KR101295998B1 - 신규한 글루코코티코이드 수용체 작용제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 글루코코티코이드 수용체 길항제, 및 이의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 하나 이상의 다른 치료제와의 이들의 조합, 및 다수의 염증 및 알레르기 질환, 장애 및 증상을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010033989131-pct00079

Description

신규한 글루코코티코이드 수용체 작용제{NOVEL GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 신규한 글루코코티코이드 수용체 작용제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 글루코코티코이드 수용체 작용제 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 하나 이상의 다른 치료제와의 조합, 및 또한 다수의 염증 및 알레르기 질환, 장애 및 증상을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
글루코코티코이드 수용체 작용제는 넓은 범위의 염증성 및 면역 질환을 치료하는데 필요불가결한 강력한 소염제이다. 치료에 도입된 최초의 화합물은 천연 코티코스테로이드인 하이드로코티손으로부터 유래되었다. 코어 분자의 첫번째 구조적 개질은 미네랄로-코티코이드 수용체에 대한 글루코코티코이드에 대한 선택성을 증가시키는 것이다. 구조-활성 관계를 더 잘 이해하는데 근거하여, 다음 세대의 화합물은 더 높은 수용체 친화성, 및, 따라서 더 높은 효능을 나타내었다. 국소 적용되는 글루코코티코이드의 경우, 코티코스테로이드 제제의 흡입 또는 피부 적용에 의한 약물 표적화에 의해 추가의 향상이 달성되었다. 국소 적용 후의 전신 노출을 최소화시키기 위해 대사적으로 불안정한 작용기를 활성 분자에 도입함으로써 부작용을 가능한 한 가장 감소시키는 데 최근의 발전의 초점이 맞추어졌다. 치료 표적 조직에 대한 높은 친화성이, 전신 순환으로의 재분배를 느리게 함으로써 표적을 벗어난 전신 효과를 제한하면서 적확한 효능 및 작용 기간을 개선시키는 성질로서 인식되었다.
글루코코티코이드 수용체 작용제는 염증성 및 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 폐색성 기도 질환, 비염, 염증성 대장 질환, 건선, 습진 등의 관리에 이용된다. 이미 시판되는 글루코코티코이드의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112010033989131-pct00001
부데소나이드(리노코트: Rhinocort(상표명), 풀미코트: Pulmicort(상표명))
Figure 112010033989131-pct00002
시클레소나이드(알베스코: Alvesco(상표명))
Figure 112010033989131-pct00003
플루티카손 프로피오네이트(플로벤트(Flovent: 상표명), 플로나제(Flonase: 상표명)
이들 화합물은 넓은 범위의 세포 유형에서 글루코코티코이드 수용체에 결합하여 이를 활성화시킨다. 활성화된 수용체는 주요 조절 작용을 갖는 유전자의 전사를 활성화 또는 억제하는 핵 중의 글루코코티코이드 반응 요소에 결합한다. 특히, 이들 화합물은 염증성 백혈구, 예를 들면 호산구 및 중성구의 염증 부위로의 모집을 억제하고, 또한 백혈구와 조직 세포로부터 염증 매개자의 형성과 방출을 억제함으로써 염증 질환에서 효과적이다.
첫번째 코티코스테로이드의 시판 이래로, 예를 들면 화학식
Figure 112010033989131-pct00004
(상기 식에서,
Figure 112010033989131-pct00005
는 이중 결합일 수 있고, R1 및 R2는 F일 수 있고, R3은 OH일 수 있고, R4는 H일 수 있고, R5는 C5 -10 아릴일 수 있고, 이는 페닐에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 페닐은 알킬, 알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 수 있다)의 제WO05/028495호에 개시된 바와 같은 화합물과 같은 서로 상이한 구조를 갖는 다수의 코티코스테로이드가 제안되었다.
그러나, 효능, 치료 지수, 약동학, 약물/약물 상호작용, 및/또는 부작용의 측면에서 가장 적절한 약학 프로파일을 가질 개선된 글루코코티코이드 수용체 작용제에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본원에서는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112010033989131-pct00006
상기 식에서,
R1은
Figure 112010033989131-pct00007
또는
Figure 112010033989131-pct00008
또는
Figure 112010033989131-pct00009
또는
Figure 112010033989131-pct00010
또는
Figure 112010033989131-pct00011
(여기서, *는 R1이 페닐 고리의 탄소에 부착되는 지점을 나타낸다)로 구성된 군에서 선택된다.
도 1은 실시예 1의 DSC 온도기록도이다.
도 2는 실시예 1의 PXRD 패턴이다.
도 3은 실시예 2의 DSC 온도기록도이다.
도 4는 실시예 2의 PXRD 패턴이다.
도 5은 실시예 5의 DSC 온도기록도이다.
도 6는 실시예 5의 PXRD 패턴이다.
제 1 실시태양에 따르면, 하기 화학식 Ia의 글루코코티코이드 수용체 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 하위 집단이 바람직하다:
화학식 Ia
Figure 112010033989131-pct00012
상기 식에서,
R1은
Figure 112010033989131-pct00013
또는
Figure 112010033989131-pct00014
또는
Figure 112010033989131-pct00015
또는
Figure 112010033989131-pct00016
또는
Figure 112010033989131-pct00017
(여기서, *는 R1이 페닐 고리의 탄소에 부착되는 지점을 나타낸다)로 구성된 군에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 하기의 바람직한 화합물을 포함한다:
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-벤질페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-8-(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸설피닐)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토-[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온; 및
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 글루코코티코이드 수용체 작용제는 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 글루코코티코이드 수용체 작용제는 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-8-(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온이다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 글루코코티코이드 수용체 작용제는 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 달리 언급되지 않은 한 하기 예시적인 방법과 같은 종래의 방법을 이용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 그러나, 당 분야의 숙련자들은 다른 경로 또한 실시가능할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112010033989131-pct00018
반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 IIa의 적합한 알데하이드 또는 화학식 IIb의 적합한 알데하이드 등가물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 편리하게는, 반응은 적합한 용매(예를 들면 아세토니트릴, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 1,4-다이옥산 또는 다이클로로메탄)의 존재하에서, 선택적으로 건조제(예를 들면 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨)의 존재하에서, 주위 온도 또는 감소된 온도에서 과량의 알데하이드 또는 알데하이드 등가물 또는 화학양론적 양의 알데하이드 또는 알데하이드 등가물을 이용하여 수행된다.
화학식 II의 화합물은 문헌, 예를 들면 [Fried, J. US 3,177,231 (1965)]에 공지된 방법에 의해 또는 수성 불화수소붕산을 이용한 처리에 의해 주위 온도 또는 승온(예를 들면 40℃)에서 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, R1이
Figure 112010033989131-pct00019
인 화학식 I의 화합물은 R1이
Figure 112010033989131-pct00020
인 화학식 I의 화합물을 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 편리하게는, 반응은 적합한 용매(예를 들면, 헥사플루오로아이소프로판올)의 존재하에서 주위 온도 또는 감소된 온도에서 약간 과량의 산화제, 예를 들면 과산화수소를 이용하여 수행된다(예를 들면 [Tet. Lett., 39, 3141-3144, by J.P. Begue et al, 1998]).
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물의 화학식 IIa의 적합한 알데하이드 또는 화학식 IIb의 적합한 알데하이드 등가물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 산(예를 들면 트라이플루오로메탄설폰산 또는 과염소산)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들면 아세토니트릴 또는 1,4-다이옥산)의 존재하에서; 선택적으로 첨가제(예를 들면 모래)의 존재하에서 주위 온도 또는 감소된 온도에서 과량의 알데하이드 또는 알데하이드 등가물 또는 화학양론적 양의 알데하이드 또는 알데하이드 등가물을 이용함으로써 통상적인 반응이 수행된다.
화학식 I의 화합물은 또한 문헌(예를 들면 제WO2005/028495호)에 공지된 방법에 의해 R2 및 R3가 포밀로서 정의된 화학식 IV의 화합물의 화학식 IIa의 적합한 알데하이드 또는 화학식 IIb의 적합한 알데하이드 등가물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R2 및 R3가 포밀로서 정의된 화학식 IV의 화합물은 문헌(예를 들면 제WO2005/028495호)에 공지된 방법에 의해 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.
본 발명에 따르면, "적합한 알데하이드"는 하기 화학식 IIa의 알데하이드를 의미한다:
화학식 IIa
Figure 112010033989131-pct00021
상기 식에서,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
달리 말하자면, 본 발명에 따른 적합한 알데하이드는 하기 화학식 Va의 4-벤질벤즈알데하이드, 하기 화학식 VIa의 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤즈알데하이드, 화학식 VIIa의 4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤즈알데하이드, 하기 화학식 VIIIa의 4-{[3-(메틸설피닐)페닐]티오}벤즈알데하이드, 또는 하기 화학식 IXa의 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤즈알데하이드로 구성된 군에서 선택된다:
화학식 Va
Figure 112010033989131-pct00022
화학식 VIa
Figure 112010033989131-pct00023
화학식 VIIa
Figure 112010033989131-pct00024
화학식 VIIIa
Figure 112010033989131-pct00025
화학식 IXa
Figure 112010033989131-pct00026
다르게는, "적합한 알데하이드 등가물"은 또한 "바이설파이트 부가물"로도 언급될 수 있는 하기 화학식 IIb의 화합물을 의미한다:
화학식 IIb
Figure 112010033989131-pct00027
상기 식에서,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
달리 말하자면, 본 발명에 따른 적합한 알데하이드 등가물은 하기 화학식 Vb의 나트륨 하이드록실(벤질페닐)메탄설포네이트, 하기 화학식 VIb의 나트륨 하이드록시(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)메탄설포네이트, 하기 화학식 VIIb의 나트륨 하이드록실(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)메탄설포네이트, 하기 화학식 VIIIb의 나트륨 하이드록시(4-{[4-(메틸설피닐)페닐]티오}페닐)메탄설포네이트 또는 하기 화학식 IXb의 나트륨 (4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)(하이드록시)메탄설포네이트로 구성된 군에서 선택된다:
화학식 Vb
Figure 112010033989131-pct00028
화학식 VIb
Figure 112010033989131-pct00029
화학식 VIIb
Figure 112010033989131-pct00030
화학식 VIIIb
Figure 112010033989131-pct00031
화학식 IXb
Figure 112010033989131-pct00032
상기 언급된 알데하이드 또는 알데하이드 등가물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 통상적인 방식에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
상기 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 단계중 일부의 경우, 반응하지 않기를 원하는 잠재적인 반응성 작용기를 보호하고, 나중에 상기 보호기를 분리해내야할 필요가 있을 수 있다. 이런 경우, 임의의 상용성인 보호 라디칼이 이용될 수 있다. 예를 들면 문헌[T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981] 또는 [P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)]에 개시된 특정한 보호 및 탈보호 방법을 이용할 수 있다.
전술된 방법에 이용되는 신규한 출발 물질의 제조 및 상기 반응 모두는 통상적이고, 바람직한 생성물을 단리하기 위한 방법 뿐만 아니라 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건이 전술된 문헌 및 이의 실시예 및 제조예를 참고하여 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있을 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 또한 이의 제조용 중간체는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 다양한 잘 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 염기 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 궁극적으로 이의 산 염을 포함할 수 있다. 산과 염기의 반염 또한 형성될 수 있고, 예를 들면 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이다.
적합한 염에 대한 개론으로는, [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 3가지 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 또는 바람직한 산 또는 염기를 이용하여 적합한 환상 전구체, 예를 들면 락톤 또는 락탐을 개환시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 화학식 I의 화합물의 한가지 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매를 증발시킴으로써 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전한 이온화에서 거의 비-이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형에서 완전 결정성의 범위까지의 고형 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 분자 수준에서 긴 범위의 질서를 갖지 않고, 온도 범위에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 물질의 상태를 의미한다. 전형적으로 이런 물질은 고체의 성질을 나타내지만 명확한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않고, 보다 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시, 고체에서 액체로의 성질 변화가 일어나고, 이는 전형적으로 2차인 상태의 변화('유리질 전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정성'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서잡힌 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 명확한 X-선 회절 패턴을 갖는 고형 산을 의미한다. 충분히 가열되었을 때 이런 물질은 또한 액체의 성질을 나타내지만, 고체에서 액체로의 전환은 전형적으로 1차인 상 변화('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 또한 비용매화된 형태와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 착체를 개시하는데 이용된다. 용어 '수화물'은 이런 용매가 물일 때 이용된다.
유기 수화물에 대한 현재의 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다. [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]를 참고할 수 있다. 단리된 부위 수화물은 물 분자가 사이의 유기 분자에 의해 서로와의 직접적인 접촉으로부터 구분되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자와 이웃하고 있는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위된 수화물에서는, 물 분자가 금속 이온에 결합되어 있다.
용매 또는 물이 단단히 결합되어 있는 경우, 복합체는 습도와 무관하게 잘-한정된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 독립적일 것이다. 이런 경우, 비-화학양론이 표준일 것이다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 다-성분 복합체(염과 용매화물이 아닌 다른 것)가 또한 본 발명의 범위 이내에 포함된다. 이 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로 비-공유결합적 상호작용을 통해 함께 결합되어 있지만 또한 중성 분자와 염의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성 성분의 결정성 복합체로서 정의된다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다. [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참고할 수 있다. 다중-성분 복합체에 대한 일반적인 개론에 대해서는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 가해지면 메조모프(mesomorphic) 상태(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 메조모프 상태는 진정한 결정 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액중 하나) 사이의 중간체이다. 온도의 변화로 인해 발생하는 메조모피즘이 '온도 굴성'으로 개시되고, 물이나 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가로부터 발생하는 것을 '리오트로픽(lyotropic)'으로 개시한다. 리오트로픽 메조상을 형성하는 가능성을 갖는 화합물은 '양쪽성'으로 개시되고 이온성(예를 들면 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성(예를 들면 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 구성된다. 보다 많은 정보를 위해서는, [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]를 참고할 수 있다.
이후로, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 다-성분 복합체 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다-성분 복합체 및 액정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 및 결정 행동, 이의 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 토토머 이성질체를 포함한다) 및 방사성 동위원소 라벨링된 화학식 I의 화합물을 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
지시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 소위 '전구약물' 또한 본 발명의 범위 이내이다. 따라서, 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체가, 신체에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 부가적인 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물내에 존재하는 적당한 작용기를 당업계의 숙련자들에게 '프로-잔기(pro-moiety)'로서 알려진 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는, (i) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우에, 이의 에터, 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 것을 포함한다.
전술된 실시예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 전술된 참고문헌에서 발견될 수 있다.
또한, 화학식 I의 일부 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉, 약물의 투여시 생체 내에서 형성되는 화합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예는 (i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> -CH2OH); (ii) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체(-Ph -> -PhOH); 및 (iii) 화학식 I의 화합물이 설파이드를 함유하는 경우, 이의 설폭사이드 유도체(-SPh -> -S(O)Ph)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 구조적 이성질체가 낮은 에너지 차단벽을 통해 서로 전환될 수 있는 경우, 호변 이성질체('호변성')가 발생할 수 있다. 이는 예를 들면 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 호변성의 형태를 취하거나 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변성의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나 이상의 유형의 이성체성을 나타낼 수 있다. 하나 이상의 유형의 이성체성을 나타내는 화합물과 이의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 대이온이 광학 활성인, 예를 들면 d-락테이트 또는 l-라이신 또는 라세미체, 예를 들면 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌인 산 부가 또는 염기 염이 포함된다.
개별적인 에난티오머의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리 또는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성을 포함한다.
다르게는, 라세메이트(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알콜과 반응시킬 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리되고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 에난티오머로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50체적%, 전형적으로 2 내지 20체적%의 아이소프로판올, 0 내지 5체적%의 알킬아민, 전형적으로 0.1체적%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동 상을 이용하여 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC로 에난티오머적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다.
임의의 라세메이트가 결정화되면, 2개의 서로 다른 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 동몰 양의 에난티오머를 둘 모두 함유하는 결정의 한가지 동종 형태가 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진정한 라세메이트)이다. 두번째 유형은 각각 단일한 에난티오머를 포함하는 2가지 형태의 결정이 동 몰 양으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 응집체이다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 모두가 동일한 물리적 성질을 갖지만, 이들은 진정한 라세메이트와 비교하였을 때 다른 물리적 성질을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당 분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 기법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]를 참조할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연계에 주로 존재하는 원자의 원자 질량 또는 질량 번호와는 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된 모든 동위원소 라벨링된 약학적으로 허용가능한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들면 2H 및 3H, 탄소, 예를 들면 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들면 36Cl, 불소, 예를 들면 18F, 요드, 예를 들면 123I 및 125I, 질소, 예를 들면 13N 및 15N, 산소, 예를 들면 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들면 32P, 및 황, 예를 들면 35S를 포함한다.
화학식 I의 일부 동위원소 라벨링된 화합물, 예를 들면 방사활성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사활성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입하기 편리하고 쉽게 검출할 수 있다는 측면에서 이 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들면 중수소, 즉, 2H를 이용한 치환은 더 큰 사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구조건으로 인한 일부 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다.
양전자 발생 동위원소, 예를 들면 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 수용능을 조사하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 라벨링된 화합물은 일반적으로 이전에 이용된 비-라벨링된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 제안된 증후의 치료를 위한 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 이들의 생물약제학적 성질, 예를 들면 용해도 및 (pH 범위에 걸친) 용액 안정성, 투과성 등에 대해 평가되어야만 한다.
약학 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정성 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조 또는 증발 건조 등과 같은 방법에 의해 고형 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이 목적을 위해 초단파 또는 무선 주파수 건조를 이용할 수 있다.
이들은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되거나, 하나 이상의 다른 약물(또는 이의 임의의 조합)과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 '부형제'는 희석제, 담체 및 아쥬방트와 같은 본 발명의 화합물이 아닌 다른 성분을 개시하기 위해 이용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물, 및 이의 제조 방법은 당 분야의 숙련자들에게 쉽게 인식될 것이다. 이런 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물 또는 염이 위장관에 유입되는 삼키기, 및/또는 화합물 또는 염이 입으로부터 혈류에 직접 유입되는 볼, 혀 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함); 츄잉제; 젤; 빠른 분산 투약 형태; 필름; 소란(ovules); 스프레이; 및 볼/점액접착제 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 (예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은, 예컨대 사셋(sachet)으로부터 고체를 재구성하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같은 속용성, 속해성 투약 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투약 형태의 경우, 투여량에 따라 약물은 투약 형태의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투약 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 2염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
또한, 정제는 선택적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 계면활성제는 존재 시에 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%을 구성한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량%, 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 블렌드는 직접 압축되거나 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 다르게는 정제화되기 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화되고, 용융 응결되거나 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않고; 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 [Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 쉽게 용해되거나 또는 점막부착성일 수 있고 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤화제, 가소화제, 안정제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성 박막 투여 형태이다. 제제의 일부 성분은 한가지 이상의 작용을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80중량%, 보다 전형적으로 20 내지 50중량%의 용질을 포함한다. 덜 가용성인 화합물이 조성물의 더 큰 부분, 전형적으로 용질의 88중량% 이하를 차지할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다중입자성 비드의 형태일 수 있다.
필름 형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드에서 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 보다 전형적으로 30 내지 80중량%의 범위에 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향료 및 향 개선제, 방부제, 타액 분비 자극제, 냉각제, 조용매(오일 포함), 연화제, 부피증가제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배면 지지체 또는 종이상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코터 건조기에서 수행되거나, 또는 동결건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명을 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al., (2001)]에서 찾을 수 있다. 조절 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 제 WO00/35298호에 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하의, 예컨대 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업계의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제제에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기법(예컨대, 용해도-개선제의 혼입)을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-부하된 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막으로 국소, 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱(dressing), 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다 - 예컨대, 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, 1999, 10월]을 참고한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세침 또는 무침(예컨대, 파우더젝트(Powderject, 상표명), 바이오젝트(Bioject, 상표명) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 또는 혼합물, 예를 들면 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는, 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 다른 물질, 용매로서의 추진제, 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5 마이크론 미만)로 미분(micronise)된다. 이는 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 안개를 생성하기 위해 전자유체역학을 이용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 체적은 1㎕ 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향료, 예를 들면 메탄올 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예를 들면 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 이들 제형에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형을 예를 들면 PGLA를 이용하여 즉시 방출 및/또는 개질된 방출이 되도록 제제화시킬 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.001mg 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 준비된다. 전체적인 1일 투여량은 전형적으로 0.001mg 내지 40mg의 범위일 것이고, 이는 단일 투여량으로, 또는 보다 일반적으로는 하루동안의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 또는 질로, 예를 들면 좌약, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물을 적절히 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 제제는 즉각적 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조절된 멸균수중의 용액 또는 마이크론화된 현탁액의 소적의 형태로 눈이나 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 젤, 생분해성(예를 들면 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들면 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포체 시스템, 예를 들면 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예를 들면 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들면 겔란 검이 방부제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이런 제형은 또한 이온삼투요법에 의해서 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제제는 즉각적 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비강, 흡입 및 국소 투여에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 이들의 용해성, 용해 속도, 맛-차폐성, 생물학적 이용가능성 및/또는 임의의 전술된 투여 방식중 하나에 이용하기 위한 적합성을 개선시키기 위해 유용성 거대분자 물질, 예를 들면 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들면 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 발견된다. 포접 복합체 및 비-포접 복합체 둘 모두 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 용해제로서 이용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이들 목적으로 가장 흔하게 사용되고, 이의 예는 국제 특허 출원 공개 공보 제WO91/11172호, 제WO94/02518호 및 제WO98/55148호에서 발견될 수 있다.
예를 들면 특정한 질병 또는 질환을 치료할 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직한 경우, 2개 이상의 약학 조성물(이중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)을 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 조합할 수 있는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 키트는 경구 및 비경구와 같은 서로 다른 투여 형태를 투여하거나, 서로 다른 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 별개의 조성물을 적정하기에 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위해서, 키트는 전형적으로 투여에 대한 지시서를 포함하고, 소위 기억 보조물이 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 물론 투여 방식에 따라 전형적으로 0.001mg 내지 5000mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 1000mg의 범위이다. 예를 들면 경구 투여, 또는 정맥내, 근육내, 관절내 또는 관절 통과 투여는 0.01mg 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 1000mg의 범위의 총 1일 투여량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단에 따라 본원에서 제공된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다.
이들 투여량은 약 60kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 개체를 기준으로 한 것이다. 의사는 이 범위를 벗어나는 체중을 갖는 개체, 예를 들면 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다. 의혹을 피하기 위해서, 본원에서의 "치료"는 치료적, 일시적 처방적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 글루코코티코이드 수용체와 상호작용하는 능력을 갖고 있고, 이에 의해, 모든 포유동물의 생리에 있어 글루코코티코이드 수용체의 필수적 역할로 인해 하기 추가로 개시되는 바와 같은 넓은 범위의 치료적 용도를 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 글루코코티코이드 수용체가 관련된 질환, 장애 및 증상의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글루코코티코이드 수용체가 관련된 질환, 장애 및 증상의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 이용하여 포유동물을 치료함을 포함하는, 글루코코티코이드 수용체 길항제를 이용하여 인간을 포함하는 포유동물을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
이런 질병, 장애 및 증상의 예는 피부병, 예를 들면 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응; 코, 목 및 폐의 염증성 상태, 예를 들면 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증; 내장의 염증 질병, 예를 들면 염증성 대장 질환, 크론 병 및 궤양성 대장염; 자가 면역 질환, 예를 들면 류마티스 관절염; 다발성 경화증 및 산재성 홍반성 낭창; 안구 질환, 예를 들면 비-감염된 염증(결막염)을 포함한다. 화합물은 또한, 암(예를 들면 신경교종 및 전립선 암), 후천적 면역 결핍 증후군, 골다공증, 패혈성 쇼크, 이식 거부, 폐기종(특히 COPD를 갖는 환자의 폐기종), 국소빈혈-후 부종, 폐 고혈압, 급성 호흡 장애 증후군, 관상 동맥 혈관확장술 후의 재발협착증의 방지, 스티븐스-존스 증후군, HELLP 증후군(심한 전자간증의 변종 형태), 폐렴, 만성 활성 간염, 혈액학적 장애, 신장 질환 및 급성 척수 손상에서의 용도를 가질 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 피부병, 예를 들면 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응; 코, 목 및 폐의 염증성 상태, 예를 들면 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증; 내장의 염증 질병, 예를 들면 염증성 대장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염; 자가 면역 질환, 예를 들면 류마티스 관절염; 다발성 경화증 및 산재성 홍반성 낭창; 안구 질환, 예를 들면 비-감염된 염증(결막염)의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기로 구성된 군에서 선택되는 질환, 장애 및 증상의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 피부 질환, 특히 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증 및 과민감성 반응;
- 안 질환, 예를 들면 비-감염성 안 염증(결막염);
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 계절성 알레르기성 비염 또는 지속성 알레르기성 비염 또는 부비강염, 특히 화농성 또는 비화농성 부비강염, 급성 또는 만성 부비강염 및 사골동염, 전두동염, 상악동염 또는 접형골 부비강염으로 구성된 군에서 선택된 부비강염;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병리생리학적 교란으로 야기된 내인성 천식, 환경적 인자로 인해 야기된 외인성 천식, 미지의 또는 명확하지 않은 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지 천식, 폐기종 천식, 운동-유발성 천식, 알레르겐 유발성 천식, 찬 공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 바이러스 감염으로 인한 감염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 영아 천명 증후군 및 세기관지염으로 구성된 군에서 선택된 천식;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 기종 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적, 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 대한 결과로서의 기도 과반응성의 악화, 및 폐 고혈암과 관련된 기도 질환으로 구성된 군에서 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 비강 폴립;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 섬유증, 특히 염증성 기도 질환과 관련된 폐 섬유증;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 내장의 염증성 질환, 특히 궤양성 대장염 및 크론병;
- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 산발성 홍반성 낭창.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 화합물은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 비강 폴립, 크론병, 습진 및 건선의 치료에 보다 특히 유용하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 또한 (i) 기관지수축, (ii) 염증 (iii) 알레르기, (iv) 조직 파괴, (v) 숨가쁨, 기침과 같은 징후 및 증후를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 병리생리학적으로 관련된 질환 과정의 치료와 같은 일부 특히 바람직한 치료적 목적 결과를 수득하도록 환자에게 함께 투여될 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 제 2 또는 그 이상의 추가의 치료적 약물은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 당 분야에 공지된 하나 이상의 글루코코티코이드 수용체 작용제일 수 있다. 보다 전형적으로, 제 2의 또는 그 이상의 추가의 치료제는 서로 다른 부류의 치료제로부터 선택될 것이다.
본원에서 이용되는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료 약물을 언급하는 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "~와 조합된"이라는 용어는 하기를 의미하고, 언급하며, 포함하고자 하며, 여기서 각각의 부분은 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다:
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 실질적으로 동시에 환자에게 방출되는 단일 투여 형태로 함께 배합될 경우, 이런 성분의 조합을 치료가 필요한 환자에게 동시 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되는 개별적인 투여 형태로 각각 따로따로 배합되고, 그 결과 성분이 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 이런 성분의 조합을 실질적으로 동시 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 연속적인 시간에 환자에 의해 섭취되는 개별적인 투여 형태로 각각 따로따로 배합되고, 각각의 투여 사이의 시간 간격이 상당하며 그 결과 상기 성분이 실질적으로 다른 시간에 환자에게 방출되는 경우, 이런 성분의 조합물을 치료가 필요한 환자에게 순차적 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 제어 방식으로 방출되는 단일 투여 형태로 함께 배합되어 그 결과 환자에 의해 동시에 및/또는 서로 다른 시간에, 연속적으로 및/또는 중복 투여되는 경우, 이런 성분들의 조합을 치료가 필요한 환자에게 순차적 투여함.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 적합한 예는 하기에 열거된 것들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다: (a) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, (b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA), (c) 류코트라이엔 C4 합성효소의 억제제, (d) H1, H3 및 H4 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, (e) 충혈완화 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용제 혈관수축 교감신경작용제, (f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, (g) 테오필린, (h) 나트륨 크로모글라이케이트, (i) COX 억제제(비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘 모두)(NSAID), (j) 프로스타글란딘 수용체 길항제 및 프로스타글란딘 합성효소의 억제제, 예를 들면 hPGDS, (k) 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제, (l) β2 아드레노셉터 작용제, (m) 내인성 친염증성 물질, 예를 들면 IgE, IL3, IL4, IL9, IL10, IL13, IL17A, GMCSF 및 이들의 수용체에 대해 활성인 모노클론 항체, (n) 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 약물, (o) VLA-4 길항제를 비롯한 접착 분자 억제제, (p) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제, (q) IgE 경로 억제제 및 사이클로스포린을 포함하는 면역억제제, (r) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예를 들면 MMP9 및 MMP12의 억제제, (s) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제, (t) 프로테아제 억제제, 예를 들면 엘라스타제 억제제, 특히 호중구 엘라스타제 억제제, (u) 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 A2b 길항제, (v) 유로키나제의 억제제, (w) 도파민 수용체에 작용하는 화합물, 예를 들면 D2 작용제, (x) NFκβ 경로의 조절제, 예를 들면 IKK 억제제, (y) 사이토킨 신호전달 경로의 조절제, 예를 들면 p38 MAP 키나제, PI3 키나제, JAK 키나제, syk 키나제, EGFR, MK-2, fyn 키나제 또는 ITK, (z) 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 약물, (aa) 흡입된 코티코스테로이드에 대한 반응을 개선시키거나 다시 민감화시키는 약물, 예를 들면 마콜라이드 유사체 및 PI3Kδ 또는 AKT1,2,3의 억제제, (bb) 호흡기관에서 콜로니를 형성할 수 있는 미생물에 대해 효과적인 항생제 및 항바이러스제, (cc) HDAC 활성화제, (dd) CXCR1, CXCR2 및 CXCR3 길항제, (ee) 인터그린 길항제, (ff) 케모카인 및 케모카인 수용체 길항제, (gg) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제, (hh) CRAC 이온 채널 차단제 또는 CRAC 억제제, (ii) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용체 작용제, (jj) P2X7 길항제, (kk) VAP1의 억제제, (ll) 트롬복산의 억제제, (mm) 니아신, 및 (nn) VLAM, ICAM 및 ELAM을 비롯한 접착 인자.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 하기 화합물과의 조합이 바람직하다:
- 예를 들면 이프라트로피움 염, 즉, 브로마이드, 티오트로피움 염, 즉 브로마이드, 옥시트로피움 염, 즉 브로마이드, 트로스피움 염, 아클리디늄 염, 페렌제핀 및 텔렌제핀을 비롯한 무스카린 M3 수용체 작용제 또는 항콜린제,
- 에페드린, 아드레날린, 아이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 아이소에타린, 톨로부테롤, 카모테롤, 알부테롤, 터부탈린, 밤부테롤, 페노테롤, 살부타몰, 툴로부테롤 포르모테롤, 살메테롤 및 제WO05/080313호, 제WO05/080324호, 제WO05/092840호 및 제WO2007/010356호에 개시되어 있는 작용제를 비롯한 β2 아드레노셉터 작용제;
- PDE 억제제, 특히 흡입된 PDE4 억제제,
- 테오필린,
- H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, 예를 들면 로라타딘 및 메타피릴렌; 또는
- 아데노신 A2a 수용체 작용제, 예를 들면 제WO01/94368호에 개시된 것들.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 β2-아드레노셉터 작용제 및 항콜린제에서 선택된 다른 치료제와 조합될 수 있다. 다른 바람직한 양태는 본 발명에 따른 화합물을 β2-아드레노셉터 작용제 및 항콜린제와 조합하는 3중 조합물을 포함한다.
하기의 비한정적인 실시예가 본 발명을 예시한다.
프로토콜
하기의 모든 실시예에서, 하기의 실험 조건이 이용되었다:
시차 주사 열량 측정법( DSC )
뚜껑이 있는 알루미늄 팬에서 TA 인스트루먼트 Q1000 DSC를 이용하여 시차 주사 열량 측정법을 수행하였다. 약 3mg의 시료를 질소 기체로 퍼징하면서 시료에 따라 10 내지 250℃, 또는 10 내지 300℃ 또는 20 내지 300℃의 범위에서 분당 20℃로 가열하였다.
분말 X-선 회절 방법( PXRD )
브루커(Bruker)-AXS 리미티드 제품을 이용하여 분말 X-선 회절 패턴을 측정하였다. D4 분말 X-선 회절계에는 자동 시료 변화기, θ-θ 각도계, 자동 광선 발산 슬릿 및 PSD 반텍-1(Vantec-1) 검출기가 부합되어 있다. 낮은 바탕값의 강 실리콘 웨이퍼 시료 마운트 상에 탑재함으로써 분석을 위해 시료를 준비하였다. 시편을 회전시키고, 이동안 40kV/35mA에서 작동되는 X-선 관을 이용한 구리 K-알파1 X-선(파장 = 1.5406Å)을 이용하여 조사하였다. 2°내지 55°의 2θ 범위에 걸쳐 0.018°단계당 0.2초 계수에 대한 연속 방식 설정으로 각도계를 구동하여 분석을 수행하였다.
실시예
제조예 1
(6α,11β,16α)-6,9- 다이플루오로 -11,16,17,21- 테트라하이드록시프레그나 -1,4- 다이엔 -3,20- 다이온
Figure 112010033989131-pct00033
(4bR,6bS,9aR,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a,8,8-테트라메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온(10.3g, 22.76mmol, 상업적으로 이용가능함)을 48% 수성 불화수소붕산(100 mL)에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 7시간동안 질소 대기 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 현탁액을 물(200mL)로 희석시키고, 여과하고, 고형물을 물(500mL)로 세척하였다. 고형 압분체를 메탄올(200mL)에 현탁시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고형물을 tert-부틸-메틸 에터(150mL)에 현탁시키고, 여과하고, tert-부틸 메틸 에터(200mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 95 % 수율, 8.9 g.
Figure 112010033989131-pct00034
제조예 2
4- 벤질벤즈알데하이드
Figure 112010033989131-pct00035
벤질 브로마이드(41g, 240mmol), 4-포밀벤젠보론산(28g, 186.7mmol), 팔라듐 테트라키스 트라이페닐 포스핀(7.9g, 6.84mmol) 및 탄산칼륨(84.7g, 613mmol)을 테트라하이드로푸란(620mL)에서 조합하고, 질소 하에서 8시간동안 80℃에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3배 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트:헵탄(0:1에서 1:5로 변화, 체적 기준)으로 용출되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 83% 수율, 30.45g.
Figure 112010033989131-pct00036
제조예 3
4-{[3-(메틸 티오 )페닐] 티오 }벤즈알데하이드
Figure 112010033989131-pct00037
아세토니트릴(60mL) 중의 [Rumpf, P., Bull. soc. chim. (1940), 7, pp. 632-4]에 개시된 바와 같이 제조된 3-(메틸티오)벤젠티올(19.9g, 127.3mmol)의 용액을 4-플루오로벤즈알데하이드(13.4mL, 127mmol) 및 이어서 탄산 칼륨(19.4g, 140mmol)으로 처리하였다. 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후, 현탁액을 물(200mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3배 300mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추축물을 염수(2배 100mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 헵탄:에틸 아세테이트(1:0에서 9:1로 변화, 체적 기준)로 용출되는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 33% 수율, 10.8g.
Figure 112010033989131-pct00038
제조예 4
4-{[(4-하이드록시페닐) 티오 ]메틸}벤즈알데하이드
Figure 112010033989131-pct00039
1,4-다이옥산(10mL) 중의 4-브로모메틸벤즈알데하이드(0.3g, 1.5mmol) 및 4-하이드록시티오페놀(0.2g, 1.5mmol)의 용액을 탈기시키고, 트라이에틸아민(0.44mL, 3.11mmol)으로 처리하였다. 하루동안 교반한 후, 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2배, 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 물질을 헵탄:에틸 아세테이트(9:1에서 0:1로 변화, 체적 기준)로 용출되는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다. 62% 수율, 220mg.
Figure 112010033989131-pct00040
제조예 5
3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 티오시아네이트
Figure 112010033989131-pct00041
헥사플루오로아이소프로판올(10mL) 중의 트라이메틸실릴 아이소티오시아네이트(24.5g, 187mmol)를 헥사플루오로아이소프로판올(30mL) 중의 2-클로로페놀의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반한 후 [비스(트라이플루오로아세톡시)요도]벤젠(60.2g, 140mmol)을 적가하고, 이동안 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 4시간동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄(100mL)에 취하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 다이클로로메탄:헵탄(3:7에서 0:1로 변화됨. 체적 기준)을 이용하여 용출되는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 생성물을 수득하였다. 30% 수율, 5.2g.
Figure 112010033989131-pct00042
다르게는, 3-클로로-4-하이드록시페닐 티오시아네이트를 다음과 같이 제조하였다:
아세트산(0.80mL) 중의 브롬(0.40mL, 7.78mmol)의 용액을 아세트산(6mL) 중의 2-클로로페놀(1.00g, 7.78mmol) 및 나트륨 티오시아네이트(2.27g, 28.0mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도를 16℃ 내지 25℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 30mL의 물 및 30mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 셀라이트(등록상표: Celite) 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2배, 30mL)를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(황산 마그네슘)시키고, 진공에서 농축하여 주황색 반고형물을 수득하였다. 이를 50mL 에틸 아세테이트에 취하고, 셀라이트(등록상표)의 제 2 패드를 통해 여과하여 1.31g의 어두운 주황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 제조예 6에서 이용하였다.
제조예 6
2- 클로로 -4- 머캅토페놀
Figure 112010033989131-pct00043
리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 71.0mL, 71.0mmol)를 질소 하에서 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 3-클로로-4-하이드록시페닐 티오시아네이트(4.20g, 22.6mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 5시간동안 실온이 되도록 가온시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 더 이상의 기체 발생이 보이지 않을 때까지 테트라하이드로푸란:물의 1:1 혼합물로 급냉시켰다. 그런 다음, 물(30mL) 중의 1N 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2배 70mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(나트륨 설페이트)시키고, 진공에서 농축하여 무색의 결정성 고형물을 수득하였다. 100% 수율, 3.60g.
Figure 112010033989131-pct00044
제조예 7
4-{[(3- 클로로 -4-하이드록시페닐) 티오 ]메틸}벤즈알데하이드
Figure 112010033989131-pct00045
트라이에틸아민(5.0mL, 35.9mmol)을 다이옥산(150mL) 중의 2-클로로-4-머캅토페놀(3.60g, 22.4mmol) 및 4-브로모메틸 벤즈알데하이드(3.93g, 19.7mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 물(100mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트와 염수(각각 200mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 재추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 이를 아세토니트릴(5mL/g)로 30분동안 저작함으로써 정제하였다. 여과 후, 이는 순수한 생성물로서 담황색 고형물을 제공하였다. 84% 수율, 5.27g.
Figure 112010033989131-pct00046
제조예 8
3-(메틸 티오 )벤젠티올
Figure 112010033989131-pct00047
2-메틸테트라하이드로푸란(375mL, 0.651mmol) 중의 벤젠-1,3-다이티올(50g, 0.351mmol)의 용액을 다이메틸설페이트(33.3mL, 0.351mol) 및 이어서 2-메틸테트라하이드로푸란(25mL, 라인 세척으로 이용됨)으로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 수산화나트륨(2M 수용액, 210.6mL)을 적가한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란(25mL, 라인 세척으로 이용됨)을 적가하고, 질소 하에서 4시간동안 50℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 tert-부틸메틸에터(500mL)로 처리하고, 상을 분리시켰다. 유기 상을 수산화나트륨(2M 수용액, 250mL)으로 추출하고, 조합된 수성 상을 10℃로 냉각시키고, 염산(6M 수용액, 500mL)을 첨가하고, 이동안 반응 혼합물의 온도를 25℃ 미만으로 유지시킨다. 생성된 용액을 tert-부틸메틸에터(2배, 250mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(500mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. 78% 수율, 42.9g. 이물질은 HPLC에 의해 문헌[Rumpf, Bull. soc. chim. (1940), 7, pp. 632-4]에 개시된 방법에 의해 제조된 물질과 동일한 것으로 발견되었다.
제조예 9
나트륨 하이드록시(4-{[3-( 메틸티오 ) 페닐 ] 티오 } 페닐 ) 메탄설포네이트
Figure 112010033989131-pct00048
아세토니트릴(3L) 중의 제조예 8에서 제조된 3-(메틸티오)벤젠티올(290g, 1.856mol)의 용액을 1시간동안 질소로 스파징한 후, 4-플루오로벤즈알데하이드(196mL, 1.856mol) 및 이어서 아세토니트릴(150mL, 라인 세척으로 이용됨)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1,1',3,3'-테트라메틸구아니딘(256mL, 2.04mol) 및 이어서 아세토니트릴(150mL, 라인 세척으로 이용됨)로 처리하고, 질소 하에서 16시간동안 50℃로 가열하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3L)로 희석시키고, 염산(2M 수용액, 1.5L) 및 중탄산나트륨(1M 수용액, 3L) 및 염수(반 포화됨, 1.5L)로 세척하였다. 생성된 용액을 대기압에서의 증류에 의해 2L의 부피로 농축하고, 아세토니트릴(3L)로 희석시켰다. 생성된 용액을 대기압에서의 희석에 의해 2L의 체적으로 농축하고, 아세토니트릴(3L)로 희석시키고, 대기압에서의 증발에 의해 3L의 최종 체적으로 농축하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물(3L) 중의 나트륨 메타바이설파이트(377g, 1.982mol)의 용액으로 처리하였다. 주위 온도에서 48시간동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고형물을 물(2배, 2.5L) 및 아세토니트릴(2배, 2.5L)로 세척하였다. 고형물을 아세토니트릴(2L)에 현탁시키고, 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고형물을 아세토니트릴(2배, 1L)로 세척하고, 50℃에서 진공에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. 55% 수율, 368.7g.
Figure 112010033989131-pct00049
실시예 1
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bS ,8R,9 aR ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 벤질페닐 )-4b,12- 다이플루오로 -6b-글 라이콜로 일-5- 하이드록시 -4a,6a- 다이메틸 -4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5] 인데노 [ 1,2-d][1,3]다이옥솔 -2-온
Figure 112010033989131-pct00050
(4bR,6bS,9aR,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a,8,8-테트라메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토-[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온(8g, 18mmol) 및 제조예 2에서 수득된 바와 같은 4-벤질벤즈알데하이드(10.4g, 53mmol)를 톨루엔(80mL) 중의 모래(80g)의 빙냉한 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 70% 수성 과염소산(4mL, 70mmol)을 5분동안 적가한 후, 용액을 주위 온도에서 21시간동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액(100mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고, 용액을 교반한 후 여과하였다. 모래를 포화 중탄산 나트륨 용액(50mL)으로 세척한 후, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트(2배, 50mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 점성의 황색 오일(10g)을 DCM:에틸 아세테이트(9:1, 체적 기준)로 희석시키고, 이는 고형 물질을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 건조시킨 후, 물질을 에틸 아세테이트:헵탄(4:1, 체적 기준)으로부터 재결정화시켜 백색 결정 물질을 수득하였다. 44% 수율, 4.36g.
Figure 112010033989131-pct00051
1.960mg의 시료를 20℃/분으로 10℃에서 300℃까지의 경사를 갖는 시차 주사 열량 분석법(DSC)으로 분석하였다. 수득된 DSC 온도기록도를 도 1에 나타내고, 평평한 기저선 및 날카로운 흡열은 250.6℃의 용융에 상응한다.
상기 개시된 공정에 의해 생성된 결정 형태는 또한 도 2의 상응하는 분말 X-선 회절 패턴에 도시된 특징을 갖는다. 주 특징 피크는 8.0, 16.0, 16.9, 24.0 및 24.2°2θ±0.1°2θ이고, 추가로 하기 표 1에 주어져 있다.
Figure 112010033989131-pct00052
실시예 2
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bS ,8R,9 aR ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 다이플루오로 -6b- 글라이콜로일 -5-하 이드록 시-4a,6a- 다이메틸 -8-(4-{[3-( 메틸티오 ) 페닐 ] 티오 } 페닐 )-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5] 인데노 [ 1,2-d][1,3]다이옥솔 -2-온
Figure 112010033989131-pct00053
1,4-다이옥산(70 mL) 중의 제조예 1에서 수득된 바와 같은 (6α,11β,16α)-6,9-다이플루오로-11,16,17,21-테트라하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(6.6g, 16mmol) 및 제조예 3에서 수득된 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤즈알데하이드(4.5g, 17.28mmol)의 현탁액을 황산 마그네슘(10g, 83.1mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 수욕에서 냉각시키고, 트라이플루오로메탄설폰산(7.5mL, 82mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(200mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2-배, 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(200mL) 및 염수(2-배, 150mL)로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 검을 헵탄:tert-부틸 메틸 에터(4:1에서 1:0로 변화, 체적 기준), 그런 다음 헵탄:에틸 아세테이트(3:7에서 0:1로 변화, 체적 기준)로 용출되는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 폼을 수득하였다. 펜탄:에틸 아세테이트(4:1에서 2:3으로의 변화, 체적 기준)를 이용한 실리카 겔 상에서의 추가의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 2-부탄온으로부터 재결정화시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 18% 수율, 1.93 g.
Figure 112010033989131-pct00054
다르게는, 표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
아세토니트릴(4.34L) 중의 제조예 1에서 수득된 (6α,11β,16α)-6,9-다이플루오로-11,16,17,21-테트라하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(434g, 1.050 mol) 및 황산 마그네슘(417g, 3.47 mol)의 현탁액을 질소 하에서 18시간동안 교반하였다. 제조예 9(460g, 1.26mol)에서 수득된 나트륨 하이드록시(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)메탄설포네이트를 첨가하고, 생성된 현탁액을 트라이플루오로메탄설폰산(443mL, 5.01mmol)으로 처리하고, 이동안 혼합물의 온도를 24℃ 미만으로 유지시켰다. 주위 온도에서 75분간 교반한 후, 혼합물을 n-부틸 아세테이트(4.4L) 및 물(4.4L)로 처리하고, 분리기로 이동시키고, 추가의 n-부틸 아세테이트(400mL)를 라인 세척으로 이용하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 물(4.4L)로 세척하고, 탄산수소나트륨(10% 수용액, 2배, 2.2L)으로 세척하고, 물(2.2L)로 세척하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 4.26L의 용매를 제거하였다. 잔사를 35℃로 냉각시키고, 2-부탄온(4L)으로 처리하고, 주위 온도로 냉각시키고, 18시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 2-부탄온(2배, 2L)으로 세척하였다. 고형물을 에탄올(2-부탄온으로 변성됨, 8L)에 현탁시키고, 10분동안 환류가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 고형물을 에탄올(2-부탄온으로 변성됨, 2배 2L) 및 아세토니트릴(900mL)로 세척하였다. 고형물을 아세토니트릴(2.6L)에 현탁시키고, 환류가열하고, 아세토니트릴(1.3L)로 처리하고, 대기압에서 증류에 의해 농축하여 2.7L의 용매를 제거하였다. 생성된 현탁액을 아세토니트릴(1.75L)로 처리하고, 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 아세토니트릴(2배 450mL)로 세척하고, 40℃에서 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 37% 수율, 307.3g.
이렇게 수득된 화합물은 종래 방법에 의해 수득된 화합물과 동일하였다.
상기 개시된 바와 같은 첫번째 방법에 따라 수득된 2.847mg의 생성물의 시료를 20℃/분에서 10℃ 내지 300℃의 경사를 갖는 시차 주사 열량 분석법(DSC)으로 분석하였다. 첫번째 흡열 사건이 114.5℃에서 관찰되고, 이는 아마 불순물에 상응한다. 용융은 184.8℃에서 관찰되었다. 상응하는 온도기록도는 도 3에 도시되어 있다.
상기 개시된 공정에 의해 생성되는 결정 형태는 또한 도 4의 상응하는 분말 X-선 회절 패턴에 도시된 특징을 갖는다. 주 특징 피크는 10.0, 16.5, 17.0, 20.0 및 25.5°2θ±0.1°2θ이고, 추가로 하기 표 2에 주어져 있다.
Figure 112010033989131-pct00055
실시예 3
(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bS ,8R,9 aR ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 다이플루오로 -6b- 글라이콜로일 -5-하 이드록 시-8-(4-{[(4- 하이드록시페닐 ) 티오 ] 메틸 } 페닐 )-4a,6a- 다이메틸 -4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5] 인데노 [ 1,2-d][1,3]다이옥솔 -2-온
Figure 112010033989131-pct00056
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 제조예 1에서 수득된 (6α,11β,16α)-6,9-다이플루오로-11,16,17,21-테트라하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(99.8mg, 0.24mmol) 및 제조예 4에서 수득된 4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤즈알데하이드(148 mg, 0.61mmol)의 현탁액을 황산 마그네슘(430mg, 3.57mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산(43μL, 0.49mmol)으로 처리하였다. 1일동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고형물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3배, 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 헵탄:에틸 아세테이트(3:1에서 0:1로 변화됨, 체적 기준)으로 용출된 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 14% 수율, 21mg.
Figure 112010033989131-pct00057
실시예 4
(4 aS ,4 bR ,5S,6aS,6 bS ,8R,9 aR ,10 aS ,10 bS ,12S)-4b,12- 다이플루오로 -6b- 글라이콜로일 -5-하 이드록 시-4a,6a- 다이메틸 -8-(4-{[3-( 메틸설피닐 ) 페닐 ] 티오 } 페닐 )-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12- 도데카하이드로 -2H-나프토[2
',1':4,5] 인데노 [1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온
Figure 112010033989131-pct00058
실시예 2에서 제조된 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온(979mg, 1.50mmol)을 헥사플루오로아이소프로판올(6mL, 57.0mmol)에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 과산화수소(물 중의 30%, 203mg, 1.79mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 90분동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25% w/v의 황산 나트륨 수용액(30mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3배, 50mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출액을 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 물질을 다이클로로메탄:메탄올(9:1 체적 기준)로 용출되는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 61% 수율, 610mg.
Figure 112010033989131-pct00059
실시예 5
(4 aS ,4 bR ,5S,6aS,6 bS ,8R,9 aR ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4-{[(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )티오] 메틸 } 페닐 )-4b,12- 다이플루오로 -6b- 글라이콜로일 -5- 하이드록시 -4a,6a- 다이메 틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12- 도데카하이드로 -2H-나프토[2',1':4,5] 인데노 [ 1,2-d][1,3]다이옥솔 -2-온
Figure 112010033989131-pct00060
트라이플루오로메탄설폰산(4.76 mL, 53.8mmol)을 질소 하에서 아세토니트릴(80mL) 중의 제조예 7에서 수득된 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸} 벤즈알데하이드(5.25g, 18.8mmol), 제조예 1에서 수득된 (6α,11β,16α)-6,9-다이플루오로-11,16,17,21-테트라하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(7.40g, 17.9mmol) 및 황산 마그네슘(6.82g, 53.8mmol)의 빙냉한 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 4시간동안 교반한 후 빙수(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3배 150mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축하여 갈색 포움을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄:메탄올(100:0에서 90:10으로 변화, 체적 기준)로 용출되는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 주황색 폼을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄:메탄올(100:0에서 90:10으로 변화, 체적 기준)로 용출되는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 추가로 정제하여 황색 포움(6.0g)을 수득하였다. 이를 뜨거운 에틸 아세테이트에 취하고, 시딩하여 침전을 유도하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 1.18g의 담황색 고형물을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 다시 취하고, 시딩하여 1.46g의 제 2회 수확물을 생성하였다. 이를 3번째로 반복하여 2.40g의 최종 수확물을 수득하였다. 모든 3회의 배치를 조합하고, 고온 에틸 아세테이트에서 저작하고, 여과하고, 건조시켜, 3.5g의 담황색 고형물을 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112010033989131-pct00061
20℃/분에서 10℃에서 300℃까지의 경사를 이용한 시차 주사 열량분석법(DSC)에 의해 2.769mg의 시료를 분석하였다. 수득된 DSC 온도기록도가 도 5에 도시되어 있고, 이는 평평한 기저선과 255℃에서 피크를 이룬 용융에 상응하는 날카로운 흡열을 나타낸다.
상기 개시된 공정에 의해 생성된 결정 형태는 또한 도 6의 상응하는 분말 X-선 회절 패턴에 도시된 특징을 갖는다. 주 특징 피크는 14.1, 16.6, 20.0, 21.8 및 25.2°2θ±0.1°2θ에 있고, 하기 표 3에 추가로 나타나 있다.
Figure 112010033989131-pct00062
실시예 6: 시험관 내 약리학적 활성
화학식 I의 화합물의 약리학적 활성을 글루코코티코이드 작용제 활성의 시험관 내 분석, 및 인간 혈액 및 단리된 백혈구 TNF-α 방출 분석(이는 생체 내에서의 소염 활성의 지표이다)으로 평가하였다.
글루코코티코이드 수용체(GR) 작용제 효능을 MMTV-루시퍼라제 리포터 구축물로 안정하게 형질감염된 인간 연골육종 세포주 SW1351에서 측정하였다. SW1353은 인간 GR을 천연적으로 발현시키고, 이는 글루코코티코이드 작용제 상에 결합하여 MMTV 프로모터 내부에서 글루코코티코이드 반응 요소를 활성화시켜, 루시퍼라제 유전자의 발현을 야기한다.
냉동된 SW1353 세포를 나트륨 피루베이트 또는 페놀 레드가 없고 2mM L-글루타민, 1㎍/ml 인슐린, 2mg/ml 락트알부민 가수분해물 및 0.5㎍/ml 아스코베이트로 보충된 DMEM 매질에서 다시 살렸다. 384-웰의 투명 바닥의 조직 배양액 처리된 플레이트에서 웰당 약 5000개의 세포(35㎍/웰)로 세포를 시딩하였다. 스테로이드 희석액(2.5%(v/v) DMSO 및 0.05% (v/v) 플루로닉 세제) 중에 준비된 스테로이드 투여량-반응 희석액을 준비하고, 5㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 스테로이드 희석액을 이용하여 체적이 웰당 50㎕가 되도록 하였다. 양성 대조군은 1μM의 덱사메타손을 함유하였다. 브라이트라이트(Britelite) 시약(10㎕; 퍼킨 엘머 제품)을 각각의 웰에 첨가하기 전에 가습된 항온배양기에서 공기/5% CO2 대기 중에서 37℃에서 약 18시간동안 플레이트를 항온배양하였다. 각각의 플레이트를 어두운 곳에서 2분간 항온처리하고, 발광을 LJL 바이오시스템스 어낼리스트 루미노미터(luminometer)를 이용하여 정량하였다. 시험 화합물에 대한 자료(덱사메타손 양성 대조군의 %로서 표현)를 이용하여 투여량 반응 곡선을 구축하고, 이로부터 EC50 값을 측정하였다. 하기 자료를 수득하였다:
Figure 112010033989131-pct00063
시험관 내에서 인간 백혈구에 대한 화합물의 소염 활성을 또한 리포폴리사카라이드(LPS) 자극된 인간 전혈(WB) 및 단리된 인간 말초 단핵 세포(PBMC)로부터의 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 억제를 측정함으로써 평가하였다.
항-응고제로서 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 이용하여 건강한, 약을 복용하지 않은 기증자로부터 말초 정맥 혈액을 수집하였다. PBMC 제조를 위해, 혈액 시료를 멸균된 인산 완충된 염으로 1:1 희석시킨 후 400g에서 35분동안 원심분리된 ACCUSPINTM 시스템-히스토파크(Histopaque: 등록상표)-1077 튜브(미주리주 루이스 소재의 시그마-알드리치)를 이용하여 분리시켰다. 연막 코트 세포를 PBS로 회수하고, 200g에서 10분간 원심분리하고, PBMC 분석 완충액(행크스 밸런스드 염 용액, 0.28% [w/v] 4-[2-하이드록시에틸]-1-피페라진에탄설폰산[HEPES], 0.01%[w/v] 저-내독소 소의 혈장 알부민[BSA])에 재현탁시켰다. 차동 백혈구 계수를 수행하고, PBMC를 PBMC 분석 완충액에서 1ml당 1x106 개의 림프구로 희석시켰다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 0.001nM 내지 10000 nM의 적절한 농도 범위를 커버하도록 PBMC 분석 완충액(1%의 최종 DMSO 농도)에 희석시켰다. 시험 화합물 용액의 시료 또는 비히클(20㎕)을 96웰 조직 배양액 처리된 플레이트(코닝)에 첨가하고, PBMC(160㎕) 또는 WB(160㎕)를 각 웰에 첨가하였다. LPS(20㎕, PBMC의 경우 100ng/ml, WB의 경우 1㎍/ml)를 첨가하기 전에, 5% CO2로 보충된 공기 대기를 함유하는 가습된 항온배양기에서 분석 혼합물을 37℃에서 1시간동안 항온배양하였다. 플레이트를 추가 18시간동안 항온배양기로 돌려보낸 후, 원심분리한 후 상층액 시료를 회수하였다. 시료 중의 TNF-α를 효소-결합된 면역흡수 분석법(캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐 제품; 인비트로겐 키트 번호 CHC-1754)을 이용하여 측정하고 제조자의 지시에 따랐다. 투여량 반응 곡선을 구축하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다. 하기 자료를 수득하였다:
Figure 112010033989131-pct00064

실시예 7: 생체 내 약리학적 활성
약리학적 활성을 하기 개시된 바와 같은 폐 염증의 생체 내 모델로 평가할 수 있다. 이 과정의 주 목적은, 기관을 통해 폐로 직접 주입되었을 때 화학식 I의 화합물의 소염 활성을 측정하는 것이다.
시험 화합물을 0.5% (w/v) 트윈-80을 함유하는 포스페이트 완충된 염수에서 용해시키거나 미세 현탁액으로서 제조하여 일정 범위의 투여 수준을 제공하였다. 수컷 CD 스프라규-도레이 래트(300 내지 450g)를 6마리의 연구 군으로 무작위로 선택한 후, 3ℓ/분 O2 중의 5% 아이소플루란을 갖는 마취 챔버에서 간략하게 마취시켰다. 하나의 시험 화합물 제형 또는 투여 비히클(100㎕)을 해밀턴 주사기를 이용하여 각각의 마취된 래트의 기관에 직접 주입하였다. 그런 다음, 동물을 마취로부터 회복되게 두었다. 연구 디자인에 따라, 동물에게 1회 투여량의 화합물을 투여하거나, 1일 1회 4일 연속 처리하였다. 투여한 지 4시간후(또는 반복 투여 연구에서는 최종 투여한 지 4시간 후), 래트를 챔버(300x300x450mm)에 두고, 최대 호흡량 체적 및 속도(5ml, 160스트로크/분)로 초음파 분무기 및 작은 설치류 동물 통풍기 세트에 연결시켰다. 37℃로 미리 가온된 염수에 용해된 1mg/ml의 LPS(시그마-알드리치, L2630) 10ml를 챔버로 분무하였다. 15분 후에, 통풍기 및 분무기를 끄고, 동물이 홈 게이지로 돌아오기 전에 추가 15분동안 안개를 호흡하도록 챔버에 두었다.
LPS 처리가 종료된 지 4시간 후, 동물을 최종적으로 1ml/kg 펜토젝트(Pentoject) IP로 마취시켰다. 기관에 캐뉼러를 꽂고, 폐를 2.6mM EDTA를 함유하는 4x2.5ml PBS로 세척하고, 세척액을 수집하였다. 1ml의 기관지폐포 세척액(BAL)을 125㎕의 40% 소의 혈청 알부민(BSA)에 첨가하고, 애드비아(Advia) 120 혈액학 시스템(시멘스(Siemens))을 이용하여 세포를 계수하였다. 반복 투여 연구에서, 체중 및 부신과 흉선의 중량(이들은 글루코코티코이드 작용제 노출에 반응하여 감소하는 것으로 알려져 있고, 글루코코티코이드 작용제의 전신 효과를 평가하기 위해 사용된다)을 또한 측정하였다. 일부 반복 투여 실험에서, 말단 혈액 시료를 각각의 래트로부터 수집하고, 혈청과 혈장을 준비하고, 혈청중의 코티코스테론의 농도와 혈장 중의 ACTH의 농도를 전신 글루코코티코이드 작용제 효과의 추가 표식으로서 결정하였다. 일부 연구에서, 공지된 글루코코티코이드 작용제인 플루티카손 프로피오네이트를 양성 대조군으로서 개별적인 그룹의 래트에 투여하였다.
LPS-유도된 폐 호중구의 억제 및 글루코코티코이드 작용제 전신 효과의 각각의 표지에 대한 별개의 투여 반응 곡선을 구축하였다. 최대 효과의 절반 투여량(ED50) 값을 부합된 곡선으로부터 추정하였다. 치료 지수(TI)에 대한 값을 측정하기 위해 글루코코티코이드 작용제 활성의 전신 표시자에 대한 효과에 대한 ED50 값을 또한 폐 호중구의 억제에 대한 ED50으로 나누었다.
상기 분석법에서 시험된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이, 하기 표에 열거된 단일 투여량으로 투여된 후, 폐 호중구증가증의 억제에 대한 활성을 나타내는 것으로 발견되었다.
Figure 112010033989131-pct00065

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112010033989131-pct00066

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112010033989131-pct00067
    ,
    Figure 112010033989131-pct00068
    ,
    Figure 112010033989131-pct00069
    ,
    Figure 112010033989131-pct00070
    및
    Figure 112010033989131-pct00071
    로 구성된 군에서 선택되고,
    *는 페닐 사이클의 탄소에 R1이 부착되는 지점을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-벤질페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-8-(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온;
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-8-(4-{[3-(메틸설피닐)페닐]티오}페닐)-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토-[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온; 및
    (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식의 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}페닐)-4b,12-다이플루오로-6b-글라이콜로일-5-하이드록시-4a,6a-다이메틸-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-도데카하이드로-2H-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]다이옥솔-2-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure 112012050854920-pct00086
  4. 효과량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응으로부터 선택되는 피부병; 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증으로부터 선택되는 코, 목 및 폐의 염증성 상태; 염증성 대장 질환, 크론 병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 내장의 염증 질병; 자가 면역 질환; 및 결막염으로 구성된 군에서 선택된 질환, 장애 또는 증상의 치료에 이용하기 위한, 약학 조성물.
  5. 약제로서 이용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  6. 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응으로부터 선택되는 피부병; 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증으로부터 선택되는 코, 목 및 폐의 염증성 상태; 염증성 대장 질환, 크론 병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 내장의 염증 질병; 자가 면역 질환; 및 결막염으로 구성된 군에서 선택된 질환, 장애 또는 증상의 치료에 이용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응으로부터 선택되는 피부병; 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증으로부터 선택되는 코, 목 및 폐의 염증성 상태; 염증성 대장 질환, 크론 병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 내장의 염증 질병; 자가 면역 질환; 및 결막염으로 구성된 군에서 선택된 질환, 장애 또는 증상의 치료에 이용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물과 하기 군에서 선택된 다른 치료제와의 조합물:
    (a) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, (b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA), (c) 류코트라이엔 C4 합성효소의 억제제, (d) H1, H3 및 H4 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, (e) 충혈완화 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용제 혈관수축 교감신경작용제, (f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, (g) 테오필린, (h) 나트륨 크로모글라이케이트, (i) COX 억제제(비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘 모두)(NSAID), (j) 프로스타글란딘 수용체 길항제 및 프로스타글란딘 합성효소의 억제제, 예를 들면 hPGDS, (k) 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제, (l) β2 아드레노셉터 작용제, (m) 내인성 친염증성 물질, 예를 들면 IgE, IL3, IL4, IL9, IL10, IL13, IL17A, GMCSF 및 이들의 수용체에 대해 활성인 모노클론 항체, (n) 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 약물, (o) VLA-4 길항제를 비롯한 접착 분자 억제제, (p) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제, (q) IgE 경로 억제제 및 사이클로스포린을 포함하는 면역억제제, (r) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예를 들면 MMP9 및 MMP12의 억제제, (s) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제, (t) 프로테아제 억제제, 예를 들면 엘라스타제 억제제, 특히 호중구 엘라스타제 억제제, (u) 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 A2b 길항제, (v) 유로키나제의 억제제, (w) 도파민 수용체에 작용하는 화합물, 예를 들면 D2 작용제, (x) NFκβ 경로의 조절제, 예를 들면 IKK 억제제, (y) 사이토킨 신호전달 경로의 조절제, 예를 들면 p38 MAP 키나제, PI3 키나제, JAK 키나제, syk 키나제, EGFR, MK-2, fyn 키나제 또는 ITK, (z) 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 약물, (aa) 흡입된 코티코스테로이드에 대한 반응을 개선시키거나 다시 민감화시키는 약물, 예를 들면 마콜라이드 유사체 및 PI3Kδ 또는 AKT1,2,3의 억제제, (bb) 호흡기 관에서 콜로니를 형성할 수 있는 미생물에 대해 효과적인 항생제 및 항바이러스제, (cc) HDAC 활성화제, (dd) CXCR1, CXCR2 및 CXCR3 길항제, (ee) 인터그린 길항제, (ff) 케모카인 및 케모카인 수용체 길항제, (gg) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제, (hh) CRAC 이온 채널 차단제 또는 CRAC 억제제, (ii) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용체 작용제, (jj) P2X7 길항제, (kk) VAP1의 억제제, (ll) 트롬복산의 억제제, (mm) 니아신, 및 (nn) VLAM, ICAM 및 ELAM을 비롯한 접착 인자.
  11. 제 4 항에 있어서,
    다른 치료적 활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    다른 치료적 활성제가 β2-아드레노셉터 작용제인 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    다른 치료적 활성제가 항콜린제인 약학 조성물.
  14. 제 4 항에 있어서,
    β2-아드레노셉터 작용제 및 항콜린제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 III의 화합물 또는 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IIa의 적합한 알데하이드 또는 하기 화학식 IIb의 적합한 알데하이드 등가물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112012050854920-pct00072

    화학식 III
    Figure 112012050854920-pct00073

    화학식 IV
    Figure 112012050854920-pct00074

    화학식 IIa
    Figure 112012050854920-pct00075

    화학식 IIb
    Figure 112012050854920-pct00076

    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R2 및 R3은 포밀이다.
  16. 삭제
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9845512B2 (en) * 2010-01-15 2017-12-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Screening assay employing Dex and GDF8
TW201139369A (en) 2010-02-05 2011-11-16 Chiesi Farma Spa Pyrrolidine derivatives
RU2013141933A (ru) * 2011-03-15 2015-03-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные изоксазолидина
MX345400B (es) * 2011-03-15 2017-01-30 Chiesi Farm Spa Derivados de isoxazolidina.
FR2984325A1 (fr) * 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
EP2968994B1 (en) * 2013-03-15 2018-08-15 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
EP3244893A4 (en) 2015-02-18 2019-01-09 Parion Sciences, Inc. SODIUM CHANNEL BLOCKER FOR SKIN DISEASES
MY194619A (en) 2016-06-02 2022-12-07 Abbvie Inc Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN111417410B (zh) 2017-12-01 2023-06-23 艾伯维公司 糖皮质激素受体激动剂及其免疫缀合物
US20220265842A1 (en) * 2017-12-01 2022-08-25 Abbvie Inc. Anti-cd40 antibody drug conjugates
WO2019180150A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
CN109734763A (zh) * 2019-01-20 2019-05-10 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备方法
CN109651474A (zh) * 2019-01-20 2019-04-19 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种16a-羟基泼尼松龙的新的制备方法
CN109575097A (zh) * 2019-01-20 2019-04-05 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法
CN109575095A (zh) * 2019-01-20 2019-04-05 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备方法
AR125079A1 (es) 2021-03-23 2023-06-07 Lilly Co Eli Agonistas de receptores de glucocorticoides sustituidos con carboxi
TW202304462A (zh) 2021-03-23 2023-02-01 美商美國禮來大藥廠 糖皮質素受體激動劑
CN117580849A (zh) * 2021-06-24 2024-02-20 江苏先声药业有限公司 甾体类化合物、其药物组合物及其应用
JP2023184489A (ja) * 2022-06-16 2023-12-28 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体薬物コンジュゲート

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197469A (en) * 1958-08-06 1965-07-27 Pharmaceutical Res Products In 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor
EP1567113A4 (en) 2002-10-24 2006-11-08 G & R Pharmaceuticals Llc ANTIFUNGAL PREPARATIONS
WO2005044759A2 (en) * 2003-08-14 2005-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Acetalization process for preparation of steroid compounds
GB0402797D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
US20050227927A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a glucocorticosteroid for treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease or allergic rhinitis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids

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