JP2007522141A - 呼吸器疾患の処置のためのベンゾチアゾール−２−オンベータ２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドの組合せ剤 - Google Patents

呼吸器疾患の処置のためのベンゾチアゾール−２−オンベータ２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドの組合せ剤 Download PDF

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Abstract

炎症性閉塞性気道疾患の処置において同時的、逐次的または個別的投与のための、
（Ａ）遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2007522141

［式中、Ｘは本明細書中に記載の意味を有する］
で示される化合物；および
（Ｂ）コルチコステロイド
を個別にまたは共に含み、（Ａ）：（Ｂ）が１００：１から１：３００のモル比である医薬。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、有機化合物、および特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
１つの局面にて、本発明は、
（Ａ）遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
Figure 2007522141
 [式中、Ｘは、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換フェニルにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、Ａｒの隣接炭素原子と結合しており、そして
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
Ｒａは、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、または所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良いＣ２−Ｃ１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；
所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたは所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニルにより置換されていて良いフェノキシ；
少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｅは、所望によりハロにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、またはＲｅは、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである）；
−ＳＲｆ（Ｒｆは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである）；または
−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）である]
で示される化合物；および
（Ｂ）コルチコステロイド
を個別にまたは共に含み、（Ａ）：（Ｂ）のモル比が１００：１から１：３００である医薬を提供する。
もう１つの局面にて、本発明は、有効量の上記に定義の（Ａ）および上記に定義の（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
さらなる局面にて、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、かかる処置の必要な対象に対して、有効量の上記に定義の（Ａ）および上記に定義の（Ｂ）を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において（Ａ）および（Ｂ）の同時的、逐次的または個別的投与による併用療法のための医薬の製造における、上記に定義の（Ａ）および上記に定義の（Ｂ）の使用を提供する。
本明細書で用いる用語は、下記の意味を有する：
本明細書で用いる“所望により置換されていて良い”は、言及された基が、その前に列記されたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより１箇所またはそれ以上の位置で置換されていて良いことを意味する。
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族（以前は、第ＶＩＩ族）に属する元素を示し、それらは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは、フッ素または塩素である。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキレン”は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキレンを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、とりわけエチレンまたはメチルエチレンである。
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２から１０個の炭素原子、および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。好ましくは、“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２から１０個の炭素原子、および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。好ましくは、“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式基（それらのうちのいずれかは、１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていて良い）、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を示す。好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換された上記のＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ”は、それぞれ１個または２個の、同じかまたは異なっていて良い上記のＣ１−Ｃ１０−アルキル基により置換されたアミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオはＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換された上記のＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカルボニル基に結合した上記のＣ１−Ｃ１０−アルコキシを示す。
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を示し、それは例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、Ｃ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル”は、その炭素原子を介してスルホニル基と結合した上記のＣ６−Ｃ１０−アリールを示す。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルは、Ｃ６−Ｃ８−アリールスルホニルである。
本明細書で用いる“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、アリール、例えば上記のＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたアルキル、例えば上記のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキル、特に、ベンジルまたは２−フェニルエチルである。
本明細書で用いる“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ”は、アリール、例えばＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたアルコキシ、例えば上記のＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、特に、ベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。
本明細書で用いるＡｒは、例えば、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、またはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換フェニルおよびＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換フェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されるフェニレンであり得る。好ましくは、Ａｒは、非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１個または２個の置換基により置換されるフェニレンである。好ましくは、Ａｒの１個の置換基は、Ｒ１に対してパラであり、Ａｒの任意の第２および第３の置換基はＲ１に対してメタである。
本明細書で用いる“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環には、チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソキサゾールが含まれる。
“４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、上記の４から１０員のヘテロ環式環により置換されたアルキル、例えば上記のＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。好ましくは、４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から８員のヘテロ環式環により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”は、上記のＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されたスルホニルを示す。
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基により置換された上記のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と共に示す脂環式環は、例えば、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていて良いシクロペンタン環、所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていて良いシクロヘキサン環、またはシクロヘプタン環、好ましくはシクロペンタン環であり得る。
遊離型または塩形態または溶媒和物形態の好ましい式Ｉの化合物には、
Ｘが、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
Ｙが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｅは、少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニル；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、所望によりハロまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキル；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）であるものが含まれる。
遊離型または塩形態または溶媒和物形態のとりわけ好ましい式Ｉの化合物には、
Ｘが、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環、とりわけ５員の脂環式環を示し；
Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールもしくはＣ７−Ｃ１０−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして
Ｙが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ８−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から８員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリール；所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ８−アリール、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは４から８員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素または硫黄原子を有する４から８員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールスルホニル；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、所望によりハロまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールまたはＣ７−Ｃ１０−アラルキル；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−アリールである）であるものが含まれる。
遊離型または塩形態または溶媒和物形態のよりとりわけ好ましい式Ｉの化合物には、
４−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；７−［（Ｒ）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；４−ヒドロキシ−７−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン ホルマート；７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；および、７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンが含まれる。
式Ｉにおいて、フェノール環のα炭素原子は、ヒドロキシ基を持ち、それ故に不斉であり、よって前記化合物は、個々の光学活性異性体形態で存在するか、またはその混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物として存在する。式Ｉの化合物には、個々の光学活性なＲおよびＳ異性体の両方、ならびにその混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物が包含される。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸；ならびに、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオンおよび酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸などの有機酸の塩が含まれる。これらの塩は、公知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。薬学的に許容される溶媒和物は、一般的に水和物である。
遊離型または塩形態または溶媒和物形態の式Ｉの化合物は、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｘは、上記に定義の通りであり、Ｒ７は、保護基を示す］
で示される化合物を反応させ、Ｒ７を水素に置換するか、
または（Ｂ）式ＩＩＩ
Figure 2007522141
 ［式中、ＸおよびＲ７は上記に定義の通りであり、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、保護基を示す］
で示される化合物を反応させ、基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９を水素に変換し；そして
（ｉｉ）式Ｉの化合物を遊離型または塩形態または溶媒和物形態で回収すること、
によっても製造され得る：
本明細書中、保護された官能基または保護基について言及されるとき、前記保護基は、例えば、水素による保護基の置換に適する方法も記載する参考文献「Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999」に記載の通りに、官能基の性質に従い選択され得る。
保護基Ｒ７は、例えば、公知のアミン保護基から選択された基であり得る。好ましい保護基Ｒ７には、ベンジルおよびトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルのような芳香脂肪族基（araliphatic group）が含まれる。保護基Ｒ８およびＲ９は、公知のフェノール性ヒドロキシ−およびアルコール性ヒドロキシ−保護基からそれぞれ選択され得る。好ましい基Ｒ８およびＲ９には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特に、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような分岐基が含まれる。
工程（Ａ）は、例えば、アミン保護基を水素に変換するための公知の方法または類似の方法を用いて行われ得る。例えば、Ｒ７がベンジル基であるとき、それは、式ＩＩの化合物を、好ましくはパラジウム触媒の存在下で、例えばギ酸のようなカルボン酸を用いて水素添加分解することにより水素に変換され得る。この脱保護反応は、下記の実施例に記載の通りの方法または類似の方法を用いて行われ得る。
工程（Ｂ）は、ヒドロキシ保護基を水素に変換するための公知の方法または類似の方法を用いて行われ得る。例えば、Ｒ８およびＲ９がアルキル基であるとき、Ｒ８およびＲ９は、式ＩＶの化合物を、例えばＲ７の水素への変換について上記の通りに、好ましくはパラジウム触媒の存在下で、例えば、ギ酸のようなカルボン酸を用いて水素添加分解することによるか、またはギ酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸のみで処理することにより水素に変換され得る（いずれの場合にも、得られる２−ヒドロキシベンゾチアゾール化合物は、ベンゾチアゾール−２−オン形態で互変異性体平衡にある）。
式ＩＩの化合物は、式ＩＶ
Figure 2007522141
 ［式中、ＸおよびＲ７は上記に定義の通りである］
で示される化合物の還元により製造され得る。還元は、不斉還元を含む、ケトンからアルコールへの還元について公知の方法または類似の方法を用いて行われ得る。例えば、式ＩＶの化合物を、脂肪族アルコールのような不活性溶媒中でＮａＢＨ４と反応させ得る。好適な反応温度は、−８０℃から１００℃、好都合には−５℃から５℃である。還元を、公知の方法または下記の実施例に記載の類似の方法を用いて行うことができる。
式ＩＩＩの化合物を、式Ｖ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は上記に定義の通りである］
で示される化合物と、式ＶＩ
Figure 2007522141
 ［式中、ＸおよびＲ７は上記に定義の通りである］
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。式ＶおよびＶＩの化合物の反応を、エポキシド−アミン反応について公知の方法または類似の方法を用いて行うことができる。前記反応を、所望により不活性有機溶媒中、都合良くはｎ−ブタノールのようなアルコール中で行って良い。好適な反応温度は、例えば、０℃から溶媒の還流温度である。反応を、下記の実施例に記載の方法、または類似の方法を用いて簡便に行うことができる。
式ＩＶの化合物を、式ＶＩＩ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義の通りである］
で示される化合物と、濃塩酸または臭化水素酸を反応させることにより製造することができる。前記反応を、好ましくは脂肪族アルコールのような不活性有機溶媒中で行うことができる。
式ＶおよびＶＩの化合物を、公知の方法または下記の実施例に記載のような類似の方法により製造することができる。
式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｑは、フッ素または塩素であり、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義の通りである］
で示される化合物と、アルキルリチウム、ＮａＮＨ２またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはそれらの２個もしくはそれ以上の混合物のような強塩基、および式ＩＸ
Figure 2007522141
 ［式中、ＸおよびＲ７は上記に定義の通りである］
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。前記反応を、好ましくは、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル中で行うことができる。好適な反応温度は、例えば、−８０℃から８０℃であり得る。反応を、下記の実施例に記載の方法、または類似の方法を用いて行うことができる。
式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物を、公知の方法、または下記の実施例に記載のような類似の方法を用いて製造することができる。
遊離型の式Ｉの化合物は、常套的な方法で塩形態に変換され得、その逆も可能である。遊離型または塩形態の前記化合物を、結晶化に用いた溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は、常套的な方法で反応混合物から回収され、精製され得る。エナンチオンマーのような異性体を、常套方法により、例えば、対応する非対称に置換された、例えば光学活性の出発物質からの分別結晶または不斉合成により得ることができる。
コルチコステロイド（Ｂ）は、例えば、式Ｘ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｒａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アシルオキシまたはＣ１−Ｃ４−アシルチオにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは所望によりハロゲンにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか、またはＲａは、５または６員のヘテロシクリルチオであるか、またはＲａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり、
Ｒｂは、アシルオキシであり、Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲｂおよびＲｃは共に、式ＸＩ
Figure 2007522141
 〔式中、Ｒｄは、−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒｅは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
で示される基を示し、
ＸａおよびＸｂは、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素である］
で示される化合物、またはその１，２−ジヒドロ誘導体であり得る。
Ｒａが、アシルオキシ−置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、アシルオキシ基は、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、例えばアセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシもしくはヘキサデカノイルオキシ、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばシクロヘキシルカルボニルオキシであり得る。Ｒａが、アシルチオ−置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、アシルチオ基は、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルチオ、例えばアセチルチオまたはｎ−プロピオニルチオであり得る。Ｒａが、５または６員のヘテロシクリルチオであるとき、ヘテロシクリル基は、Ｏ−ヘテロシクリル基、例えばフラノニル基であり得る。
Ｒｂがアシルオキシであるとき、それは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、例えばアセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、またはｎ−ブチロイルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばシクロプロピルカルボニルオキシ、または５もしくは６員のヘテロシクリルカルボニルオキシ、例えばフロイルオキシであり得るか、またはＲｂがアシルオキシであるとき、それは、基−Ｏ−ＣＯ−Ｔ（ここで、Ｔは、環系内に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である）であり得る。好ましくは、Ｔは、炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有するヘテロ環式基である。
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、それは、αまたはβ構造であり得、より一般的にはα構造であり得る。
ＲｂおよびＲｃが一緒になって式ＸＩの基を示すとき、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルとしてのＲｄは、例えばシクロヘキシルであり得る。
式Ｘのコルチコステロイドおよびその１，２−ジヒドロ誘導体には、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、モメタゾン フロエート、シクレソニド、トリアムシノロン アセトニド、フルニソリド、ロフレポニド パルミテート、ブチキソコルト プロピオネート、イコメタゾン エンブテート（icometasone enbutate）およびＷＯ０３／０４２２２９、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／０８８１６７に記載されるものが含まれる。
特に、本発明の好ましい態様において、コルチコステロイド（Ｂ）は、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、モメタゾン フロエートまたは下記の化合物のいずれかである：
Figure 2007522141
ブデソニド、フルチカゾン プロピオネートおよびモメタゾン フロエート、ならびにそれらの製造は、米国特許明細書、ＵＳ３９２９７６８、ＵＳ４３３５１２１およびＵＳ４４７２３９３にそれぞれ記載される。
式Ｘのコルチコステロイド（ここで、Ｒｂは、−Ｏ−ＣＯ−Ｔである）は、好ましくは式ＸＩＩ
Figure 2007522141
 ［式中、Ｔは、環系内に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である］
で示される化合物である。
好ましくはＴは、炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有するヘテロ環式基である。
１つの態様において、Ｔは、３から８個の炭素原子を有する脂環式基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
もう１つの態様において、Ｔは、５から１０個の環原子（その環原子の１個またはそれ以上が、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子である）を有する、好ましくは５から７個の環原子（その環原子の１個または２個が、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子である）を有する少なくとも部分的に飽和したヘテロ環式基であり、とりわけ、テトラヒドロフリルまたはオキソテトラヒドロフリル基のような１個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロ環式基である。
さらなる態様において、Ｔは、環系内に５から１５個の原子を有する炭素環式またはヘテロ環式芳香族基である。例えば、Ｔは、その環系が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、または５員のヘテロシクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換される芳香族基であり得、通常１個または２個の窒素原子を有するＮ−ヘテロシクリルである。かかる芳香族基の１つの好ましいクラスは、所望により１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個の、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニルから選択される置換基により置換されていて良いフェニルまたはナフチルであり、とりわけ好ましいかかる芳香族基には、フェニル、シアノフェニル、トリル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジメトキシ−フェニル、ジエトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、（メチルアミノ）フェニル、（メタンスルホニルメチルアミノ）−フェニルおよび（メトキシ−カルボニル）フェニルが含まれる。
かかる芳香族基のもう１つの好ましいクラスは、１、２または３個の環ヘテロ原子、好ましくは窒素を有する６員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、前記ヘテロ環式環は、非置換または１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個の、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される置換基により置換され、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い。
好ましいかかるヘテロ環式芳香族基には、ヘテロ環式基が、環内に１個または２個の窒素原子を有するもの、とりわけピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環またはピリダジン環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン（特に、塩素）またはＣ１−Ｃ４−アルキル（とりわけメチルまたはｎ−ブチル）から選択される１個または２個の置換基により置換されていて良い、ピリジル基、ピリミジニル基およびピラジニル基である。
かかる芳香族基のもう１つの好ましいクラスは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、前記ヘテロ環式環は、非置換か、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−チオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基により置換され、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い。好ましいかかるヘテロ環式芳香族基には、ヘテロ環式環が、環内に１個の窒素、酸素または硫黄原子を有するか、または環内に１個の酸素原子および１個または２個の窒素原子を有するか、または環内に１個の硫黄原子および１個または２個の窒素原子を有するもの、とりわけピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアゾール環またはチアジアゾール環が含まれる。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン（特に、塩素または臭素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、メチルまたはエチル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、トリフルオロ−メチル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（特に、メトキシ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ（特に、メチルチオ）、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、ヒドロキシメチル）から選択される１個または２個の置換基により置換されていて良いピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていて良いイソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；および、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
式ＸＩＩの化合物において、コルチコステロイド環系の１６位に記載のメチル基は、α構造またはβ構造であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
とりわけ好ましい式ＸＩＩの化合物は、記載された１６−メチル基がα構造を有し、そしてＴが、５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または記載された１６−メチル基がβ構造を有し、そしてＲがシクロプロピルであるものである。
Ｔが塩基性基を含む式ＸＩＩの化合物およびその塩は、国際特許出願ＷＯ０２／００６７９に記載の方法を用いて製造することができる。
コルチコステロイド（Ｂ）は、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されるもののような、非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストでもあり得る。
本発明の医薬は、さらに１個またはそれ以上の、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、カスパーゼ阻害物質、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、Ｍ３アンタゴニスト、およびＰＤＥ阻害物質または鎮咳薬物質を含み得る。
好適なＡ２Ａアゴニストには、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載されるものが含まれる。好適なＡ２Ｂアンタゴニストには、ＷＯ０２／４２２９８に記載されるものが含まれる。好適な抗ヒスタミン物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示されるものが含まれる。インターロイキン−Ｉ Ｐ変換酵素（ＩＣＥ）阻害物質を含む好適なカスパーゼ阻害物質には、カナダ国特許明細書２１０９６４６、ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＧＢ２，２７８，２７６に開示されるもの、ならびに国際特許出願ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９およびＷＯ０３／３２９１８に開示されるものが含まれる。好適なＬＴＢ４アンタゴニストには、ＵＳ５４５１７００に記載されるものが含まれる。好適なＬＴＤ４アンタゴニストには、モンテルカストおよびザフィルルカストが含まれる。好適なＭ３アンタゴニストには、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびグリコピロレートが含まれるが、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０４／９６８００に記載されるもの、好ましくはその実施例の化合物も含まれる。Ｍ３アンタゴニストは、最も好ましくは、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムまたはチオトロピウム塩である。Ｍ３アンタゴニストはまた、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示されるもののような、二機能性β２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン性アンタゴニストであり得る。好適なＰＤＥ４阻害物質には、（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧＳＫ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示されるものが含まれる。
本発明の医薬には、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する式Ｉの化合物が含まれるが、前記医薬には、さらに別のβ２アドレナリン受容体アゴニストが含まれ得る。好適なさらなるかかるβ２アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ００７５１１４の（遊離型または塩形態または溶媒和物形態の）式Ｉの化合物（その文献は参照により本明細書中に包含される）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2007522141
 で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４に開示されるものが含まれる。
上に記載の、すなわち混合されたまたは個別の（Ａ）および（Ｂ）を有する医薬または医薬組成物投与は、好ましくは吸入により投与され、すなわち（Ａ）および（Ｂ）は吸入可能形態である。前記医薬の吸入可能形態は、例えば、噴射剤中の溶液または分散液中に、活性成分、すなわち、個別にまたは混合された（Ａ）および（Ｂ）を含むエアロゾルのような霧化可能な（atomizable）組成物であるか、または水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中、活性成分の溶液または分散液を含む噴霧可能な（nebulizable）組成物であり得る。例えば、前記医薬の吸入可能形態は、噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾルであり得るか、または噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）を含むエアロゾルと、噴射剤中に溶液または分散液中の（Ｂ）を含むエアロゾルとの組合せ剤であり得る。別の例において、吸入可能形態は、水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ａ）および（Ｂ）の分散液を含むか、またはかかる媒体中の（Ａ）の分散液と、かかる媒体中の（Ｂ）の分散液との組合せ剤を含む噴霧可能な（nebulizable）組成物である。
吸入可能形態の医薬としての使用に適するエアロゾル組成物は、噴射剤中、溶液または分散液中の活性成分を含み得、それは、当技術分野で公知の任意の噴射剤から選択され得る。好適なかかる噴射剤には、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンまたは２個もしくはそれ以上のかかる炭化水素の混合物のような炭化水素、およびハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ１２）、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣ１１）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＣＦＣ１１４）または特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）のような塩素および／またはフッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、または２個またはそれ以上のかかるハロゲン置換炭化水素の混合物が含まれる。活性成分が、噴射剤中懸濁液で存在するとき、すなわちそれが、噴射剤中微粒子型の分散液で存在するとき、エアロゾル組成物は、潤滑剤および界面活性剤も含み得、それらは当技術分野で公知の潤滑剤および界面活性剤から選択され得る。他の好適なエアロゾル組成物には、界面活性剤不含有または実質的に界面活性剤不含有のエアロゾル組成物が含まれる。そのエアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づき、活性成分を約５重量％まで、例えば０．０００１から５重量％、０．００１から５重量％、０．００１から３重量％、０．００１から２重量％、０．００１から１重量％、０．００１から０．１重量％、または０．００１から０．０１重量％含み得る。存在するとき、潤滑剤および界面活性剤は、エアロゾル組成物の、それぞれ５重量％までおよび０．５重量％までの量であり得る。エアロゾル組成物はまた、特に、加圧式定量吸入デバイスからの投与のために、エタノールのような共溶媒を、組成物の３０重量％までの量で含み得る。前記エアロゾル組成物はさらに、増量剤、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖類を、例えば、組成物の２０重量％まで、通常０．００１から１重量％までの量で含み得る。
本発明の別の態様において、吸入可能形態は乾燥粉末であり、すなわち（Ａ）および（Ｂ）が細粒化された（Ａ）および（Ｂ）を所望により少なくとも１個の粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末で存在し、該担体は、薬学的に許容される担体として公知の１個またはそれ以上の物質、好ましくは乾燥粉末吸入組成物において担体として公知の物質、例えば単糖類、二糖類、多糖類およびアラビノース、グルコース、フルクオース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールを含む糖類から選択される。とりわけ好ましい担体はラクトースである。組成物はまた、水分による製品の性能低下からの保護に寄与する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含み得る。
乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイス（それは、単回投与または複数投与用デバイスであり得る）に用いるために、例えば、ゼラチンまたはプラスチック製のカプセル中、またはブリスター（例えばアルミニウムまたはプラスチック製）中、単位投与量として含まれ得、好ましくは（Ａ）および（Ｂ）と担体の単位投与量は、１カプセル当たり全量５ｍｇから５０ｍｇの粉末をもたらすための量である。別法にて、前記乾燥粉末は、例えば、１作動につき３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するのに適した複数投与用乾燥粉末吸入デバイスの容器中に含まれ得る。
医薬の細粒化された粒子形態において、および活性成分が粒子形態で存在するエアロゾル組成物において、活性成分は、約１０μｍまでの、例えば０．１から５μｍ、好ましくは１から５μｍの平均粒子直径を有し得る。存在するとき、粒子状担体は一般に、３００μｍまでの、好ましくは２１２μｍまでの最大粒子直径を有し、都合良くは、４０から１００μｍ、例えば５０から７５μｍの平均粒子直径を有する。活性成分の粒子サイズ、および乾燥粉末組成物中に存在する粒子状担体サイズは、常套方法により、例えばエアジェットミル、ボールミルまたは振動ミルでの粉砕、ふるい分け、微量沈殿（microprecipitation）、噴霧乾燥、凍結乾燥または常套の溶媒もしくは超臨界媒体からの制御された結晶化により望ましいサイズまで低下され得る。
前記吸入医薬は、吸入可能形態に適する吸入デバイスを用いて投与され得、かかるデバイスは、当技術分野で公知である。従って、本発明はまた、１個またはそれ以上の吸入デバイスと共に、上記の吸入可能形態で上記の医薬または医薬組成物を含む医薬品を提供する。さらなる局面において、本発明は、上記の吸入可能形態で、上記の医薬または医薬組成物を含む吸入デバイス、または２個もしくはそれ以上の吸入デバイスのパックを提供する。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは、１０から１００μｌ、例えば２５から５０μｌの組成物のような一定量の送達に好適なバルブを備えるエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として公知のデバイスであり得る。加圧下でその内部にエアロゾル組成物を含む適するかかるエアロゾルバイアルおよび方法は、吸入療法の分野における当業者に公知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ０６４２９９２Ａに記載の通りにコーティングされた缶から投与され得る。吸入可能形態の活性成分が、噴霧可能水溶液、有機溶媒、または水溶液／有機溶媒分散液であるとき、前記吸入デバイスは、例えばエアジェット噴霧器のような常套の空気圧式噴霧器、または超音波式噴霧器などの公知の噴霧器であり得、それは例えば１から５０ｍｌ、通常１から１０ｍｌの分散液を含み得るか；または、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と称されることもある手持ち式の噴霧器、例えばＡＥＲｘ（Aradigm,US）もしくはエアロドース（Aerogen）のような電子制御デバイス、またはＲＥＳＰＩＭＡＴ（Boehringer Ingelheim）噴霧器のような機械デバイスであり得、それらは、常套の噴霧器よりも少ない噴霧量、例えば１０から１００μｌを可能とする。吸入可能形態の活性成分が、細粒化された粒子形態であるとき、吸入デバイスは、例えば、単位投与量の（Ａ）および（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するために適用された乾燥粉末吸入デバイス、または例えば、１作動当たり単位投与量の（Ａ）および（Ｂ）を含む３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適用された複数投与用乾燥粉末吸入（ＭＤＰＩ）デバイスであり得る。適するかかる乾燥粉末吸入デバイスは、周知である。例えば、カプセル形態中、乾燥粉末の送達に適したデバイスは、ＵＳ３９９１７６１に記載のものであるが、適したＭＤＰＩデバイスは、ＷＯ９７／２０５８９に記載されたものである。
本発明の医薬は、好ましくは、上記の（Ａ）および上記の（Ｂ）の混合物を、好ましくは上記の少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
化合物（Ａ）：ステロイド（Ｂ）のモル比は、一般的には１００：１から１：３００、例えば５０：１から１：１００または２０：１から１：５０、好ましくは１０：１から１：２０、より好ましくは５：１から１：１０、３：１から１：７または２：１から１：２であり得る。化合物（Ａ）およびステロイド（Ｂ）は、同じ比で個別に投与され得る。
吸入のための、特に、マレイン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩としての、化合物（Ａ）の適する１日用量は、１０μｇから２０００μｇ、例えば１０から１５００μｇ、１０から１０００μｇ、好ましくは２０から８００μｇ、例えば２０から６００μｇまたは２０から５００μｇであり得る。吸入のためのステロイド（Ｂ）の適する１日用量は、２０μｇから５０００μｇ、例えば２０から４０００μｇ、５０から３０００μｇ、５０から２０００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から４００μｇ、５０から３００μｇ、５０から２００μｇまたは５０から１００μｇであり得る。（Ｂ）がブデソニドであるとき、好適な１日用量は、２５から４８００μｇ、例えば２５から４０００μｇ、２５から３２００μｇ、２５から２４００μｇ、２５から１６００μｇ、５０から４８００μｇ、５０から４０００μｇ、５０から３２００μｇ、５０から２４００μｇ、５０から１６００μｇ、１００から４０００μｇ、１００から３２００μｇ、１００から２４００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から８００μｇ、１００から４００μｇ、２００から４０００μｇ、２００から１６００μｇ、２００から８００μｇまたは２００から４００μｇであり得、１００から１６００μｇが好ましい。（Ｂ）がモメタゾン フロエートであるとき、好適な１日用量は、５０μｇから２０００μｇ、例えば１００から２００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から１０００μｇまたは１００から８０μｇであり得、好ましくは２００から５００μｇ、例えば２００から４００μｇであり得る。（Ｂ）がフルチカゾン プロピオネートであるとき、吸入のための好適な１日用量は、２５から２０００μｇ、例えば２５から１５００μｇ、２５から１０００μｇ、２５から５００μｇ、２５から２５０μｇ、５０から１５００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から２５０μｇ、１００から１５００μｇ、１００から１０００μｇ、１００から５００μｇ、１００から２５０μｇ、２００から１５００μｇ、２００から１０００μｇまたは２００から５００μｇであり得、１００から１０００μｇが好ましい。
特に、マレイン酸塩またはトリフルオロ酢酸塩としての、化合物（Ａ）の適する単位投与量は、１０から２０００μｇ、例えば１０から１５００μｇ、１０から１０００μｇ、好ましくは２０から８００μｇ、２０から６００μｇまたは２０から５００μｇであり得る。ブデソニドの好適な単位投与量は、２５から２４００μｇ、例えば５０から２４００μｇ、５０から２０００μｇ、５０から１６００μｇ、５０から８００μｇ、５０から４００μｇ、５０から２００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から８００μｇ、１００から４００μｇ、１００から２００μｇ、２００から１６００μｇ、２００から８００μｇまたは２００から４００μｇであり得、１００から４００μｇが好ましい。吸入のためのモメタゾン フロエートの好適な単位投与量は、２５から２０００μｇ、例えば５０μｇから１５００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から８００μｇ、５０から４００μｇ、５０から２００μｇ、５０から１００μｇ、１００から８００μｇ、１００から４００μｇまたは１００から２００μｇであり得、１００から４００μｇが好ましい。吸入のためのフルチカゾン プロピオネートの好適な単位投与量は、２５から１０００μｇ、例えば２５から５００μｇ、２５から２５０μｇ、２５から２００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から２５０μｇ、５０から２００μｇ、１００から１０００μｇ、１００から５００μｇ、１００から２５０μｇ、１００から２００μｇ、１５０から５００μｇまたは１５０から２５０μｇであり得、１００から５００μｇが好ましい。これらの単位投与量は、上に記載の１日用量に従い１日１回または２回で投与され得る。使用される正確な単位投与量および１日用量は、もちろん、処置すべき状態、患者および吸入デバイスの効率に依存して変わり得る。
本発明の１つの好ましい態様において、本発明の医薬は、例えば単一のカプセル吸入器からの吸入のために、（Ａ）の単位投与量および（Ｂ）を含むカプセル中乾燥粉末である医薬組成物であり、１カプセル当たり５ｍｇから５０ｍｇ、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの乾燥粉末の全量をもたらすための量で、例えば上記の（Ａ）の単位投与量、上記の（Ｂ）の単位投与量を、上記の薬学的に許容される担体と共に含むカプセルが適する。
本発明の別の好ましい態様において、本発明の医薬は、例えば、１作動当たり（Ａ）および（Ｂ）の単位投与量を含む、３ｍｇから２５ｍｇの粉末を送達するために適用された複数投与用乾燥粉末吸入器のリザーバーからの投与のための乾燥粉末である医薬組成物であり、例えば、（Ａ）がマレイン酸塩の形態であるとき、その粉末には、２０から２０００重量部（parts）、例えば６０から１０００重量部、１００から５００重量部、または１００から３００重量部の（Ａ）；２５から８００重量部、例えば２５から５００重量部、５０から４００重量部、または１００から４００重量部の（Ｂ）；そして、２０００から２５０００重量部、例えば４０００から１５０００重量部または４０００から１００００重量部の上記の薬学的に許容される担体が含まれる。
本発明のさらなる好ましい態様において、本発明の医薬は、１作動当たり、（Ａ）の単位投与量および（Ｂ）の単位投与量、または（Ａ）の単位投与量の既知のフラクションおよび（Ｂ）の単位投与量既知のフラクションを含む一定量のエアロゾルを送達するために適用された一定量の吸入器からの投与のための、上記の噴射剤中、例えば上記に記載の比で（Ａ）および（Ｂ）と、所望により界面活性剤および／または増量剤および／または上記のエタノールのような共溶媒を共に含むエアロゾルである医薬組成物である。従って、例えば、前記吸入器は、１作動当たり（Ａ）および（Ｂ）の単位投与量の半分を送達する場合、単位投与量は、吸入器の２回の作動により投与され得る。
上記に従い、本発明はまた、別個の上記に定義の（Ａ）および（Ｂ）を単位投与量形態で含む医薬キットを提供し、該形態は、有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与に適している。かかるキットには、適当にはさらに、（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスが含まれる。例えば、前記キットには、単位投与量の（Ａ）を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび単位投与量の（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルと共に、カプセルから乾燥粉末を送達するために適用される１個またはそれ以上の乾燥粉末吸入デバイスが包含され得る。別の例において、前記キットには、（Ａ）を含む乾燥粉末をそのリザーバー内に含む複数投与用乾燥粉末吸入デバイスおよび（Ｂ）を含む乾燥粉末をそのリザーバー内に含む複数投与用乾燥粉末吸入デバイスが包含され得る。さらなる例において、前記キットには、（Ａ）を含むエアロゾル噴射剤を含む定量吸入器および（Ｂ）を含むエアロゾル噴射剤を含む定量吸入器が包含され得る。
本発明の医薬は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有利であり、非常に有効な気管支拡張効果および抗炎症性特性を示す。例えば、本発明の併用療法を用いて、コルチコステロイドのみでの処置に必要な投与量と比較して、所定の治療効果に必要とされるコルチコステロイド（Ｂ）の投与量を減少することが可能であり、それにより、望まれない副作用の可能性が最小となる。特に、これらの組成物（特に、（Ａ）および（Ｂ）が同じ組成物中にあるとき）は、式Ｉの化合物を混合して用いるとき、所定の抗炎症効果を与えるために必要なコルチコステロイドの量を減少され、高い抗炎症効果のが促進され、その結果、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関するステロイドへの反復的曝露による望まれない副作用の危険を減少し得る。さらに、本発明の組合せ剤を用いるとき、特に、（Ａ）および（Ｂ）を含む組成物を用いるとき、作用の発現が早く、そして長い持続時間を有する医薬を製造可能である。さらに、かかる併用療法を用いるとき、肺機能をかなり改善する結果となる医薬を製造可能である。別の局面において、本発明の併用療法を用いるとき、閉塞性または炎症性気道疾患の有効な制御、またはかかる疾患の悪化の減少を提供する医薬を製造可能である。さらなる局面において、（Ａ）および（Ｂ）を含む本発明の組成物を用いるとき、サルブタモールまたはテルブタリンのような即時型緩解剤での処置の必要性を減少させるまたはなくす医薬を製造可能である；従って、（Ａ）および（Ｂ）を含む本発明の組成物は、単剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
本発明に従う炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症処置または予防的処置であり得る。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、いかなる型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学的関心事の確立された患者分類であり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の対象の処置が包含されるとも解される。（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を限定するかまたは途中で止めるための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症薬（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張薬の必要性が減ることによっても明らかである。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある対象に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬投与から、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性／成人肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性の気管支炎および気腫を含む気道または肺の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気管支拡張症、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなる型または原因の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
本発明を、下記の実施例により説明する。
製造例１：化合物Ｅ１
４−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
パラジウムブラック（０．２ｇ）を、７−［２−（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．２９ｇ）のギ酸溶液（１０ｍｌ）に室温で少しずつ加える。１時間後、触媒をろ過により除去し、ろ液をＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３とＮａＨＣＯ３水溶液の間に分液する。ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３層を蒸発させ、ヘキサン／ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から再結晶させて、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）４７９。
製造例２：化合物Ｅ２
７−［（Ｒ）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノールのギ酸溶液（１０ｍｌ）を、室温で撹拌する。反応を、４８時間後、ＬＣＭＳにより完了したことを確認する。ギ酸を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｃ１８、水中０−５０％シアン化メチル（０．１％ＴＦＡ））により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５９（ＭＨ＋）。
製造例３：化合物Ｅ３
４−ヒドロキシ−７−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン ギ酸塩
パラジウムブラック（０．４ｇ）を、（Ｒ）−２−｛ベンジル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール（０．４０ｇ）のギ酸溶液（５ｍｌ）に室温で少しずつ加える。２４時間後、触媒をろ過により除去する。ギ酸を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ ＦＬＡＳＨ Ｃ１８、水中０−５０％シアン化メチル（０．１％ギ酸））により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８５（ＭＨ＋）。
製造例４：化合物Ｅ４
７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン
（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解する。１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。イソプロパノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間に分液する。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、エタノールからの結晶化により精製する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０１（ＭＨ＋）。
製造例５：化合物Ｅ５
実施例１５４：７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール（４６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍｌ）に溶解する。１Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。イソプロパノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間に分液する。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０１（ＭＨ＋）。
中間化合物の製造
容易に商業的に利用不可能な実施例の化合物を製造するために用いる任意の化合物を、下記の通りに製造する：
Ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニルアミン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２２５ｇ、T. F. Woiwode et al J. Org. Chem. 1998, 63, 9594に記載の通りに製造）のＣＨ３ＯＨ溶液（１．５ｌ）中、酸化白金（１７ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１８時間撹拌する。セライト（商標）フィルター材を通してろ過し、蒸発させ、表題化合物を得る。１９Ｆ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ）；−４３．４。
１−Ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フルオロ−２−イソチオシアネート−ベンゼン
二硫化炭素（３８．６ｍｌ）を、トルエン（６６ｍｌ）中、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニルアミン（５８．８ｇ）およびトリエチルアミン（８９．５ｍｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後蒸発させる。クロロホルム（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４４．９ｍｌ）を残渣に加え、それをクロロギ酸エチル（３０．８ｍｌ）を添加する前に冷却する。０℃で１５分後、反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和塩水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和塩水で順次洗浄し、その後蒸発させ、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3、400MHz)；7.10−7.03 (m, 1H)、6.93−6.87 (m, 1H)、6.86−6.80 (m, 1H)、1.43 (s, 9H)。
（２−Ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸 Ｏ−イソプロピルエステル
イソプロパノール（１７０ｍｌ）中、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フルオロ−２−イソチオシアネート−ベンゼン（５０．０ｇ）およびトリエチルアミン（３１ｍｌ）の溶液を、４８時間還流する、反応混合物を蒸発させ、その後ヘキサン：ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３が２０：１の溶離剤でシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3、400MHz)；8.60 (br s, 1H)、7.38 (br s, 1H)、7.50−6.87 (m, 1H)、6.67−6.58 (m, 1H)、5.64−5.50 (m, 1H)、1.43−1.32 (m, 6H)、1.32−1.25 (s, 9H)。
２−（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノン
ｔｅｒｔ．ブチルリチウムのペンタン溶液（１２．３ｍｌ、１．７Ｍ）を、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸 Ｏ−イソプロピルエステル（３．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に−７８℃で加え、その溶液を１時間かけて−２０℃まで温め、その後−７８℃に再び冷却し、そして２−（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃で加える。反応混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の間に分液する。ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３層を蒸発させ、ヘキサン：ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３が４：１の溶離剤でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）６６５。
７−［（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−アセチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
イソプロパノール（２０ｍｌ）および濃臭化水素酸（２０ｍｌ）中、２−（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノン（２．４９ｇ）の溶液を、５０℃で加熱する。３時間後、反応混合物をＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３と水の間に分配させ、そしてＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、塩水で洗浄する。ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３層を蒸発させ、ヘキサン：ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３が４：１の溶離剤でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５６７。
７−［２−（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
ＮａＢＨ４（２．６７ｇ）を、７−［（ベンジル−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミノ）−アセチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．４０ｇ）のＣＨ３ＯＨ溶液（１５ｍｌ）に０℃で少しずつ添加する。３０分後、反応混合物をＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３と水の間に分液する。ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３層を蒸発させ、ヘキサン：ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３が１：１の溶離剤でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５６９。
１−（４−Ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノン
Ｔｅｒｔ．ブチルリチウム（２２．７ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を、（２−ｔｅｒｔ．ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸 Ｏ−イソプロピルエステル（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に−７８℃で滴下する。その後、この溶液を−２０℃まで温め、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、塩化リチウム（２．１２ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．２４ｇ）の乾燥混合物を加える。１５分後、塩化クロロアセチル（４．３６ｇ）を加え、反応混合物を０℃まで温める。この温度を１時間維持し、その後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）の添加によりクエンチする。反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）の間に分液する。有機層を水（２５０ｍｌ）および塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル １０：１）により得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４１（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−１−（４−Ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール
ボラン−ＴＨＦ複合体（１４．６４ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（０．２２ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に滴下し、その溶液を室温で１５分間攪拌する。その後、１−（４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノン（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を、１時間かけて滴下する。反応混合物を室温でさらに１５分間攪拌し、その後、０．２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）の添加によりクエンチする。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と０．２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）の間に分液する。有機層を水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４４（ＭＨ＋）。
４−Ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール
アセトン（２５０ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール（４．７０ｇ）および炭酸カリウム（７．４８ｇ）の混合物を、４８時間還流する。反応混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０８（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−２−｛ベンジル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール
１−ブタノール（２５ｍｌ）中、４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（３．５０ｇ）およびベンジル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−アミン（３．０３ｇ）の溶液を、１１０℃で撹拌する。反応を、１８時間後、ＴＬＣにより完了したことを確認する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400MHz)；7.35−7.20 (m, 5H)、7.00−6.95 (m, 3H)、6.90−6.80 (m, 2H)、5.45 (m, 1H)、4.70 (m, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.55 (d, 1H)、2.85 (m, 6H)、2.70 (m, 4H)、1.75 (m, 4H)、1.45 (m, 6H)、1.35 (s, 9H)。
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−（１，１ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノール
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、フェンテルミン（０．７２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−（トリメチルシリル）アセトアミド（０．４９６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌する。４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（０．７５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌する。反応を、１８時間後、ＴＬＣにより完了したことを確認する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製後に得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５７（ＭＨ＋）。
（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール
４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（１３．２ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン（１０．６８ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）を、ジグライム（４０ｍｌ）入りのフラスコに入れ、反応混合物を１１５℃で加熱する。反応を、１７時間後、ＴＬＣにより完了したことを確認する。反応混合物を冷却し、ヘプタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、イソプロパノールからの結晶化により精製する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９９（ＭＨ＋）。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール 塩酸塩
表題化合物を、Schaus, Scott E.；Larrow, Jay F.；Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2−Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry (1997), 62(12)、 4197−4199の方法により製造する。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１０ｇ、７２．７３ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１０．７６ｇ、７２．７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．２６ｇ、８７．２７ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れ１３０℃で加熱する。反応を、２時間後、ＴＬＣにより完了したことを確認する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および２Ｍ 塩酸（２００ｍｌ）の間に分液する。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル １：１）による精製後に得る。1H nmr(CDCl3、400MHz)；7.85 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、4.50 (m, 1H)、4.30 (m, 1H)、2.95 (d, 1H)、2.45 (m, 1H)、2.00 (m, 3H)、1.85 (m, 1H)、1.60 (m, 1H)。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（７．５０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（０．７８ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、その後、氷上で冷却する。臭化ベンジル（６．１１ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応を、ＴＬＣにより完了したことを確認する。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分液する。有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル １０：１）による精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400MHz)；7.80 (m, 2H)、7.65 (m, 2H)、7.10 (m, 5H)、4.65 (q, 1H)、4.50 (d, 1H)、4.35 (d, 1H)、4.00 (q, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.00 (m, 4H)、1.50 (m, 1H)。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン （１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５．５０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１７５ｍｌ）に溶解する。酢酸（３．０８ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２．５７ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流し、冷却し、全ての固体をろ過により取り出し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｍ 塩酸（１００ｍｌ）の間に分液する。水層を、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.80 (m, 2H)、7.65 (m, 2H)、7.10 (m, 5H)、4.65 (q, 1H)、4.50 (d, 1H)、4.35 (d, 1H)、4.00 (q, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.00 (m, 4H)、1.50 (m, 1H)。
（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エタノール
この化合物を、（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから、４−ｔｅｒｔ．ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾールを製造するために用いる方法と類似の方法を用いて製造する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９９（ＭＨ＋）。
実施例１−６０
ＵＳ３９９１７６１またはＥＰ１２７００３４に記載されるようなカプセル吸入器での使用に適するゼラチンカプセルを製造し、ここで各カプセルは、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ１およびブデソニド、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含み、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例６１−９０
ブデソニドをモメタゾン フロエートに置換し、そして下表に示した量を用いる以外は、実施例１−６０を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例９１−１３５
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ１およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
実施例１３６−１８０
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ１およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を上の表に示し、また０．５重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。
実施例１８１−２０８
エアロゾル製剤を、バイアルに、細粒化された活性成分、化合物Ｅ１およびモメタゾン フロエート／フルチカゾン プロピオネート、要すれば増量剤としてのラクトースを分配し、計量バルブでバイアルを密閉し、バイアル中に予め混合したエタノール／噴射剤、および所望により界面活性剤をバルブを通して注入し、そして該バイアルに超音波エネルギーを与えて固形粒子を分散させることにより製造する。用いた成分および量を、下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例２０９−２４４
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例９１−１３５の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例２４５−２８０
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、上の表に示す量を用い、かつ０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外は、実施例９１−１３５の方法を繰り返す。
実施例２８１−３１７
下表に示す量を用い、いくつかの実施例においてエタノールが含まれないこと以外は、実施例１８１−２０８の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例３１８−３２６
オレイン酸の代わりに界面活性剤としてソルビタントリオレエート（ＳＴ）を用い、成分の量が下表に示すものであること以外は、実施例１８１−２０８の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例３２７−３８６
ＵＳ３９９１７６１またはＥＰ１２７００３４に記載のようなカプセル吸入器に適するゼラチンカプセルを製造し、ここで各カプセルは、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ２およびブデソニド、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含み、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例３８７−４１６
ブデソニドをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例３２７−３８６を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例４１７−４６１
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ２およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例４６２−５０６
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ２およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を上の表に示し、また１．０重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。
実施例５０７−５３４
エアロゾル製剤を、バイアルに、細粒化された活性成分、化合物Ｅ２およびモメタゾン フロエート／フルチカゾン プロピオネート、要すれば増量剤としてのラクトースを分配し、計量バルブでバイアルを密閉し、バイアル中に予め混合したエタノール／噴射剤、および所望により界面活性剤をバルブを通して注入し、そして該バイアルに超音波エネルギーを与えて固形粒子を分散させることにより製造する。用いた成分および量を、下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例５３５−５７０
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例４１７−４６１方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例５７１−６０６
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、上の表に示す量を用い、かつ０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外は、実施例４１７−４６１の方法を繰り返す。
実施例６０７−６４３
下表に示す量を用い、いくつかの実施例においてエタノールが含まれないこと以外は、実施例５０７−５３４の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例６４４−６５２
オレイン酸の代わりに界面活性剤としてソルビタントリオレエート（ＳＴ）を用い、成分の量が下表に示したものであること以外は、実施例５０７−５３４の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例６５３−７１２
ＵＳ３９９１７６１またはＥＰ１２７００３４に記載のようなカプセル吸入器に適するゼラチンカプセルを製造し、ここで各カプセルは、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ３およびブデソニド、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含み、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例７１３−７４２
ブデソニドをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例１−６０を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例７４３−７８７
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ３およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例７８８−８３２
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ３およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を上の表に示し、また０．５重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。
実施例８３３−８６０
エアロゾル製剤を、バイアルに、細粒化された活性成分、化合物Ｅ３およびモメタゾン フロエート／フルチカゾン プロピオネート、要すれば増量剤としてのラクトースを分配し、計量バルブでバイアルを密閉し、バイアル中に予め混合したエタノール／噴射剤、および所望により界面活性剤をバルブを通して注入し、そして該バイアルに超音波エネルギーを与えて固形粒子を分散させることにより製造する。用いた成分および量を、下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例８６１−８９６
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例７４３−７８７の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例８９７−９３２
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、上の表に示す量を用い、かつ０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外は、実施例７４３−７８７の方法を繰り返す。
実施例９３３−９６９
下表に示す量で用い、いくつかの実施例においてエタノールが含まれないこと以外は、実施例１３６−１６３の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例９７０−９７８
オレイン酸の代わりに界面活性剤としてソルビタントリオレエート（ＳＴ）を用い、成分の量が下表に示したものであること以外は、実施例８３３−８６０の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例９７９−１０３８
ＵＳ３９９１７６１またはＥＰ１２７００３４に記載のようなカプセル吸入器に適するゼラチンカプセルを製造し、ここで各カプセルは、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ４およびブデソニド、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含み、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１０３９−１０６８
ブデソニドをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例９７９−１０３８を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例１０６９−１１１３
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ４およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１１１４−１１５８
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ４およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を上の表に示し、また１．０重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。
実施例１１５９−１１８６
エアロゾル製剤を、バイアルに、細粒化された活性成分、化合物Ｅ４およびモメタゾン フロエート／フルチカゾン プロピオネート、要すれば増量剤としてのラクトースを分配し、計量バルブでバイアルを密閉し、バイアル中に予め混合したエタノール／噴射剤、および所望により界面活性剤をバルブを通して注入し、そして該バイアルに超音波エネルギーを与えて固形粒子を分散させることにより製造する。用いた成分および量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１１８７−１２２２
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例１０６９−１１１３の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１２２３−１２５８
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、上の表に示す量を用い、かつ１．０重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外は、実施例１０６９−１１１３の方法を繰り返す。
実施例１２５９−１２９５
下表に示す量で用い、いくつかの実施例においてエタノールが含まれないこと以外は、実施例１１５９−１１８６方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１２９６−１３０４
オレイン酸の代わりに界面活性剤としてソルビタントリオレエート（ＳＴ）を用い、成分の量が下表に示したものであること以外は、実施例１１５９−１１８６の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例１３０５−１３６４
ＵＳ３９９１７６１またはＥＰ１２７００３４に記載のようなカプセル吸入器に適するゼラチンカプセルを製造し、ここで各カプセルは、１から５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ５およびブデソニド、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られる乾燥粉末を含み、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１３６５−１３９４
ブデソニドをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例１３０５−１３６４を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例１３９５−１４３９
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ５およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１４４０−１４８４
Ｗ０９７／２０５８９に記載の複数投与用吸入器のリザーバーからの送達に適する乾燥粉末を、１−５μｍの平均粒子直径に粉砕した化合物Ｅ５およびフルチカゾン プロピオネート、ならびに２１２μｍ以下の粒子直径を有するラクトース一水和物を混合することにより製造し、その量を上の表に示し、また０．５重量％のステアリン酸マグネシウムも含む。
実施例１４８５−１５１２
エアロゾル製剤を、バイアルに、細粒化された活性成分、化合物Ｅ５およびモメタゾン フロエート／フルチカゾン プロピオネート、要すれば増量剤としてのラクトースを分配し、計量バルブでバイアルを密閉し、バイアル中に予め混合したエタノール／噴射剤、および所望により界面活性剤をバルブを通して注入し、そして該バイアルに超音波エネルギーを与えて固形粒子を分散させることにより製造する。用いた成分および量を、下表に示す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１５１３−１５４８
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、下表に示す量を用いる以外は、実施例１３９５−１４３９の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
実施例１５４９−１５８４
フルチカゾン プロピオネートをモメタゾン フロエートに置換し、上の表に示す量を用い、かつ０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外は、実施例１３９５−１４３９の方法繰り返す。
実施例１５８５−１６２１
下表に示す量で用い、いくつかの実施例においてエタノールが含まれないこと以外は、実施例１４８５−１５１２の方法を繰り返す。
Figure 2007522141
Figure 2007522141
Figure 2007522141
実施例１６２２−１６３０
オレイン酸の代わりに界面活性剤としてソルビタントリオレエート（ＳＴ）を用い、成分の量が下表に示すものであること以外は、実施例１４８５−１５１２の方法を繰り返す。
Figure 2007522141

Claims (20)

  1. 炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時的、逐次的または個別的投与のための、
    （Ａ）遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
    Figure 2007522141
     [式中、Ｘは、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
    Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換フェニルにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
    Ｒ１およびＲ２は、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
    または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
    Ｒａは、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして
    Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、または所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良いＣ２−Ｃ１０−アルキニル；
    所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
    所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；
    所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたは所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニルにより置換されていて良いフェノキシ；
    少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；
    −ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、所望によりヒドロキシにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、Ｒｅは、所望によりハロにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである）；
    −ＳＲｆ（Ｒｆは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルである）；または
    −ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）である]
    で示される化合物；および
    （Ｂ）コルチコステロイド
    を個別にまたは共に含み、（Ａ）：（Ｂ）のモル比が１００：１から１：３００である医薬。
  2. 有効量の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１に記載の医薬。
  3. （Ａ）が、遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
    ［式中、Ｘは、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
    Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
    Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
    または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環を示し；
    Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり；そして、
    Ｙが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリール；所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニルまたは４から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から１０員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニルである）；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりハロもしくはＣ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１４−アラルキルである）；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールである）である］
    で示される化合物である、請求項１または２に記載の医薬。
  4. （Ａ）が、遊離型または塩形態または溶媒和物形態の、式Ｉ
    ［式中、Ｘが、−Ｒ１−Ａｒ−Ｒ２または−Ｒａ−Ｙであり；
    Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェニレン基を示し；
    Ｒ１およびＲ２が、Ａｒの隣接炭素原子と結合し、そして
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｒ２が、水素であるか、
    または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するＡｒの炭素原子と共に、５、６または７員の脂環式環、とりわけ５員の脂環式環を示し；
    Ｒａが、結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ８−アリールもしくはＣ７−Ｃ１０−アラルキルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして、
    Ｙが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合していて良く、かつ所望によりＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、所望によりハロにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールにより置換されていて良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ８−アリール、少なくとも１個の環窒素原子を有する４から８員のヘテロ環式環、またはＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、所望によりヒドロキシまたはフェニルにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲｂはさらに水素であり得る）により置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリール；所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていて良いフェノキシ；少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員のヘテロ環式環（該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ８−アリール、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは４から８員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていて良い）；−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒｅは、少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する４から８員のヘテロ環式環（環は、所望によりハロ−置換フェニルにより置換されていて良い）であるか、またはＲｅは、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより置換されていて良いＣ６−Ｃ８−アリールスルホニルである）；−ＳＲｆ（ここで、Ｒｆは、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたは所望によりハロもしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルにより置換されていて良いＣ７−Ｃ１０−アラルキルである）；または、−ＣＯＮＨＲｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−アリールである）である］
    で示される化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. （Ａ）が、４−ヒドロキシ−７−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；７−［（Ｒ）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；４−ヒドロキシ−７−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ］−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン・ギ酸塩；７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ−チアゾール−２−オン；および、７−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. （Ｂ）が、式Ｘ
    Figure 2007522141
     ［Ｒａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アシルオキシまたはＣ１−Ｃ４−アシルチオにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒａは、所望によりハロゲンにより置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか、Ｒａは、５または６員のヘテロシクリルチオであるか、またはＲａは、所望によりハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）により置換されていて良いＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり、
    Ｒｂは、アシルオキシであり、Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは共に、式ＸＩ
    Figure 2007522141
     〔式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒｅは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
    で示される基を示し、
    ＸａおよびＸｂは、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素である］
    で示される化合物またはその１，２−ジヒドロ誘導体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. （Ｂ）が、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、モメタゾン フロエート、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ロフレポニド パルミテート、ブチキソコルト プロピオネート、イコメタゾン エンブテート、
    Figure 2007522141
     からなる群から選択される化合物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. （Ｂ）が、式ＸＩＩ
    Figure 2007522141
     ［式中、Ｔは、環系内に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である］
    で示される化合物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
  9. Ｔが、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であって、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されており、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い、請求項８に記載の医薬。
  10. Ｔが、１または２個の環窒素原子を有する６員のヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であって、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１または２個の置換基により置換され、かつ所望によりベンゼン環と縮合していて良い、請求項８に記載の医薬。
  11. 指示された１６−メチル基が、α構造を有し、かつＴが、５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または指示された１６−メチル基がβ構造を有し、かつＲがシクロプロピルである、請求項８に記載の医薬。
  12. 吸入可能形態であり、かつ
    （ｉ）噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾル；または、
    （ｉｉ）噴射剤中に溶液または分散液中の（Ａ）を含むエアロゾルと、噴射剤中に溶液または分散液中の（Ｂ）を含むエアロゾルとの組合せ剤；または、
    （ｉｉｉ）水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ａ）および（Ｂ）の分散液を含む噴霧可能組成物；または、
    （ｉｖ）水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ａ）の分散液と、水溶液、有機溶媒または水溶液／有機溶媒中の（Ｂ）の分散液との組合せ剤である、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
  13. （Ａ）および／または（Ｂ）が、細粒化された（Ａ）および／または（Ｂ）を、所望により少なくとも１個の粒子状の薬学的に許容される担体と共に含む、乾燥粉末として吸入可能形態で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
  14. （Ａ）および／または（Ｂ）が１０μｍまでの平均粒子直径を有する、請求項１２または１３に記載の医薬。
  15. （Ａ）：（Ｂ）のモル比が５：１から１：１０である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬。
  16. カプセルが、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量が５ｍｇから５０ｍｇとなる量で（Ａ）の単位投与量、(Ｂ)の単位投与量および薬学的に許容される担体を含む、カプセル中の乾燥粉末であるか；または、
    マレイン酸塩の形態の２０〜２０００重量部の(Ａ)、２５〜８００重量部の(Ｂ)および２０００〜２５０００重量部の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末であるか；または、
    １作動ごとに、（Ａ）の単位投与量および（Ｂ）の単位投与量、または（Ａ）の単位投与量の既知のフラクションおよび（Ｂ）の単位投与量の既知のフラクションを含む一定量のエアロゾルを送達するのに適した定量吸入器からの投与に適した、所望により界面活性剤および／または増量剤および／または共溶媒とともに、噴射剤中に請求項１または１５において特定された前記の比での（Ａ）および（Ｂ）を含むエアロゾルである、請求項２に記載の医薬。
  17. 炎症性または閉塞性気道疾患の処置における（Ａ）および（Ｂ）の同時的、逐次的または個別的投与による併用療法のための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の（Ａ）および請求項１から１６のいずれか一項に記載の（Ｂ）の使用。
  18. 前記炎症性または閉塞性気道疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１７に記載の使用。
  19. （Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスと共に、請求項１、３、４および５のいずれか一項に定義された（Ａ）および請求項１、６、７、８、９、１０および１１のいずれか一項に定義された（Ｂ）を、有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与に適する個別的単位用量形態で含む医薬キット。
  20. 実施例のいずれか１個を参照して実質的に本明細書中に記載のとおりの、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における、同時的、逐次的または個別的投与のために、（Ａ）請求項に記載の式Ｉの化合物；および、（Ｂ）コルチコステロイドを、個別にまたは共に含む医薬。
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