TW200539862A - Remedy agent - Google Patents

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200539862 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可用於治療或預防時需要3-羥基-3-甲 基戊二醯-輔酶A還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作 用之疾病’例如高脂血症或動脈硬化症等之治療或預防之 醫藥品、食品、飲料或者飼料。 【先前技術】 近年來’作為一種生活習慣疾病之動脈硬化或高膽固醇 血症之增加漸成為問題。作為減少血液中膽固醇含量之方 法即減少膽固醇或脂肪之攝取之食療法。又，其他亦有使 用醫藥品之方法’可通過投與抑制作為膽固醇生物合成之 限速酶之3-經基-3-甲基戊二醯輔酶A(以下有時稱為 HMG-CoA)還原酶之藥劑，而促使血液中膽固醇下降。 作為HMG-CoA還原酶抑制劑，眾所周知的是所謂，，斯 達/丁（statin)系之帕瓦斯達、;丁（pravastatin)、希瓦斯達〉、丁 (simvastatin)、氟瓦斯達汀（fluvastatin)、色瓦斯達汀 (ivastatin)阿托瓦斯達、;丁（at〇rvastatin)等化合物。帕瓦 斯達>丁、希瓦斯達汀、氟瓦斯達汀、色瓦斯達汀、阿托瓦 斯達>丁係半合成或全合成化合物。然@，眾所周知此等藥 M仏格非#之南、且存在於橫紋肌融解症或長期投與期間 使肝臟之肌酸激酶增加等副作用。 於動脈硬化症之早期病變中發現有被稱為脂肪線條之斑 點狀或線狀之脂肪沈凝。該變化主要由經泡沐化之巨嗟細 胞水木於血官内皮之情形引起的。巨嗟細胞之泡珠化係藉 99436 200539862 由如下情形引起的：巨噬細胞呑噬變性LDL而生成游離膽 固醇、並透過醯基C〇A :膽固醇〇_醯基轉移酶（ACAT)得以 酯化並產生蓄積。如此之早期泡沫細胞病變將發展成包含 血管平滑肌細胞泡沫化之複雜病變。脂肪線條最終成為纖 維f生硬斑而犬出於血管壁處，若進而病變發展則伴隨鈣 化，血栓之附著，將會使血管腔變得狹窄，或硬斑破裂從 而導致血拴性閉塞。又，易於破裂之硬斑含有較多膽固醇 酯等之脂質成分之情形亦為眾所周知。因此，業者期待對 巨噬細胞或血管平滑肌細胞等之泡沫化之抑制，可穩定及 緩解動脈硬化病變從而降低以動脈硬化為主之急性冠狀動 脈徵候群之發病或再發。 眾所周知查耳酮類化合物係以下述式（化υ所表示的具有 查耳_構架之化合物的總稱，i其係轉自&然物質或藉 由合成而獲得之各種化合物。 [化1]

關於查耳_類化合物，眾所周知根據化合物不同而有多 7 ’舌丨生例如細胞毋性、抗癌活性、化學防禦、抗繳 異原性、抗菌作用、抗病毒活性、抗原蟲性、殺蟲作用等(例 如非專利文獻1)。X，眾所周知查耳_化合物中具有神 99436 200539862 經生長因素（NGF)產生增強作用（例如專利文獻i)。又，眾 所周知查耳_類化合物中亦具有胰島素樣作用（例如專利 文獻2)。然而，關於查耳酮類化合物之hmG-CoA還原酶抑 制作用或細胞抗泡沫化作用目前為止尚未知悉。 眾所周知黃烷酮類化合物係以下述式（化2)所表示的具有 黃烷酮構架之化合物之總稱，且係萃取自天然物質或藉由 合成而獲得之各種化合物。 [化2]

關於黃烧酮類化合物，眾所周知根據化合物$同而有多 樣生理活性，例如降低血壓作用、誘發細胞計作用、抗 乳化作用等各種生理活性。x，眾所周知黃院酮類化合物 中具有胰島素樣作用(例如專利文獻2)。然而，關於黃烷酮 類化：物之HMG_coA還原酶抑制作用或細胞抗泡沫化作 用目前為止尚未知悉。 眾所周知3·，4._二氫邪蒿内酯類化合物係以下述 所表示的具有3丨4丨-* TO拉βπ act ，4_一虱邪向内酯構架之化合物之钟稱，且 係萃取自天麸物皙式茲± A 4、 輪 …、貝或猎由S成而獲得之各種化合物。 [化3J 刃 99436 200539862

眾所周知關於3，，4，-二氫邪嵩内酯類化合物，根據化合物 不同而有多樣生理活性，例如抗過敏作用或抗炎症作用等 (例如專利文獻3)。然而，3，，4，_二氫邪萬内醋類化合物之

很艨本發明之概要，本發 HMG-CoA還原酶抑制作用或細胞抗泡沫化作用目前為止 尚未知悉。 [專利文獻1]國際公開專利第01/54682號手冊 [專利文獻2]國際公開專利第2004/0 96198號手冊 [專利文獻3]曰本專利特開昭63_ 15〇287號公報 [非專利文獻1]J· R· Dimm〇ck其他三名，

Medicinal ，（荷蘭），1999年，VoL6，pll25〜1149 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於開發—種具有hmg_Cga還原酶抑制 =用及/或細胞抗泡珠化作用之物f，其適於作為可安全、 簡便攝取之食品原料、醫藥品原料，並提供一種使用該組 合物或物質之醫藥品、食品、飲料或者飼料。 【發明内容】 从。丨小丨明於治； 預防％ *要3_絲_3_甲基戊二醯·辅酶a還原酶抑制作 /或細胞抗料化作用的疾病之治_或預防劑 : 於:其含有選自由查耳酮類化合物、黃炫酮類化合物:; 99436 200539862 二氫邪篙内酯類化合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組 成之群中至少一種化合物作為有效成分。 本發明之第一發明中，作為查耳酮類化合物，例示有以 下述一般式（1)所表示之化合物。 [化4]

(式中’ R,表不羥基’ r2表示氫原子或碳原子數為Η;之鹿 肪族基，R3表示經基或甲氧基’〜表示氫原子或異戊二辦 基’ R5表示氫原子或甲氧基。進而，、或厌和亦 可共同形成以下述式⑺所表示之環狀結構。

[化5]

(2) X表示碳原子，γ表示〇 。上述A環表示5員環或 (式中，W及Z表示碳原子或氧原子， 或1個碳原子。虛線表示單鍵或雙鍵 6員環。 99436 200539862 於A環表示五員環之情形時，&構成w、&構成z、或& 構成W，I構成Z。於此，於Ri構成w、&構成z之情形時， W表示氧原子，W-Χ鍵表示單鍵，乂及z表示碳原子，γ並不 存在。進而於此情形時，於χ鍵結有卜羥基甲基乙基。 又，於R2構成W、R3構成Ζ之情形時，w表示碳原子，w_x 鍵表不單鍵，X表示碳原子，γ並不存在，z表示氧原子。 進而於此情形時，於X鍵結有丨_羥基二甲基-‘己烯基。 於A表示六員環之情形時，Ri構成w，h構成z，或&構 成W，I構成Z。於此，於Rl構成w、I構成z之情形時，w 表示氧原子，W-X鍵表示單鍵，χ、丫及2共同表示碳原子。 進而於此情形時，於X及γ中鍵結有氫原子、羥基、曱基及 異己烯基之任意一個以上，或乂與¥共同形成羥基二甲基環 己基環，且於X鍵結有甲基。又，於&構成w、構成乙之 情形時，w、X及γ表示碳原子，W-x鍵表示雙鍵，z表示氧 原子。進而於此情形時，於γ鍵結有甲基及異己烯基。） 於此，作為以上述一般式（1)所表示之化合物，例示有選 自由以下化合物所組成之群中至少一種化合物·黃當歸 醇、1-(3,4_ 一氫-3,5-二羥基_2_(3-異己烯基）_2_甲基-2H-苯 幷吧喃-8-基）-3-(4-羥基苯基）·2•丙烯_丨_酮、黃腐粉 (xaiUhohiimol)、異蘆薈查耳酮、^^，肛二羥基_3_(6,7_二羥 基-3,7-二甲基-2-辛烯基）苯基]_3_(4_羥基苯基）_2_丙烯-；u 酉同、1-[3-(7-乙氧基-6-經基义二甲基_2·辛稀基）_2,4_二羥 基苯基]-3-(4-羥基苯基）_2_丙烯_丨·酮、^[2-羥基_3_(7_過氧 化氫基-3,7-一曱基_2,5-辛二烯基）_4_甲氧基苯基卜3_(4_羥 99436 -11- 200539862 基苯基）-2-丙烯-i_酮、羥基-3_(6_過氧化氫基_3,7_二甲 基-2,7-辛二烯基）-4-甲氧基苯基]-3-(4_羥基苯基）-2-丙埽 -1-酮、黃當歸醇G、1_(5,6,7,8,8^10心六氫-1，7_二羥基 -8，8,10a-二甲基·9Η_氧雜蒽-4-基）-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯 -1-酮、董薈查耳酮、左旋單皮酚（卜只弋才一7P)、黃當歸 酶 Η、4-經基德裏辛（dericin)、i_[2,3-二氫 經基-2-(1-經 基-1，5-二甲基-4-己烯基）·苯幷呋喃-5-基]_3_(4_羥基苯 基）-2-丙烯-1-酮、丨·^，弘二氫·2_(卜羥基“·甲基乙基）_4•甲 氧基-苯幷吱喃-7-基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-1-酮、 卜[3-(2,5-環氧-2,6,6-三曱基-環己基甲基）-2-羥基-4·曱氧基 苯基]-3-(4-羥基笨基）_2_丙烯-卜酮，黃當歸醇F，黃當歸醇 β、黃當歸醇C、黃當歸醇D、黃當歸醇]£及蘆薈色滿醇。 於本發明之第一發明中，作為黃烷酮類化合物例示有以 下述一般式（3)所表示之化合物。 [化6]

(3) (式二’ R’丨表示氫原？或羥*，R，2表示羥基或甲氧基，r 表氫原+ #戊二稀基或香葉基，表示經基或香葉 99436 -12- 200539862 氧基）。 為Μ上述一般式（3)所表示之化合物，例不有選 自由厶> t 々黃烷酮A、7。口只卜今卜_^F，8_香葉 1基7-甲氧基黃烷酮，異蘆薈精及4，·〇·香葉基柚苷 配基所組成之群巾至n化合 ;本&明之第一發明中，作為3，,4'-二氫邪篙内酯類化合 物，例示有！τ、上 上f 有乂下述一般式（4)所表示之化合物。

[化7]

羥基 (4) 乙醯氧基或當歸醇醯 於此，作為以上述一般式（4)所表示之化合物，例示有選 自由4 -田~醇醯氧基羥基_3，，4，_二氫邪篙内酯、3，·當歸 醇i氧基4 -羥基_3’，4’-二氫邪蒿内酯、3，_當歸醇醯氧基 •3^4’-二氳邪蒿内酯及3，_乙醯氧基_4，_當歸醇醯氧基I〆，· 二氫邪篙内酯所組成之群中至少一種化合物。 本發明之第二發明係關於一種3_羥基_3_甲基戊二醯 -C〇A還原酶抑制劑或細胞抗泡沫化劑，其特徵在於··其含 有於本發明之第一發明中之有效成分。 本發明之第三發明係M於一種3_經基_3_甲基戊二醯 99436 -13- 200539862 :C〇A還原酶抑制用或細胞抗泡沫化用之食品、飲料或飼 料’其特徵在於:其含有本發明之第-發明中之有效成分。 本發明之第四發明係關於—種於治療或預防時需m 基-3-甲基戊二醯_c〇A還原酶抑制作用及/或細胞抗泡沫化 之疾病之/α療劑或預防劑，且其含有自明曰葉（或稱” 八丈草”，日文稱為”明日草"）中萃取而獲得之含有選自由查 耳酮類化合物、黃烷酮類化合物、3，，二氫邪蒿内酯類化 合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組成之群中至少一種 化合物之鶴份。

本毛明之第五發明係關於一種3 -經基甲基戊二醢 -CoA還原酶抑制劑或細胞抗泡沫化劑，且其含有本發明第 四發明中之餾份。 本發明之第六發明係關於一種3_羥基_3•甲基戊二醯 -CoA還原酶抑制用或細胞抗泡沫化用之食品、飲料或飼 料’且其含有本發明之第四發明中之顧份。 本發明之第七發明係關於一種於治療或預防時需要3•羥 基-3-甲基戊二醯_CoA還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫 化作用之疾病的治療或預防方法，其特徵在於包括將選自 由查耳酮類化合物、黃烷酮類化合物、3，，4，_氫邪篙内酯類 化合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組成之群中至少一 種化合物之有效量投與至必須治療或預防上述疾病之被試 驗體中。 本發明之第八發明係關於一種選自由查耳酮類化合物、 汽燒S同類化合物、3，4 _一 IL邪篙内自旨類化合物、此等之衍 99436 -14· 200539862 生物、及此等之鹽所組成之群中至少一種化合物之用途， 係用以製造於治療或預防時需要3_羥基_3_甲基戊二醯 -C〇A還原酶抑制作用及/或細胞抗泡沫化作用之疾病的治 療劑或預防劑。 [發明之效果] 根據本發明，可提供一種於治療或預防時需要hmg_C〇a 還原酶抑制作用及/或細胞抗泡沫化作用之疾病的治療用 或預防用醫藥品、食品、飲料或飼料。該醫藥品對於高脂 血症或動脈硬化等疾病、於治療或預防時需要HMG_c〇A還 原酶抑制作用及/或細胞抗泡沫化作用之疾病較為有用。 又，藉由攝取該食品或飲料作為日常之飲食品，可改善治 療或預防時需要HMG-CoA還原酶抑制作用及/或細胞之抗 泡沫化作用之疾病的症狀。因此，本發明之食品或飲料係 藉由该HMG-CoA還原酶抑制作用、細胞抗泡床化作用而可 用於維持生物體之恆常性之機能性飲食品。 【實施方式】 HMG-CoA還原酶係膽固醇生物合成系之限速酶，並對於 自HMG-CoA生成甲羥戊酸之反應具有催化作用。近年來一 直探索HMG-CoA還原酶抑制物質，特別是斯達、;丁系化人物 具有HMG-CoA還原酶抑制作用，此等作為針對高脂i广 醫藥品而得以廣泛使用。於hmg-c〇a還原酶抑制物質2 = 索中，可使用以下述實施例28所揭示之酶之抑制活性作為 才曰標之分析系加以簡便測定。即，於被試驗物質存在 ' HMG-CoA還原酶與HMG-CoA反應，並評價其抑制活性藉2 99436 -15- 200539862 可簡便篩選HMG-CoA還原酶抑制物質。 細胞之泡珠化藉由膽固醇酯蓄積於細胞内而產生。細胞 之抗泡沫化作用可使用以下述實施例3〇中所揭示細胞中之 膽固醇酯量作為指標之分析系加以簡便測定。即，於被試 驗物質與乙醯LDL之存在下培養巨噬細胞，並評價細胞; 膽固醇酯量藉此可簡便測定細胞之抗泡沫化作用。再者， 作為於本發明中成為抗泡沫化對象之細胞，並未特別限 _ 定，但可例示例如巨噬細胞或平滑肌細胞等的血管系細胞 或血液細胞。 於本發明中作為查耳酮類化合物，如係於構造中具有以 上述式（化1)所表示之查耳酮構架之化合物則並無特別限 定，例如可例示以上述一般式（1)所表示之化合物。 本專利申請說明書中作為碳原子數為丨〜15之脂肪族基， 例如可列舉甲基、乙基、正丙基等碳原子數為丨〜15之直鏈 狀烷基，異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、 ® #戍基、第二戊基等支鏈狀烧基，乙烯基、烯丙基、反式 -1-丙烯基、順式_ι·丙烯基等之直鏈狀烯基，異戊二烯基、 異己烯基、香葉基、法尼基、異丙烯基、順式_丨_甲基―卜 丙烯基、反式-1-甲基-丙烯基、反式·乙基丙烯基、4_ 甲基_1，3-戊二烯基等支鏈烯基。χ，於本專利申請說明書 . 中此等脂肪族基中包含附加有羥基、醯基、過氧化氫基、 • 乙氧基等官能團或環氧結構之脂肪族基亦包含於脂肪基 中。例如，於脂肪族基中亦包含有羥基甲基、羥基乙基、 6,7-二羥基_3,7-二τ基1辛烯基、7_乙氧基經基_3,7·二 99436 -16- 200539862 甲基-2-辛烯基、2,5-環氧_2,6 6二 广 ，一甲基-¼己基甲基、7-過 氧化氫基-3,7-二甲基_2 5_辛二 ^ 77立^ ，宁烯基、6-過氧化氫基-3,7_二 甲基-2,7-辛一烯基、7_羥基_3 一 一# 一甲基_2,5-辛二烯基、6- 羥基-3,7_二甲基_2,7-辛二烯基、3 夂甲基-6-氧代-2-己烯基、 2 -經基-3 -甲基-3 -丁嫌美；5?— 烯基及2·過氧化氫基-3-甲基_3-丁烯 基、1-羥基-1,5-二甲基·4_己嫌其 己烯基、^羥基-1-甲基乙基。 作為醯基並無特別限定，例 舉醃基、羧甲基、羧

基、乙醯基、芳醯基等。 種化合物：黃當歸醇、1_(3,4_二 基）-2-甲基- 2Η-苯幷α比喃_8_基） 又，作為本發明中所使用的以上述式⑴所表示之化合 物’例如，可例示選自由如下化合物所組成之群的至少一 氣-3’5- — #里基_2-(3-異己稀 -3-(4-經基苯基）_2-丙烯-1_ 酮（ΤΒ-2)、黃腐粉、異廬蒼查耳綱、卜[2，心二經基邻义 一 ^基-3,7-一甲基-2·辛稀基）笨基]_3_(心經基苯基丙稀 1嗣（TB-5)、1-[3-(7-乙氧基-6_羥基_3,7-二甲基_2_辛稀 基）-2,4-二羥基苯基]_3_(‘羥基苯基）_2_丙烯_丨_酮（τΒ_6)、 1-[2-羥基-3-(7-過氧化氫基-3,7-二甲基_2,5_辛二烯基卜‘甲 氧基苯基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-1_酮（丁]8_8)、卜[2_羥基 3 (6過氧化氳基_3,7_二甲基·2,7_辛二烯基）_4_甲氧基笨 基]_3-(4·羥基苯基）_2_丙烯_^酮（ΤΒ-9)、黃當歸醇〇、 1-(5’6’7,8,8&，10&-六氫-1，7-二羥基-8,8，10&-三甲基-91^氧雜 恩基）_3-(4_羥基苯基）·2·丙烯·卜酮、蘆薈查耳_、 左旋單皮酚、黃當歸醇H、4-羥基德裏辛、^[2,3-二氫·4_ 罗工基2-(1-羥基-i，5-二曱基-4_己烯基）·苯幷吱喃 99436 •17- 200539862 土] (4 搜基笨基）-2-丙烯_；[-酮（TB_3)、ι_[2,3_二氫 M 羥基-1_甲A 乳2-(1- I乙基）-4-甲氧基-苯幷呋喃-7-基]-3_(4、羥基苯 2)2其两歸小酮（TB-4)、叩七^環氧_2,6,6_三甲基-環 暴甲基）-2 # _ !基-4—甲氧基苯基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯_卜 酿I (T B - 7)、龙a全夺上 D、且a 虽知醇F、黃當歸醇B、黃當歸醇C、黃當歸醇 貝田知醇E及蘆薈色滿醇。此等化合物之結構式表示於 表1〜3。於表1〜3中 ： 丁、+、虫 〜中’最右行之實施例表示各自之化合物於 下述實施例中所使用之名稱。

99436 -18- 200539862 l-[3-(7-乙氧基-6-羥基 -3,7-二曱基-2-辛烯 基）-2,4-二經基苯 基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙細1-綱 ^ XT yT^T TB6 1-[2-經基-3-(7·過乳化 氫基-3,7-二甲基-2,5-辛 二烯基)-4-甲氧基苯 基]-3-(4-羥基苯基)-2-丙稀-1-嗣 wccq TB8

99436 -19- 200539862 黃當歸醇Η 4-羥基德裏辛 1-[2,3-二氫-4-羥基 -2-(1-羥基-1，5-二甲基 -4-己細基)-苯幷咬喃 -5-基]-3-(4-經基苯 基)-2_丙細-1-綱 ΤΒ3 1_[2,3·二氫 _2-(1-羥基 -1-甲基乙基)-4-甲氧 基-苯幷咬σ南-7-基]-3-(4-控基苯基)-2-丙稀-1-嗣 _ - . ΤΒ4 [表3]

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即’例如於精煉黃當歸醇、4，基德裏辛、黃當歸醇h、 TB1、TB2、TB3、TB4、TB5、TB6 tb7 tb8 黃 當歸醇F、左旋單皮紛、異蘆薈查耳綱、產蒼色滿醇之情： 時，可自明日葉以醋酸乙酯為溶劑實行萃取，並藉由矽膠 層析與逆相層析實行適當分離，從而精煉此等化合物。又: 關於黃當歸醇B、黃當歸醇c、黃當歸醇D、黃當歸醇£、黃 當歸醇G，其係明日葉中所含有之化合物，可藉由眾所周知 99436 -21 - 200539862 ’於自蛇麻 以醋酸乙酯 而精煉黃腐 之方法自明日葉調製，從而使用於本發明。又 草中精煉黃腐粉之情形時，例如可自蛇麻草中 為溶劑實行萃取，藉由矽膠層析適當分離，從 粉0 作為黃㈣類化合物，如係結構中具有以上述式(化2)所 表不之黃㈣構架之化合物則並無特別限定，例如可例示 有以上述一般式（3)所表示之化合物。

作為本發明中所使料於上述式⑺中所表r化合物並 非特別限^，例如可例示有選自由〇 h k τ黃㈣A、 7口只卜9卜…、8·香葉基-4，·羥基-7-甲氧基黃烷酮 、異蘆薈精及4’·〇_香葉基柚苦配基所組成之群之至 /種化口物。此《等化合物之結構式示於表4。於表4中最 右订之實知例表不各自化合物於下述實施例中所使用之名 稱0

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99436 -23 · 200539862 颜i類化合物置於驗水溶液中加熱而輕易合成。 作為3’，4’-二氫邪篙内酯類化合物，如係結構中具有以上 述式（化3)所表示之3’，4f-二氫邪篙内酯構架之化合物則並 無特別限定，例如例示有以上述一般式（4)所表示之化合物。 作為本發明中所使用之以上述式（4)所表示之化合物並無 特別限定，例如可例示選自由4^當歸醇醯氧基-3’-羥基 _3’，4’_二氫邪篙内酯（香豆素化合物D)、3’-當歸醇醯氧基-4’-羥基_3’，4’_二氫邪篙内酯（香豆素化合物C)、3’-當歸醇醯氧 基-3’，4’-二氫邪篙内酯（香豆素化合物B)、及3’-乙醯氧基-4’-當歸醇醯氧基_3’，4匕二氫邪篙内酯（香豆素化合物A)所組成 之群中至少一種化合物。此等化合物之結構式表示於表5。 於表5中，最右行之實施例表示各自之化合物於下述實施例 中所使用的名稱。 [表5]

表5 化合物名稱 結構式 實施例 4’-當歸醇醯氧基-3’-羥 基-3’，4’-二氫邪蒿内酯 母 0Η Λ/ 香豆素化合物D 3’-當歸醇醯氧基-4’-羥 基-3Ά二鼠邪南内酉旨 (香豆素化合物C) Η 香豆素化合物C 3f-當歸醇醯氧基-3’，4’-二氫邪篙内酯 香豆素化合物B 99436 -24- 200539862 3’-乙醯氧基-4，-當歸醇 酸氧基_3’，4’-二氫邪篙内 酉旨 ~~------- —人

香豆素化合物A • 本發明中所使用之3，，4，-二f邪笞& 一 " 向内_類化合物，除可利 用市面銷售化合物以外， ’、 ^ 猎由眾所周知之方法合成或半 合成，或按照常用方法自植物 — 成次牛 ^ ^ m 實仃卒取、並精煉，從而 仔以獲侍。例如可自芹科植物 等f杆八Μ ^ ^ 例如明日葉中以各種層析 • 荨貫订刀離、精煉，從而得以獲得。 即，例如於自明日葦φ林、咕 茱中精煉香豆素化合物Α〜D之情形 時，可參考下述實施例24〜2γ中之^^ _ 甲之揭不，精煉此等化合物。 又，於合成或半合成本發明中所使用 酯類化合物之情形時，亦可 飞如间内 知“、、眾所周知之方法合成，例 如於合成或半合成上述表5中 - 類化合物之情形時，可藉由所 ’4 -風邪局内酯 精由眾所周知之方法而合成。 /乍為上述查耳明類化合物、黃炫酮類化合物，或3,，4,_二 氧邪兩内S旨類化合物之名干在你 .r 之何生物，例如酯類等，於體内較容 易水解從上述查耳_類化合物、黃烧_類化合物， 或3 ’4-—鼠邪向内s旨類化合物，因此可調製能發揮所希望 之效果之衍生物(前驅藥物)。調製前驅藥物可按照眾所周知 的方法。又，關於附加有四氫^南基等保護基者亦包含於 本發明所使用之化合物之料& 4 物之何生物中。例如，保護基可附加 於經基、酿基、過氧化氩基等。又，例如將本發明之化合 物投與哺乳動物而得以代謝生成之衍生物亦包含於本發明 之何生物中。再者，相關衍生物亦可係上述查耳綱類化合 99436 -25- 200539862 3’，4f-二氫邪蒿内酯類化合物或此等 物、黃烷酮類化合物 之衍生物之鹽。

又，作為本發明中所使用之查耳嗣類化合物、黃燒嗣類 化口物3 ,4 氫邪篙内酯類化合物或此等之衍生物之 鹽’較好是藥理學上所容許之鹽。又，亦可係如上所述般 作為前驅藥物而發揮作用之該化合物之衍生物。因此，本 發明有關之查耳酮類化合物、黃朗類化合物、二氯 邪问内自日類化合物可係只要獲得本發明所期望之效果，則 亦包3其何生物及此等之鹽者。χ，亦可係查耳酮類化合 物κ烷酮類化合物、3·，4·-二氳邪篙内酯類化合物之光學 異性體、1_互變異性體、幾何異性體等各種異性體、 各異性體得以離析者’只要具有HMG_c〇A還原酶抑制作用 或細胞之抗泡沫化作用，皆可於本發明中使用。 作為本發明中所使用之鹽，例如可例示有鹼金屬鹽、鹼 土金屬鹽、有機鹼之鹽等。再者，所謂本發明中所使用的 藥理學上得以容許的鹽係指對生物體而言實質性無毒，並 表示係具有HMG-CoA還原酶抑制作用或細胞之抗泡沫化 作用之化合物之鹽。作為該鹽，例如可列舉鈉、鉀、鈣、 鎂、銨或經過質子化之苄星化物（N，N，-二苄基乙二胺）、膽 鹼、乙醇胺、二乙醇胺' 乙二胺、甲基葡糖胺（斗甲基葡糖 胺）、N-苄基苯乙基胺、哌嗪或胺丁三醇（2_胺基_2_羥曱基 -1，3 -丙一酵）等之鹽。 本發明中作為有效成分所使用之查耳酮類化合物、黃烷 嗣類化合物、3’，4，-二氫邪篙内酯類化合物，可使用藉由眾 99436 -26- 200539862 所周知之方法自明日葉中分離而獲得之含有高濃度之該查 耳酮類化合物、黃㈣類化合物、3,，4,_二氫邪萬内醋類化 &物之館伤於此，所謂高濃度係指高於天然明日葉中之 該查耳酮類化合物、黃烷酮類化合物、3，，4，_二氫邪篙内醋 類化合物，濃度’較好是天然明日葉中之濃度之15倍以 上’更好S 2倍以上。作為上述分離方法可列舉萃取、分別 沉殿、管柱層析、薄層層析等。&，可與下述實施例⑽ 3^〇中所例示般，藉由以HMG_c〇A還原酶抑制作用或細胞之 抗泡沫化作用為指標進—步精煉所獲得之餘份，從而離析 該查耳酮類化合物、黃烷酮類化合物、3，，4、二氫邪篙内酯 類化合物。 又作為本發明之有效成分而使用之查耳綱類化合物、 畀烷酮類化合物、3’，4匕二氫邪蒿内酯類化合物之大部分為 匕3於如上所述之明日葉中之成分。如同下述實施例之 揭示’明曰葉由於具有巨嗟細胞之抗泡珠化作用，因而可 等s有本^明之有效成分之明日葉本身使用於本發明之醫 :品、食品、飲料或飼料之全部或部分中，從而可更有效 實見本’X明所期望之效果。χ，藉由自明曰葉以含有較多 本：明之有效成分之方式實行加工、處理(萃料)，可將明 曰葉加工處理物之全部或部分使用於本發明之醫藥品、食 品、飲^或飼料之中，故可更有效實現本發明之效果。又， t入藉由合成、精煉等所獲得之本發明之有效成分至明日 葉之力工σσ，藉此可作為高脂血症、動脈硬化症或因此等 '子而引起之疾病之治療用或預防用食品、飲料或飼 99436 -27- 200539862 料而較好使用。 人再者於本發日月中將含有查耳嗣類化合物、黃㈣類化 々物3 ’4 *一氫邪高内酯類化合物類、此等之衍生物及此 =之疏的至少一種化合物稱為本發明之有效成分，有時將 3有本毛明之有效成分且於治療或預防時需要腹〇心a 還原酶抑制作用或細胞之抗泡床化作用之疾病之治療劑或 預防劑稱為本發明之治療劑或預防劑。 主。本’X明相關之有效成分中，如下所述並未特別證實有 ^性。又，無需擔心副作用之產生。因此，可安全且適宜 貫行疾病之治療或預防。所以’含有該有效成分之本發明 :治療劑、預防劑、食品、飲料或飼料，對於治療或預防 時需要HMG-CoA還原酶抑制作用或細胞抗 治療或預防較為有效。 卜於本發明中，作為治療或預防時需要HMG-CoA還原 ^制作用之疾病，如係、藉由抑制HMG心a還原酶活性從 可魂為具有治療或預防效果之疾病則並無特別限定，例 兩脂A症、動脈硬化症或因此等致病因子而引起之疾 =如心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、視網膜下出血、肥 於本發明中作為於治療或 + 化^ 而要細胞之抗泡沫 产療化“糸精由抑制細胞之泡沫化而可認為具有 脈硬化症或因此等致病因子二可例示有動 梗塞、不穩缺二=疾病’例如急性心肌 屌缺血性休克、腦血管障礙、慢性 99436 -28- 200539862 閉塞性動脈硬化症等。 進而本發明之有效成分之中，對於同時具有HMG-CoA抑 制作用與細胞之抗泡沫化作用之兩方面作用者，可期待對 上述疾病具有特別高之效果，故尤其可較好適用於本發 明。進而，亦可選擇性使用此等之兩方面作用較強之成分， 藉此可期待更高之效果。

作為本發明之治療劑或預防劑，可列舉將本發明之上述 有效成分與眾所周知的醫藥用載體相組合而製劑化者。於 本發明之態樣中，可使用藥理學上可容許之鹽作為有效成 分之鹽。又，作為本發明之治療劑或預防劑，可添加上述 有效成刀與可使用於與該有效成分相同用途之其他成分， 例如對眾所周X高脂血症或動m硬化症月旨具有治療或預 防作用之成分，例如帕瓦斯達〉、了、希瓦斯達汀、氣瓦斯達 汀、色瓦斯達〉、丁、阿托瓦斯達汀等斯達ί 丁系化合物等 HMG-CoA還原酶抑制劑、岩藻糖體等細胞之抗泡沫化劑、 亞油甲节胺等ACAT抑制劑、_固醇醋轉移蛋白質（cEpT) 抑制劑、膽_吸收抑制劑、角f烯合成酶抑制劑、皿 氧化抑制齊1冑粒體甘油三酯轉移蛋白（Μτρ)抑制劑、載脂 蛋白f A1產生促進劑、ΑΤΡ•結合級聯亞族.AUABCAl)衍生 本發明之治療劑武π 、兮从 次預防劑之製造通常係藉由添加上述有 效成分與樂理學上可A < 液狀或固體狀之載體而實行， 並可根據希望加入泣為丨 〆令別、分散劑、乳化劑、緩衝冑彳、# 劑、賦形劑、黏合劑、鹿私十丨 L疋 朋散劑、潤滑劑等，從而作為鍵劑、 99436 -29- 200539862 顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等之固體製劑、通常液體 製劑、懸濁劑、乳劑等液體製劑。又，可為於使用前藉由 添加適當之載體使之作成液狀之乾燥品、或其他外用製劑。 醫樂用載體可對應於治療劑或預防劑之投與形態及製劑 形態而加以選擇。於由固體經合物所成之經口製劑之情形 時’可使之作為錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆 粒劑等，例如可利用殿粉、乳糖、白糖、甘露糖醇、叛甲 基纖維素、玉米澱粉、無機鹽等醫藥用載體。又，於調製 經口製劑時，可進而添加黏合劑、崩散劑、界面活性劑、 潤滑劑、流動性促進劑、續味劑、著色劑、香料等。例如 於使之料錠劑或丸劑之情形時，亦可根據希望藉由嚴 糖、明膠、經丙基纖維素等糖衣或者胃溶性或腸溶性物質 之薄膜而著衣。於由液體組合物所成之經口製劑之情形 時，可使之作為藥理學上所容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁 劑、糖聚劑等，例如’可利用精製水、乙醇等作為載體。 又，進而亦可根據希望添加如濕潤劑、懸濁劑之辅助劑， 甜味劑，風味劑，防腐劑等。 而另-方面，於作為非經π製劑之情形時，可按 ===明之上述有效成分溶解乃至懸濁於作為稀釋劑 疋庄射用洛館水、生理蹢走 鈷 现水1^糖水溶液、注射用植物 二：麻油花：油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二 χ對應而要，加入殺菌劑、穩定劑、等張化劑、 無疼化劑等藉此加以調製… 使用it Μ # 、口體組合物，並於 使用則將其溶解於無菌水或無菌注射用溶劑中而使用。 99436 -30- 200539862 作為外用製劑，其包含經皮投與用或經黏膜（口腔内、鼻 腔内）投與用之固體、半固體狀或液體狀製劑。又，亦包含 拴劑等。例如可製成乳劑、洗劑等之乳濁劑，外用酊劑， 經黏膜投與用液體製劑等之液狀製劑，油性軟膏，親水性 軟膏之軟膏劑，膜劑’帶劑’糊劑等之經皮投與用或經黏 膜投與用之貼附劑等。

如上所述之各種製劑形態中之治療劑或預防劑，可利用 各自之眾所周知之醫療用載體等，並藉由常用方法適當製 造。又，相關治療劑或預防劑中有效成分之含有量，考虞 到，投與形態、投與方法等方面’較好是如係於下述之二 與量範圍内可投與該有效成分之量則並無特別限定者。 本發明之治療劑或預防劑係以對應於製劑形態之適當投 與方法得以投與的4與方法亦無特別之限定，例如= ，内用、外用及注射投與。於藉由注射投與本發明之治療 劑或預防劑之情形時，例如可投與至靜脈内、肌肉内’:皮 下、皮内於藉由外用投與之情形時，例如作為拾劑等 之外用製劑’可藉由較合適之投與方法實行投與。 本發明之治療劑或預防劑之投與量係藉由其製劑形離、 法、使用目的及作為該治療劑或預防劑之投與對象 之4之年齡、體重、症狀等適當設μ並非固定。一般 為製射所含有之上述有效成分之量，較好是成人 • pg〜U/kg體重。當然投與量可隨各種條件而變動， 日τ ;於上述投與量之量亦足夠，或 圍。於所希望之投盥詈銥円免 肩超出耗 0里之技與里乾圍内’可於 99436 -31- 200539862 亦可分為數次投與。又，本發明之治療劑或預防劑除直接 經口投與之外，亦可將其添加於任意之飲食品中日常攝取。 又’於本發明說明書中，所謂醫藥並非單單表示上述本 發明之治療劑或預防劑，亦表示下述本發明之HMG-CoA還 原酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑。 又’本發明亦可提供含有上述有效成分之HMG-CoA還原 酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑。作為該HMG-CoA還原酶抑 制劑或細胞之抗泡沫化劑，既可係上述有效成分本身，亦 可係含有上述有效成分之組合物。於本發明之態樣中，作 為有效成分之鹽則較好是以藥理學上所容許之鹽。該 HMG-CoA還原酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑亦可添加例 如上述有效成分與可使用於和該有效成分相同用途之其他 成分’例如，帕瓦斯達汀、希瓦斯達汀、氟瓦斯達汀、色 瓦斯達々、阿托瓦斯達汀等斯達汀系化合物等 原酶抑制劑、岩藻糖體等細胞之抗泡沫化劑、亞油甲节胺 等ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質（CETp)抑制劑、膽固 酉手吸收抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、LDL氧化抑制劑、 微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP)抑制劑、載脂蛋白質幻產 生促進劑、ATP-結合級聯亞族_A1(ABCA1)衍生物等。亦可 以上述治療劑或預防劑之製造方法為基準製造為通常所使 用的忒藥之形態。於該HMG_c〇A還原酶抑制劑或細胞之抗 /包沫化劑中之上述有效成分之含有量，考慮到該 還原酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑之投與方法、使用目的 等方面K系可產生轉明所希望之效果之4，則無特別 99436 -32- 200539862 疋又。亥HMG-CoA還原轉抑制劑或細胞之抗泡沫化劑 之使用里亦為如可獲得本發明所期望之效果，則無特別限 疋。特別是投與至生物體内使用之情形時，較好是如以可 於上述治療劑或預防劑中之有效成分之投與量範圍内投與 有效成分之量加以使用即可。關於投與方法亦係無特別限 疋者可與上述治療劑或預防劑同樣適當設定。該 HMG-CoA還原酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑對於上述治 療或預防時需要HMG-CoA還原酶抑制作用或細胞之抗泡 沫化作用之疾病之治療或預防係較為有效。又，該 HMG_C〇A還原酶抑制劑或細胞之抗泡沫化劑，對於上述於 μ療或預防時需要HMG-C〇A還原酶抑制作用及/或細胞之 抗泡沫化作用之疾病之藥物筛選、或高脂血症或動脈硬化 症之病理研究亦較為有效。χ，亦可將該腹〇心八還原酶 Ρ制诏或細胞之抗泡沫化劑添加於食品或飲料中。 於本發明之有效成分中尤其未發現如下所述之毒性。且 無須擔心產生副作用。因此，可安全且適當產生HMG-COA 還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沐化作用。因而，含有該 =效成刀之本發明之醫藥品、食品、飲料或飼料對於治療 需要咖心A還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡 用之疾病之治療或預防係較為有效。 二t發明係提供一種含有上述有效成分之職彻還 原S#抑制用及/或细 ^ 本發明戈明查由 品、飲料或飼料（於 於本㈣：t有時稱作本發明之食品、飲料或飼料)。 之恶樣中，作為有效成分之鹽較好是藥理學上所 99436 -33- 200539862 各許之鹽或具有與之同等安全性之鹽。本發明之食品、飲 料或飼料藉由該HMG-CoA還原酶抑制作用及/或細胞之抗 泡沫化作用，對於治療或預防時需要HMG-C〇A還原酶抑制 作用及/或細胞之抗泡沫化作用之疾病，即上述高脂血症、 動脈硬化症、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、視網膜下出血、 肥胖症、急性心肌梗塞、不穩定性心絞痛、缺血性猝死、 腦血管障礙 '慢性閉塞性動脈硬化症等之症狀改善、預防 極為有效。即，本發明之食品或飲料作為附加有以預防或 治療上述疾病為目的之功能性食品（特定保健用食品）係極 為有效的，對於擔心血液中膽固醇者、體形肥胖者、運動 不足者、飲酒量較多者、糖尿病患者而言係極為有效的。 又’本發明之食品、飲料或飼料可藉由添加上述有效成 分與可使用和該有效成分有相同用途之其他成分，例如具 有眾所周知的高脂血症或動脈硬化症之治療或預防作用之 成分，例如帕瓦斯達汀、希瓦斯達汀、氟瓦斯達江、色瓦 斯達汀、阿托瓦斯達汀等斯達汀系化合物等HMG-CoA還原 酶抑制劑、岩藻糖體等細胞抗泡沫化劑' 亞油甲节胺等 AC AT抑制劑、膽固醇月旨轉移蛋白質（CETP)抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、LDL氧化抑制劑、微 粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP)抑制劑、載脂蛋白質八丨產生 促進劑、ATP-結合級聯型亞族Al(ABCAl)衍生物等，製造 具有更高效果之食品、飲料或飼料。又，亦可添加己知之 健康食品原料，例如大豆蛋白質及肽、葡糖甘露聚糖、私 聚糖、植物固醇酯等。 99436 -34 - 200539862 再者’本發明之食品、飲料或飼料中所謂「含有」係表 不含有、添加及/或稀釋。於此，所謂「含有」係指食品、 飲料或飼料中含有本發明中所使用之有效成分之態樣者， 所明「添加」係指於食品、飲料或飼料之原料中添加本發 明中所使用之有效成分之態樣者，所謂「稀釋」係指於本 毛明中所使用之有效成分中添加食品、飲料或飼料之原料 之怨樣者。

本發明之食品、飲料或飼料之製造方法並無特別限定。 例如添加、調配、加工等可遵從一般食品、飲料或飼料之 製造方法，並可藉由此等之製造方法而製造，若於所獲得 之食品、飲料或飼料中含有具有；^]^(}<0八還原酶抑制作用 及/或細胞之抗泡沫化作用之本發明之上述有效成分，則為 較好。 … 為本lx月之$ 或飲料並無特別限定，例如可列舉含 有本發明之上述有效成分之穀物加卫品（小麥粉加工品、殺 叙類加工、預混料加工品、麵類、通心麵類、麵包類、 豆銘類、#麥類、麵、米粉'粉絲、包裝餅乾等）、油脂加 工-(可塑性油脂、天婦羅油、沙拉油、蛋黃醬、調味品等)、 大豆加工品（豆腐類、日式醬湯、納豆等）、肉食加工品（火 腿、熏肉、義大利生火腿(prosciutocotto)、臘腸等卜 製品(冷，東肉糜、魚糕、筒狀魚卷、魚肉山竿餅、青备身 筋、魚肉火腿、臘腸、鰹（松魚）段、魚印加工品、水產罐、、 =等）、乳製品（原料乳、奶油、人造酸乳、奶油、奶路、 煉乳、奶粉、冰淇淋等）、蔬菜.水果加Μ(膠類、醬類、 99436 -35- 200539862

醃采類、水果飲料、蔬菜飲料、混和飲料等）、零食類（巧克 力、餅乾類、零食麵包類、蛋糕、日式圓餅、米果類等）、 酒精飲料(曰本酒、中國酒、葡萄酒、威士忌酒、清酒、伏 特加、白蘭地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清涼酒精飲料、 果酒、利口酒等）、趣味飲料（綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、 青汁、清涼飲料、乳酸飲料等）、調味料（醬油、沙司、醋、 甜米酒等）、罐裝.瓶裝.袋裝食品（牛飯、蒸飯、紅米飯、咖 喔、其他之各種已經過調理之食品）、半乾燥或濃縮食品（肝 泥醬、其他之塗抹料、驀麥·烏冬之調味料、濃縮湯類)、 乾燥食品（速食麵類、速食咖喱、速食咖啡、粉末果汁、粉 ，湯、速食㈣、已調理食品、已調理飲料、已調理湯類 等）、冷凍食品（日本火鍋、日式蒸碗 '烤鰻魚串、漢堡牛排、 燒賣、餃子、各種棒狀食品、什錦水果等)、固體食品、液 體食品（湯等）、香辣類等農產.林產加工品、畜產加工品、 水產加工品等。 本發明之食品或飲料含有、添加及/或稀釋有單種或複數 種上述有效成分，且若其含有量相當於用以產生 還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫作用化之必要量，則其 形狀無特別之限定，亦包含片狀、顆粒狀、膠囊狀等形狀 為可經口攝取的形狀物。 本發明之食品或飲料中之上述有效成分之含有量並無特 別限疋，然而考慮到其官能與活性展現之觀點則可適當選 擇’例如食品每100重量％較好是〇〇〇〇〇1重量％以上，更好 疋0.0001〜1〇重量％，尤為理想的是〇〇〇〇6〜6重量％，例如飲 99436 -36- 200539862 卄母100重ϊ%較好是〇 〇〇〇〇1重 會旦0/丄丄 I/。以上，更好是0.0001〜10 室里/〇，尤為理想的是0 0006〜6 式私也,4 L 里/0。又，本發明之食物 二人；之八中所含之有效成分較好是,f ,,— η ΛΛ ^ f疋’例如成人母天攝取 〇·〇〇1 mg~i〇g/kg體重，更好是 取〇·1 mg〜1 g/kg體重。 又，本發明係提供一種含有、 八# ^添加及/或稀釋上述有效成 1並具有hmG.CgA還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡泳化

用㈣者（本說明書中，有時稱作本發明之飼 ")，進而，亦提供生物之飼養方法作為另外—態樣，其特 徵為對生物投與上述有效成分。χ，提供一種生物飼養用 劑作為本發明之另外_態樣，其特徵為含有上述有效成分。 於本發明說明書中，作為生物並無特別限定，例如可列 舉養殖動物、寵物動物等。作為養殖動物，例如可例示有 馬、牛、豬、羊、山羊、絡·轮、原騎等家畜、小鼠、大鼠、 豚鼠、兔等實驗動物、小雞、鴨、火雞、鴕鳥等家禽、魚 類甲设類或貝類。作為寵物動物，可例示有例如狗、貓 等。作為飼料，例如可例示有維持及/或改善身體狀況用飼 料。作為生物飼養用劑，例如可例示有浸潰用劑、飼料添 加劑、飲料用添加劑。 根據此等之發明，於適用此等之上述例示生物中，以本 發明中所使用之上述有效成分之HMG_CoA還原酶抑制作 用及/或細胞之抗泡沫化作用為依據，可期待產生與本發明 之上述治療劑或預防劑所產生之同樣之效果。即，具有於 該生物治療或預防時需要HMG-CoA還原酶抑制作用及/或 細胞之抗泡沫化作用之疾病之治療或預防效果。 99436 -37 · 200539862 本發明所使用之上述有效成分，通常較好是於對象生物 中每天投與0.01〜2000 mg/kg體重。例如可以將該有效成分 事先添加混合於用於對象生物之人工添加飼料之原料中之 方式’或者以與人工添加飼料之粉末原料混合後進而添加 此合於其他原料中之方式實行添加。又，上述有效成分於 飼料中之含有量並無特別限定，按照目的適當設定即可， 然而較為理想的是〇.〇01〜15重量Q/❶之比例。 本發明之飼料之製造方法並無特別限定，又，以一般飼 料為基準添加即可，若於所製造之飼料中含有具備 HMG-CoA還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用的本 發明之上述有效成分即可。 使之攝取含有本發明中所使用之具有hmg_c〇a還原酶 抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用之上述有效成分之飼 料’或者將對象生物浸潰於本發明所使用之具有HMG-CoA 還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用之上述有效成 分之含有液中，藉此可良好維持或改善家畜、實驗動物、 家禽、以及寵物等之身體狀況。 本發明並且提供一種於治療或預防時需要HMG_C0A還 原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用之疾病之治療或 預防方法，其包含將選自由查耳酮類化合物、黃烷酮類化 合物、3，，4，-二氫邪篙内酯類化合物、此等之衍生物、及此 等之鹽所組成之群中至少一種化合物之有效量投與必須治 療或預防該疾病之被試驗體的步驟。 被試驗體較好是必須治療或預防上述疾病之人類，然而 99436 -38- 200539862 亦可為必彡1'治療或預防上述疾病之生物，例如如上所述之 養殖動物、寵物動物等。 又，所a胃有效量係指於將選自由查耳_類化合物、黃烧 酮類化合物、3’，4’-二氫邪篙内酯類化合物、此等之衍生物、 及此等之鹽所組成之群中至少一種化合物(有效成分)投與 上述被试驗體時’與未投與該有效成分之被試驗體相比， 能產生改善上述疾病之症狀等之臨床結果的該化合物等之 量。作為具體之有效量，可藉由投與形態、投與方法、使 用目的及被试驗體之年齡、體重、症狀等加以適當設定而 並非固定，然而較好是被試驗體之上述有效成分之量，即 成人每天0·01 〜1 g/kg體重。 本發明之治療方法中，可將選自由查耳酮類化合物、黃 燒綱類化合物、3’，4，·二氫邪嵩内酯類化合物、此等之衍生 物及此等之鹽所組成之群中至少一種化合物之有效量直 接技與上述被試驗體，又，亦可使之作為如上所述之醫藥 品、食品、飲料、或飼料實行投與。又，投與方法亦並無 特别限疋，例如可與上述治療或預防劑同樣以經口投與或 注射等形式實行投與。 ^據本發明之治療方法，可安全治療或預防於治療或預 了而要HMG-CoA還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化 作用之疾病。 之卩使杈與可產生本發明中所使用之上述有效成分之作用 有政里，亦未發現毒性。例如，於經口投與之情形 另冬 F、才、db 一 1〜5中所揭不之化合物或者此等之光學活性體或 99436 -39- 200539862 此等之鹽之任意-者，分別以i心體重一次投與至小鼠， 亦未發現死亡例。又，於經口投與方面即使將上述有效成 分經口一次投與1 g/kg體重至大鼠中，亦未發現死亡例。 [實施例] 以下列舉實施例進而詳細說明本發明，本發明並未受到 此等揭示之限定。再者，於實施例中之％若無特別之揭示 均表示容量％。 實施例1黃當歸醇之調製 • (1)於5 kg明曰葉根部之乾燥粉末中加入15 L乙醇，於室 溫下實行30分鐘萃取，吸引過濾後，將乙醇萃取液與殘渣 分開。對於殘渣實行2次同樣之萃取，合併乙醇萃取液，並 實行減壓濃縮，從而獲得乙醇萃取濃縮液。 (2) 將實施例l-(i)中所獲得之乙醇萃取濃縮液溶解於2乙 之25%乙醇水溶液中，繼而使用逆相層析實行分離。使用 CosmosilO只乇シ—小）14〇 cl8_〇pN(納克萊迪斯科公司 φ 製造：400 mL)，以1 L之30%乙醇水溶液、5 L之40%乙醇 水溶液、4 L之75%乙醇溶液、3 L之100%乙醇水溶液之順 序溶出樹脂。 (3) 將實施例1-(2)中所獲得之75。/〇乙醇水溶液溶出餾份實 行減壓濃縮處理，使其吸附於矽膠中（BW-300SP ··富士西 里西亞化學公司製造，350 ml)。以氣仿：己烷之溶劑比為2 :

1(800 mL)、1 0:4(1 800 mL)、及醋酸乙酯（1400 mL)之順序 ， 階段性實行溶出。溶出液以每200 mL為餾份1至5、150 mL 為餾份6、每1〇〇 mL為餾份7至10、每200 mL為餾份11至16、 99436 -40- 200539862 1000 mL為餾份17之順序實行分離。 (4) 將實施例1-(3)中所獲得之編號17之冑份實行減壓濃 縮處理，並使其吸附於石夕膠（35〇mL)中。溶出係按照氣仿： 己烷之溶劑比為 10: 3(1000 m]L)、1〇: U21()() W切⑼ mL)、以及g晉g复乙酿（5〇〇 mL)之順序階段性實行，於溶出後 將最初之2300 mL區分為每份i〇〇 mL。 (5) 將實施#η·(4)巾所獲得之編動至22之㈣減壓濃縮 後溶解於氯仿中。繼而實行己烷之再結晶，將生成之沉澱 與上清液分開。將所獲得之沉澱乾燥，從而獲得黃當歸醇。 實施例2 4-羥基德裏辛之調製 收集實施例W3)中所獲得之編號1〇至15之矽膠館份並減 壓濃縮後，溶解於氯仿中。繼而實行己烷之再結晶，將所 生成之沉澱與上清液分開。將所獲得之沉澱乾燥，從而獲 得4-羥基德裏辛。 & 實施例3黃當歸醇η之調製 (1) 將實施例1-(2)中所獲得之4〇%乙醇水溶液溶出餾份實 行減壓濃縮，使其吸附於矽膠（35〇mL)中。溶出係以氣仿： 曱醇之溶劑比為 50 : 1(960 mL)、40 : 1(520 mL)、20 : 1(1〇〇〇 mL)、10 · 1(840 mL)、5 : 1(520 mL)之順序階段性實行， 並將溶出液分離為每份8 mL。 (2) 收集實施例3-(1)中所獲得之編號142至164之矽膠餾 份，並於濃縮乾固後，溶解於醋酸乙酯中。繼而實行己烷 之再結晶，並將生成之沉澱與上清液分開。將所獲得之沉 澱乾燥，從而獲得黃當歸醇H。 99436 -41 - 200539862 實施例4 ΤΒ 1之調製 (1) 收集貝施例3·(1)中所獲得之編號3〇3至325之矽膠餾 伤，並於/辰縮乾固|，溶解於酷酸乙g旨中。繼而實行己院 之再結晶，並將生成之沉澱乾燥從而獲得黃色物質。 (2) 使用核磁共振（NMR)光譜裝置（AVANCE6〇(^ :布盧克 -皮奥斯賓公司製造），以測定各種NMR光譜之方式實行實 施例4-(1)中所獲得之黃色物質之結構解析。以下表示nmr 之所屬信號。再者，峰值編號如同下述式（化8)。 [化8]

iH-NMR(氘化二甲基亞砜）：5〇 81 (3H，s，CH3_7m)，i (3H，s，CH3-7")，le24 (3H，s，CH3_3，’），i 54 (1H，叫 h 5m)， 1·61 (1H，dd，J=4.8 Hz，J=13.2 Hz，H-2")，1.71 (1H，m， H-5")，1·75 (1H，m，H-4")，1·87 (1H，m，Η·4，，），2·34 (1H，dd， J=13.2 Hz, J=i6.8 Hz, 2.67 (1H, dd5 J=4.8Hz5 J=16.8Hz，H-l，，），3.27 (1H· m，H_6")，4 65 (1H，d，卜4 8 Hz， OH-6’’），6.47 (1H，d，J=8.4Hz，H-5’），6·83 (2H，d，J=8.4Hz， 99436 -42- 200539862 H-3 及 Η-5)，7·39 (1H，d，J=8.4HZ，H-6，)，7_42 (1H，d，J=l5.6 Hz，HJ )，7.48 (1H，d，J=15.6 Hz，H-a )，7.51(2H，d，卜8.4

Hz，H-2及 H-6)，9·97 (1H，br-s，〇扎4)，1〇 22 (ih，^ % OH_4，） 於圖1表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(氘化二甲基亞砜）：515.3 (CH3-7，,），18.8 (c>1")， 20.7 (CH3-3")，28·1 (CH3-7")，28·9 (C_5")，38.3 (c_4")，38 9 (C-7，，)，46.4 (C-2")，76.8 (C-6，，)，77.9 (c_3")，1〇7 7 ^_5·)， 110.4 (C-3’），116.8 (C-3 及 C-5)，120.8 (C-Γ)，125.2 (c_a)， 127.1 (C-l)，130.2 (C-6，)，130.8 (C_2及 c_6)，1412 (c /S ), 154.9 (C-2，)，160.3 (C-4)，160.6 (C-4，)，189.8(C=0) 圖2表示13C-NMR光譜。 其次，藉由質量分析計（DX302 :日本電子公司製造）以 FAB-MS方法測定實施例4-(1)中所獲得之黃色物質 <之質譜 (MS)。 、 FAB-MS ·· m/z 4G7(M得，於基f中使賴叾肖基笨甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例‘卩）中 所獲得之黃色物質為1-(5,6,7,8,8^1〇心六氫_1，7_二羥基 _8,8，l〇a-三甲基—9H-氧雜蒽-4·基）_3_(心羥基笨基）_2_丙烯 •1-酮（分子量408，以下稱為τΒ1)。 實施例5 ΤΒ2之調製 (1)收集實施例3-1(1)中所獲得之編號283至3〇2之矽膠餾 伤、於ί辰縮乾固後，溶解於醋酸乙酯中。繼而實行己烧之 再結晶，並將生成之沉澱乾燥從而獲得黃色物質。 99436 -43- 200539862 ⑺以與實施例4-⑺同樣之方法，將實施例％⑴… 之黃色物質之NMR光譜與質譜加以測定。以下表示應= 所屬信號。再者，峰值編號如同下述式（化9)。

iH-NMR(氘化二甲基亞砜）：6 ΐ·2〇 (3H，s，CH3-3，，），1.36

(3H，s，CH3-7，，），1·57 (3H，s，CH3-7”），1.68 (2H，m，H-4")， 2.10 (2H，m，H-5’’），2.41 (1H，dd，J=9.0 Hz，J=16.8 Hz，Η-Γ，）， 2.85 (1H，dd，J=6.0 Hz，J=16.8 Hz，H-l’，），3.76 (1H，m，H-2，，）， 5.01 (1H，m，Η·6，，），5·23 (1H, d，J=4.8 Hz，OH-2，，），6·47 (1H， d，J=8.4 Hz，H-5，），6.80 (2H，d，J=8.4 Hz，H-3及 H-5)，7.38 (1H，d，J=8.4 Hz，H-6，），7.44 (1H，d，J=15.6 Hz，H-/3 )，7.47 (1H，d，J=15.6 Hz，H-o： )，7.50 (2H，d，J=8.4 Hz，H-2 及 H-6)， 9.96 (1H，s，OH-4)，10.19 (1H，s，OH-4，） 圖3表不H-NMR光譜。 13C-NMR(氘化二甲基亞颯）：5 18」（CH3_3”），18·2 (CH3-7’’)，22.1 (C-51’)，26.3 (CH3-7n)，27.2 (C-l，，)，38·7 99436 -44- 200539862 (C-4”)，66.7 (C_2”)，80.2 (C_3’，)，107.8 (C-5，)，109.1 (C-3，） 116.7 (C-3 及 C-5)，121.0 (C-l，），125.1 (C-6，，），125.1 (C、a ) 127.0 (C-l)，13(K3(C-6，），130.8 (C-2及 C-6)，131.6 (C、7，，） 141.5 (C- f )，154.6(C-2，），160.4 (C-4)，160·4 J， 189.9(C=0) 圖4表示13C-NMR光譜。 FAB-MS : m/z 407(M-H)_，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例5_(丨）中 所獲得之黃色物質為1-(3,4-二氫-3,5-二羥基-2-(3-異已歸 基）-2-甲基-2H-苯幷吼喃-8-基）-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯·1β 酮（分子量408，以下稱為ΤΒ2)。 實施例6 ΤΒ3之調製 (1) 將實施例1 -(4)中所獲得之編號23、24之德份於減壓濃 縮後，溶解於氣仿中，實行己烷之再結晶從而獲得黃色物 質。 (2) 以與貫施例4-(2)同樣之方法實行實施例6_(1)中所獲 得之黃色物質之NMR光譜與質譜測定。以下表示NMR之所 屬信號。再者，峰值編號如同下述式（化1〇)。 [化 10]

99436 -45- 200539862 ^-NMR(氘化氣仿）：5 1.34 (3H，s，CH3-3")，1.57 (2H，m， H-4”)，1·65 (3H，s，CH3-7”)，1·71 (3H，s，CH3-7”)，1.79 (1H， s，OH-3，，），2.11 (1H，m，H-5，’），2.19 (1H，m，H-5”），3.19 (2H， d, J=8.7Hz，H-l，，），4·82 (1H，t，J=8.7 Hz，H-2，，），5·15 (1H，t， J=6.7 Hz，H-6，，），5·21 (1H，s，OH-4)，6.44 (1H，d，J=8.4 Hz， H-5，），6.89 (2H，d，J=7.2 Hz，H-3及 H-5)，7.46 (1H，d, J=15.〇 Hz，H-a )，7·58 (2H，d，J=7.2 Hz，H-2 及 H-6)，7·80 (1H，d， J=8.4 Hz，H-6，），7.84 (1H，d，J=15.0 Hz，H-冷），13.51 (1H，s， OH-2，） 圖5表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(氘化氣仿）：占 18·1 (CH3-7”），22.4 (C-5，，），23·2 (CH3-3”），26·1 (CH3-7”），27.3 (C-l”），37.1 (C-4”），74.2 (C-3”)，91.6 (C-2”)，102.1 (C-5f)，114.2 (C_3，)，115.4 (C-l，)， 116.4 (C-3 及 C-5)，118.6 (C-α)，124.4 (C-6，，），128.2 (C-l)， 130.9 (C-2 及 C-6)，132.1 (C-6，），132.7 (C-7，，），144.3 (C-万）， 158.3 (C-4)，161.9 (C-2，)，167.0 (C-4丨)，192.5(00) 圖6表示13C-NMR光譜。 FAB-MS : m/z 407(M-H)_，於基質中使用間硝基苯曱醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例6_(1)中 所獲得之黃色物質為二氫_4_羥基-2_(卜羥基4,5_二 甲基_4_己稀基）_苯幷呋喃士基]·>(心經基苯基）1丙烯小 酮（分子量408，以下稱為ΤΒ3)。 實施例7 ΤΒ4之調製 (1)收集實施例3-d)中所權…^ ^上 J平所獲付之編號118至132之矽膠飾 99436 -46 - 200539862 份，經濃縮乾固獲得黃色物質。 (2)以與實施例4-(2)同樣之方法實行實施例7_(1)中所辞 得之黃色物質之NMR光譜與質譜測定。以下表示nmr之所 屬信號。再者，峰值編所屬號如同下述式（化1 1 )。 [化 11]

Η-NMR(氣化曱基亞石風）：dug (3H，s，ch3-3，，），1.28 (3H? s? CH3-3 ), 3.07 (2H, m5 Η-Γ1), 3.87 (3H, s? OCH3-4f), 4·72 (1H，s，OH-3 )，4·78 (1H，t，J=8.7 Hz，H-2")，6.65 (1H， d，J=9.0 Hz，H-5 )，6·82 (2H，d，J=8.4 Hz，H-3 及 H-5)，7.57 # (2H，d，J=8·4 HZ，Η-2ΛΗ-6)，7·59 (1H，d，Ι=15·6 Hz，H-/3 )， 7·69 (1H，d，J = 9.0 Hz，H-6’），7·81 (1H，d，J=15_6 Hz，H-a )， 10.02 (1H，s，OH-4) 於圖7表示1H-NMR光譜。 C-NMR(氘化一曱基亞石風）：$ 26·2 (CH3-3，,），％』 (弧-3”)，27.6 (C-i，，)，56·5 (〇CH3_4，)，7〇 9 (c_3")，91 5 (C-2’’），105.2 (C-5’），115.7 (C-3，），116.0 (C-l，），116.7 (C-3 及 C-5)，123.8 (C-a )，127.0 (C-l)，13l〇 (c_2 及 C-6)，131 3 99436 -47- 200539862 (C-6f)，142.7 (C-冷），160.5 (C-4，)，161.6(C-4)，161.8(C-2f)， 186.5(C = 0) 於圖8表示13C-NMR光譜。 FAB-MS : m/z 353(M-H)·，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例7-(1)中 所獲得之黃色物質為1-[2,3-二氫-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-4-甲氧基苯幷呋喃-7-基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-1-酮（分子量 354，以下稱為TB4)。

實施例8 TB5之調製 (1)收集實施例3-(1)中所獲得之編號335至349之矽膠餾 份’並於減壓濃縮後，使用逆相層析實行分離。樹脂係使 用 cosmosil 140 C18-〇PN(3 0 mL)。按照各為 200 mL之 10% 乙醇水>谷液、15%乙醇水溶液、2〇%乙醇水溶液、25%乙醇 K /谷液30 /〇乙醇水溶液、5〇〇瓜乙之35〇/〇乙醇水溶液、 之75 /〇乙醇水/谷液之順序實行溶出，將溶出液分離為每份 100 mL。 U)收集貫施例8_(1)中所獲得 後’獲得黃色物質。 (3):與實施例4_(2)同樣之方法實行實施合"⑺中所獲 =色：質之NMR光譜與質譜測定。以下表示職之戶; °〜 者，峰值所屬編號如同下述式（化12)。 [化 12] ’ 99436 -48- 200539862

iH-NMR(氘化甲基亞石風）：（50.96 (3H，s，CH3-7n)，1·02 (3Η，s，CH3-7n)，1·16 (1Η，m，Η-5Π)，1·61 (1Η，m，Η-5，，）， 1·73 (3H，s，CH3-3")，1·85 (1H，m，H-4，，），2.15 (1H，m，H-41丨）， 3.01 (1H，m，H-6，，），3·24 (1H，m，3·31 (1H，m，H-l，丨）， 4.00 (1H，s，OH-7”），4.23 (1H，d，J = 6.0 Hz，OH-6”），5.19 (1H， t，J=7.2 Hz，H-2n)，6.47 (1H，d，J=8.4 Hz，H-5，），6·84 (2H，d， J=8.4 Hz，H-3 及 H-5)，7.75 (1H，d，J=5.4 Hz，H-a )，7.75 (1H， d，J = 5.4 Hz，H-yS )，7·75 (2H，d，J=8.4 Hz，H-2及 H-6)，8.03 (1H，d，J=8.4 Hz，H-6，），10.11 (1H，s，OH-4)，10.55 (1H，s， OH-41)，14.00 (1H，s，OH-2，） 於圖9表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(氘化二甲基亞砜）：5 17.0 (CH3-3’’），22.1 (C-ln)， 25.4 (CH3-7，，），27·2 (CH3-7，，），30.3 (C-5，，），37.5 (C-4，，），72·4 (C-7，，），78.0 (C-6，，），108.2 (C-5，)，113.6 (C-l，），115.4 (C-3，)， 116.7 (C-3 及 C-5)，118.3 (C-α)，122.4(C-2，，），126.7 (C-l)， 130.7 (C-6，），132.0 (C-2 及 C-6)，135.7 (C-3，，），145.0 (C-/3 )， 99436 -49- 200539862 161·1 (C-4)，163.2 (C-4’），164.4(C-2’），192.6(00) 於圖10表示13C-NMR光譜。 FAB-MS ·· m/z 425(M-H)·，於基質中使用間石肖基笨曱醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例8·(2)中 所獲得之黃色物質為1-[2,4-二經基-3- (6,7-二經基_3,7_二甲 基-2-辛細基）苯基]-3-(4 -經基苯基）-2-丙烯-1-酮（分子量 426，以下稱為TB5)。 實施例9 TB6之調製 (1) 將實施例3-(2)中所獲得之上清液之濃縮物吸附於矽 膠（100 mL)中。溶出係使用己烧：醋酸乙酯=7 : 5之溶劑， 將溶出液分離成每份8 mL。 (2) 收集實施例9-(1)中所獲得之編號41至51之矽膠餾份 經濃縮乾固獲得黃色物質。 (3) 以與實施例4-(2)同樣之方法實行實施例9_(2)中所獲 得t黃色物質之NMR光譜與質譜測定。以下表示NmR之所 屬#號。再者，峰值所屬編號如同下述式（化13)。 [化 13] 99436 -50- 200539862

W-NMR(氘化二甲基亞砜）：5 0·96 (3H，s，CH3-7n)，0.99 (3H，t，J = 6.9Hz，-0-CH2-CH3)，1.04 (3H，s，CH3-7n)，1·15 (1H，m，Η-5Π)，1·60 (1H，m，H-5，，），1·72 (3H，s，CH3-3’’）， 1.89 (1H，m，H-4，，），2.13 (1H，m，H-4”），3·18 (1H，m，H-6，，）， 3.24 (2H，m，H-l，，），3·29 (2H，m，-0-CH2-CH3)，4·27 (1H，d， J=6.0 Hz，OH-6f，），5.20 (1H，t，J=6.9 Hz，H-2”），6.47 (1H，d, J=9.0 Hz，H-5，），6.84 (2H，d，J=8.4 Hz，H-3及 H-5)，7.75 (1H， d，J=8.4 Hz，H-a )，7.75 (1H，d，J=4.8 Hz，H-/3 )，7.75 (2H，d， J = 8.4 Hz，H-2及 H-6)，8·31 (1H，d，J = 9.0 Hz，H-61)，10.11 (1H，s，OH-4)，10.55 (1H，s，OH-4，），14.00 (1H，s，OH-2，） 於圖11表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(乳化二曱基亞礙）：δ 17.0 (CH3-3，，）， 17.0 (-0-CH2-CH3)，21·1 (CH3-7n)，22.1 (C-Γ’），23·3 (CH3-7，，）， 29.9 (C-5’’），37.2 (C-4’’），56.6 (-0-CH2-CH3)，75.1 (C-6’’）， 77.5 (C-7’’），10.82 (C-5’），113.6 (C-Γ)，115.4 (C-31)，116.7 (C-3 及 C-5)，118.3 (C-α)，122.7 (C-2，，），126.7 (C-l)，130.6 99436 -51 - 200539862 (C-6，），132.0 (C-2 及 C-6)，135.5 (C-3n)，145.0 (C-/3)，161.1 (C-4)，163.1 (C_4，)，164·4 (C-2，)，192.6 (C = 0) 於圖12表不 C - N M R光譜。 FAB-MS : m/z 453(M-H)_，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例9_(2)中 所獲得之黃色物質為1-[3-(7-乙氧基-6·羥基-3,7-二甲基 辛烯基）-2,4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基）_2-丙烯-1_酮（分 子量454，以下稱為TB6)。 實施例10 TB7之調製 (1) 將實施例1·(5)中所獲得之上清液之濃縮物吸附於矽 膠（3 50 mL)中。溶出係將氯仿：己烷之溶劑比按照1〇〇 : 1(1500 mL)、50 : 1(2600 mL)、20 : 1(2600 mL)、醋酸乙酯 (300 mL)之順序階段性實行，並將溶出液分離成每份8 mL。 (2) 收集實施例10-(1)中所獲得之編號21至3〇之餾份經濃 縮乾固獲得黃色物質。 (3) 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例1 〇_(2)中所獲 得之黃色物質之NMR光譜與質譜。以下表示nMR之屬信 號。再者，峰值之所屬編號如同下述式（化14)。 [化 14]

99436 -52- 200539862 1h-NMR(氘化二甲基亞石風）：（5 0·91 (3H，s，CH3-7n)，〇·96 (3H，s，CH3-7”），1.21 (3H，s，CH3-3")，1·26 (1H，m，H-4")， 1·43(1Η，m，H-4’’），1.53(1H，m, H-5n)，1.85 (1H，m，Η·5，，）， 2.12 (1H，t，卜7·2 Hz，H-2，，），2_52 (1H，m，H-l，，），2·56 (1H，m， H-l’’），3.62 (1H，d，J=5.4 Hz，H-6，，），3.91 (3H，s，OCH-4，）， 6·67(1Η，d，J=9.0 Hz，H-5f)，6.85 (2H，d，J=8.4 Hz，H-3及 H-5)，7.78 (1H，d，J=15.6Hz，H-石），7.78 (2H，d，J=8.4 Hz， Η·2 及 H-6)，7.83 (1H，d，J=15.6 Hz，Η-α)，8·23 (1H，d， J=9.0Hz，H-6，)，10.15 (1H，s，〇H-4)，13.99 (1H，s，OH_2，） 於圖13表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(氘化二甲基亞砜）·· 5 ΐ9·〇 (CH3_3”），213 (c-1”）， 24.5 (CH3-7’’)，26.0 (CH3-7")，26.4 (C-4”)，39.9 (C-4")，46.3 (C-7’’），53.5 (C-2，，），56.8 (〇CH3-4，），85.5 (C-6’’），86.9 (C-3，，）， 103.7 (C-5’），114.8 (C-l，），116.7 (C-3及 C-5)，117.4 (C-3，）， 118.2 (C-α)，126.6 (C-l)，131.3 (C-6，），132.2 (C-2 及 C-6), 145.7 (C-冷），161.3 (C-4)，163.5 (C-2，），164.1 (C-4，），193.4 (C = 0) 於圖14表示13C-NMR光譜。 FAB-MS ·· m/z 421(M-H)·，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例1〇·(2) 中所獲得之黃色物質為1-[3-(2,5-環氧·2,6,6_三曱基-環己 基曱基）-2-羥基_4-曱氧基苯基]-3-(4-羥基苯基）-2_丙歸4 酮（分子量422，以下稱為τβ7)。 實施例11 ΤΒ8之調製 99436 -53- 200539862 (1) 將實施例2中所獲得之上清液於減壓濃縮後，使用逆 相層析實行分離。管柱係使用TSK膠〇DS_80Ts(21 5 mmx3() cm ··東塗公司製造）。溶劑為以蒸餾水：乙腈=15 : 85、溶 出速度為5 mL/分鐘、檢測為215 nm條件實行。以溶出液之 紫外吸收為指標區分溶出液。 (2) 將實施例11-(1)中所獲得之逆相層析餾份2(含有滯留 時間為57.6分鐘之檢測峰值之餾份）濃縮乾固從而獲得黃色 物質。 (3) 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例丨丨_(2)中所獲 得之黃色物質之NMR光譜與質譜。以下表示1^^&之所屬信 號。再者’峰值所屬編號如同下述式（化15)。 [化 15]

(3H，s，CH3-7n)，1·70 (3H，s，CH3-3，，），2.62 (2H，d，J=6.6 Hz， H-4”），3.29 (1H，m，H-l”），3·31 (1H，m，Η·1，，），3·91 (3H，s， 99436 -54- 200539862 OCH3-4’），5·19 (1H，t，P6.9 Hz，H-2，，），5.47 (1H，m，H十）， 5·55 (1H，d，J=15.6 Hz，H-6·’），6·68 (1H，d，j=9.〇 Hz，lid，） 6·85 (2H，d，Η·4 Hz，H-3及 H-5)，7·78 (2h，d，J=8 4 办，’ H-2 及 H-6)，7·79 (1H，d，J=13.2 Hz，H^), 7 83 (1H，心 J-13.2 Hz，Η-a )，8·23 (1H，d，J=9·。hz，H-6，）ΐ〇·14 (1H s OH-4)，10.81 (1H，s，00H_7”)，ΐ3·8ι (m，s，〇H-2，） ’ 於圖15表示1H-NMR光譜。 C-NMR(氘化二甲基亞砜）.（5 16.8 (；〇Ή3_3"；)，22.1 25.5 (CH3-7-), 25.5 (CH3-7-), 43.0 (C-4-), 56.9 (OCH3-4·) 81.1 (C-7-), 103.7 (C-5·), 114.9 (C-Γ), ll6 6 ^ ll6 ； (C-3^C-5), 118.1 (C-a ), 123.5 (C-2-), 126>5 (C.1}, l2? 9 (C-5")，m.4 (C-6.)，132·3 (C_2及 c_6)，134 3 l37 〇 (C-6«), 145.7 (C-^ ), 161.3 (C-4), l63.〇 (C.2，)} 163>9 (c^ 193.3 (C=0) 5 於圖16表示13C-NMR光譜。 FAB-MS : m/z 437(Μ·Η)·，於基f中使㈣叾肖基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果’可確定實施例u_(2) 中所獲得之黃色物質為1·[2·經基_3_(7·過氧化氫基·3,7•二 甲基-2,5-辛二稀基）_4_甲氧基苯基]_3_(4_經基苯基）_2_^ -1-酮（分子量438，以下稱為ΤΒ8)。 實施例12 ΤΒ9之調製 (1)將實施例11-⑴中所獲得之逆相層析餾份3(含有滯留 時間為61.2分鐘之檢測峰值之餾份）濃縮乾固從而獲得黃色 物質。 99436 -55- 200539862 (2)以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例12_(1)中所獲 得之黃色物質之NMR光譜與質譜。以下表示nmr之所屬信 號。再者，峰值之所屬編號如同下述式（化丨6)。 [化 16]

Η-NMR(氣化二甲基亞砜）：<5 i 4〇 (1H，叫 Hu i 56 (1H, m, H-5"), 1.62 (3H, s, CH3-7'·), l.72 (3H, s, CH3-3"), 1.89 (2H, m, H-4-), 3.2 (1H, m, H-l"), 3.3i (1H, m, H-l"), 3.91 (3H, s, 〇CH3-4'), 4.07 (1H, t, J=6.9 Hz, H-6"), 4.79 (1H, s，H-8-), 4.84 (1H, s, Η-δΊ, 5.14 (1H, t, J=6.6 Hz, Η-2Ί, 6-68 (1H, d, J=9.0 Hz, H-5'), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz, H-3A H-5), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz, H-2^H-6), 7.78 (1H, d, J=15.0 Hz, ), 7.83 (1H, d, J=15.0 Hz, Η-a ), 8.24 (1H, d, J=9.0

Hz, H-6')5 l〇.15 (1H, s, OH-4), 11.25 (1H, s, 〇〇H.6-), 13.81 (1H，s，OH-21) 於圖17表示1η-NMR光譜。 99436 -56- 200539862 13C-NMR(氛化二甲基亞礙）：6 16.7 (CH3-3，，）， 17 7 (CH3-7”），22.0 (C-1，，），29.5 (C-5”），36.0 (C-4，，），569 (OCH3-4丨)，88.2 (C-6")，103.6 (C-5丨)，114.0 (C-8”)，114 9 (C-l，），116.7 (C-3，），116.7 (C-3 及 C-5)，118.1 (C-a)，122.9 (C-2”），126.5 (C-1)，131·3 (C-6，），132.3 (C-2及 C-6)，134·9 (C-3，，)，145.3 (C-7")，145.7 (C-/S )，161.3 (C-4)，163.0 (C_2，) 163.8 (C-4，），193·3 (C = 0) 於圖18表示UC-NMR光譜。 FAB_MS : m/z 437(M-H)，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定實施例丨]·^) 中所獲得之黃色物質為l-[2-羥基-3-(6-過氧化氫基_3,7-二 甲基-2,7_辛二烯基）-4-甲氧基苯基]-3-(4-經基苯基）_2_丙稀 -1-酮（分子量438，以下稱為TB9)。 實施例13黃當歸醇G之調製 (1)將實施例12-(1)中所獲得之10〇 mg TB9溶解於甲醇50 mL中，並加入600 mg三苯基膦於室溫下反應1小時。將反 應液減壓濃縮，並供給至以氣仿：甲醇=1〇 : 1作為展開溶 劑之薄層層析。其次，保存紫外吸收部分，並以展開溶劑 萃取後’藉由濃縮乾固處理，獲得黃當歸醇G 57.2mg。 實施例14黃當歸醇F之調製 收集實施例1-(3)中所獲得之編號6至9矽膠餾份，並減壓 /辰縮後，將其〉谷解於氣仿中。繼而實行己烷之再結晶，將 生成之沉殿與上清液分開。將所獲得之沉澱物乾燥從而獲 得黃當歸醇F。 99436 -57 - 200539862 貫施例15 4’-〇_香葉基柚苷配基之調製 (1) 將實施例14中所獲得之上清液於減壓濃縮後，使用逆 相層析實行分離。管柱使用TSK凝膠ODS-80 Ts(21.5 mmx30 cm)。以蒸顧水··乙腈=15:85實行45分鐘之溶出後，持續5〇 分鐘可使乙腈容量比呈直線性變化1〇〇%。以溶出速度為5 mL/分鐘、且檢測為215 nm實行。將溶出液之紫外線吸收作 為指標區分溶出液。 (2) 將實施例15-(1)中所獲得之逆相層析餾份2(含滞留時 間為33分鐘之檢測峰值之餾份）濃縮乾固從而獲得4，_〇-香 葉基柚苷配基。 實施例16左旋單皮紛之調製 將實施例15-( 1)中所獲得之逆相層析餾份5(含滞留時間 為49分鐘之檢測峰值之餾份）濃縮乾固從而獲得左旋單皮 盼0 實施例17異蘆薈查耳酮之調製 (1) 將實施例1-(2)中所獲得之75%乙醇水溶液溶出區分減 壓濃縮，使其吸附於矽膠（BW-300SP : 350 mL)中。溶出係 以氣仿：己烷之溶劑比按照2 : 1(2600 mL)、10 : 3、15 : 1、 20 : 1(各 600 mL)、100 : 1(1〇〇〇 mL)及醋酸乙酯（500 mL) 之順序階段性實行。將溶出液區分成每份200 mL。 (2) 將實施例17-(1)中所獲得之第23至第30餾份減壓濃 縮，從而獲得異蘆薈查耳酮。 實施例18異蘆薈精（y六a千 > )之調製 收集實施例3-(1)中所獲得之編號1 〇8之至114之石夕膠鶴份 99436 -58- 200539862 貫行濃縮乾固，從而獲得異蘆薈精。 實施例19色滿醇之調製 收集實施例8_⑴中所獲得之編號13至2〇之館份，並實行 濃縮乾固從而獲得色滿醇。 實施例2 0 7 口只卜予卜—々ρ之調製 將實轭例1-(5)中所獲得之黃當歸醇1〇〇 mg溶解於2%氫 氧化鈉水溶液100 mL中並於5(rc下反應2小時。將反應液中 和後’使用逆相層析實行分離。樹脂係使用C〇srnosii 140 C18-OPN(100 mL)。按照各自為2〇〇 mL之40%乙醇水溶液、 5 0%乙醇水溶液、60%乙醇水溶液之順序實行溶出。其次， 將50%乙醇水溶液溶出部分實行濃縮乾固處理，從而獲得 7口乂 卜予卜一士 F63 mg。 實施例21化合物（C082)之調製 (1) 將實施例14中所獲得之黃當歸醇f 1 〇〇 mg溶解於2% 氫氧化鈉水溶液100 mL中並於50°C下反應2小時。將反應液 中和後，使用逆相層析分離。樹脂係使用Cosmosil 140C1 8-OPN(100 mL)。按照各自為200 mL之40%乙醇水溶 液、50%乙醇水溶液、60%乙醇水溶液、70%乙醇水溶液之 順序實行溶出。其次，將60%乙醇水溶液溶出部分實行濃 縮乾固，從而獲得黃色物質22 mg。 (2) 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例21·(1)中所獲 得之黃色物質之NMR光譜與質譜。以下表示NMR之所屬信 號。再者，峰之所屬編號如同下述式（化17)。 [化 17] 99436 -59- 200539862

W-NMR(氘化二甲基亞砜）：5 1_51 (3H，s，CH3-7’’），1.57 (3H，s，CH3-3”），1.58 (3H，s，CH3-7n)，1_88 (2H，m，H-4，，）， 1.98 (2H，m，H-5")，2.72 (1H，dd，J=16.8 Hz，J=2.4 Hz，H-3)， 3.10 (1H，dd，J=12.6 Hz，J=16.8 Hz，H-3)，3.23 (2H，d，J=6.6 Hz，H-l，，），3·86 (3H，s，OCH3-7)，5.01 (1H，t，J=6.0 Hz， H-6，，），5.09 (1H, t，J=6.6 Hz, H-2，，），5·45 (1H，dd，J=2.4 Hz， J=12.6 Hz，H-2)，6·78 (1H，d，J = 8.4 Hz，H-6)，6·79 (2H，d， J = 9.0 Hz，H-3*及 H-5，），7.31 (2H，d，J=9.0 Hz，H-2,及 H-6，）， 7·68 (1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，9·54 (1H，s，OH-4，） 於圖19表示1H-NMR光譜。 13C-NMR(氣化二甲基亞石風）：δ 16.7 (CH3-3n)， 18.4 (CH3-7f?)5 22.5 (C-lf,)? 26.3 (CH3-7,?)5 27.0 (C-5M), 40.2 (C-4’’），44·0 (C-3)，57.0 (OCH3-7)，79·7 (C-2)，106.0 (C-6)， 115.8 (C-10)，115.9 (C-3,及 C-5，），117.5 (C-8)，122.5 (C-2，，）， 124.8 (C-6n)，126.5 (C-5)，128.8 (C-2,及 C-6，），130.8 (C-l，）， 99436 -60- 200539862 131.5 (C-7”)，135.4 (C-3，，)，158.4 (C-4，)，160.5 (C_9)，163.5 (C-7), 191.8 (C-4) 於圖20表示13c_NMR光譜。 FAB-MS·· m/Z 405(M-H)·，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光谱、質譜解析之結果，可確定實施例 中所獲得之黃色物質為8-香葉基_4，_羥基_7_甲氧基_黃烷酮 (分子量406:以下稱作化合物（c〇82)p 實施例22黃腐粉之調製 (1) 將10 L乙醇添加至蛇麻草之乾燥粉末i kg中，於室溫 下實行萃取2小時。繼而將5 L乙醇添加至萃取殘渣中，並 於至溫下實行萃取3 0分鐘。將所獲得之萃取液合併，於旋 轉蒸發器中減壓濃縮，從而獲得蛇麻草乙醇萃取液8〇〇 mL。 (2) 將瘵餾水與己烷添加至實施例22_(丨）中所獲得之蛇麻 草乙醇萃取液中並於混合後，將己烷層與水層分離。繼而 將氣仿層添加至水層中並於混合後，將水層與氣仿層分 離。將氣仿層於減壓濃縮後溶解於6〇mL氣仿中。 (3) 使貫施例22-(2)中所獲得之氣仿層吸附於矽膠 (BW-300SP、100 mL)中。繼而按照氣仿（1〇〇 mL)、氣仿： 醋酸乙酯=1 : 1(100 mL)之順序實行溶出。 (4) 自實施例22-(3)中獲得之氯仿：醋酸乙酯=1 ·· i之溶出 區份藉由醋酸乙酯與己烷實行再結晶藉此獲得黃腐粉。 實施例23 Λ >卜、々黃烷酮a之合成 將4,2’-一羥基-3’·異戊二烯基甲氧基查耳酮溶解於含 有催化劑量之°比啶鑌-對甲苯磺酸鹽（東京化成）之二氣甲烷 99436 • 61 - 200539862 中，於室溫下攪拌30分鐘後，添加3,4-二氫-2H-吡喃（東不 化成），於室溫下進一步搜拌3小時，藉此獲得四复°比σ南基 氧基-2，-羥基-3，-異戊二烯基-4，-曱氧基查耳酮。將心四氫°比 喃基氧基-2，-羥基-3，-異戊二烯基-4，-甲氧基查耳酮置於含 有〇·5 g/mL之氫氧化納之甲醇中，於40 °C下反應’藉此獲得 厶> Fk 7黃烧_ A之四經基°比0南（THP)化之變體。將么 >卜、々k T黃烷酮A之THP化變體置於甲醇中以催化劑量 之對甲苯磺酸加以處理，藉此獲得Λ y卜' 々k 7黃烷酮A。 以與實施例4-(2)同樣之方法測定所獲得之厶> F々k 7黃 烷酮A之NMR光譜與質譜。以下表示NMR之所屬信號。 iH-NMR(氘化二甲基亞砜）：5 1.57，1·59 (6H，s， (CH3)2C = )，2_72 (1H，dd，J=16.8, 3 Hz，CO-CH2-CH)，3.11 (1H，dd，J=12.6 Hz，CO-CH2-CH)，3.23 ( 2H，d，J=7.2 Hz， Ar-CH2-CH=)，3·86 (3H，s，-〇CH3)，5.09 (1H，m，-CH2-CH=)， 5·47 (1H，dd，CO-CH2_CH)，6.79 (3H，m，H-3，5，5，)，7.32 (2H, d, J-9 Hz，H-2, 6)，7·68 (1H，d，J = 9 Hz，H-6’），9.53 (ih， s，-OH-4) FAB-MS: m/z 339(M+ H)+，於基質中使用間硝基苯甲醇 貫施例24香丑素化合物A之調製

215 nm加以實行。以 以溶出液之紫外線吸收作為指標區分溶 u哔不洛液溶出區份減 。以下揭示其條件。管 8〇Ts(2 1 ·5 mmx30 cm)。溶劑係使用 並以溶出速度為5 mL/分鐘、檢測為 99436 -62 - 200539862 出液。 (2)以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例24_(1}中所莽 得之逆相層析德份5 (含滯留時間為3 0 · 5分鐘之檢測峰值之 餾份）之NMR光譜與質譜。以下NMR之所屬信號。再者，所 屬編號如同下述式（化18)。 [化 18]

(3H，s，CH3-2，），1·79 (3H，br-t，J=1.5 Hz，H-5”），1.89 (3H， br-dd，J=1.2 Hz，J=7.2 Hz，H-4")，2.04 (3H，s，H-2，，1)，5·30 (1H，d，J=5.0 Hz，H-3，），6.08 (1H，br-q，J=7.2 Hz，H-3”）， 6.31 (1H，d，J=9.6 Hz，H-3)，6.50 (1H，d，J=5.0 Hz，H-4，）， 6.90 (1H，d，J=9.0 Hz，H-6)，7.66 (1H，d，J=9.0 Hz，H-5)， 8.00 (1H，d，J=9.6 Hz，H_4) 於圖21表示1H-NMR光譜。 13c-nmr(氘化二甲基亞颯）：5 16 0 (c-4，，），20·8 (c_5，，）， 21.3 (CH3-2’），23.0 (C-2n’），25.3 (CH3-2，），61.1 (C-4，），70.4 (C-3’），78.1 (C-2’），107.4 (C-8)，113.4 (C-4a)，113.4 (C-3)， 99436 -63- 200539862 115.0 (C-6)，128.0 (C-2，，)，130.9 (C-5)，138.0 (C-3”)，145 3 (C-4)，154.4 (C-8a)，156.9 (C-7)，160.2 (C-2)，167.1 ((Μ”） 170.3 (C-1?M) 於圖22表示13C-NMR光譜。 FAB-MS: m/z 3 87(M+ H)+，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定逆相層析餾份$ 為3’-乙醯氧基·4’_當歸醇醯氧基_3，，4，_二氫邪篙内酯（分子 篁3 86 ·以下稱作香豆素化合物a)。 實施例2 5香豆素化合物β之調製 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例24-(1)中所獲得 之逆相層析餾份7(含滞留時間為32 4分鐘之檢測峰值之區 伤）之NMR光譜與質譜。以下表*NMR之所屬信號。再者， 所屬編號如同下述式（化丨9)。 [化 19]

s’ CH3-2)，1.78 (3H，br-t，j=i_5 Ηζ，Η-5Π)，1.80 (3H， (3H， 99436 -64- 200539862 bi-dd，J二 1.8 Hz，J = 7.2 Ηζ，Η-4”），2·92 (1H，dd，J = 4.2 Hz， J=18.0 Hz，H-4’），3·20 (1H，dd，J=4.8 Hz，J = 18.0 Hz，H-4j)， 5.18 (1H，dd，J = 4.2 Hz，J = 4.8 Hz，H-3，），6·12 (1H，br，q， J = 7.2 Hz，H-3”)，6.29 (1H，d，J = 9.6 Hz，H-3)，6.85 (1H，d， J = 9.0 Hz，H-6)，7.50 (1H，d，J=9.0 Hz，H-5)，7.98 (1H，d， J = 9.6 Hz, H-4) 於圖23表示1H-NMR光譜。

13C-NMR(氘化二甲基亞砜）$ l6 〇 (C-4”L 21.0 (C-5，，）， 23.3 (C-4’），24.2 (CH3-2，），24.9 (CH3-2，），69.8 (C-3，），77·4 (C-2’），107.1 (C-8)，112.8 (C-4a)，112.9 (C-3)，114.5 (C-6)， 127.9 (C-2”)，128.1 (C_5)，139.2 (C-3”)，145.5 (C-4)，153.8 (C-7)，156.6 (C-8a)，161.0 (C-2)，167.2 (C-lf，） 於圖24表示nC-NMR光譜。 FAB-MS: m/z 329(M+ H)+，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定逆相層析館份7 為3 -當IfS手氧基-3，4 - 一氣邪篙内醋（分子量328:以下稱 作香豆素化合物B)。 實施例26香豆素化合物C之調製 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例24, 中所獲得 之逆相層析餾份3(含滯留時間為23.9分鐘之檢測 、， /、擎值之鶴 再者 份）之NMR光譜與質譜。以下表示NMR之所屬信号参 所屬編號如同下述式（化20)。 [化 20] 99436 -65 - 200539862

W-NMR(氘化二甲基亞砜）·· 5 1β39 (3H，s，CH3-2，），1.43 (3H，s，CH3-2，），1·91 (3H，br-s，Η-5Π)，1.98 (3H，br-d，J=7.2 Hz，H-4n)，4.93 (1H，d，J=5.0 Hz，H-4’），5·24 (1H，t，J=5.〇 Hz，H-3’)，5.78 (1H，d，J=5.0 Hz，OH-4，)，6·20 (1H，br-q， J=7.2 Hz，H_3’’)，6.31 (1H，d，J=9.6 Hz，H_3)，6·82 (1H，d， J=8.4 Hz，H-6)，7·57 (1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，7·99 (1H，d， J=9.6 Hz，H-4) 於圖25表示1H-NMR光譜。 FAB-MS: m/z 345(M+ H)+，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定逆相層析館份） 為3’-當歸醇醯氧基-4,羥基_3，，4’_二氫邪篙内酯（分子量 344 ··以下稱作香立素化合物c)。 實施例27香豆素化合物d之調製 以與實施例4-(2)同樣之方法測定實施例24_〇 )中所獲得 之逆相層析餾份2(含滯留時間為22·4分鐘之檢測峰值之餾 份）之NMR光譜與質譜之測定。以下表示NMR之所屬信號。 再者，所屬編號如同下述式（化2 i)。 99436 -66- 200539862 [化 21]

H-NMR(氘化二甲基亞石風）：占 i 33 (3H，s，CH3_2，），i 41 (3H，s，CH3-2’），1·81 (3H，s，H-5”），1·89 (3H，d，J=7.2 Hz， H-4”），3.95 (1H，t，J=5.7 HZ，H-3，），5.70 (1H，d，J=5.7 Hz， OH-3’），5·98 (1H，br-q，J=7.2 Hz，H-3")，6.27 (1H，d，J=9.6 Hz，H-3)，6.40 (1H，d, J=5.7 Hz，H-4，），6·84 (1H，d，J=8.4 Hz H-6)，7.60 (1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，7·97 (1H，d，J=9.6 Hz， H-4) 於圖26表示1H-NMR光譜。 FAB-MS : m/z 343(M-H)_，於基質中使用間硝基苯甲醇。 以上NMR光譜、質譜解析之結果，可確定逆相層析餾份2 為4’-當歸醇醯氧基_3’-羥基_3，，4，-二氫邪蒿内酯（分子量 344·•以下稱作香豆素化合物〇)。 貫施例28 HMG-Cο A還原酶抑制試驗 (1 )HMG-CoA還原酶粗酶溶液之調製 抑制試驗中所使用的HMG-CoA還原酶粗酶溶液係按照

Fogelman 等之方法（j· Bi〇1. chem·，255(8)，3715、3725 1980)，部分加以改良而調製成的。 99436 -67- 200539862 ⑴大鼠肝微粒體之調製 將4隻Sprague-Dawley大鼠（雄性，200〜250 g)於自下午4 時至上午4時為止點燈照明之週期下飼養丨週時間。其間可 自由攝取餌料及水，自處死前3天開始於餌料中添加 5 %(W/W)膽苯烯胺（Sigma公司製造）。於上午1〇時處死大 鼠’並立即摘出肝臟於冷生理鹽水中輕輕洗淨後浸潰於緩 衝液A水溶液中（〇·ι μ蔗糖、〇 〇5 “氯化鉀、〇·04 M碟酸二 氫鉀、0·03 M EDTA•鉀、pH 7.2)。將所獲得之肝臟以陶型 磨碎機磨碎，並重複實行2次i〇,〇OOXg、15分鐘（4。〇離心處 理而除去沉澱之操作，繼而實行1〇〇,〇〇〇xg、i小時（4它）離 心處理而回收沉澱並懸濁於適當量之緩衝液A中。進一步實 行100,000xg、1小時（4。〇之離心處理而回收沉澱，以蛋白 質濃度變成82 mg/mL之方式將其再度懸濁於緩衝液A中， 以最終濃度變成10 mM之方式添加二硫代蘇糖醇，並以陶 型磨碎機實行磨碎，並且冷凍保存於_8〇 〇c下直至實疒 麵-COA還原酶之調製為止。藉由以上操作調製肝= (ii)HGM-CoA還原酶之調製 將藉由⑴所獲得之肝微粒體融解後，添加

> 里之緩衝液B 5 0%丙三醇水溶液（〇·ι μ氣化鉀、〇·08 M碟酸一〆 又一氧卸、0.002 M EDTA·鉀、〇·〇ΐ Μ二硫代蘇糖醇、 ，以陶型磨边 機實行磨碎，於37°C下保溫60分鐘。其次於 外 液C水溶液（0.1 Μ氯化鉀、〇·〇8 Μ碌酸-^ ” π吹一虱鉀、 EDTA-卸、0·01 Μ二硫代蘇糖醇' ρΗ 7 Μ ) 再次以陶型磨 99436 -68- 200539862

碎機實行磨碎後，實行100,000xg、1小時（25t：)離心處理從 而回收上清夜。自所獲得之上清液中回收35%-50%硫酸銨 之沉澱館份，並以使蛋白濃度變為12 mg/mL之方式溶解於 緩衝液D 30%丙三醇水溶液（1 Μ氣化鉀、0.08 Μ磷酸二氫 鉀、0.002 M EDTA-鉀、0·01 Μ二硫代蘇糖醇 ' pH 6.8)中。 將此溶液於6 0 °C下加熱1 〇分鐘後，添加等量的緩衝液C水溶 液（pH 6.8)，實行100,000xg、30分鐘（25°C )離心處理從而回 收上清夜。自此上清液中回收60%硫酸銨之沉澱餾份，並 溶解於7 mL之緩衝液C水溶液（pH 6.8)中作為HMG-CoA還 原酶粗酶溶液。 (2)各化合物之HMG-CoA還原酶抑制活性之測定 HMG-CoA還原酶之酶活性係按照Fogelman等之方法(7· Biol. Chem·，25 5 (8)，3715-3725, 1980)，部分加以改良而測 定。 以成為表6所揭示之最終濃度之方式將各化合物之二曱 基亞砜溶液1 μί添加於含有於（1)中所調製之HMG-CoA還 原酶粗酶溶液2 pL之反應水溶液（0.2 Μ氣化卸、0· 16 Μ填酸 二氫鉀、0.004 M EDTA-鉀、0·01 Μ二硫代蘇糖醇、0.5 mM 冷-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸四納（還原型）；NADPH、pH 6.8)94 pL中，並於37°C下保溫30分鐘。再者，設定僅添加 二甲基亞颯溶液而並不添加化合物之區分作為對照區分。 又，設定未添加HMG-CoA還原酶粗酶溶液之區分。此後， 於添加2 mM HMG-CoA(Sigma公司製造）水溶液5 μί並混合 後，通過於37°C下保溫並檢測隨時間變化之340 nm吸收度 99436 -69- 200539862 之變化，從而算出將HMG-CoA轉換成甲羥戊酸時經氧化之 NADPH之消耗量。再者，各反應係以3連方式而實行。並根 據下式測定HMG-CoA還原酶活性。 HMG-CoA還原酶活性=[含有HMG-CoA還原酶粗酶溶液 之區分之吸光度變化Μ不含有HMG_CoA還原酶粗酶溶液 之區分之吸光度變化] 再者，適當設定不添加HMG-CoA水溶液之區分作為反應 之對照，從而確認酶反應之特異性及抑制活性之特異性。 根據下式算出各被試驗化合物之對於HMG_CoA還原酶 之抑制活性。 抑制活性（％)=(1·([添加被試驗化合物時之HMG- CoA還 原酶活性]+ [對照區分之HMG-CoA還原酶活性]))x 100 於表6表示此結果。即，表6係表示對於各被試驗化合物 之於各最終濃度下之HMG-CoA還原酶之抑制活性者，且表 中所揭示之各化合物中顯著之HMG-CoA還原酶抑制活性 已得以確認。 [表6] 被試驗化合物 最終濃度（μΜ) 抑制活性(％) TB1 50 39.2 TB2 50 88.1 15 34.9 TB5 50 34.2 TB6 50 39.4 TB8 50 39.6 15 30.5 TB9 50 42.7 15 17.7 黃當歸醇 50 15 86.3 49.1 99436 -70- 200539862

(1)明日葉根乙醇萃取餾份之調製 於明日葉根之乾燥粉末2 gT加入40 mL乙醇，薈私Μ八 鐘萃取，通過離心分離將蕊 刀 “ 將卒取液與聽分開。繼而對於殘 造重複2次30 mL各溶劑之萃取操作。再者，乙醇萃取俜於 室溫下實行。收集所獲得之萃取液並於旋轉蒸發器中漢 縮。最終溶解於i mL二甲基亞硬，從而獲得明日葉根乙醇 萃取餾份。 (2)明曰葉莖葉乙醇萃取成分之調製 於明日葉莖葉之乾燥粉末2 g中加入4〇 mL乙醇，實行3〇 分鐘萃取，通過離心分離將萃取液與殘渣分開。繼而對於 殘〉查重複2次3 0 mL各溶劑萃取之操作。再者，乙醇萃取係 於室溫下實行。收集所獲得之萃取液並於旋轉蒸發器中濃 縮。最終溶解於1 mL二甲基亞砜，從而獲得明日葉莖葉乙 醇萃取餾份。 實施例30巨噬細胞中之抗泡沫化之測定 巨嗟細胞將變性LDL(乙酸LDL(Ac-LDL)等）吞嗟入細胞 内合成膽固醇酯從而泡沫化。測定各被試驗樣品之巨嗤細 99436 -71 - 200539862 胞的抗泡沫化活性。 (1) 巨噬細胞之泡沫化 以變成4xl05個/ml之方式將RAW264.7細胞（ATCC TIB 71) 懸濁於含有10%牛胎血清（Bi〇 whitaker公司製造）之杜貝可 改良型Eagle培養基（Sigma公司製造、D5796)中，於24孔微 量滴定板中每個孔添加1 mL並於存在5% C02之狀態下，於 37 °C下培養一晚。繼而，交換為uitraCHO培養基 (Biowhitaker公司製造、B2724)，以分別變成下述表7所示 ® 之濃度之方式，於各孔中添加上述實施例中所調製之各被 試驗樣品之二甲基亞砜溶液2 gL。進而於各孔中分別添加 最終濃度為20 gg/mL之Ac_LDL(Biowhitaker公司製造、 BT-906)，並培養24小時。再者，設定不添加Ac-LDL之區分 及添加·_甲亞石風之區分作為對照。 (2) 膽固醇酯生物合成量之測定 實行細胞内總膽固醇量及游離膽固醇量之測定，算出膽 固醇酯量，作為巨噬細胞之泡沫化之指標。 _ 於培養結束後除去培養基，於含有0.3%(w/v) BSA(Sigma 公司製造，A-8022)之磷酸緩衝鹽溶液中將細胞洗淨，進而 於磷酸緩衝鹽溶液中洗淨。於細胞中添加〇·5 Ml己烷：異丙 醉- 3 · 2之 >谷劑’於至溫下放置3 〇分鐘後回收上清液。再次 重複此操作，一共濃縮乾固1 Ml之上清液。將沉澱溶解於 • 3 0 pL異丙醇後，使用膽固醇E_測試儀（和光純製藥公司製 ， 造’ 439-1 7501)測定含於溶液1〇 μΕ中之總膽固醇量，使用 游離膽固醇Ε-測試儀（和光純製藥公司製造，435-35801)測· 99436 -72- 200539862 定游離膽固醇量。又，測定係全部以2連方式實行。膽固醇 酯生物合成量係將總膽固醇量減去游離膽固醇量而求得。 又，抗泡沫化活性係根據下式算出。 抗泡沫化活性（％)=100-((添加有被試驗樣品時之膽固醇 酯生物合成量）-(不添加Ac-LDL之區分之膽固醇酯生物合 成量））+ ((僅添加有二甲亞砜時之膽固醇酯生物合成量）-(不 添加Ac-LDL之區分之膽固醇酯生物合成量））χ100 於表7表示該結果。即，表7係表示對於各被試驗樣品於 各最終濃度中蓄積於巨噬細胞中的膽固醇酯生物合成之抑 制活性者，可認定於表中所揭示之各樣品中具有顯著之抗 泡沫化活性。 [表7] 被試驗樣品 最終濃度(％) 抗泡沫化活性(％) 明曰葉根乙醇萃取餾份 0.1 0.05 69 28 明曰葉莖葉乙醇萃取餾份 0.05 0.025 79 60 被試驗樣品 最終濃度（μΜ) 抗泡沫化活性(％) ΤΒ1 6 36 20 83 ΤΒ3 6 38 2 25 ΤΒ4 6 56 2 34 ΤΒ5 6 42 2 37 ΤΒ6 20 100 ΤΒ8 20 6 76 51 ΤΒ9 6 33 蘆薈色滿醇 20 6 36 36 黃當歸醇G 20 57 99436 -73 - 200539862

[產業上之可利用性] 根據本發明，担彳朴 口 了 k供一種疾病治療用或預防用之醫藥 品、食品、飲料或飼料， ' 廿w ，、包S選自由查耳_類化合物、 百烧_類化合物、3, 4丨_- 初 ，一虱邪向内S日類化合物、此 生物及此等之醆所細士々女，山 寸 < 何 、 ^皿所組成之群中之至少—種化合物，且於用 於治療或預防時需要w ;用 要MG-CoA還原酶抑制作用、或必 備細胞之抗泡沫化作用 須，、 ,^ , 炳之/σ療或預防。該醫荦口柞 為動脈硬化症4离护品广々 西果口口作 次阿月日血症或以此等為病因而引 治療劑或預防劑係極為有 疾病之 為日常之飲Γ 或飲料可藉由作 ……攝取’而改善上述疾病之 含有本發明有效成分之飲食品 ， 酶桕剎柞用 系通過其之HMG-COA還原 每抑制作用'細胞之抗泡沫疋原 化作用，而對維持生物體 99436 -74- 200539862 常性較為有效之機能性飲食品。 【圖式簡單說明】 圖1係表示TB1之1H-NMR光譜圖； 圖2係表示TB1之13C-NMR光譜圖； 圖3係表示TB2之1H-NMR光譜圖； 圖4係表示TB2之13C-NMR光譜圖； 圖5係表示TB3之1H-NMR光譜圖； 圖6係表示TB3之13C-NMR光譜圖；

圖7係表示TB4之1H-NMR光譜圖； 圖8係表示TB4之13C_NMR光譜圖； 圖9係表示TB5之1H-NMR光譜圖； 圖10係表示TB5之13C-NMR光譜圖； 圖11係表示TB6之1H-NMR光譜圖； 圖12係表示TB6之13C-NMR光譜圖； 圖13係表示TB7之1H-NMR光譜圖； 圖14係表示TB7之13C-NMR光譜圖； 圖15係表示TB8之1H-NMR光譜圖； 圖16係表示TB8之13C-NMR光譜圖； 圖17係表示TB9之1H-NMR光譜圖； 圖18係表示TB9之13C-NMR光譜圖； 圖19係表示化合物C082之1H-NMR光譜圖； 圖20係表示化合物C082之13C-NMR光譜圖； 圖21係表示香豆素化合物A之1H-NMR光譜圖； 圖22係表示香豆素化合物A之13C-NMR光譜圖； 99436 -75- 200539862

圖23係表示香豆素化合物B之1H-NMR光譜圖； 圖24係表示香豆素化合物B之nC-NMR光譜圖； 圖25係表示香豆素化合物C之1H-NMR光譜圖； 圖26係表示香豆素化合物D之1H-NMR光譜圖。 99436 76-

Claims (1)

1. 200539862 十、申請專利範圍： 1 · 一種於治療或預防時需要3_經基_3-甲其士 - Μ p 土 ）甲基戊一醯_C〇A還原 酶抑制作用及/或細胞之抗泡滚化作用之疾病之治療劑或 預防劑，其特徵在^其含有選自&查耳㈣ 黃烷酮類化合物、3，，4，-二氫邪篙内酯類化合物、此等之 衍生物及此等之鹽所組成之群中之$小 ^ A 您至3 一種化合物作為 有效成分。 2.如請求項1之治療劑或預防劑，其中，本甘Λ丄 〃 Υ，查耳酮類化合物係 以下述一般式（1)所表示之化合物： ' [化1]

   或碳原子數為1〜15之 汉4表示氫原子或異戊 進而，1與112、或r2 示之環狀結構： (式中’ R!表示沒基’ R2表示氫原子 脂肪族基，R3表示羥基或甲氧基， 二烯基，R5表示氫原子或甲氧基， 與R3亦可共同形成以下述式所表 [化2]

   I A 、w， 99436.doc (2) 200539862 (式中’ W及Z表示碳原子或氧原子，X表示碳原子，Y表 示0或1個碳原子，虛線表示單鍵或雙鍵，上述Α環表示5 員環或6員環； 於A環表示5員環之情形時，Ri構成w，r2構成z，或汉2 構成W ’ R3構成Z ;其中，Ri構成w，&構成z之情形時， W表示氧原子，w_x鍵表示單鍵，乂或2表示碳原子，γ為 不存在；進而於此情形時，於X鍵結有卜羥基_丨·甲基乙 基；又’於R2構成W，&構成z之情形時，W表示碳原子， W-X鍵表示單鍵，χ表示碳原子，γ為不存在，z表示氧原 子；進而於此情形時，於X鍵結有丨_羥基·丨，5_二甲基_4_ 己烯基；於A表示6員環之情形時，Ri構成w，&構成z， 或R2構成W，I構成Z ;其中，於&構成w，&構成z之情 形時，W表示氧原子，w_x鍵表示單鍵，χ、丫及2共同表 不碳原子；進而於此情形時，於又或¥鍵結有氫原子、羥 基、甲基或異己烯基之任意一個以上，或又與¥共同形成 ㈣二甲基環己基環，且於χ鍵結有甲基，·又，於&構成 w’ r3構成z之情形時，w、ΧΑγ表示碳原子，w-x鍵表 不雙鍵’ Ζ表不氧原子；㉟而於此情幵）時，於γ鍵結有甲 基及異己烯基）。 3·如請求項2之治療劑或預防劑，其中，以上述一般式〇) 表示的化合物係選自由黃當歸醇、^，心二氯+^二經基 (3異己稀基）-2-甲基_2仏苯幷σ比味-8-基）-3-(4·經基苯 基）_2_丙婦-1，、黃腐粉、異蘆薈查耳酮、叩泠二羥基 (6,7 一匕基·3,7_二甲基辛稀基）苯基]-3-(4-經基苯 99436.doc 200539862 基）-2-丙烯•酮，乙氧基羥基·3,7_二甲基 辛烯基）-2,4-二羥基苯基）-3-(4-羥基苯基）_2_丙烯_丨_酮、 1-[2-羥基_3_(7_過氧化氫基_3,7·二甲基-2,5_辛二烯基）_4_ 甲氧基笨基]-3-(4-羥基苯基>2-丙烯-1-酮、羥基 -3-(6-過氧化氫基_3,7_二甲基_2,7_辛二烯基）_4_甲氧基苯 基]-3-(4-經基苯基）_2·丙烯·丨_酮、黃當歸醇〇、 1-(5,6,7,8,8&，10&-六氫_1，7-二羥基_88，1〇^三甲基-911_氧 雜恩-4-基）-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯_丨_酮、蘆薈查耳酮、左 旋單皮酚（k\才一 A )、黃當歸醇H、扣羥基德裏辛 (dericin)、M2,3-二氫-4-羥基 _2-(1_ 羥基-1,5-二甲基 _4•己 烯基）-苯幷呋喃-5-基]-3-(4-羥基苯基）_2-丙烯_丨-酮、 1-[2,3-二氫-2-(1-羥基-1_甲基乙基）_‘甲氧基-苯幷呋喃 -7-基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-1_酮、卜[3-(2,5-環氧·2,6,6_ 二甲基-環己基甲基）_2-經基-4 -甲氧基苯基]-3_(4_經基笨 基）-2-丙烯-1-酮、黃當歸醇F、黃當歸醇Β、黃當歸醇c、 黃當歸醇D、黃當歸醇e及蘆薈色滿醇所組成之群中之至 少一種化合物。 4·如請求項1之治療劑或預防劑，其中，黃烷酮類化合物係 以下述一般式（3)所表示之化合物： [化3] 99436.doc 200539862

   r，4 (3) 、 1表示氣原子或羧基，R’2表示經基或甲氧基， 3表示氫原子、異戊二浠基或香葉基，R，4表示羥基或香 葉基氧基）。

   5·如咐求項4之治療劑或預防劑，#中，以上述-般式（3) 所表示之化合物係選自由么 > 卜、々k 7黃烷酮A、7。口 乂 卜7卜一yl/F、8-香葉基_4，-羥基甲氧基黃烷酮、異蘆 蒼精及4’-〇-番葉基柚苷配基所組成之群中之至少一種化 合物。 6·如請求項1之治療劑或預防劑，其中，3，，4，_二氫邪篙内酯 類化合物係以下述一般式（4)所表示之化合物： [化4]

   (式中，11’’1及11”2表示氫原子、羥基、乙醯氧基或當歸醇 酿氧基）。 7·如請求項6之治療劑或預防劑，其中，以上述一般式（4) 99436.doc 200539862 所表不之化合物係選自由4，_當歸醇醯氧基_3,-羥基 二氫邪篙内酯、31-當歸醇醯氧基_4，_羥基_3,，4，-二氫邪穿 内醋、3’-當歸醇醯氧基_3，，4，_二氫邪篙内酯及3,_乙醯氧$ -4’-當歸醇醯氧基-3，，4’_二氫邪萬内酯所組成之群中之^ 少一種化合物。

   一種3-羥基-3-甲基戊二醯_coA還原酶抑制劑或細胞之抗 泡沫化劑，其特徵在於··其含有選自由查耳酮類化合物、 頁烷酮類化合物、3’，4’-二氫邪篙内酯類化合物、此等之 衍生物及此等之鹽所組成之群中之至少一種化合物作為 有效成分。 9·如請求項8之3-羥基·3-曱基戊二醯_c〇A還原酶抑制劑或 細胞之抗泡沫化劑，其中，查耳酮類化合物係以上述一 般式（1)所表示之化合物。 10·如請求項9之3-羥基-3-甲基戊二醯—(^八還原酶抑制劑或 細胞之抗泡沫化劑，其中，以上述一般式（1)所表示之化 合物係選自由黃當歸醇、1·(3,4_二氫_3,5_二羥基_2_(3_異 己烯基）_2-甲基-2Η-苯幷吼喃_8_基）_3-(4_羥基苯基）_2_丙 烯、黃腐粉、異蘆薈查耳酮、W2,4·二羥基_3_(6，1 二羥基-3,7-二甲基-2-辛烯基）苯基]_3_(4_羥基苯基）_2_’丙 烯-1-酮、：K3-(7-乙氧基-6-羥基-3,7•二甲基_2_辛烯 基）-2,4-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基）_2_丙烯、丨_[2_ 羥基-3-(7-過氧化氫基-3,7-二甲基-2,5-辛二烯基）_4_甲氧 基苯基]-3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-丨·酮、ι·[2-羥基_3_(6_過 氧化氫基-3,7- —甲基-2,7_辛二浠基）_4_曱氣美絮 99436.doc 200539862 ](4-經基本基）-2-丙烯-1 _酮、黃當歸醇〇、 1 (5’6’7,8,8a，10a·六氫 _1，7-二羥基-8,8，10a-三甲基-9H-氧 雜〜4、基）_3_(4· Μ基苯基）_2_丙烯_ι_酮、盧薈查耳酮、左 方疋單皮盼、育當歸醇Η、4-經基德裏辛、ι_[2,3_二氫 羥基^(1_羥基^5-二甲基^己烯基 >苯幷呋喃·％ 基]_3-(4-羥基苯基）-2-丙烯-1-酮、^[2,3-二氫_2-(卜羥基 _1-甲基乙基）-4-甲氧基-苯幷呋喃基]-3-(4-羥基笨 基）-孓丙烯-1-酮、1-[3-(2,5-環氧-2,6,6-三甲基_環己基甲 基）-2-輕基_4_甲氧基苯基]_3_(4_羥基苯基）_2_丙烯基 酮、黃當歸醇F、黃當歸醇B、黃當歸醇C、黃當歸、 頁當歸醇E及蘆薈色滿醇所組成之群中之至少一種化人 物。 11·如請求項8之3_羥基_3_甲基戊二醯_c〇A還原酶抑制劑或 細胞之抗泡沫化劑，其中，黃烧酮類化合物係以上述一 般式（3)所表示之化合物。 12·如請求項丨丨之弘羥基-3_甲基戊二醯c〇A還原酶抑制劑或 細胞之抗泡沫化劑，其中，以上述一般式（3)所表示之化 合物係選自由厶y卜' 々黃烷酮A、7。口只卜今卜〜士 F、8-香葉基羥基_7_甲氧基黃烷酮、異蘆薈精及4，_〇_ 香葉基柚苷配基所組成之群中之至少一種化合物。 13·如請求項8之3-羥基-3-曱基戊二醯-CoA還原酶抑制劑或 細胞之抗泡沫化劑，其中，3，，4，-二氫邪篙内酯類化合物 係以上述一般式（4)所表示之化合物。 14.如請求項13之3-羥基-3-甲基戊二醯-CoA還原酶抑制劑< 99436.doc 200539862 細胞之抗泡沫化劑，其中，以一般式（4)所表示之化合物 係選自由4’-當歸醇醯氧基-3’-經基-3，，4，-二氫邪篙内酯、 3’-當歸醇醯氧基-4’-羥基_3’，4，-二氫邪蒿内酯、3，_當歸醇 醯氧基-3’，4’-二氫邪篙内酯及3’-乙醯氧基_4，_當歸醇醯氧 基-3’，4’-二氫邪篙内酯所組成之群中之至少一種化合物。

   15·種3 —羥基甲基戊二醯-CoA還原酶抑制用或細胞之抗 泡沫化用之食品、飲料或飼料，其特徵在於：其含有選 自由查耳_類化合物、黃烧酮類化合物、3，，4，_二氫邪篙 内酯類化合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組成之群 中之至少一種化合物作為有效成分。 16·如請求項15之食品、飲料或飼料，其中，查耳酮類化合 物係以上述一般式（1)所表示之化合物。 17.如吻求項16之食品、飲料或飼料，其中，以上述一般式（1 所表不之化合物係選自由黃當歸醇、卜^仁二氫二癌 f-2♦異己烯基）-2-甲基·2Η_笨幷吡喃1基）_3_(4·經基 苯基丙烯小酮、黃腐粉、異蘆薈查耳酮、叩,‘二超 二經基-3,7_二甲基_2_辛稀基）苯基]_3_(4-經基 2基)-2-丙乙氧基_6•經基''二甲基_2 :基）-4二經基苯基]_3_(4_經基苯基）_2_丙稀+銅、 甲氧^基/Μ過氧化氮基·3,7·二甲基·2,5·辛二縣）-4 3 ίΛ本基卜3_(4^基苯基）·2·丙烯、叩-經基 、虱化氫基-3,7-二甲基-2,7_辛二烯醇）_4_甲氧基笨 Γ-(5 Γ4·羥基苯基Η·丙烯小酮、黃當歸醇G、 ，’7’Ma，10a_六氫·π二經基_Ml〇a三甲基_州_輩 99436.doc 200539862 雜蒽-4-基）-3-(4-經基苯基）_2·丙烯小_、蘆薈查耳酮、左 旋單皮酚、黃當歸醇Η、*-羥基德裏辛、w2,3_二氩_心 經基-2-(1-經基-U5-二甲基_4_己烯基）_苯幷吱喃_5_ 基]-3_(4-經基苯基）-2·丙烯小_、丨_[2,3_二氫·2_(1羥基 -1-甲基乙基）-4-甲氧基-苯幷呋喃基]_3_(4羥基苯 基）-2-丙烯-1-酮、1-[3-(2,5_環氧_2，M_三甲基-環己基甲 基）-2-羥基-4-甲氧基苯基]_3_(4_羥基苯基）·2•丙烯小

   酮、黃當歸醇F、黃當歸醇Β、黃當歸醇c、黃當歸醇D、 黃當歸醇Ε及蘆薈色滿醇所組成之群中之至少一種化合 物0 18_如請求項15之食品、飲料或飼料，其中，黃烷酮類化合 物係以上述一般式（3)所表示之化合物。 19·如請求項18之食品、飲料或飼料，其中，以上述一般式（3) 中所表示之化合物係選自由厶 > 卜、々k 7黃烷酮A、y 口 又卜今卜一小F、8-香葉基-4，-羥基-7_曱氧基黃烷酮、異 產薈精及4’-0-香葉基柚苷配基所組成之群中之至少一種 化合物。 20·如請求項15之食品、飲料或飼料，其中，3，，4，_二氫邪嵩 内酯類化合物係以上述一般式（4)所表示之化合物。 21.如請求項20之食品、飲料或飼料，其中，以上述一般式（4) 所表示之化合物係選自由4，-當歸醇醯氧基_3，_羥基_3，，4，_ 二氫邪篙内酯、3，-當歸醇醯氧基-4，·羥基-3，，4，-二氫邪嵩 内醋、3，-當歸醇醯氧基-3，，4，-二氫邪篙内酯及3，_乙醯氧基 4-¾歸餘酷氧基-3’，41·二氫邪萬内g旨所組成之群中之至 99436.doc 200539862 少一種化合物。 22· 一種於治療或預防時需要3-羥基-3-甲基戊二醯-CoA還原 酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用之疾病之治療劑或 預防劑，其特徵在於：其含有自明日葉中萃取而獲得之 ^自由查耳_類化合物、黃烧_類化合物、3’，4’-二氫邪 篙内酯類化合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組成之 群中之至少一種化合物。 23· —種3-羥基-3-甲基戊二醯—CoA還原酶抑制劑或細胞之抗 泡沫化劑，其特徵在於··其含有包含選自由明日葉中萃 取而獲得之查耳酮類化合物、黃烷酮類化合物、3，，4匕二 氫邪高内酯類化合物、此等之衍生物、及此等之鹽所組 成之群中之至少一種化合物的餾份。 24·

   25. 一種3-羥基-3-曱基戊二醯_CoA還原酶抑制用或細胞抗泡 沫化用的食品、飲料或飼料，其特徵在於：其含有自明 曰葉中萃取而獲得之選自由查耳酮類化合物、黃烷酮類 化合物、3’，4’-二氫邪高内酯類化合物、此等之衍生物、 及此等之鹽所組成之群中之至少一種化合物之餾份。 一種製造於治療或預防時需要3_羥基甲基戊二醯_c〇a 還原酶抑制作用及/或細胞之抗泡沫化作用之疾病之治療 劑或預防劑之方法，係使用選自由查耳酮類化合物、黃 烷酮類化合物、3，，4，-二氫邪蒿内酯類化合物、此等之衍 生物、及此4之鹽所組成之群中之至少一種化合物。 99436.doc