KR101781726B1 - 오미자 추출물 유래 리그난 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오미자 추출물로부터 분리한 신규한 리그난(lignan) 화합물, 및 리그난 유도체를 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물을 포함하는 리그난 유도체는 PCSK9 유전자의 발현을 유의하게 억제하는 활성이 있으며, 또한 상기 화합물은 오미자 추출물로부터 분리된 것이므로 인체 독성이 적고 안전하다는 장점이 있다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 혈액 속의 LDL-콜레스테롤을 세포로 유입시켜 결과적으로 LDL-콜레스테롤 수치를 감소시킴으로써 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료를 위한 의약품 또는 건강기능성 식품 개발에 유용하게 이용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 오미자 추출물로부터 분리한 신규한 리그난(lignan) 화합물, 및 리그난 유도체를 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)이란 혈청(혈장) 중 콜레스테롤 농도가 220~250㎎/L 이상인 상태를 말하며, 이 경우 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein; LDL) 속의 콜레스테롤이 170㎎/dL 이상인 경우가 많고, 동맥경화성 질환이 발생하기 쉽다.
고콜레스테롤혈증의 원인으로는 유전 또는 동물성 육류 등의 음식으로 섭취하는 콜레스테롤, 과체중이나 비만, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 신증후군, 경구피임약, 부신피질 호르몬 등과 같은 질병이나 약물 등이 있다. 그 중, 콜레스테롤이 체내에서 얼마나 빨리 만들어지고 혈액에서 제거되는지를 결정하는 유전자에 문제가 발생한 것이 가족성 고콜레스테롤혈증이다.
가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia)이란 저밀도 지질단백질이나 초저밀도 지질단백질(very low-density lipoprotein; VLDL) 잔량을 세포 내로 수송하여 혈중 콜레스테롤 수준을 조절하는 LDL 수용체(low-density lipoprotein receptor, 이하 LDL-R)의 유전자 결함으로 발병하는 상염색체 우성 유전병으로, 매우 높은 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, 이하 LDL-C) 수준과 미성숙 동맥경화증(premature atherosclerosis)을 특징으로 한다.
현재까지 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에서 발견되는 LDL-R 유전자의 돌연변이체는 약 600개 이상이 보고되어있다. 이 중 Alu 반복서열의 재조합에 의해 결실이나 삽입이 일어난 돌연변이는 20% 미만이고, 나머지는 점 돌연변이 또는 작은 결실이 일어난 것들이다. 가족성 고콜레스테롤혈증에 대해 이형접합의 유전형질을 갖는 환자는 1/500 내지 1/400의 빈도로 나타나는데, 이들은 정상인보다 2 내지 3 배 높은 혈중 콜레스테롤 수치를 나타내며, 이로 인해 잉여 콜레스테롤이 말단 조직과 혈관 내벽에 축적되어 황색종(Achilles tendon xanthoma)이 발생하고 동맥경화와 심혈관 질환에 이를 확률이 높다. 또한, 가족성 고콜레스테롤혈증에 대해 동형접합의 유전형질을 갖는 환자는 1/1,000,000의 낮은 빈도로 나타나며, 이들 대부분은 유아기에 과다한 콜레스테롤에 기인한 심혈관 질환으로 사망한다.
고콜레스테롤혈증의 치료에는 콜레스테롤 합성에 관여하는 하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소(hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase; HMG-CoA)를 억제하는 스타틴(statin)을 주로 이용하고 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴 계열의 약물은 일반적으로 콜레스테롤, LDL-C, 및 트리글리세라이드의 수치를 감소시키며, 동시에 고밀도 지질단백질-콜레스테롤(HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol) 수치를 증가시키는 효과가 있으며, 이러한 효과로 인해 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증과 같은 이상지질혈증의 효과적인 치료제로 사용하고 있다. 스타틴 계열 약물의 종류로는 심바스타틴(simvastatin), 실라스타틴(cilastatin), 나이스타틴(nystatin), 로바스타틴(lovastatin), 소마토스타틴(somatostatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 세르바스타틴(cervastatin), 울리나스타틴(ulinastatin), 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있다. 하지만, 스타틴을 이용한 치료법은 일부 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들의 LDL-C 감소에 충분한 효과를 나타내지 않는다는 문제점이 있다.
따라서 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 LDL-C를 조절하는 새로운 방법으로, 간에서 LDL-R에 결합하여 이의 분해를 촉진함으로써 순환하는 LDL-C 수준을 조절하는 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자를 타겟으로 이용한 방법에 많은 관심이 집중되고 있다.
PCSK9는 쥐의 소장 및 인간의 장 세포에서 발현되며, 지질 흡수 및 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. PCSK9의 주요 전사활성인자(transactivator)는 SREBP(sterol response element binding protein)이다. SREBP는 포도당(glucose) 및 인슐린(insulin)에 의해 조절되는 핵심적인 지질합성 전사인자(lipogenic transcription factor)로서, 낮은 세포 내 콜레스테롤(intracellular cholesterol) 수준은 SREBP-2(sterol regulatory element-binding protein-2)를 활성화시키고, 이는 혈액에서 세포로 LDL-C 흡수를 촉진하는 LDL-R 유전자의 발현을 증가시킨다. 이에, PCSK9의 저해로 LDL-C 수준을 조절하기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있으며(Mullard, A. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 817-819), 대부분 항체 기반 약물들로 임상시험이 진행 중인 것도 있으나, 아직 미비한 실정이다.
한편, 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.)는 오미자과(Schisandraceae)에 속하는 오미자나무의 열매로써 주로 중국 북동부, 한국, 일본, 및 러시아의 동쪽지역에 분포한다. 단맛, 신맛, 쓴맛, 짠맛, 및 매운맛의 5가지 맛이 나서 오미자라고 불리며, 약 1cm 지름의 공모양으로 짙은 붉은 빛깔의 생김새를 가진다.
오미자에는 시잔드린(schizandrin), 고미신(gomisin), 시트럴(citral), 사과산, 및 구연산 등의 성분이 들어있어 심장을 강하게 하고 혈압을 내리며 면역력을 높여주는 효과가 있어 강장제 및 진정제로 널리 사용된다. 또한, 폐기능을 강하게 하고, 진해·거담 작용이 있어 호흡곤란, 만성 기침, 갈증을 치료하며, 발한, 건망증, 및 불면증에도 널리 사용된다. 오미자 추출물 및 이의 단일 성분들은 천식, 위궤양, 간독성, 염증, HIV 감염, 간염, 암의 치료 등 약학적 용도로써도 이용되고 있다.
그러나 PCSK9의 발현 억제를 통한 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료 용도로써 사용한 보고는 아직 없다.
본 발명자들은 혈액 속의 LDL-콜레스테롤을 세포로 유입시켜 결과적으로 LDL-콜레스테롤 수치를 감소시킬 수 있는 PCSK9의 발현 억제 활성을 가진 화합물을 찾기 위해 오미자 추출물로부터 분리한 화합물들을 스크리닝한 결과, 신규한 2종의 화합물을 포함하여 PCSK9의 발현을 유의하게 억제하는 17종의 리그난 유도체 화합물을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 오미자 추출물로부터 분리한 신규한 리그난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
본 발명의 일 구현예로, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) 추출물로부터 분리된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 C1~C5 알킬이고; 단, R1 및 R2가 각각 CH2인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1~C5 알킬, 
(Tig), 또는 
(Ang)이고;
R4 내지 R6는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 C1~C5 알킬이고; 단, R5 및 R6가 각각 CH2인 경우, R5 및 R6는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H 또는 OH일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R은 C1~C5 알킬일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 OH이고;
R2는 H 또는 
이고;
R4는 C1~C5 알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 리그난 유도체는 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) 추출물로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 발현을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로서, 상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 4로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 5로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명의 신규한 리그난 화합물을 포함하는 리그난 유도체는 PCSK9 유전자의 발현을 유의하게 억제하는 활성이 있으며, 또한 상기 화합물은 오미자 추출물로부터 분리된 것이므로 인체 독성이 적고 안전하다는 장점이 있다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 혈액 속의 LDL-콜레스테롤을 세포로 유입시켜 결과적으로 LDL-콜레스테롤 수치를 감소시킴으로써 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료를 위한 의약품 또는 건강기능성 식품 개발에 유용하게 이용될 수 있을 것이다.
도 1은 오미자 추출물로부터 분리한 30종의 화합물을 사람 유래 간암세포주인 HepG2 세포에 처리한 후 qRT-PCR을 수행하여 PCSK9의 mRNA 발현 억제활성을 확인한 결과이다.
본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 포함하는 리그난 유도체를 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) 추출물로부터 분리된 것일 수 있다. 본 발명에서 상기 오미자는 바람직하게 오미자나무의 열매를 의미한다.
본 발명의 오미자 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건하에서 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서 오미자 추출물은 물, 탄소 수 1 내지 4의 알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 또한, 오미자로부터 추출물을 추출하는 방법은 상온 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 초음파 추출 등의 다양한 방법을 통하여 추출할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
상기 제조된 추출물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다. 예컨대, 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 농축은 감압 농축기, 건조는 동결건조법 등을 수행할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 오미자 추출물은 상기 용매에 의한 추출물을 추가적으로 더욱 정제하여 분리한 분획물도 포함하는 의미이다. 상기 분획물은 부탄올, 헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 클로로포름, 물, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 분획과정을 더욱 실시하여 수득될 수 있다. 상기 분획 시 온도는 4℃ 내지 120℃일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 C1~C5 알킬이고; 단, R1 및 R2가 각각 CH2인 경우, R1 및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1~C5 알킬, 
(Tig), 또는 
(Ang)이고;
R4 내지 R6는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 C1~C5 알킬이고; 단, R5 및 R6가 각각 CH2인 경우, R5 및 R6는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H 또는 OH일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R은 C1~C5 알킬일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 OH이고;
R2는 H 또는 
이고;
R4는 C1~C5 알킬일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “유도체”는 어떤 화합물을 모체로 하여 작용기를 도입, 산화, 환원, 원자의 치환 등을 통하여 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 화합물을 의미하며, 모체 화합물의 구조와 성질을 대폭 변하지 않는 한도에서 변화된 유사한 화합물이다. 보통은 화합물 중의 수소원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다. 본 발명의 상기 유도체는 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) 추출물로부터 분리된 것을 의미한다. 그러나 본 발명의 상기 화합물은 화학적으로 합성된 것도 천연물로부터 정제된 것과 동일한 활성을 갖는다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명에서 상기 화학식 1 내지 화학식 5의 신규 화합물 또는 유도체는 오미자 추출물로부터 단일 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법에 의해 수득할 수 있다. 예컨대, 실리카겔 또는 셀라이트(celite)겔 컬럼을 이용한 여과(filtration), 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기 추출물로부터 분리된 단일 화합물은 MALDI-TOF MS(Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight Mass Spectroscopy), EI MS(Electron Ionization Mass Spectroscopy), HRESIMS(High-resolution electrospray ionisation mass spectrometry), CI(Chemical Ionization Mass Spectroscopy), FABI(Fast Atom Bombardment Ionization)와 같은 질량분석법, 적외선 분광법(IR Spectrum), 핵자기공명법(NMR, Nuclear Magnetic Resonance), 또는 CD (Circular Dichroism) 등을 이용하여 최종적으로 동정할 수 있다.
본 발명의 상기 신규 화합물 또는 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 '약학적으로 허용 가능한 염'이란, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 가족성 고콜레스테롤혈증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 가족성 고콜레스테롤혈증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 대상으로 하는 질병인 “가족성 고콜레스테롤혈증”은 상염색체 우성으로 유전되는 질환으로써 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤 수치의 상승을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 본 발명에서 가족성 고콜레스테롤혈증은 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 질환을 의미한다.
상기 PCSK9 유전자로부터 발현된 단백질은 혈액 속의 LDL-콜레스테롤을 제거하는 역할을 하는 LDL-콜레스테롤 수용체에 결합하여 이를 분해시킴으로써 혈중 LDL-콜레스테롤이 제거되지 못하게 한다. 따라서 PCSK9의 발현 또는 활성을 억제시키게 되면 LDL-콜레스테롤 수용체에 의하여 정상적으로 혈액 속의 LDL-콜레스테롤이 제거되어 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 오미자 추출물로부터 분리된 상기 화학식 1 내지 화학식 5로 표시되는 리그난 화합물이 PCSK9의 mRNA 발현을 유의하게 억제하는 활성이 있음을 직접적으로 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래 의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 4로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 5로 표시되는 리그난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 건강기능성 식품 조성물은 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “건강기능성 식품 조성물”은 담체, 희석제, 부형제, 및 첨가제 중 하나 이상을 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다. 상기 본 발명에 더 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알코올, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 외에 본 발명에 따른 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명에 다른 조성물은 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체, 부형제, 희석제, 및 첨가제의 구체적인 예로는 이에 한정하는 것은 아니나, 락토오스, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐키롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피로리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1. 오미자 추출물로부터 화합물 분리 및 구조분석
1-1. 오미자 추출물 제조
추출원료인 오미자나무의 열매(이하, 오미자)를 오리엔탈 마켓에서 구매한 후, 건조된 오미자(9 kg)에 메탄올 용매를 첨가하고 상온에 정치시킨 후 진공상태에서 건조시켜 3.34 kg의 오미자 메탄올 추출물을 수득하였다.
1-2. 화합물 분리
상기 1-1의 방법에 따라 제조한 오미자 추출물을 물에 용해시킨 후 순차적으로 n-헥산(n-hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 및 n-부탄올(n-butanol) 용매를 사용하여 분획과정을 실시하였다. 그 결과, 헥산 분획물 235.62 g, 클로로포름 분획물 68.76 g, 에틸아세테이트 분획물 264.17 g, 부탄올 분획물 868.6 g, 및 물 분획물 1606.55 g을 수득하였다. 상기 분획물들로부터 화합물을 분리하기 위해 역상 중압 액체 크로마토그래피(RP-MPLC) 및 고성능 역상 고속액체 크로마토그래피(semi-preperative RP-HPLC)를 수행하였다.
1-3. 화합물 동정 및 구조분석
상기 실시예 1-2의 방법에 따라 크로마토그래피를 수행한 결과, 신규한 2종의 화합물(1, 2) 및 이미 구조가 알려져있는 28종류의 화합물(3-30)을 분리하였다.
상기 수득된 신규한 화합물에 대하여, 1H(400MHz, CDCl3) 및 13C(100MHz, CDCl3) 핵자기공명(nuclear magnetic resonance; NMR) 분석, 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform Infrared Spectrometry; FT-IR), 및 고해상도 전기분무 이온화 질량 분석법(High-resolution electrospray ionisation mass spectrometry; HRESIMS) 분석을 수행하였으며, 결과를 하기에 나타내었다
(1) tigloylschisandrin D:
amorphous solid, [α]D20= 9.66 (c 0.2, CHCl3).CD(MeOH) nm (Δε) 238 (1.99), 252 (2.38). UV (log ε): 164.5 (3.039), 183.5 (5.066). FT-IR (ATR) v max 3575 cm-1 (OH), 2929 cm-1 (=C-H), 1738 cm-1 (C=O), 1481 cm-1 (C=C), 1123 cm-1 (-CH3). HRESIMS m/z [M+H]+485.2148 (calcd for C27H33O8 485.2175).
(2) 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylbutane-1,4-diol:
yellow oil, [α]D20=7.42 (c 0.61,CHCl3). UV (log ε): 290 (5.023). FT-IR (ATR) v max 3492 cm-1 (OH), 2989 cm-1 (=C-H), 1396 cm-1 (C=C), 1098 cm-1 (-CH3). HRESIMS m/z [M+H]+ 393.2089 (calcd for C21H29O7 393.1913).
1H 및 13C NMR 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| Position | 1 | Position | 2 | ||
| δH | δC | δH | δC | ||
| 1 | - | 151.8 | 1 | 4.48, d (6.2) | 87.3 |
| 2 | - | 140.0 | 2 | 2.31, m | 44.2 |
| 3 | - | 152.4 | 3 | 2.31, m | 44.4 |
| 4 | 6.58 | 110.5 | 4 | 4.46, d (6.2) | 87.3 |
| 5 | - | 132.3 | 5 | 1.00, d (6.6) | 12.6 |
| 6 | 2.70, d (13.7) | 40.4 | 6 | 1.05, d (6.6) | 13.2 |
| 3.35, d (13.7) | 1’ | 133.9 | |||
| 7 | - | 71.7 | 2’ | 6.98, brs | 108.9 |
| 8 | 1.88, m | 3’ | 146.5 | ||
| 9 | 2.65, d (14.1) | 33.6 | 4’ | 145.0 | |
| 2.40, dd (7.5, 14, 1) |
5’ | 6.90, brs | 114.0 | ||
| 10 | - | 133.0 | 6″ | 6.90, brs | 119.0 |
| 11 | 6.67, s | 110.0 | 1″ | 138.7 | |
| 12 | - | 147.6 | 2″ | 6.56, d (1.7) | 102.4 |
| 13 | - | 137.7 | 3″ | - | 152.4 |
| 14 | - | 149.0 | 4″ | - | 134.6 |
| 15 | - | 123.6 | 5″ | - | 148.9 |
| 16 | - | 122.8 | 6″ | 6.70, d (1.7) | 105.6 |
| 17 | 1.25, s | 30.6 | 3’-OCH3 | 3.89, s | 60.9 |
| 18 | 0.86, d (7,3) | 15.8 | 3″-OCH3 | 3.85, s | 55.8 |
| 19 | 6.03, s | 101.8 | 4″-OCH3 | 3.88, s | 55.9 |
| 6.02, s | |||||
| 20 | - | 164.5 | |||
| 21 | - | 127.6 | |||
| 22 | 6.81, q (5.7) | 139.0 | |||
| 23 | 1.70, s | 12.1 | |||
| 24 | 1.69, d (5.7) | 14.4 | |||
| 1-OCH3 | 3.46, s | 60.6 | |||
| 2-OCH3 | 3.83, s | 60.8 | |||
| 3-OCH3 | 3.89, s | 56.1 | |||
| 14-OH | |||||
또한, 이미 구조가 알려진 28종의 화합물(3-30)들은 그들의 분광학적 데이터를 종래 문헌과 비교하여 각각의 화합물을 동정하였으며, 하기에 나타낸 바와 같다.
(3) (-)-neglchinsandrin E; (4) (-)-schisandrin C; (5) schisandrin B; (6) (-)-gomisin L1; (7) (-)-gomisin M1; (8) (-)-gomisin L2; (9) (-)-rubrisandrin B; (10) (+)-schinlignansD; (11) (+)-schilignansE; (12) (+)-schisandrol B; (13) (+)-schisandrol A; (14) (+)-tigloylgomisin H; (15) (+)-angeloylgomisin H; (16) (-)-angeloylgomisin Q; (17) (-)-tigloylgomisin Q; (18) (-)-schisantherin A; (19) (-)-tigloylgomisin P; (20) (-)-angeloylgomisin P; (21) dimethyl-malate; (22) methyl-malate; (23) buthyl-1-methylmalate; (24) 1,5-dibuthyl-1’-methyl citrate; (25) 1-buthyl-1’,5’-dimethyl citrate; (26) 2-hydroxy-,5-methyl ester; (27) (+)-schisandrin A; (28) (+)-14-tigloylgomisin K3; (29) pregomisin; 및 (30) 2,3-dimethoxy-5-(4-(7-methoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2,3-dimethylbutyl)phenol
실시예
2. 오미자 추출물 유래 화합물들에 의한
PCSK9의
mRNA
발현변화 확인
상기 실시예 1에서 오미자 추출물로부터 분리한 30종의 화합물들이 PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)의 mRNA 발현에 어떠한 영향을 미치는지 확인해보고자 하였다. 이를 위해, 사람 유래 간세포주인 HepG2 세포에 상기 30종의 화합물을 각각 40 μM 농도로 처리한 후 Quantitative real-time RT-PCR을 수행하여 PCSK9 mRNA의 발현량을 확인하였다.
보다 구체적으로, 하기와 같은 과정에 따라 실험을 진행하였다. 상기 30종의 화합물을 각각 처리하고 배양한 세포들을 회수한 후 각각의 세포로부터 Trizol RNA extraction kit를 이용해 제조사의 프로토콜에 준하여 total RNA를 추출하였다. 추출한 total RNA 1 ㎍에 대하여 50 mM Tris-HCl (pH 8.3)과 함께 200 units의 역전사효소(reverse transcriptase), 500 ng의 oligo-dT 프라이머, 75 mM의 KCl, 3 mM의 MgCl2, 10 mM의 DTT, 및 1 mM dNTPs를 첨가하고 42℃에서 1시간 동안 반응시킴으로써 cDNA 합성을 실시하였다. 이후 70℃에서 15분 동안 반응시켜 cDNA 합성을 종료한 후 합성된 cDNA를 이용해 실시간 중합효소 연쇄반응(real-time polymerase chain reaction; RT-PCR)을 수행하여 DNA를 증폭시키고자 하였다. PCR 반응은 cDNA 1㎕에 대하여 iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad), 5 pmol의 순방향 프라이머(forward primer), 및 5 pmol의 역방향 프라미어(reverse primer)가 포함된 9 ㎕의 마스터 믹스(master mix)를 첨가한 후 CFX384 Real-Time PCR Detection System(Bio-Rad)을 이용해 하기의 조건에 따라 수행되었다. 증폭조건은 95℃에서 3분간 변성시킨 후 95℃에서 10초 및 55℃에서 30초 과정을 40회 반복되도록 하였다. SYBR Green I DNA dye에서 발생한 형광신호는 어닐링 단계에서 측정되었고, 증폭의 특이성은 용융곡선의 분석을 통해 확인하였다. 데이터는 CFX Manager Software (Bio-Rad)로 분석하였고, 확인하고자 하는 유전자인 PCSK9의 상대적 mRNA의 발현양은 GAPDH의 발현량으로 보정한 후 비교하였다. 유전자의 mRNA 발현량은 equation 2-(ΔΔCT)로 계산하였다. 상기 PCR 반응에서 사용한 프라이머의 서열은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
| Gene | Direction | Sequence(5′ to 3’) | 서열번호 |
| PCSK9 | Forward | GGGCATTTCACCATTCAAAC | 1 |
| Reverse | TCCAGAAAGCTAAGCCTCCA | 2 |
PCSK9 mRNA 발현량 분석 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 신규 화합물인 1, 2를 포함하여 4-10, 12-15, 22-24, 및 26번 화합물을 처리한 경우 PCSK9 mRNA의 발현이 50% 이상 억제된 것을 확인하였다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation
<120> Lignan derivatives from extracts of Schisandra chinensis (Turcz.)
Baill. and uses thereof
<130> MP15-157
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCSK9_Forward
<400> 1
gggcatttca ccattcaaac 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCSK9_Reverse
<400> 2
tccagaaagc taagcctcca 20
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물로서,
상기 조성물은, PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 2, 화학식 4, 및 화학식 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia) 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R은 C1~C5 알킬이다;
[화학식 5]
상기 화학식 5에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 OH이고;
R2는 H 또는이고;
R4는 C1~C5 알킬이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 오미자(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 건강기능성 식품 조성물로서,
상기 조성물은, PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자 과발현에 의하여 발생하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
[화학식 1]
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 2, 화학식 4, 및 화학식 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterole mia) 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R은 C1~C5 알킬이다;
[화학식 5]
상기 화학식 5에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 같거나 다르며, H 또는 OH이고;
R2는 H 또는이고;
R4는 C1~C5 알킬이다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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| KR1020160007357A KR101781726B1 (ko) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | 오미자 추출물 유래 리그난 유도체 및 이의 용도 |
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|---|---|
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| KR (1) | KR101781726B1 (ko) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190071056A (ko) | 2017-12-14 | 2019-06-24 | 한국화학연구원 | 오미자 추출물의 포접화합물 및 그 제조방법 |
-
2016
- 2016-01-21 KR KR1020160007357A patent/KR101781726B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Phytochemistry, 2015, 116, 253-261. |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190071056A (ko) | 2017-12-14 | 2019-06-24 | 한국화학연구원 | 오미자 추출물의 포접화합물 및 그 제조방법 |
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| KR20170087608A (ko) | 2017-07-31 |
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