KR20060127974A - 호흡기 질환의 치료를 위한 벤조티아졸-2-온 베타2아드레날린 수용체 효능제 및 코르티코스테로이드의 조합물 - Google Patents

호흡기 질환의 치료를 위한 벤조티아졸-2-온 베타2아드레날린 수용체 효능제 및 코르티코스테로이드의 조합물 Download PDF

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KR20060127974A
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로빈 알렉 페어허스트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위한, X가 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (A) 대 코르티코스테로이드 (B)를 100:1 내지 1:300의 몰비로 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제를 제공한다.
벤조티아졸-2-온 베타2 아드레날린 수용체 효능제, 코르티코스테로이드, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 천식, 병용요법

Description

호흡기 질환의 치료를 위한 벤조티아졸-2-온 베타2 아드레날린 수용체 효능제 및 코르티코스테로이드의 조합물 {COMBINATION OF BENZOTHIAZOL-2-ONE BETA2 ADRENOCEPTOR AGONISTS AND CORTICOSTEROIDS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은 유기 화합물 및 이의 의약품으로서의 용도, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
제1 국면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위한, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (A) 대 코르티코스테로이드 (B)를 100:1 내지 1:300의 몰비로 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제를 제공한다.
Figure 112006056742633-PCT00001
상기 식에서,
X는 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
여기서, Ar은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬-치환된 페닐 또는 C1-C10-알콕시-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
R1 및 R2는 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1은 C1-C10-알킬렌이고 R2는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
Ra는 결합이거나, 또는 히드록시, C1-C10-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬렌이고;
Y는
할로, 시아노, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐;
하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의 로 치환되는 C3-C10-시클로알킬 (여기서, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨);
할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히드록시, C1-C10-알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴;
C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 페녹시;
하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로-C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시, C1-C10-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨);
-NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C10-알킬이고, Re는 히드록시에 의해 임의 로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Re는 할로에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 가지며 페닐 또는 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 Re는 C1-C10-알킬아미노 또는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴술포닐임);
-SRf (여기서, Rf는 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임); 또는
-CONHRg (여기서, Rg는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)이다.
다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)의 혼합물을 경우에 따라 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 유효량의 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)를 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)의 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여로의 병용요법용 약제 제조에서의 (A) 및 (B)의 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 "임의로 치환되는"은 언급된 기가 하나 이상의 위치에서 하기에 열거되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로 또는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알킬렌"은 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C10-알킬렌은 C1-C4-알킬렌, 특히 에틸렌 또는 메틸에틸렌이다.
본원에 사용되는 "C2-C10-알케닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는 "C2-C10-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이다.
본원에 사용되는 "C2-C10-알키닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는 "C2-C10-알키닐"은 "C2-C4-알키닐"이다.
본원에 사용되는 "C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 모노시클릭기 (이들 중 어느 하나는 하나 이상, 일반적으로 1 또는 2개 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있음), 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개 할로겐 원자에 의해 치환된, 상기 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알킬아미노" 및 "디(C1-C10-알킬)아미노"는 각각 1 또는 2개 상기 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C10-알킬아미노 및 디(C1-C10-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알킬티오"는 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬티오는 C1-C4-알킬티오이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알콕시"는 1 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬"은 C1-C10-알콕시에 의해 치환된, 상기 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬은 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이다.
본원에 사용되는 "C1-C10-알콕시카르보닐"은 자신의 산소 원자를 통해 카르보닐기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 C1-C10-알콕시를 나타낸다.
본원에 사용되는 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 1가 카르보시클릭 방향족 기를 나타내며, 예를 들어, 페닐과 같은 모노시클릭기 또는 나프틸과 같은 비시클릭기일 수 있다. 바람직하게는 C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에 사용되는 "C6-C10-아릴술포닐"은 자신의 탄소 원자를 통해 술포닐기에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 C6-C10-아릴을 나타낸다. 바람직하게는 C6-C10-아릴 술포닐은 C6-C8-아릴술포닐이다.
본원에 사용되는 "C7-C14-아르알킬"은 아릴, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 C6-C10-아릴에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 페닐-C1-C4-알킬과 같은 C7-C10-아르알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
본원에 사용되는 "C7-C14-아르알킬옥시"는 아릴, 예를 들어 C6-C10-아릴에 의해 치환된 알콕시, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 C1-C4-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬옥시는 페닐-C1-C4-알콕시와 같은 C7-C10-아르알킬옥시, 특히 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시이다.
본원에 사용되는 Ar은, 예를 들어 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬-치환된 페닐 및 C1-C10-알콕시-치환된 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 페닐렌일 수 있다. 바람직하게는 Ar은 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환되는 페닐렌이다. 바람직하게는 Ar의 제1 치환체는 R1에 대해 파라이고, Ar 의 임의의 제2 및 제3 치환체는 R1에 대해 메타이다.
본원에 사용되는 "하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 옥사진, 모르폴리노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인단 또는 인덴일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 티아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아자시클로헵탄 및 이속사졸이 있다.
"4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬"은 상기 정의한 바와 같은 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬은 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 C1-C4-알킬이다.
"C1-C4-알킬술포닐"은 상기 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬에 의해 치환된 술포닐을 나타낸다.
"히드록시-C1-C4-알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개 히드록시기에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬을 나타낸다.
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 지환족 고리로서, 예를 들어, 1 또는 2개 C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로펜탄 고리, 1 또는 2개 C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로헥산 고리, 또는 시클로헵탄 고리, 바람직하게는 시클로펜탄 고리일 수 있다.
바람직한 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은
X가 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
여기서, Ar이 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
R1 및 R2가 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1이 C1-C10-알킬렌이고 R2가 수소이거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
Ra가 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬렌이고;
Y가 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C2-C10-알키닐; 하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, 할로에 의해 임 의로 치환된 C7-C14-아르알킬옥시, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환되는 C3-C10-시클로알킬; 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴; C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시; 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C1-C10-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨); -NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C10-알킬이고, Re는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 가지며 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 Re는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴술포닐임); -SRf (여기서, Rf는 할로 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임); 또는 -CONHRg (여기서, Rg는 C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)인 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은
X가 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
여기서, Ar이 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
R1 및 R2가 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1이 C1-C4-알킬렌이고 R2가 수소이거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리, 특히 5-원 지환족 고리를 나타내고;
Ra가 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬렌이고;
Y가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C2-C4-알키닐; 하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C7-C10-아르알킬, 할로에 의해 임의로 치환된 C7-C10-아르알킬옥시에 의해, 또는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환되는 C3-C6-시클로알킬; 할로, 히드록 시, C1-C4-알킬, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C6-C8-아릴, 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴; C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시; 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C4-알킬, C6-C8-아릴, C7-C10-아르알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환됨); -NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Re는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소 또는 황 원자를 가지며 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 Re는 디(C1-C4-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴술포닐임); -SRf (여기서, Rf는 할로 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬임); 또는 -CONHRg (여기서, Rg는 C3-C6-시클로알킬 또는 C6-C8-아릴임)인 화합물을 포함한다.
특히 더 바람직한 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은
4-히드록시-7-(1-히드록시-2-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
7-[(R)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{(R)-1-히드록시-2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 포르메이트;
7-[(R)-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 및
7-[(R)-2-((1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온을 포함한다.
화학식 I에서, 페놀성 고리에 대해 알파인 탄소 원자는 히드록시기를 보유하기 때문에 비대칭성이며, 따라서 화합물은 각각 광학적으로 활성인 이성질체 형태로 또는 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 화학식 I의 화합물은 각각 광학적으로 활성인 R 및 S 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예를 들어, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타 르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염을 포함한다. 상기 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
또한, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은
(i) (A) 화학식 II의 화합물을 반응시켜 R7을 수소로 치환하거나, 또는 (B) 화학식 III의 화합물을 반응시켜 R7, R8 및 R9기를 수소로 전환시키고;
(ii) 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하여 제조할 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00002
상기 식에서, X는 상기 정의한 바와 같고, R7은 보호기를 나타낸다.
Figure 112006056742633-PCT00003
상기 식에서, X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 보호기를 나타낸다.
본원에서 보호된 관능기 또는 보호기가 언급되는 경우, 보호기는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기술된 바와 같은 관능기의 특성에 따라 선택될 수 있고, 상기 참고문헌은 보호기의 수소로의 치환에 대한 적합한 절차도 기술하고 있다.
보호기 R7은, 예를 들어 공지된 아민-보호기로부터 선택되는 기일 수 있다. 바람직한 보호기 R7은 방향지방족기, 예컨대 벤질 및 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴을 포함한다. 보호기 R8 및 R9는 각각 공지된 페놀성 히드록시- 및 알코올성 히드록시-보호기로부터 선택될 수 있다. 바람직한 R8 및 R9기는 C1-C4-알킬기, 특히 이소프로필 및 tert-부틸과 같은 분지형 기를 포함한다.
변형된 방법 (A)는, 예를 들어 아민-보호기를 수소로 전환시키는 공지된 절 차 또는 유사 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, R7이 벤질기인 경우, R7을 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 II의 화합물을 예컨대 포름산과 같은 카르복실산으로 수소화분해시켜 수소로 전환시킬 수 있다. 상기 탈보호 반응은 하기 실시예에 기술된 바와 같은 절차 또는 유사 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
변형된 방법 (B)는 히드록시-보호기를 수소로 전환시키는 공지된 절차 또는 유사 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, R8 및 R9가 알킬기인 경우, R8 및 R9를 예를 들어 R7을 수소로 전환시키는 상기 기술된 바와 같이, 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 IV의 화합물을 예컨대 포름산과 같은 카르복실산으로 수소화분해시키거나, 또는 포름산, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로만 처리하여 수소로 전환시킬 수 있으며, 각각의 경우에 생성된 2-히드록시벤조티아졸 화합물은 벤조티아졸-2-온 형태와 호변이성질체성 평형화로 존재한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00004
상기 식에서, X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 환원은 비대칭 환원을 비 롯한, 케톤을 알코올로 환원시키는 공지된 방법 또는 유사 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물을 지방족 알코올과 같은 불활성 용매 중에서 NaBH4와 반응시킬 수 있다. 적합한 반응 온도는 -80℃ 내지 100℃, 편리하게는 -5℃ 내지 5℃이다. 상기 반응은 공지된 절차를 사용하여, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00005
상기 식에서, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112006056742633-PCT00006
상기 식에서, X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 에폭시드-아민 반응에 대한 공지된 절차 또는 유사 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 임의로 불활성 유기 용매, 편리하게는 n-부탄올과 같은 알코올 중에서 수행한다. 적합한 반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 용매 환류 온도이다. 상기 반응은 편리하게는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여, 또는 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 농축된 염산 또는 브롬화수소산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00007
상기 식에서, X, R7, R8 및 R9는 상기 기술된 바와 같다. 상기 반응은 바람직하게는 지방족 알코올과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 공지된 방법에 의해, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 강염기, 예컨대 알킬리튬, NaNH2 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 이들 2개 이상의 혼합물, 및 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00008
상기 식에서, Q는 불소 또는 염소이고, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112006056742633-PCT00009
상기 식에서, X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 에테르 중에서 수행한다. 적합한 반응 온도는, 예를 들어 -80℃ 내지 80℃이다. 상기 반응은 하기 실시예에 기술된 바와 같은 절차 또는 유사 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물은 공지된 절차를 사용하여, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 유사하게 제조할 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환, 및 반대로 전환될 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수한 다음 통상적인 방식으로 정제할 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식, 예컨대 분별 결정화 또는 상응하게 비대칭 치환된 (예컨대 광학적으로 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성으로 수득할 수 있다.
코르티코스테로이드 (B)는, 예를 들어 화학식 X의 화합물 또는 이의 1,2-디히드로 유도체일 수 있다.
Figure 112006056742633-PCT00010
상기 식에서,
Ra는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), 히드록시, C1-C4-알콕시, 아실옥시 또는 C1-C4-아실티오에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Ra는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 Ra는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴티오이거나, 또는 Ra는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬티오이고, Rb는 아실옥시이고 Rc는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 화학식 XI 기를 나타내고, Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이다.
Figure 112006056742633-PCT00011
(상기 식에서, Rd는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고, Re는 수소 또는 C1-C4-알킬임)
Ra가 아실옥시-치환된 C1-C4-알킬인 경우, 아실옥시기는, 예를 들어, 아세틸옥시, n-프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시 또는 헥사데카노일옥시와 같은 C1-C20-알킬카르보닐옥시, 또는 시클로헥실카르보닐옥시와 같은 C3-C6-시클로알킬카르보닐옥시일 수 있다. Ra가 아실티오-치환된 C1-C4-알킬인 경우, 아실티오기는, 예를 들어 아세틸티오 또는 n-프로피오닐티오와 같은 C1-C4-알킬카르보닐티오일 수 있다. Ra가 5- 또는 6-원 헤테로시클릴티오인 경우, 헤테로시클릴기는 O-헤테로시클릴기, 예를 들어 푸라노닐기일 수 있다.
Rb가 아실옥시인 경우, 이는 예를 들어, 아세틸옥시, n-프로피오닐옥시 또는 n-부티로일옥시와 같은 C1-C4-알킬카르보닐옥시, 시클로프로필카르보닐옥시와 같은 C3-C6-시클로알킬카르보닐옥시, 또는 푸로일옥시와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐옥시일 수 있거나, 또는 Rb가 아실옥시인 경우, 이는 -O-CO-T기 (여기서, T는 고리계에서 3 내지 15개 원자를 갖는 1가 시클릭 유기 기임)일 수 있다. 바람직하게는 T는 카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상 의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭기이다.
Rc가 C1-C4-알킬인 경우, 이는 알파 또는 베타 입체형태, 더 일반적으로는 알파 입체형태일 수 있다.
Rb 및 Rc가 함께 화학식 XI 기를 나타내는 경우, C3-C6-시클로알킬로서의 Rd는, 예를 들어 시클로헥실일 수 있다.
화학식 X의 코르티코스테로이드 및 이의 1,2-디히드로 유도체는 베클라메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 로플레포니드 팔미테이트, 부틱소코르트 프로피오네이트, 이코메타손 엔부테이트, 및 WO 03/042229, WO 03/035668, WO 02/100879, WO 02/088167에 기술되어 있는 것을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 실시양태에서, 코르티코스테로이드 (B)는 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 또는
Figure 112006056742633-PCT00012
중의 하나이다. 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트, 및 이들의 제제는 각각 미국 특허 제3929768호, 동 제4335121호 및 동 제4472393호에 기술되어 있다.
Rb가 -O-CO-T인 화학식 X의 코르티코스테로이드는 바람직하게는 화학식 XII의 화합물이다.
Figure 112006056742633-PCT00013
상기 식에서, T는 고리계에서 3 내지 15개 원자를 갖는 1가 시클릭 유기 기이다.
바람직하게는 T는 카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭기이다.
한 실시양태에서, T는 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 지환족 기, 예를 들어 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-C8-시클로알킬, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬이다.
다른 실시양태에서, T는 5 내지 10개 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자임), 바람직하게는 5 내지 7개 고리 원자 (이들 중 1 또는 2개는 질소 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자임)를 갖는 적어도 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기, 특히 1개 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라히드로푸릴 또는 옥소테트라히드로푸릴기이다.
추가의 실시양태에서, T는 고리계에서 5 내지 15개 원자를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 기이다. 예를 들어, T는 고리계가 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록실, C1-C4-아실, C1-C4-아실옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-아실아미노, C1-C4-아실(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 5-원 헤테로시클릴, 일반적으로는 1 또는 2개 질소 원자를 갖는 N-헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 상기 방향족 기일 수 있다. 바람직한 한 부류의 상기 방향족 기는 시아노, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-아실아미노, C1-C4-아실(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐(C1-C4-알킬)아미노 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이며, 특히 바람직한 상기 방향족 기는 페닐, 시아노페닐, 톨릴, 디메틸페닐, 에틸페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 디메톡시페닐, 디에톡시페닐, 히드록시페닐, (메틸아미노)페닐, (메탄술포닐메틸아미노)페닐 및 (메톡시카르보닐)페닐을 포함한다.
바람직한 다른 부류의 상기 방향족 기는 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자, 바 람직하게는 질소를 함유한 6-원 헤테로시클릭 고리를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 치환되며, 임의로 벤젠 고리에 융합된다. 바람직한 상기 헤테로시클릭 방향족 기는 헤테로시클릭기가 고리에 1 또는 2개 질소 원자를 가지는 것, 특히 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진 고리를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로시클릭 방향족 기는 할로겐 (특히 염소) 또는 C1-C4-알킬 (특히 메틸 또는 n-부틸)로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 임의로 치환되는, 피리딜, 피리미디닐 및 피라지닐기이다.
다른 바람직한 부류의 상기 방향족 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로시클릭 고리를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노 또는 히드록시-C1-C4-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환되며, 임의로 벤젠 고리에 융합된다. 바람직한 상기 헤테로시클릭 방향족 기는 헤테로시클릭 고리가 고리에 1개 질소, 산소 또는 황 원자를 가지거나, 또는 고리에 1개 산소 및 1 또는 2개 질소 원자를 가지거나, 또는 고리에 1개 황 및 1 또는 2개 질소 원자를 가지는 것, 특히 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 티아졸 또는 티아디아졸 고리를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로시클릭 방향족 기는 할로겐 (특히 염소 또는 브롬), C1-C4-알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 할로-C1-C4-알킬 (특히 트리플루오로메틸), C1-C4-알콕시 (특히 메톡시), C1-C4-알킬티오 (특히 메틸티오), 시아노 또는 히드록시-C1-C4-알킬 (특히 히드록시메틸)로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 임의로 치환되는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐기; 1 또는 2개 C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환되는 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기; 및 벤조푸릴, 벤조티에닐 및 벤조푸라자닐기이다.
화학식 XII의 화합물에서, 코르티코스테로이드 고리계의 16 위치에 제시된 메틸기는 알파 또는 베타 입체형태일 수 있다. 16-α-메틸 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 XII의 화합물은 제시된 16-메틸기가 알파 입체형태를 가지고, T가 5-메틸-2-티에닐, N-메틸-2-피롤릴, 시클로프로필, 2-푸릴, 3-메틸-2-푸릴, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-3-이속사졸릴, 3,5-디메틸-2-티에닐, 2,5-디메틸-3-푸릴, 4-메틸-2-푸릴, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-피리딜, 4-피리미딜 또는 5-메틸-2-피라지닐이거나, 또는 제시된 16-메틸기가 베타 입체형태를 가지고, R이 시클로프로필인 화합물이다.
T가 염기성 기를 함유하는 화학식 XII의 화합물 및 이의 염은 국제 특허 출원 WO 02/00679에 기술되어 있는 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
또한 코르티코스테로이드 (B)는, 예를 들어 비스테로이드성 글루코코르티코 이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기술되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 약제는 추가로 하나 이상의 A2A 효능제, A2B 길항제, 항히스타민제, 카스파제 억제제, LTB4 길항제, LTD4 길항제, M3 길항제 및 PDE 억제제 또는 진해 약물 물질을 함유할 수 있다.
적합한 A2A 효능제는 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기술되어 있는 것을 포함한다. 적합한 A2B 길항제는 WO 02/42298에 기술되어 있는 것을 포함한다. 적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재되어 있는 것을 포함한다. 인터류킨-IP 전환효소 (ICE) 억제제를 비롯한 적합한 카스파제 억제제는 캐나다 특허 제2109646호, EP 519748, EP 547699, EP 590650, EP 628550, EP 644197, EP 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2,278,276에 기재되어 있는 것, 및 국제 특허 출원 WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 및 WO 03/32918에 기재되어 있는 것을 포함한다. 적합한 LTB4 길항제는 US 5451700에 기술되어 있는 것을 포함한다. 적합한 LTD4 길항제는 몬텔루카스트 및 자피르루카스트를 포함한다. 적합한 M3 길항제는 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, CHF 4226 (치에지 (Chiesi)사) 및 글리코피롤레이트, 및 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 및 WO 04/96800에 기술되어 있는 것, 바람직하게는 이의 실시예의 화합물을 포함한다. M3 길항제는 가장 바람직하게는 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 또는 티오트로퓸 염이다. 또한 M3 길항제는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재되어 있는 것일 수 있다. 적합한 PDE4 억제제는 아리플로® (Ariflo®) (GSK사), 로플루밀라스트 (비크 굴덴 (Byk Gulden)사), V-11294A (나프 (Napp)사), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)사), SCH-351591 (쉐링-플러우 (Schering-Plough)사), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)사), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)사), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)사), CDC-801 (켈겐 (Celgene)사), SelCID(TM) CC-10004 (켈겐사), VM554/UM565 (베르날리스 (Vernalis)사), T-440 (타나베 (Tanabe)사), KW-4490 (쿄와 하꼬 코교 (Kyowa Hakko Kogyo)사), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재되어 있는 것을 포함한다.
본 발명의 약제가 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 활성을 보유한 화학식 I의 화합물을 함유하더라도, 약제는 추가로 또다른 베타-2 아드레날린 수용체 효능제를 함유할 수 있다. 적합한 추가의 상기 베타-2 아드레날린 수용체 효능제는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이의 제약상 허용되는 염, 본원에 참고로 도입되어 있는 문헌 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112006056742633-PCT00014
의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물을 포함한다.
상기 기술된 바와 같은, 즉 (A) 및 (B)를 혼합하여 또는 개별적으로 함유한 약제 또는 제약 조성물의 투여는 바람직하게는 흡입에 의함, 즉 (A) 및 (B)가 흡입가능한 형태이다. 약제의 흡입가능한 형태는, 예를 들어 분사제 중 용액 또는 분산액으로 활성 성분, 즉 (A) 및 (B)를 개별적으로 또는 혼합하여 포함하는 에어로졸과 같은 분사가능한 조성물, 또는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 활성 성분의 용액 또는 분산액을 포함하는 분무가능한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 약제의 흡입가능한 형태는 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (A) 및 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸, 또는 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (A)를 함유하는 에어로졸과 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (B)를 함유하는 에어로졸의 조합물일 수 있다. 다른 예에서, 흡입가능한 형태는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A) 및 (B)의 분산액을 포함하는 분무가능한 조성물, 또는 상기 매질 중 (A)의 분산액과 상기 매질 중 (B)의 분산액의 조합물이다.
약제의 흡입가능한 형태로 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은 당업계에 공지된 모든 분사제로부터 선택될 수 있는 분사제 중 용액 또는 분산액으로 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 상기 분사제는 탄화수소, 예컨대 n-프로판, n-부 탄 또는 이소부탄, 또는 2개 이상의 상기 탄화수소의 혼합물, 및 할로겐-치환된 탄화수소, 예를 들어 염소- 및(또는) 불소-치환된 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 예컨대 디클로로디플루오로메탄 (CFC 12), 트리클로로플루오로메탄 (CFC11), 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (CFC114), 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227), 또는 2개 이상의 상기 할로겐-치환된 탄화수소의 혼합물을 포함한다. 활성 성분이 분사제 중 현탁액으로 존재하는 경우, 즉 활성 성분이 분사제에 분산된 미립자 형태로 존재하는 경우, 에어로졸 조성물은 또한 당업계에 공지된 윤활제 및 계면활성제로부터 선택될 수 있는 윤활제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 다른 적합한 에어로졸 조성물은 계면활성제-무함유 또는 실질적인 계면활성제-무함유 에어로졸 조성물을 포함한다. 에어로졸 조성물은 분사제의 중량을 기준으로 약 5 중량％ 이하, 예를 들어 0.0001 내지 5 중량％, 0.001 내지 5 중량％, 0.001 내지 3 중량％, 0.001 내지 2 중량％, 0.001 내지 1 중량％, 0.001 내지 0.1 중량％, 또는 0.001 내지 0.01 중량％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 윤활제 및 계면활성제가 존재하는 경우, 이는 각각 에어로졸 조성물의 5 중량％ 및 0.5 중량％ 이하의 양으로 존재할 수 있다. 에어로졸 조성물은 또한 특히 가압 계량식 (pressurised metered dose) 흡입 장치로부터의 투여를 위해, 에탄올과 같은 공용매를 조성물의 30 중량％ 이하의 양으로 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 추가로 벌킹제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당을 예를 들어, 조성물의 20 중량％ 이하, 일반적으로는 0.001 내지 1 중량％의 양으로 함유 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 흡입가능한 형태는 미분된, 즉 건조 분말로 존재하는 (A) 및 (B)를 경우에 따라 제약상 허용되는 담체로 공지된 하나 이상의 물질, 바람직하게는 건조 분말 흡입 조성물 중의 담체로 공지된 물질, 예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류를 비롯한 당류, 및 당 알코올, 예컨대 아라비노스, 글루코스, 프럭토스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 소르비톨로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 미립자성 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 건조 분말제이다. 특히 바람직한 담체는 락토스이다. 조성물은 또한 수분에 기인한 생성물 성능 저하의 보호를 돕는 화합물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있다.
건조 분말제는 단일 투여 또는 다중 투여 장치일 수 있는 건조 분말 흡입 장치로 유용한 캡슐 (예를 들어 젤라틴 또는 플라스틱의), 또는 블리스터 (예컨대 알루미늄 또는 플라스틱의) 안에 단위 투여량으로, 바람직하게는 캡슐 당 총 분말 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되도록 하는 양의 담체와 함께 (A) 및 (B)의 투여량 단위로 함유될 수 있다. 달리, 건조 분말제는 예를 들어, 작동 당 3 mg 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하기 위해 채택된 다중-투여 건조 분말 흡입 장치의 저장용기 안에 함유될 수 있다.
활성 성분이 미분된 미립자 형태의 약제 중에, 및 에어로졸 조성물 중에 미립자 형태로 존재하는 경우, 활성 성분은 약 10 μm 이하, 예를 들어 0.1 μm 내지 5 μm, 바람직하게는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경을 가질 수 있다. 미립자 성 담체가 존재하는 경우, 일반적으로 300 μm 이하, 바람직하게는 212 μm 이하의 최대 입자 직경을 가지고, 편리하게는 40 μm 내지 100 μm, 예컨대 50 μm 내지 75 μm의 평균 입자 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 입자 크기, 및 미립자성 담체의 입자 크기는 통상적인 방법, 예를 들어 에어-제트 (air-jet) 분쇄기, 볼 분쇄기 또는 진동 분쇄기로의 분쇄, 체분리, 미세침전화, 분무-건조, 동결건조, 또는 통상적 용매 또는 초임계 매질로부터의 조절 결정화에 의해 목적하는 수준으로 감소될 수 있다.
흡입가능한 약제는 당업계에 익히 공지된, 흡입가능한 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 흡입가능한 형태의 상기 기술된 바와 같은 약제 또는 제약 조성물을 하나 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품을 제공한다. 추가의 국면에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 흡입가능한 형태의 상기 기술된 바와 같은 약제 또는 제약 조성물을 함유하는 흡입 장치, 또는 2개 이상의 흡입 장치 팩을 제공한다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 조성물의 10 μl 내지 100 μl, 예컨대 25 μl 내지 50 μl와 같은 계량 투여량을 전달하기 위해 채택된 밸브를 갖춘 에어로졸 바이알, 즉, 계량식 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 상기 에어로졸 바이알 및 이 안에 에어로졸 조성물을 압력 하에 함유하는 절차는 흡입 요법 분야의 숙련자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP 0642992 A에 기술된 바와 같은 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 분무기, 예를 들어, 에어제트 분무기와 같은 통상적인 공기 분무기, 또는 초음파 분무기 (예를 들어 1 ml 내지 50 ml, 통상적으로는 1 ml 내지 10 ml의 분산액을 함유할 수 있음); 또는 때로는 연성 연무 또는 연성 스프레이 흡입기로 언급되는 휴대용 분무기, 예를 들어 AERx (미국 애러다임 (Aradigm)사) 또는 에어로도즈 (Aerodose) (에어로젠 (Aerogen)사)와 같은 전자 제어 장치, 또는 통상적인 분무기보다 훨씬 더 적은 분무 용적, 예컨대 10 μl 내지 100 μl를 허용하는 RESPIMAT (베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)사) 분무기와 같은 기계 장치일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는, 예를 들어, 투여량 단위의 (A) 및 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하기 위해 채택된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어, 작동 당 투여량 단위의 (A) 및 (B)를 포함하는 건조 분말 3 mg 내지 25 mg을 전달하기 위해 채택된 다중투여 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 적합한 상기 건조 분말 흡입 장치는 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 캡슐화된 형태로 건조 분말을 전달하기에 적합한 장치는 US 3991761에 기술되어 있는 것이고, 적합한 MDPI 장치는 WO 97/20589에 기술되어 있는 것이다.
본 발명의 약제는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)의 혼합물을, 바람직하게는 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
화합물 (A) 대 스테로이드 (B)의 몰비는 일반적으로 100:1 내지 1:300, 예를 들어 50:1 내지 1:100 또는 20:1 내지 1:50, 바람직하게는 10:1 내지 1:20, 더 바람직하게는 5:1 내지 1:10, 3:1 내지 1:7 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 화합물 (A) 및 스테로이드 (B)는 동일한 비율로 개별적으로 투여될 수 있다.
흡입을 위한 화합물 (A), 특히 말레에이트 또는 트리플루오로아세테이트 염으로의 적합한 일일 투여량은 10 μg 내지 2000 μg, 예를 들어 10 μg 내지 1500 μg, 10 μg 내지 1000 μg, 바람직하게는 20 μg 내지 800 μg, 예컨대 20 μg 내지 600 μg 또는 20 μg 내지 500 μg일 수 있다. 흡입을 위한 스테로이드 (B)의 적합한 일일 투여량은 20 μg 내지 5000 μg, 예를 들어 20 μg 내지 4000 μg, 50 μg 내지 3000 μg, 50 μg 내지 2000 μg, 50 μg 내지 1000 μg, 50 μg 내지 500 μg, 50 μg 내지 400 μg, 50 μg 내지 300 μg, 50 μg 내지 200 μg 또는 50 μg 내지 100 μg일 수 있다. (B)가 부데소니드인 경우, 적합한 일일 투여량은 25 μg 내지 4800 μg, 예를 들어 25 μg 내지 4000 μg, 25 μg 내지 3200 μg, 25 μg 내지 2400 μg, 25 μg 내지 1600 μg, 50 μg 내지 4800 μg, 50 μg 내지 4000 μg, 50 μg 내지 3200 μg, 50 μg 내지 2400 μg, 50 μg 내지 1600 μg, 100 μg 내지 4000 μg, 100 μg 내지 3200 μg, 100 μg 내지 2400 μg, 100 μg 내지 1600 μg, 100 μg 내지 800 μg, 100 μg 내지 400 μg, 200 μg 내지 4000 μg, 200 μg 내지 1600 μg, 200 μg 내지 800 μg 또는 200 μg 내지 400 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 1600 μg일 수 있다. (B)가 모메타손 푸로에이트인 경우, 적합한 일일 투여량은 50 μg 내지 2000 μg, 예를 들어 100 μg 내지 200 μg, 100 μg 내지 1600 μg, 100 μg 내지 1000 μg 또는 100 μg 내지 800 μg, 바 람직하게는 200 μg 내지 500 μg, 예를 들어 200 μg 내지 400 μg일 수 있다. (B)가 플루티카손 프로피오네이트인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 투여량은 25 μg 내지 2000 μg, 예를 들어 25 μg 내지 1500 μg, 25 μg 내지 1000 μg, 25 μg 내지 500 μg, 25 μg 내지 250 μg, 50 μg 내지 1500 μg, 50 μg 내지 1000 μg, 50 μg 내지 500 μg, 50 μg 내지 250 μg, 100 μg 내지 1500 μg, 100 μg 내지 1000 μg, 100 μg 내지 500 μg, 100 μg 내지 250 μg, 200 μg 내지 1500 μg, 200 μg 내지 1000 μg 또는 200 μg 내지 500 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 1000 μg일 수 있다.
화합물 (A), 특히 말레에이트 또는 트리플루오로아세테이트 염으로의 적합한 단위 투여량은 10 μg 내지 2000 μg, 예를 들어 10 μg 내지 1500 μg, 10 μg 내지 1000 μg, 바람직하게는 20 μg 내지 800 μg, 20 μg 내지 600 μg 또는 20 μg 내지 500 μg일 수 있다. 부데소니드의 적합한 단위 투여량은 25 μg 내지 2400 μg, 예를 들어 50 μg 내지 2400 μg, 50 μg 내지 2000 μg, 50 μg 내지 1600 μg, 50 μg 내지 800 μg, 50 μg 내지 400 μg, 50 μg 내지 200 μg, 100 μg 내지 1600 μg, 100 μg 내지 800 μg, 100 μg 내지 400 μg, 100 μg 내지 200 μg, 200 μg 내지 1600 μg, 200 μg 내지 800 μg 또는 200 μg 내지 400 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 400 μg일 수 있다. 흡입을 위한 모메타손 푸로에이트의 적합한 단위 투여량은 25 μg 내지 2000 μg, 예를 들어 50 μg 내지 1500 μg, 50 μg 내지 1000 μg, 50 μg 내지 800 μg, 50 μg 내지 400 μg, 50 μg 내지 200 μg, 50 μg 내지 100 μg, 100 μg 내지 800 μg, 100 μg 내지 400 μg 또는 100 μg 내지 200 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 400 μg일 수 있다. 흡입을 위한 플루티카손 프로피오네이트의 적합한 단위 투여량은 25 μg 내지 1000 μg, 예를 들어 25 μg 내지 500 μg, 25 μg 내지 250 μg, 25 μg 내지 200 μg, 50 μg 내지 1000 μg, 50 μg 내지 500 μg, 50 μg 내지 250 μg, 50 μg 내지 200 μg, 100 μg 내지 1000 μg, 100 μg 내지 500 μg, 100 μg 내지 250 μg, 100 μg 내지 200 μg, 150 μg 내지 500 μg 또는 150 μg 내지 250 μg, 바람직하게는 100 μg 내지 500 μg일 수 있다. 상기 단위 투여량은 상기 언급된 일일 투여량에 따라 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 사용되는 정확한 단위 투여량 및 일일 투여량은 물론 치료될 증상, 환자 및 흡입 장치의 효능에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 단위 투여량의 (A) 및 (B)를 함유하는, 적합하게는 상기 기술된 바와 같은 단위 투여량의 (A) 및 상기 기술된 바와 같은 단위 투여량의 (B)를 캡슐 당 총 건조 분말의 중량이 5 mg 내지 50 mg, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg이 되도록 하는 양의 상기 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는, 단일 캡슐 흡입기로부터의 흡입용 캡슐 중의 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 예를 들어, 작동 당 단위 투여량의 (A) 및 (B)를 함유하는 3 mg 내지 25 mg의 분말, 예를 들어, (A)가 말레에이트 염의 형태인 경우, 20 내지 2000 중량부, 예를 들어 60 내지 1000 중량부, 100 내지 500 중량부 또는 100 내지 300 중량부의 (A); 25 내지 800 중량 부, 예컨대 25 내지 500 중량부, 50 내지 400 중량부 또는 100 내지 400 중량부의 (B); 및 2000 내지 25000 중량부, 예컨대 4000 내지 15000 중량부 또는 4000 내지 10000 중량부의 상기 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함하는 분말을 전달하기 위해 채택된 다중-투여 건조 분말 흡입기의 저장용기로부터의 투여용 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 상기 기술된 바와 같은 분사제 중에, (A) 및 (B)를 예컨대 상기 기술된 바와 같은 비율로, 경우에 따라 상기 기술된 바와 같은 계면활성제 및(또는) 벌킹제 및(또는) 에탄올과 같은 공용매와 함께 포함하는, 단위 투여량의 (A) 및 단위 투여량의 (B), 또는 작동 당 기지 분량의 단위 투여량의 (A) 및 기지 분량의 단위 투여량의 (B)를 함유하는 에어로졸의 양을 전달하기 위해 채택된 계량식 흡입기로부터의 투여용 에어로졸인 제약 조성물이다. 따라서, 예를 들어, 흡입기가 작동 당 1/2 단위 투여량의 (A) 및 (B)를 전달시키는 경우, 단위 투여량은 흡입기 2번의 작동으로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 (B)를 유효량으로 투여하는데 적합한 형태인 개별 단위 투여량 형태의 (A) 및 (B)를 포함하는 제약 키트를 제공한다. 상기 키트는 적합하게는 추가로 (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치를 포함한다. 예를 들어, 키트는 캡슐로부터 건조 분말을 전달하기 위해 채택된 하나 이상의 건조 분말 흡입 장치를, 투여량 단위의 (A)를 포함한 건조 분말을 함유하는 캡슐 및 투여량 단위의 (B)를 포함한 건조 분말을 함유하는 캡슐과 함께 포함할 수 있다. 다른 예에서, 키트는 (A)를 포함한 건조 분 말을 이의 저장용기 안에 함유하는 다중-투여 건조 분말 흡입 장치 및 (B)를 포함한 건조 분말을 이의 저장용기 안에 함유하는 다중-투여 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 추가의 예에서, 키트는 분사제 중에 (A)를 포함한 에어로졸을 함유하는 계량식 흡입기 및 분사제 중에 (B)를 포함한 에어로졸을 함유하는 계량식 흡입기를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제는 고도의 효과적인 기관지확장성 및 항-염증성 특성을 나타내는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료에 유리하다. 예를 들어, 본 발명의 병용요법을 사용하는 경우 제시된 치료 효과에 요구되는 코르티코스테로이드 (B)의 투여량이 코르티코스테로이드 단독으로의 치료를 사용하는 경우 요구되는 것과 비교하여 감소될 수 있어, 가능한 목적하지 않는 부작용을 최소로 할 수 있다. 특히 (A) 및 (B)가 동일한 조성물인 경우의 상기 조합물은 고도의 항-염증성 효과의 달성을 용이하게 하고, 따라서 제시된 항-염증성 효과에 요구되는 코르티코스테로이드의 양은 화합식 I의 화합물과 혼합하여 사용하는 경우 감소될 수 있어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료에 관여한 스테로이드에 반복된 노출로부터의 목적하지 않는 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다. 추가로, 본 발명의 조합물을 사용하는 경우, 특히 (A) 및 (B)를 함유하는 조성물을 사용하는 경우, 작용의 빠른 개시 및 작용의 오랜 지속시간을 갖는 약제가 제조될 수 있다. 또한, 상기 병용요법을 사용하는 경우, 폐 기능에서의 상당한 개선을 야기하는 약제가 제조될 수 있다. 다른 국면에서, 본 발명의 병용요법을 사용하는 경우, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 효과적인 조절, 또는 상기 질환 악화의 감소를 제공하는 약제가 제조될 수 있 다. 추가의 국면에서, (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물을 사용하는 경우, 살부타몰 또는 테르부탈린과 같은 단기-작용 구급 약제로의 치료에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는 약제가 제조될 수 있다; 따라서 (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 단일 약제로 용이하게 한다.
본 발명에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료는 징후적 또는 예방적 치료일 수 있다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다를 비롯한 유형 또는 기원과 무관한 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식이 있다. 또한, 천식의 치료는 예컨대 천명 (wheezing) 징후를 나타내고 주요 의학 개념의 확립된 환자 카테고리이고 현재 종종 시작 또는 초기-단계 천식으로 확인된 "천명 유아"로 진단되었거나 진단될 수 있는 4세 또는 5세 미만 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되고 있다 (편의상 상기 특정 천식 증상은 "천명-유아 증후군"으로 언급함).
천식의 치료에서의 예방 효능은 징후성 발작, 예컨대 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과다반응으로 입증될 것이다. 이는 추가로 다른 징후적 치료법, 즉 징후성 발작이 발생하는 경우, 이를 제한하거나 중단하기 위한, 또는 이를 제한하거나 중단하도록 의도된 치료법, 예를 들어 항-염증성 (예컨대 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장성 치료법에 대한 감소된 요구조건으로 입증될 수 있다. 천식의 예방 이점은 특히 " 아침에 악화되는 경향"이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침에 악화되는 경향"은 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군이고, 천식 발작, 예컨대 약 오전 4시와 6시 사이에, 즉 일반적으로 임의의 이전에 투여되는 징후성 천식 치료에서 실질적으로 멀리 떨어진 시간에서의 천식 발작으로 특징지어진다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는 급성/성인 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성섬유증, 만성 기관지염 및 폐기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 기관지확장증 및 다른 약물 치료법, 특히 다른 흡입된 약물 치료법의 결과인 기도 과다반응의 악화가 있다. 본 발명이 적용가능한 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한, 유형 또는 기원에 무관한 진폐증 (만성이든 급성이든 주로 기도 폐쇄를 수반하고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 발생하는 염증성의 통상적인 직업성 폐질환)이 있다.
본 발명은 하기 실시예로 설명된다.
제조예 1: 화합물 E1
4-히드록시-7-(1-히드록시-2-{2-[4-(4- 페닐 - 부톡시 )- 페닐 ]- 에틸아미노 }-에틸)-3H- 벤조티아졸 -2-온
흑색 팔라듐 (0.2 g)을 포름산 (10 ml) 중 7-[2-(벤질-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸}-아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 (0.29 g)의 용액에 실온에서 분획식으로 첨가하였다. 1시간 후 촉매를 여과에 의해 제거 하고, 여과액을 CH3CO2CH2CH3과 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. CH3CO2CH2CH3 층을 증발시키고나서 헥산/CH3CO2CH2CH3으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) 479.
제조예 2: 화합물 E2
7-[(R)-2-(1,1-디메틸-2- 페닐 - 에틸아미노 )-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
포름산 (10 ml) 중 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-에탄올의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 48시간 후 완료된 것으로 나타났다. 포름산을 증발시키고 역상 크로마토그래피 (이솔루트 플래쉬 (ISOLUTE FLASH) C18, 물 중의 0-50％ 메틸시아니드 (0.1％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 359 (MH+).
제조예 3: 화합물 E3
4-히드록시-7-{(R)-1-히드록시-2-[2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)- 에틸아 미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 포르메이트
흑색 팔라듐 (0.4 g)을 포름산 (5 ml) 중 (R)-2-{벤질-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸]-아미노}-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄올 (0.40 g)의 용액에 실온에서 분획식으로 첨가하였다. 24시간 후 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 포름산을 증발시키고 역상 크로마토그래피 (이솔루트 플래쉬 C18, 물 중의 0-50％ 메틸시아니드 (0.1％ 포름산))로 정제하여 표제 화 합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 385 (MH+).
제조예 4: 화합물 E4
7-[(R)-2-((1S,2S)-2- 벤질옥시 - 시클로펜틸아미노 )-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
(R)-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄올 (10 g, 20 mmol)을 이소프로판올 (100 ml) 중에 용해시켰다. 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이소프로판올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물을 에탄올로부터 결정화하여 정제하였다. MS (ES+) m/e 401 (MH+).
제조예 5: 화합물 E5
실시예 154: 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
(R)-2-((1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄올 (460 mg, 0.92 mmol)을 이소프로판올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 1 M HCl (2.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이소프로판올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 401 (MH+).
중간체 화합물의 제조
손쉽게 상업적으로 입수가능하지 않은 실시예의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 특정 화합물은 하기와 같이 제조하였다:
tert - 부톡시 -5- 플루오로 - 페닐아민
CH3OH (1.5 l) 중 1-tert-부톡시-4-플루오로-2-니트로-벤젠 (225 g, 문헌 [T. F. Woiwode et al J. Org . Chem . 1998, 63, 9594]의 절차로 제조됨)의 용액 중의 산화백금 (17 g) 현탁액을 18시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 여과 물질을 셀라이트 (Celite)TM을 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00015
1- tert - 부톡시 -4- 플루오로 -2- 이소티오시아네이토 -벤젠
이황화탄소 (38.6 ml)를 톨루엔 (66 ml) 중 2-tert-부톡시-5-플루오로-페닐아민 (58.8 g) 및 트리에틸아민 (89.5 ml)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 증발시켰다. 클로로포름 (200 ml) 및 트리에틸아민 (44.9 ml)을 잔류물에 첨가하고나서 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트 (30.8 ml)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 순차적으로 수성 3 N HCl, 포 화 염수, 포화 NaHCO3 및 포화 염수로 세척한 다음 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00016
(2- tert - 부톡시 -5- 플루오로 - 페닐 )- 티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르
이소프로판올 (170 ml) 중 1-tert-부톡시-4-플루오로-2-이소티오시아네이토-벤젠 (50.0 g) 및 트리에틸아민 (31 ml)의 용액을 48시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액 20:1 헥산:CH3CO2CH2CH3)로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00017
2-(벤질-{2-[4-(4- 페닐 - 부톡시 )- 페닐 ]-에틸}-아미노)-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)- 에타논
펜탄 중 tert-부틸리튬 (12.3 ml, 1.7 M)의 용액을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 (2-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (3.20 g)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 용액을 1시간에 걸쳐 -20℃로 가온한 다음 -78℃로 재냉각시키고나서, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 2-(벤질-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸}-아미노)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 NH4Cl과 CH3CO2CH2CH3 사이에 분배하였다. CH3CO2CH2CH3 층을 증발시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 4:1 헥산:CH3CO2CH2CH3)로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) 665.
7-[(벤질-{2-[4-(4- 페닐 - 부톡시 )- 페닐 ]-에틸}-아미노)-아세틸]-4-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
이소프로판올 (20 ml) 중 2-(벤질-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸}-아미노)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에타논 (2.49 g)의 용액 및 농축된 브롬화수소산 (20 ml)을 50℃에서 가열하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 CH3CO2CH2CH3과 물 사이에 분배하고나서, CH3CO2CH2CH3 층을 수성 NaHCO3으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. CH3CO2CH2CH3 층을 증발시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 4:1 헥산:CH3CO2CH2CH3)로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) 567.
7-[2-(벤질-{2-[4-(4- 페닐 - 부톡시 )- 페닐 ]-에틸}-아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드 록시 -3H- 벤조티아졸 -2-온
NaBH4 (2.67 g)를 CH3OH (15 ml) 중 7-[(벤질-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸}-아미노)-아세틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 (0.40 g)의 용액에 0℃에서 분획식으로 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 CH3CO2CH2CH3과 물 사이에 분배하였다. CH3CO2CH2CH3 층을 증발시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 1:1 헥산:CH3CO2CH2CH3)로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) 569.
1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2- 클로로 - 에타논
tert-부틸리튬 (22.7 ml, 펜탄 중의 1.7 M)을 THF (20 ml) 중 (2-tert-부톡 시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (5.00 g)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 이어서 상기 용액을 -20℃로 가온하고나서, THF (50 ml) 중 염화리튬 (2.12 g) 및 구리(I) 시아니드 (2.24 g)의 무수 혼합물을 첨가하였다. 15분 후 클로로아세틸 클로라이드 (4.36 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 상기 온도를 1시간 동안 유지한 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 ml)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ml)와 물 (250 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (250 ml) 및 염수 (250 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 획득하였다. MS (ES+) m/e 341 (MH+).
(R)-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2- 클로로 -에탄올
보란-THF 착물 (14.64 ml, THF 중의 1 M)을 THF (50 ml) 중 (1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인단올 (0.22 g)의 용액에 적가하고, 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 THF (50 ml) 중 1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에타논 (5.00 g)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 실온에서 교반한 다음, 0.2 M H2SO4 (5 ml)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 0.2 M H2SO4 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건 조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 344 (MH+).
4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -7-(R)- 옥시라닐 - 벤조티아졸
아세톤 (250 ml) 중 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올 (4.70 g) 및 탄산칼륨 (7.48 g)의 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 308 (MH+).
(R)-2-{벤질-[2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-에틸]-아미노}-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-에탄올
1-부탄올 (25 ml) 중 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (3.50 g) 및 벤질-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸]-아민 (3.03 g)의 용액을 110℃에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 18시간 후 완료된 것으로 나타났다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제한 후 획득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00018
(R)-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-2-(1,1-디메틸-2- 페닐 - 에틸아미노 )-에탄올
무수 DMF (1 ml) 중 펜테르민 (0.728 g, 4.89 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실 릴)아세트아미드 (0.496 g, 2.44 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 DMF (1 ml) 중 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (0.75 g, 2.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 18시간 후 완료된 것으로 나타났다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한 후 획득하였다. MS (ES+) m/e 457 (MH+).
(R)-2-((1S,2S)-2- 벤질옥시 - 시클로펜틸아미노 )-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-에탄올
4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸 (13.2 g, 42.94 mmol) 및 (1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아민 (10.68 g, 55.82 mmol)을 디글라임 (Diglyme) (40 ml)으로 충전된 플라스크 안에 넣고, 반응 혼합물을 115℃에서 가열하였다. 반응은 TLC에 의해 17시간 후 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서, 헵탄 (200 ml)과 물 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물을 이소프로판올로부터 결정화하여 정제하였다. MS (ES+) m/e 499 (MH+).
(1R,2S)-2- 아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드
표제 화합물을 문헌 [Schaus, Scott E.; Larrow, Jay F.; Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry (1997), 62(12), 4197-4199]의 절차로 제조하였다.
(1S,2R)-2-(2-히드록시- 시클로펜틸 )- 이소인돌 -1,3- 디온
(1R,2S)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (10 g, 72.73 mmol), 무수 프탈산 (10.76 g, 72.73 mmol) 및 디이소프로필아민 (11.26 g, 87.27 mmol)을 플라스크 안에 넣고, 130℃로 가열하였다. 반응은 TLC에 의해 2시간 후 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서, 에틸 아세테이트 (200 ml)와 2 M 염산 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (1000 ml), 포화 NaHCO3 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한 후 획득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00019
(1S,2R)-2-(2- 벤질옥시 - 시클로펜틸 )- 이소인돌 -1,3- 디온
(1S,2R)-2-(2-히드록시-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (7.50 g, 32.47 mmol)을 아르곤 대기 하에서 무수 DMF (15 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 히드라이드 (0.78 g, 32.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 빙냉시켰다. 벤질 브로마이드 (6.11 g, 35.71 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제한 후 획득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00020
(1S,2R)-2- 벤질옥시 - 시클로펜틸아민
(1S,2R)-2-(2-벤질옥시-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (5.50 g, 17.13 mmol)을 EtOH (175 ml) 중에 용해시켰다. 아세트산 (3.08 g, 51.40 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (2.57 g, 51.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 모든 고체를 여과제거하고나서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 2 M 염산 (100 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 pH가 12가 되도록 2 M NaOH로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고나서 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006056742633-PCT00021
(R)-2-((1S,2R)-2- 벤질옥시 - 시클로펜틸아미노 )-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 - 벤조티아졸 -7-일)-에탄올
4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-(R)-옥시라닐-벤조티아졸을 제조하기 위해 사용된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 상기 화합물을 (R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올 및 (1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아민으로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 499 (MH+).
실시예 1-60
1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E1 및 부데소니드, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 획득된 건조 분말을 함유하는, US 3991761 또는 EP 1270034에 기술되어 있는 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00022
Figure 112006056742633-PCT00023
실시예 61-90
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-60을 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00024
Figure 112006056742633-PCT00025
실시예 91-135
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E1 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00026
Figure 112006056742633-PCT00027
실시예 136-180
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E1 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 함유시켜 혼합하여 제조하였다.
실시예 181-208
에어로졸 제제는 미분쇄된 활성 성분, 화합물 E1 및 모메타손 푸로에이트/플루티카손 프로피오네이트, 및 필요하다면, 벌킹제로 락토스를 바이알 안에 분배하고, 계량 밸브로 바이알을 씰링하고, 예비혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 안에 주입하고, 바이알에 고체 입자를 분산시키기 위한 초음파 에너지를 가하여 제조하였다. 사용된 성분 및 양은 하기 표에 제시하였다:
Figure 112006056742633-PCT00028
Figure 112006056742633-PCT00029
실시예 209-244
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 91-135의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00030
Figure 112006056742633-PCT00031
실시예 245-280
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 제외하고는 실시예 91-135의 절차를 반복하였다:
실시예 281-317
하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고, 일부 실시예에서 에탄올을 생략한 것을 제외하고는 실시예 181-208의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00032
Figure 112006056742633-PCT00033
Figure 112006056742633-PCT00034
실시예 318-326
계면활성제로서 소르비탄 트리올레에이트 (ST)를 하기 표에 제시된 바와 같은 성분의 양으로 올레산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 181-208의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00035
실시예 327-386
1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E2 및 부데소니드, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 획득된 건조 분말을 함유하는, US 3991761 또는 EP 1270034에 기술되어 있는 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00036
Figure 112006056742633-PCT00037
실시예 387-416
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 327-386을 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00038
Figure 112006056742633-PCT00039
실시예 417-461
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E2 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00040
Figure 112006056742633-PCT00041
실시예 462-506
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E2 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 1.0 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 함유시켜 혼합하여 제조하였다.
실시예 507-534
에어로졸 제제는 미분쇄된 활성 성분, 화합물 E2 및 모메타손 푸로에이트/플루티카손 프로피오네이트, 및 필요하다면, 벌킹제로 락토스를 바이알 안에 분배하고, 계량 밸브로 바이알을 씰링하고, 예비혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 안에 주입하고, 바이알에 고체 입자를 분산시키기 위한 초음파 에너지를 가하여 제조하였다. 사용된 성분 및 양은 하기 표에 제시하였다:
Figure 112006056742633-PCT00042
Figure 112006056742633-PCT00043
실시예 535-570
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 417-461의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00044
Figure 112006056742633-PCT00045
실시예 571-606
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 1.0 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 제외하고는 실시예 417-461의 절차를 반복하였다:
실시예 607-643
하기 표에 제시된 양으로 사용하고, 일부 실시예에서 에탄올을 생략한 것을 제외하고는 실시예 507-534의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00046
Figure 112006056742633-PCT00047
Figure 112006056742633-PCT00048
실시예 644-652
계면활성제로서 소르비탄 트리올레에이트 (ST)를 하기 표에 제시된 바와 같은 성분의 양으로 올레산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 507-534의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00049
실시예 653-712
1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E3 및 부데소니드, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 획득된 건조 분말을 함유하는, US 3991761 또는 EP 1270034에 기술되어 있는 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00050
Figure 112006056742633-PCT00051
실시예 713-742
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-60을 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00052
실시예 743-787
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E3 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00053
Figure 112006056742633-PCT00054
실시예 788-832
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E3 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 함유시켜 혼합하여 제조하였다.
실시예 833-860
에어로졸 제제는 미분쇄된 활성 성분, 화합물 E3 및 모메타손 푸로에이트/플루티카손 프로피오네이트, 및 필요하다면, 벌킹제로 락토스를 바이알 안에 분배하고, 계량 밸브로 바이알을 씰링하고, 예비혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 안에 주입하고, 바이알에 고체 입자를 분산시키기 위한 초음파 에너지를 가하여 제조하였다. 사용된 성분 및 양은 하기 표에 제시하였다:
Figure 112006056742633-PCT00055
Figure 112006056742633-PCT00056
실시예 861-896
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 743-787의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00057
실시예 897-932
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 제외하고는 실시예 743-787의 절차를 반복하였다:
실시예 933-969
하기 표에 제시된 양으로 사용하고, 일부 실시예에서 에탄올을 생략한 것을 제외하고는 실시예 136-163의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00058
Figure 112006056742633-PCT00059
Figure 112006056742633-PCT00060
실시예 970-978
계면활성제로서 소르비탄 트리올레에이트 (ST)를 하기 표에 제시된 바와 같은 성분의 양으로 올레산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 833-860의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00061
실시예 979-1038
1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E4 및 부데소니드, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 획득된 건조 분말을 함유하는, US 3991761 또는 EP 1270034에 기술되어 있는 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00062
Figure 112006056742633-PCT00063
Figure 112006056742633-PCT00064
실시예 1039-1068
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 979-1038을 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00065
실시예 1069-1113
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E4 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00066
Figure 112006056742633-PCT00067
실시예 1114-1158
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E4 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드 레이트를 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 1.0 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 함유시켜 혼합하여 제조하였다.
실시예 1159-1186
에어로졸 제제는 미분쇄된 활성 성분, 화합물 E4 및 모메타손 푸로에이트/플루티카손 프로피오네이트, 및 필요하다면, 벌킹제로 락토스를 바이알 안에 분배하고, 계량 밸브로 바이알을 씰링하고, 예비혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 안에 주입하고, 바이알에 고체 입자를 분산시키기 위한 초음파 에너지를 가하여 제조하였다. 사용된 성분 및 양은 하기 표에 제시하였다:
Figure 112006056742633-PCT00068
Figure 112006056742633-PCT00069
실시예 1187-1222
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1069-1113의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00070
Figure 112006056742633-PCT00071
실시예 1223-1258
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 1.0 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 포 함하는 것을 제외하고는 실시예 1069-1113의 절차를 반복하였다:
실시예 1259-1295
하기 표에 제시된 양으로 사용하고, 일부 실시예에서 에탄올을 생략한 것을 제외하고는 실시예 1159-1186의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00072
Figure 112006056742633-PCT00073
Figure 112006056742633-PCT00074
실시예 1296-1304
계면활성제로서 소르비탄 트리올레에이트 (ST)를 하기 표에 제시된 바와 같은 성분의 양으로 올레산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1159-1186의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00075
실시예 1305-1364
1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E5 및 부데소니드, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 획득된 건조 분말을 함유하는, US 3991761 또는 EP 1270034에 기술되어 있는 것과 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00076
Figure 112006056742633-PCT00077
실시예 1365-1394
부데소니드를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1305-1364를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00078
Figure 112006056742633-PCT00079
실시예 1395-1439
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E5 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006056742633-PCT00080
Figure 112006056742633-PCT00081
실시예 1440-1484
WO 97/20589에 기술되어 있는 다중식 흡입기의 저장용기로부터의 전달에 적합한 건조 분말제는 1 μm 내지 5 μm의 평균 입자 직경으로 분쇄된 화합물 E5 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 212 μm 미만의 입자 직경을 갖는 락토스 모노히드레이트를 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 함유시켜 혼합하여 제조하였다.
실시예 1485-1512
에어로졸 제제는 미분쇄된 활성 성분, 화합물 E5 및 모메타손 푸로에이트/플루티카손 프로피오네이트, 및 필요하다면, 벌킹제로 락토스를 바이알 안에 분배하고, 계량 밸브로 바이알을 씰링하고, 예비혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 밸브를 통해 바이알 안에 주입하고, 바이알에 고체 입자를 분산시키기 위한 초음파 에너지를 가하여 제조하였다. 사용된 성분 및 양은 하기 표에 제시하였다:
Figure 112006056742633-PCT00082
Figure 112006056742633-PCT00083
실시예 1513-1548
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 하기 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1395-1439의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00084
Figure 112006056742633-PCT00085
실시예 1549-1584
플루티카손 프로피오네이트를 모메타손 푸로에이트로 대체하고, 바로 위의 표에 제시된 바와 같은 양으로 사용하고 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 제외하고는 실시예 1395-1439의 절차를 반복하였다:
실시예 1585-1621
하기 표에 제시된 양으로 사용하고, 일부 실시예에서 에탄올을 생략한 것을 제외하고는 실시예 1485-1512의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00086
Figure 112006056742633-PCT00087
Figure 112006056742633-PCT00088
실시예 1622-1630
계면활성제로서 소르비탄 트리올레에이트 (ST)를 하기 표에 제시된 바와 같은 성분의 양으로 올레산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1485-1512의 절차를 반복하였다:
Figure 112006056742633-PCT00089

Claims (20)

  1. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위한, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (A) 대 코르티코스테로이드 (B)를 100:1 내지 1:300의 몰비로 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제.
    <화학식 I>
    Figure 112006056742633-PCT00090
    상기 식에서,
    X는 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
    여기서, Ar은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬-치환된 페닐 또는 C1-C10-알콕시-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
    R1 및 R2는 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1은 C1-C10-알킬렌이고 R2는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
    Ra는 결합이거나, 또는 히드록시, C1-C10-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬렌이고;
    Y는
    할로, 시아노, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐;
    하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환되는 C3-C10-시클로알킬 (여기서, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨);
    할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히 드록시, C1-C10-알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴;
    C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 페녹시;
    하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로-C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시, C1-C10-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨);
    -NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C10-알킬이고, Re는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Re는 할로에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 가지며 페닐 또는 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 Re는 C1-C10-알킬아미노 또는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴술포닐임);
    -SRf (여기서, Rf는 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임); 또는
    -CONHRg (여기서, Rg는 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 유효량의 (A) 및 (B)의 혼합물을 경우에 따라 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물인 약제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A)가
    X는 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
    여기서, Ar은 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
    R1 및 R2는 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1은 C1-C10-알킬렌이고 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
    Ra는 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬렌이고;
    Y는 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C2-C10-알키닐; 하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, 할로에 의해 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬옥시, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환되는 C3-C10-시클로알킬; 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴; C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시; 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C1-C10-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨); -NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C10-알킬이고, Re는 C1-C10-알킬이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 가지며 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또 는 Re는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴술포닐임); -SRf (여기서, Rf는 할로 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임); 또는 -CONHRg (여기서, Rg는 C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)인, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물인 약제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (A)가
    X는 -R1-Ar-R2 또는 -Ra-Y이고;
    여기서, Ar은 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고;
    R1 및 R2는 Ar의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있고, R1은 C1-C4-알킬렌이고 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 Ar의 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 지환족 고리, 특히 5-원 지환족 고리를 나타내고;
    Ra는 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬렌이고;
    Y는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C2-C4-알키닐; 하나 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C7-C10-아르알킬, 할로에 의해 임의로 치환된 C7-C10-아르알킬옥시에 의해, 또는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환되는 C3-C6-시클로알킬; 할로, 히드록시, C1-C4-알킬, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C6-C8-아릴, 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 또는 NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Rb는 추가로 수소일 수 있음)에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴; C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시; 하나 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C4-알킬, C6-C8-아릴, C7-C10-아르알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환됨); -NRdRe (여기서, Rd는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Re는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Re는 하나 이상의 고리 질소 또는 황 원자를 가지며 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환되는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 Re는 디(C1-C4-알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴술포닐임); -SRf (여기서, Rf는 할로 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 임의로 치환되는 C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬임); 또는 -CONHRg (여기서, Rg는 C3-C6-시클로알킬 또는 C6-C8-아릴임)인, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물인 약제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (A)가
    4-히드록시-7-(1-히드록시-2-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-[(R)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{(R)-1-히드록시-2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 포르메이트;
    7-[(R)-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 및
    7-[(R)-2-((1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (B)가 화학식 X의 화합물 또는 이의 1,2-디히드로 유도체인 약제.
    <화학식 X>
    Figure 112006056742633-PCT00091
    상기 식에서,
    Ra는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), 히드록시, C1-C4-알콕시, 아실옥시 또는 C1-C4-아실티오에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Ra는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 Ra는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴티오이거나, 또는 Ra는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환되는 C1-C4-알킬티오이고, Rb는 아실옥시이고 Rc는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 화학식 XI 기를 나타내고, Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 불소이다.
    <화학식 XI>
    Figure 112006056742633-PCT00092
    (상기 식에서, Rd는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고, Re는 수소 또는 C1-C4-알킬임)
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (B)가 베클라메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 로플레포니드 팔미테이트, 부틱소코르트 프로피오네이트, 이코메타손 엔부테이트,
    Figure 112006056742633-PCT00093
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 약제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (B)가 화학식 XII의 화합물인 약제.
    <화학식 XII>
    Figure 112006056742633-PCT00094
    상기 식에서, T는 고리계에서 3 내지 15개 원자를 갖는 1가 시클릭 유기 기이다.
  9. 제8항에 있어서, T가, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 함유하고, 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노 또는 히드록시-C1-C4-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환되며, 임의로 벤젠 고리에 융합되는 5-원 헤테로시클릭 고리를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기인 약제.
  10. 제8항에 있어서, T가, 1 또는 2개 고리 질소 원자를 함유하고, 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4-아실옥시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로부터 선택되는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환되며, 임의로 벤젠 고리에 융합되는 6-원 헤테로시클릭 고리를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기 인 약제.
  11. 제8항에 있어서, 제시된 16-메틸기가 알파 입체형태를 가지고 T가 5-메틸-2-티에닐, N-메틸-2-피롤릴, 시클로프로필, 2-푸릴, 3-메틸-2-푸릴, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-3-이속사졸릴, 3,5-디메틸-2-티에닐, 2,5-디메틸-3-푸릴, 4-메틸-2-푸릴, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-피리딜, 4-피리미딜 또는 5-메틸-2-피라지닐이거나, 또는 제시된 16-메틸기가 베타 입체형태를 가지고 R이 시클로프로필인 약제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입가능한 형태이고, (i) 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (A) 및 (B)의 혼합물을 포함하는 에어로졸; 또는 (ii) 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (A)를 함유하는 에어로졸과 분사제 중 용액 또는 분산액으로 (B)를 함유하는 에어로졸의 조합물; 또는 (iii) 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A) 및 (B)의 분산액을 포함하는 분무가능한 조성물; 또는 (iv) 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A)의 분산액과 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (B)의 분산액의 조합물인 약제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 및(또는) (B)가 미분된 (A) 및(또는) (B)를 경우에 따라 하나 이상의 미립자성 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 건조 분말로서 흡입가능한 형태로 존재하는 약제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, (A) 및(또는) (B)가 10 μm 이하의 평균 입자 직경을 갖는 약제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 대 (B)의 몰비가 5:1 내지 1:10인 약제.
  16. 제2항에 있어서,
    단위 투여량의 (A), 단위 투여량의 (B) 및 캡슐 당 총 건조 분말의 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되도록 하는 양의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 캡슐 중의 건조 분말; 또는
    말레에이트 염의 형태인 20 내지 2000 중량부의 (A), 25 내지 800 중량부의 (B) 및 2000 내지 25000 중량부의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 건조 분말; 또는
    분사제 중에, 상기 제1항 또는 제15항에 따른 비율의 (A) 및 (B)를 경우에 따라 계면활성제 및(또는) 벌킹제 및(또는) 공용매와 함께 포함하는, 단위 투여량의 (A) 및 단위 투여량의 (B), 또는 작동 당 기지 분량의 단위 투여량의 (A) 및 기지 분량의 단위 투여량의 (B)를 함유하는 에어로졸의 양을 전달하기 위해 채택된 계량식 흡입기로부터의 투여에 적합한 에어로졸인 약제.
  17. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 (A) 및 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 (B)의 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여에 의한 병용요법용 약제 제조에서의 (A) 및 (B)의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 (A) 및 제1항 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 (B)를 유효한 양으로 투여하는데 적합한 개별 단위 투여량 형태인 (A) 및 (B)를 (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 키트.
  20. 실질적으로 실시예 중 어느 하나에 관해 본원에 기술된 바와 같이, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위한, 상기 청구항에 정의된 화학식 I의 화합물 (A) 및 코르티코스테로이드 (B)를 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제.
KR1020067016003A 2004-02-09 2005-02-08 호흡기 질환의 치료를 위한 벤조티아졸-2-온 베타2아드레날린 수용체 효능제 및 코르티코스테로이드의 조합물 KR20060127974A (ko)

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