CN1917875A - 治疗呼吸疾病的苯并噻唑－2－酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合 - Google Patents

治疗呼吸疾病的苯并噻唑－2－酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药物，单独或一起包含(A)式(I)化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中X具有如说明书所指示的含义；和(B)皮质类固醇，供同时、先后或分别给药，治疗炎性阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。

Description

治疗呼吸疾病的
苯并噻唑-2-酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合
本发明涉及有机化合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。
一方面，本发明提供一种药物，单独或一起包含
(A)游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物
Figure A20058000443100101
其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；
Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；
C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；
C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基、C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；
苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者苯基取代，所述苯基可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代；
具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；
-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；
-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者
-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和
(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
另一方面，本发明提供药物组合物，包含有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)的混合物，可选地以及至少一种药学上可接受的载体。
进一方面，本发明提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括对需要这类治疗的受治疗者给予有效量的如上所定义的(A)和如上所定义的(B)。
本发明进一步提供如上所定义的(A)和如上所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，所述疗法借助(A)和(B)的同时、先后或分别给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
用在说明书中的术语具有下列含义：
本文所用的“可选被取代的”表示可以在一个或多个位置被后面所列举基团的任意一个或任意组合所取代。
本文所用的“卤代基”或“卤素”表示属于元素周期表第17族(以前称第VII族)的元素，它例如可以是氟、氯、溴或碘。优选地，卤代基或卤素是氟或氯。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-亚烷基”表示含有一至十个碳原子的直链或支链亚烷基。优选地，C1-C10-亚烷基是C1-C4-亚烷基，尤其亚乙基或甲基亚乙基。
本文所用的“C2-C10-链烯基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-链烯基是C2-C4-链烯基。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示含有二至十个碳原子和一条或多条碳-碳叁键的直链或支链烃链。优选地，C2-C10-炔基是C2-C4-炔基。
本文所用的“C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，任意它们可以被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代，或者二环基团，例如二环庚基或二环辛基。优选地，C3-C10-环烷基是C3-C6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的“C1-C10-卤代烷基”表示如上所定义的C1-C10-烷基，被一个或多个卤原子取代，优选一个、两个或三个卤原子。
本文所用的“C1-C10-烷基氨基”和“二(C1-C10-烷基)氨基”分别表示被一个或两个如上所定义的可以相同或不同的C1-C10-烷基取代的氨基。优选地，C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C10-烷硫基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷硫基。优选地，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”表示被C1-C10-烷氧基取代的如上所定义的C1-C10-烷基。优选地，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通过其氧原子与羰基连接的如上所定义的C1-C10-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一价碳环芳族基团，它含有6至10个碳原子，并且可以是例如单环基团，例如苯基，或者二环基团，例如萘基。优选地，C6-C10-芳基是C6-C8-芳基，尤其苯基。
本文所用的“C6-C10-芳基磺酰基”表示通过其碳原子与磺酰基连接的如上所定义的C6-C10-芳基。优选地，C6-C10-芳基磺酰基是C6-C8-芳基磺酰基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基、例如C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
本文所用的“C7-C14-芳烷氧基”表示被如上所定义的芳基、例如C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷氧基、例如C1-C4-烷氧基。优选地，C7-C14-芳烷氧基是C7-C10-芳烷氧基，例如苯基-C1-C4-烷氧基，特别是苄氧基或2-苯基乙氧基。
本文所用的Ar可以是例如亚苯基，它是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基和C1-C10-烷氧基-取代的苯基。优选地，Ar是亚苯基，它是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基。优选地，Ar中的一个取代基位于R1对位，Ar中可选的第二和第三取代基位于R1间位。
本文所用的“具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、异唑、噻吩、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、二氢化茚或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异唑。
“4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基”表示被如上所定义的4-至10-元杂环取代的如上所定义的烷基、例如C1-C10-烷基。优选地，4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基是被具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至8-元杂环取代的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷基磺酰基”表示被如上所定义的C1-C4-烷基取代的磺酰基。
“羟基-C1-C4-烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如上所定义的C1-C4-烷基。
R1和R2与它们所附着的碳原子一起构成的环脂族环可以是例如环戊烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，环己烷环，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代，或者环庚烷环，优选环戊烷环。
优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；
Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括这些，其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；
Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
更尤其优选的游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物包括：4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
式I中，酚环α位碳原子携带羟基，因此是不对称的，因此该化合物存在个别的旋光活性异构形式，或者其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。式I化合物涵盖两种个别的旋光活性R和S异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。
式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸的盐，酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸的盐，酸例如脂族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，例如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，和磺酸，例如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以借助已知成盐工艺从式I化合物制备。药学上可接受的溶剂化物一般是水合物。
游离形式或者盐或溶剂化物形式的式I化合物也可以这样制备：
(i)或者(A)使式II化合物反应
Figure A20058000443100171
其中X如上所定义，R7表示保护基团，以用氢代替R7，
或者(B)使式III化合物反应
Figure A20058000443100172
其中X和R7如上所定义，R8和R9各自独立地表示保护基团，以转化基团R7、R8和R9为氢；和
(ii)回收式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式。
若本文提到被保护的官能团或保护基团，可以根据官能团的属性选择保护基团，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc，Third Edition，1999所述，该参考文献也描述了适合于用氢代替保护基团的工艺。
保护基团R7可以是例如选自已知胺-保护基团的基团。优选的保护基团R7包括芳脂族基团如苄基和三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。保护基团R8和R9可以分别选自已知的酚羟基-和醇羟基-保护基团。优选的基团R8和R9包括C1-C4-烷基，特别是支链基团，例如异丙基和叔丁基。
方法变体(A)可以例如利用已知转化胺-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R7是苄基，可以借助式II化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行。这种去保护反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
方法变体(B)可以利用已知转化羟基-保护基团为氢的工艺或类似工艺进行。例如，若R8和R9是烷基，R8和R9可以借助式IV化合物的氢解作用转化为氢，例如用羧酸如甲酸、优选地在钯催化剂的存在下进行，例如如上有关R7向氢转化所述，或者单独用酸如甲酸、氢氯酸或三氟乙酸处理，在两者情况下所得2-羟基苯并噻唑化合物处于与苯并噻唑-2-酮形式的互变异构平衡中。
式II化合物可以借助式IV化合物的还原作用加以制备，
其中X和R7如上所定义。还原作用可以利用已知还原酮为醇的方法或类似方法进行，包括不对称还原。例如，可以使式IV化合物与NaBH4在惰性溶剂如脂族醇中反应。适合的反应温度是-80℃至100℃，适宜为-5℃至5℃。还原作用可以利用已知工艺或者类似于后面实施例所述进行。
式III化合物可以这样制备，使式V化合物
Figure A20058000443100191
其中R8和R9如上所定义，与式VI化合物反应，
Figure A20058000443100192
其中X和R7如上所定义。式V和VI化合物的反应可以利用已知环氧化物-胺反应工艺或类似工艺进行。反应可选地在惰性有机溶剂中进行，适宜为醇如正丁醇。适合的反应温度是例如0℃至溶剂回流温度。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺方便地进行。
式IV化合物可以这样制备，使式VII化合物
Figure A20058000443100193
其中X、R7、R8和R9如上所描述，与浓盐酸或氢溴酸反应。反应优选地在惰性有机溶剂如脂族醇中进行的。
式V和VI化合物可以借助已知方法或者类似于后面实施例所述加以制备。
式VII化合物可以这样制备，使式VIII化合物
其中Q是氟或氯，R8和R9如上所定义，
与强碱如烷基锂、NaNH2或叔丁醇钾或者其两种或多种的混合物和式IX化合物反应，
其中X和R7如上所定义。反应优选地在惰性有机溶剂如醚、例如四氢呋喃(THF)中进行。适合的反应温度可以是例如-80℃至80℃。反应可以利用后面实施例所述工艺或类似工艺进行。
式VIII和IX化合物可以利用已知工艺或类似工艺加以制备，例如后面实施例所述。
以常规方式，式I化合物的游离形式可以转化为盐形式，反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或其中含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式获得。以常规方式，可以从反应混合物中回收式I化合物，然后纯化。以常规方式可以得到异构体，例如对映体，例如分步结晶或者始于相应不对称取代的、例如旋光活性的原料的不对称合成。
皮质类固醇(B)可以例如是式X化合物
或其1，2-二氢衍生物，其中
Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，
或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，
或者Rb和Rc一起表示式XI基团
Figure A20058000443100211
其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，
Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
若Ra是酰氧基-取代的C1-C4-烷基，该酰氧基可以是例如C1-C20-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基或十六烷酰氧基，或者C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环己基碳酰氧基。若Ra是酰硫基-取代的C1-C4-烷基，该酰硫基可以是例如C1-C4-烷基碳酰硫基，例如乙酰硫基或正丙酰硫基。若Ra是5-或6-元杂环硫基，该杂环基可以是O-杂环基，例如呋喃酮基。
若Rb是酰氧基，它可以是例如C1-C4-烷基碳酰氧基，例如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基，C3-C6-环烷基碳酰氧基，例如环丙基碳酰氧基，或者5-或6-元杂环基碳酰氧基，例如糠酰氧基，或者若Rb是酰氧基，它可以是基团-O-CO-T，其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或杂环基团，具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。
若Rc是C1-C4-烷基，它可以处于α或β构型，更通常为α构型。
若Rb和Rc一起表示式XI基团，作为C3-C6-环烷基的Rd可以是例如环己基。
式X的皮质类固醇和它们的1，2-二氢衍生物包括倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特(butixocort propionate)、醋丁艾可米松(icometasone enbutate)和WO 03/042229、WO 03/035668、WO 02/100879、WO 02/088167所述。
在特别优选的发明实施方式中，皮质类固醇(B)是布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松或者下列化合物之一：
布地奈德、丙酸氟地松和糠酸莫米他松和它们的制备分别如美国专利说明书US 3929768、US 4335121和US 4472393所述。
其中Rb是-O-CO-T的式X化合物优选地是式XII化合物
Figure A20058000443100222
其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。优选地，T是碳环基团或具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基团。
在一种实施方式中，T是具有3至8个碳原子的环脂族基团，例如C3-C8-环烷基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基，优选C3-C6-环烷基。
在另一种实施方式中，T是至少部分饱和的杂环基团，具有5至10个环原子，其中一个或多个是选自氮、氧和硫的环杂原子，优选地具有5至7个环原子，其中一个或两个是选自氮和氧的杂原子，尤其具有一个环杂原子的5-元杂环基团，例如四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。
在进一步的实施方式中，T是碳环或杂环芳族基团，在环系中具有5至15个原子。例如，T可以是这样一种芳族基团，其中该环系是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰基氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧基羰基，或者5-元杂环基，通常N-杂环基，具有一个或两个氮原子。一类优选的这类芳族基团是苯基或萘基，可选地被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代：氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-酰基-氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基或C1-C4-烷氧基羰基，尤其优选的这类芳族基团，包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、羟基苯基、(甲氨基)苯基、(甲磺酰基甲氨基)苯基和(甲氧羰基)苯基。
另一类优选的这类芳族基团是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个环杂原子，优选氮，该杂环是未取代的或者被一个或多个、优选一个、两个或三个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环基团在环中具有一个或两个氮原子的那些，尤其吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环。尤其优选的杂环芳族基团是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素(特别是氯)或C1-C4-烷基(尤其甲基或正丁基)。
另一类优选的这类芳族基团是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。优选的这类杂环芳族基团包括其中杂环在环中具有一个氮、氧或硫原子或者在环中具有一个氧和一个或两个氮原子，或者在环中具有一个硫和一个或两个氮原子的那些，尤其吡咯、呋喃、噻吩、唑、异唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。尤其优选的杂环芳族基团是吡咯基、呋喃基和噻吩基，可选地被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素(特别是氯或溴)、C1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C4-烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-C1-C4-烷基(特别是羟甲基)；异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，可选地被一个或两个C1-C4-烷基取代；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。
在式XII化合物中，所示皮质类固醇环系16位甲基可以处于α或β构型。16-α-甲基化合物是优选的。
尤其优选那些式XII化合物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
其中T含有碱性基团的式XII化合物及其盐可以利用国际专利申请WO 02/00679所述工艺加以制备。
皮质类固醇(B)可以例如也是非甾族糖皮质素受体激动剂，例如下述那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248。
本发明药物可以另外含有一种或多种A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、M3拮抗剂和PDE抑制剂或止咳剂药物物质。
适合的A2A激动剂包括下述那些：EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083。适合的A2B拮抗剂包括WO 02/42298所述那些。适合的抗组胺剂药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841所述的那些。适合的胱天蛋白酶抑制剂包括白介素-I P转化酶(ICE)抑制剂，包括下述那些：加拿大专利说明书2109646、EP 519748、EP 547699、EP 590650、EP 628550、EP 644197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US5565430、US5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB 2,278,276以及国际专利申请WO 98/10778、WO98/11109、WO 98/11129和WO 03/32918。适合的LTB4拮抗剂包括US5451700所述那些。适合的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。适合的M3拮抗剂包括异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐、CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，但是也有下述那些：EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 04/96800，优选其实施例化合物。M3拮抗剂最优选地是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱或噻托铵盐。M3拮抗剂也可以是双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如下述那些：US 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812。适合的PDE4抑制剂包括(ArifloGSK)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下述那些：WO92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805。
尽管本发明的药物含有具备β-2肾上腺素受体激动剂活性的式I化合物，不过该药物可以另外含有另一种β-2肾上腺素受体激动剂。适合的另外的这类β-2肾上腺素受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离形式或者盐或溶剂化物形式)，该文献引用在此作为参考，优选其实施例化合物，尤其下式化合物
Figure A20058000443100261
及其药学上可接受的盐，以及下述化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964。
如上所述药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药，优选地通过吸入，即(A)和(B)是可吸入的形式。药物的可吸入形式可以是例如可粉化的(atomizable)组合物，例如气雾剂，单独或混合包含活性成分、即(A)和(B)在推进剂中的溶液或分散体，或者可雾化的(nebulizable)组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或分散体。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体，或者含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体或者(A)在这样一种介质中的分散体与(B)在这样一种介质中的分散体的组合。
适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散体，推进剂可以选自本领域已知的任意推进剂。适合的这类推进剂包括烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氯和/或氟-取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或者两种或多种这类卤代烃的混合物。若活性成分呈现在推进剂中的混悬液，即它呈现分散在推进剂中的颗粒形式，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，这些可以选自本领域已知的那些润滑剂和表面活性剂。其他适合的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本上无表面活性剂的气雾剂组合物。基于推进剂的重量，气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％或0.001至0.01重量％的活性成分。若存在时，润滑剂和表面活性剂可以分别占气雾剂组合物重量的至多5％和0.5％。气雾剂组合物也可以含有助溶剂，例如乙醇，占组合物重量的至多30％，特别是就从加压计量剂量吸入装置中给药而言。气雾剂组合物可以进一步含有填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇，例如占组合物重量的至多20％，通常0.001至1％。
在另一种发明实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和(B)呈现干粉，包含微细粉碎的(A)和(B)以及可选的至少一种粒状药学上可接受的载体，载体可以是一种或多种已知作为药学上可接受载体的材料，优选地选自已知作为干粉吸入组合物载体的材料，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖，和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨糖醇。尤其优选的载体是乳糖。组合物也可以含有帮助保护产品性能免受水分破坏的化合物，例如硬脂酸镁。
干粉可以作为单元剂量被含在例如明胶或塑料胶囊中，或者在(例如铝制或塑料的)泡眼中，用于干粉吸入装置中，装置可以是单剂量或多剂量装置，优选(A)和(B)以及载体的剂量单元，载体的量使每粒胶囊的粉末总重量达到5mg至50mg。作为替代选择，干粉可以被含在多剂量干粉吸入装置中的储库中，适合于每揿递送例如3-25mg干粉。
在微细粉碎的颗粒形式药物中，以及在活性成分呈现颗粒形式的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径可以达到至多约10μm，例如0.1至5μm，优选1至5μm。颗粒载体在存在时，最大粒径一般达到至多300μm，优选至多212μm，平均粒径适宜达到40至100μm，例如50至75μm。活性成分的粒子大小和存在于干粉组合物中的颗粒载体的粒子大小可以借助常规方法降至所需水平，例如在空气喷射磨、球磨或振动磨中研磨、过筛、微量沉淀(microprecipitation)、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。
可吸入药物可以利用适合于可吸入形式的吸入装置给药，这类装置是本领域熟知的。因此，本发明也提供药物产品，包含如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物，以及一种或多种吸入装置。在进一方面，本发明提供吸入装置或者两种或多种吸入装置的包装，含有如上所述可吸入形式的如上所述药物或药物组合物。
若活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，吸入装置可以是气雾剂小瓶，带有适合于递送计量剂量组合物的阀门，例如10至100μl、例如25至50μl组合物，即已知作为计量剂量吸入器的装置。适合的这类气雾剂小瓶和在压力下使它们中含有气雾剂组合物的工艺是吸入疗法领域技术人员熟知的。例如，气雾剂组合物可以从包衣罐(coated can)中给药，例如EP0642992A所述。若活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散体，吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规的气动雾化器，例如空气喷射雾化器，或者超声波雾化器，其中可以含有例如1至50ml、通常1至10ml的分散体；或者手持雾化器，有时被称为软烟雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或者一种机械装置，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，它允许比常规雾化器小得多的雾化体积，例如10至100μl。若活性成分的可吸入形式是微细粉碎的颗粒形式，吸入装置例如可以是干粉吸入装置，该装置适合于从含有包含(A)和(B)的剂量单元的干粉的胶囊或泡眼中递送干粉，或者多剂量干粉吸入(MDPI)装置，适合于每揿递送例如3-25mg包含(A)和(B)剂量单元的干粉。适合的这类干粉吸入装置是熟知的。例如，适合于以包封形式递送干粉的装置如US 3991761所述，适合的MDPI装置如WO 97/20589所述。
本发明的药物优选地是药物组合物，包含如上所定义的(A)与如上所定义的(B)的混合物，优选地以及至少一种如上所述药学上可接受的载体。
化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比一般可以是100∶1至1∶300，例如50∶1至1∶100，或者20∶1至1∶50，优选10∶1至1∶20，更优选5∶1至1∶10、3∶1至1∶7或2∶1至1∶2。化合物(A)和类固醇(B)可以按相同比例单独给药。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合于吸入的每日剂量可以是10μg至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg，例如20至600μg或20至500μg。类固醇(B)的适合于吸入的每日剂量可以是20μg至5000μg，例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。若(B)是布地奈德，适合的每日剂量可以是25至4800μg，例如25至4000μg、25至3200μg、25至2400μg、25至1600μg，50至4800μg、50至4000μg、50至3200μg、50至2400μg、50至1600μg，100至4000μg、100至3200μg、100至2400μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、200至4000μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至1600μg是优选的。若(B)是糠酸莫米他松，适合的每日剂量可以是50μg至2000μg，例如100至200μg、100至1600μg、100至1000μg或100至800μg，优选200至500μg，例如200至400μg。若(B)是丙酸氟地松，适合于吸入的每日剂量可以是25至2000μg，例如25至1500μg、25至1000μg、25至500μg、25至250μg、50至1500μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、100至1500μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、200至1500μg、200至1000μg或200至500μg，100至1000μg是优选的。
化合物(A)、特别是马来酸盐或三氟乙酸盐的适合的单元剂量可以是10至2000μg，例如10至1500μg、10至1000μg，优选20至800μg、20至600μg或20至500μg。布地奈德适合的单元剂量可以是25至2400μg，例如50至2400μg、50至2000μg、50至1600μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、100至1600μg、100至800μg、100至400μg、100至200μg、200至1600μg、200至800μg或200至400μg，100至400μg是优选的。糠酸莫米他松适合于吸入的单元剂量可以是25至2000μg，例如50至1500μg、50至1000μg、50至800μg、50至400μg、50至200μg、50至100μg、100至800μg、100至400μg或100至200μg，100至400μg是优选的。丙酸氟地松适合于吸入的单元剂量可以是25至1000μg，例如25至500μg、25至250μg、25至200μg、50至1000μg、50至500μg、50至250μg、50至200μg、100至1000μg、100至500μg、100至250μg、100至200μg、150至500μg或150至250μg，100至500μg是优选的。根据上文提到的每日剂量，这些单元剂量可以每日给药一次或两次。所用精确的单元剂量和每日剂量当然将依赖于所治疗的病症、患者和吸入装置的效率。
在一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在胶囊中的干粉，含有(A)和(B)的单元剂量，例如从单胶囊吸入器中吸入，该胶囊适宜含有单元剂量的(A)、例如上述，和单元剂量的(B)、例如上述，以及如上所述药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在另一种优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是从多剂量干粉吸入器的储库中给药的干粉，该吸入器适合于每揿递送例如3mg至25mg含有单元剂量(A)和(B)的粉末，例如，若(A)是马来酸盐的形式，粉末按重量计包含20至2000份、例如60至1000份、100至500份或100至300份的(A)；25至800份、例如25至500份、50至400份或100至400份的(B)；和2000至25000份、例如4000至15000份或4000至10000份的如上所述药学上可接受的载体。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明的药物是这样一种药物组合物，它是在上述推进剂中包含例如上述比例(A)和(B)的气雾剂，可选地以及表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，例如乙醇，如上所述，用于从计量剂量吸入器中给药，所述吸入器适合于每揿递送一定量气雾剂，其中含有单元剂量的(A)和单元剂量的(B)，或者已知比例单元剂量的(A)和已知比例单元剂量的(B)。因而，如果例如吸入器每揿递送一半单元剂量的(A)和(B)，两次揿动吸入器可以给予单元剂量。
按照上述，本发明也提供药盒，包含如上所定义的(A)和(B)的独立单元剂型，所述剂型适合于给予有效量的(A)和(B)。这样一种药盒适宜进一步包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置。例如，药盒可以包含一个或多个适合于从胶囊中递送干粉的干粉吸入装置，以及含有包含(A)剂量单元的干粉的胶囊和含有包含(B)剂量单元的干粉的胶囊。在另一种实例中，药盒可以包括在其储库中含有含(A)干粉的多剂量干粉吸入装置和在其储库中含有含(B)干粉的多剂量干粉吸入装置。在进一步的实例中，药盒可以包括含有在推进剂中包含(A)的气雾剂的计量剂量吸入器和含有在推进剂中包含(B)的气雾剂的计量剂量吸入器。
本发明的药物有利于治疗炎性或阻塞性气道疾病，表现高度有效的支气管扩张和抗炎性质。例如，利用本发明的联合疗法，有可能与单用皮质类固醇治疗相比减少就给定治疗效果而言所需的皮质类固醇(B)的剂量，由此最小化可能产生的不期望副作用。确切而言，这些组合、特别是(A)和(B)处于相同组合物中的组合，促进高抗炎效应的获得，以便在与式I化合物混合使用时可以减少就给定抗炎效果而言所需的皮质类固醇量，由此减少炎性或阻塞性气道疾病治疗中所涉及的反复暴露于类固醇所致不期望副作用的风险。此外，利用本发明的组合，特别是利用含有(A)和(B)的组合物，可以制备迅速起效和作用持久的药物。而且，利用这类联合疗法，可以制备显著提高肺功能的药物。另一方面，利用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或者减少这类疾病恶化的药物。在进一方面，利用含有(A)和(B)的本发明组合物，可以制备减少或消除对短效急救药物治疗如沙丁胺醇或特布他林的需求的药物；因而含有(A)和(B)的本发明组合物有利于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。
根据本发明的炎性或阻塞性气道疾病治疗可以是症状性或预防性处置。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezyinfant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间的哮喘发作为特征，即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性/成人肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维变性、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、其他药物疗法、特别是其他吸入的药物疗法引起的气道反应性过高恶化和支气管扩张。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
下列实施例阐述发明。
制备例1：化合物E1
4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮
在室温，将钯黑(0.2g)逐份加入到7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.29g)的甲酸(10ml)溶液中。1小时后过滤除去催化剂，使滤液在CH3CO2CH2CH3与NaHCO3水溶液之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，从己烷/CH3CO2CH2CH3中重结晶，得到标题化合物。MS(ES+)479。
制备例2：化合物E2
7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇的甲酸溶液(10ml)在室温搅拌。48小时后LCMS显示反应完全。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％TFA))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 359(MH+)。
制备例3：化合物E3
4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐
在室温，将钯黑(0.4g)逐份加入到(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(0.40g)的甲酸(5ml)溶液中。24小时后过滤除去催化剂。蒸发甲酸，经过反相色谱纯化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈的水溶液(0.1％甲酸))，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 385(MH+)。
制备例4：化合物E4
7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
将(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(10g，20mmol)溶于异丙醇(100ml)。加入1M HCl(50ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从乙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
制备例5：化合物E5
实施例154：7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
将(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇(460mg，0.92mmol)溶于异丙醇(5ml)。加入1M HCl(2.5ml)，将反应混合物在80℃加热24小时。在真空中除去异丙醇，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
中间体化合物的制备
某些用于制备实施例化合物、又不容易在商业上获得的化合物如下制备：
叔丁氧基-5-氟-苯基胺
将氧化铂(17g)在1-叔丁氧基-4-氟-2-硝基-苯(225g，通过T.E.Woiwodeet al J.Org.Chem.1998，63，9594.的工艺制备)的CH3OH(1.5L)溶液中的悬液在氢气氛下搅拌18小时。通过CeliteTM过滤材料过滤，蒸发，得到标题化合物。19F nmr(CDCl3，376MHz)；-43.4。
1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯
将二硫化碳(38.6ml)加入到2-叔丁氧基-5-氟-苯基胺(58.8g)与三乙胺(89.5ml)的甲苯(66ml)溶液中，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后蒸发。向残余物加入氯仿(200ml)和三乙胺(44.9ml)，冷却，然后加入氯甲酸乙酯(30.8ml)。在0℃15分钟后，将反应混合物先后用3N HCl水溶液、饱和盐水、饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，然后蒸发，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.10-7.03(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，1.43(s，9H)。
(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯
将1-叔丁氧基-4-氟-2-异硫氰基-苯(50.0g)与三乙胺(31ml)的异丙醇(170ml)溶液回流48小时。蒸发反应混合物，继之以硅胶快速柱色谱处理，用20∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.60(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.50-6.87(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.64-5.50(m，1H)，1.43-1.32(m，6H)，1.32-1.25(s，9H)。
2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮
在-78℃，将叔丁基锂的戊烷溶液(12.3ml，1.7M)加入到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(3.20g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，溶液历经1小时升温至-20℃，然后重新冷却至-78℃，在-78℃加入2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的四氢呋喃溶液(10ml)。将反应混合物升温至室温，在NH4Cl水溶液与CH3CO2CH2CH3之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)665。
7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
将2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙酮(2.49g)的异丙醇(20ml)与浓氢溴酸(20ml)溶液在50℃加热。3小时后，使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配，CH3CO2CH2CH3层用NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)567。
7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
在0℃，将NaBH4(2.67g)逐份加入到7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酰基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.40g)的CH3OH(15ml)溶液中。30分钟后使反应混合物在CH3CO2CH2CH3与水之间分配。蒸发CH3CO2CH2CH3层，经过硅胶柱色谱处理，用1∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)569。
1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮
在-78℃，将叔丁基锂(22.7ml，1.7M戊烷溶液)滴加到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-异丙基酯(5.00g)的THF(20ml)溶液中。然后使该溶液升温至-20℃，加入氯化锂(2.12g)与氰化铜(I)(2.24g)在THF(50ml)中的干燥混合物。15分钟后加入氯乙酰氯(4.36g)，使反应混合物升温至0℃。维持该温度达1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)猝灭反应混合物。使反应混合物在乙酸乙酯(250ml)与水(250ml)之间分配。将有机层用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱处理(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 341(MH+)。
(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇
将硼烷-THF配合物(14.64ml，1M THF溶液)滴加到(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-二氢茚醇(0.22g)的THF(50ml)溶液中，将溶液在室温搅拌15分钟。然后历经1小时滴加1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(5.00g)的THF(50ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌另外15分钟，然后加入0.2M H2SO4(5ml)猝灭。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与0.2MH2SO4(200ml)之间分配。将有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e344(MH+)。
4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑
将(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(4.70g)与碳酸钾(7.48g)在丙酮(250ml)中的混合物回流48小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 308(MH+)。
(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇
将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(3.50g)与苄基-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基]-胺(3.03g)的1-丁醇(25ml)溶液在110℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35-7.20(m，5H)，7.00-6.95(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，1H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.85(m，6H)，2.70(m，4H)，1.75(m，4H)，1.45(m，6H)，1.35(s，9H)。
(R-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇
将苯丁胺(phentermine)(0.728g，4.89mmol)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.496g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液在室温搅拌30分钟。加入4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(0.75g，2.44mmol)的无水DMF(1ml)溶液，将反应混合物在80℃搅拌。18小时后TLC显示反应完全。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 457(MH+)。
(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇
将4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑(13.2g，42.94mmol)和(1S，2S)-2-苄氧基-环戊基胺(10.68g，55.82mmol)置于含有二甘醇二甲醚(40ml)的烧瓶中，将反应混合物在115℃加热。17小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在庚烷(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使标题化合物从异丙醇中结晶纯化。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐
通过下述工艺制备标题化合物：Schaus，Scott E.；Larrow，Jay F.；Jacobsen，Eric N.Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1，2-AminoAlcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides.Journal of Organic Chemistry(1997)，62(12)，4197-4199。
(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮
将(1R，2S)-2-氨基环戊烷醇盐酸盐(10g，72.73mmol)、邻苯二甲酸酐(10.76g，72.73mmol)和二异丙胺(11.26g，87.27mmol)置于烧瓶中，加热至130℃。2小时后TLC显示反应完全。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯(200ml)与2M盐酸(200ml)之间分配。将有机层用水(1000ml)、饱和NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，2.95(d，1H)，2.45(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)。
(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮
在氩气氛下，将(1S，2R)-2-(2-羟基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(7.50g，32.47mmol)溶于无水DMF(15ml)。将溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.78g，32.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰上冷却。滴加苄基溴(6.11g，35.71mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。TLC显示反应完全。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺
将(1S，2R)-2-(2-苄氧基-环戊基)-异吲哚-1，3-二酮(5.50g，17.13mmol)溶于EtOH(175ml)。加入乙酸(3.08g，51.40mmol)和一水合肼(2.57g，51.40mmol)，将反应混合物回流2小时，冷却，滤出任何固体，在真空中除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100ml)与2M盐酸(100ml)之间分配。将水层用2M NaOH碱化至pH 12，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基)-乙醇
利用与用于制备4-叔丁氧基-2-异丙氧基-7-(R)-环氧乙烷基-苯并噻唑相似的工艺，从(R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇和(1S，2R)-2-苄氧基-环戊基胺制备这种化合物。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
实施例1-60
制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E1(份)   布地奈德(份)   乳糖(份)
  1   20   100   19880
  2   40   100   19860
  3   80   100   19820
  4   100   100   19800
  5   120   100   19780
  6   140   100   19760
  7   160   100   19740
  8   180   100   19720
  9   200   100   19700
  10   220   100   19680
  11   240   100   19660
  12   300   100   19600
  13   500   100   19400
  14   1000   100   18900
  15   2000   100   17900
  16   20   100   24880
  17   40   100   24860
  18   80   100   24820
  19   100   100   24800
  20   120   100   24780
  21   140   100   24760
  22   160   100   24740
  23   180   100   24720
  24   200   100   24700
  25   220   100   24680
  26   240   100   24660
  27   300   100   24600
  28   500   100   24400
  29   1000   100   23900
  30   2000   100   22900
  31   20   200   14780
  32   40   200   14760
  33   80   200   14720
  34   100   200   14700
  35   120   200   14680
  36   140   200   14660
  37   160   200   14640
  38   180   200   14620
  39   200   200   14600
  40   220   200   14580
  41   240   200   14560
  42   300   200   14500
  43   500   200   14300
  44   1000   200   13800
  45   2000   200   12800
  46   20   200   24780
  47   40   200   24760
  48   80   200   24720
  49   100   200   24700
  50   120   200   24680
  51   140   200   24660
  52   160   200   24640
  53   180   200   24620
  54   200   200   24600
  55   220   200   24580
  56   240   200   24560
  57   300   200   24500
  58   500   200   24300
  59   1000   200   23800
  60   2000   200   22800
实施例61-90
重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，使用如下表所示用量：
  实施例   化合物E1(份)   MF(份)   乳糖(份)
  61   20   100   24880
  62   40   100   24860
  63   80   100   24820
  64   100   100   24800
  65   120   100   24780
  66   140   100   24760
  67   160   100   24740
  68   180   100   24720
  69   200   100   24700
  70   220   100   24680
  71   240   100   24660
  72   300   100   24600
  73   500   100   24400
  74   1000   100   23900
  75   2000   100   22900
  76   20   200   14780
  77   40   200   14760
  78   80   200   14720
  79   100   200   14700
  80   120   200   14680
  81   140   200   14660
  82   160   200   14640
  83   180   200   14620
  84   200   200   14600
  85   220   200   14580
  86   240   200   14560
  87   300   200   14500
  88   500   200   14300
  89   1000   200   13800
  90   2000   200   12800
实施例91-135
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E1(份)   EP(份)   乳糖(份)
  91   20   100   4880
  92   40   100   4860
  93   80   100   4820
  94   100   100   4800
  95   120   100   4780
  96   140   100   4760
  97   160   100   4740
  98   180   100   4720
  99   200   100   4700
  100   220   100   4680
  101   240   100   4660
  102   300   100   4600
  103   500   100   4400
  104   1000   100   3900
  105   2000   100   2900
  106   20   200   9780
  107   40   200   9760
  108   80   200   9720
  109   100   200   9700
  110   120   200   9680
  111   140   200   9660
  112   160   200   9640
  113   180   200   9620
  114   200   200   9600
  115   220   200   9580
  116   240   200   9560
  117   300   200   9500
  118   500   200   9300
  119   1000   200   8800
  120   2000   200   7800
  121   20   250   14730
  122   40   250   14710
  123   80   250   14670
  124   100   250   14650
  125   120   250   14630
  126   140   250   14610
  127   160   250   14590
  128   180   250   14570
  129   200   250   14550
  130   220   250   14530
  131   240   250   14510
  132   300   250   14450
  133   500   250   14250
  134   1000   250   13750
  135   2000   250   12750
实施例136-180
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E1与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器的储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例181-208
如下制备气雾剂：将微粉化的活性成分化合物E1和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示：
Ex.   Cpd.E1份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  181   2   10   36500   60750   2500   -   70
  182   4   10   3410   6340   230   0.3   -
  183   8   10   97000   -   2500   -   90
  184   10   10   30500   67000   2500   0.5   100
  185   12   10   3150   6550   250   1   -
  186   14   10   3700   6050   250   0.8   -
  187   16   10   3800   5900   230   0.4   -
  188   18   10   4700   5050   250   1   -
  189   20   20   3600   6150   225   1   -
  190   22   20   3500   6200   230   1   -
  191   24   20   98000   -   2500   1   -
  192   30   20   3900   5900   250   1   -
  193   2   20   30000   67000   2250   0.2   90
  194   10   20   3500   6200   250   0.5   -
  195   14   20   3200   6500   230   1   -
  196   18   20   3100   6200   225   0.8   -
  197   20   20   3150   6100   225   1   -
  198   24   20   30000   60000   2000   0.8   -
Ex.   Cpd.E1份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  199   4   10   34000   63000   2250   0.3   50
  200   8   10   92000   -   2500   0.5   70
  201   12   10   3000   5500   200   -   -
  202   16   10   2500   5000   200   0.3   -
  203   20   10   2000   3000   150   0.2   -
  204   30   10   2000   2000   150   0.2   -
  205   8   20   20000   25000   1500   0.2   -
  206   12   20   2500   2500   200   0.2   -
  207   20   20   2000   2000   150   0.2   -
  208   30   20   20000   20000   1500   0.2   -
实施例209-244
重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，使用如下表所示的用量：
  实施例   化合物E1(份)   MF(份)   乳糖(份)
  209   100   100   4800
  210   200   100   4700
  211   300   100   4600
  212   400   100   4500
  213   500   100   4400
  214   600   100   4300
  215   700   100   4200
  216   800   100   4100
  217   2000   100   2900
  218   100   200   4700
  219   200   200   4600
  220   300   200   4500
  221   400   200   4400
  222   500   200   4300
  223   600   200   4200
  224   700   200   4100
  225   800   200   4000
  226   1200   200   3600
  227   100   400   4500
  228   200   400   4400
  229   300   400   4300
  230   400   400   4200
  231   500   400   4100
  232   600   400   4000
  233   700   400   3900
  234   800   400   3800
  235   100   100   9800
  236   200   100   9700
  237   300   100   9600
  238   400   100   9500
  239   500   100   9400
  240   100   200   9700
  241   200   200   9600
  242   300   200   9500
  243   400   200   9400
  244   500   200   9300
实施例245-280
重复实施例91-135的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例281-317
重复实施例181-208的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇：
Ex.   Cpd.E1份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  281   20   20   5000   -   200   0.5   -
  282   40   2   2500   2500   -   -   -
  283   75   25   1500   3500   500   -   1
  284   20   20   3600   6150   225   -   0.5
  285   2   20   30000   67000   -   -   -
  286   14   20   3200   6500   1500   -   4
  287   20   20   3150   6100   1500   4   -
  288   10   20   4700   5050   500   -   0.2
  289   60   20   10000   10000   -   -   -
  290   60   20   10000   10000   200   -   -
  291   60   20   10000   10000   -   0.5   -
  292   30   20   8000   12000   -   1   1
  293   40   20   5000   15000   500   0.5   0.5
  294   50   20   9000   11000   400   0.8   0.2
  295   20   20   4600   5000   400   0.4   0.2
  296   30   10   20000   25000   -   -   -
  297   40   10   20000   30000   -   -   -
  298   60   10   35000   65000   -   -   -
Ex.   Cpd.E1份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  299   20   10   5000   5000   -   -   1
  300   10   10   3650   6350   -   -   1
  301   30   10   3200   6800   100   0.5   0.5
  302   30   20   7400   7600   100   -   -
  303   40   20   8300   6700   200   0.5   -
  304   60   20   3100   6900   300   1   -
  305   10   10   8000   12000   -   -   -
  306   50   20   1600   3400   500   2   0.5
Ex.   Cpd.E1份   Bud份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  307   10   20   5500   4500   -   -   -
  308   2   20   3500   6500   -   -   1
  309   1   20   2500   7500   -   -   1
  310   20   20   3800   6100   100   0.5   -
  311   15   20   3300   6600   100   0.5   0.5
  312   30   20   3600   5900   500   4   -
  313   40   20   4600   4900   500   3   -
  314   30   10   3100   6800   100   0.2   0.5
  315   40   10   1400   3100   500   0.2   -
  316   60   10   8000   12000   -   -   1
  317   80   10   30000   70000   -   -   -
实施例318-326
重复实施例181-208的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示：
Ex.   Cpd.E1份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   ST份   乳糖份
  318   60   40   10000   10000   300   4   -
  319   60   20   8000   12000   200   8   -
  320   50   20   12000   8000   400   10   -
  321   40   20   5000   5000   600   2.5   1
  322   30   20   3500   6500   -   4   2
  323   20   20   6000   4000   -   3   3
  324   10   20   4500   5500   100   2   1
  325   20   10   4100   5900   50   1   2
  326   15   5   1550   3450   200   0.5   1
实施例327-386
制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E2(份)   布地奈德(份)   乳糖(份)
  327   4   100   19880
  328   8   100   19860
  329   16   100   19820
  330   20   100   19800
  331   24   100   19780
  332   28   100   19760
  333   32   100   19740
  334   36   100   19720
  335   40   100   19700
  336   44   100   19680
  337   48   100   19660
  338   60   100   19600
  339   100   100   19400
  340   200   100   18900
  341   400   100   17900
  342   4   100   24880
  343   8   100   24860
  344   16   100   24820
  345   20   100   24800
  346   24   100   24780
  347   28   100   24760
  348   32   100   24740
  349   36   100   24720
  350   40   100   24700
  351   44   100   24680
  352   48   100   24660
  353   60   100   24600
  354   100   100   24400
  355   200   100   23900
  356   400   100   22900
  357   4   200   14780
  358   8   200   14760
  359   16   200   14720
  360   20   200   14700
  361   24   200   14680
  362   28   200   14660
  363   32   200   14640
  364   36   200   14620
  365   40   200   14600
  366   44   200   14580
  367   48   200   14560
  368   60   200   14500
  369   100   200   14300
  370   200   200   13800
  371   400   200   12800
  372   4   200   24780
  373   8   200   24760
  374   16   200   24720
  375   20   200   24700
  376   24   200   24680
  377   28   200   24660
  378   32   200   24640
  379   36   200   24620
  380   40   200   24600
  381   44   200   24580
  382   48   200   24560
  383   60   200   24500
  384   100   200   24300
  385   200   200   23800
  386   400   200   22800
实施例387-416
重复实施例327-386，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示：
  实施例   化合物E2(份)   MF(份)   乳糖(份)
  387   4   100   24880
  388   8   100   24860
  389   16   100   24820
  390   20   100   24800
  391   24   100   24780
  392   28   100   24760
  393   32   100   24740
  394   36   100   24720
  395   40   100   24700
  396   44   100   24680
  397   48   100   24660
  398   60   100   24600
  399   100   100   24400
  400   200   100   23900
  401   400   100   22900
  402   4   200   14780
  403   8   200   14760
  404   16   200   14720
  405   20   200   14700
  406   24   200   14680
  407   28   200   14660
  408   32   200   14640
  409   36   200   14620
  410   40   200   14600
  411   44   200   14580
  412   48   200   14560
  413   60   200   14500
  414   100   200   14300
  415   200   200   13800
  416   400   200   12800
实施例417-461
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E2(份)   FP(份)   乳糖(份)
  417   4   100   4880
  418   8   100   4860
  419   16   100   4820
  420   20   100   4800
  421   24   100   4780
  422   28   100   4760
  423   32   100   4740
  424   36   100   4720
  425   40   100   4700
  426   44   100   4680
  427   48   100   4660
  428   60   100   4600
  429   100   100   4400
  430   200   100   3900
  431   400   100   2900
  432   4   200   9780
  433   8   200   9760
  434   16   200   9720
  435   20   200   9700
  436   24   200   9680
  437   28   200   9660
  438   32   200   9640
  439   36   200   9620
  440   40   200   9600
  441   44   200   9580
  442   48   200   9560
  443   60   200   9500
  444   100   200   9300
  445   200   200   8800
  446   400   200   7800
  447   4   250   14730
  448   8   250   14710
  449   16   250   14670
  450   20   250   14650
  451   24   250   14630
  452   28   250   14610
  453   32   250   14590
  454   36   250   14570
  455   40   250   14550
  456   44   250   14530
  457   48   250   14510
  458   60   250   14450
  459   100   250   14250
  460   200   250   13750
  461   400   250   12750
实施例462-506
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E2与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，但还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例507-534
如下制备气雾剂：将微粉化的活性成分化合物E2和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示：
Ex.   Cpd.E2份   MF份  HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  507   0.5   10   36500   60750   2500   -   70
  508   1   10   3410   6340   230   0.3   -
  509   2   10   97000   -   2500   -   90
  510   2.5   10   30500   67000   2500   0.5   100
  511   3   10   3150   6550   250   1   -
  512   3.5   10   3700   6050   250   0.8   -
  513   4   10   3800   5900   230   0.4   -
  514   4.5   10   4700   5050   250   1   -
  515   5   20   3600   6150   225   1   -
  516   5.5   20   3500   6200   230   1   -
  517   6   20   98000   -   2500   1   -
  518   6.5   20   3900   5900   250   1   -
  519   0.5   20   30000   67000   2250   0.2   90
  520   2.5   20   3500   6200   250   0.5   -
  521   3.5   20   3200   6500   230   1   -
  522   4.5   20   3100   6200   225   0.8   -
  523   5   20   3150   6100   225   1   -
  524   5.5   20   30000   60000   2000   0.8   -
Ex.   Cpd.E2份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  525   1   10   34000   63000   2250   0.3   50
  526   2   10   92000   -   2500   0.5   70
  527   3   10   3000   5500   200   -   -
  528   4   10   2500   5000   200   0.3   -
  529   5   10   2000   3000   150   0.2   -
  530   6   10   2000   2000   150   0.2   -
  531   2   20   20000   25000   1500   0.2   -
  532   3   20   2500   2500   200   0.2   -
  533   5   20   2000   2000   150   0.2   -
  534   6   20   20000   20000   1500   0.2   -
实施例535-570
重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示：
  实施例   化合物E2(份)   MF(份)   乳糖(份)
  535   20   100   4800
  536   40   100   4700
  537   60   100   4600
  538   80   100   4500
  539   100   100   4400
  540   120   100   4300
  541   140   100   4200
  542   160   100   4100
  543   400   100   2900
  544   20   200   4700
  545   40   200   4600
  546   60   200   4500
  547   80   200   4400
  548   100   200   4300
  549   120   200   4200
  550   140   200   4100
  551   160   200   4000
  552   240   200   3600
  553   20   400   4500
  554   40   400   4400
  555   60   400   4300
  556   80   400   4200
  557   100   400   4100
  558   120   400   4000
  559   140   400   3900
  560   160   400   3800
  561   20   100   9800
  562   40   100   9700
  563   60   100   9600
  564   80   100   9500
  565   100   100   9400
  566   20   200   9700
  567   40   200   9600
  568   60   200   9500
  569   80   200   9400
  570   100   200   9300
实施例571-606
重复实施例417-461的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例607-643
重复实施例507-534的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇：
Ex.   Cpd.E2份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  607   5   20   5000   -   200   0.5   -
  608   8   2   2500   2500   -   -   -
  609   19   25   1500   3500   500   -   1
  610   5   20   3600   6150   225   -   0.5
  611   0.5   20   30000   67000   -   -   -
  612   3.5   20   3200   6500   1500   -   4
  613   5   20   3150   6100   1500   4   -
  614   2.5   20   4700   5050   500   -   0.2
  615   15   20   10000   10000   -   -   -
  616   15   20   10000   10000   200   -   -
  617   15   20   10000   10000   -   0.5   -
  618   7.5   20   8000   12000   -   1   1
  619   10   20   5000   15000   500   0.5   0.5
  620   12.5   20   9000   11000   400   0.8   0.2
  621   5   20   4600   5000   400   0.4   0.2
  622   7.5   10   20000   25000   -   -   -
  623   10   10   20000   30000   -   -   -
  624   15   10   35000   65000   -   -   -
Ex.   Cpd.E2份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  625   5   10   5000   5000   -   -   1
  626   2.5   10   3650   6350   -   -   1
  627   7.5   10   3200   6800   100   0.5   0.5
  628   7.5   20   7400   7600   100   -   -
  629   10   20   8300   6700   200   0.5   -
  630   15   20   3100   6900   300   1   -
  631   2.5   10   8000   12000   -   -   -
  632   12.5   20   1600   3400   500   2   0.5
Ex.   Cpd.E2份   Bud份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  633   2.5   20   5500   4500   -   -   -
  634   0.5   20   3500   6500   -   -   1
  635   O.25   20   2500   7500   -   -   1
  636   5   20   3800   6100   100   0.5   -
  637   3.75   20   3300   6600   100   0.5   0.5
  638   7.5   20   3600   5900   500   4   -
  639   10   20   4600   4900   500   3   -
  640   7.5   10   3100   6800   100   0.2   0.5
  641   10   10   1400   3100   500   0.2   -
  642   15   10   8000   12000   -   -   1
  643   20   10   30000   70000   -   -   -
实施例644-652
重复实施例507-534的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示：
Ex.   Cpd.E2份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   ST份   乳糖份
  644   15   40   10000   10000   300   4   -
  645   15   20   8000   12000   200   8   -
  646   12.5   20   12000   8000   400   10   -
  647   10   20   5000   5000   600   2.5   1
  648   7.5   20   3500   6500   -   4   2
  649   5   20   6000   4000   -   3   3
  650   2.5   20   4500   5500   100   2   1
  651   5   10   4100   5900   50   1   2
  652   3.75   5   1550   3450   200   0.5   1
实施例653-712
制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E3(份)   布地奈德(份)   乳糖(份)
  653   20   100   19880
  654   40   100   19860
  655   80   100   19820
  656   100   100   19800
  657   120   100   19780
  658   140   100   19760
  659   160   100   19740
  660   180   100   19720
  661   200   100   19700
  662   220   100   19680
  663   240   100   19660
  664   300   100   19600
  665   500   100   19400
  666   1000   100   18900
  667   2000   100   17900
  668   20   100   24880
  669   40   100   24860
  670   80   100   24820
  671   100   100   24800
  672   120   100   24780
  673   140   100   24760
  674   160   100   24740
  675   180   100   24720
  676   200   100   24700
  677   220   100   24680
  678   240   100   24660
  679   300   100   24600
  680   500   100   24400
  681   1000   100   23900
  682   2000   100   22900
  683   20   200   14780
  684   40   200   14760
  685   80   200   14720
  686   100   200   14700
  687   120   200   14680
  688   140   200   14660
  689   160   200   14640
  690   180   200   14620
  691   200   200   14600
  692   220   200   14580
  693   240   200   14560
  694   300   200   14500
  695   500   200   14300
  696   1000   200   13800
  697   2000   200   12800
  698   20   200   24780
  699   40   200   24760
  700   80   200   24720
  701   100   200   24700
  702   120   200   24680
  703   140   200   24660
  704   160   200   24640
  705   180   200   24620
  706   200   200   24600
  707   220   200   24580
  708   240   200   24560
  709   300   200   24500
  710   500   200   24300
  711   1000   200   23800
  712   2000   200   22800
实施例713-742
重复实施例1-60，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示：
  实施例   化合物E3(份)   MF(份)   乳糖(份)
  713   20   100   24880
  714   40   100   24860
  715   80   100   24820
  716   100   100   24800
  717   120   100   24780
  718   140   100   24760
  719   160   100   24740
  720   180   100   24720
  721   200   100   24700
  722   220   100   24680
  723   240   100   24660
  724   300   100   24600
  725   500   100   24400
  726   1000   100   23900
  727   2000   100   22900
  728   20   200   14780
  729   40   200   14760
  730   80   200   14720
  731   100   200   14700
  732   120   200   14680
  733   140   200   14660
  734   160   200   14640
  735   180   200   14620
  736   200   200   14600
  737   220   200   14580
  738   240   200   14560
  739   300   200   14500
  740   500   200   14300
  741   1000   200   13800
  742   2000   200   12800
实施例743-787
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E3(份)   FP(份)   乳糖(份)
  743   20   100   4880
  744   40   100   4860
  745   80   100   4820
  746   100   100   4800
  747   120   100   4780
  748   140   100   4760
  749   160   100   4740
  750   180   100   4720
  751   200   100   4700
  752   220   100   4680
  753   240   100   4660
  754   300   100   4600
  755   500   100   4400
  756   1000   100   3900
  757   2000   100   2900
  758   20   200   9780
  759   40   200   9760
  760   80   200   9720
  761   100   200   9700
  762   120   200   9680
  763   140   200   9660
  764   160   200   9640
  765   180   200   9620
  766   200   200   9600
  767   220   200   9580
  768   240   200   9560
  769   300   200   9500
  770   500   200   9300
  771   1000   200   8800
  772   2000   200   7800
  773   20   250   14730
  774   40   250   14710
  775   80   250   14670
  776   100   250   14650
  777   120   250   14630
  778   140   250   14610
  779   160   250   14590
  780   180   250   14570
  781   200   250   14550
  782   220   250   14530
  783   240   250   14510
  784   300   250   14450
  785   500   250   14250
  786   1000   250   13750
  787   2000   250   12750
实施例788-832
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E3与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例833-860
如下制备气雾剂：将微粉化的活性成分化合物E3和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示：
Ex.   Cpd.E3份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  833   2   10   36500   60750   2500   -   70
  834   4   10   3410   6340   230   0.3   -
  835   8   10   97000   -   2500   -   90
  836   10   10   30500   67000   2500   0.5   100
  837   12   10   3150   6550   250   1   -
  838   14   10   3700   6050   250   0.8   -
  839   16   10   3800   5900   230   0.4   -
  840   18   10   4700   5050   250   1   -
  841   20   20   3600   6150   225   1   -
  842   22   20   3500   6200   230   1   -
  843   24   20   98000   -   2500   1   -
  844   30   20   3900   5900   250   1   -
  845   2   20   30000   67000   2250   0.2   90
  846   10   20   3500   6200   250   0.5   -
  847   14   20   3200   6500   230   1   -
  848   18   20   3100   6200   225   0.8   -
  849   20   20   3150   6100   225   1   -
  850   24   20   30000   60000   2000   0.8   -
Ex.   Cpd.E3份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  851   4   10   34000   63000   2250   0.3   50
  852   8   10   92000   -   2500   0.5   70
  853   12   10   3000   5500   200   -   -
  854   16   10   2500   5000   200   0.3   -
  855   20   10   2000   3000   150   0.2   -
  856   30   10   2000   2000   150   0.2   -
  857   8   20   20000   25000   1500   0.2   -
  858   12   20   2500   2500   200   0.2   -
  859   20   20   2000   2000   150   0.2   -
  860   30   20   20000   20000   1500   0.2   -
实施例861-896
重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示：
  实施例   化合物E3(份)   MF(份)   乳糖(份)
  861   100   100   4800
  862   200   100   4700
  863   300   100   4600
  864   400   100   4500
  865   500   100   4400
  866   600   100   4300
  867   700   100   4200
  868   800   100   4100
  869   2000   100   2900
  870   100   200   4700
  871   200   200   4600
  872   300   200   4500
  873   400   200   4400
  874   500   200   4300
  875   600   200   4200
  876   700   200   4100
  877   800   200   4000
  878   1200   200   3600
  879   100   400   4500
  880   200   400   4400
  881   300   400   4300
  882   400   400   4200
  883   500   400   4100
  884   600   400   4000
  885   700   400   3900
  886   800   400   3800
  887   100   100   9800
  888   200   100   9700
  889   300   100   9600
  890   400   100   9500
  891   500   100   9400
  892   100   200   9700
  893   200   200   9600
  894   300   200   9500
  895   400   200   9400
  896   500   200   9300
实施例897-932
重复实施例743-787的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例933-969
重复实施例136-163的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇：
Ex.   Cpd.E3份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  933   20   20   5000   -   200   0.5   -
  934   40   2   2500   2500   -   -   -
  935   75   25   1500   3500   500   -   1
  936   20   20   3600   6150   225   -   0.5
  937   2   20   30000   67000   -   -   -
  938   14   20   3200   6500   1500   -   4
  939   20   20   3150   6100   1500   4   -
  940   10   20   4700   5050   500   -   0.2
  941   60   20   10000   10000   -   -   -
  942   60   20   10000   10000   200   -   -
  943   60   20   10000   10000   -   0.5   -
  944   30   20   8000   12000   -   1   1
  945   40   20   5000   15000   500   0.5   0.5
  946   50   20   9000   11000   400   0.8   0.2
  947   20   20   4600   5000   400   0.4   0.2
  948   30   10   20000   25000   -   -   -
  949   40   10   20000   30000   -   -   -
  950   60   10   35000   65000   -   -   -
Ex.   Cpd.E3份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  951   20   10   5000   5000   -   -   1
  952   10   10   3650   6350   -   -   1
  953   30   10   3200   6800   100   0.5   0.5
  954   30   20   7400   7600   100   -   -
  955   40   20   8300   6700   200   0.5   -
  956   60   20   3100   6900   300   1   -
  957   10   10   8000   12000   -   -   -
  958   50   20   1600   3400   500   2   0.5
Ex.   Cpd.E3份   Bud份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  959   10   20   5500   4500   -   -   -
  960   2   20   3500   6500   -   -   1
  961   1   20   2500   7500   -   -   1
  962   20   20   3800   6100   100   0.5   -
  963   15   20   3300   6600   100   0.5   0.5
  964   30   20   3600   5900   500   4   -
  965   40   20   4600   4900   500   3   -
  966   30   10   3100   6800   100   0.2   0.5
  967   40   10   1400   3100   500   0.2   -
  968   60   10   8000   12000   -   -   1
  969   80   10   30000   70000   -   -   -
实施例970-978
重复实施例833-860的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示：
Ex.   Cpd.E3份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   ST份   乳糖份
  970   60   40   10000   10000   300   4   -
  971   60   20   8000   12000   200   8   -
  972   50   20   12000   8000   400   10   -
  973   40   20   5000   5000   600   2.5   1
  974   30   20   3500   6500   -   4   2
  975   20   20   6000   4000   -   3   3
  976   10   20   4500   5500   100   2   1
  977   20   10   4100   5900   50   1   2
  978   15   5   1550   3450   200   0.5   1
实施例979-1038
制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E4(份)   布地奈德(份)   乳糖(份)
  979   10   100   19880
  980   20   100   19860
  981   40   100   19820
  982   50   100   19800
  983   60   100   19780
  984   70   100   19760
  985   80   100   19740
  986   90   100   19720
  987   100   100   19700
  988   110   100   19680
  989   120   100   19660
  990   150   100   19600
  991   250   100   19400
  992   500   100   18900
  993   1000   100   17900
  994   10   100   24880
  995   20   100   24860
  996   40   100   24820
  997   50   100   24800
  998   60   100   24780
  999   70   100   24760
  1000   80   100   24740
  1001   90   100   24720
  1002   100   100   24700
  1003   110   100   24680
  1004   120   100   24660
  1005   150   100   24600
  1006   250   100   24400
  1007   500   100   23900
  1008   1000   100   22900
  1009   10   200   14780
  1010   20   200   14760
  1011   40   200   14720
  1012   50   200   14700
  1013   60   200   14680
  1014   70   200   14660
  1015   80   200   14640
  1016   90   200   14620
  1017   100   200   14600
  1018   110   200   14580
  1019   120   200   14560
  1020   150   200   14500
  1021   250   200   14300
  1022   500   200   13800
  1023   1000   200   12800
  1024   10   200   24780
  1025   20   200   24760
  1026   40   200   24720
  1027   50   200   24700
  1028   60   200   24680
  1029   70   200   24660
  1030   80   200   24640
  1031   90   200   24620
  1032   100   200   24600
  1033   110   200   24580
  1034   120   200   24560
  1035   150   200   24500
  1036   250   200   24300
  1037   500   200   23800
  1038   1000   200   22800
实施例1039-1068
重复实施例979-1038，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示：
  实施例   化合物E4(份)   MF(份)   乳糖(份)
  1039   10   100   24880
  1040   20   100   24860
  1041   40   100   24820
  1042   50   100   24800
  1043   60   100   24780
  1044   70   100   24760
  1045   80   100   24740
  1046   90   100   24720
  1047   100   100   24700
  1048   110   100   24680
  1049   120   100   24660
  1050   150   100   24600
  1051   250   100   24400
  1052   500   100   23900
  1053   1000   100   22900
  1054   10   200   14780
  1055   20   200   14760
  1056   40   200   14720
  1057   50   200   14700
  1058   60   200   14680
  1059   70   200   14660
  1060   80   200   14640
  1061   90   200   14620
  1062   100   200   14600
  1063   110   200   14580
  1064   120   200   14560
  1065   150   200   14500
  1066   250   200   14300
  1067   500   200   13800
  1068   1000   200   12800
实施例1069-1113
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E4(份)   FP(份)   乳糖(份)
  1069   10   100   4880
  1070   20   100   4860
  1071   40   100   4820
  1072   50   100   4800
  1073   60   100   4780
  1074   70   100   4760
  1075   80   100   4740
  1076   90   100   4720
  1077   100   100   4700
  1078   110   100   4680
  1079   120   100   4660
  1080   150   100   4600
  1081   250   100   4400
  1082   500   100   3900
  1083   1000   100   2900
  1084   10   200   9780
  1085   20   200   9760
  1086   40   200   9720
  1087   50   200   9700
  1088   60   200   9680
  1089   70   200   9660
  1090   80   200   9640
  1091   90   200   9620
  1092   100   200   9600
  1093   110   200   9580
  1094   120   200   9560
  1095   150   200   9500
  1096   250   200   9300
  1097   500   200   8800
  1098   1000   200   7800
  1099   10   250   14730
  1100   20   250   14710
  1101   40   250   14670
  1102   50   250   14650
  1103   60   250   14630
  1104   70   250   14610
  1105   80   250   14590
  1106   90   250   14570
  1107   100   250   14550
  1108   110   250   14530
  1109   120   250   14510
  1110   150   250   14450
  1111   250   250   14250
  1112   500   250   13750
  1113   1000   250   12750
实施例1114-1158
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E4与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1159-1186
如下制备气雾剂：将微粉化的活性成分化合物E4和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示：
Ex.   Cpd.E4份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1159   1   10   36500   60750   2500   -   70
  1160   2   10   3410   6340   230   0.3   -
  1161   4   10   97000   -   2500   -   90
  1162   5   10   30500   67000   2500   0.5   100
  1163   6   10   3150   6550   250   1   -
  1164   7   10   3700   6050   250   0.8   -
  1165   8   10   3800   5900   230   0.4   -
  1166   9   10   4700   5050   250   1   -
  1167   10   20   3600   6150   225   1   -
  1168   11   20   3500   6200   230   1   -
  1169   12   20   98000   -   2500   1   -
  1170   13   20   3900   5900   250   1   -
  1171   1   20   30000   67000   2250   0.2   90
  1172   5   20   3500   6200   250   0.5   -
  1173   7   20   3200   6500   230   1   -
  1174   9   20   3100   6200   225   0.8   -
  1175   10   20   3150   6100   225   1 -
  1176   12   20   30000   60000   2000   0.8 -
Ex.   Cpd.E4份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1177   2   10   34000   63000   2250   0.3   50
  1178   4   10   92000   -   2500   0.5   70
  1179   6   10   3000   5500   200   -   -
  1180   8   10   2500   5000   200   0.3   -
  1181   10   10   2000   3000   150   0.2   -
  1182   15   10   2000   2000   150   0.2   -
  1183   4   20   20000   25000   1500   0.2   -
  1184   6   20   2500   2500   200   0.2   -
  1185   10   20   2000   2000   150   0.2   -
  1186   15   20   20000   20000   1500   0.2   -
实施例1187-1222
重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示：
  实施例   化合物E4(份)   MF(份)   乳糖(份)
  1187   50   100   4800
  1188   100   100   4700
  1189   150   100   4600
  1190   200   100   4500
  1191   250   100   4400
  1192   300   100   4300
  1193   350   100   4200
  1194   400   100   4100
  1195   1000   100   2900
  1196   50   200   4700
  1197   100   200   4600
  1198   150   200   4500
  1199   200   200   4400
  1200   250   200   4300
  1201   300   200   4200
  1202   350   200   4100
  1203   400   200   4000
  1204   600   200   3600
  1205   50   400   4500
  1206   100   400   4400
  1207   150   400   4300
  1208   200   400   4200
  1209   250   400   4100
  1210   300   400   4000
  1211   350   400   3900
  1212   400   400   3800
  1213   50   100   9800
  1214   100   100   9700
  1215   150   100   9600
  1216   200   100   9500
  1217   250   100   9400
  1218   50   200   9700
  1219   100   200   9600
  1220   150   200   9500
  1221   200   200   9400
  1222   250   200   9300
实施例1223-1258
重复实施例1069-1113的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括1.0重量％硬脂酸镁。
实施例1259-1295
重复实施例1159-1186的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇：
Ex.   Cpd.E4份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1259   10   20   5000   -   200   0.5   -
  1260   20   2   2500   2500   -   -   -
  1261   37   25   1500   3500   500   -   1
  1262   10   20   3600   6150   225   -   0.5
  1263   1   20   30000   67000   -   -   -
  1264   7   20   3200   6500   1500   -   4
  1265   20   20   3150   6100   1500   4   -
  1266   5   20   4700   5050   500   -   0.2
  1267   30   20   10000   10000   -   -   -
  1268   30   20   10000   10000   200   -   -
  1269   30   20   10000   10000   -   0.5   -
  1270   15   20   8000   12000   -   1   1
  1271   20   20   5000   15000   500   0.5   0.5
  1272   25   20   9000   11000   400   0.8   0.2
  1273   10   20   4600   5000   400   0.4   0.2
  1274   15   10   20000   25000   -   -   -
  1275   20   10   20000   30000   -   -   -
  1276   30   10   35000   65000   -   -   -
Ex.   Cpd.E4份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1277   10   10   5000   5000   -   -   1
  1278   5   10   3650   6350   -   -   1
  1279   15   10   3200   6800   100   0.5   0.5
  1280   15   20   7400   7600   100   -   -
  1281   20   20   8300   6700   200   0.5   -
  1282   30   20   3100   6900   300   1   -
  1283   5   10   8000   12000   -   -   -
  1284   25   20   1600   3400   500   2   0.5
Ex.   Cpd.E4份   Bud份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1285   5   20   5500   4500   -   -   -
  1286   1   20   3500   6500   -   -   1
  1287   0.5   20   2500   7500   -   -   1
  1288   10   20   3800   6100   100   0.5   -
  1289   7.5   20   3300   6600   100   0.5   0.5
  1290   15   20   3600   5900   500   4   -
  1291   20   20   4600   4900   500   3   -
  1292   15   10   3100   6800   100   0.2   0.5
  1293   20   10   1400   3100   500   0.2   -
  1294   30   10   8000   12000   -   -   1
  1295   40   10   30000   70000   -   -   -
实施例1296-1304
重复实施例1159-1186的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示：
Ex.   Cpd.E4份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   ST份   乳糖份
  1296   30   40   10000   10000   300   4   -
  1297   30   20   8000   12000   200   8   -
  1298   25   20   12000   8000   400   10   -
  1299   20   20   5000   5000   600   2.5   1
  1300   15   20   3500   6500   -   4   2
  1301   10   20   6000   4000   -   3   3
  1302   5   20   4500   5500   100   2   1
  1303   10   10   4100   5900   50   1   2
  1304   7.5   5   1550   3450   200   0.5   1
实施例1305-1364
制备了适合用在例如US 3991761或EP 1270034所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与布地奈德和粒径低于212μm的乳糖一水合物所得干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E5(份)   布地奈德(份)   乳糖(份)
  1305   20   100   19880
  1306   40   100   19860
  1307   80   100   19820
  1308   100   100   19800
  1309   120   100   19780
  1310   140   100   19760
  1311   160   100   19740
  1312   180   100   19720
  1313   200   100   19700
  1314   220   100   19680
  1315   240   100   19660
  1316   300   100   19600
  1317   500   100   19400
  1318   1000   100   18900
  1319   2000   100   17900
  1320   20   100   24880
  1321   40   100   24860
  1322   80   100   24820
  1323   100   100   24800
  1324   120   100   24780
  1325   140   100   24760
  1326   160   100   24740
  1327   180   100   24720
  1328   200   100   24700
  1329   220   100   24680
  1330   240   100   24660
  1331   300   100   24600
  1332   500   100   24400
  1333   1000   100   23900
  1334   2000   100   22900
  1335   20   200   14780
  1336   40   200   14760
  1337   80   200   14720
  1338   100   200   14700
  1339   120   200   14680
  1340   140   200   14660
  1341   160   200   14640
  1342   180   200   14620
  1343   200   200   14600
  1344   220   200   14580
  1345   240   200   14560
  1346   300   200   14500
  1347   500   200   14300
  1348   1000   200   13800
  1349   2000   200   12800
  1350   20   200   24780
  1351   40   200   24760
  1352   80   200   24720
  1353   100   200   24700
  1354   120   200   24680
  1355   140   200   24660
  1356   160   200   24640
  1357   180   200   24620
  1358   200   200   24600
  1359   220   200   24580
  1360   240   200   24560
  1361   300   200   24500
  1362   500   200   24300
  1363   1000   200   23800
  1364   2000   200   22800
实施例1365-1394
重复实施例1305-1364，但是用糠酸莫米他松代替布地奈德，用量如下表所示：
  实施例   化合物E5(份)   MF(份)   乳糖(份)
  1365   20   100   24880
  1366   40   100   24860
  1367   80   100   24820
  1368   100   100   24800
  1369   120   100   24780
  1370   140   100   24760
  1371   160   100   24740
  1372   180   100   24720
  1373   200   100   24700
  1374   220   100   24680
  1375   240   100   24660
  1376   300   100   24600
  1377   500   100   24400
  1378   1000   100   23900
  1379   2000   100   22900
  1380   20   200   14780
  1381   40   200   14760
  1382   80   200   14720
  1383   100   200   14700
  1384   120   200   14680
  1385   140   200   14660
  1386   160   200   14640
  1387   180   200   14620
  1388   200   200   14600
  1389   220   200   14580
  1390   240   200   14560
  1391   300   200   14500
  1392   -500   200   14300
  1393   1000   200   13800
  1394   2000   200   12800
实施例1395-1439
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如下表所示：
  实施例   化合物E5(份)   FP(份)   乳糖(份)
  1395   20   100   4880
  1396   40   100   4860
  1397   80   100   4820
  1398   100   100   4800
  1399   120   100   4780
  1400   140   100   4760
  1401   160   100   4740
  1402   180   100   4720
  1403   200   100   4700
  4104   220   100   4680
  1405   240   100   4660
  1406   300   100   4600
  1407   500   100   4400
  1408   1000   100   3900
  1409   2000   100   2900
  1410   20   200   9780
  1411   40   200   9760
  1412   80   200   9720
  1413   100   200   9700
  1414   120   200   9680
  1415   140   200   9660
  1416   160   200   9640
  1417   180   200   9620
  1418   200   200   9600
  1419   220   200   9580
  1420   240   200   9560
  1421   300   200   9500
  1422   500   200   9300
  1423   1000   200   8800
  1424   2000   200   7800
  1425   20   250   14730
  1426   40   250   14710
  1427   80   250   14670
  1428   100   250   14650
  1429   120   250   14630
  1430   140   250   14610
  1431   160   250   14590
  1432   180   250   14570
  1433   200   250   14550
  1434   220   250   14530
  1435   240   250   14510
  1436   300   250   14450
  1437   500   250   14250
  1438   1000   250   13750
  1439   2000   250   12750
实施例1440-1484
通过混合已经研磨至平均粒径1至5μm的化合物E5与丙酸氟地松和粒径低于212μm的乳糖一水合物，制备了适合于从WO 97/20589所述多剂量吸入器储库中递送的干粉，用量如上表所示，还含有0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1485-1512
如下制备气雾剂：将微粉化的活性成分化合物E5和糠酸莫米他松/丙酸氟地松、如果需要的话还有作为填充剂的乳糖分装在小瓶中，用计量阀密封小瓶，通过阀门向小瓶内注射预混合的乙醇/推进剂和可选的表面活性剂，对小瓶施加超声能量以分散固体颗粒。组分和用量如下表所示：
Ex.   Cpd.E5份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1485   2   10   36500   60750   2500   -   70
  1486   4   10   3410   6340   230   0.3   -
  1487   8   10   97000   -   2500   -   90
  1488   10   10   30500   67000   2500   0.5   100
  1489   12   10   3150   6550   250   1   -
  1490   14   10   3700   6050   250   0.8   -
  1491   16   10   3800   5900   230   0.4   -
  1492   18   10   4700   5050   250   1   -
  1493   20   20   3600   6150   225   1   -
  1494   22   20   3500   6200   230   1   -
  1495   24   20   98000   -   2500   1   -
  1496   30   20   3900   5900   250   1   -
  1497   2   20   30000   67000   2250   0.2   90
  1498   10   20   3500   6200   250   0.5   -
  1499   14   20   3200   6500   230   1   -
  1500   18   20   3100   6200   225   0.8   -
  1501   20   20   3150   6100   225   1   -
  1502   24   20   30000   60000   2000   0.8   -
Ex.   Cpd.E5份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1503   4   10   34000   63000   2250   0.3   50
  1504   8   10   92000   -   2500   0.5   70
  1505   12   10   3000   5500   200   -   -
  1506   16   10   2500   5000   200   0.3   -
  1507   20   10   2000   3000   150   0.2   -
  1508   30   10   2000   2000   150   0.2   -
  1509   8   20   20000   25000   1500   0.2   -
  1510   12   20   2500   2500   200   0.2   -
  1511   20   20   2000   2000   150   0.2   -
  1512   30   20   20000   20000   1500   0.2   -
实施例1513-1548
重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如下表所示：
  实施例   化合物E5(份)   MF(份)   乳糖(份)
  1513   100   100   4800
  1514   200   100   4700
  1515   300   100   4600
  1516   400   100   4500
  1517   500   100   4400
  1518   600   100   4300
  1519   700   100   4200
  1520   800   100   4100
  1521   2000   100   2900
  1522   100   200   4700
  1523   200   200   4600
  1524   300   200   4500
  1525   400   200   4400
  1526   500   200   4300
  1527   600   200   4200
  1528   700   200   4100
  1529   800   200   4000
  1530   1200   200   3600
  1531   100   400   4500
  1532   200   400   4400
  1533   300   400   4300
  1534   400   400   4200
  1535   500   400   4100
  1536   600   400   4000
  1537   700   400   3900
  1538   800   400   3800
  1539   100   100   9800
  1540   200   100   9700
  1541   300   100   9600
  1542   400   100   9500
  1543   500   100   9400
  1544   100   200   9700
  1545   200   200   9600
  1546   300   200   9500
  1547   400   200   9400
  1548   500   200   9300
实施例1549-1584
重复实施例1395-1439的工艺，但是用糠酸莫米他松代替丙酸氟地松，用量如上表所示，还包括0.5重量％硬脂酸镁。
实施例1585-1621
重复实施例1485-1512的工艺，但是用量如下表所示，在有些实施例中省略乙醇：
Ex.   Cpd.E5份   MF份   HEA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1585   20   20   5000   -   200   0.5   -
  1586   40   2   2500   2500   -   -   -
  1587   75   25   1500   3500   500   -   1
  1588   20   20   3600   6150   225   -   0.5
  1589   2   20   30000   67000   -   -   -
  1590   14   20   3200   6500   1500   -   4
  1591   20   20   3150   6100   1500   4   -
  1592   10   20   4700   5050   500   -   0.2
  1593   60   20   10000   10000   -   -   -
  1594   60   20   10000   10000   200   -   -
  1595   60   20   10000   10000   -   0.5   -
  1596   30   20   8000   12000   -   1   1
  1597   40   20   5000   15000   500   0.5   0.5
  1598   50   20   9000   11000   400   0.8   0.2
  1599   20   20   4600   5000   400   0.4   0.2
  1600   30   10   20000   25000   -   -   -
  1601   40   10   20000   30000   -   -   -
  1602   60   10   35000   65000   -   -   -
Ex.   Cpd.E5份   FP份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1603   20   10   5000   5000   -   -   1
  1604   10   10   3650   6350   -   -   1
  1605   30   10   3200   6800   100   0.5   0.5
  1606   30   20   7400   7600   100   -   -
  1607   40   20   8300   6700   200   0.5   -
  1608   60   20   3100   6900   300   1   -
  1609   10   10   8000   12000   -   -   -
  1610   50   20   1600   3400   500   2   0.5
Ex.   Cpd.E5份   Bud份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   OA份   乳糖份
  1611   10   20   5500   4500   -   -   -
  1612   2   20   3500   6500   -   -   1
  1613   1   20   2500   7500   -   -   1
  1614   20   20   3800   6100   100   0.5   -
  1615   15   20   3300   6600   100   0.5   0.5
  1616   30   20   3600   5900   500   4   -
  1617   40   20   4600   4900   500   3   -
  1618   30   10   3100   6800   100   0.2   0.5
  1619   40   10   1400   3100   500   0.2   -
  1620   60   10   8000   12000   -   -   1
  1621   80   10   30000   70000   -   -   -
实施例1622-1630
重复实施例1485-1512的工艺，但是使用脱水山梨醇三油酸酯(ST)作为表面活性剂代替油酸，各成分的量如下表所示：
Ex.   Cpd.E5份   MF份   HFA134a份   HFA227份   乙醇份   ST份   乳糖份
  1622   60   40   10000   10000   300   4   -
  1623   60   20   8000   12000   200   8   -
  1624   50   20   12000   8000   400   10   -
  1625   40   20   5000   5000   600   2.5   1
  1626   30   20   3500   6500   -   4   2
  1627   20   20   6000   4000   -   3   3
  1628   10   20   4500   5500   100   2   1
  1629   20   10   4100   5900   50   1   2
  1630   15   5   1550   3450   200   0.5   1

Claims (20)

1、药物，单独或一起包含
(A)式I化合物
Figure A2005800044310002C1
的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基，C1-C10-烷氧基，C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；
Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，可选地被卤代基、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；
C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基取代，其中C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基取代；
C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基，C1-C10-烷氧基或苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；
苯氧基，可选地被C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的苯基取代；
具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；
-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是可选被羟基取代的C1-C10-烷基，或者Re是可选被卤代基取代的C6-C10-芳基，或者Re是具有至少一个环氮、氧或硫原子的4-至10-元杂环，该环可选地被苯基或卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基取代；
-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基；和
(B)皮质类固醇，供同时、先后或单独给药，以治疗炎性或阻塞性气道疾病，(A)与(B)的摩尔比是100∶1至1∶300。
2、根据权利要求1的药物，它是包含有效量(A)与(B)的混合物以及可选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
3、根据权利要求1或2的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C10-亚烷基，R2是氢，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基取代的C1-C10-亚烷基；
Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；C3-C10-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C14-芳烷氧基或者可选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基取代；C6-C10-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至10-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C10-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C10-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，所述杂环可选地被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或4-至10-元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C10-烷基，Re是C1-C10-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或氧原子的4-至10-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C10-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C10-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
4、根据任意前述权利要求的药物，其中(A)是式I化合物的游离形式或者盐或溶剂化物形式，其中
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；
Ar表示亚苯基，可选地被卤代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基取代；
R1和R2附着于Ar中相邻的碳原子，且
或者R1是C1-C4-亚烷基，R2是氢，
或者R1和R2与它们所附着的Ar中碳原子一起表示5-、6-或7-元环脂族环，尤其5-元环脂族环；
Ra是键或者可选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-亚烷基；
Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；C3-C6-环烷基，可选地稠合于一个或多个苯环，并且可选地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、可选被卤代基取代的C7-C10-芳烷氧基或者可选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基取代；C6-C8-芳基，可选地被卤代基、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、具有至少一个环氮原子的4-至8-元杂环或者NRbRc取代，其中Rb和Rc各自独立地是可选被羟基或者苯基取代的C1-C4-烷基，或者Rb可以另外是氢；苯氧基，可选地被C1-C4-烷氧基取代；具有至少一个环氮或氧原子的4-至8-元杂环，所述杂环可选地被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元杂环基-C1-C4-烷基取代；-NRdRe，其中Rd是氢或C1-C4-烷基，Re是C1-C4-烷基，或者Re是具有至少一个环氮或硫原子的4-至8-元杂环，该环可选地被卤代基-取代的苯基取代，或者Re是C6-C8-芳基磺酰基，可选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，可选地被卤代基或C1-C4-卤代烷基取代；或者-CONHRg，其中Rg是C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
5、根据任意前述权利要求的药物，其中(A)选自下组：4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
6、根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是式X化合物
Figure A2005800044310006C1
或其1，2-二氢衍生物，其中
Ra是C1-C4-烷基，可选地被卤素(优选氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代，或者Ra是C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，可选地被卤素取代，或者Ra是5-或6-元杂环硫基，或者Ra是可选被卤素(优选氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，
或者Rb是酰氧基，Rc是氢或C1-C4-烷基，
或者Rb和Rc一起表示式XI基团
Figure A2005800044310006C2
其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，Re是氢或C1-C4-烷基，
Xa和Xb各自独立地是氢、氯或氟。
7、根据任意前述权利要求的药物，其中(B)是选自下组的化合物：倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松、糠酸莫米他松、环缩松、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸rofleponide、丙酸布替可特、醋丁艾可米松、
8、根据权利要求1至6任意一项的药物，其中(B)是式XII化合物
Figure A2005800044310007C1
其中T是一价环状有机基团，在环系中具有3至15个原子。
9、根据权利要求8的药物，其中T是具有5-元杂环的杂环芳族基团，具有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
10、根据权利要求8的药物，其中T是具有6-元杂环的杂环芳族基团，具有一个或两个环氮原子，该杂环是未取代的或者被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，并且该杂环可选地稠合于苯环。
11、根据权利要求8的药物，其中所示16-甲基具有α构型，T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示16-甲基具有β构型，R是环丙基。
12、根据任意前述权利要求的药物，它是可吸入的形式，并且是
(i)气雾剂，包含(A)与(B)的混合物在推进剂中的溶液或分散体；或者
(ii)含有(A)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂与含有(B)在推进剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合；或者
(iii)可雾化的组合物，包含(A)与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体；或者
(iv)(A)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的组合。
13、根据权利要求1至11任意一项的药物，其中(A)和/或(B)呈现可吸入的干粉形式，其中包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的至少一种颗粒状药学上可接受的载体。
14、根据权利要求12或13的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径为至多10μm。
15、根据前述权利要求任意一项的药物，其中(A)与(B)的摩尔比为5∶1至1∶10。
16、根据权利要求2的药物，它是
在胶囊中的干粉，该胶囊含有单元剂量的(A)、单元剂量的(B)和药学上可接受的载体，载体的量使每粒胶囊的干粉总重量达到5mg至50mg；或者
干粉，按重量计包含20至2000份的(A)的马来酸盐形式、25至800份的(B)和2000至25000份药学上可接受的载体；或者
气雾剂，在推进剂中包含如权利要求1或15所指定比例的(A)和(B)，以及可选的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂，适合于从计量剂量吸入器中给药，该吸入器适合于每揿递送一定量含有单元剂量(A)和单元剂量(B)或者已知比例单元剂量(A)和已知比例单元剂量(B)的气雾剂。
17、如任意前述权利要求所定义的(A)和如任意前述权利要求所定义的(B)在制备联合疗法药物中的用途，借助(A)和(B)的同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病。
18、根据权利要求17的用途，其中该炎性或阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
19、药盒，包含独立的单元剂型的如权利要求1、3、4和5任意一项所定义的(A)和如权利要求1、6、7、8、9、10和11任意一项所定义的(B)，所述剂型适合于有效量(A)和(B)的给药，以及一种或多种用于(A)和(B)给药的吸入装置。
20、药物，单独或一起包含(A)如权利要求1所定义的式I化合物和(B)皮质类固醇，用于同时、先后或单独给药，治疗炎性或阻塞性气道疾病，基本上如本文关于任意一种实施例所述。
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