 7.73,(2H, d), 6.89,(1H, m), 6.51,(1H, m), 4.38,(2H, m), 3.20,(2H, q), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t)。
4−アミノ−N−プロピルベンズアミド(36.7g)に2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(69.4g)、固体炭酸カリウム(34.4g)および窒素パージ済みt−ブタノール(1700ml)を加えた。この混合物を窒素で10分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.14g)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル’ビフェニル(3.28g)を加えた。光が入らないようにしながら、窒素下で混合物を85℃で一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルと水とに分配させ、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒っぽい赤色の油/泡状物とした。この粗生成物を温酢酸エチル(500ml)に溶解させ、シクロヘキサン(500ml)を少しずつ加えた。得られた固形物を真空下の濾過によって単離し、単離したベージュ色の固形物をシクロヘキサンで洗浄した。この粘着性の固形物を酢酸エチルに溶解させ、それを蒸発させて固形物を得、酢酸エチル/DCM勾配(0〜50%)で溶離するシリカ(1.5kg)でのクロマトグラフィーによってこれを精製した。適切なフラクションからその溶媒を蒸発させて、所望の生成物を白色の泡状物(70.76g)として得た。LC/MS;Rt 3.54min、MH+ 547. NMR; [D6-DMSO] δH 9.51,(1H, s), 8.34-8.29,(2H, m), 7.99-7.96,(4H, m), 7.84,(2H, d), 7.37-7.36,(3H, m), 6.85,(1H, d), 4.36,(2H, m), 3.23,(2H, q), 2.31,(3H, s), 1.55,(2H, m), 0.90,(3H, t) +酢酸エチル。
エタノール(1900ml)に懸濁させた2,4−ジクロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(140g)にDIPEA(105.9g)を加え、その後トリフルオロエチルアミン(81.2g)を加えた。水コンデンサーに加えてドライアイスコンデンサーを用いて、この混合物を還流まで加熱した。4.5時間後にトリフルオロエチルアミン(33ml)を加えた。反応を75℃で一晩撹拌した。少し冷却した後トリフルオロエチルアミン(33ml)を加え、加熱を続けた。23.5時間後、反応を冷却し、揮発分を蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル(1100ml)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物とした。これは一晩で凝固した。この若干ワックス状の固形物を押し潰し、エーテル(350ml)中で15分間十分撹拌した。ヘキサンを加え(300ml)、そのスラリーを真空下で濾過した。この固形物をエーテル/ヘキサン(1:1、300ml)で洗浄し、吸引乾燥させ、その後高真空下で乾燥させて、所望の生成物を薄黄色〜ベージュ色の固形物(111.4g)として得た。LC/MS;Rt 3.56min, MH+ 405. NMR; [D6-DMSO] δH 8.90,(1H, m), 7.96,(2H, d), 7.65,(1H, d), 7.46,(2H, d), 6.96,(1H, d), 4.30,(2H, m), 2.37,(3H, s)。
1回目の収穫物からの濾液を蒸発させ、上記と同じように再作業(×2)して、生成物の2回目の収穫物(27.59g)を得た。
パラジウム/炭素(10%、50%湿潤、4g)に酢酸エチル(100ml)を加え、続いて酢酸エチル(1600ml)中ニトロアミド(100g、Butt Park)を加え、この混合物を室温および大気圧で一晩水素化した。反応を濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を薄い金色の油状物として得、これを真空下で1時間さらに乾燥させた(89.0g)。LC/MS;Rt 1.85min, MH+ 179. NMR; [D6-DMSO] δH 7.96,(1H, t), 7.56,(2H, d), 6.52,(2H, d), 5.56,(2H, br s), 3.15,(2H, q), 1.49,(2H, m), 0.86,(3H, t)。
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(61.5g)を乾燥THF(1050ml)に懸濁させ、この混合物を窒素下40℃で攪拌した。p−トルエンスルホン酸一水和物(29.8g、Aldrich)の乾燥THF(185ml)溶液を滴下で加えた。最初の50mlを加えた後、この混合物を少しのN−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド4−メチルベンゼンスルホナートでシード化した。反応温度をおよそ40℃に保ちながら、p−トルエンスルホン酸の残っている分をおよそ45分かけて滴下で加えた。添加が完了した後、反応を40℃でさらに1時間攪拌し、2時間かけて0℃まで冷却し、0℃に0.5時間保ち、その後周囲温度まで0.5時間かけて温めた。この結晶を濾過で取り出し、THF(500ml)で洗浄し、40℃真空中で一晩乾燥させた。この結晶を粉砕し、40℃でさらなる一夜再乾燥させて、所望生成物(87.5g)を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 11.71,(1H, s), 9.78,(1H, br s), 8.94,(1H, br s), 8.35,(1H, t), 7.83,(2H, d), 7.74,(2H, d), 7.51,(2H, d), 7.13,(2H, d), 7.02,(1H, s), 6.68,(1H, s), 4.41,(2H, m), 3.31,(2H, q), 2.29,(3H, s), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t)。
メタノール(1250ml)中4−({4−[(1−メチルエチル)アミノ]−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(50.52g)に無水炭酸カリウム(45g)および水(250ml)を加えた。この懸濁液を加熱して還流した。4.75時間後、反応を冷却し、そのメタノールを真空中で蒸発させ、この水性残留物を酢酸エチル(1L、その後3×100ml)で抽出した。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、その溶媒を蒸発させて、茶色の泡状物を得た。酢酸エチルで、その後メタノール(0〜5%)の割合を増やして溶離するシリカ(1kg)でのクロマトグラフィーによってこれを精製し、その適切なフラクションから溶媒を蒸発させて、所望の生成物を若干緑色の泡状物(32.3g)として得た。LC/MS; Rt 2.21min, MH+ 311。
この物質を温めながらアセトン(400ml)に溶解させ、混合物が曇ったままになるまで水をゆっくり加えた(全体積およそ1.3L)。スクラッチすると結晶が始まり、この混合物を、栓をせずに3日間そのままにし、アイスバス中でおよそ2時間冷却し、その結晶を濾過によって単離した。この固形物を少しの水で洗浄し、その後40℃の高真空下で一晩乾燥させて、薄黄色っぽい固形物(27.8g)を得た。LC/MS;Rt 2.25min, MH+ 311. NMR; [D6-DMSO] δH 11.03,(1H, s), 8.93,(1H, s), 7.91,(2H, d), 7.74,(2H, d), 7.72,(1H, br s), 7.04,(2H, br s), 6.80,(1H, s), 6.47,(1H, s), 4.44,(1H, m), 1.25,(6H, d)およびアセトン。
2−クロロ−N−(1−メチルエチル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(45g)に4−アミノベンズアミド(20.1g)、窒素パージ済みt−ブタノール(1125ml)、無水炭酸カリウム(24.7g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.35g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2.26g)を加えた。光が入らないようにしながらこの混合物を窒素下で加熱して還流した。5.5時間後に混合物を若干冷却し、その溶媒を蒸発させると赤茶色の油/泡状物が残った。この残留物を水(1000ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、セライトで濾過し、その溶媒を蒸発させると、赤茶色の油/泡状物が残った。この物質を、DCM/酢酸エチル(2:1から始めて1:1に、最終は2:3で)で溶離するシリカ(1600g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションからその溶媒を蒸発させて、所望化合物を薄いピンク〜ベージュ色の固形物(42.1g)を得た。LC/MS;Rt 3.32min, MH+ 465. NMR; [D6-DMSO] δH 9.31,(1H, s), 7.97,(4H, d), 7.83,(2H, d), 7.80,(1H, br s), 7.47, (1H, d), 7.38,(2H, d), 7.28,(1H, d), 7.11,(1H, br s), 6.80,(1H, d), 4.37,(1H, m), 2.31,(3H, s), 1.21,(6H, d)および酢酸エチル。
N−(1,1−ジメチルエチル)−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.8mmol)をDMF(16ml)に溶解させた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(10mol%、Aldrich)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(15mol%)、炭酸セシウム(0.3mmol)および4−アミノ−N−メチルベンズアミド(0.15mmol)をこの溶液(2ml)のアリコートと合わせた。反応を80℃で2時間加熱し、冷却させ、セライトで濾過し、濃縮した。反応をメタノール(1.5ml)に溶解させ、メタノール(0.5M、500μl)中ナトリウムメトキシドで処理し、70℃で2時間撹拌し、室温で一晩静置しておいた。反応をさらに5時間加熱し、濃縮し、MDAPを用いて精製した。生成物を含有しているフラクションを乾燥まで蒸発させて、標題の化合物(3mg)を得た。LC/MS;Rt 2.58min, MH+ 339。
エタノール(10ml)中4−クロロ−2−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg)をt−ブチルアミン(610μl)およびDIPEA(410μl)で処理した。この反応を80℃で6.5時間撹拌し、週末にかけて室温に静置しておいた。t−ブチルアミン(100μl)を加え、反応を80℃で2時間加熱した。反応を濃縮し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で30分かけて溶離するシリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせ、乾燥まで減量させると、標題化合物(0.4g)が残った。LC/MS;Rt 4.01min, MH+ 471。
栓をしたフラスコ中でDMF(0.75ml)中4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(60mg)、TBTU(42mg)およびDIPEA(0.062ml)を室温で撹拌した。30分後にイソプロピルアミン(0.101ml)を加え、反応を1時間撹拌した。反応を真空中で乾燥まで減量させ、その残留物をメタノールで共沸させた。メタノールに溶解させたこの残留物を前処理してあるSCX−2カートリッジ(5g)に適用し、これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニアで溶離した。塩基性のフラクションを乾燥まで減量させて、その残留物を水(0.5ml)およびメタノール(1.5ml)中に溶解させ、炭酸カリウム(41mg)を加えた。この混合物を85℃で6時間撹拌した。炭酸カリウム(30mg)を加え、反応を85℃でさらに15時間撹拌した。反応を濾過し、その固形物を水およびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題の化合物を灰色っぽい白色の固形物(17mg)として得た。LC/MS;MH+ 393, Rt 3.03min。
DCM(6ml)中の1,1−ジメチルエチル4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゾアート(150mg)をTFA(1ml)で処理し、室温で1.75時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させ、その残留固形物を酢酸エチル(25ml)に溶解させた。この溶液を水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(疎水フリット)させた。溶媒を蒸発させると、標題の化合物が緑色の固形物(130mg)として残った。LC/MS;MH+ 506, Rt 3.72min。
(中間体22)
1,1−ジメチルエチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゾアート
1,1−ジメチルエチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゾアート
t−ブタノール(5ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(200mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(11.8mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45.2mg)、炭酸カリウム(95.6mg)およびt−ブチル4−アミノベンゾアート(114.5mg、Fluka)の混合物を脱ガスさせた。容器を密封し、マイクロ波加熱機中120℃で3時間照射した。この反応混合物を乾燥まで減量させ、その残留物を酢酸エチルに懸濁させた。この懸濁液をSCX−2カートリッジ(10g、メタノールで、その後酢酸エチルで前処理)に適用し、酢酸エチル、メタノール、およびメタノール中2Nアンモニアで溶離した。アンモニアフラクションを濃縮し、メタノールに再溶解させ、フロリシル(Florisil)に吸着させた。酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜50%)で溶離するシリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによってこれを精製した。適切なフラクションを合わせ、乾燥まで減量させ、エーテルで共沸させて、標題の化合物を黄色の固形物(150mg)として得た。LC/MS;MH+ 562, Rt 4.00min。
栓をしたフラスコ中でDMF(0.75ml)中4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(60mg)、TBTU(42mg)およびDIPEA(0.062ml)を室温で撹拌した。30分後にイソブチルアミン(0.117ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノールで共沸させた。メタノール中この残留物を前処理してあるSCX−2カートリッジ(5g)に適用し、カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニアで溶離した。塩基性のフラクションを乾燥まで減量させて、その残留物を水(0.5ml)およびメタノール(1.5ml)中に溶解させた。炭酸カリウム(69mg)を加え、この混合物を85℃で7時間撹拌した。炭酸カリウム(69mg)を加え、この混合物を85℃で7時間撹拌した。混合物を濾過し、その固形物を水およびエーテルで洗浄した。洗浄を繰り返し、エーテルフラクションを固形物と一緒に合わせ、乾燥まで減量させた。この残留の固形物を温メタノールに溶解させ、SCX−2カートリッジ(5g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニア溶液で溶離した。このアンモニアフラクションを乾燥まで減量させると、標題の化合物が白色の固形物(23.2mg)として残った。LC/MS;MH+ 407, Rt 3.09min。
メタノール(10ml)および水(5ml)中N−エチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(306mg)および炭酸カリウム(794mg)を85℃で2.5時間撹拌した。反応を周囲温度まで冷却させ、その溶媒を真空下で蒸発させた。この固形物をメタノールに懸濁させ、濾過し、その濾液をSCX−2カートリッジ(20g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニアで溶離した。アンモニアのフラクションを合わせ、乾燥まで減量させた。この残留の固形物をメタノールに溶解させ、フロリシル(Florisil)に吸着させた。DCM/メタノール勾配(0〜25%)で30分かけて溶離するシリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによってこの物質を精製した。溶離したフラクションのうちの1つに沈殿物が生成し、これを濾過によって単離し、DCMで洗浄した。これを真空中で乾燥させると、標題の化合物が白色/桃色の固形物(12mg)として得られた。LC/MS;MH+ 379, Rt 2.81min。
t−ブタノール(12ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(350mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(21mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg)、炭酸カリウム(167mg)および4−(エチルカルバミル)アニリン(170mg、Butt Park)を窒素下80℃で一晩加熱した。反応を加熱源から取り出し、内容物をマイクロ波加熱機容器に移した。混合物を脱ガスし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg)を加えた。密封容器中でマイクロ波により混合物を105℃で2時間加熱した。反応混合物を窒素下で脱ガスし、マイクロ波加熱機中でもう一度105℃で1.5時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その残留の固形物を酢酸エチルに懸濁させた。セライトによる濾過の後、濾液をフロリシル(Florisil)に前吸収させ、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で60分かけて溶離するシリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、標題の化合物を黄色の油状物(306mg)として得た。LC/MS;MH+ 533, Rt 3.61min。
IPA(3ml)中N,N−ジメチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(114mg)を水酸化ナトリウム水溶液(2N、0.64ml)で処理し、80℃で6時間加熱した。温度を70℃まで下げ、反応を一晩撹拌した。加熱の22時間後に反応混合物を室温まで冷却し、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチルに懸濁させ、SCX−2カートリッジ(5g、メタノールおよび酢酸エチルで前処理)に適用した。カートリッジを酢酸エチル、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニアで溶離した。このアンモニアフラクションから溶媒を蒸発させ、その残留の油状物をメタノールに溶解させ、フロリシル(Florisil)に吸着させた。シクロヘキサン中酢酸エチル/メタノール(1:1)の勾配(10〜100%)で溶離するシリカカートリッジ(20g)でのクロマトグラフィーによってこの物質を精製した。適切なフラクションを合わせ、その溶媒を蒸発させると、茶色の固形物が残った。エーテルで磨砕し、窒素下で乾燥させて、標題の化合物を黄色/茶色の固形物(37.2mg)として得た。LC/MS;MH+ 379, Rt 2.64min。
(中間体24)
N,N−ジメチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド
N,N−ジメチル−4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド
t−ブタノール(2ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(117mg)、4−(N,N−ジメチルカルバモイル)アニリン(57mg、Apollo Scientific Ltd)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6.9mg)および炭酸カリウム(55.9mg)を密封容器中でマイクロ波放射機により120℃で1時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。この濾液をSCX−2カートリッジ(5g、メタノールおよび酢酸エチルで前処理)に適用した。カートリッジを酢酸エチル、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニア溶液で溶離した。アンモニアフラクションを真空下で乾燥まで減量させ、メタノールからフロリシル(Florisil)に吸着させた。酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(25〜100%)で溶離するシリカカートリッジ(20g)でのクロマトグラフィーによってこれを精製した。適切なフラクションを合わせ、その溶媒を蒸発させ、エーテルで共沸させて、標題の化合物をガラス質の固形物(114mg)として得た。LC/MS;MH+ 533, Rt 3.41min。
t−ブタノール(1.5ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、4−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド塩酸塩(62.8mg)トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.6mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5.9mg)および炭酸カリウム(91.8mg)を撹拌し、マイクロ波加熱機の密封容器に入れて120℃で1時間照射した。混合物を150℃でさらに1時間加熱した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg)および炭酸カリウム(17mg)をこの反応に加えた。容器を密封し、マイクロ波加熱機中で混合物を150℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2ml)で希釈し、セライトで濾過した。この濾液をSCX−2カートリッジ(5g、メタノールおよび酢酸エチルで前処理)に適用した。カートリッジを酢酸エチル、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニア溶液で溶離した。このアンモニアフラクションを減圧下で乾燥まで減量させ、その残留物をIPA(1.5ml)に溶解させた。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液(2N、1ml)で処理し、その混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素の流れの下で蒸発させ、その残留物をメタノールに懸濁させた。この懸濁液をSCX−2カートリッジ(2g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジの上部に保持された固形物を窒素下で乾燥させて、標題化合物を灰色っぽい白色の固形物(33mg)として得た。LC/MS;MH+ 405, Rt 2.89min。
N−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロベンズアミド(23.8g)をエタノールに溶解させ、パラジウム/炭素(10%、1.8g)で水素化した。反応を濾過し、そのエタノールを真空中で蒸発させ、その残留のガム状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配させた。有機相を真空中で乾燥まで減量させ、ジオキサン中塩酸(4N)を加えた。この白色の固形物を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題の化合物(15.5g)を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 9-8,(3H, bm), 7.81,(2H, d), 7.11,(2H, d), 3.12,(2H, m), 1.01,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.22 (2H, m)。
4−ニトロベンゾイルクロリド(20g、Aldrich)をDCM(500ml)に溶解させ、トリエチルアミン(16.5ml)を加えた。シクロプロパンメチルアミン(21ml、Aldrich)を加え(発熱)、反応を窒素下室温で一晩撹拌した。揮発分を蒸発させ、その残留物を真空中で乾燥させて、標題の化合物を得た。LC/MS;MH+ 221, Rt 2.7min。
t−ブタノール(1.5ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、1−(4−アミノベンゾイル)−4−メチルピペラジン(65.1mg、Butt Park Ltd)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.6mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5.9mg)および炭酸カリウム(47.8mg)を撹拌し、密封容器に入れてマイクロ波により120℃で1時間照射した。この混合物をさらに30分間150℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2ml)で希釈し、セライトで濾過した。この濾液をSCX−2カートリッジ(5g、メタノールおよび酢酸エチルで前処理)に適用した。カートリッジを酢酸エチル、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Nアンモニア溶液で溶離した。このアンモニアフラクションを真空中で乾燥まで減量させ、その残留物をIPA(1.5ml)に溶解させた。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液(2N、1ml)で処理し、80℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素の流れの下で蒸発させ、その残留物をメタノールに懸濁させた。この懸濁液をSCX−2カートリッジ(2g、メタノールで前処理)に適用した。生成物をメタノールに溶離させ、これを真空下で濃縮した。この残留物をMDAPで精製し、その適切なフラクションを合わせ、蒸発させた。サンプルをメタノールからフロリシル(Florisil)に吸着させ、シリカカートリッジ(20g)に適用した。これをシクロヘキサン中酢酸エチル/メタノール(1:1)の勾配(10〜100%)で溶離した。適切なフラクションを合わせ、その溶媒を蒸発させて、標題の化合物を得た。LC/MS;MH+ 434, Rt 2.03min。
方法6:
無水DMF(3.75ml)中4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(527mg)をDIPEA(0.78ml)およびTBTU(530mg)で処理し、室温で30分間そのままにしておいた。この溶液の一部(0.302ml)をアミン(0.20mM)のDMF(0.25ml)溶液に加えた。この反応混合物を窒素下室温で一晩そのままにしておいた。混合物を真空遠心分離で乾燥まで減量させ、その残留物をMDAPによって精製した。真空遠心分離を用いてその適切なフラクションを蒸発させて、所望生成物を得た。
無水DMF(3.75ml)中4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(527mg)をDIPEA(0.78ml)およびTBTU(530mg)で処理し、室温で30分間そのままにしておいた。この溶液の一部(0.302ml)をアミン(0.20mM)のDMF(0.25ml)溶液に加えた。この反応混合物を窒素下室温で一晩そのままにしておいた。混合物を真空遠心分離で乾燥まで減量させ、その残留物をMDAPによって精製した。真空遠心分離を用いてその適切なフラクションを蒸発させて、所望生成物を得た。
エチル4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンゾアート(2.5g)をエタノール(60ml)に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(2N、14.1ml)で処理した。この混合物を80℃で3時間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をアイスバス中で撹拌しながら氷酢酸で酸性化した。この沈殿物を濾過によって単離し、アセトンに溶解させ、濾過し、そのアセトンを蒸発させた。この残留物を酢酸エチル+数滴のアセトンおよび水から再結晶化させた。沈殿した固形物を濾過によって単離して、標題の化合物(1.0g)を得た。LC/MS;MH+ 351.98, Rt 2.87min。
t−ブタノール(40ml)中2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(7.5g)、エチル−4−アミノベンゾアート(3.37g、Aldrich)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(510mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(142mg)および炭酸カリウム(3.59g)を窒素下110℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液をセライトで濾過し、その濾液を乾燥まで減量させた。この残留物をエタノールから結晶化させ、その結晶を濾過によって単離した。これらを沸騰エタノールに溶解させ、この溶液を初めは室温まで冷却させ、その後およそ4℃にて5時間冷却させておいた。得られた結晶からエタノールを抜き、これをこの後さらにシンター(sinter)で乾燥させて、標題の化合物(4.7g)を得た。LC/MS;MH+ 533.98, Rt 3.84min。
方法7:
無水DMF(6ml)中4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(842mg)をTBTU(847.2mg)DIPEA(1.7ml)で処理し、室温で30分間そのままにしておいた。この溶液の一部(0.32ml)をアミン(0.20mM)のDMF(0.25ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3.5日間そのままにしておいた。さらにTBTU(32mg)およびDIPEA(0.017ml)を加え、反応を室温で一晩そのままにしておいた。反応をMDAPによって精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
無水DMF(6ml)中4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(842mg)をTBTU(847.2mg)DIPEA(1.7ml)で処理し、室温で30分間そのままにしておいた。この溶液の一部(0.32ml)をアミン(0.20mM)のDMF(0.25ml)溶液に加えた。この反応混合物を室温で3.5日間そのままにしておいた。さらにTBTU(32mg)およびDIPEA(0.017ml)を加え、反応を室温で一晩そのままにしておいた。反応をMDAPによって精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
4−({7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(229mg)をメタノール(0.5M、3ml)中ナトリウムメトキシドに溶解させ、この溶液を窒素下80℃でおよそ1時間加熱し、その後一晩室温でそのままにしておいた。反応を水(およそ5ml)で希釈し、その沈殿物を濾過によって単離した。この固形物を水で洗浄し、シンター(sinter)で吸引乾燥し、さらに真空下45℃で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固形物(133mg)として得た。LC/MS;MH+ 350.93, Rt 2.51min。
2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(200mg)、4−アミノベンズアミド(81mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6mg)および炭酸カリウム(100mg)をt−ブタノール(7.5ml)に混合し、この混合物を脱ガスし、窒素下85℃でおよそ20時間加熱した。この反応にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6mg)を加え、加熱を85℃で3時間、その後95℃でおよそ20時間続けた。冷却されたこの反応を酢酸エチルで希釈し、シリカに吸着させ、シリカカートリッジ(20g)に適用した。カートリッジを酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で溶離し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物を薄黄色の固形物(230mg)として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 9.51,(1H, s), 8.32,(1H, t), 7.98-7.93,(4H, m), 7.86-7.84,(3H, m), 7.40-7.37,(3H, m), 7.15,(1H, bs), 6.85,(1H, d), 4.35,(2H, m), 2.32,(3H, s)。
2−クロロ−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、4−アミノ−N−プロピルベンズアミド(98mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50.4mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(39.1mg)、炭酸カリウム(152mg)およびt−ブタノール(10ml)を合わせ、密封容器に入れてマイクロ波加熱機により140℃で40分間加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、その濾液を窒素の流れの下で乾燥まで減量させた。この残留物をDCM/メタノールに溶解させ、SCX−2カートリッジ(10g、メタノールで前処理)に入れ込んだ。カートリッジをメタノールおよびメタノール中2Mアンモニアで溶離した。そのメタノール性アンモニアフラクションから溶媒を窒素の流れの下で蒸発させた。この残留物を、メタノール/DCM(0〜15%)+1%トリエチルアミンの勾配で30分かけて溶離するシリカカートリッジ(20g)でのクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物(41mg)を得た。LC/MS;Rt 2.32min, MH+ 325。
2,4−ジクロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg、Pharma Lab Product List)およびメチルアミンのエタノール(33%、10ml)溶液を密封容器に入れてマイクロ波加熱機により80℃で10分間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させ、その残留の固形物を水に懸濁させ、5分間撹拌した。この固形物を濾過によって単離し、40℃の真空下で一晩乾燥させて、標題の化合物(311mg)を得た。LC/MS;Rt 2.22min, MH+ 183, 185。
4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(0.42g)をDMF(3ml)に懸濁させた。この懸濁液をDIPEA(0.84ml)で、その後TBTU(0.48g)で処理し、20分間そのままにしておいた。チオモルホリン1,1−ジオキシド(27.0mg、Syntech)をDMF(0.25ml)に懸濁させ、活性化エステル混合物の12分の1(およそ0.25ml)を加えた。反応混合物を窒素下室温でそのままにしておいた。反応混合物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空遠心分離によって蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ(1g、メタノールで前処理)で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から溶媒を真空下で蒸発させて、所望の生成物を得た。LC/MS;MH+ 468.84, Rt 2.60min。
DMF(0.5ml)中4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)安息香酸(35.1mg)およびTBTU(35.3mg)の混合物をDIPEA(0.053ml)で処理し、この混合物を室温で30分間激しく撹拌した。N−エチルメチルアミン(0.086ml)を加え、混合物を1.25時間撹拌した。DIPEA(0.026ml)およびTBTU(15.0mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いでN−エチルメチルアミン(0.042ml)を加え、混合物をさらに1.25時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を少量のメタノールに溶解させ、SCX−2カートリッジ(1g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで、その後メタノール中2Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をMDAPによってさらに精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物(12mg)を得た。LC/MS;Rt 2.76min, MH+ 393。
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド(64.7mg)、2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、炭酸カリウム(47.8mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5.9mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.6mg)のt−ブタノール(2.5ml)中撹拌混合物を密封バイアルに入れてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、SCX−2 SPEカートリッジ(20g)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。アンモニア性フラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をIPA(3ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、3ml)で処理し、この混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ぞの残留物をメタノールに溶解させ、この溶液をSCX−2カートリッジ(20g)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニア溶液で溶離した。塩基性のフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物(60mg)を得た。LC/MS;Rt 2.99min, MH+ 432.86。
4−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド(550mg)のエタノール(30ml)溶液をパラジウム/炭素(10%、55mg)で一晩水素化(1atm)した。この混合物をセライトで濾過し、その残留物をエタノールで洗浄した。濾液をセライトで再濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液から溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物を白色の固形物(290mg)として得た。LC/MS;Rt 1.91min, MH+ 219。
DCM(40ml)中4−ニトロベンゾイルクロリド(750mg)および炭酸カリウム(606.6mg)の混合物を2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.482ml)で処理し、この混合物を窒素下室温で2時間40分攪拌した。炭酸カリウム(606mg)および2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.482ml)を加え、この混合物を室温でさらに1.5時間攪拌した。水(40ml)を加え、この混合物を15分間激しく攪拌した。相を分離させ、有機相を単離(疎水フリット])し、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物(550mg)として得た。LC/MS;Rt 2.63min, [M-H]- 247。
t−ブタノール(2.5ml)中4−(1−ピペリジニルカルボニル)アニリン(100mg、Fluorochem)、2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(165mg)、炭酸カリウム(79mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(9.8mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(22.5mg)の混合物を密封管に入れてマイクロ波放射により120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、SCX−2カートリッジ(5g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、フロリシル(Florisil)に吸着させ、60分かけて酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜100%)で溶離するシリカカートリッジ(70g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物を少量のエーテルに溶解させ、その溶媒を真空下で蒸発させると、白色の固形物(194mg)が残った。
この固形物を炭酸カリウム(340mg)、メタノール(2ml)および水(1ml)で処理し、この混合物を80℃で一晩加熱した。水酸化ナトリウム水溶液(2M、1ml)を加え、80℃への加熱をさらに4.5時間続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配させた。水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。その有機相を合わせ、真空下で蒸発させた。この残留物にメタノール中ナトリウムメトキシド(0.5M、3ml)を加え、この攪拌混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を最小量のメタノールに溶解させ、この溶液をSCX−2カートリッジ(10g、メタノールで前処理)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(14mg)を得た。LC/MS;Rt 2.96min, MH+ 419。
t−ブタノール(2.5ml)中4−(1−ピロリジニルカルボニル)アニリン(56.4mg)、2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、炭酸カリウム(48mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)の攪拌混合物を密封バイアルに入れてマイクロ波放射により120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム(24mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(3mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg)を加えた。次いでこの攪拌混合物を密封バイアルに入れてマイクロ波放射により120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、SCX−2カートリッジ(20g)に適用した。カートリッジを酢酸エチルで洗浄して、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。適切なフラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をIPA(3ml)で懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(2M、3ml)で処理し、この混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、塩酸で2回洗浄した。有機相を真空中で乾燥まで減量させた。この残留物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(17mg)を得た。LC/MS;Rt 2.83min, MH+ 405。
1−[(4−ニトロフェニル)カルボニル]ピロリジン(500mg)のエタノール(30ml)溶液をパラジウム/炭素(5%、50mg)で一晩水素化(1atm)した。この混合物をセライトで濾過して、触媒をエタノールで2回洗浄した。この溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物(402mg)として得た。LC/MS;Rt 1.86min, MH+ 191。
DCM(50ml)中4−ニトロベンゾイルクロリド(750mg)の混合物をピロリジン(1.66ml)で処理し、この混合物を窒素下室温で5時間攪拌した。塩酸(1M、50ml)を加え、この混合物を20分間激しく攪拌した。層を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)、その後水で洗浄し、真空下で乾燥まで減量させて、表題の化合物(500mg)を得た。LC/MS;Rt 2.54min, MH+ 221。
t−ブタノール(2.5ml)中4−(1−アゼチジニルカルボニル)アニリン(52.2mg)、2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、炭酸カリウム(47.8mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.6mg)の攪拌混合物を密封バイアルに入れてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、SCX−2 SPEカートリッジ(20g)に適用した。カートリッジをメタノール、酢酸エチルで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。塩基性のフラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をIPA(3ml)に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(2M、3ml)で処理し、この混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物にDCMを加え、不溶物質を濾過により単離した。この固形物をメタノール(30ml)に溶解させ、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をクロロホルムに溶解させ、その溶液をアミノプロピルSPE(10g)に適用し、クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで溶離した。クロロホルムフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(6mg)を得た。LC/MS;Rt 2.73min, MH+ 391。
1−[(4−ニトロフェニル)カルボニル]アゼチジン(463mg)のエタノール(30ml)溶液をパラジウム/炭素(46.3mg)で一晩水素化した。この混合物をセライトで濾過し、これをエタノールで2回洗浄した。その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固形物(340mg)として得た。LC/MS;Rt 1.72min, MH+ 177。
DCM(50ml)中4−ニトロベンゾイルクロリド(750mg)および炭酸カリウム(607mg)の混合物をアゼチジン(0.408ml)で処理し、この混合物を窒素下室温で4時間20分攪拌した。炭酸カリウム(606mg)およびアゼチジン(0.408ml)を加え、この混合物を室温でさらに40分間攪拌した。水(50ml)を加え、この混合物を15分間激しく攪拌した。層を分離させ、有機相を単離した(疎水フリット)。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固形物(463mg)として得た。LC/MS;Rt 2.41min, MH+ 207。
t−ブタノール(2.5ml)中4−アミノ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(57mg)、2−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100mg)、炭酸カリウム(48mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)の攪拌混合物を密封バイアルに入れてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。冷却されたこの反応を前処理済みSCX−2カートリッジ(20g)に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶離した。このアンモニア性フラクションを集め、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を炭酸カリウム(423.5mg)、メタノール(2ml)および水(1ml)で処理し、この攪拌混合物を80℃で一晩加熱した。水(5ml)を加え、その沈殿物を濾過によって単離した。濾液を酢酸エチル(30ml)で抽出し、有機相を乾燥させ(疎水フリット)、その溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物および沈殿物をメタノールに溶解させ、合わせ、真空中で乾燥まで減量させた。得られた残留物をMDAPによって精製し、その適切なフラクションを合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(19mg)を得た。LC/MS;Rt 2.91min, MH+ 406.9。
N−メチル−4−ニトロ−N−プロピルベンズアミド(330mg)のエタノール(15ml)溶液をパラジウム/炭素(10%、15.3mg)で一晩水素化した(1atm)。この混合物をセライトで濾過し、次いでこれをエタノールで洗浄した。その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(260mg)を得た。LC/MS;Rt 2.02min, MH+ 193。
DCM(50ml)中4−ニトロベンゾイルクロリド(750mg)、N−メチルプロピルアミン(0.622ml)および炭酸カリウム(836mg)の混合物を窒素下室温で一晩攪拌した。塩酸(1M、50ml)を加え、この混合物を15分間攪拌し、その相を分離し、有機相を水(100ml)で洗浄し、乾燥(疎水フリット)させた。その溶媒を真空中で蒸発させると残留物が得られ、これを酢酸エチル(25ml)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。この有機相を疎水フリットで集め、その溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物(330mg)を得た。LC/MS;Rt 2.58min, MH+ 223。
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド(350mg)を加熱+超音波でTHF(7ml)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸水和物(162mg)を加熱でTHF(1ml)に溶解させ、得られた溶液をこのN−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミドに加えた。この混合物をゆっくり温めて溶液とし、次いで室温まで冷却させた。この混合物を40℃まで再加温して、冷却させ、この加熱冷却サイクルを繰り返した(×2)。この混合物を週末にかけて室温にそのままにしておき、その白色の固形物を濾過によって単離し、THF(1ml)で洗浄し、シンターで吸引乾燥させた。固形物をさらにおよそ40℃真空下で2時間乾燥させて、表題の化合物を白色の固形物(425mg)として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 11.46,(1H, b), 9.44,(1H, b), 8.47,(1H, b), 8.28,(1H, t), 7.79,(4H, s), 7.48,(2H, d), 7.11,(2H, d), 6.96,(1H, m), 6.60,(1H, m), 4.40,(2H, m), 3.21,(2H, q), 2.29,(3H, s), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t)。
生物学的試験方法
以下のアッセイに従って本発明の化合物はインビトロ活性について試験することができる。
以下のアッセイに従って本発明の化合物はインビトロ活性について試験することができる。
1.酵素アッセイ:時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイ
組み換えヒトSykをHisタグ−タンパク質*として発現させた。Sykの活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを用いて評価した。
組み換えヒトSykをHisタグ−タンパク質*として発現させた。Sykの活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを用いて評価した。
バージョンA:HEPES pH7.4(最終40mM)中にビオチニル化ペプチドであるBiotin−AAAEEIYGEI(最終0.5μM)、ATP(最終30μM)およびMgCl2(最終10mM)を含有している基質試薬3μlを、さまざまな濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終3.3%)0.2μlが入っているGreiner低容量384ウェル黒色プレート中の各ウェルに加えた。3μlのSyk(最終20nM)/HEPES pH7.4(最終40mM)を加えることによって反応を開始させた。反応を室温で40分間インキュベートし、その後、40mM HEPES pH7.4、0.03% BSA中に60mM EDTA、150mM NaCl、50nM Streptavidin APC(Prozyme、サンリアンドロ、カリフォルニア州、米国)、W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY, トゥルク、フィンランド)で標識された0.5nM抗ホスホチロシン抗体を含有している赤色試薬3μlを加えることによって停止させた。反応をさらに室温で60分間インキュベートした。Biotin−AAAEEIYGEIのリン酸化の程度は、BMG Rubystarプレートリーダー(BMG LabTechnologies Ltd、エールズベリー、英国)を用いて、基準ユーロピウム620nmシグナルに対する特異的665nmエネルギー転移シグナルの比として測定した。
バージョンB:Sykを、16.6mM MgCl2、8.3mM ATPの存在下に30分間室温で予活性化し、その後40mM Hepes pH7.4、0.01% BSAに4nMまで希釈した。40mM HEPES pH7.4、0.01% BSA中にビオチニル化ペプチドであるBiotin−AAAEEIYGEI(最終0.5μM)、ATP(最終30μM)および MgCl2(最終10mM)を含有している基質試薬3μlを、さまざまな濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終1.7%)0.1μlが入っているGreiner低容量384ウェル黒色プレート中の各ウェルに加えた。3μlの希釈Syk(最終2nM)を加えることによって反応を開始させた。反応を室温で60分間インキュベートし、その後、40mM HEPES pH7.4、0.03% BSA中に60mM EDTA、150mM NaCl、50nM Streptavidin APC(Prozyme、サンリアンドロ、カリフォルニア州、米国)、W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY, トゥルク、フィンランド)で標識された0.5nM抗ホスホチロシン抗体を含有している赤色試薬3μlを加えることによって停止させた。反応をさらに室温で45分間インキュベートした。Biotin−AAAEEIYGEIのリン酸化の程度は、BMG Rubystarプレートリーダー(BMG LabTechnologies Ltd、エールズベリー、英国)を用いて、基準ユーロピウム620nmシグナルに対する特異的665nmエネルギー転移シグナルの比として測定した。
本発明による化合物をこの(または同じような)時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイでアッセイして、10μM未満のIC50値を得た。
*:組み換えヒト完全長脾臓チロシンキナーゼ(Syk)Sykの調製
バキュロウイルス系(Invitrogen、ペーズリー、スコットランド)を用いてN−末端に6Hisタグを有する完全長ヒトSykを発現させた。この細胞を加圧型細胞破砕装置によって分断し、その残屑を遠心分離によって除去し、その溶解産物をNiNTA Superflow(Qiagen、クローリー、英国)に接触させた。このNiNTAをカラムの中に充填し、緩衝液(20mM Tris pH8.0、300mM NaCl、10mM βMcEtOH、10%グリセロール)、緩衝液+1M NaCl、緩衝液+20mMイミダゾール、および緩衝液+300mMイミダゾールのそれぞれ10カラム体積を用いて溶離した。G25M(Amersham Biosciences、バッキンガムシャー州、英国)を用いてこの300mMイミダゾールのフラクションを、20mM MES pH6.0、20mM NaCl、10mM βMcEtOH、10%グリセロールに貯留・緩衝液交換させた。この緩衝液交換された6His−SykをSource15Sカラム(Amersham Biosciences、バッキンガムシャー州、英国)にロードし、50カラム体積に亘るNaCl勾配0〜500mMを用いてカラムを溶離した。6His−Syk含有フラクションを貯留し、限外濾過によって濃縮した。6His−Sykのアイデンティティーは、ペプチドマスフィンガープリンティング法およびインタクトLC−MSによって確認された。
バキュロウイルス系(Invitrogen、ペーズリー、スコットランド)を用いてN−末端に6Hisタグを有する完全長ヒトSykを発現させた。この細胞を加圧型細胞破砕装置によって分断し、その残屑を遠心分離によって除去し、その溶解産物をNiNTA Superflow(Qiagen、クローリー、英国)に接触させた。このNiNTAをカラムの中に充填し、緩衝液(20mM Tris pH8.0、300mM NaCl、10mM βMcEtOH、10%グリセロール)、緩衝液+1M NaCl、緩衝液+20mMイミダゾール、および緩衝液+300mMイミダゾールのそれぞれ10カラム体積を用いて溶離した。G25M(Amersham Biosciences、バッキンガムシャー州、英国)を用いてこの300mMイミダゾールのフラクションを、20mM MES pH6.0、20mM NaCl、10mM βMcEtOH、10%グリセロールに貯留・緩衝液交換させた。この緩衝液交換された6His−SykをSource15Sカラム(Amersham Biosciences、バッキンガムシャー州、英国)にロードし、50カラム体積に亘るNaCl勾配0〜500mMを用いてカラムを溶離した。6His−Syk含有フラクションを貯留し、限外濾過によって濃縮した。6His−Sykのアイデンティティーは、ペプチドマスフィンガープリンティング法およびインタクトLC−MSによって確認された。
2.全細胞アッセイ:cFmsアッセイ
アッセイの原理
マウス線維芽細胞細胞株NIH−3T3の細胞をcFms−SYKキメラで安定にトランスフェクションする。リガンド(MCSF)を加えるとキメラの二量化が起こり、SYKキナーゼドメインの自己リン酸化が起こる。細胞溶解の後ELISAによってリン酸化SYKを検出する。
マウス線維芽細胞細胞株NIH−3T3の細胞をcFms−SYKキメラで安定にトランスフェクションする。リガンド(MCSF)を加えるとキメラの二量化が起こり、SYKキナーゼドメインの自己リン酸化が起こる。細胞溶解の後ELISAによってリン酸化SYKを検出する。
MCSFを用いたcFms−SYK細胞の刺激 バージョンA
96ウェルCollagen1コート組織培養プレート中の、体積が200μlの増殖培地(熱不活化ウシ胎仔血清10%、L−グルタミン1%、ジェネティシン400μg/ml、およびゼオシン400μg/mlを含有しているDMEM)に細胞を1×105/ウェルの密度で平板培養する。37℃、10%CO2で20時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているDMEM(無血清DMEM)200μlで置き換える。上記した条件の下で細胞を1時間インキュベートする。培地を除去し、50μlの適切に希釈された化合物溶液を加え、プレートをさらに1時間インキュベートする。25μlのMCSF(最終0.66μg/ml)を用いて細胞を37℃で20分間刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷PBSで洗い、100μlの溶解緩衝液を用いて4℃で4時間溶解する。
96ウェルCollagen1コート組織培養プレート中の、体積が200μlの増殖培地(熱不活化ウシ胎仔血清10%、L−グルタミン1%、ジェネティシン400μg/ml、およびゼオシン400μg/mlを含有しているDMEM)に細胞を1×105/ウェルの密度で平板培養する。37℃、10%CO2で20時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているDMEM(無血清DMEM)200μlで置き換える。上記した条件の下で細胞を1時間インキュベートする。培地を除去し、50μlの適切に希釈された化合物溶液を加え、プレートをさらに1時間インキュベートする。25μlのMCSF(最終0.66μg/ml)を用いて細胞を37℃で20分間刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷PBSで洗い、100μlの溶解緩衝液を用いて4℃で4時間溶解する。
MCSFを用いたcFms−SYK細胞の刺激 バージョンB
96ウェルCollagen1コート組織培養プレート中の、体積が200μlの増殖培地(熱不活化ウシ胎仔血清10%、L−グルタミン1%、ジェネティシン400μg/ml、およびゼオシン400μg/mlを含有しているDMEM)に細胞を1×105/ウェルの密度で平板培養する。37℃、10%CO2で20時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、50μlの適切に希釈された化合物溶液を加え、プレートを1時間インキュベートする。25μlのMCSF(最終0.66μg/ml)を用いて細胞を37℃で20分間刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷PBSで洗い、100μlの溶解緩衝液を用いて4℃で4時間溶解する。
96ウェルCollagen1コート組織培養プレート中の、体積が200μlの増殖培地(熱不活化ウシ胎仔血清10%、L−グルタミン1%、ジェネティシン400μg/ml、およびゼオシン400μg/mlを含有しているDMEM)に細胞を1×105/ウェルの密度で平板培養する。37℃、10%CO2で20時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、50μlの適切に希釈された化合物溶液を加え、プレートを1時間インキュベートする。25μlのMCSF(最終0.66μg/ml)を用いて細胞を37℃で20分間刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷PBSで洗い、100μlの溶解緩衝液を用いて4℃で4時間溶解する。
cFms ELISA
ヤギ抗ヒトM−CSF R捕捉用抗体がコートされた96ウェルELISAプレートに85μlの細胞溶解産物を移し、4℃で16時間インキュベートする。プレートを洗い、ビオチニル化抗ホスホチロシン検出用抗体を加えて室温で2時間おく。これを除去し、100μlのStreptavidin−HRPで置き換えて30分間おく。100μlのTMB基質を用いて捕捉されたリン酸化SYKを可視化する。50μlの1M硫酸を用いて反応を停止させ、450nmで吸光度を測定する。
ヤギ抗ヒトM−CSF R捕捉用抗体がコートされた96ウェルELISAプレートに85μlの細胞溶解産物を移し、4℃で16時間インキュベートする。プレートを洗い、ビオチニル化抗ホスホチロシン検出用抗体を加えて室温で2時間おく。これを除去し、100μlのStreptavidin−HRPで置き換えて30分間おく。100μlのTMB基質を用いて捕捉されたリン酸化SYKを可視化する。50μlの1M硫酸を用いて反応を停止させ、450nmで吸光度を測定する。
化合物調製
化合物はDMSO中10mMストック液として調製し、9回連続5倍希釈を用いてDMSO中希釈液シリーズを調製する。無血清DMEMでこの希釈液シリーズをさらに1:333に希釈して、試験すべき1×10−5〜1.54×10−11Mの濃度範囲を得る。化合物希釈液はBiomek 2000またはBiomek Nx自動ロボット式ピペット装置を用いて調製する。
化合物はDMSO中10mMストック液として調製し、9回連続5倍希釈を用いてDMSO中希釈液シリーズを調製する。無血清DMEMでこの希釈液シリーズをさらに1:333に希釈して、試験すべき1×10−5〜1.54×10−11Mの濃度範囲を得る。化合物希釈液はBiomek 2000またはBiomek Nx自動ロボット式ピペット装置を用いて調製する。
3.B細胞増殖アッセイ
背景
このアッセイで観察するB細胞母集団は、ナイーブ成熟IgM/IgD発現母集団である。これは、精製B細胞母集団の少なくとも70%を形成しており(残りは、アイソタイプスイッチ記憶B細胞である)、細胞が抗−IgMで刺激されると増殖する唯一の細胞である。
このアッセイで観察するB細胞母集団は、ナイーブ成熟IgM/IgD発現母集団である。これは、精製B細胞母集団の少なくとも70%を形成しており(残りは、アイソタイプスイッチ記憶B細胞である)、細胞が抗−IgMで刺激されると増殖する唯一の細胞である。
抗−IgMは、Syk依存性であるB細胞受容体を介してのシグナル伝達を駆動する。増殖は、B細胞シグナル伝達の機能尺度であり、これは、細胞へのトリチウム化メチルチミジンの取り込みを観測することによって測定することができる。
プロトコル
精製ヒト扁桃B細胞を1.25×106/mlの濃度でBuckleys*培地に再懸濁させる。
精製ヒト扁桃B細胞を1.25×106/mlの濃度でBuckleys*培地に再懸濁させる。
Buckley培地に再懸濁させた細胞160μlを96ウェルプレートの化合物ウェルおよび対照ウェルに加える。対照ウェルは96ウェルプレートの列11および12に位置させる。バックグラウンドウェルは列12に位置させ、20μlの10μM対照液を加えて、適切なバックグラウンド対照とする。刺激対照については列11のウェルに20μlの1%DMSOを加える。
化合物滴定は列1と列10の間に位置させる。各プレート上では3つの化合物を2つずつ流し、対照化合物滴定には行AおよびBを使用する。
アッセイではDMSOの最終濃度は0.1%にする。細胞を45分間静置させておき、45分後に増殖刺激因子を96ウェルプレートの最初の11ウェルに加え、20μlの培地を列12に加える。ポリクローナルヤギ抗血清(ヒトIgMに対して作製された)のF(ab’)2断片を15μg/mlの最終濃度で用いて細胞を刺激する。(Biosource.カタログ番号:AMI 4601)。
細胞にはトリチウム化メチルチミジンを1ウェルあたり1μCiの濃度で加える。(Amersham、TRK 758)。この放射能は最初の刺激の65時間後に加え、細胞に6〜8時間静置させておく。メチルチミジンでパルスした後細胞をSkatron 96ウェル細胞ハーベスター上のグラスファイバーマットに捕集する。細胞が乾いたら細胞をWallac 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計数する。
データをXLファイルとしてダウンロードし、Activity baseを用いてIC50を決定する。
* Buckleys Medium:450mlのIscoves(Sigma I 3390)、50mlのFCS、2.5gのBSA、5mlのPen/strep、5mlのGlutamine(200mM)、500μlのApo transferrin(50mg/ml)Sigma(T 1147)、100μlのBovine Insulin(10mg/ml)Sigma(I 1882)。
化合物調製
化合物はDMSO中10mMストック液として調製し、9回連続3倍希釈を用いてDMSO中希釈液シリーズを調製する。この希釈液シリーズをBuckleysDMEMでさらに1:100に希釈して、試験すべき100μM〜5nMの濃度範囲を得る。これを20μlにして96ウェルプレートに2つずつ加え、試験される各化合物に対して2つのIC50を作出させる。各プレートは対照化合物の存在の下に操作する。これは内部標準としての役割を果たす。
化合物はDMSO中10mMストック液として調製し、9回連続3倍希釈を用いてDMSO中希釈液シリーズを調製する。この希釈液シリーズをBuckleysDMEMでさらに1:100に希釈して、試験すべき100μM〜5nMの濃度範囲を得る。これを20μlにして96ウェルプレートに2つずつ加え、試験される各化合物に対して2つのIC50を作出させる。各プレートは対照化合物の存在の下に操作する。これは内部標準としての役割を果たす。
4.LAD2アッセイ
アッセイの原理
LAD2は、マスト細胞肉腫/白血病を有する患者からの骨髄吸引液からNIHによって確立されたステム細胞因子(SCF)依存性ヒトマスト細胞株である。LAD2細胞はCD34+−誘導ヒトマスト細胞に似ており、機能性FcεRIを発現している。このFcεRIを、IL−4、SCFおよびIgEの存在下にアップレギュレーションし、続いて細胞結合IgEを架橋結合させると脱顆粒が起こり、これはヘキソサミニダーゼの放出として測定することができる。
LAD2は、マスト細胞肉腫/白血病を有する患者からの骨髄吸引液からNIHによって確立されたステム細胞因子(SCF)依存性ヒトマスト細胞株である。LAD2細胞はCD34+−誘導ヒトマスト細胞に似ており、機能性FcεRIを発現している。このFcεRIを、IL−4、SCFおよびIgEの存在下にアップレギュレーションし、続いて細胞結合IgEを架橋結合させると脱顆粒が起こり、これはヘキソサミニダーゼの放出として測定することができる。
FcεRIをアップレギュレーションするためのLAD2細胞のプライミング
追加的な補充剤であるヒト組み換えSCF(100ng/ml;R&D Systems)、ヒト組み換えインターロイキン−4(6ng/ml;R&D Systems)およびIgE(100μg/ml;Calbiochem)を含む完全ステムpro−34SFM(Stem Pro−34栄養素補助剤(1:40)、グルタミン(2mM)、ペニシリン(100μg/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)を含有しているGibco Cat 10640−019倍地)にLAD2細胞を1×105/mlで再懸濁させる。次いで細胞を加湿雰囲気中37℃、5%CO2で5日間保持する。
追加的な補充剤であるヒト組み換えSCF(100ng/ml;R&D Systems)、ヒト組み換えインターロイキン−4(6ng/ml;R&D Systems)およびIgE(100μg/ml;Calbiochem)を含む完全ステムpro−34SFM(Stem Pro−34栄養素補助剤(1:40)、グルタミン(2mM)、ペニシリン(100μg/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)を含有しているGibco Cat 10640−019倍地)にLAD2細胞を1×105/mlで再懸濁させる。次いで細胞を加湿雰囲気中37℃、5%CO2で5日間保持する。
化合物調製
化合物を100%DMSO中2mMストック液から滴定して、9回連続1:3希釈液を得る(V 96−ウェルNunc;Biomek 2000)。このマスタープレートから3μlをドータープレート(平坦96−ウェルNuncBiomek Fx)に分注し、これを次に2mMのグルタミンを含むRPMIに1:40希釈し、この化合物希釈液の20μlをGreiner細胞プレートに移す。したがって最終化合物濃度範囲は0.5%一定DMSO中1×10−5M〜5×10−10Mである。対照ウェルは0.5%DMSOで処理する。
化合物を100%DMSO中2mMストック液から滴定して、9回連続1:3希釈液を得る(V 96−ウェルNunc;Biomek 2000)。このマスタープレートから3μlをドータープレート(平坦96−ウェルNuncBiomek Fx)に分注し、これを次に2mMのグルタミンを含むRPMIに1:40希釈し、この化合物希釈液の20μlをGreiner細胞プレートに移す。したがって最終化合物濃度範囲は0.5%一定DMSO中1×10−5M〜5×10−10Mである。対照ウェルは0.5%DMSOで処理する。
抗−IgEによるLAD2細胞の活性化 バージョンA
プライミングしたLAD2細胞を遠心分離し((300g、5分)、上澄み液を捨て、細胞ペレットをグルタミン(2mM)が補充されたRPMIに1×104細胞/mlで再懸濁させる。さらなる遠心分離(300g、5分)の後に細胞を、グルタミン(2mM)を含む新鮮RPMIに再懸濁させ、2.85×105/mlの密度に調整して、化合物希釈液(上記で詳述したようにして調製)20μlが入っている滅菌V−ウェルプレート(70μl/ウェル;Greiner)にピペット注入する。次いで細胞を1時間インキュベートし(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)、その後最大下濃度の抗−IgE(1:2700の最終アッセイ希釈を得るためには10μlの体積;Sigma)で活性化する。40分のインキュベーション(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)の後、プレートを遠心分離し(1200g、10分、4℃)、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットは100μl/ウェルのトリトン−X(RPMI中0.5% 2mMグルタミン)中37℃で30分間溶解させる。
プライミングしたLAD2細胞を遠心分離し((300g、5分)、上澄み液を捨て、細胞ペレットをグルタミン(2mM)が補充されたRPMIに1×104細胞/mlで再懸濁させる。さらなる遠心分離(300g、5分)の後に細胞を、グルタミン(2mM)を含む新鮮RPMIに再懸濁させ、2.85×105/mlの密度に調整して、化合物希釈液(上記で詳述したようにして調製)20μlが入っている滅菌V−ウェルプレート(70μl/ウェル;Greiner)にピペット注入する。次いで細胞を1時間インキュベートし(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)、その後最大下濃度の抗−IgE(1:2700の最終アッセイ希釈を得るためには10μlの体積;Sigma)で活性化する。40分のインキュベーション(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)の後、プレートを遠心分離し(1200g、10分、4℃)、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットは100μl/ウェルのトリトン−X(RPMI中0.5% 2mMグルタミン)中37℃で30分間溶解させる。
抗−IgEによるLAD2細胞の活性化 バージョンB
プライミングしたLAD2細胞を遠心分離し((400g、5分)、上澄み液を捨て、細胞ペレットをグルタミン(2mM)が補充されたRPMIに1×104細胞/mlで再懸濁させる。さらなる遠心分離(400g、5分)の後に細胞を、グルタミン(2mM)を含む新鮮RPMIに再懸濁させ、5.7×105/mlの密度に調整して、化合物希釈液(上記で詳述したようにして調製)20μlが入っている滅菌V−ウェルプレート(70μl/ウェル;Greiner)にピペット注入する。次いで細胞を1時間インキュベートし(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)、その後最大下濃度の抗−IgE(1:2700の最終アッセイ希釈を得るためには10μlの体積;Sigma)で活性化する。40分のインキュベーション(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)の後、プレートを遠心分離し(1200g、10分、4℃)、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットは100μl/ウェルのトリトン−X(RPMI中0.5% 2mMグルタミン)中37℃で30分間溶解させる。
プライミングしたLAD2細胞を遠心分離し((400g、5分)、上澄み液を捨て、細胞ペレットをグルタミン(2mM)が補充されたRPMIに1×104細胞/mlで再懸濁させる。さらなる遠心分離(400g、5分)の後に細胞を、グルタミン(2mM)を含む新鮮RPMIに再懸濁させ、5.7×105/mlの密度に調整して、化合物希釈液(上記で詳述したようにして調製)20μlが入っている滅菌V−ウェルプレート(70μl/ウェル;Greiner)にピペット注入する。次いで細胞を1時間インキュベートし(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)、その後最大下濃度の抗−IgE(1:2700の最終アッセイ希釈を得るためには10μlの体積;Sigma)で活性化する。40分のインキュベーション(加湿雰囲気中37℃、5%CO2)の後、プレートを遠心分離し(1200g、10分、4℃)、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットは100μl/ウェルのトリトン−X(RPMI中0.5% 2mMグルタミン)中37℃で30分間溶解させる。
ベータ−ヘキソサミニダーゼアッセイ
ベータ−ヘキソサミニダーゼ活性は4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−ε−Dグルコサミニド(Sigma)を蛍光生成物に変換させることによって測定する。
ベータ−ヘキソサミニダーゼ活性は4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−ε−Dグルコサミニド(Sigma)を蛍光生成物に変換させることによって測定する。
上澄み液または溶解液(25μl)を同じ体積の4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−ε−Dグルコサミニド(0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液中500μM、pH4.5)と一緒に黒色96ウェルプレート(Nunc)中37℃で1時間インキュベートする。次いで反応をTrizma pH9(90μl)を加えることによって停止させ、その蛍光生成物を励起356nmおよび発光450nm(Tecan Safire)を用いて測定する。
有用なスクリーニング戦略は、アッセイ1(酵素アッセイ(pKi))と、アッセイ2と、その後のアッセイ3(B細胞の増殖)またはアッセイ4(LAD2)とからなる。
本明細書および特許請求項により一部が形成されている本出願は、この後の任意の出願についての優先権主張のための基礎として用いられ得る。そのような後続の出願の特許請求項は、本明細書に記載したいずれの特徴または特徴の組み合わせにも向けられ得る。それらは、生成物クレーム、組成物クレーム、方法クレーム、または使用クレームの形を取り得、例として、限定するものではないが、添付の特許請求項を含み得る。
Claims (23)
- 式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物:
R1は、HまたはC1〜3アルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルであり、この場合各シクロアルキルは、C1〜3アルキルまたはハロゲンから独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよく;
R3は、基:
この場合、RおよびTはそれぞれ水素であって、SはCONR8R9であり;
R8およびR9は、独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、−C1〜3アルキル、CN、またはSO2CF3から独立に選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい)、C1〜3アルキレンフェニル、C1〜3アルキレンOC1〜3アルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4員、5員または6員のヘテロ環式基を形成し、各炭素においては2個までのC1〜6アルキルまたはハロゲンによって、または=OもしくはC1〜6アルコキシによって置換されていてもよく、場合により含む窒素においてはC1〜6アルキル、COC1〜3アルキルまたはCOOC1〜6アルキルによって置換されていてもよく、そして場合により含む硫黄においては=O、または(=O)2によって置換されていてもよく;
R4は、Hまたは−C1〜3アルキルである。]。 - R1が、Hまたはメチルを表している、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Hを表している、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルを表している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1〜3アルキルを表している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1〜3ハロアルキルを表している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、トリフルオロエチルを表している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、HまたはCH3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素であり、R9がC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、好ましくはn−プロピルであり;または
R8がC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであり、R9がC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであるか、または
R8およびR9が、それらが結合しているNと一緒になって、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4員、5員または6員のヘテロ環式環を形成し、場合により含む窒素においてはC1〜6アルキルによって置換されていてもよく、場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって置換されていてもよい;
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IA)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物:
R1は、Hを表しており;
R2は、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルであり;
R3は、基:
この場合RおよびTはそれぞれ水素であって、SはCONR8R9であり;
R8は水素であり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキル、好ましくはn−プロピルであり;または
R8はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであり、R9はC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキレンC3〜7シクロアルキルであるか、または
R8およびR9は、それらが結合しているNと一緒になって、O、S、またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4員、5員または6員のヘテロ環式基を形成し、場合により含む窒素においてはC1〜6アルキルによって置換されていてもよく、場合により含む硫黄においては=O、(=O)2によって置換されていてもよく;
R4は、Hである。]
である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下:
4−{[4−(エチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−メチルベンズアミド;
N−メチル−4−[(4−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド;
N−メチル−4−({4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−メチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−メチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(2−フルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(1−エチルプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(3−メチルブチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−{[4−(エチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−{[4−(プロピルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−({4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−[(4−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド;
4−({4−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−{[4−(メチルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド4−メチルベンゼンスルホナート;
4−({4−[(1−メチルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N2−{4−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)カルボニル]フェニル}−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N,N−ジエチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−[(1S)−1−シクロヘキシルエチル]−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(1−エチル−1−メチルプロピル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−メチル−N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロブチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(1,1−ジメチルエチル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−メチル−N−(1−メチルエチル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロペンチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロヘキシル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N2−{4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(シクロプロピルメチル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N,N−ジメチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N2−[4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[4−(1−アゼチジニルカルボニル)フェニル]−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−エチル−N−メチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−エチル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(2−メチルプロピル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
N−(1−メチルエチル)−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
4−({4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−メチルベンズアミド;および
4−({4−[(2,2−ジフルオロプロピル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 以下:
N−プロピル−4−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ベンズアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの1種以上とを含む医薬組成物。
- 治療で使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態の治療で使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、不適切Syk活性が介在する哺乳動物における疾患または病態の治療方法。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態が関節リウマチである、請求項18に記載の方法。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態がアレルギー性鼻炎である、請求項18に記載の方法。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項18に記載の方法。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態が成人呼吸窮迫症候群(ARDs)である、請求項18に記載の方法。
- 不適切Syk活性が介在する疾患または病態の治療で使用するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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