TW200536533A - Organic compounds - Google Patents

Description

200536533 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及其作為藥品之用途，尤其是 用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供用於在發炎性或阻塞性氣管疾 病之治療中同時、依序或分別投與之藥劑，其分別或同時 包含：（A)游離或鹽或溶劑合物形式之式J化合物

OH 其中 X為-R^-Ar-R2或-Ra-Y ;

Ar表示伸苯基，其視情況經鹵基、羥基、Cl-c1(r烷基、 cvcw烧氧基、Cl_ClG_烷氧基-Ci_CiQ-烷基、苯基、經苯基 取代之烷基、經苯基取代tCi_CiG_烷氧基、經Cl_Ci〇-烧基取代之苯基或經C^Cio-烷氧基取代之苯基取代； R1及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 伸烷基且R2為氫、Ci-Cig_烷基、Cl_CiQ_烷氧 基或鹵素或R1與R2連同其所連接的射上之碳原子一起表示 5、6或7員環脂族環；

Ra為鍵或視情況經羥基、Cl-C1(r烷氧基、C6-C1G-芳基或 CVCm-芳烷基取代之q-Cw伸烷基；且 烷基、Ci-Cw烷氧基、C2-C1()-烯基或C2-C10- 99368.doc 200536533 炔基，其視情況經鹵基、氰基、羥基、CrC^o-烷基、Cl-C：1(r 烷氧基或鹵代-CrCiG-烷基取代；C3_C1(r環烷基，其視情況 稠合至一或多個苯環上且視情況經Ci-Cio-烷基、 氧基、C3-C1G-環烧基、C7-Ci4-芳烧基、C7-C14-芳燒氧基或 c6-c10芳基取代，其中c3-c10-環烷基、c7-c14-芳燒基、 C7_Ci4·芳烧氧基或C6-Cu)-芳基視情況經鹵基、經基、c1<ec1(r 院基、Ci-Ci〇-烧氧基或鹵代-Ci-C10-烧基取代； C6-C10-芳基，其視情況經鹵基、羥基'Ci-Cio-烷基、

烷氧基、CrCn-鹵代烷基、苯氧基、Cl_Cl(r烷硫基、C6_Cm_ 芳基、具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至1〇員雜環或 NRbRe取代，其中Rb及Re各自獨立地為視情況經羥基、

Ci-Cio-烷氧基或苯基取代之Ci-Cio-烷基或Rb可另外為氫； 苯氧基，其視情況經Cl-C1G-烷基、Cl_ClG_烷氧基或視情 況經CrCio-烷基或Ci-Cio-烷氧基取代之苯基取代； 具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至10員雜環，該雜環 視情況經鹵基、Ci-C10-烷基、Ci_Ci〇_烷氧基、齒代 烧基、C6-Cw芳基、cvc14_芳燒基、C7_Ci4_芳烧氧基^ CVC，烧氧羰基或4至10員雜環基-Ci-Ci〇-烧基取代； -NRdRe，其中 Rd 為氫或 10況暴且R為視情況經羥基取 代之Cl_C10 -烧基，或满样 尺κ马視情況經_基取代之C6_Ci〇芳 基’或Re為具有至少一個淨翁 衣氮、氧或硫原子之4至1 〇員雜 環’㈣㈣1^基_幽基取代之苯基取代或q 視情況、叫^0-烧基胺基或二（Ci_Ci〇_院基）胺基取代之 C6_Ci〇-^基石黃酿基； 99368.doc 200536533 SR，其中Rf為視情況經鹵基、Cl_Cl(r烷基、Ci_Ci〇-烷氧 基或Ci-Cio-鹵代烷基取代之c6-C10_芳基或c7-c14-芳烷 基；或 CONHR，其巾Rg 為 CrCio-烧基、C3-Ci〇-環烧基或 C6-Ci〇-芳基；及 (B)皮質類固醇，（A)與（B)之莫耳比為1〇〇:1至1:3〇〇。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有 效里的如上文所定義之（A)與如上文所定義之（B)之混合物 且視情況連同至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療發炎性或阻塞性氣 官疾病之方法，其包含將有效量的如上文所定義之及如 上文所定義之（B)投與需要該治療之受驗者。 本發明進一步提供如上文所定義之（A)及如上文所定義 之（B)於藥#|製備中之用途’該藥劑係用於在發炎性或阻塞 性氣管疾病的治療中藉由同時、依序或分別投與⑷及⑻ 來進行組合治療。 本說明書中所使用之術語具有以下含義： 本文所用之"視情況經取代”意謂可在一或多個位置上經 下文所列基團中之任何—個或任何組合取代之所指基團。 本文所用之鹵基"或"函素"表示屬於元素週期 前之νπ族）之元素，其可為例 （先 函素較佳為氣或氣。 “或碘。画基或 本文所用之”Cl-C10-烷基，，表示含有 ^ ^ ^ ^ 有1至10個碳原子之j 鏈或支鏈絲。Clrn較佳W々烧基。 99368.doc 200536533 本文所用之nC!-Cl 0-伸烷基π表示含有1至10個碳原子之 直鍵或支鍵伸燒基。Ci-Ci〇 -伸烧基較佳為伸燒基， 尤其為伸乙基或甲基伸乙基。 本文所用之"C2-C1(r烯基”表示含有2至10個碳原子及— 或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。"C2-C1G-烯基，，較佳為 ”c2-c4-烯基”。 本文所用之nC2_CiG-快基’’表示含有2至10個碳原子及_ 或多個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴鏈。，’C2-C1G-炔基，，較佳為 nc2_c4-炔基”。 本文所用之”C3-C1(r環烷基，，表示具有3至10個環碳原子 之環烧基’例如：單環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，其中任何基 團均可經一或多個（通常為一或兩個）Ci_C4-烷基取代；或雙 環基’諸如雙環庚基或雙環辛基。c3-c1(r環烷基較佳為 C3-C6-環烧基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環 庚基。 本文所用之”C1_c1(r鹵代烷基”表示經一或多個鹵素原子 (較佳為1、2或3個鹵素原子）取代的如上文所定義之〇1-(：10- 烷基。 本文所用之”Cl_Ci〇-烧基胺基"及，，二（c「Ci〇-烷基）胺基” 表τ分別、經一或兩個可相同或不同的如上文所定義之 cvc^o-燒基取代的胺基。Ci-Ci(r烷基胺基及二（Ci_Ci(r烷 基）胺基較佳分別為（^-(：4-烷基胺基及二（CrCU-烷基）胺基。 本文所用之，，ci-C1G•烷硫基”表示具有1至1〇個碳原子之 99368.doc 200536533 直鏈或支鏈烷硫基。Cl_Cl(r烷硫基較佳為Ci_C4_烷硫基。 本文所用之”Cl-ClG-烷氧基"表示含有1至1〇個碳原^之 直鏈或支鏈烷氧基。Cl-CIQ•烷氧基較佳為Ci_C4_烷 本文所用之"Cl-C10-燒氧基_Ci-Ci〇_烧基”表示經 烧氧基取代的如上文所定義a_cl。.燒基。C1_C1。·烧氧1 -CVC〗。-烷基較佳為c^cv烷氧基_Cl_c4_烷基。 本文所用之"Cl-C10-燒氧幾基”表示經由其氧原子與幾基 連接的如上文所定義烷氧基。 本文所用之"c6-c10-芳基"表示含有6至1〇個碳原子之單 價碳環芳族基且其可為（例如）諸如苯基之單環基或諸如蔡 基之雙環基。c6-c1G-芳基較佳為c6_c8_芳基，尤其為苯基。 本文所用之”C6-C10-芳基續醯基"表*經由其碳原子與谱 醯基連接的如上文所定義之C6_Ci。·芳基。c6芳基績酿 基較佳為c6-c8-芳基磺醯基。 本文所用之"C7-Cl4-芳烧基"表示經芳基如上文所定義之 C6_c1G-芳基取代之烷基如上文所定義之Ci-C4·烷基。 CVCu-芳烷基較佳為諸如苯基_Ci_C4_烷基之c7_c^芳烷 基’尤其為苯甲基或2-苯基乙基。 本文所用之"CVCw芳烷氧基，，表示經芳基如c6_c『芳基 取代之烧氧基如上文所定義之以4•燒氧基。C7_Ci4_芳烧 氧基較佳為諸如苯基《4_烧氧基之C”C1G_芳烧氧基，尤 其為苯甲氧基或2-苯基乙氧基。 例如，本文所用之Ar可為未經取代或經一或多個選自下 列各基之取代基取代的伸苯基：_素、經基、烧基、 99368.doc 200536533 C1-C10-烷氧基、Cl-Cl〇_烷氧基-Ci-Ci〇·烷基、苯基、或經苯 基取代烷基、經苯基取代2Ci-Cig_烷氧基、經 Ci-c1(r烷基取代之苯基及經Ci-Cig_烷氧基取代之苯基。Ar 較佳為未經取代或經一或兩個選自下列各基之取代基取代 的伸苯基··鹵素、烷基、C^C：4-烷氧基或經苯基取代 之匕弋4-烷氧基。較佳地，Ar中之一個取代基係在Rl之對位 且Ar中可選的第二及第三取代基係在…之間位。 例如，本文所用之”具有至少一個環氮、氧或硫原子之4 至1 〇員雜環可為π比洛、ϋ比略唆、π比唾 '味嗤、三峻、四唾、 噻二唑、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噁二唑、 吡啶、吡嗪、嗒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪'噁嗪、嗎 琳基n異嗤琳' 4 <、節滿或節。較佳的雜環包括 噻唑、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷及異噁唑。 4至10員雜環基燒基”表示經如上文所定義之4 至10員雜環取代的烷基如上文所定義之Ci_CiG_烷基。4至1〇 員雜環基-CrC『烷基較佳為經具有至少一個環氮、氧或硫 原子之4至8員雜環取代之烷基。 "Crcv烷基磺醯基”表示經如上文所定義之•烷基 取代之磺醯基。 "經基-CVCV烧基"表示經—或多個（較佳^、2或3個）經 基取代的如上文所定義之烧基。 例如，與其所連接的碳原子一起作為環脂族環之…及汉2 可為視情況經-或兩個Cl_c4道基取代之環戊烧環、視情況 經一或兩個CrC4-烷基取代之環己烷環、或環庚烷環，較佳 99368.doc •10- 200536533 為環戊烷環。 較佳的游離或鹽或溶劑合物形式之式〗化合物包括彼等 化合物，其中 X為-Ri-Ar-R2或-Ra-Y ;

Ar表示視情況經鹵基、Cl_Ci(r烷基、Ci_Ci(r烷氧基或經 笨基取代之烷氧基取代之伸苯基； R1及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 R1為Ci-C1G-伸烧基且R2為氫，

或R1及R2與其所連接的Ar上之碳原子一起表示5、6或7 員環脂族環；

Ra為鍵或視情況經羥基、C6-C1(r芳基或 代之C i-C丨伸烧基；且 丫為^^-烧基、Cl_ClG_烷氧基或^^-炔基；c^Cw 裱烷基，其視情況稠合至一或多個苯環上且視情況由視情 況經鹵基取代2Cl-Cl(r烷基、環烷基、C厂芳烷 基C7-Cl4-芳烷氧基取代、或由視情況經Cl_Cl(r烷基或 Ci C1G-烷氧基取代之c0_Ci(^芳基取代，· C6-Ci〇_芳基，其視 情況經^基、經基、Clm、苯氧基、Ci_c』硫基、 C6 C1G方基、具有至少一個環氮原子之4至員雜環或 NRV取代’其中各自獨立地為視情況經經基或苯基 取代之cAo-m.可另外為氫；視情況經以1❶销 基取代之苯氧基，·具有至少—個環氮或氧原子之4至 環，該雜環視情況經Cl_Cl。·炫基、C6_Ci。·芳 貝， 烧基、Cl_y炭基或仙員雜環基燒^ 99368.doc -11 - 200536533 代，-NRdRe，其中Rd為氫或Cl_Ci(r烷基且ReaCi_Ci〇_烷基， 或Re為具有至少一個環氮或氧原子之4至1〇員雜環，該^視 情況由經鹵基取代之苯基取代或Re為視情況經二（c^Ci『 烷基）胺基取代之C6-C1G-芳基磺醯基；-SRf，其*Rf為視情 況經鹵基或C^Cio-鹵代烷基取代之C6-Ci〇-芳基或c7_Ci4_芳 烷基；或-CONHRg，其中Rg為C3_Cl〇•環烷基或C6-Ci〇_芳基。 尤其較佳之游離或鹽或溶劑合物形式之式〗化合物包括 彼等化合物，其中

X為—R^Ar-R2 或-Ra-Y ;

Ar表示視情況經鹵基、Ci_Cr烷基、Ci_C4_烷氧基或經苯 基取代2Cl_C4_烷氧基取代之伸苯基； R及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 R為（^-〇4·伸烧基且R2為氫， 或R1及R2與其所連接的Ar上之碳原子一起表示5、6或7 員環脂族環，尤其為5員環脂族環；

Ra為鍵或視情況經羥基、C6_c8_芳基或c7_Ci()_*烷基取 代之伸烷基；且 烧基、CVC4-烷氧基4C2-C4-炔基；c3-c6-環烷 基，其視情況稠合至一或多個苯環上且視情況由視情況經 鹵基取代之（VC6-烷基、c^cv環烷基、c7-c10-芳烷基、 C7_C1(r芳烧氧基取代、或由視情況經Ci_C4_烷基或 烷氧基取代之C6_C8_芳基取代；c6_c8_芳基，其視情況經鹵 基、羥基、q-CV烧基、苯氧基、Ci_c4•烧硫基、€6心_芳 基、具有至少一個環氮原子之4至8員雜環或NRbRe取代，其 99368.doc -12- 200536533 中R及R各自獨立地為視情況經羥基或苯基取代之c^c^ 烧基或R可另外為氫；視情況.Ci_C4_烷氧基取代之苯氧 基’具有至少一個環氮或氧原子之4至8員雜環，該雜環視 情況經Cl_C4H C6-C8-芳基、c7_Cl0-芳㈣、Cl-c4.烧 氧羰基或4至8員雜環基_Ci_c4_烷基取代；_NRdRe，其中Rd 為氯或CVCV燒基且^為^弋^烷基，或Re為具有至少一個 裱虱或硫原子之4至8員雜環，該環視情況由經鹵基取代之 苯基取代或Re為視情況經二（C「C4_烷基）胺基取代之C6_C8_ 芳基確酿基；-SRf’其中Rf為視情況經鹵基或Ci-C4_鹵代烷 基取代之CVCV芳基或（：7-(：：1〇_芳烷基；或_c〇NHRg，其中 R%C3_cv環烷基或c6_C8_芳基。 更佳之游離或鹽或溶劑合物形式之式〗化合物包括·· 4-羥基-7-(1-羥基-2-{2_[4_(4_苯基-丁氧基）_苯基]·乙基胺 基}-乙基）-3H-苯幷-嗟嗤_2-酮；7-[(R)-2_(l，l-二甲基-2_苯 基-乙基胺基）-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H_苯幷噻唑-2-酮；4- 經基·7-{(ίΙ)·1- ·基-2-[2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-乙基胺 基l·乙基}-3H_苯幷嗟。坐-2-酮甲酸酯；7-[(r)-2-((1S，2S)-2-苯曱氧基-環戊基-胺基）-1-羥基-乙基卜4_羥基_3η-苯幷-售 唑-2-酮；及7-[(R)-2-((lS，2R)-2-笨甲氧基_環戊基胺基）―卜 經基-乙基]-4-經基-3H-苯幷嗟唾。 在式I中，相對於酚環之α碳原子帶有羥基且因此不對 稱’因此該化合物以個別光學活性異構形式或作為其混合 物存在，例如作為外消旋或非對映異構混合物。式〗化合物 包含個別光學活性R及S異構體及混合物，例如其外消旋或 99368.doc -13- 200536533 非對映異構混合物。

式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括彼等以下 酸之加成鹽：無機酸，例如，諸如氫敦酸、氫氯酸、氯溪 酉文或氫碘酸之氫_酸、硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例 如，脂族單魏酸，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁 酸，脂無羥基酸，諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸； 二羧酸，諸如順丁烯二酸或丁二酸；芳族羧酸，諸如苯甲 酸、對氣苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸， 諸如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、丨_羥基萘_2-羧酸或3_ 羥基奈-2-羧酸；及磺酸，諸如甲磺酸或苯磺酸。可藉由已 知的鹽形成程序自式I化合物製備該等鹽。醫藥學上可接受 之〉谷劑合物 般為水合物。 游離或鹽或溶劑合物形式之式〗化合物亦可由以下方式 來製備： (i)(A)使式II化合物進行反應以由氫來置換r7 R7— ίΙ>。 其中X係如上文所定義且R7表示保護基， 或（Β)使式III化合物進行反應以將基團r7、r8及r9轉化為气 保 其中X及R7係如上文所定義且R8與R9各自獨立地表示 99368.doc -14- 200536533 護基；及 (ii)回收游離或鹽或溶劑合物形式之式I化合物。 當本文引用經保護官能基或保護基時，可根據例如 Protective Groups in Organic Synthesis，T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts，John Wiley & Sons Inc，第三版，1999 中所述 之官能基的性質來選擇保護基，該文獻之引用内容亦描述 了適合於以氫來置換保護基之程序。 例如，保護基R7可為選自已知胺保護基之基團。較佳的 保遵基R包括諸如苯甲基之芳脂族基及諸如三甲基石夕烧基 之二烧基碎烧基。保護基R8及R9可分別由已知的齡系經基 保護基及醇系羥基保護基中選出。較佳的基團！^及R9包括 C1-C4-烧基，尤其為諸如異丙基及第三丁基之支鏈基團。 例如，使用已知的用於將胺保護基轉化為氳之程序或類 似程序可實現製程變體（A)。例如，當R7為苯甲基時，藉由 (例如）較佳在鈀催化劑存在下以諸如甲酸之羧酸氫解式π 化合物可將R7轉化為氫。可使用如下文實例中所述之程序 或類似程序進行此去保護反應。 使用已知的用於將羥基保護基轉化為氫之程序或類似程 序可實現製程變體（Β)。例如，當r8&r9為烷基時，藉由較 佳在鈀催化劑存在下以諸如甲酸之羧酸氫解式Iv化合物 (例如上文中用於將R7轉化為氫之描述）、或藉由以諸如甲 酉文、氫氣酸或二氟乙酸之酸單獨進行處理，可將R8及R9轉 化為氫，在兩種狀況下所得2_羥基苯幷噻唑化合物均處於 具有苯幷嗟唑酮形式之互變異構平衡中。 99368.doc -15- 200536533 可藉由還原式IV化合物來製備式II化合物

其中X及R7係如上文所定義。使用已知的將酮還原為醇之方 法或類似方法（包括不對稱還原）可實現還原作用。例如，可 在諸如脂族醇之惰性溶劑中將式1¥化合物與NaBH4反應。 適合的反應溫度為-80°C至100。(：，便利地為-5°C至5°C。可 使用已知程序或類似地如下文實例中所述來實現還原作 用。 可藉由將式V化合物

其中R8及R9係如上文所定義，與式VI化合物

V 丨 其中X及R7係如上文所定義， 反應來製備式III化合物。可使用已知的用於環氧化物_ 胺反應之程序或類似程序來實現式V化合物與式VI化合物 之反應。視情況在便利地為諸如正丁醇之醇的惰性有機溶 劑中實現反應。例如，適合的反應溫度為至溶劑回流溫 度。可使用下文實例中所述之程序或類似程序便利地實現 反應。 99368.doc •16- 200536533 可藉由將式VII化合物與濃的氫氣酸或氫溴酸反應來黎J 備式IV化合物

其中X、R7、R8及R9係如上文所述。較佳地在諸如脂族醇之 惰性有機溶劑中進行反應。 可以已知方法或類似地如下文實例中所述來製備式¥及 VI化合物。 可藉由將式VIII化合物

其中Q為氟或氣且R8及R9係如上文所定義，與諸如燒基鐘、

NaNH2或第三丁醇鉀或其兩者或兩者以上之混合物之強 驗、及式IX化合物

其中X及R7係如上文所定義，反應來製備式νπ化合物。較 佳在惰性有機溶劑（例如，諸如四氫呋喃（THF)之醚）中實現 反應。例如，適合的反應溫度可為_8〇。(：至8〇。(：。可使用下 文實例中所述之程序或類似程序實現反應。 可使用已知私序或類似地如下文實例中所述來製備式 VIII及IX化合物。 可以習知方式將游離形式之化合物轉化為鹽形式，且 99368.doc -17- 200536533 反之亦然。可獲得呈水合物或含有用於結晶之溶劑之溶劑 合物形式的游離或鹽形式之化合物。可將式^化合物自反應 混合物回收且以習知方式純化。可以習知方式獲得諸如對 映異構體之異構體，例如藉由分步結晶或自相應的經不對 稱取代（例如光學活性）之起始材料進行不對稱合成。 例如，皮質類固醇（B)可為式X化合物

或其1，2-二氫衍生物，其中 …為視情況經鹵素（較佳為氯或氟）、羥基、Ci-C4_烷氧 基、醯氧基或Ci-C4-醯硫基取代之Ci-C4-烷基，或Ra為視情 況經鹵素取代之Cl_C4_烷氧基或Ci-C4-烷硫基，或以,為5或6 員雜環硫基，或R為視情況經鹵素（較佳為氣或氟）取代之 C1-C4-烧硫基，

Rb為醯氧基且Re為氫或Ci_C/r烷基， 或R與Rc—起表示式χι基團 ，，“V xr 其中Rd為CVC4·烷基或Cs_C6-環烷基且汉❺為氫或匕-^-烷 基，

Xa與乂1)各自獨立地為氫、氣或氟。 為Ί酿氧基取代之C1-C4-烧基時，該隨氧基可為（例 如）烷基羰氧基，例如乙醯氧基、正丙醯氧基、異丙 99368.doc -18· 200536533 酿氧基或十六醯氧基；4C3_C6_環烷基羰氧基，例如環己基 缓氧基。當Ra為經醯硫基取代之Ci-c4-烷基時，該醯硫基可 為（例如）C1-C4_烷基羰硫基，例如乙醯硫基或正丙醯硫基。 當R為5或6員雜環硫基時，該雜環基可為〇_雜環基，例如 呋喃酮基。 ® R為醯氧基時，其可為（例如烷基羰氧基，例如 乙酿氧基、正丙醯氧基或正丁醯氧基；C3-C6-環烷基羰氧 基’例如環丙基羰氧基；或5或6員雜環基羰氧基，例如呋 喃甲醯氧基，或當Rb為醯氧基時，其可為基團_〇-C〇-T，其 中T為在環系統中具有3至15個原子之單價環狀有機基團。丁 較佳為具有一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的碳環基 或雜環基。 當R為CrCr烧基時，其可呈α或β構形，α構形較常見。 當1^與1^一起表示式XI基團時，作為C3_C6-環烷基之!^ 可為例如環己基。 式X皮質類固醇及其1，2-二氫衍生物包括二丙酸倍氣米 松（beclamethasone dipropionate)、布地奈德（budesonide)、 丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、糠酸莫米他松 (mometasone furoate)、環索奈德（cicles〇nide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、氟尼縮松（flunisolide)、棕櫚酸 羅氟奈德（rofleponide palmitate)、丙酸布替可特（butixocort propionate)、醋丁艾可米松（icometasone enbutate)及於 WO 03/042229、WO 03/035668、WO 02/100879、WO 02/088167 中所描述者。 99368.doc -19- 200536533 在本發明之尤其較佳實施例中，皮質類固醇（B)為布地奈 德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松或以下化合物中之任一：

布地奈德、丙酸氟替卡松及糠酸莫米他松及其製備係分 別描述於美國專利說明書US 3929768、US 4335121及US 4472393 中。 其中…為-o-co-T之式X皮質類固醇較佳為式χπ化合物

其中Τ為在環系統中具有3至15個原子之單價環狀有機基 團0

Τ較佳為具有—或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的碳環 基或雜環基。 < 在-實施例中’Τ為具有3至8個碳原+之環脂族基，例如 基’諸如環丙基、甲基環丙基、環丁基、甲基環 丁基、環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基環己基切 庚基，較佳為c3-c6-環烷基。 又 在另一實施例中， 和之雜環基，其中一 τ為具有5至10個環原子之至少部分飽 或多個環原子係選自氮、氧及硫，較 99368.doc -20- 200536533 隹具有5至7個環原子，其中一或兩個雜原子係選自氮及 虱，尤其為具有一個環雜原子之5員雜環基，諸如四氫呋喃 基或氧代四氫呋喃基。 在另一實施例中，τ為在環系統中具有5至15個原子之碳 環或雜環芳族基。例如，τ可為其中環系統未經取代或經一 或多個選自下列各基之取代基取代的芳族基··鹵素、氰基、 烧基、鹵代-Ci_C4-烧基、Ci_C4 j氧基、-烧硫 基、羥基、CVC4-醒基、Cl-C4_醯氧基、胺基、烧基 胺基、二（CVC4-烧基）胺基、Cl_c4_醯基胺基、Ci_c4_醯基 (CrCV燒基）-胺基、Ci_C4a基續醯基（Ci_C4_烧基）胺基、 C^C4-烷氧羰基或5員雜環基（通常為具有一或兩個氮原子 之N-雜環基）。一類較佳的該等芳族基為視情況經一或多個 (較佳為1、2或3個）選自下列各基之取代基取代的苯基或萘 基··氰基、CVCV院基、鹵代烧基、^^燒氧基、 鹵素、經基醯氧基、胺基、（^(^燒基胺基、二Ci_C4· 烷基胺基、Ci-CV醯基-胺基、Ci-CV醯基（C^-CV烷基）胺基、 (VCV烷基磺醯基烷基）胺基或Ci_C4_烷氧基_羰基， 尤其較佳之该等芳族基包括苯基、氰基苯基、曱苯基、二 甲基苯基、乙基苯基、（三氟甲基）苯基、二甲氧基苯基、二 乙氧基苯基、羥基苯基、（甲基胺基）苯基、（甲磺醯基甲基 胺基）-苯基及（甲氧基-羰基）苯基。 另一類較佳之該等芳族基為具有含1、2或3個環雜原子 (較佳為氮）之6員雜環之雜環芳族基，該雜環未經取代或經 一或多個（較佳為1、2或3個）選自下列各基之取代基取代： 99368.doc -21 - 200536533 鹵素、氰基、經基、c 基、二(C「C4_燒基)胺基、4:二其胺基、Cl々炫基’ Γ Γ 烷基、羥基-CVCV烷基、 鹵代-CVC4-烷基、备*上 i目涔、α π人Ζ； π 疋虱基或C1-C4_烷硫基，且該雜環 視情況稠合至苯環上。 較it的該專雜環芳族基 匕括其中雜環基在環上具有一或 兩個氮原子之彼等雜環关f I 、 衣上/、β ^ 矢土，尤其為π比唆、嘴唆、π比嘻 或σ合嗪環。尤其較佳之雜 ” Α上士 ^ 衣方無基為視情況經一或兩個選 自鹵素（尤其為氣）或C1_r 1 C4·烷基（尤其為甲基或正丁基）之取 代基取代的Μ基、㈣基及响嘻基。 另-陳佳之該等芳族基為具有含卜2或3個選自氮、氧 及硫之㈣原子之5員雜環的雜㈣族基，該雜環未經取代 H或兩個選自下列各基之取代基取代1素、Cl_C4_ 烧基、齒代-Cl-c4韻、Ci々烧氧基、Ci々燒硫基、氰 基或經基·C1々貌基且該雜環視情況稠合至苯環上。較佳 之該等雜環芳族基包括㈣雜環㈣基：丨巾雜環在環上 具有-個氮、氧或硫原子或在環上具有一個氧及一或兩個 氮原子，或在環上具有一個硫及一或兩個氮原+，尤其為 口比洛、吱喃、嗟吩…惡嗤、異喔嗤、_唾、σ比唾、呋σ丫、 噻唑或噻二唑環。尤其較佳之雜環芳族基為視情況經一或 兩個選自i素（尤其為氣或漠）、C1_C4_烷基（尤其為甲基或 乙基）、鹵代烷基（尤其為三氟甲基）、Ci_C4·烷氧基（尤 其為甲氧基）、C^C4-烷硫基（尤其為甲硫基）、氰基或羥基 -Ci-C4-烷基（尤其為羥甲基）之取代基取代的吡咯基、呋喃 基及噻吩基；視情況經一或兩個C1_C4_烷基取代之異噁唑 99368.doc -22- 200536533 基、咪嗤基、σ比嗤基、嗟嗤基或嘆二峻基；及苯幷吱喃基、 苯幷噻吩基及苯幷呋吖基。 在式XII化合物中，皮質類固醇環系統之16位上之所示甲 基可呈α或β構形。16-α-甲基化合物為較佳的。 尤其較佳之式XII化合物為彼等式XII化合物：其中所示 16-甲基具有α構形且Τ為5-甲基-2-噻吩基、Ν-甲基_2-吡咯 基、環丙基、2-吱喃基、3 -甲基-2-吱喃基、3 -甲基-2-σ塞吩 基、5 -甲基-3-異0惡0坐基、3,5-二甲基- 2- ϋ塞吩基、2,5-二甲基 -3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲基胺基）苯基、4-甲 基苯基、4 -乙基苯基、2·σ比咬基、4-嘴唆基或5 -甲基-2-11比嗓 基或所示16 -甲基具有β構形且R為環丙基。 可使用國際專利申請案WO 02/00679中所述之程序來製 備式XII化合物及其鹽，其中Τ含有鹼基。 例如，皮質類固醇（Β)亦可為非類固醇之糖皮質激素受體 促效劑，諸如彼等於 DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787 - WO 03/86294、 WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/1993 5 及 WO 04/26248 中所描述者。 本發明之藥劑可另外含有一或多種α2Α促效劑、Α2Β拮抗 劑、抗組織胺藥、卡斯蛋白酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4 拮抗劑、M3拮抗劑及PDE抑制劑或抗咳嗷藥物物質。 適合的Α2Α促效劑包括彼等於ΕΡ 409595Α2、ΕΡ 1052264、ΕΡ 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/283 19 - WO 99/24449 - WO 99/24450、 99368.doc -23- 200536533 WO 99/2445 卜 WO 99/3 8 8 77、WO 99/41267、WO 99/67263、 WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、 WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、 WO 01/27m、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、

WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045 618及 WO 04/046083 中所描述者。適合的A2B拮抗劑包括彼等於WO 02/42298中 所描述者。適合的抗組織胺藥物物質包括氫氣酸西替利嗪 (cetirizine hydrochloride)、乙醢胺苯紛（acetaminophen)、反 丁烯二酸克雷滿汀（clemastine fumarate)、異丙嗓 (promethazine)、氯雷他定（loratidine)、地氣雷他定 (desloratidine)、二苯胺明（diphenhydramine)及氫氣酸菲索 特非那定（fexofenadine hydrochloride)、艾可維斯汀 (activastine)、阿司 口米嗤（astemizole)、氮拉斯汀 (azelastine)、伊巴斯汀（ebastine)、伊匹斯汀（epinastine)、 味嗤斯汀（mizolastine)及特芬那定（tefenadine)及於JP 2004107299、WO 03/099807 及 WO 04/026841 中所揭示者。 適合的包括介白素-IP轉化酶（ICE)抑制劑之卡斯蛋白酶抑 制劑包括加拿大專利說明書2109646、EP 519748、EP 547 699、EP 590 650、EP 628550、EP 644 197、EP 644198、 WO 93/0507卜 WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、 WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/3 5 308、 WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/063 67、 WO 99/65451、WO 01/119373、US 541 1985、US 5416013、 99368.doc -24- 200536533

US 5430128、US 5434248、US 5565430、US 5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 2003 009673 7、GB 2,278,276中所揭示者，連同國際專利申 請案 WO 98/10778、WO 98/11 109、WO 98/11129 及 WO 03/32918中所揭示者。適合的LTB4拮抗劑包括US 5451700 中所描述者。適合的LTD4拮抗劑包括孟魯司特 (montelukast)及紮魯司特（zafirlukast)。適合的M3拮抗劑包 括異丙托溴銨（ipratropium bromide)、氧托漠銨（oxitropium bromide)、嗟托品（tiotropium)鹽、CHF 4226(Chiesi)及格隆 溴銨（glycopyrrolate)，連同 EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564 > WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/5 3966、WO 03/87094、 WO 04/018422、WO 04/05285 及 WO 04/96800 中所描述者， 較佳為其實例中之化合物。M3拮抗劑最佳為異丙托溴銨、 氧托溴銨或噻托品鹽。M3拮抗劑亦可為雙β-2腎上腺素受體 促效劑/毒蕈鹼拮抗劑，諸如US 2004/0167167、WO 04/74246 及WO 04/74812中所揭示者。適合的PDE4抑制劑包括 (Ariflo® GSK)、羅氣米拉（Roflumilast)(Byk Gulden)、 V-11294A(Napp) 、B AY19-8004(Bayer) 、SCH-3 5 1591

(Schering-Plough)、阿羅非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD· 12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM) CC_10004(Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、及於 WO 99368.doc -25- 200536533 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、 WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、 WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/01845 卜 WO 04/01845 7、WO 04/018465、WO 04/01843 卜 WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/01845 7、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、 WO 04/045 607 及 WO 04/03 7805 中所揭示者。 φ 雖然本發明之藥劑含有擁有β-2腎上腺素受體促效劑活 性之式I化合物，但是該藥劑可另外含有另一 β-2腎上腺素受 體促效劑。適合的額外該等β-2腎上腺素受體促效劑包括舒 喘寧（albuterol)(沙丁胺醇（salbutamol))、奥西那林 (metaproterenol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅 (salmeterol)、菲諾特羅（fenoterol)、普卡特羅（procaterol) 且尤其為福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)及其 醫藥學上可接受之鹽、及WO 00751 14中之式I化合物（呈游 • 離或鹽或溶劑合物形式），該文獻以引用的方式倂入本文 中，較佳為其實例中之化合物，尤其為下式之化合物：

及其醫藥學上可接受之鹽，連同EP 1440966、JP 05 025045、 WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、 99368.doc -26- 200536533 WO 02/76933、WO 03/2443 9、WO 03/42160、WO 03/42164、 WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、 WO 04/22547、WO 04/3292卜 WO 04/33412、WO 04/37768、 WO 04/3 7773、WO 04/3 7807、WO 04/3 9762、WO 04/39766、 WO 04/45618、WO 04/46083 及 WO 04/80964 中之化合物。 較佳係藉由吸入來投與如上文所述之藥劑或醫藥組合物 (意即（A)與（B)相混合或分開），意即（A)與（B)呈吸入形式。 藥劑之吸入形式例如可為包含推進劑中呈溶液或分散液之 活性成份（意即分別包含（A)與（B)或其混合物）的諸如氣溶 膠之霧化式組合物，或包含活性成份於水性 '有機或水性/ 有機介質中之溶液或分散液的喷霧式組合物。藥劑之吸入 形式例如可為包含推進劑中呈溶液或分散液之（A)與（B)之 混合物的氣溶膠，或含有推進劑中呈溶液或分散液中之（A) 的氣溶膠與含有推進劑中呈溶液或分散液之（B)的氣溶膠 之組合。在另一實例中，吸入形式為包含（A)與（B)於水性、 有機或水性/有機介質中之分散液的噴霧式組合物，或（A) 於該介質中之分散液與（B)於該介質中之分散液的組合。 適於用作藥劑之吸入形式的氣溶膠組合物可包含推進劑 中呈溶液或分散液之活性成份，該推進劑可選自任何此項 技術中已知的推進劑。適合的該等推進劑包括諸如正丙 烷、正丁烷或異丁烷之烴或兩種或兩種以上該等烴之混合 物；及經鹵素取代之烴，例如經氣及/或氟取代之甲烷、乙 烧、丙烧、丁烧、環丙烧或環丁烧，諸如二氣二氟甲烧 (CFC12)、三氣氟曱烧（CFC11)、1，2-二氯_i，i，2,2-四氟乙烧 99368.doc -27- 200536533 ( )或尤其為1，1，1，2-四氟乙烧（HFA134a)及 i’1，1，2,3,3,3·七氤丙烷（HFA227)、或兩種或兩種以上該等經 鹵素取代之烴之混合物。當活性成份呈推進劑中之懸浮液 存在時，意即當其以分散於推進劑中之微粒形式存在時， 氣〉谷膠組合物亦可含有潤滑劑及界面活性劑，其可選自此 項技術中已知的彼等潤滑劑與界面活性劑。其它適合的氣 心膠組合物包括不含界面活性劑或大體上不含界面活性劑 氣✓谷膠、、且β物。氣溶膠組合物可含有以推進劑重量計高 達約5重量％、例如〇 〇〇〇1至5重量％、〇 〇〇1至5重量 至3重量％、0.001至2重量％、〇 οο^重量％ 重量。/〇或0·001至0·01重量％的活性成份。當存在潤滑劑與界 ㈣性劑時’潤滑劑與界面活性劑之量以氣溶膠組合物重 量計可分別高達5%及〇.5%。氣溶膠組合物亦可含有以組合 物重量計高達30%之量的共溶劑如乙醇以尤其用於自域 定劑量吸入裝置投與。氣溶膠組合物例如可進一步含有以 組合物重量計高達20%(通常為〇.〇〇1至1%)之量的膨化劑如 糖諸如礼糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇。 在本發明之另一實施例中，吸入形式為乾粉，意即⑷鱼 ⑻係存在於乾粉中，其包含磨碎之⑷與（情況連同2 少-種醫藥學上可接受之微粒载劑，該載劑可為一 被稱作醫藥學上可接受之載齋丨的从 又之戟的材料，較佳係選自乾粉吸 入組合物中被稱作載劑的材料， χ 巴枯早醣、二醣、 夕醣之醣及諸如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖 蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、搬粉、葡聚糖、甘露醇或 99368.doc -28- 200536533 山梨醇之糖醇。尤其較佳之載劑為乳糖。組合物亦可含有 有助於避免由於濕氣使產物效能降低的化合物，例如硬脂 酸鎂。 曰 例如，乾粉可作為單位劑量内含於明膠或塑膠膠囊中或 泡殼（例如鋁或塑膠的）中以用於乾粉吸入裝置中，其可為單 劑量或多劑量裝置，（A)與（B)之劑量單位連同載劑的量較 佳使得每個膠囊中之乾粉總重量達到511^至5〇11^。或者， 乾粕可内含於適於每次致動投送例如3_25 乾粉之多劑 量乾粉吸入裝置之儲器中。 在樂劑之磨碎微粒形式中及在其中活性成份以微粒形# 存在之氣溶膠組合物中，活性成份可具有高達約i〇pm、命 如為〇·1至5 μιη、較佳為⑴叫之平均粒子直徑。當存在 微粒載劑時，其-般具有高達3〇〇 μιη、較佳高達212 _之 最大粒子直徑 且習知地具有40至1〇〇 μιη、例如為5〇至75

μπι之平均粒子直徑。可以習知方法將活性成份之粒度及當 微粒載劑存在於乾粉組合物中時微粒載劑之粒度降低至所 要私度’例如藉由於喷氣研磨機、球磨研磨機或振動研磨 機中研磨、㈣、微沉澱、喷霧乾燥、冷;東乾燥或自習知 溶劑或超臨界介質進行受控結晶。 *可使用適合於吸入形式之吸入裝置投與吸入式藥劑，該 等裝置為此項技術中熟知的。因此，本發明亦提供一種醫 某產。Π，其包含呈與一或多種吸入裝置相關之如上文所述 之吸入形式的如上文所述之藥劑或醫藥組合物。在另一態 樣中，本發明提供一種吸入裝置或兩種或兩種以上吸入裝 99368.doc -29- 200536533 置之封包，其含有呈如上文所述之吸入形式的如上文所述 之藥劑或醫藥組合物。 菖’舌性成伤之吸入形式為氣溶膠組合物時，吸入裝置可 為具備適於投送定劑量（諸如10至100 μ1，例如25至5〇 μΐ) 之組合物之閥的氣溶膠瓶，意即稱作定劑量吸入器的裝 置。適合的該等氣溶膠瓶及用於在壓力下將氣溶膠組合物 内含於氣溶膠瓶内的程序為彼等熟習吸入治療技術者所熟 知。例如，可如EP 0642992 Α中所述自塗覆罐投與氣溶膠 組合物。當活性成份之吸入形式為喷霧式水性、有機或水 性/有機分散液時，吸入裝置可為已知的噴霧器，例如習知 的諸如噴氣式喷霧器之氣動式噴霧器或超音波噴霧器，其 例如可含有U5Gm卜-般為之分散液；或手提式 噴霧器，有時將其稱作軟霧或軟喷霧吸入器，例如，諸如 AERx(Aradigm，仍）或 Aer〇d〇se(Aer〇gen)之電子受控裝 ^，或諸如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)嘴霧器之^ 械 波置’與習知喷霧器相比其允許更小的喷霧體積，例如⑺ 至100 μΐ。當活性成份之吸入形式為磨碎微粒形式時，吸入 裝置例如可為：乾粉吸入裝置，其適於自含有包含（Α)及（Β) 之劑量單位之乾粉的膠囊或泡殼投送乾粉；或多劑量乾粉 吸入(MDPI)襞置，其適於每次致動投送例如叫包含 (A)及（B)之劑量單位的乾粉。適合的該等乾粉吸入裝置為 A知的。例如，用於投送包膠形式之乾粉之適合$置為仍 3"1761中所描述者，而適合的MDPI裝置為W〇 97/2〇589 中所描述者。 99368.doc • 30 - 200536533 本發明之藥劑較佳為包含如上文所定義之（A)與如上文 所定義之（B)之混合物的醫藥組合物，較佳連同至少一種如 上文所述之醫藥學上可接受之載劑。 大體而言，化合物（A)與類固醇（B)之莫耳比可為100:1至 1:3 00，例如為50:1至1:100或20:1至1:50，較佳為10:1至 1:20，更佳為5:1至1:10、3:1至1:7或2··1至1:2。可以相同比 率分別投與化合物（Α)與類固醇（Β)。 用於吸入的尤其作為順丁烯二酸鹽或三氟乙酸鹽之化合 物（Α)之適合曰劑量可為10 pg至2000 pg，例如為10至1500 pg、10至 1000 pg，較佳為 20至 800 pg，例如為 20至 600 jug 或20至500 pg。用於吸入之類固醇（B)之適合日劑量可為20 pg 至 5 000 pg，例如為20 至 4000 pg、50 至 3000 pg、50至 2000 pg、50至 1000 pg、50至 500 pg、50至 400 pg、50至 300 pg、 50至200 pg或50至100 pg。當（B)為布地奈德時，適合的曰 劑量可為25至4800 pg，例如為25至4000 pg、25至3200 pg、 25 至 2400 pg、25 至 1600 pg ' 50至 4800 pg、50至 4000 pg、 50至 3200 pg、50至 2400 pg、50至 1600 pg、100至 4000 pg、 100至 3200 pg、100至 2400 pg、100至 1600 pg、100至 800 pg、 100至 400 pg、200至 4000 pg、200至 1600 pg、200至 800 pg 或200至400 gg，較佳為100至1600 pg。當（B)為糠酸莫米他 松時，適合的日劑量可為50 pg至2000 pg，例如為100至200 pg、100至 1600 pg、100至 1000 pg或 100至 800 pg，較佳為 200至500 pg，例如為200至400 pg。當（B)為丙酸氟替卡松 時，用於吸入之適合曰劑量可為25至2000 pg，例如為25至 99368.doc -31 · 200536533 15 00 pg、25 至 1000 pg、25 至 5 00 pg、25 至 250 pg、50至 15 00 pg' 50至 1000 pg、50至 500 pg、50至 250 pg、100至 1500 pg、 100至 1000 pg、100至 5 00 pg、100至 25 0 pg、200至 1500 pg、 200至 1000 pg或 200至 5 00 pg，較佳為 100至 1000 pg。

尤其作為順丁烯二酸鹽或三氟乙酸鹽之化合物（A)之適 合單位劑量可為10至2000 pg，例如為10至1500 pg、10至 1000 pg，較佳為 20至 800 pg、20至 600 pg或20至 500 pgo 布地奈德之適合單位劑量可為25至2400 pg，例如為50至 2400 pg、 50至2000 pg、 50至1600 pg、 50至800 pg、 50至 400 pg、50至 200 pg、100至 1600 pg、100至 800 pg、100至 400 pg 、 100至200 pg 、 200至1600 pg 、 200至800 pg或200 至400 pg，較佳為100至400 pg。用於吸入之糠酸莫米他松 之適合單位劑量可為25至2000 pg，例如為50至1500 pg、50 至1000 pg、 50至800 pg、 50至400 pg、 50至200 pg、 50至 100 pg、100至 800 pg、100至 400 pg或 100至 200 pg，較佳 為100至400 pg。用於吸入之丙酸氟替卡松之適合單位劑量 可為25至1000 pg，例如為25至5 00 pg、25至25 0 pg、25至 200 pg、50至 1000 pg、50至 5 00 pg、5 0至 250 pg、50至 200 pg、100至 1000 pg、100至 500 gg、100至 250 pg、100至 200 pg、150至 500 pg或 150至250 pg，較佳為 100至 500 pg。可 根據上文所提及的日劑量每日一或兩次投與該等單位劑 量。精確的單位及日劑量將當然視待治療之病症、患者及 吸入裝置之效率而定。 在本發明之一較佳實施例中，本發明之藥劑為醫藥組合 99368.doc -32- 200536533 物，其為例如用於自單一膠囊吸入器吸入的含有（A)及（B) 之單位劑量之膠囊中之乾粉，該膠囊適當地含有一定量的 例如上文所述之（A)之單位劑量及例如上文所述之（B)之單 位劑量、連同如上文所述之醫藥學上可接受之載劑，以使 得每個膠囊中之乾粉總重量介於5 mg與50 mg之間，例如5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、 45 mg或 50 mg o 在本發明之另一較佳實施例中，本發明之藥劑為醫藥組 合物，其為用於自多劑量乾粉吸入器之儲器投與之乾粉， 該吸入器適於每次致動投送例如3 mg至25 mg含有（A)及（B) 之單位劑量之粉末，其中（A)為順丁烯二酸鹽形式，粉末包 含以重量計20至2000份、例如60至1000份、100至500份或 100至300份之（A) ; 25至800份、例如25至500份、50至400 份或100至400份之（B);及2000至25000份、例如4000至 15 000份或4000至10000份之如上文所述之醫藥學上可接受 之載劑。 在本發明之另一較佳實施例中，本發明之藥劑為醫藥組 合物，其為如上文所述之推進劑中的包含如上文所述之比 率之（A)與（B)視情況連同如上文所述之界面活性劑及/或膨 化劑及/或共溶劑如乙醇的氣溶膠，該氣溶膠係用於自適於 每次致動投送一定量的含有（A)之單位劑量與（B)之單位劑 量或已知分數之（A)之單位劑量與已知分數之（B)之單位劑 量的定劑量吸入器來投與。因此，若（例如）吸入器每次致動 投送一半的（A)與（B)之單位劑量，則單位劑量可藉由兩次 99368.doc -33 - 200536533 致動吸入器來投與。 根據上文’本發明亦提供包含呈獨立的單位劑型之如上 文所定義之⑷與⑻的醫藥套組，該等形式適合於投 效量之⑷與（Β)。該套組適當地進—步包含—或多種用於 投與⑷與⑻之吸入裝置。例如，套組可包含—或多種適 於自膝囊投达乾粉之乾粉吸入裝置，連同含有包含⑷之劑 量單位之乾粉的膠囊及含有包含（Β)之劑量單位之乾粉的 膠囊。在另—實例中，套組可包含在其儲器中含有包含㈧ 之乾粉的多劑量乾粉吸入裝置及在其儲器中含有包含⑻ 之乾粉的多劑量乾粉吸入裝置。在另-實例中，套組可包 含含有推進劑中之句合 (Α)之軋洛膠的定劑量吸入器及含 有推進劑中之包含（B)之氣溶膠的定劑量吸入器。 本發明之藥劑在發炎性或阻塞性氣管疾病之治療中 利的，其呈現高度有效之支氣管擴張及消炎特性。例如， 與单獨使用皮質類固醇進行治療所需的彼等劑量相比，使 用本發明之组合治療可能降低給定治療效應所需的皮質類 固醉（B)之劑量，從而可能使不合需要之副作用降至最小。 詳言之’該等組合在（A)與⑻處於同一組合物中時尤盆有 利於達成高消炎效應，以便在皮質類固醇與式Ϊ化合物混合 使用時可降低給定消炎效應所需的皮質類固醇之量，從而 降低由於重複曝露於發炎性或阻塞性氣管疾病之治療^所 涉及的類固醇而引起之不合需要的副作用。此外，使用本 發明之組合（尤其是使用含有⑷與（B)之組合物）可製備且 有快速起始作用時間及長作用時效之藥劑。此外，使用二 99368.doc -34- 200536533 組合治療可製備導致肺功能顯著改良 a 可又艮之樂劑。在另一態樣 中’使用本發明之組合治療可繫借挺 … ^ j表備&供阻塞性或發炎性氣 官疾病之有效控制或該等疾病亞， 、7丙心化之減緩的藥劑。在又一 態樣中，使用含有（A)與⑻之本發明之組合物可製備降低 效㈣藥劑如沙τ胺醇或特布他林進行治療之 舄要的藥劑；因此含有（Α)血之太旅 之本發明之組合物有助於 以單一藥劑來治療阻塞性或發炎性氣管疾病。

根據本發明，發炎性或阻塞性氣管疾狀治療可為症狀 治療或預防治療。本發明所適用之發炎性或阻塞性氣管疾 病包括料類型或成因之哮喘，包括内因性（非過敏性）哮喘 及=卜=性（過敏性）哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、 支氣管哮喘、運動誘發性哮喘、職業哮喘及細菌感染所誘 發之哮喘。亦將治療哮喘理解為包含治療呈現喘鳴症狀及 經診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒”之例如年齡小於…歲之受 驗者，-類公認的受到較多醫學關注且如今常被確診為初 發或早期哮喘病之患者（為方便起見，將此特定的哮喘病症 稱作”喘鳴嬰兒症候群，，）。 由降低的症狀發作（例如急性哮喘或支氣管收縮發作）之 頻率或嚴重性、肺功能之改良或改良的氣管過度反應將證 明哮喘治療中之預防功效。其可進—步由對其它症狀治療 之需求之降低來加以證明，症狀治療意即在症狀出現時用 於或意欲限制或中止症狀發作之治療，例如消炎（例如皮質 類固醇）或支氣管擴張。詳言之，哮喘中之預防益處可在易 患”早晨急壓觸診，，之受驗者中顯而易見。”早晨急壓觸診" 99368.doc -35- 200536533 為大多數哮喘患者所共有之公認哮喘症狀且其特徵為在 晨約4至6時之間之哮喘發作，意即一般在與任何先前所= 與之症狀哮喘治療大體上遠離之時刻。 又 本發明所適用之其它發炎性或阻塞性氣管疾病及病症包 括急性/成人肺損傷（ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)、囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺部、氣管或肺疾病 (COPD、C0AD或C0LD),包括慢性支氣管炎及肺氣腫 氣管擴張症及其它藥物治療（尤其為其它的吸入藥物治療） 春所引起的氣管過度反應的惡化。本發明所適用之其它發炎 性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或成因之塵肺症（一般 為職業的發炎性肺疾病，不管慢性或急性常伴隨氣管障礙 且不時地反覆吸入粉塵），例如包括鋁塵肺症（alumin〇sis)、 炭肺症（anthracosis)、石棉肺症（asbestosis)、石末肺症 (chalicosis)、鳥毛肺症（ptilosis)、鐵肺症（sider〇sis)、矽肺 症（silicosis)、煙草中毒（tobacosis)及棉肺症（byssin〇sis)。 【實施方式】 鲁 由以下實例說明本發明。 製備實例1 :化合物E1 4_羥基·7-(1-羥基_2-{2-[4_(4·苯基-丁氧基）·苯基卜乙基胺 基}-乙基）-3Η-苯幷嗓嗤_2·酮 於室溫下將鈀黑（〇·2 g)逐份添加至7_[2_(苯甲基 -{。-[‘(‘苯基-丁氧基卜苯基卜乙基卜胺基丨小羥基—乙基卜‘ 羥基-3H-苯幷噻唑-2-酮（〇·29 g)於曱酸（1〇 ml)中之溶液 中。1小時後，藉由過濾移除催化劑且使濾液在 99368.doc -36- 200536533 CH3CO2CH2CH3與水性NaHC〇3之間分溶。蒸發 ch3co2ch2ch3層且自己烷/ch3co2ch2ch3再結晶以得到 標題化合物。MS (ES + ) 479。 製備實例2 :化合物E2 7-[(1^)-2_(1，1-二甲基-2-苯基-乙基胺基）_1-經基-乙基】_心 羥基-3H-苯幷噻唑-2-酮 於室溫下攪拌（R)-1 -(4-第三丁氧基-2·異丙氧基-笨幷嗟 唑-7_基）-2-(1，1_二甲基-2-苯基-乙基胺基）-乙醇於甲酸（1〇 ml)中之溶液。48小時後藉由LCMS顯示反應完成。蒸發甲 酸且藉由逆相層析（ISOLUTE FLASH C18，0-50%於水中之 甲基亂（〇· 1 % TFA))來純化以得到標題化合物。]yjs (ε§ + ) m/e 359 (MH+)。 製備實例3 :化合物E3 4-羥基 _7-{(R)_l-羥基 _2_[2-(5,6,7,8_ 四氩 _萘_2_基）-乙基 胺基]-乙基}·3Η-苯幷噻唑-2-酮甲酸醋 於室溫下將飽黑（0.4 g)逐份添加至（R)_2-{苯甲基 -[2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-乙基]-胺基}小(4-第三丁氧基 -2-異丙氧基-苯幷噻唑_7•基）_乙醇（〇·4() g)於甲酸（5 ^1)中 之溶液中。24小時後，藉由過濾移除催化劑。蒸發甲酸且 藉由逆相層析（ISOLUTE FLASH C1 8，0-50%於水中之甲基 氰（0.1%甲酸））來純化以得到標題化合物。MS (ES + ) m/e 385 (MH+)。 製備實例4 :化合物E4 7_[(R)-2_((1S，2S)_2-苯曱氧基-環戊基胺基）小羥基-乙 99368.doc -37- 200536533 基卜4-經基-3H_苯幷喧嗤_2_酮 將（R)-2-((lS，2S)-2_苯甲氧基-環戊基胺基）小(4-第三丁 氧基-2-異丙氧基-苯幷σ塞嗤_7_基）_乙醇（1〇 g，2〇 mmol)溶解 於異丙醇（100 ml)中。添加1 M HC1(50 ml)且將反應混合物 於80°C下加熱24小時。於真空中移除異丙醇且使殘餘物在 乙酸乙酯（50 ml)與飽和NaHC03之間分溶。將有機層以鹽水 (50 ml)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。 藉由自乙醇結晶來純化標題化合物。MS (ES+) w/e 401 φ (ΜΗ+)。 製備實例5 :化合物Ε5 實例154: 7_[(R)_2-((1S，2R)_2_苯甲氧基·環戊基胺基）-；!-經基-乙基]-4-經基·3Η-苯幷嗟嗤-2-酮 將（R)-2-((lS，2R)-2-苯甲氧基·環戊基胺基）_卜(4_第三丁 氧基-2_異丙氧基-本幷σ塞嗤^-基）_乙醇（460 mg，0.92 mmol) 溶解於異丙醇（5 ml)中。添加1 M HC1(2.5 mL)且將反應混合 物於80°C下加熱24小時。於真空中移除異丙醇且使殘餘物 _ 在乙酸乙酯（5〇 ml)與飽和NaHC〇3之間分溶。將有機層以鹽 水（50 ml)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中移除溶劑 以得到標題化合物。MS (ES + ) m/e 40 1 (MH+) 〇 製備中間化合物 如下製備用於製備不易由市售購得之實例化合物的特定 化合物： 第三丁氧基-5_氟-苯基胺 在氫氣氛下將1-第三丁氧基-4-氟-2-確基-苯（225 g，由程 99368.doc •38- 200536533 序 T. F· Woiwode等人乂 〇rg. 1998, 63, 9594製備）之 CH3〇H(1.5 1)溶液中之氧化始（17 g)懸浮液攪拌18小時。經 由Celite™過濾材料過濾且蒸發以得到標題化合物。 (CDC13, 376 MHz) ; -43.4。 1- 第三丁氧基_4_氟_2_異硫氦基-苯 將二硫化碳（38.6 ml)添加至2-第三丁氧基_5_氟-苯基胺 (5 8.8 g)及三乙基胺（89·5 ml)於甲苯（66 ml)中之溶液中且將 反應混合物於室溫下攪拌18小時，接著蒸發。向殘餘物中 添加氣仿（200 ml)及三乙基胺（44·9 ml),冷卻且隨後添加氣 甲酸乙酯（3 0.8 ml)。〇。〇下歷經15分鐘後，將反應混合物依 序以水性3N HC1、飽和鹽水、飽和NaHC〇3及飽和鹽水洗 條’接著蒸發以得到標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7·1〇·7·03 (m，1H)，6.93-6.87 (m，1H)，6·86·6·80 (m，1H)， 1·43 (s，9H) 〇 (2-第三丁氧基氟-苯基）-硫代胺基甲酸O-異丙酯 使1-第三丁氧基氟_2_異硫氰基-苯（50·0 g)及三乙基胺 (31 ml)於異丙醇（17〇 ml)中之溶液回流48小時。蒸發反應混 合物’隨後進行溶離劑為20:1己烷：CH3c〇2CH2CH3之矽膠 急驟管柱層析以得到標題化合物。4 nmr (CDC13，400 MHz); 8.60 (br s，1H)，7.38 (br s，1H)，7.50-6.87 (m，1H)， 6.67-6.58 (m? 1H), 5.64-5.50 (m5 1H), 1.43-1.32 (m? 6H)5 1.32-1.25 (s5 9H) 〇 2- (苯甲基-{2-[4-(4·苯基-丁氧基）·苯基卜乙基}-胺 基）-1-(4-第三丁氧基-2_異丙氧基·苯幷噻唑_7_基乙酮 99368.doc -39- 200536533 於- 78C下將第三丁基經於戊烧 中之溶液（12.3 1111，1.7]^) 添加至（2-第三丁氧基氟-苯基硫代胺基甲酸〇異丙酯 (3.20 g)於四氫呋喃（10 ml)中之溶液中，經1小時將溶液溫 至-20°C ’接著重新冷卻至_78。〇且於_78°c下添加2-(苯甲基 ]2·[4-(4-苯基-丁氧基）_苯基]-乙基}-胺基）-N-甲氧基_N-甲 基-乙贐胺於四氫呋喃（1 〇 ml)中之溶液。將反應混合物溫至 室溫且在水性NHWl與CH3C02CH2CH3之間分溶。蒸發 CH3C02CH2CH3層且進行溶離劑為4:1己烷：CH3C02CH2CH3 之矽膠管柱層析以得到標題化合物。MS (ES+) 665。 7-[(苯曱基-{2-[4_(4-苯基·丁氧基）_苯基】-乙基卜胺基）_乙 醯基】-4-羥基-3H-苯幷噻唑_2_酮 在50°C下加熱2-(苯甲基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基）-苯基]-乙 基卜胺基）-1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯幷噻唑_7_基）_乙 酮（2.49 g)於異丙醇（20 ml)及濃氫漠酸（20 ml)中之溶液。3 小時後，使反應混合物在CH3C〇2CH2CH3與水之間分溶且將 CH3C〇2CH2CH3層以水性NaHC〇3洗滌接著以鹽水洗滌。蒸 發CH3C〇2CH2CH3層且進行溶離劑為4:1己 烧：CH3C〇2CH2CH3之石夕膠管柱層析以得到標題化合物。MS (ES+) 567 〇 7-[2-(苯甲基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基）_苯基】·乙基卜胺 基）-1-羥基-乙基]-4-經基-3H-苯幷嘆嗤-2-酮 在〇°C下將NaBH4(2.67 g)逐份添加至7_[(苯甲其 -{2-[4-(4-苯基-丁氧基）-苯基]-乙基卜胺基）_乙醯基]·‘羥基 -3H-苯幷噻唑_2_酮（0·4〇 g)於CH3OH(15 ml)中之溶液中。3〇 99368.doc -40- 200536533 分鐘後’使反應混合物在CH3C〇2CH2CH3與水之間分溶。蒸 發CH3C〇2CH2CH3層且進行溶離劑為1:1己 院ΤΗ/ΟΚΗΑΗ3之石夕膠管柱層析以得到標題化合物。MS (ES+) 569。 1-(4-第三丁氧基-2·異丙氧基-笨幷噻唑基）_2-氣-乙酮 在-78 C下將第二丁基裡（22.7 m卜ΐ·7 Μ於戊烷中）逐滴添 加至（2-第二丁氧基-5-氟·苯基）·硫代胺基甲酸〇_異丙酯 (5.00 g)於THF(20 ml)中之溶液中。接著使此溶液溫至_2(rc 且添加亂化鐘（2·12 g)及亂化銅（1)(2.24 g)於THF(50 ml)中 之經乾燥混合物。15分鐘後，添加氣乙隨氣（4 36 g)且使反 應混合物溫至0°C。將此溫度維持1小時且接著藉由添加飽 和水性NH4C1(5 ml)來中止反應混合物。使反應混合物在乙 酸乙酯（250 ml)與水（250 ml)之間分溶。將有機層以水（25〇 ml)及鹽水（250 ml)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中 移除溶劑。藉由急驟管柱層析（二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯 10:1)獲付標題化合物。MS (ES + ) m/e 34 1 (MH+) 〇 (R)· 1-(4 -第二丁氧基-2-異丙氧基-苯幷嘆嗤基）-2 -氱· 乙醇 將硼烷-THF複合物（14.64 m卜1 Μ於THF中）逐滴添加至 (1R，2S)-(+)小胺基-2-茚滿醇（〇·22 g)於THF(50 ml)中之溶 液中且將溶液於室溫下攪拌15分鐘。接著經丨小時逐滴添加 1-(4-第二丁氧基異丙氧基-苯幷嗟。坐-7_基>2-氯-乙酮 (5.00 g)於THF(5 0 ml)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪 拌另外15分鐘且接著藉由添加〇·2 μ h2S04(5 ml)中止反應 99368.doc -41 - 200536533 混合物。使反應混合物在乙酸乙(200 ml)與0.2 Μ H2S04(200 ml)之間分溶。將有機層以水（200 ml)及鹽水（200 ml)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中移除溶劑以得到 標題化合物。MS (ES+) m/e 344 (MH+)。 4-第三丁氧基·2·異丙氧基-7-(R)-氧，元基-苯幷噻唑 使（R)-1-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基·苯幷噻唑-7-基）·2_ 氣-乙醇（4.70 g)及碳酸鉀（7.48 g)於丙酮（250 ml)中之混合 物回流4 8小時。使反應混合物冷卻，過遽且於真空中移除 溶劑以得到標題化合物。MS (ES + ) m/e 308 (MH+)。 (R)-2-{苯甲基-[2_5,6,7,8-四氩-萘-2-基】·乙基·胺 基}-丨-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯幷噻唑-7·基）-乙醇 將4-第三丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-氧呒基-苯幷噻唑 (3.5 0 g)及苯甲基-[2·(5,6,7,8_四氫-萘_2_基）-乙基]•胺（3·〇3 g)於1-丁醇（25 ml)中之溶液於ll〇°C下攪拌。18小時後藉由 TLC顯示反應完成。藉由急驟管柱層析（二氧化石夕，異己烧/ 乙酸乙酯10:1)純化後獲得標題化合物。iH nmr(CDCl3, 400 MHz); 7.35-7.20 (m，5H)，7·00-6·95 (m，3H)，6.90-6.80 (m， 2H)，5·45 (m，1H)，4.70 (m，1H)，3.95 (d，1H)，3.55 (d，1H)， 2.85 (m，6H)，2·70 (m，4H)，1.75 (m，4H)，1.45 (m，6H)，1.35 (s, 9H) 〇 (R)-l-(4-第三丁氧基-2-異丙氧基-苯幷噻唑冬 基）-2-(1，1_二甲基_2_苯基_乙基胺基）_乙醇 將苯丁胺（0.728 g，4.89 mmol)及Ν,Ο-雙（三曱基矽烷基） 乙醯胺（0.496 g，2.44 mmol)於無水DMF(1 ml)中之溶液於 99368.doc -42- 200536533 室溫下攪拌30分鐘。添加4-第三丁氧基-2-異丙氧基-7_(R)-氧口元基_苯幷噻唑（〇·75 g，2.44 mmol)於無水DMF(1 ml)中之 溶液且將反應混合物於8〇°C下攪拌。18小時後藉由TLC顯示 反應完成。藉由急驟管柱層析（二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯 1:1)純化後獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 45 7 (MH+) 〇 (R)-2-((lS，2S)-2-苯甲氧基-環戊基胺基）-:1-(4-第三丁氧 基-2-異丙氧基-苯幷噻唑_7_基）_乙醇 將4-第三丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-氧叹基-苯幷噻唑 (13.2 g，42.94 mmol)及（lS，2S)-2-苯甲氧基-環戊基胺（10.68 g，55.82 mmol)置於具有二乙二醇二甲醚（4〇 ml)之燒瓶中 且於115°C下加熱反應混合物。17小時後藉由TLC顯示反應 完成。將反應混合物冷卻且在庚烷（200 ml)與水（200 ml)之 間分溶。將有機層經MgS04乾燥，過濾且於真空中移除溶 劑。藉由自異丙醇結晶來純化標題化合物。MS (ES + ) m/e 499 (MH+) 〇 (lR，2S)-2·胺基環戊酵氩氱酸鹽 由 Schaus，Scott Ε·; Larrow，Jay F·; Jacobsen，Eric Ν· Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides· Journal of Organic Chemistry (1997)，62(12)， 4197_4199之程序製備標題化合物。 (lS，2R)-2-(2-羥基-環戊基）-異吲哚-i，3-二酮 將（lR，2S)-2·胺基環戊醇氫氣酸鹽（1〇 g，72.73 mmol)、 鄰苯二甲酸酐（10.76 g，72.73 mmol)及二異丙基胺（11.26 99368.doc -43- 200536533 g，87.27 mmol)置於燒瓶中且加熱至13(TC。2小時後藉由 TLC顯示反應完成。使反應混合物冷卻且在乙酸乙g旨（2〇〇 ml)與2 Μ氫氯酸（200 ml)之間分溶。將有機層以水（丨〇〇〇 ml)、飽和 NaHC〇3(l〇〇 ml)及鹽水（1〇〇 ml)洗滌，經 MgS04 乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（二氧 化矽，異己烷/乙酸乙酯1:1)純化後獲得標題化合物。iHnmr (CDC13, 400 MHz) ;7·85 (m，2H)，7.70 (m，2H)，4.50 (m，1H)， 4·30 (m，1H)，2·95 (d，1H)，2·45 (m，1H)，2.00 (m，3H)，1.85 (m，1H)，1·60 (m，1H)。 (lS，2R)-2-(2-苯甲氧基-環戊基）·異吲蜂_i，3_二酮 在氫氣氣下將（IS，2R)-2-(2-經基-環戊基）-異σ引τι朵_1，3_二 酮（7.50 g，32.47 mmol)溶解於無水DMF(15 ml)中。將溶液 冷卻至0°C且添加氫化鈉（〇·78 g，32·47 mmol)。將反應混合 物於室溫下攪拌3 〇分鐘且接著於冰上冷卻。逐滴添加苯甲 基溴（6.11 g，35.71 mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌18 小時。藉由TLC顯示反應完成。使反應混合物在乙酸乙酯 (200 ml)與水（200 ml)之間分溶。將有機層以鹽水（1〇〇 ml) 洗務’經MgSCU乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急 驟管柱層析（二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯1〇:1)純化後獲得 標題化合物。4 nmr (CDC13, 400 MHz); 7.80 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7.10 (m，5H)，4.65 (q5 1H)，4.50 (d，1H)，4.35 (d， 1H)，4.00 (q，ih)，2.70 (m，1H)，2.00 (m，4H)，1·50 (m，1H)。 (lS，2R)-2-苯甲氧基-環戊基胺 將（lS，2R)-2-(2-苯曱氧基-環戊基異吲哚，3-二酮（5.50 99368.doc -44- 200536533 g，17.13 mmol)溶解於EtOH(175 ml)中。添加乙酸（3·〇8 g， 51·40 mmol)及單水合肼（2·57 g，51·40 mm〇1)且使反應混合 物回流2小時，冷卻，過濾出任何固體且於真空中移除溶 劑。使殘餘物在乙酸乙酯（100 ml)與2 μ氫氣酸（1 〇〇 ml)之間 分溶。將水層以2 M NaOH驗化至pH 12且以乙酸乙酯（3x50 ml)萃取。將有機層以鹽水（1〇〇如）洗滌，經MgS〇4乾燥， 過濾且於真空中移除溶劑以得到標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.80 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7·10 (m，5H)， 籲 4.65 (q5 1H), 4.50 (d5 1H), 4.35 (d, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.70 (m，1H)，2.00 (m，4H)，1.50 (m，1H)。 (R)_2-((1S，2R)_2-苯甲氧基-環戊基胺基）“，(‘第三丁氧 基_2_異丙氧基-苯幷嘆嗤·7_基）_乙醇 使用類似於彼等用於製備4_第三丁氧基-2-異丙氧基 -7-(R)_氧％基-苯幷噻唑之程序自（R)_1-(4-第三丁氧基_2_ 異丙氧基本幷嗟嗤-7-基）-2-氣-乙醇及（1 S，2R)-2 -苯甲氧基一 環戊基胺製備此化合物。MS (ES + ) m/e 499 (MH+) 〇 _ 實例1_60 製備適用於如US 3991761或EP 1270034中所述之膠囊吸 入器之明膠膠囊’各膠囊均含有藉由混合經磨碎至平均粒 子直徑1至5 μχη之化合物E1及布地奈德與粒子直徑小於212 μι^單个合乳糖所獲得之乾粉，該等量係示於下表中： 實例 化合物El(份） 布地奈德(份） 乳糖(份） 1 20 100 19880 2 40 100 19860 3 80 100 19820 99368.doc 200536533

4 100 100 19800 5 120 100 19780 6 140 100 19760 7 160 100 19740 8 180 100 19720 9 200 100 19700 10 220 100 19680 11 240 100 19660 12 300 100 19600 13 500 100 19400 14 1000 100 18900 15 2000 100 17900 16 20 100 24880 17 40 100 24860 18 80 100 24820 19 100 100 24800 20 120 100 24780 21 140 100 24760 22 160 100 24740 23 180 100 24720 24 200 100 24700 25 220 100 24680 26 240 100 24660 27 300 100 24600 28 500 100 24400 29 1000 100 23900 30 2000 100 22900 31 20 200 14780 32 40 200 14760 33 80 200 14720 34 100 200 14700 35 120 200 14680 36 140 200 14660 37 160 200 14640 38 180 200 14620 39 200 200 14600 40 220 200 14580 41 240 200 14560 99368.doc -46- 200536533 42 300 200 14500 43 500 200 14300 44 1000 200 13800 45 2000 200 12800 46 20 200 24780 47 40 200 24760 48 80 200 24720 49 100 200 24700 50 120 200 24680 51 140 200 24660 52 160 200 24640 53 180 200 24620 54 200 200 24600 55 220 200 24580 56 240 200 24560 57 300 200 24500 58 500 200 24300 59 1000 200 23800 60 2000 200 22800

實例61·90 重複實例1 -60，但以糠酸莫米他松置換布地奈德且使用 下表中所示之量： 實例 化合物Ε1(份） MF (份） 乳糖(份） 61 20 100 24880 62 40 100 24860 63 80 100 24820 64 100 100 24800 65 120 100 24780 66 140 100 24760 67 160 100 24740 68 180 100 24720 69 200 100 24700 70 220 100 24680 71 240 100 24660 72 300 100 24600 73 500 100 24400 99368.doc -47- 200536533 74 1000 100 23900 75 2000 100 22900 76 20 200 14780 77 40 200 14760 78 80 200 14720 79 100 200 14700 80 120 200 14680 81 140 200 14660 82 160 200 14640 83 180 200 14620 84 200 200 14600 85 220 200 14580 86 240 200 14560 87 300 200 14500 88 500 200 14300 89 1000 200 13800 90 2000 200 12800

實例91-135 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μιη之化合物El及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μιη之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量示於下表中： 實例 化合物Ε1(份） FP(份） 乳糖(份） 91 20 100 4880 92 40 100 4860 93 80 100 4820 94 100 100 4800 95 120 100 4780 96 140 100 4760 97 160 100 4740 98 180 100 4720 99 200 100 4700 100 220 100 4680 101 240 100 4660 102 300 100 4600 99368.doc -48- 200536533

103 500 100 4400 104 1000 100 3900 105 2000 100 2900 106 20 200 9780 107 40 200 9760 108 80 200 9720 109 100 200 9700 110 120 200 9680 111 140 200 9660 112 160 200 9640 113 180 200 9620 114 200 200 9600 115 220 200 9580 116 240 200 9560 117 300 200 9500 118 500 200 9300 119 1000 200 8800 120 2000 200 7800 121 20 250 14730 122 40 250 14710 123 80 250 14670 124 100 250 14650 125 120 250 14630 126 140 250 14610 127 160 250 14590 128 180 250 14570 129 200 250 14550 130 220 250 14530 131 240 250 14510 132 300 250 14450 133 500 250 14250 134 1000 250 13750 135 2000 250 12750 實例 136-180 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1 -5 μιη之化合物E1及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μιη之單水合乳糖來製備適 99368.doc -49- 200536533 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係直接示於上表中且亦含有〇.5重量％之硬 脂酸鎮。 實例 181-208

藉由以下操作製備氣溶膠調配物：將微粉化之活性成份 化合物E1及糠酸莫米他松/丙酸氟替卡松及必要時之乳糖膨 化劑分配入小瓶中，以計量閥密封小瓶，將預混合之乙醇/ 推進劑及可選界面活性劑經閥注入小瓶中且使小瓶經受超 音波能量以分散固體粒子。所用的組份及量示於下表中： 實例 化合物E1 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份） 乳糖 (份） 181 2 10 36500 60750 2500 - 70 182 4 10 3410 6340 230 0.3 - 183 8 10 97000 - 2500 - 90 184 10 10 30500 67000 2500 0.5 100 185 12 10 3150 6550 250 1 - 186 14 10 3700 6050 250 0.8 - 187 16 10 3800 5900 230 0.4 - 188 18 10 4700 5050 250 1 - 189 20 20 3600 6150 225 1 - 190 22 20 3500 6200 230 1 - 191 24 20 98000 - 2500 1 - 192 30 20 3900 5900 250 1 - 193 2 20 30000 67000 2250 0.2 90 194 10 20 3500 6200 250 0.5 - 195 14 20 3200 6500 230 1 - 196 18 20 3100 6200 225 0.8 讎 197 20 20 3150 6100 225 1 - 198 24 20 30000 60000 2000 0.8 - 實例 化合物E1 (份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份） 乳糖 (份） 199 4 10 34000 63000 2250 0.3 50 200 8 10 92000 - 2500 0.5 70 99368.doc -50- 200536533 201 12 10 3000 5500 200 - 202 16 10 2500 5000 200 0.3 - 203 20 10 2000 3000 150 0.2 - 204 30 10 2000 2000 150 0.2 - 205 8 20 20000 25000 1500 0.2 - 206 12 20 2500 2500 200 0.2 - 207 20 20 2000 2000 150 0.2 - 208 30 20 20000 20000 1500 0.2 - 實例 209-244 重複實例91_135之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟 替卡松且使用下表中所示之量：

實例 化合物E1(份） MF(份） 乳糖(份） 209 100 100 4800 210 200 100 4700 211 300 100 4600 212 400 100 4500 213 500 100 4400 214 600 100 4300 215 700 100 4200 216 800 100 4100 217 2000 100 2900 218 100 200 4700 219 200 200 4600 220 300 200 4500 221 400 200 4400 222 500 200 4300 223 600 200 4200 224 700 200 4100 225 800 200 4000 226 1200 200 3600 227 100 400 4500 228 200 400 4400 229 300 400 4300 230 400 400 4200 231 500 400 4100 232 600 400 4000 99368.doc -51 - 200536533 233 700 400 3900 234 800 400 3800 235 100 100 9800 236 200 100 9700 237 300 100 9600 238 400 100 9500 239 500 100 9400 240 100 200 9700 241 200 200 9600 242 300 200 9500 243 400 200 9400 244 500 200 9300

實例 245-280 使用直接示於上表中之量且包括0.5重量％之硬脂酸鎂， 重複實例91-135之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟替 卡松。 實例 281-317 重複實例18 1-208之程序，但使用下表中所示之量，在一 些實例中省略乙醇： 實 例 化合物 E1(份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份） 乳糖(份） 281 20 20 5000 - 200 0.5 - 282 40 2 2500 2500 - - - 283 75 25 1500 3500 500 - 1 284 20 20 3600 6150 225 - 0.5 285 2 20 30000 67000 - - - 286 14 20 3200 6500 1500 - 4 287 20 20 3150 6100 1500 4 288 10 20 4700 5050 500 - 0.2 289 60 20 10000 10000 - - - 290 60 20 10000 10000 200 - - 291 60 20 10000 10000 0.5 - 292 30 20 8000 12000 - 1 1 293 40 20 5000 15000 500 0.5 0.5 99368.doc -52- 200536533 294 50 20 9000 11000 400 0.8 0.2 295 20 20 4600 5000 400 0.4 0.2 296 30 10 20000 25000 - - 297 40 10 20000 30000 - - - 298 60 10 35000 65000 - - 實 例 化合物 E1(份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份) 乳糖(份) 299 20 10 5000 5000 - - 1 300 10 10 3650 6350 - - 1 301 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5 302 30 20 7400 7600 100 - - 303 40 20 8300 6700 200 0.5 - 304 60 20 3100 6900 300 1 - 305 10 10 8000 12000 - - - 306 50 20 1600 3400 500 2 0.5 實 例 化合物 E1(份） Bud (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份） 乳糖(份） 307 10 20 5500 4500 - - - 308 2 20 3500 6500 - - 1 309 1 20 2500 7500 - - 1 310 20 20 3800 6100 100 0.5 _ 311 15 20 3300 6600 100 0.5 0.5 312 30 20 3600 5900 500 4 - 313 40 20 4600 4900 500 3 - 314 30 10 3100 6800 100 0.2 0.5 315 40 10 1400 3100 500 0.2 - 316 60 10 8000 12000 - - 1 317 80 10 30000 70000 - - -

實例 318-326 重複實例1 8 1 -208之程序，但使用山梨糖醇酐三油酸酯 (ST)作為界面活性劑來置換油酸，該等成份之量示於下表 中·· 實例 化合物 E1(份） MF(份) HFA134a(份) HFA227(份) 乙醇 (份） ST (份) 乳糖 (份） 318 60 40 10000 10000 300 4 - 319 60 20 8000 12000 200 8 - 99368.doc -53 - 200536533 320 50 20 12000 8000 400 10 - 321 40 20 5000 5000 600 2.5 1 322 30 20 3500 6500 - 4 2 323 20 20 6000 4000 - 3 3 324 10 20 4500 5500 100 2 1 325 20 10 4100 5900 50 1 2 326 15 5 1550 3450 200 0.5 1 實例 327-386

製備適用於如US 3991761或EP 1270034中所述之膠囊吸 入器之明膠膠囊，各膠囊均含有藉由混合經磨碎至平均粒 子直徑1至5 μηι之化合物E2及布地奈德與粒子直徑小於2 12 μηι之單水合乳糖所獲得之乾粉，該等量示於下表中： 實例 化合物Ε2 (份） 布地奈德（份） 乳糖(份） 327 4 100 19880 328 8 100 19860 329 16 100 19820 330 20 100 19800 331 24 100 19780 332 28 100 19760 333 32 100 19740 334 36 100 19720 335 40 100 19700 336 44 100 19680 337 48 100 19660 338 60 100 19600 339 100 100 19400 340 200 100 18900 341 400 100 17900 342 4 100 24880 343 8 100 24860 344 16 100 24820 345 20 100 24800 346 24 100 24780 347 28 100 24760 348 32 100 24740 99368.doc -54- 200536533

349 36 100 24720 350 40 100 24700 351 44 100 24680 352 48 100 24660 353 60 100 24600 354 100 100 24400 355 200 100 23900 356 400 100 22900 357 4 200 14780 358 8 200 14760 359 16 200 14720 360 20 200 14700 361 24 200 14680 362 28 200 14660 363 32 200 14640 364 36 200 14620 365 40 200 14600 366 44 200 14580 367 48 200 14560 368 60 200 14500 369 100 200 14300 370 200 200 13800 371 400 200 12800 372 4 200 24780 373 8 200 24760 374 16 200 24720 375 20 200 24700 376 24 200 24680 377 28 200 24660 378 32 200 24640 379 36 200 24620 380 40 200 24600 381 44 200 24580 382 48 200 24560 383 60 200 24500 384 100 200 24300 385 200 200 23800 386 400 200 22800 99368.doc -55- 200536533 實例 387-416 重複實例327-386，但以糠酸莫米他松置換布地奈德，且 使用下表中所示之量：

實例 化合物E2(份） MF (份） 乳糖(份） 387 4 100 24880 388 8 100 24860 389 16 100 24820 390 20 100 24800 391 24 100 24780 392 28 100 24760 393 32 100 24740 394 36 100 24720 395 40 100 24700 396 44 100 24680 397 48 100 24660 398 60 100 24600 399 100 100 24400 400 200 100 23900 401 400 100 22900 402 4 200 14780 403 8 200 14760 404 16 200 14720 405 20 200 14700 406 24 200 14680 407 28 200 14660 408 32 200 14640 409 36 200 14620 410 40 200 14600 411 44 200 14580 412 48 200 14560 413 60 200 14500 414 100 200 14300 415 200 200 13800 416 400 200 12800 實例 417-461 99368.doc -56· 200536533 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μηι之化合物E2及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μιη之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量示於下表中··

實例 化合物Ε2 (份） FP (份） 乳糖(份） 417 4 100 4880 418 8 100 4860 419 16 100 4820 420 20 100 4800 421 24 100 4780 422 28 100 4760 423 32 100 4740 424 36 100 4720 425 40 100 4700 426 44 100 4680 427 48 100 4660 428 60 100 4600 429 100 100 4400 430 200 100 3900 431 400 100 2900 432 4 200 9780 433 8 200 9760 434 16 200 9720 435 20 200 9700 436 24 200 9680 437 28 200 9660 438 32 200 9640 439 36 200 9620 440 40 200 9600 441 44 200 9580 442 48 200 9560 443 60 200 9500 444 100 200 9300 445 200 200 8800 446 400 200 7800 447 4 250 14730 99368.doc -57- 200536533 448 8 250 14710 449 16 250 14670 450 20 250 14650 451 24 250 14630 452 28 250 14610 453 32 250 14590 454 36 250 14570 455 40 250 14550 456 44 250 14530 457 48 250 14510 458 60 250 14450 459 100 250 14250 460 200 250 13750 461 400 250 12750 實例 462-506 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μιη之化合物E2及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於212 μιη之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係直接示於上表中且亦含有1.0重量％之硬 脂酸鎂。 實例 507-534 • 藉由以下操作製備氣溶膠調配物：將微粉化之活性成 份、化合物Ε2及糠酸莫米他松/丙酸氟替卡松及必要時之乳 糖膨化劑分配入小瓶中，以計量閥密封小瓶，將預混合之 乙醇/推進劑及可選界面活性劑經閥注入小瓶中且使小瓶 經受超音波能量以分散固體粒子。所用的組份及量係示於 下表中： 實例 化合物 Ε2 (份） MF (份) HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 507 0.5 10 36500 60750 2500 - 70 508 1 10 3410 6340 230 0.3 - 99368.doc -58- 200536533 509 2 10 97000 - 2500 - 90 510 2.5 10 30500 67000 2500 0.5 100 511 3 10 3150 6550 250 1 - 512 3.5 10 3700 6050 250 0.8 - 513 4 10 3800 5900 230 0.4 - 514 4.5 10 4700 5050 250 1 讎 515 5 20 3600 6150 225 1 - 516 5.5 20 3500 6200 230 1 - 517 6 20 98000 - 2500 1 - 518 6.5 20 3900 5900 250 1 - 519 0.5 20 30000 67000 2250 0.2 90 520 2.5 20 3500 6200 250 0.5 - 521 3.5 20 3200 6500 230 1 - 522 4.5 20 3100 6200 225 0.8 - 523 5 20 3150 6100 225 1 - 524 5.5 20 30000 60000 2000 0.8 - 實例 化合物 E2 (份） FP (份） [FA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 525 1 10 34000 63000 2250 0.3 50 526 2 10 92000 - 2500 0.5 70 527 3 10 3000 5500 200 讎 - 528 4 10 2500 5000 200 0.3 - 529 5 10 2000 3000 150 0.2 - 530 6 10 2000 2000 150 0.2 - 531 2 20 20000 25000 1500 0.2 532 3 20 2500 2500 200 0.2 - 533 5 20 2000 2000 150 0.2 534 6 20 20000 20000 1500 0.2 -

實例 535-570 重複實例41 7-46 1之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟 替卡松，且使用下表中所示之量。 實例 化合物E2(份） MF(份） 乳糖(份） 535 20 100 4800 536 40 100 4700 537 60 100 4600 538 80 100 4500 99368.doc -59- 200536533

539 100 100 4400 540 120 100 4300 541 140 100 4200 542 160 100 4100 543 400 100 2900 544 20 200 4700 545 40 200 4600 546 60 200 4500 547 80 200 4400 548 100 200 4300 549 120 200 4200 550 140 200 4100 551 160 200 4000 552 240 200 3600 553 20 400 4500 554 40 400 4400 555 60 400 4300 556 80 400 4200 557 100 400 4100 558 120 400 4000 559 140 400 3900 560 160 400 3800 561 20 100 9800 562 40 100 9700 563 60 100 9600 564 80 100 9500 565 100 100 9400 566 20 200 9700 567 40 200 9600 568 60 200 9500 569 80 200 9400 570 100 200 9300 實例 571-606 使用直接示於上表中之量且包括1.0重量％之硬脂酸儀， 重複實例417-461之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟替 卡松。 99368.doc -60- 200536533 實例 607-643 重複實例507-534之程序，但使用下表中所示之量，在一 些實例中省略乙醇：

實例 化合物 E2(份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 607 5 20 5000 - 200 0.5 - 608 8 2 2500 2500 - - - 609 19 25 1500 3500 500 - 1 610 5 20 3600 6150 225 垂 0.5 611 0.5 20 30000 67000 - - - 612 3.5 20 3200 6500 1500 - 4 613 5 20 3150 6100 1500 4 - 614 2.5 20 4700 5050 500 - 0.2 615 15 20 10000 10000 - - - 616 15 20 10000 10000 200 - - 617 15 20 10000 10000 - 0.5 618 7.5 20 8000 12000 - 1 1 619 10 20 5000 15000 500 0.5 0.5 620 12.5 20 9000 11000 400 0.8 0.2 621 5 20 4600 5000 400 0.4 0.2 622 7.5 10 20000 25000 - - - 623 10 10 20000 30000 - - - 624 15 10 35000 65000 - - 實例 化合物 E2(份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 625 5 10 5000 5000 - - 1 626 2.5 10 3650 6350 - - 1 627 7.5 10 3200 6800 100 0.5 0.5 628 7.5 20 7400 7600 100 - - 629 10 20 8300 6700 200 0.5 - 630 15 20 3100 6900 300 1 - 631 2.5 10 8000 12000 - - 囑 632 12.5 20 1600 3400 500 2 0.5 實例 化合物 E2(份)

Bud (份) HFA134a HFA227 (份） （份） 乙醇（份) OA (份) 乳糖(份) 99368.doc -61 - 200536533 633 2.5 20 5500 4500 - - - 634 0.5 20 3500 6500 - 麵 1 635 0.25 20 2500 7500 - - 1 636 5 20 3800 6100 100 0.5 _ 637 3.75 20 3300 6600 100 0.5 0.5 638 7.5 20 3600 5900 500 4 - 639 10 20 4600 4900 500 3 640 7.5 10 3100 6800 100 0.2 0.5 641 10 10 1400 3100 500 0.2 - 642 15 10 8000 12000 - - 1 643 20 10 30000 70000 - - - 實例 644-652

重複實例507-534之程序，但使用山梨糖醇酐三油酸酯 (ST)作為界面活性劑來置換油酸，該等成份之量示於下表 中： 實例 化合物Ε2 (份） MF(份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） ST(份） 乳糖(份） 644 15 40 10000 10000 300 4 - 645 15 20 8000 12000 200 8 - 646 12.5 20 12000 8000 400 10 - 647 10 20 5000 5000 600 2.5 1 648 7.5 20 3500 6500 - 4 2 649 5 20 6000 4000 - 3 3 650 2.5 20 4500 5500 100 2 1 651 5 10 4100 5900 50 1 2 652 3.75 5 1550 3450 200 0.5 1 實例 653-712 製備適用於如US 3991761或EP 1270034中所述之膠囊吸 入器之明膠膠囊，各膠囊均含有藉由混合經磨碎至平均粒 子直徑1至5 μιη之化合物E3及布地奈德與粒子直徑小於212 μιη之單水合乳糖所獲得之乾粉，該等量示於下表中J 實例 化合物E3(份） 布地奈德(份） 乳糖(份） 653 20 100 19880 99368.doc -62- 200536533

654 40 100 19860 655 80 100 19820 656 100 100 19800 657 120 100 19780 658 140 100 19760 659 160 100 19740 660 180 100 19720 661 200 100 19700 662 220 100 19680 663 240 100 19660 664 300 100 19600 665 500 100 19400 666 1000 100 18900 667 2000 100 17900 668 20 100 24880 669 40 100 24860 670 80 100 24820 671 100 100 24800 672 120 100 24780 673 140 100 24760 674 160 100 24740 675 180 100 24720 676 200 100 24700 677 220 100 24680 678 240 100 24660 679 300 100 24600 680 500 100 24400 681 1000 100 23900 682 2000 100 22900 683 20 200 14780 684 40 200 14760 685 80 200 14720 686 100 200 14700 687 120 200 14680 688 140 200 14660 689 160 200 14640 690 180 200 14620 691 200 200 14600 99368.doc -63 - 200536533 692 220 200 14580 693 240 200 14560 694 300 200 14500 695 500 200 14300 696 1000 200 13800 697 2000 200 12800 698 20 200 24780 699 40 200 24760 700 80 200 24720 701 100 200 24700 702 120 200 24680 703 140 200 24660 704 160 200 24640 705 180 200 24620 706 200 200 24600 707 220 200 24580 708 240 200 24560 709 300 200 24500 710 500 200 24300 711 1000 200 23800 712 2000 200 22800

實例 713-742 重複實例1-60，但以糠酸莫米他松置換布地奈德，且使 用下表中所示之量： 實例 化合物E3份） MF(份） 乳糖(份） 713 20 100 24880 714 40 100 24860 715 80 100 24820 716 100 100 24800 717 120 100 24780 718 140 100 24760 719 160 100 24740 720 180 100 24720 721 200 100 24700 722 220 100 24680 723 240 100 24660 99368.doc -64- 200536533 724 300 100 24600 725 500 100 24400 726 1000 100 23900 727 2000 100 22900 728 20 200 14780 729 40 200 14760 730 80 200 14720 731 100 200 14700 732 120 200 14680 733 140 200 14660 734 160 200 14640 735 180 200 14620 736 200 200 14600 737 220 200 14580 738 240 200 14560 739 300 200 14500 740 500 200 14300 741 1000 200 13800 742 2000 200 12800

實例 743-787 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μιη之化合物E3及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於212 μηι之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量示於下表中： 99368.doc -65- 200536533

實例 化合物E3 (份） FP (份） 乳糖(份） 743 20 100 4880 744 40 100 4860 745 80 100 4820 746 100 100 4800 747 120 100 4780 748 140 100 4760 749 160 100 4740 750 180 100 4720 751 200 100 4700 752 220 100 4680 753 240 100 4660 754 300 100 4600 755 500 100 4400 756 1000 100 3900 757 2000 100 2900 758 20 200 9780 759 40 200 9760 760 80 200 9720 761 100 200 9700 762 120 200 9680 763 140 200 9660 764 160 200 9640 765 180 200 9620 766 200 200 9600 767 220 200 9580 768 240 200 9560 769 300 200 9500 770 500 200 9300 771 1000 200 8800 772 2000 200 7800 773 20 250 14730 774 40 250 14710 775 80 250 14670 776 100 250 14650 111 120 250 14630 778 140 250 14610 99368.doc -66- 200536533 779 160 250 14590 780 180 250 14570 781 200 250 14550 782 220 250 14530 783 240 250 14510 784 300 250 14450 785 500 250 14250 786 1000 250 13750 787 2000 250 12750 實例 788-832

藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1 -5 μηι之化合物E3及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於212 μηι之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係直接示於上表中且亦含有0.5重量％之硬 脂酸鎮。 實例 833-860 藉由以下操作製備氣溶膠調配物：將微粉化之活性成 份、化合物Ε3及糠酸莫米他松/丙酸氟替卡松及必要時之乳 糖膨化劑分配入小瓶中，以計量閥密封小瓶，將預混合之 乙醇/推進劑及可選界面活性劑經閥注入小瓶中且使小瓶 經受超音波能量以分散固體粒子。所用的組份及量係示於 下表中： 實例 化合物 Ε3(份） MF (份) HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇(份） OA (份） 乳糖(份） 833 2 10 36500 60750 2500 70 834 4 10 3410 6340 230 0.3 - 835 8 10 97000 - 2500 - 90 836 10 10 30500 67000 2500 0.5 100 837 12 10 3150 6550 250 1 - 838 14 10 3700 6050 250 0.8 - 839 16 10 3800 5900 230 0.4 - 99368.doc -67- 200536533 840 18 10 4700 5050 250 1 - 841 20 20 3600 6150 225 1 - 842 22 20 3500 6200 230 1 - 843 24 20 98000 - 2500 1 - 844 30 20 3900 5900 250 1 - 845 2 20 30000 67000 2250 0.2 90 846 10 20 3500 6200 250 0.5 - 847 14 20 3200 6500 230 1 - 848 18 20 3100 6200 225 0.8 - 849 20 20 3150 6100 225 1 - 850 24 20 30000 60000 2000 0.8 - 實例 化合物 E3(份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 851 4 10 34000 63000 2250 0.3 50 852 8 10 92000 - 2500 0.5 70 853 12 10 3000 5500 200 - - 854 16 10 2500 5000 200 0.3 - 855 20 10 2000 3000 150 0.2 - 856 30 10 2000 2000 150 0.2 - 857 8 20 20000 25000 1500 0.2 - 858 12 20 2500 2500 200 0.2 859 20 20 2000 2000 150 0.2 - 860 30 20 20000 20000 1500 0.2 - 實例 861-896

重複實例743-787之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟 替卡松，且使用下表中所示之量： 實例 化合物E3(份） MF(份） 乳糖(份） 861 100 100 4800 862 200 100 4700 863 300 100 4600 864 400 100 4500 865 500 100 4400 866 600 100 4300 867 700 100 4200 868 800 100 4100 99368.doc -68- 200536533

869 2000 100 2900 870 100 200 4700 871 200 200 4600 872 300 200 4500 873 400 200 4400 874 500 200 4300 875 600 200 4200 876 700 200 4100 877 800 200 4000 878 1200 200 3600 879 100 400 4500 880 200 400 4400 881 300 400 4300 882 400 400 4200 883 500 400 4100 884 600 400 4000 885 700 400 3900 886 800 400 3800 887 100 100 9800 888 200 100 9700 889 300 100 9600 890 400 100 9500 891 500 100 9400 892 100 200 9700 893 200 200 9600 894 300 200 9500 895 400 200 9400 896 500 200 9300 實例 897-932 使用直接示於上表中之量且包括0.5重量％之硬脂酸鎂， 重複實例743-787之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟替 卡松。 實例 933-969 重複實例136-163之程序，但使用下表中所示之量，在一 99368.doc -69- 200536533 些實例中省略乙醇：

實例 化合物E3 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份) OA (份） 乳糖(份） 933 20 20 5000 - 200 0.5 - 934 40 2 2500 2500 - - - 935 75 25 1500 3500 500 - 1 936 20 20 3600 6150 225 - 0.5 937 2 20 30000 67000 - - - 938 14 20 3200 6500 1500 - 4 939 20 20 3150 6100 1500 4 - 940 10 20 4700 5050 500 - 0.2 941 60 20 10000 10000 - - - 942 60 20 10000 10000 200 - - 943 60 20 10000 10000 - 0.5 讎 944 30 20 8000 12000 - 1 1 945 40 20 5000 15000 500 0.5 0.5 946 50 20 9000 11000 400 0.8 0.2 947 20 20 4600 5000 400 0.4 0.2 948 30 10 20000 25000 - - 垂 949 40 10 20000 30000 - - - 950 60 10 35000 65000 - - - 實例 化合物E3 (份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 951 20 10 5000 5000 - - 1 952 10 10 3650 6350 - 讎 1 953 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5 954 30 20 7400 7600 100 - - 955 40 20 8300 6700 200 0.5 垂 956 60 20 3100 6900 300 1 - 957 10 10 8000 12000 - - - 958 50 20 1600 3400 500 2 0.5 實例 化合物E3 (份） Bud (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 959 10 20 5500 4500 - 960 2 20 3500 6500 - - 1 961 1 20 2500 7500 - - 1 99368.doc -70- 200536533 962 20 20 3800 6100 100 0.5 - 963 15 20 3300 6600 100 0.5 0.5 964 30 20 3600 5900 500 4 965 40 20 4600 4900 500 3 - 966 30 10 3100 6800 100 0.2 0.5 967 40 10 1400 3100 500 0.2 - 968 60 10 8000 12000 - - 1 969 80 10 30000 70000 - - - 實例 970-978 重複實例833-860之程序，但使用山梨糖醇酐三油酸酯 (ST)作為界面活性劑來置換油酸，該等成份之量係示於下 表中： 實例 化合物Ε3 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份) ST (份） 乳糖(份） 970 60 40 10000 10000 300 4 971 60 20 8000 12000 200 8 - 972 50 20 12000 8000 400 10 - 973 40 20 5000 5000 600 2.5 1 974 30 20 3500 6500 - 4 2 975 20 20 6000 4000 - 3 3 976 10 20 4500 5500 100 2 1 977 20 10 4100 5900 50 1 2 978 15 5 1550 3450 200 0.5 1

實例 979-1038 製備適用於如US 3991761或EP 1270034中所述之膠囊吸 入器之明膠膠囊，各膠囊均含有藉由混合經磨碎至平均粒 子直徑1至5 μηι之化合物E4及布地奈德與粒子直徑小於212 μιη之單水合乳糖所獲得之乾粉，該等量係示於下表中： 實例 化合物E4 (份） 布地奈德(份） 乳糖(份） 979 10 100 19880 980 20 100 19860 981 40 100 19820 982 50 100 19800 99368.doc -71 200536533

983 60 100 19780 984 70 100 19760 985 80 100 19740 986 90 100 19720 987 100 100 19700 988 110 100 19680 989 120 100 19660 990 150 100 19600 991 250 100 19400 992 500 100 18900 993 1000 100 17900 994 10 100 24880 995 20 100 24860 996 40 100 24820 997 50 100 24800 998 60 100 24780 999 70 100 24760 1000 80 100 24740 1001 90 100 24720 1002 100 100 24700 1003 110 100 24680 1004 120 100 24660 1005 150 100 24600 1006 250 100 24400 1007 500 100 23900 1008 1000 100 22900 1009 10 200 14780 1010 20 200 14760 1011 40 200 14720 1012 50 200 14700 1013 60 200 14680 1014 70 200 14660 1015 80 200 14640 1016 90 200 14620 1017 100 200 14600 1018 110 200 14580 1019 120 200 14560 1020 150 200 14500 99368.doc -72- 200536533 1021 250 200 14300 1022 500 200 13800 1023 1000 200 12800 1024 10 200 24780 1025 20 200 24760 1026 40 200 24720 1027 50 200 24700 1028 60 200 24680 1029 70 200 24660 1030 80 200 24640 1031 90 200 24620 1032 100 200 24600 1033 110 200 24580 1034 120 200 24560 1035 150 200 24500 1036 250 200 24300 1037 500 200 23800 1038 1000 200 22800

實例 1039-1068 重複實例979-1038，但以糠酸莫米他松置換布地奈德， 且使用下表中所示之量： 實例 化合物E4(份） MF(份） 乳糖(份） 1039 10 100 24880 1040 20 100 24860 1041 40 100 24820 1042 50 100 24800 1043 60 100 24780 1044 70 100 24760 1045 80 100 24740 1046 90 100 24720 1047 100 100 24700 1048 110 100 24680 1049 120 100 24660 1050 150 100 24600 1051 250 100 24400 1052 500 100 23900 99368.doc -73- 200536533 1053 1000 100 22900 1054 10 200 14780 1055 20 200 14760 1056 40 200 14720 1057 50 200 14700 1058 60 200 14680 1059 70 200 14660 1060 80 200 14640 1061 90 200 14620 1062 100 200 14600 1063 110 200 14580 1064 120 200 14560 1065 150 200 14500 1066 250 200 14300 1067 500 200 13800 1068 1000 200 12800

實例 1069-1113 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μιη之化合物E4及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μηι之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係示於下表中： 實例 化合物Ε4 (份） FP(份） 乳糖(份） 1069 10 100 4880 1070 20 100 4860 1071 40 100 4820 1072 50 100 4800 1073 60 100 4780 1074 70 100 4760 1075 80 100 4740 1076 90 100 4720 1077 100 100 4700 1078 110 100 4680 1079 120 100 4660 1080 150 100 4600 1081 250 100 4400 99368.doc -74- 200536533

1082 500 100 3900 1083 1000 100 2900 1084 10 200 9780 1085 20 200 9760 1086 40 200 9720 1087 50 200 9700 1088 60 200 9680 1089 70 200 9660 1090 80 200 9640 1091 90 200 9620 1092 100 200 9600 1093 110 200 9580 1094 120 200 9560 1095 150 200 9500 1096 250 200 9300 1097 500 200 8800 1098 1000 200 7800 1099 10 250 14730 1100 20 250 14710 1101 40 250 14670 1102 50 250 14650 1103 60 250 14630 1104 70 250 14610 1105 80 250 14590 1106 90 250 14570 1107 100 250 14550 1108 110 250 14530 1109 120 250 14510 1110 150 250 14450 1111 250 250 14250 1112 500 250 13750 1113 1000 250 12750 實例 1114-1158 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1 -5 μιη之化合物E4及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於212 μιη之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 99368.doc -75- 200536533 之乾粉，該等量係直接示於上表中且亦含有1.0重量G/◦之硬 脂酸鎮。 實例 1159-1186 藉由以下操作製備氣溶膠調配物：將微粉化之活性成 份、化合物E4及糠酸莫米他松/丙酸氟替卡松及必要時之乳 糖膨化劑分配入小瓶中，以計量閥密封小瓶，將預混合之 乙醇/推進劑及可選界面活性劑經閥注入小瓶中且使小瓶 經受超音波能量以分散固體粒子。所用的組份及量係示於 下表中：

實例 化合物 E4(份） MF (份) HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 1159 1 10 36500 60750 2500 - 70 1160 2 10 3410 6340 230 0.3 - 1161 4 10 97000 - 2500 - 90 1162 5 10 30500 67000 2500 0.5 100 1163 6 10 3150 6550 250 1 睡 1164 7 10 3700 6050 250 0.8 - 1165 8 10 3800 5900 230 0.4 - 1166 9 10 4700 5050 250 1 - 1167 10 20 3600 6150 225 1 - 1168 11 20 3500 6200 230 1 - 1169 12 20 98000 - 2500 1 - 1170 13 20 3900 5900 250 1 - 1171 1 20 30000 67000 2250 0.2 90 1172 5 20 3500 6200 250 0.5 - 1173 7 20 3200 6500 230 1 - 1174 9 20 3100 6200 225 0.8 - 1175 10 20 3150 6100 225 1 - 1176 12 20 30000 60000 2000 0.8 - 實例 化合物 E4(份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 1177 2 10 34000 63000 2250 0.3 50 99368.doc -76- 200536533 1178 4 10 92000 - 2500 0.5 70 1179 6 10 3000 5500 200 - - 1180 8 10 2500 5000 200 0.3 - 1181 10 10 2000 3000 150 0.2 - 1182 15 10 2000 2000 150 0.2 - 1183 4 20 20000 25000 1500 0.2 - 1184 6 20 2500 2500 200 0.2 垂 1185 10 20 2000 2000 150 0.2 - 1186 15 20 20000 20000 1500 0.2 - 實例 1187-1222

重複實例1069-1113之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸 氟替卡松，且使用下表中所示之量。 實例 化合物E4 MF 乳糖 (份） (份） (份） 1187 50 100 4800 1188 100 100 4700 1189 150 100 4600 1190 200 100 4500 1191 250 100 4400 1192 300 100 4300 1193 350 100 4200 1194 400 100 4100 1195 1000 100 2900 1196 50 200 4700 1197 100 200 4600 1198 150 200 4500 1199 200 200 4400 1200 250 200 4300 1201 300 200 4200 1202 350 200 4100 1203 400 200 4000 1204 600 200 3600 1205 50 400 4500 1206 100 400 4400 1207 150 400 4300 1208 200 400 4200 99368.doc -77- 200536533 1209 250 400 4100 1210 300 400 4000 1211 350 400 3900 1212 400 400 3800 1213 50 100 9800 1214 100 100 9700 1215 150 100 9600 1216 200 100 9500 1217 250 100 9400 1218 50 200 9700 1219 100 200 9600 1220 150 200 9500 1221 200 200 9400 1222 250 200 9300

實例 1223_1258 使用直接示於上表中之量且包括1.0重量％之硬脂酸鎂， 重複實例1069-1113之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟 替卡松。 實例 1259-1295 重複實例1 159-11 86之程序，但使用下表中所示之量，在 一些實例中省略乙醇： 實例 化合物E4 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇 (份） OA (份） 乳糖(份） 1259 10 20 5000 - 200 0.5 - 1260 20 2 2500 2500 - - - 1261 37 25 1500 3500 500 - 1 1262 10 20 3600 6150 225 - 0.5 1263 1 20 30000 67000 - - - 1264 7 20 3200 6500 1500 - 4 1265 20 20 3150 6100 1500 4 - 1266 5 20 4700 5050 500 - 0.2 1267 30 20 10000 10000 - - 垂 1268 30 20 10000 10000 200 - - 1269 30 20 10000 10000 - 0.5 - 99368.doc -78- 200536533 1270 15 20 8000 12000 - 1 1 1271 20 20 5000 15000 500 0.5 0.5 1272 25 20 9000 11000 400 0.8 0.2 1273 10 20 4600 5000 400 0.4 0.2 1274 15 10 20000 25000 - - - 1275 20 10 20000 30000 - - - 1276 30 10 35000 65000 - - - 實例 化合物E4 (份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份) OA (份） 乳糖(份） 1277 10 10 5000 5000 - - 1 1278 5 10 3650 6350 - - 1 1279 15 10 3200 6800 100 0.5 0.5 1280 15 20 7400 7600 100 - 1281 20 20 8300 6700 200 0.5 - 1282 30 20 3100 6900 300 1 - 1283 5 10 8000 12000 - - - 1284 25 20 1600 3400 500 2 0.5 實例 化合物E4 (份） Bud m HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 1285 5 20 5500 4500 - - 1286 1 20 3500 6500 嶋 - 1 1287 0.5 20 2500 7500 - - 1 1288 10 20 3800 6100 100 0.5 - 1289 7.5 20 3300 6600 100 0.5 0.5 1290 15 20 3600 5900 500 4 - 1291 20 20 4600 4900 500 3 - 1292 15 10 3100 6800 100 0.2 0.5 1293 20 10 1400 3100 500 0.2 - 1294 30 10 8000 12000 - - 1 1295 40 10 30000 70000 - - -

實例 1296-1304 重複實例1 159-1 1 86之程序，但使用山梨糖醇酐三油酸酯 (ST)作為界面活性劑來置換油酸，該等成份之量係示於下 表中= 99368.doc -79- 200536533 實例 化合物Ε4 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份) ST (份） 乳糖(份） 1296 30 40 10000 10000 300 4 - 1297 30 20 8000 12000 200 8 - 1298 25 20 12000 8000 400 10 - 1299 20 20 5000 5000 600 2.5 1 1300 15 20 3500 6500 - 4 2 1301 10 20 6000 4000 3 3 1302 5 20 4500 5500 100 2 1 1303 10 10 4100 5900 50 1 2 1304 7.5 5 1550 3450 200 0.5 1 實例 1305-1364

製備適用於如US 3991761或EP 1270034中所述之膠囊吸 入器之明膠膠囊，各膠囊均含有藉由混合經磨碎至平均粒 子直徑1至5 μιη之化合物E5及布地奈德與粒子直徑小於2 12 μπι之單水合乳糖所獲得之乾粉，該等量係示於下表中： 實例 化合物E5 (份） 布地奈德 (份） 乳糖(份） 1305 20 100 19880 1306 40 100 19860 1307 80 100 19820 1308 100 100 19800 1309 120 100 19780 1310 140 100 19760 1311 160 100 19740 1312 180 100 19720 1313 200 100 19700 1314 220 100 19680 1315 240 100 19660 1316 300 100 19600 1317 500 100 19400 1318 1000 100 18900 1319 2000 100 17900 1320 20 100 24880 1321 40 100 24860 1322 80 100 24820 99368.doc -80- 200536533

1323 100 100 24800 1324 120 100 24780 1325 140 100 24760 1326 160 100 24740 1327 180 100 24720 1328 200 100 24700 1329 220 100 24680 1330 240 100 24660 1331 300 100 24600 1332 500 100 24400 1333 1000 100 23900 1334 2000 100 22900 1335 20 200 14780 1336 40 200 14760 1337 80 200 14720 1338 100 200 14700 1339 120 200 14680 1340 140 200 14660 1341 160 200 14640 1342 180 200 14620 1343 200 200 14600 1344 220 200 14580 1345 240 200 14560 1346 300 200 14500 1347 500 200 14300 1348 1000 200 13800 1349 2000 200 12800 1350 20 200 24780 1351 40 200 24760 1352 80 200 24720 1353 100 200 24700 1354 120 200 24680 1355 140 200 24660 1356 160 200 24640 1357 180 200 24620 1358 200 200 24600 1359 220 200 24580 1360 240 200 24560 99368.doc -81 - 200536533 1361 300 200 24500 1362 500 200 24300 1363 1000 200 23800 1364 2000 200 22800 實例 1365-1394 重複實例1305-1364，但以糠酸莫米他松置換布地奈德， 且使用下表中所示之量：

實例 化合物E5 (份） MF (份） 乳糖(份） 1365 20 100 24880 1366 40 100 24860 1367 80 100 24820 1368 100 100 24800 1369 120 100 24780 1370 140 100 24760 1371 160 100 24740 1372 180 100 24720 1373 200 100 24700 1374 220 100 24680 1375 240 100 24660 1376 300 100 24600 1377 500 100 24400 1378 1000 100 23900 1379 2000 100 22900 1380 20 200 14780 1381 40 200 14760 1382 80 200 14720 1383 100 200 14700 1384 120 200 14680 1385 140 200 14660 1386 160 200 14640 1387 180 200 14620 1388 200 200 14600 1389 220 200 14580 1390 240 200 14560 1391 300 200 14500 99368.doc -82· 200536533 1392 500 200 14300 1393 1000 200 13800 1394 2000 200 12800 實例 1395-1439 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1 - 5 μιη之化合物E5及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μιη之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係示於下表中：

實例 化合物Ε5 FP 乳糖(份） (份） (份） 1395 20 100 4880 1396 40 100 4860 1397 80 100 4820 1398 100 100 4800 1399 120 100 4780 1400 140 100 4760 1401 160 100 4740 1402 180 100 4720 1403 200 100 4700 4104 220 100 4680 1405 240 100 4660 1406 300 100 4600 1407 500 100 4400 1408 1000 100 3900 1409 2000 100 2900 1410 20 200 9780 1411 40 200 9760 1412 80 200 9720 1413 100 200 9700 1414 120 200 9680 1415 140 200 9660 1416 160 200 9640 1417 180 200 9620 1418 200 200 9600 1419 220 200 9580 99368.doc -83- 200536533 1420 240 200 9560 1421 300 200 9500 1422 500 200 9300 1423 1000 200 8800 1424 2000 200 7800 1425 20 250 14730 1426 40 250 14710 1427 80 250 14670 1428 100 250 14650 1429 120 250 14630 1430 140 250 14610 1431 160 250 14590 1432 180 250 14570 1433 200 250 14550 1434 220 250 14530 1435 240 250 14510 1436 300 250 14450 1437 500 250 14250 1438 1000 250 13750 1439 2000 250 12750 例1440-1484 實 藉由混合經磨碎至平均粒子直徑1-5 μηι之化合物E5及丙 酸氟替卡松與粒子直徑小於2 12 μηι之單水合乳糖來製備適 用於自如WO 97/20589中所述之多劑量吸入器之儲器投送 之乾粉，該等量係直接示於上表中且亦含有〇·5重量％之硬 脂酸鎖。 實例 1485-1512 藉由以下操作製備氣溶膠調配物：將微粉化之活性成 份、化合物Ε5及糠酸莫米他松/丙酸氟替卡松及必要時之乳 糖膨化劑分配入小瓶中，以計量閥密封小瓶，將預混合之 乙醇/推進劑及可選界面活性劑經閥注入小瓶中且使小瓶 99368.doc -84- 200536533 經受超音波能量以分散固體粒子。所用的組份及量係示於 下表中： 實例 化合物 E5(份） MF (份) lFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖(份） 1485 2 10 36500 60750 2500 - 70 1486 4 10 3410 6340 230 0.3 - 1487 8 10 97000 - 2500 - 90 1488 10 10 30500 67000 2500 0.5 100 1489 12 10 3150 6550 250 1 - 1490 14 10 3700 6050 250 0.8 - 1491 16 10 3800 5900 230 0.4 - 1492 18 10 4700 5050 250 1 - 1493 20 20 3600 6150 225 1 - 1494 22 20 3500 6200 230 1 - 1495 24 20 98000 - 2500 1 - 1496 30 20 3900 5900 250 1 - 1497 2 20 30000 67000 2250 0.2 90 1498 10 20 3500 6200 250 0.5 - 1499 14 20 3200 6500 230 1 - 1500 18 20 3100 6200 225 0.8 - 1501 20 20 3150 6100 225 1 - 1502 24 20 30000 60000 2000 0.8 - 實例 化合物 E5 (份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖（份） 1503 4 10 34000 63000 2250 0.3 50 1504 8 10 92000 - 2500 0.5 70 1505 12 10 3000 5500 200 1506 16 10 2500 5000 200 0.3 - 1507 20 10 2000 3000 150 0.2 垂 1508 30 10 2000 2000 150 0.2 - 1509 8 20 20000 25000 1500 0.2 雄 1510 12 20 2500 2500 200 0.2 - 1511 20 20 2000 2000 150 0.2 - 1512 30 20 20000 20000 1500 0.2 -

實例 1513-1548 99368.doc -85- 200536533 重複實例1395-1439之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸 氟替卡松，且使用下表中所示之量。

實例 化合物E5(份） MF (份） 乳糖（份） 1513 100 100 4800 1514 200 100 4700 1515 300 100 4600 1516 400 100 4500 1517 500 100 4400 1518 600 100 4300 1519 700 100 4200 1520 800 100 4100 1521 2000 100 2900 1522 100 200 4700 1523 200 200 4600 1524 300 200 4500 1525 400 200 4400 1526 500 200 4300 1527 600 200 4200 1528 700 200 4100 1529 800 200 4000 1530 1200 200 3600 1531 100 400 4500 1532 200 400 4400 1533 300 400 4300 1534 400 400 4200 1535 500 400 4100 1536 600 400 4000 1537 700 400 3900 1538 800 400 3800 1539 100 100 9800 1540 200 100 9700 1541 300 100 9600 1542 400 100 9500 1543 500 100 9400 1544 100 200 9700 1545 200 200 9600 99368.doc -86- 200536533 1546 300 200 9500 1547 400 200 9400 1548 500 200 9300 實例 1549-1584 使用直接示於上表中之量且包括0.5重量％之硬脂酸鎂， 重複實例1395-143 9之程序，但以糠酸莫米他松置換丙酸氟 替卡松。 實例 1585-1621 重複實例1485-15 12之程序，但使用下表中所示之量，在

一些實例中省略乙醇：

實例 化合物E5 (份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖（份） 1585 20 20 5000 - 200 0.5 - 1586 40 2 2500 2500 - - - 1587 75 25 1500 3500 500 - 1 1588 20 20 3600 6150 225 - 0.5 1589 2 20 30000 67000 - - - 1590 14 20 3200 6500 1500 - 4 1591 20 20 3150 6100 1500 4 瞻 1592 10 20 4700 5050 500 - 0.2 1593 60 20 10000 10000 - - 1594 60 20 10000 10000 200 - - 1595 60 20 10000 10000 - 0.5 - 1596 30 20 8000 12000 - 1 1 1597 40 20 5000 15000 500 0.5 0.5 1598 50 20 9000 11000 400 0.8 0.2 1599 20 20 4600 5000 400 0.4 0.2 1600 30 10 20000 25000 - - - 1601 40 10 20000 30000 - - - 1602 60 10 35000 65000 - - - 實例 化合物E5 (份） FP (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖（份） 1603 20 10 5000 5000 - - 1 99368.doc -87- 200536533 1604 10 10 3650 6350 - - 1 1605 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5 1606 30 20 7400 7600 100 - - 1607 40 20 8300 6700 200 0.5 麵 1608 60 20 3100 6900 300 1 - 1609 10 10 8000 12000 - - - 1610 50 20 1600 3400 500 2 0.5 實例 化合物5 (份） Bud (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） OA (份） 乳糖（份） 1611 10 20 5500 4500 - - - 1612 2 20 3500 6500 - - 1 1613 1 20 2500 7500 - - 1 1614 20 20 3800 6100 100 0.5 - 1615 15 20 3300 6600 100 0.5 0.5 1616 30 20 3600 5900 500 4 麵 1617 40 20 4600 4900 500 3 - 1618 30 10 3100 6800 100 0.2 0.5 1619 40 10 1400 3100 500 0.2 麵 1620 60 10 8000 12000 - _ 1 1621 80 10 30000 70000 - - -

實例 1622 _1630 重複實例1485-15 12之程序，但使用山梨糖醇酐三油酸酯 (ST)作為界面活性劑來置換油酸，該等成份之量係示於下 ®表中·· 實例 化合物 E5(份） MF (份） HFA134a (份） HFA227 (份） 乙醇（份） ST (份） 乳糖（份） 1622 60 40 10000 10000 300 4 - 1623 60 20 8000 12000 200 8 - 1624 50 20 12000 8000 400 10 - 1625 40 20 5000 5000 600 2.5 1 1626 30 20 3500 6500 - 4 2 1627 20 20 6000 4000 - 3 3 1628 10 20 4500 5500 100 2 1 1629 20 10 4100 5900 50 1 2 1630 15 5 1550 3450 200 0.5 1 99368.doc -88-

Claims (1)

1. 200536533 十、申請專利範圍·· 八，工丨土乳T疾病之治療中同 投與之藥劑，其分別或同時包含:㈧游離或: 或/合背1合物形式之式J化合物 幾

   OH 其中 X為-R^-Ar-R2或-Ra-Y ; Ar表示伸苯基，其視情況經鹵基、羥基、Ci_c^_烷基、 ci_C1G-烧氧基、Cl-Ci(r烷氧基_Ci-Cig-烷基、苯基、經笨 基取代烷基、經苯基取代iCl_ClG_烷氧基、經 Ci-C1G-烷基取代之苯基或經Ci-Cig_烷氧基取代之笨基取 代； R1及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 R為Ci-Cw伸烧基且R2為氫、Ci-Cig-烧基、Ci-Cio-燒 氧基或鹵素或R1與R2連同其所連接的Ar上之碳原子一起 表示5、6或7員環脂族環； Ra為鍵或視情況經羥基、烷氧基、C6-C1()-芳基 或C7-Ci4-芳烷基取代之Ci-Cio-伸烷基；且 YaCrCicr烷基、CVCw烷氧基、C2-C1(r烯基或 C2-C10-炔基，其視情況經鹵基、氰基、輕基、Ci-Cur院基、Ci-Ci〇-烧氧基或鹵代-Ci_Ci〇- 烷基取代；C3-C1(r環烷基’其視情 況稠合至一或多個苯環上且視情況經Ci_Cl(r烧基、 99368.doc 200536533 CrCw烷氧基 ' cvc1()_環烷基、C7-Ci4•芳烷基、 芳烷氧基或C6_c10-芳基取代，其中c3-c『環烷基、C7-Ci4_ 芳烷基、芳烷氧基或C6_CiG_芳基視情況經鹵基、 經基、Ci-C^o-烷基、Cl_Ci(r烷氧基或鹵代_C「C1❹-烷基取 代； (VC10-芳基，其視情況經鹵基、羥基、Ci_Ci〇·烷基、 (VCw烷氧基、Cl-Cl0_鹵代烷基、苯氧基、Ci_Ci〇_烷硫 基、C6-C1G•芳基、具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至 • 1GM雜環或NRbRe取代，其中Rb&R。各自獨立地為視情況 經羥基、CVC^-烷氧基或苯基取代之Ci_c^烷基或…可 另外為氫； 苯氧基，其視情況經Ci_CiG-烷基、C1_C1G_烷氧基或視 情況經烷基或Cl-Cl(r烷氧基取代之苯基取代； 具有至J/ 一個裱氮、氧或硫原子之4至丨0員雜環，該雜 裱視情況經鹵基、C1-C1(r烷基、C1_C10_烷氧基、鹵代 :Cl_C『烷基、c6-c1(r芳基、cvc14_芳烷基、c7_Ci4_芳烷 巩基、CVC1()•烷氧羰基或4至10員雜環基_Ci_c⑴烷基取 代； NRR，其中Rd為氫或Ci_c^_烷基且Re為視情況經羥 基取代烷基，或V為視情況經鹵基取代之 芳基，或Re為具有至少一個環氮、氧或硫原子之4 至10員雜環，該環視情況經苯基或經鹵基取代之苯基取 代或Re為視情況經Cl-Cl。-燒基胺基或二（Ci_Ci〇{基土)胺 基取代之C6-C1Q·芳基續醯基； 99368.doc 200536533 Ci_C10-烷基、Ci-Ci『 6-C1(r 芳基或 c7_c14-芳 -SR ’其中Rf為視情況經鹵基、 燒氧基•鹵代燒基取代之c 烧基；或 C3-C10_環烷基或 -c〇NHRg，其 mCi_Ci〇_烧基 C6-C10-芳基；及 W皮質類固醇，⑷與⑻之莫耳比為i〇〇:m侧。 2. 如請求们之藥劑’其為包含有效量之（a)與（b)之混合物 視情況連同至少一醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合 物。 3. 如請求項1或2之藥劑’其中⑷為游離或鹽或溶劑合物形 式之式I化合物，其中 X為-R^Ar-R2或-Ra-Y ; 心表示視情況經_基、Ci_Ci㈤基、c丨垸氧基或 經苯基取代之C^Cio-烷氧基取代之伸苯基； R及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 R為Ci-C1Q-伸烧基且r2為氫， 或R1與R2連同其所連接的沿上之碳原子一起表示5、6 或7員環脂族環； Ra為鍵或視情況經羥基、eve,芳基或C7_Ci4_芳烷基 取代之Ci-C1G-伸炫基；且 丫為4<1()-烷基、Cl-Cl❶-烷氧基或C2_Cig-炔基；C3_c『 裱烷基，其視情況稠合至一或多個苯環上且視情況由視 情況經函基取代之Cl-Cl0_烷基、C3_Ci〇_環烷基、c7_Ci4_ 芳烧基、C7_CM-芳烷氧基取代、或由視情況經Ci_CiG-烷 99368.doc 200536533 基或CVCw-烷氧基取代之C6_Cl()_芳基取代； ^ 基，其視情況經鹵基、羥基、CrCio-烷基、苯氧夷、 土、Ll-C10_ 烷硫基、C6-C1G-芳基、具有至少一個環氮原子之4至員 雜環或NRbRe取代，其中Rb&Re各自獨立地為視情況經= 基或苯基取代iCi-Cio-烷基或Rb可另外為氫；視情況經 烧氧基取代之苯氧基；具有至少一個環氮或氧原 子之4至10員雜環，該雜環視情況經Ci-Cig_烷基、

   芳基、CVCw芳烷基、Ci-CiQ-烷氧羰基或4至1〇員雜環美 -CVCt烷基取代；-NRdRe，其中RCI為氫或Ci_Ct烷基I 烷基，或Re為具有至少一個環氮或氧原子之4 至10員雜環，該環視情況由經鹵基取代之苯基取代或Re 為視情況經二（Ci-Cio·烷基）胺基取代之C6_CiG-芳基磺醯 基；-SRf，其中Rf為視情況經鹵基或Ci_Ci〇__代烷基取代 之C6_C10·芳基或c7_C14-芳烷基；或-CONHRg，其中！^為 C3-C1()-環院基或c6-C1G-芳基。 4.如前述請求項中任一項之藥劑，其中（A)為游離或鹽或溶 劑合物形式之式I化合物，其中 X為-R^Ar-R2或-Ra-Y ; &表示視情況經鹵基、Cl_(：4_烷基、Ci_C4_烷氧基或經 笨基取代之Cl-C4·烷氧基取代之伸苯基； R及R2連接至鄰近的Ar上之碳原子上，且 R為CVCV伸烧基且R2為氫， 或R1及R2與其所連接的Ar上之碳原子一起表示5、6或7 員環脂族環，尤其為5員環脂族環； 99368.doc 200536533 Ra為鍵或視情況經經基、匕Γ朴甘上 匕6<8-方基或C7-C10芳烷基取 代之C1-C4-伸烧基；且 Y為Cl-C4_烧基、Cl-C4_燒氧基或〇2々炔基；c3々環 炫基，其視情況稠合至-或多個笨環上且視情況由視情 況經鹵基取代之CVCV烷基、c,-c俨p A n ^ h C6_% 烷基、C7_Ci〇_ 芳烷 基、C7-Cl。-芳烷氧基取代、或由視情況經。々烷基或 Clm基取代取代；C6_C8芳基，盆視 情況經函基、經基、C1々燒基、苯氧基、C1々㈣基、 C0-C8_芳基、具有至少一個環氮原子之4至8員雜環或 NR R取代，其中r及RC各自獨立地為視情況經羥基或苯 基取代之0^<4-烷基或Rb可另外為氫；視情況經Ci_c^烷 氧基取代之苯氧基；具有至少一個環氮或氧原子之4至8 員雜環，該雜環視情況經ever烷基、C6_c8-芳基、C7-Ci〇_ 芳烷基、C^CU-烷氧羰基或4至8員雜環基·Ci_c4_烷基取 代，_NR R，其中Rd為氫或Ci-C4-烷基且Re為C1_C4_烷基， 或R為具有至少一個環氮或硫原子之4至8員雜環，該環 視情況由經鹵基取代之苯基取代或Re為視情況經二 (c^C4·烷基）胺基取代之芳基磺醯基；_SRf，其中 R為視情況經鹵基或Ci-Cr鹵代烷基取代之c6-C8-芳基或 C7_C10-芳烷基；或_C0NHRg，其中…為^/厂環烷基或 C6-C8-芳基。 5.如前述請求項中任一項之藥劑，其中（A)係選自由下列各 物組成之群：4-羥基-7-(1-羥基-2-{2-[4-(4-苯基胃丁氧基）-苯基]-乙基胺基乙基>3H_苯幷噻唑-2-酮； 99368.doc 200536533 7-[(R)-2-(l，l_«一甲基-2 -本基-乙基胺基）_1_經基-乙基]_4_ 經基-3H-苯幷-嗟°坐-2-酮；4-經基-7-{(R)-l-經基 -2-[2-(5,6,7,8-四氣-萘-2-基）-乙基_胺基]_乙基卜3^1-笨幷 噻唑-2-酮曱酸酯；7-[(R)-2_((lS，2S)-2-苯甲氧基-環戊基-胺基）小經基-乙基]-4-經基-3H-苯幷-嗟吐-2-i¾;及 7-[(R)-2-((lS，2R)-2-苯甲氧基-環戊基胺基p-羥基-乙 基]-4-羥基-3H-苯幷噻唑-2-_。 6·如前述請求項中任一項之藥劑，其中（B)為式χ化合物

   或其1，2 -二氫衍生物，其中 Ra為視情況㈣素（較佳為氣或氟）、經基、q々燒氧

   基、醯氧基或Cl々酿硫基取代之^々烧基，或Ra為視 If況^ \素取代之Ci_c4_燒氧基或c”C4-烧硫基，或以5 或6貝雜¥硫基’或…為視情況經幽素（較佳為氣或氣）取 代之CVCV烷硫基， Rb為醯氧基且RC為氫或。丨々烷基， 或…與汉。一起表示式XI基團 .R* R為氫或C1-C4-燒 其中R、Cl-C4·烷基或C3-C6-環烷基且 99368.doc 200536533 基， xa與乂13各自獨立地為氫、氯或氟。

   7.如前述請求項中任一項之藥劑，其中（B)為選自由下列各 物組成之群之化合物：丙酸倍氯米松（beclamethasone dipropionate)、布地奈德（budesonide)、丙酸氟替卡松 (fluticasone propionate)、糠酸莫米他松（mometasone furoate)、環索奈德（ciclesonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、氟尼縮松（flunisolide)、棕櫚酸羅氟奈德 (rofleponide palmitate)、丙酸布替可特（butixocort propionate)、醋丁艾可米松（icometasone enbutate)，

   8.如請求項1至6中任一項之藥劑，其中（B)為式XII化合物

   其中T為在環系統中具有3至15個原子之單價環狀有機基 團。 9.如請求項8之藥劑，其中T為具有含有1、2或3個選自氮、 氧及硫之環雜原子之5員雜環之雜環芳族基，該雜環未經 取代或經1或2個選自下列各基之取代基取代：i素、 99368.doc 200536533 Ci-C4-烧基、齒代心-^烧基、CVCV烧氧基、Ci-CV烧 石鼠基、鼠基或經基-c 1 - C4 -烧基’且該雜環視情況稠合至 本壤上。 ίο.

   11. Φ 12. 如請求項8之藥劑，其中T為具有含有丨或2個環氮原子之6 員雜環之雜環芳族基，該雜環未經取代或經丨或2個選自 下列各基之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、Ci_C4_醯氧 基胺基、Ci-。4烧基胺基、二（C1-C4-烧基）胺基、Ci-cU- 烷基、羥基-Cl-C4-烷基、_R-Cl-C4-烷基、Ci_c4-烷氧基 或CrCr烷硫基且該雜環視情況稠合至苯環上。 如請求項8之藥劑，其中該所示16_甲基具有α構形且 5-甲基-2-嘆吩基、Ν-甲基如比嘻基、環丙基、2_咬喃基、 3·甲基·2-呋喃基、3_甲基_2_噻吩基、5•甲基_3·異噁唑基、 3,5_二甲基-2_噻吩基、2,5·二甲基_3_呋喃基、4·甲基_2· °夫°南基、4-(二甲基胺基）苯基、4_甲基笨基、*•乙基苯基、 卜比咬基、4·㈣基或5甲基κ嗪基或該所示μ-甲基 具有β構形且R為環丙基。 如前述請求項中任—項之藥劑，其呈吸人形式且為 (i)包含推進劑中呈溶液或分散 ’ 认片、 狀狀《（A)與（B)之混合物 的氣溶膠；或 V1”甘百推進劑中 、# w & μ 的氣溶 別中呈溶液或分散液之⑻的氣溶膠之被人·或 或一:介;一 ㈣⑷於水性、有機或水性/有機介質中之分散㈣⑻ 99368.doc 200536533 於水性、有機或水性/有機介質中之分散液的組合。 13·如請求項上至u中任一項之藥劑，其中（A)及/或⑺）係以作 為乾粉之吸入形式存在，其包含磨碎之（A)及/或（B)視情 況連同至少一醫藥學上可接受之微粒載劑。 14·如請求項12或13之藥劑，其中（A)及/或（B)具有高達1〇 μιη 之平均粒子直徑。 15·如前述請求項中任一項之藥劑，其中（Α)與（Β)之莫耳比為 5:1至 1:1〇 〇 # 16·如請求項2之藥劑，其為 膝囊中之乾粉，該膠囊含有一定量的（Α)之單位劑量、 (Β )之單位劑量及醫藥學上可接受之載劑以使得每個膠囊 中之乾粉總重量介於5 mg與50 mg之間；或 包含以重量計20-2000份順丁烯二酸鹽形式之（A)、 25·800份（B)及200〇-25〇〇〇份醫藥學上可接受之載劑的乾 粉；或推進劑中包含如以上請求項丨或^中所指定之比率 的（A)與（B)視情況連同界面活性劑及/或膨化劑及/或共溶 着 劑的氣溶膠，該氣溶膠適合於自適於每次致動投送_定 ϊ的含有（A)之單位劑量及（B)之單位劑量或已知分數之 (A)之單位劑量及已知分數之（B)之單位劑量的定劑量吸 入器來投與。 17· —種如前述請求項中任一項所定義之（a)及如前述請求項 中任一項所定義之（B)之用途，係用以製備用於組合治療 之藥劑，該組合治療係藉由在發炎性或阻塞性氣管疾病 之治療中同時、依序或分別投與（A)及（B)。 99368.doc 200536533 18.如明求項口之用途， 唑/十， 該冬火性或阻塞性氣管疾痣i 孝而或慢性阻塞性肺部疾病。 疾病為 19· 一種醫藥套έ 甘 人 獨立單位劑型之如請求項！、3、4 壬項所定義之（Α)及如請求項j、6、7、8、9、 及11中任—項所定義之⑻，該等形式適合於投與有效量 之⑷及⑻且亦適合於—或多種用於投與（A)及⑻之吸 入裝置。 20· -種藥齊1 ’其係用於在發炎性或阻塞性氣管疾病之治療 中同時、依序或分別投與，其分別或同時包含大體上如 根據實例中之任一實例所描述的（A)如申請專利範圍中所 定義之式1化合物；及（B)皮質類固醇。

   99368.doc 10- 200536533 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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