KR101963494B1 - 상심자 추출물 및 이로부터 분리한 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hypercholesterolemia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명의 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 과발현 억제 활성 효과를 나타냄으로써, PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 가족성 고콜레스테롤 혈증의 예방, 개선 또는 치료를 위한 제약 산업 분야 또는 건강기능성 식품 분야에 다양하게 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hypercholesterolemia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
상심자(오디)는 뽕나무과(Moraceae)에 속한 낙엽교목인 뽕나무(Morus alba L.)의 열매가 자홍색을 나타낼 때 채취하여 건조한 후 한약재로 사용되며, 어지러움, 이명, 구갈, 소갈, 강장, 진통약, 불면증, 요통, 변비 등의 치료에 이용하는 것으로 알려져 있다.
한편, 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)이란 혈청(혈장) 중 콜레스테롤 농도가 220~250㎎/L 이상인 상태를 말하며, 이 경우 저밀도 지질단백질(LDL, low-density lipoprotein) 속의 콜레스테롤이 170㎎/dL 이상인 경우가 많고, 동맥경화성 질환이 발생하기 쉽다.
고콜레스테롤 혈증의 원인으로는 유전성, 동물성 육류 등의 음식으로 섭취하는 콜레스테롤, 과체중이나 비만, 당뇨병, 갑상선 기능저하증, 신증후군, 경구피임약, 부신피질 호르몬 등과 같은 질병이나 약물 등이 있다. 그 중, 콜레스테롤이 체내에서 얼마나 빨리 만들어지고 혈액에서 제거되는지를 결정하는 유전자에 문제가 발생한 것이 가족성 고콜레스테롤 혈증이다.
가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hypercholesterolemia)이란 저밀도 지질단백질이나 초저밀도리포단백질(VLDL, very low-density lipoprotein) 잔량을 세포 내로 수송하여 혈중 콜레스테롤 수준을 조절하는 LDL 수용체(low-density lipoprotein receptor, 이하 LDL-R)의 유전자 결함으로 발병하는 상염색체 우성 유전병으로, 매우 높은 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, 이하 LDL-C) 수준과 미성숙 동맥경화증(premature atherosclerosis)을 특징으로 한다.
현재까지 가족성 고콜레스테롤 혈증 환자들에서 발견되는 LDL-R 유전자의 돌연변이체는 약 600개 이상이 보고되어있다. 이 중 Alu 반복서열의 재조합에 의해 결실이나 삽입이 일어난 돌연변이는 20% 미만이고, 나머지는 점돌연변이 또는 작은 결실이 일어난 것들이다. 가족성 고콜레스테롤 혈증에 대해 이형접합의 유전형질을 갖는 환자는 1/500 내지 1/400의 빈도로 나타나는데, 이들은 정상인보다 2 내지 3 배 높은 혈중 콜레스테롤 수준을 가지며, 이로 인해 잉여 콜레스테롤이 말단 조직과 혈관 내벽에 축적되어 황색종(Achilles tendon xanthoma)이 발생하고 동맥경화와 심혈관 질환에 이를 확률이 높다. 또한, 가족성 고콜레스테롤 혈증에 대해 동형접합의 유전형질을 갖는 환자는 1/1,000,000의 낮은 빈도로 나타나며, 이들 대부분은 유아기에 과다한 콜레스테롤에 기인한 심혈관 질환으로 사망한다.
고콜레스테롤 혈증 치료에는 콜레스테롤 합성에 관여하는 하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소(HMGCoA, hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase)를 억제하는 스타틴(statin)을 주로 이용하고 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴 계열의 약물은 일반적으로 콜레스테롤, LDL-C, 및 트리글리세라이드의 수치를 감소시키며, 동시에 고밀도 지질단백질-콜레스테롤(HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol) 수치를 증가시키는 효과가 있으며, 이러한 효과로 인해 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증과 같은 이상지질혈증의 효과적인 치료제로 사용하고 있다. 스타틴 계열 약물의 종류로는 심바스타틴(simvastatin), 실라스타틴(cilastatin), 나이스타틴(nystatin), 로바스타틴(lovastatin), 소마토스타틴(somatostatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 세르바스타틴(cervastatin), 울리나스타틴(ulinastatin) 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있다. 하지만, 스타틴을 이용한 치료법은 일부 가족성 고콜레스테롤 혈증 환자들의 LDL-C 감소에 충분한 효과를 나타내지 않는다는 문제점이 있다.
따라서, 가족성 고콜레스테롤 혈증 환자의 LDL-C을 조절하는 새로운 방법으로, 간에서 LDL-R 분해를 촉진함으로써 순환하는 LDL-C 수준을 조절하는 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)을 이용한 방법에 많은 관심이 집중되고 있다.
PCSK9는 쥐의 소장 및 인간의 장 세포에서 발현되며, 지질 흡수 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. PCSK9의 주요 전사활성인자(transactivator)는 SREBP(sterol response element binding protein)이다. SREBP는 포도당(glucose) 및 인슐린(insulin)에 의해 조절되는 핵심적인 지질합성 전사인자(lipogenic transcription factor)로써, 낮은 세포 내 콜레스테롤(intracellular cholesterol) 수준은 SREBP-2(sterol regulatory element binding protein-2)를 활성화시키고, 이는 혈액에서 세포로 LDL-C 흡수를 촉진하는 LDL-R 유전자의 발현을 증가시킨다.
이에, PCSK9 저해로 LDL-C 수준을 조절하기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다(Mullard, A. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 817-819).
본 발명자들은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 과발현 억제제를 개발하고자 노력한 결과, 본 발명의 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물에 PCSK9 과발현 억제 활성이 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hypercholesterolemia) 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 상심자 추출물로부터 분리된 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물인 이소모라신 D(isomoracin D)를 제공하고자 한다.
[화학식 1]
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상심자 추출물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 상심자 추출물은 클로로포름, 메탄올, 에틸아세테이트, 부탄올, 물, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물인 이소모라신 D(isomoracin D)을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상심자 추출물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 이소모라신 D(isomoracin D), N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol), 모라신 D(moracin D), 스코폴레틴(scopoletin), 6,7-디메틸에스쿨레틴(6,7-dimethylesculetin), 2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반(2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan), 모라신 C(moracin C), 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde), (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol), (+)-피노레시놀((+)-pinoresinol), 움벨산(umbellic acid), 및 4-히드록시페닐아세트산메틸애스터(4-hydroxyphenylaceticacidmethylester)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 이소모라신 D(isomoracin D), 모라신 C(moracin C), 또는 (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol)이며, 더욱 바람직하게는 모라신 C(moracin C)이다.
또한, 본 발명에서 상기 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9의 과발현을 억제한다.
본 발명의 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9의 과발현 억제 활성 효과를 나타냄으로써, PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 가족성 고콜레스테롤 혈증의 예방, 개선 또는 치료를 위한 제약 산업 분야 또는 건강기능성 식품 분야에 다양하게 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a는 qRT-PCR을 수행하여 상심자 추출물의 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 1b는 qRT-PCR을 수행하여 상심자의 클로로포름-가용화 추출물로부터 동정한 화합물의 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2a는 qRT-PCR을 수행하여 모라신 C의 농도 의존적인 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2b는 웨스턴블랏을 수행하여 모라신 C의 농도 의존적인 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2c는 상기 도 2b의 웨스턴블랏 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 도이다.
도 1b는 qRT-PCR을 수행하여 상심자의 클로로포름-가용화 추출물로부터 동정한 화합물의 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2a는 qRT-PCR을 수행하여 모라신 C의 농도 의존적인 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2b는 웨스턴블랏을 수행하여 모라신 C의 농도 의존적인 PCSK9 억제 활성을 확인한 도이다.
도 2c는 상기 도 2b의 웨스턴블랏 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 도이다.
본 발명자들은 상심자의 클로로포름-가용화 추출물로부터 하기 표 1로 표시되는 15개의 화합물들을 동정하였고(실시예1 참조), 동정한 화합물들의 PCSK9 억제 활성을 확인한 결과, 모라신 C(compound 7) 및 (+)-디메톡시피노레시놀(compound 9), 신규의 화합물 이소모라신 D(화학식 1, compound 1)가 PCSK9의 과발현을 효과적으로 저해하며, 특히 모라신 C의 경우, PCSK9 과발현에 대하여 가장 우수한 억제 활성을 나타낸다는 것을 확인하였으며(실시예 2 참조), 모라신 C가 PCSK9의 과발현을 농도 의존적으로 억제한다는 것을 구체적으로 확인(실시예 3 참조)하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 상심자 추출물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 상심자 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 제공될 수 있다. 구체적으로, 클로로포름, 물, 탄소 수 1 내지 4의 알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 클로로포름, 메탄올, 에틸아세테이트, 부탄올, 물, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 더욱 바람직하게는 클로로포름을 사용하여 추출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상심자 추출물은 클로로포름, 메탄올, 에틸아세테이트, 부탄올, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물인 이소모라신 D(isomoracin D)을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 가족성 고콜레스테롤 혈증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 가족성 고콜레스테롤 혈증에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, PCSK9 과발현에 의해 기인하는 질환은 가족성 고콜레스테롤 혈증이나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 예시한 상기 질환 외에도, 당업계에 알려져 있는 PCSK9와 연관된 질환은 모두 본 발명의 상심자 추출물 또는 상심자 추출물로부터 분리된 화합물로 예방 또는 치료할 수 있는 질환에 포함되는 것으로 본다.
하나의 양태로서, 본 발명에 따른 조성물이 약제학적 조성물의 형태로 사용되는 경우, 상기 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 유효한 양"이란 PCSK9 과발현에 의해 기인하는 질환의 증상을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증의 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명은 상심자 추출물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물로서, 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물로서, 상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 가족성 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 개선을 위하여 발병 단계 이전 또는 발병 후, 가족성 고콜레스테롤 혈증의 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 가족성 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 개선을 목적으로 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료, 비타민 복합제, 유제품, 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강음료용 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에서 정의되는 상기 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 이소모라신 D(isomoracin D), N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol), 모라신 D(moracin D), 스코폴레틴(scopoletin), 6,7-디메틸에스쿨레틴(6,7-dimethylesculetin), 2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반(2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan), 모라신 C(moracin C), 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde), (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol), (+)-피노레시놀((+)-pinoresinol), 움벨산(umbellic acid), 및 4-히드록시페닐아세트산메틸애스터(4-hydroxyphenylaceticacidmethylester)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 이소모라신 D(isomoracin D), 모라신 C(moracin C), 또는 (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol)이며, 더욱 바람직하게는 모라신 C(moracin C)이다.
본 발명에서 상기 상심자 추출물 또는 상기 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 상심자 추출 및 화합물 분리
상심자 건조시료(3kg)를 메탄올(MeOH)로 3회 추출하여 진공상태에서 증발시켰다. 상기 메탄올 추출물(160.42 g)을 물로 현탁하고, 클로로포름(CHCl3), 에틸아세테이트(EtOAc), 및 n-부탄올로 분리하여 클로로포름-가용 추출물(47.90g), EtOAc-가용 추출물(5.0 g), n-부탄올-가용 추출물(13.6 g) 및 수추출물(89.92 g)을 수득하였다.
이때, 클로로포름 가용 추출물 일부(40g, MAC)를 헥산 및 에틸아세테이트의 구배 혼합물(20:1에서 2:1) 및 클로로포름 및 메탄올의 구배 혼합물(10:1에서 1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5x40cm, 350g)하여 12 서브-분획을 얻었다(MAC-1-MAC-12). 그 중 MAC-1 분획(5.3g)은 헥산 및 에틸아세테이트의 구배 혼합물(100:1에서 2:1) 및 클로로포름 및 메탄올의 구배 혼합물(10:1에서 1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(6x16cm, 250g)하여 8개의 하위 분획 (MAC-1A 내지 MAC-1H)과 분리화합물 compound 13 (리놀레산, linoleic acid) (1023.9mg) 및 compound 14 (메틸 리놀레산염, methyl linoleate) (451.2mg)를 얻었다.
MeOH : H₂O (5 : 95-50 : 50)의 혼합물을 사용하여 반전 위상 실리카겔(25 g)상에서 중압 액체 크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography reversed phase, MPLC RP)에 의해 MAC-6 분획 (369.9 mg)을 분리하여 compound 8 (4-히드록시벤즈알데히드, 4-Hydroxybenzaldehyde) (2.5 mg) 및 6개의 하위 분획 (MAC-6A - MAC-6F)을 얻었다.
MeOH-H₂O (95 : 5-50 : 50)를 갖는 정상 위상 실리카겔 (25g)상에서 중압 액체 크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography reversed phase, MPLC RP)에 의해 MAC-7 분획 (262.3mg)을 분리하여 8 개의 하위 분획 (MAC-7A - MAC-7H)을 얻었다.
MAC-7C 분획(35.2㎎)은 MeOH-H₂O (30:70)로 35분 동안 등용매용리(2.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 3 (모라신 D, moracin D) (tR 32.56 min, 1.8mg), compound 1 (이소모라신 D) (tR 34.20min, 4.8mg) 및 compound 6 (2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반, 2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan) (tR 35.59 min, 1.1mg)를 얻었다.
MAC-7D 분획 (45.1 ㎎)은 MeOH-H₂O (30:70)로 35분 동안 등용매용리(isocratic elution) (2.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 11 (움벨산, umbellic acid) (tR 9.55 min, 2.8mg) 및 compound 7 (모라신 C, moracin C) (tR 29.55 min, 2.4mg)을 얻었다. MAC-7F 분획 (22.1 ㎎)은 MeOH-H₂O (30:70)로 35분 동안 등용매용리(2.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 5 (6,7-디메틸에스쿨레틴, 6,7-dimethylesculetin) (tR 28.50 분, 1.4mg)을 얻었다.
MeOH : H₂O (50 : 50-80 : 20)의 혼합물을 사용하여 반전 위상 실리카겔(100 g)상에서 중압 액체 크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography reversed phase, MPLC RP)에 의해 (100 g)을 분리하여 10개의 하위 분획 (MAC-10A-MAC-10J)을 얻었다.
MAC-10F 분획 (14.8mg)은 MeOH-H₂O (35:65)로 35분 동안 등용매용리 (2.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 4 (스코폴레틴, scopoletin) (tR 25.3 min, 1.1mg)을 얻었다.
MAC-10I 분획 (91.8mg)은 MeOH-H₂O (40:60)로 25분 동안 등용매용리(7.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 9 ((+)-디메톡시피노레시놀, (+)-demethoxypinoresinol) (tR 20.69 min, 1.9mg) 및 compound 10 ((+)-피노레시놀, (+)-pinoresinol) (tR 21.71 min, 6mg)을 얻었다.
MAC-10G 분획 (45.6mg)은 MeOH-H₂O (50:50)로 35분 동안 등용매용리(7.0 ㎖/min)하고, 이후 100 % MeOH으로 6분 간 처리하여 HPLC 분리화합물 compound 2 N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol) (tR 20.50 min, 9.7mg), compound 12 (4-히드록시페닐아세트산메틸애스터, 4-hydroxyphenylaceticacidmethylester) (tR 22.05 min, 1.7mg) 및 compound 15 ((9S,10E,12E)-9-히드록시-10,12-옥타데카디에노산, (9S,10E,12E)-9-hydroxy-10,12-octadecadienoic acid) (tR 33.04 min, 2.3mg)를 얻었다.
상기와 같은 방법으로, 클로로포름-가용 추출물로부터 하기 표 1로 표시되는 총 15종류의 화합물을 분리하였다.
| 화합물 | 이름 | 화학식 |
| compound 1 | 이소모라신 D(isomoracin D) |
 |
| compound 2 | N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol) |
 |
| compound 3 | 모라신 D(moracin D) |
 |
| compound 4 | 스코폴레틴(scopoletin) |
 |
| compound 5 | 6,7-디메틸에스쿨레틴(6,7-dimethylesculetin), |
 |
| compound 6 | 2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반(2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan) |
 |
| compound 7 | 모라신 C(moracin C) |
 |
| compound 8 | 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde) |
 |
| compound 9 | (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol) |
 |
| compound 10 | (+)-피노레시놀((+)-pinoresinol) |
 |
| compound 11 | 움벨산(umbellic acid) |
 |
| compound 12 | 4-히드록시페닐아세트산메틸애스터(4-hydroxyphenylaceticacidmethylester) |
 |
| compound 13 | 리놀레산(linoleic acid) |
 |
| compound 14 | 메틸 리놀레산염( methyl linoleate) |
 |
| compound 15 | (9S,10E,12E)-9-히드록시-10,12-옥타데카디에노산 ((9S,10E,12E)-9-hydroxy-10,12-octadecadienoic acid) |
 |
또한, 신규 화합물(이소모라신 D, compound 1)의 구조는 분광 데이터(NMR 및 MS)와 공개된 값을 비교하여 확인하였다.
Isomoracin D : brown amorphous, [α]D 20= +5.72 (c 0.18, MeOH). UV
(log ε): 275.5 (4.12), 319.5 (4.29). FT-IR (ATR) vmax3274, 2973, 1603, 1486, 1151 cm-1. HRESIMS m/z [M+H]+ 309.1118 (calcd for C19H17O4 309.1127).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.76 (1H, s, H-3), 6.91 (1H, brs, H-4), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz, H-6), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-7), 6.27 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2′), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6′), 6.80 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-1″), 5.62 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-2″), 1.42 (3H, s, H-4″), 1.42 (3H, s, H-5″).
13CNMR (CD3OD, 100 MHz) δ 157.8 (C-2), 111.9 (C-3), 121.3 (C-3a), 97.0 (C-4), 155.8 (C-5), 105.2 (C-6), 120.7 (C-7), 155.6 (C-7a), 128.4 (C-1′), 103.4 (C-2′), 155.0 (C-3′), 111.2 (C-4′), 153.3 (C-5′), 106.8 (C-6′), 120.2 (C-1″), 127.2 (C-2″), 74.9 (C-3″), 26.3 (C-4″), 26.3 (C-5″).
실시예 2. PCSK9 과발현 억제 활성 확인
본 발명의 화합물들이 PCSK9의 과발현을 억제하는지 여부를 확인하기 위해 상심자 추출물을 포함하는 시험물질을 처리하여 HepG2 세포를 배양 하여, 하기와 같이 실험을 수행하였다.
우선, qRT-PCR을 이용하여 24시간 동안 상심자 추출물을 포함하는 시험물질을 처리한 세포에서 PCSK9 발현을 분석하였다. 구체적으로, 실시간 역전사 중합효소연쇄반응(qRT-PCR, Quantitative real-time RT-PCR)은 iQ SYBR Green Supermix(Bio-Rad), 5 pmol 프라이머(forward primer 및 reverse primer)를 포함하는 9 μl master mix와 1 μl cDNA를 이용하여 반응시켰으며, CFX384 Real-Time PCR Detection System(Bio-Rad)을 이용하여 반응을 검출하였다. 발현은 CFX Manager Software(Bio-Rad) 소프트웨어를 사용한 threshold cycle(CT)을 이용하여 분석하였다. 증폭조건은 95℃에서 3분간 변성시킨 후 첫 주기에서 10초 추가하였고, 어닐링(annealing) 조건은 55℃에서 30초, 39회 반복되도록 하였다. SYBR Green I DNA dye에서 발생한 형광신호는 어닐링 단계 동안 측정하였고, 증폭의 특이성은 용융 곡선 분석(melting curve analysis)을 이용하여 확인하였다. 이용한 프라이머의 염기서열은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 같은 방법으로 대조군으로 아무것도 처리하지 않은 상태(-), 100 μg/ml 아토바스타틴(atorvastatin, AS100), 및 100 μg/m 베르베린(berberine, Ber100)을 사용하였다.
| Gene | Direction | sequence(5’ to 3’) |
| GAPDH | F | GAAGGTGAAGGTCGGAGTCA |
| R | AATGAAGGGGTCATTGATGG | |
| PCSK9 | F | GGGCATTTCACCATTCAAAC |
| R | TCCAGAAAGCTAAGCCTCCA |
그 결과, 도 1a에 나타난 바와 같이, 5가지 추출물 중, 클로로포름 가용 추출물(C)의 PCSK9 과발현 억제 활성이 가장 높게 나타났으며, 그 뒤를 메탄올 추출물(T), 에틸아세테이트(E), 부탄올(B) 및 물(W) 순으로 억제 활성이 나타남을 확인하였다.
또한, 도 1b에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 분리된 15종의 화합물들 중 compound 1 내지 compound 12가 PCSK9의 과발현을 억제하는 것을 관찰하였고, 특히, compound 1 (이소모라신 D), compound 7 (모라신 C) 및 compound 9 ((+)-디메톡시피노레시놀)의 PCSK9 과발현 억제 활성은 각각 31.3%, 50.1% 및 19.7%인 것으로 확인하였다.
이에, 본 발명자들은 상기 세 가지 화합물 중 PCSK9 과발현 억제 활성이 가장 높은 모라신 C에 대하여 하기의 실험을 진행하였다.
실시예 3. 모라신 C의 농도 의존적 PCSK9 억제 활성 평가
본 발명의 화합물인 모라신 C가 PCSK9의 과발현을 농도 의존적으로 억제하는지 여부를 확인하기 위해, 모라신 C의 농도를 증가시키면서 HepG2 세포를 배양 하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
우선, qRT-PCR을 이용하여 24시간 동안 아무것도 처리하지 않은 상태(-), 4, 10, 및 20μM 모라신 C, 및 100 μg/ml 아토바스타틴(atorvastatin, AS)을 처리한 세포에서 PCSK9 발현을 분석하였다.
그 결과, 도 2a에서 나타난 바와 같이, 모라신 C의 IC50값은 16.8 μM으로 양성 대조군인 베르베린의 IC50값 (17.19μM)과 비교하여 PCSK9 과발현 억제 활성이 우수함을 확인하였다.
또한, 웨스턴 블롯(western blot)을 이용하여 24시간 동안 0, 4, 10, 및 20μM 모라신 C 및 100 μg/ml 아토바스타틴(atorvastatin)을 처리한 세포에서 PCSK9 발현을 분석하였다. 구체적으로, 60 mm 배양 접시(2 × 106/ml)에서 배양한 다음 다양한 농도(0, 4, 및 20μM)의 모라신 C로 전처리한 HepG2 세포를 10 mM의 인산염 버퍼(PBS, Phosphate buffer saline)로 한번 세척한 후, 1x107세포/ml 농도의 세포를 0.1% SDS 및 10 mM β-머캅토에탄올(β-mercaptoethanol)이 첨가된 PBS에서 용해하고, 세포용해물(1x105세포)을 10% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에 로딩하였다. 겔에서 분리를 수행한 후, 단백질 밴드를 제조사의 지시에 따라, semi-dry 블롯터(미국, MA, Bedford, Millipore, MilliBlot-SDE system)를 이용하여 니트로셀룰로스 막(미국, MA, Bedford, Millipore)에 블롯팅하였다. 막을 0.1% tween-20이 첨가된 10 mM 트리스 버퍼(TBS, pH 7.2)에서 한번 세척한 후, 3% 스킴밀크가 첨가된 TBS-T(Tris-buffered Saline and Tween 20)에서 1시간 동안 고정하였다. TBS-T로 막을 세척한 후, 항 PCSK9, β-actin, p-AMPK, AMPK, p-SREBP, SREBP, SirT1, RXRα, 및 PPARγ 가 표지된 항체를 TBS-T에 1:2000의 비율로 희석하여 첨가하였다. TBS로 세 번 세척하여 1시간동안 배양한 후, 막을 TBS-T 버퍼에 호스래디쉬 퍼옥시다아제가 결합된 염소 항-토끼 IgG(미국, CA, Santa Cruz, 1:2000희석)를 사용하여 1시간 처리하였다. 최종적으로, 단백질 밴드를 강화된 화학발광(enhanced chemiluminesence, ECL) 시스템(미국, NJ, Newark, Amersham Corp)을 이용하여 면역반응밴드(immunoreactive band)를 발생시켰다.
그 결과, 도 2b 및 도 2c에 나타난 바와 같이, 모라신 C는 HepG2 세포의 PCSK9 과발현을 눈에 띄게 억제시킴을 확인하였다.
이러한 결과는, 모라신 C가 PCSK9 과발현을 억제하는 효과가 있으며, PCSK9 발현 감소는 모라신 C의 투여량에 의존한다는 것을 시사하고 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (15)
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- 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 화합물은 이소모라신 D(isomoracin D), N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol), 모라신 D(moracin D), 스코폴레틴(scopoletin), 6,7-디메틸에스쿨레틴(6,7-dimethylesculetin), 2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반(2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan), 모라신 C(moracin C), 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde), (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol), (+)-피노레시놀((+)-pinoresinol), 움벨산(umbellic acid), 및 4-히드록시페닐아세트산메틸애스터(4-hydroxyphenylaceticacidmethylester)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 화합물은 이소모라신 D(isomoracin D), 모라신 C(moracin C), 또는 (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol)인 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 화합물은 모라신 C(moracin C)인 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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- 상심자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 화합물은, 이소모라신 D(isomoracin D), N-(N-벤졸-L-페닐알라닐)-L-페닐알라놀(N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol), 모라신 D(moracin D), 스코폴레틴(scopoletin), 6,7-디메틸에스쿨레틴(6,7-dimethylesculetin), 2′,4′-디히드록시-7′-메톡시-8-프레닐플라반(2′,4′-dihydroxy-7′-methoxy-8-prenylflavan), 모라신 C(moracin C), 4-히드록시벤즈알데히드(4-Hydroxybenzaldehyde), (+)-디메톡시피노레시놀((+)-demethoxypinoresinol), (+)-피노레시놀((+)-pinoresinol), 움벨산(umbellic acid), 및 4-히드록시페닐아세트산메틸애스터(4-hydroxyphenylaceticacidmethylester)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 가족성 고콜레스테롤 혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 상심자 추출물로부터 분리된 화합물은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤 혈증 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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| J. Korean Med. Assoc., 2009, vol.52, no.3, pp.299-311.* |
| Pakistan J. Nutrition, 2013, vol.12, no.7, pp.665-672.* |
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