TWI472533B - 新穎化合物 - Google Patents

Description

新穎化合物

本發明係關於具備醣皮質類固醇受體(glucocorticosteroid receptor)協同劑活性之化合物，其醫藥上組成物及其用途，尤其用於治療發炎與過敏性病症。

醣皮質類固醇(GCs)具備抗發炎特性係已習知，並廣泛用於治療發炎性關節炎(例如類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎及乾癬性關節病變)、其他類風濕性病症如例如全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、血管炎包括顳動脈炎與多發性結節性動脈炎、發炎性腸道疾病如克隆氏症(Crohns disease)與潰瘍性大腸炎、肺部疾病如氣喘與慢性阻塞性氣道疾病，以及許多其他症狀如風濕性多發性肌痛症等病症。GCs亦因其免疫抑制性而相當廣泛地用於預防與治療移植排斥作用。最近GCs因其抗腫瘤功效而用於多種惡性腫瘤。

GCs係經由特定之腎上腺醣皮質激素受體GR)作用，該受體為細胞核受體次家族之成員。配體結合作用可促進受體二聚合化(dimerisation)、DNA結合及轉錄活化作用。GC之活體外作用機制已經明確，對於調節下視丘-腦下垂體-腎上腺軸、糖質新生作用，以及抗發炎基因如分裂素活化蛋白激酶去磷酸酶-1(MKP-1)，及分泌性白血球蛋白酶抑制物(SLPI)，之體內轉錄作用相當重要。配體結合型受體亦可以二聚合化方式抑制基因轉錄作用，係干擾轉錄因子活性，如AP-1與NFkB，其於發炎反應中相當重要。

受體結合後，GR由細胞質轉位至細胞核，並結合至標的基因調節區上之腎上腺醣皮質激素反應區。經活化GR隨即招募共同活化因子，包括腎上腺醣皮質激素受體作用蛋白1(GRIP-1)與類固醇受體共同活化因子1(SRC1)。這些輔助蛋白結合至受體並聯結GR進行標的基因之轉錄作用。

腎上腺醣皮質激素之轉錄作用除了藉由經活化GR直接結合至標的DNA、同質二聚合化與召集共同活化因子(即“轉錄活化(transactivation)作用”)等作用外，亦包括以GR干擾其他轉錄因子功能，包括AP-1與NFκB，係與其他轉錄因子錯合，並防止其結合至標的基因，進而抑制通常會被AP-1或NFκB加強調節之基因表現(即“轉錄抑制作用(transrepession)”)。此兩種受體活性作用模式不相關，且轉錄活化作用不存在時，對於NFκB活性之負面作用仍維持。似乎轉錄抑制作用與GR治療所希望之抗發炎反應活性有較大關係。有趣的是，抑制AP-1或NFκB(0.04 nM)之IC₅₀ 低於活化標的基因之EC₅₀ (5nM)，而治療發炎疾病患者常需要高劑量GCs。一種解釋認為，發炎部位表現之細胞生長激素可誘發相關的腎上腺醣皮質激素拮抗反應，例如活化AP-1或NFκB。這相當重要，因為許多促發炎反應(pro-inflammatory)細胞生長激素係因活化NFκB而傳遞訊息，而GCs的其中一種主要抗發炎作用被認為是藉由對抗NFκB之作用而傳達。

已公開之日本專利申請號6006749描述了使用pregnenopyrazoles作為抗發炎劑。

吾人之審查中國際專利申請案號PCT/GB2008/050890，係相關於下式化合物

其中X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 與X⁵ 每一者皆獨立地代表CH或氮原子，其中X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 與X⁵ 中之不大於二者可同時為氮原子；n與p每一者皆獨立地代表0或1；R¹ 代表鹵素原子或甲基或甲氧基；R² 代表鹵素原子、-C(O)OCH₃ 、-C(O)-S-CH₂ CN、-C(O)-S-CH₃ 、-C(O)-雜環基、-SO₂ CH₃ 、C₂ -C₆ 烯基，或甲基，其任擇地經鹵素、羥基、甲氧基、-OCH₂ CH=CH₂ 或-NR⁷ R⁸ 取代；R^3a 代表氫原子或甲基，且R^3b 代表氫或氟原子；R⁴ 代表-C(O)-S-C(O)N(CH₃ )₂ 、-C(O)CH₂ Cl、-C(O)-Y-CH(R¹¹ )-R⁹ 或-C(O)-CH(R¹¹ )-Y-R⁹ ；R⁵ 代表羥基、-OCH₂ SCH₃ 、-O-C(O)-R¹⁰ 、-O-C(O)-NH-R¹⁰ 、-O-C(O-O-R¹⁰ 或-O-C(O)-S-R¹⁰ ；R⁶ 代表氫或鹵素原子或甲基，且當R⁵ 非羥基時，R⁶ 可額外地代表一羥基；R⁷ 與R⁸ 每一者皆獨立地代表氫原子，或C₁ -C₃ 烷基或C₁ -C₃ 羥基烷基，或R⁷ 與R⁸ 可與其上所連結的氮原子共同形成一3-至8-元飽和或部分飽和雜環，其任擇地含有另一環上雜基團，選自於氮、S(O)_m 與氧，且該雜環可選擇性地經至少一取代基取代，該取代基選自於羥基、C₁ -C₃ 烷基與C₁ -C₃ 羥基烷基；m係0、1或2；Y代表氧或硫原子或基團>NH；R⁹ 代表氫、鹵素、氰、-S-CN、-C(O)N(R¹² )₂ 、C₁ -C₆ 烷氧基羰基、C₁ -C₆ 烷基羰基(選擇性地經-OC(O)CH₃ 取代)、C₁ -C₆ 烷基羰基氧基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 烷基硫基、-C(O)-S-C₁ -C₆ 烷基、-C(=CH₂ )-O-CH₂ OCH₃ 、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基或C₃ -C₇ 環烷基，後四基團可任擇地經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、羥基、氰基、羥基甲基、C₁ -C₄ 烷氧基以及C₁ -C₄ 烷基羰基氧基；R¹⁰ 代表C₁ -C₆ 烷基(任擇地經鹵素、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 烷基羰基氧基或C₃ -C₇ 環烷基取代)，或3-至10-元飽和或未飽和碳環或雜環系統，其中該環系統可任擇地經至少一取代基取代，該取代基選自於鹵素、羧基、羥基、氧基、硝基、氰基、巰基、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₁ -C₆ 鹵化烷基、C₁ -C₆ 羥基烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵化烷氧基、C₁ -C₆ 烷基硫基、C₁ -C₆ 烷基亞磺醯基、C₁ -C₆ 烷基磺醯基、C₁ -C₆ 烷基羰基、C₁ -C₆ 烷基羰基氧基、C₁ -C₆ 烷氧基羰基、胺基(-NH₂ )、醯胺基(-CONH₂ )、(單)C₁ -C₆ 烷基胺基、(二)C₁ -C₆ 烷基胺基，以及苯基；R¹¹ 代表氫原子或甲基；以及每一R¹² 皆獨立地代表氫原子或甲基；其中當R⁴ 代表-C(O)CH₂ OH、-C(O)CH₂ OC(O)C₂ H₅ 或-C(O)CH₂ Cl時，X¹ 、X² 、X³ 、X⁴ 與X⁵ 之每一者皆代表CH，以及當R⁵ 代表-O-C(O)-R¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表C₁ -C₆ 烷基時，R¹ 與R² 至少有一者存在；或其醫藥上可接受鹽類。

本發明提供落於式(I)化合物範疇中之化合物，但其並未特定揭露於上述吾人之審查中國際專利案號PCT/GB2008/050890中

因此，本發明提供如前述所定義之式(I)化合物，係選自於由：(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環丙烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃63-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環丙烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環丙烷羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯，以及(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯，或其醫藥上可接受鹽類組成之族群。

應注意到上述之每一化合物皆代表本發明之特定與獨立觀點。

上述及本發明之式(I)化合物可製成醫藥上可接受之鹽類，例如酸加成鹽類，如鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲基磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。

應瞭解到本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類可以媒合物形式存在，例如水合物，及非媒合物形式，且本發明包含所有此類媒合物形式。互變體及其混合物亦形成本發明之一觀點。

本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類具備如藥物之活性，特別是可作為腎上腺醣皮質激素受體活性之調節劑，因此可用於下列之治療：

1.　呼吸道：氣管阻塞性疾病包括：氣喘，包括支氣管、過敏、內在、外在、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿斯匹靈與NSAID誘發性)與粉塵誘發性氣喘，週期性與持續性之嚴重性，以及呼吸道過度反應之其他原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性與嗜伊紅性支氣管炎；肺氣腫(emphysema)；支氣管擴張(bronchiectasis)；囊胞性纖維症(cystic fibrosis)；肉狀瘤病(sarcoidosis)；農夫肺(farmer’s lung)與相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)、特發性肺纖維化(idiopathic interstitial pneumonias)、纖維化併發抗腫瘤治療及慢性感染，包括結核病與黴菌症(aspergillosis)及其他真菌感染；肺移植併發症；肺動脈血管與血栓失調，與肺動脈高血壓；抗組織活性，包括治療慢性咳嗽而產生的氣管發炎性與分泌性症狀，以及幻想性咳嗽(iatrogenic cough)；急性與慢性鼻炎(rhinitis)，包括藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)與血管運動性鼻炎(vasomotor rhinitis)；常年性與季節變應性鼻炎，包括神經性鼻炎(rhinitis nervosa)(枯草熱)；鼻息肉症(nasal polyposis)；急性病毒感染，包括常見感冒，以及呼吸道融合病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括SARS)與腺病毒之感染；

2.　皮膚：牛皮癬(psoriasis)、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病(eczematous dermatoses)與遲緩型過敏反應；光接觸性皮炎(phyto- and photodermatitis)；脂溢性皮膚炎(seborrhoeic Dermatitis)、皰疹狀皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、扁平苔癬(lichen planus)、萎縮硬化性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、皮膚肉樣瘤(skin sarcoid)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus)、天皰瘡(pemphigus)、天皰瘡(pemphigoid)、表皮分解性水皰症(epidermolysis bullosa)、蕁麻疹(urticaria)、血管性水腫(angioedema)、血管炎(vasculitides)、中毒性紅腫(toxic erythemas)、皮膚嗜酸粒細胞增多症(cutaneous eosinophilias)、班禿(alopecia areata)、雄性禿(male-pattern baldness)、史維特症候群(Sweet’s syndrome)、韋伯-克里斯琴症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑(erythema multiforme)；蜂窩性組織炎(cellulites)，包括感染性與非感染性；脂膜炎(panniculitis)；皮膚淋巴瘤(cutaneous lymphomas)、非黑色素細胞瘤皮膚癌與其他分化不良之病變；藥物誘發性失調，包括固定型藥疹(fixed drug eruptions)；

3.　眼睛：眼瞼炎(blepharitis)；結膜炎(conjunctivitis)，包括常年性與春季型過敏性結膜炎(perennial and vernal allergic conjunctivitis)；虹膜炎(iritis)；前與後葡萄膜炎(anterior and posterior uveitis)；脈絡膜炎(choroiditis)；自體免疫性、退化性或發炎性失調以影響視網膜；眼球炎(ophthalmitis)，包括交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)；結節病(sarcoidosis)；感染，包括病毒性、真菌性與細菌性；

4.　泌尿生殖器：腎炎(nephritis)，包括間隙型與腎絲球腎炎型(interstitial and glomerulonephritis)；腎病症候群；膀胱炎(cystitis)，包括急性與慢性(間隙型)膀胱炎與胡樂氏潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性與慢性尿道炎(urethritis)、前列腺炎(prostatitis)、副睪丸炎(epididymitis)、卵巢炎(oophoritis)與輸卵管炎(salpingitis)；陰戶陰道炎(vulvo-vaginitis)；佩洛尼氏病(Peyronie’s disease)；勃起功能障礙((erectile dysfunction)(包括雄性與雌性)；

5.　移植排斥：以下之急性與慢性情況，舉例而言，腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或眼角膜移植，或輸血；或宿主慢性排斥；

6.　其他自體免疫與過敏性失調，包括類風濕性關節炎、激躁性結腸症(irritable bowel syndrome)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Graves’ disease)、愛迪生氏症(Addison’s disease)、糖尿病、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、高IgE症候群、抗磷脂質症與薩沙里症候群(Sazary syndrome)；

7.　腫瘤學：常見癌症之治療，包括攝護腺、乳房、肺臟、卵巢、胰臟、腸與結腸、胃臟、皮膚與腦部腫瘤及影響骨髓(包括，白血病)及淋巴增生系統，例如霍奇金氏與非霍奇金氏淋巴癌(Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma)之惡性疾病；包括轉移性疾病與腫瘤再發之預防與治療，及副腫瘤併發症；以及

8.　感染性病症：病毒性疾病，例如生殖器官疣(genital warts)、扁平疣(common warts)、足蹠疣(plantar warts)、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹病毒(herpes simplex virus)、觸染性軟疣(molluscum contagiosum)、天花(variola)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒(rhinovirus)、腺病毒、冠狀病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒(para-influenza)；細菌性疾病，例如肺結核與鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)、麻瘋病(leprosy)；其他感染性疾病，例如真菌類疾病、衣原體(chlamydia)、念珠菌(candida)、曲黴屬真菌(aspergillus)、隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis)、卡式肺囊蟲(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、組織漿菌症(histoplasmosis)、弓蟲症(toxoplasmosis)、錐蟲感染(trypanosome infection)與利什曼原蟲病(leishmaniasis)。

因此，本發明提供如前述所定義之式(I)化合物，係選自於由：(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-惡唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯，以及(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯，或其醫藥上可接受鹽類組成之族群，用於醫療用途。

在另一觀點中，本發明係提供式(I)化合物之用途，該化合物如前述定義並選自於：(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯，以及(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯，或其醫藥上可接受鹽類組成之族群，用於製造治療用途之藥物。

於本說明書全文之中，術語“治療”亦包括“預防”，除非另有說明。“治療性”與“治療上”等詞可據此以為解釋。

預防係預期特別與先前已發作過，或被認為具有較高風險罹患該疾病或症狀之個體之治療有關。有風險發展出特定疾病或症狀之個體，一般包括具有該疾病或症狀之家族史者，或是經過基因測試或篩選，而被認定特別可能發展出該疾病或症狀者。

尤其是，本發明化合物(包括醫藥上可接受鹽類)可用於治療氣喘{例如支氣管、過敏、內在、外在或粉塵性氣喘，特別是慢性或積習性氣喘(例如晚發性氣喘或呼吸道過度反應症)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或過敏性鼻炎。

本發明亦提供一種方法，以治療或降低罹患阻塞性呼吸道疾病或症狀(例如，氣喘或COPD)之風險，包含投予有需要之病患治療有效劑量之式(I)化合物，如前述所定義，係選自於由：(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡唑-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯，以及(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯，或其醫藥上可接受鹽類組成之族群。

就上述之治療用途而言，所投予之劑量會隨著所使用之化合物、投藥模式、希望之治療，以及該病症而不同。例如，若為吸入式，本發明化合物之每日劑量範圍為0.05微克每公斤體重(μg/kg)至100微克每公斤體重(μg/kg)。此外，若該化合物為口服投藥，則本發明化合物之每日劑量範圍為0.01微克每公斤體重(μg/kg)至100毫克每公斤體重(mg/kg)。

本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類可單獨使用，但一般而言係以醫藥組成物方式投藥，其中本化合物/鹽類(活性成分)係結合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體。常見之適用醫藥配方之選擇與製備方法係揭示於例如，“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”,M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988。

依據投藥方式，本發明醫藥組成物較佳之情況為包含由0.05至99%W(重量百分比)，更佳之情況為由0.05至80%w，尤佳之情況為由0.10至70%w，最佳之情況為由0.10至50%w之活性成分，其中所有的重量百分比係依據總組成物之重量為基準。

本發明亦提供醫藥組成物，包含如前述所定義式(I)化合物，係選自於由：(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基呋喃-2-羧酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯，以及(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯，或其醫藥上可接受鹽類組成之族群，並結合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體。

本發明更提供一種製備本發明醫藥組成物之方法，包含將本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。

醫藥組成物可局部投藥(例如，至皮膚、肺臟與/或呼吸道)，以如乳霜、溶液、懸浮液、七氟烷烴(HFA)氣膠與乾燥粉末配方，如配製於名為吸入器裝置中之配方等形式；或全身性投藥，例如口服藥錠、膠囊、糖漿、粉末或細粒形式；或非經腸胃投藥，以用於注射之無菌溶液、懸浮液或乳化物形式(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、血管內注射或輸液)；或於直腸投予栓劑形式。

本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類之乾粉配方與加壓式HFA噴霧，可以口或鼻吸入方式頭藥。在吸入投藥方面，化合物/鹽類較佳經微細分散化處理。經微細分散之化合物/鹽類較佳具有質量中間數直徑小於10微米(μm)，且可經分散劑協助懸浮於推進劑混合物中，如C₈ -C₂₀ 脂肪酸或其鹽類(例如，油酸)、膽鹽、磷脂質、烷基醣類、過氟化或聚乙氧基化界面活性劑，或其他醫藥上可接受之分散劑。

本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可以乾粉吸入劑方式給藥。吸入劑可為單劑量或多劑量吸入劑，且可為呼吸促動型乾粉吸入劑。

一種可能性為將微細分散之化合物/鹽類與載體物質，例如單、雙或多醣、醣醇或另一多元醇(polyol)混合。適用之載體為糖類，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖(raffinose)、松三糖(melezitose)、乳糖醇(lactitol)、麥芽糖醇(maltitol)、海藻糖(trehalose)、蔗糖、甘露醇(mannitol)；以及澱粉。或者，該經微細分散之化合物/鹽類可包覆上另一物質。粉末混合物亦可分裝於硬膠囊中，每一者含有所希望劑量之活性成分。

另一可能性為將微細分散之化合物/鹽類加工入球體內，其會於吸入過程中破裂。此球體化粉末可填入多劑型吸入劑儲藥槽中，如習知之，其中投劑單元可定量所希望之藥量，之後被病患吸入。藉由此系統，活性成分無論有無結合載體物質，均可送入病患體內。

在口服投藥方面，本發明化合物(或其醫藥上可接受鹽類)可與佐劑或載體混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇(sorbitol)、甘露醇；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或澱粉果膠(amylopectin)；纖維素衍生物；結合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；及/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及其類似物，並隨即壓製成藥錠。若需要經包覆藥錠，如前述製備之核心可經濃縮糖類溶液塗覆，其可包含如阿拉伯膠、明膠、滑石與二氧化鈦。或者，該藥錠可塗覆一溶於易揮發有機溶劑之適用聚合物。

在製備軟膠囊方面，本發明化合物(或其醫藥上可接受鹽類)可與如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊可內含該化合物/鹽類細粒，使用前述藥錠之賦形劑。本發明化合物之水性或半固態配方亦可填充至硬膠囊中。

口服用之液體製劑可為糖漿或懸浮液形式，例如含有本發明化合物之溶液、糖類調和物，及乙醇、水、甘油與聚乙二醇之混合物。任擇地，此類液體製劑可包含增色劑、香味劑、糖精(saccharine)及/或作為增稠劑之羧甲基纖維素，或其他熟習此技術領域者所知之賦形劑。

本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可組合其他化合物投藥，以用於治療上述病症之用途。

本發明因此更相關於一種組合式治療，其中本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類之醫藥組成物或配方，係同時或依序或與另一藥劑或試劑組合投藥，以治療一或更多所列之病症。

尤其是，在治療發炎性疾病方面，例如(但不侷限於此)類風濕性關節炎、骨關節炎(osteoarthritis)、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬(psoriasis)與發炎性腸症，本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類可結合下列藥劑：非固醇類抗發炎用藥(以下稱為NSAIDs)，包括非選擇性環氧化酶COX-1/COX-2抑制劑，可局部性或全身性給藥(例如匹羅斯康(piroxicam)、雙氯芬(diclofenac)、丙酸，例如那波松(naproxen)、福畢普芬(flurbiprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮普芬(ketoprofen)與衣布普芬(ibuprofen)、滅酸鹽(fenamates)，如甲滅酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、蘇林達(sulindac)、吖丙嗪酮(azapropazone)、吡唑啉酮，如苯基保太松、水楊酸鹽，例如阿司匹靈)；選擇性COX-2抑制劑(例如美羅司康(meloxicam)、思來考昔(celecoxib)、羅芙考昔(rofecoxib)、凡迪考昔(valdecoxib)、錄麻考昔(lumarocoxib)、愛瑞考昔(arecoxib)與依托考昔(etoricoxib))；環氧化酶抑制一氧化氮提供者(CINODs)；腎上腺醣皮質激素(無論局部、口服、肌肉注射、靜脈注射或關節內注射途徑給藥)；甲胺蝶呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；羥基氯喹啉；d-盤尼西林胺；金諾芬(auranofin)或其他非口服或口服金製劑；止痛劑；雙醋瑞因(diacerein)；關節內治療，例如玻尿酸衍生物；以及營養補充物，例如葡萄糖胺。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與細胞生長激素，或細胞激素功能性協同劑或拮抗劑(包括作用於細胞生長激素訊息路徑之藥劑，例如SOCS系統調節劑)之組合，該協同劑或拮抗劑包括α-、β-與γ-干擾素；第一型類胰島素生長因子(IGF-1)；介白素(IL)，包括IL1至17，與介白素拮抗劑或抑制劑，例如阿那白滯素(anakinra)；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，例如抗-TNF單株抗體(例如因福立美(infliximab)；阿達力美(adalimumab)與CDP-870)與TNF受體拮抗劑，包括免疫球蛋白分子(例如依那西普(etanercept))及低分子量藥劑，例如戊氧菲林(pentoxyfylline)。

此外，本發明係相關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類與標靶B淋巴球之單株抗體(例如CD20(瑞圖西美(rituximab))、MRA-aIL16R與T-淋巴球、CTLA4-Ig、HuMax I1-15)之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與趨化激素受體功能調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10與CCR11(針對C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4與CXCR5(針對C-X-C家族)及CX₃ CR1(針對C-X₃ -C家族)之拮抗劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與間質金屬蛋白酶(MMPs)，亦即基質溶解素(stromelysins)、膠原蛋白酶與膠分解酶(gelatinases)，以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)等之抑制劑；特別是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、基質溶解素-1(MMP-3)、基質溶解素-2(MMP-10)與基質溶解素-3(MMP-11)及MMP-9與MMP-12，包括四環黴素試劑，之組合。

本發明更相關於以本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與白三烯(leukotrienes)生合成抑制劑、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；地帕西(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三-丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886與BAY x 1005，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與白血球間素(LT)B4、LTC4、LTD4與LTE4之受體拮抗劑，係選自於酚噻嗪-3-基，例如L-651,392；胺基化合物，例如CGS-25019c；苯噁胺，例如昂唑司特(ontazolast)；苯甲醯胺，例如BIIL 284/260；以及化合物如薩福盧卡(zafirlukast)、阿普卡(ablukast)、蒙特盧卡(montelukast)、普昂盧卡(pranlukast)、凡盧卡(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、依拉盧卡(iralukast)(CGP 45715A)與BAY x 7195所組成之族群，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃原質，包括茶鹼與胺非林(aminophylline)；選擇性PDE異構酶抑制劑，包括PDE4抑制劑，係異構型PDE4D之抑制劑，或PDE5抑制劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與組織胺第一型受體拮抗劑，例如西特辛(cetirizine)、羅他定(loratadine)、地所羅他定(desloratadine)、菲所芬那定(fexofenadine)、阿伐司汀(acrivastine)、特芬那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿拉司汀(azelastine)、左卡巴司汀(levocabastine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、察異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)，或咪唑司汀(mizolastine)，之組合；係口服、局部或非經腸胃使用。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與質子幫浦抑制劑(例如歐米普唑(omeprazole))或胃保護型組織胺第二型受體拮抗劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與組織胺第四型受體拮抗劑之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與α-1/α-2腎上腺素受體協同劑血管收縮擬交感神經藥劑(vasoconstrictor sympathomimetic agent)，例如丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素、苯基丙醇胺、麻黃素(ephedrine)、偽麻黃素(pseudoephedrine)、萘甲唑啉氯化氫、羥甲唑啉氯化氫、四氫唑啉氯化氫、二甲苯甲唑啉氯化氫、曲馬唑啉(tramazoline)氯化氫或乙基正腎上腺素氯化氫，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與抗膽鹼激導性劑，包括蕈毒鹼受體(muscarinic receptor；M1、M2與M3)拮抗劑，例如阿托品(atropine)、東莨菪鹼(hyoscine)、甘吡咯酸鹽(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌崙西平(pirenzepine)或泰樂西平(telenzepine)，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與β-腎上腺素受體協同劑(包括β受體第1-4型)，例如異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西納林(orciprenaline)、甲磺酸比拖特羅(bitolterolmesylate)，或吡布特羅(pirbuterol)，或其對掌鏡像異構物，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與色酮(chromone)，例如色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈米多羅鈉(nedocromil sodium)之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與細胞核內荷爾蒙受體，如PPARs之調控藥劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與免疫球蛋白(lg)或Ig製備物或拮抗劑或Ig功能調節抗體，例如抗-IgE(例如歐馬紮美(omalizumab))，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與另一全身性或局部應用之抗發炎藥劑，例如沙力竇邁(thalidomide)或其衍生物，視黃醇(retinoid)、二羥基蒽酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與胺柳酸(aminosalicylates)與磺胺吡啶，例如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、巴柳氮(balsalazide)，與歐沙拉嗪(olsalazine)；以及免疫調節劑，例如硫嘌呤類(thiopurines)，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與抗菌劑，例如盤尼西林衍生物、四環黴素、大環內酯(macrolide)、β-內醯胺、氟喹啉酮、甲硝唑(metronidazole)、吸入性胺基葡萄醣苷；抗病毒試劑，包括無環鳥苷(acyclovir)、凡樂(famciclovir)、伐昔韋洛(valaciclovir)、甘席韋洛(ganciclovir)、西多夫韋(cidofovir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、瑞巴凡(ribavirin)、紮那馬(zanamavir)與歐達馬(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如印地那韋(indinavir)、納福那韋(nelfinavir)、瑞他那韋(ritonavir)與撒昆那韋(saquinavir)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷(didanosine)、拉脈優錠(lamivudine)、司達優錠(stavudine)、札西他賓(zalcitabine)或季朵優錠(zidovudine)；或非核苷酸反轉錄酶抑制劑，例如尼韋拉平(nevirapine)或依伐韋倫(efavirenz)，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與心血管藥劑，例如鈣離子通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑；降脂劑，例如司他丁(statin)或纖維酸鹽(fibrate)；血球細胞型態調節劑，例如己酮茶鹼(pentoxyfylline)；血栓溶解劑，或抗凝血劑，例如血小板凝集抑制劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與CNS藥劑，例如抗抑鬱劑(例如舍曲林(sertraline))、抗巴金森氏症藥物(例如丙炔苯丙胺(deprenyl)、L-多巴、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克所(pramipexole)、MAOB抑制劑，例如撒拉金(selegine)與拉賽格林(rasagiline)、comP抑制劑，例如他司馬(tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁協同劑、多巴胺協同劑或神經性一氧化氮合成酶抑制劑)，或抗阿茲海默氏症藥物，例如多尼潘(donepezil)、瑞他斯脈(rivastigmine)、他可寧(tacrine)、COX-2抑制劑、丙酮茶鹼(propentofylline)或美曲磷脂(metrifonate)，之組合。

本發明更相關於以本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與治療急性或慢性疼痛藥劑，例如中樞或周邊作用鎮痛劑(例如鴉片鹼或其衍生物)、卡馬西平(carbamazepine)、芬尼同(phenytoin)、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其他抗抑鬱劑、對乙醯基胺基酚(paracetamol)，或非固醇類抗發炎藥劑，之組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與非口服或局部應用(包括吸入型)之局部麻醉劑，例如力諾卡因(lignocaine)或其衍生物，之組合。

本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，亦可與抗骨質疏鬆藥劑，包括荷爾蒙藥劑，例如拉羅斯芬(raloxifene)，或雙磷酸鹽(biphosphonate)，例如阿倫膦酸鹽(alendronate)組合。

本發明更相關於本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類與：(i)胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)介白素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)黏著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)細胞自溶酵素(cathepsin)；(vii)激酶抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑(例如Btk、Itk、Jak3或MAP，例如吉菲替尼(Gefitinib)或依馬替尼(Imatinib)甲磺酸鹽)、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶如p38、JNK、蛋白激酶A、B或C，或IKK之抑制劑)，或參與調節細胞週期之激酶(例如周期素依賴性激酶)；(viii)葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶抑制劑；(ix)激肽(kinin)-B₁ -或B₂ -受體拮抗劑；(x)抗痛風劑，例如秋水仙素(colchicine)；(xi)黃原質(xanthine)氧化酶抑制劑，例如安洛普諾(allopurinol)；(xii)促尿酸排泄劑(uricosuric agent)，例如彼洛喜(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)或磺吡酮或苯溴馬龍(benzbromarone)；(xiii)生長激素促泌素；(xiv)變形生長因子(TGFβ)；(xv)血小板源生長因子(PDGF)；(xvi)纖維母細胞生長因子，例如鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)；(xvii)顆粒球巨嗜細胞聚落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor；GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳膏(capsaicin cream)；(xix)速激肽(tachykinin) NK₁ 或NK₃ 受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(托內登(talnetant))或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)化學引誘劑受器-同源分子表達於TH2細胞，(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38抑制劑；(xxv)類鐸受體(Toll-like receptors；TLR)功能調節劑；(xxvi)嘌呤受體(purinergic receptors)活性調節劑，例如P2X7；(xxvii)轉錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)腎上腺醣皮質激素受體協同劑，組合。

在本發明之另一觀點中，係提供(固定劑量)如前面所定義之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，與一或更多藥劑(例如用於治療COPD、氣喘或過敏性鼻炎者)之組合，該藥劑係獨立地選自於：

●　選擇性β₂ 腎上腺素受體協同劑(例如奧西普那林(metaproterenol)、異丙特醇(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、奧丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西納林(orciprenaline)、甲磺酸比拖特羅(bitolterol mesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或因塔特羅(indacaterol))；

●　磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE4抑制劑)；

●　蛋白酶抑制劑(例如嗜中性白血球彈性酵素或基質金屬蛋白酶MMP-12抑制劑)；

●　抗膽鹼激素藥劑；

●　趨化激素受體功能調節劑(例如CCR1受體拮抗劑)；以及

●　激酶功能抑制劑(例如p38激酶或IKK)；

以及任擇地一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明亦提供一種醫藥產品，包含有一第一活性成分製劑，其為如前述定義之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，以及一第二活性成分製劑，其為：

●　選擇性β₂ 腎上腺素受體協同劑；

●　磷酸二酯酶抑制劑；

●　蛋白酶抑制劑；

●　抗膽鹼激素藥劑；

●　趨化激素受體功能調節劑；以及

●　激酶功能抑制劑；

其中本發明製備物係同時、依序或個別投至有需要之病患。

在另一觀點中，本發明係提供一種套組，包含有一第一活性成分製劑，其為如前述定義之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，以及一第二活性成分製劑，其為：

●　選擇性β₂ 腎上腺素受體協同劑；

●　磷酸二酯酶抑制劑；

●　蛋白酶抑制劑；

●　抗膽鹼激素藥劑；

●　趨化激素受體功能調節劑；以及

●　激酶功能抑制劑；

以及用於同時、依序或個別投予該製劑至有需要病患之用藥指示。

本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類，亦可與現今之癌症治療藥物組合，例如適用之藥劑包括：

(i)抗增生/抗腫瘤藥物或其組合物，如用於內科腫瘤學，例如烷化劑(例如用於醫療腫瘤學，如烷基化試劑(如順鉑、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、硝基化芥氣、威克瘤(melphalan)、苯丁氯氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)或硝基尿素)；抗代謝物(如抗葉酸，如氟嘧啶類似物5-氟脲嘧啶或替加福(tegafur)、雷替曲賽(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羥基尿素、金賽他賓(gemcitabine)紫杉醇(paclitaxel))；抗腫瘤抗生素(如蒽環類如阿黴素(adriamycin)、平陽黴素(bleomycin)、去氧比星(doxyrubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、達汀黴素(dactinomycin)或米拉黴素(mithramycin))；抗有絲分裂試劑(例如如長春花生物鹼(vinca alkaloid)如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地新(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)，或石斛鹼(taxoid)如汰癌勝(taxol)或泰所地(taxotere))；或拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托伯苷(etoposide)、替尼伯苷(teniposide)、胺苯吖啶(amsacrine)、托伯替康(topotecan)或喜樹鹼(camptothecin))；

(ii)細胞生長抑制藥劑，例如抗雌激素(例如他莫斯芬(tamoxifen)、拓瑞米芬(toremifene)、拉羅西芬(raloxifene)、卓羅西芬(droloxifene)或碘西芬(iodoxyfene))、雌激素受體向下調控劑(例如復維司卓(fulvestrant))、抗雄性激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟它醯胺(flutamide)、尼路醯胺(nilutamide)或環丙孕酮(cyproterone)醋酸鹽)、LHRH拮抗劑或LHRH協同劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、魯普瑞林(leuprorelin)或布舍瑞林(buserelin))、牛孕酮(progestogen)(例如甲地孕酮(megestrol)醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(例如瑞寧得(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏率唑(vorazole)或伊美西坦(exemestane))或5α-還原酶抑制劑，例如柔沛(finasteride)；

(iii)可抑制癌細胞入侵之試劑(如金屬蛋白酶抑制劑如，美瑞馬坦(marimastat)或尿激酶血纖維蛋白溶解酶活化劑受體功能抑制劑)；

(iv)生長因子功能抑制劑，如：生長因子抗體(如抗-erb b2抗體曲妥珠美(trastuzumab)，或抗-erb b1抗體西圖司美(cetuximab)[C225])，法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，酪胺酸激酶抑制劑，或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，內皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如N -(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(金菲替尼(gefitinib)、AZD1839)、N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(而羅替尼(erlotinib)，OSI-774)，或6-丙烯醯胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹g啉-4-胺(CI 1033))，血小板-衍生生長因子家族抑制劑，或肝細胞生長因子家族抑制劑；

(v)抗血管新生試劑，如可抑制血管內皮生長因子作用者(如抗-血管內皮細胞生長因子抗體，倍伐西美(bevacizumab)，揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354之化合物)，或經由另一機制作用之化合物(如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素(integrin)αvβ3功能抑制劑或血管生成抑制素(angiostatin))；

(vi)血管傷害試劑如康伯斯坦(combretastatin)A4，或揭示於WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213者；

(vii)用於反義股療法(antisense therapy)之試劑，例如導向上述標的基因之一者，如ISIS 2503標靶者，一抗-ras反義股；

(viii)用於基因療法之試劑，如置換不正常基因之療法，如不正常之p53或不正常之BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因-引導酵素前驅藥物療法)法，如使用於胞嘧啶去胺基酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶酵素法，以增進病患對於化學療法或放射療法之耐受度，如多重抗藥性基因療法；或

(ix)用於免疫療法之試劑，如體外與體內之方法，增進病患腫瘤細胞之免疫性，如轉染細胞激素如介白素2、介白素4，或顆粒細胞巨噬體群落刺激因子、降低T-細胞反應低落法、使用轉染免疫細胞法如細胞激素-轉染樹突細胞法、使用細胞激素-轉染腫瘤細胞株法，以及使用抗原發性抗體法。

本發明將以下列範例進行更進一步之說明，使用下列縮寫：

EtOAc　乙酸乙酯

HCl　氫氯酸

H₂ S　硫化氫

CH₂ Cl₂ 　二氯甲烷(DCM)

DMF　N,N -二甲基甲醯胺

NaH　氫化鈉

MgSO₄ 　硫酸鎂

NaNO₂ 　亞硝酸鈉

K₂ CO₃ 　碳酸鉀

SnCl₂ 　氯化錫(II)

NaOH　氫氧化鈉

Na₂ SO₄ 　硫酸鈉

NH₄ Cl　氯化銨

DIEA　二異丙基乙胺

DME　二甲醚

DCM　二氯甲烷

DMSO　二甲基亞碸

EtOH　乙醇

Et₂ O　乙醚

THF　四氫呋喃

TFA　三氟醋酸

HCl　氫氯酸

NaHCO₃ 　碳酸氫鈉

Et₃ N　三乙胺

MeOH　甲醇

MeCN/　乙腈

CH₃ CN

EDTA　乙烯二胺四醋酸

NMP　N-甲基吡咯烷

conc.　經濃縮

rt．．．室溫

h．．．小時

min．．．分鐘

M．．．莫耳濃度

MS．．．質譜學

APCI．．．大氣化學離子化法

ESI．．．電灑離子化法

NMR．．．核磁共振

SCX．．．使用硫酸吸附劑之固相萃取

HPLC．．．高效能液相層析儀

LC-MS．．．使用質譜偵測之液相層析儀

一般方法

NMR光譜係以Varian Mercury-VX 300 MHz儀器或Varian Inova 400MHz儀器紀錄。氯仿-d (H 7.26 ppm)、丙酮-d ₆ (H 2.05 ppm)、乙腈-d ₃ (δ_H 1.94 ppm)或DMSO-d ₆ (H 2.50 ppm)之中央尖峰係用於作為內標準品。

下列方法係用於進行LC/MS分析：儀器Agilent 1100；管柱為Waters Symmetry 2.1 x 30 mm；Mass APCI；流速0.7 mL/分鐘；波長254 nm；溶劑A：水+0.1% TFA；溶劑B：乙腈+0.1% TFA；梯度15-95%/B2.7分鐘，95% B 0.3分鐘。

管柱層析法係使用矽膠管柱(0.040-0.063 mm,Merck)。

就製備級HPLC而言，不論是KR-100-5-C18管柱(250 x 20 mm,Akzo Nobel)，以及乙腈/水(0.1% TFA)混合物，流速為10 ml/分鐘，或是Prep MS C₁₈ OBD^TM 管柱，5μm，19 x 50 mm(乙腈/水/0.1% NH₃ )，流速為20 ml/分鐘，皆可使用。UV=254 nm或220 nm係用於偵測。

除非另有說明，起始物質皆為商業上可購得。所有溶劑與市售試劑皆為實驗室等級，並於到貨時立即使用。

中間產物1 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮

在1000 mL圓底錐形瓶中，地塞米松(dexamethasone)(10 g，25.48 mmol)懸浮於EtOAc(400 mL)與乙醇(100 mL)中，並加入三(三苯基膦)氯化銠(I)(威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)，2.5 g，2.70 mmol)，使用磁性攪拌子。混合物於室溫之氫氣環境下(1 atm)劇烈攪拌1週，並加入另外1.0 g催化劑。反應繼續進行一週，所得混合物於真空下濃縮，得固體，懸浮於DCM中(100 ml)，懸浮液經過濾。所得固體以三部分DCM(50 ml)清洗，並於燒結機(sinter)中風乾，得9.6 g目標化合物，係灰白色固體。APCI-MS m/z: 395[MH⁺ ]。

中間產物2 ( 8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-10,13,16-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

在500 mL圓底錐形瓶中，中間產物1(9.5 g，24.08 mmol)溶於THF(200 mL)，並於室溫下加入80 ml之過碘酸(10.98 g，48.17 mmol)水溶液。所得混合物於相同溫度下攪拌2小時，真空下移除有機溶劑，所得濕式漿液經水稀釋(100 ml)。所得固體經過濾、於濾紙上以水清洗，並於燒結機中風乾，得9.0 g灰白色希望之產物。APCI-MS m/z: 381[MH⁺ ]。

中間產物3 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R,Z)-9-氟-11,17-二羥基-2-(羥基甲烯)-10,13,16-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

在1000 mL圓底錐形瓶中，配備磁性攪拌子與迴流冷凝器，加入氫化鈉(60%溶於礦物油中，10.32 g，236.56 mmol)與無水THF(150 mL)，產生白色懸浮物，並於室溫氬氣環境下攪拌。依序加入中間產物2(9 g，23.66 mmol)與甲酸乙酯(96 mL，1182.81 mmol)，所得混合物於相同溫度下攪拌約2小時。小心地加入2M NaOH(50 ml)以中止反應，所得混合物攪拌5分鐘，並隨即移至一分液漏斗中，使各相分離。收集水相，有機相以40 ml之2M NaOH萃取。合併之水相以水(50 ml)稀釋、以Et₂ O(50 ml)清洗，並以4M HCl(90 ml)酸化。產物以EtOAc(2x150 ml)萃取，合併之有機相以飽和食鹽水(100 ml)清洗，並以Na₂ SO₄ 除水。有機相經過濾，並於真空下揮發，得7.2 g所希望之橙色泡沫體，直接用於下一步驟而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 409[MH⁺ ]。

中間產物4 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

在500mL圓底錐形瓶中，中間產物3(7.2 g，17.63 mmol)溶於醋酸(100 mL)，且溶液以氮氣N₂ 進行除氣。室溫下加入2-氟-5-肼基吡啶(2.465 g，19.39 mmol)，混合物以磁性攪拌子攪拌30分鐘。溶液經冷凍乾燥至隔日，產生8.7g所希望之產物，為橙色固體。APCI-MS m/z: 500[MH⁺ ]。

中間產物5 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

在100 mL圓底錐形瓶中，中間產物4(8.7 g，17.62 mmol)溶於DMF(20 mL)，並於室溫下加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI，5.71 g，35.23 mmol)。待氣體排放完畢，該混合物係攪拌於密封錐形瓶中至隔日。之後灌入硫化氫(H₂ S)使溶液產生氣泡10分鐘，所得溶液繼續攪拌10分鐘。溶液於分液漏斗中加至200 ml 1M HCl中，混合物以EtOAc(2x150 ml)萃取。合併之有機相以0.5 M HCl(3x100 ml)與飽和食鹽水(40 ml)清洗，隨即以Na₂ SO₄ 除水、過濾，有機溶劑於真空下揮發，得9.0 g希望之產物，為橙色泡沫體，用於下一步驟而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 516[MH⁺ ]。

中間產物6 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶 -3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1-(丙醯基氧基)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

在50 mL圓底錐形瓶中，將中間產物5(0.1 g，0.19 mmol)與三乙基胺(0.067 mL，0.48 mmol)溶於DCM(10 mL)中，並於室溫下加入丙醯氯(0.038 g，0.41 mmol)。持續攪拌10分鐘。加入N ₁ -乙基-N ₂ ,N ₂ -二甲基乙烷-1,2-二胺(0.091 mL，0.58 mmol)，且混合物於相同溫度下繼續攪拌10分鐘。反應混合物以DCM稀釋至總體積25 ml，所得混合物以1M HCl(2x20 ml)與飽和食鹽水清洗(10 ml)。有機相以Na₂ SO₄ 除水，濾除乾燥劑，有機溶劑於真空下揮發，得99 mg希望之化合物，為黃色半固體狀。APCI-MS m/z:572[MH⁺ ]。

中間產物7 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1-[(1,3-噁唑-4-基羰基)氧基]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備，並起始於中間產物5。APCI-MS m/z: 611[MH⁺ ]。

中間產物8 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(4-氟苯基)-1,11-二羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物5所描述之相同流程製備。APCI-MS m/z: 515[MH⁺ ]。

中間產物9 (6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮

在250 mL圓底錐形瓶中，將(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(6α-甲基普地索隆(6α-methylprednisolon)，4.3 g，11.48 mmol)懸浮於EtOAc(80 mL)且反應混合物以乙醇(20.0 mL)稀釋。加入三(三苯基膦)氯化銠(I)(威爾金森催化劑，1 g，1.08 mmol)與磁性攪拌子，反應錐形瓶於室溫氫氣環境下(1atm)劇烈攪拌一週。反應混合物以玻璃過濾漏斗過濾之，濾液於真空下濃縮，得4.07 g希望之化合物，為淡棕色固體，用於下一步驟而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 377[MH ⁺ ]。

中間產物10 (6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羥基-6,10,13-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

此化合物係依據中間產物2所描述之流程製備，並起始於中間產物9。APCI-MS m/z: 363[MH⁺ ]。

中間產物11 (6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R,Z)-11,17-二羥基-2-(羥基甲烯基)-6,10,13-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

此化合物係依據中間產物3所描述之流程製備，並起始於中間產物10。APCI-MS m/z: 391[MH⁺ ]。

中間產物12 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

此化合物係依據中間產物4所描述之流程製備，並起始於中間產物11。APCI-MS m/z: 482[MH⁺ ]。

中間產物13 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S- 酸

此化合物係依據中間產物5所描述之流程製備，並起始於中間產物12。APCI-MS m/z: 498[MH⁺ ]。

中間產物14 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1-(丙醯基氧基)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備，並起始於中間產物13。APCI-MS m/z: 554[MH⁺ ]。

中間產物15 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)- 11-羥基-1-[(甲氧基乙醯基)氧基]-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備,並起始於中間產物13。APCI-MS m/z: 570[MH⁺ ]。

中間產物16 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1-[(1,3-噁唑-4-基羰基)氧基]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備,並起始於中間產物13。APCI-MS m/z: 593[MH⁺ ]。

中間產物17 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-[(環丙基羰基)氧 基]-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備，並起始於中間產物13。APCI-MS m/z: 566[MH⁺ ]。

中間產物18 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-氟-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

在1000 mL圓底錐形瓶中，將2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-氟-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-氧乙基醋酸酯(氟氫可的松(Fludrocortisone)-21-醋酸酯，22.8 g，53.97 mmol)懸浮於MeOH(200 mL)中，懸浮物以氮氣除氣。將2M氫氧化鈉(40.5 mL，80.95 mmol)加入溶液中，混合物攪拌10分鐘。溶液中加入4M HCl(20 ml，80 mmol)並於真空下移去MeOH。所得殘餘物溶於THF(200 ml)，室溫下加入正過碘酸(15.99 g，70.16 mmol)之水溶液(40 ml)，所得混合物攪拌1小時。加入100 ml水，且有機溶劑於真空下移除。另外加入100 ml水於水性殘餘物中，所得固體以過濾法收集、以清水(2x200 ml)清洗，並於燒結機中風乾，接著於真空下乾燥之，得20g希望之化合物，為灰白色固體。APCI-MS m/z: 367[MH⁺ ]。

中間產物19 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R,Z)-9-氟-11,17-二羥基-2-(羥基甲烯基)-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

在攪拌之氫化鈉(6.55 g，272.91 mmol)之THF(130 mL)懸浮液(10.9 g，60%懸浮於礦物油)中，分2-3次加入中間產物18(10 g，27.29 mmol)，隨後加入甲酸乙酯(111 mL，1364.54 mmol)。混合物於室溫氬氣環境下攪拌約2小時。仔細地加入2M NaOH(50 ml)中止反應，各相分離出。有機相係以額外之2x20 ml 2M NaOH萃取。合併之水相以水(15 ml)稀釋、經Et₂ O(40 ml)清洗，並以4M HCl酸化。產物以EtOAc(3x100 ml)萃取，合併之有機相以飽和食鹽水(30 ml)清洗、Na₂ SO₄ 除水，過濾並於真空下揮發，得8.6 g希望之產物，為橙色半固體，直接用於下一步驟而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 395[MH⁺ ]。

中間產物20 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

在500 mL圓底錐形瓶中，將中間產物19(10 g，25.35 mmol)溶於醋酸(100 mL)中，溶液以氮氣除氣5分鐘。室溫下加入2-氟-5-肼基吡啶(3.22 g，25.35 mmol)，所得混合物攪拌15分鐘。所得溶液經冷凍乾燥至隔日，且所得材料懸浮於EtOAc中(40 ml)，並於室溫下另外攪拌10分鐘。所得固體以過濾方式分離，以EtOAc(10 ml)清洗，最後於玻璃過濾漏斗上以氣流乾燥之，得6.9 g固體希望之產物。APCI-MS m/z: 486[MH⁺ ]。

中間產物21 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物5所描述之流程製備，並起始於中間產物20。APCI-MS m/z: 502[MH⁺ ]。

中間產物22 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1-{[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]氧基}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

將中間產物21(0.3 g，0.6 mmol)溶於DCM(10 ml)，並於室溫下加入三乙基胺(0.165 ml，1.2 mmol)。混合物預先攪拌3分鐘，再分次加入(R )-四氫呋喃-2-羰基氯化物(J. Chem. Soc,Perkin Trans. 1,2002,571-576)(0.15g，1.2mmol)之DCM(1 ml)溶液，混合物繼續攪拌15分鐘。加入N ₁ -乙基-N ₂ ,N ₂ -二甲基乙烷-1,2-二胺(0.305 ml，2.04 mmol)，混合物繼續攪拌20分鐘。混合物以DCM(20 ml)稀釋，以2N HCl(2次20 ml)、飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉除水。經過濾後，溶劑減壓揮發，得0.4 g粗產物，直接使用而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 600[MH⁺ ]。

中間產物23 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(四氫呋喃-3-基羰基)氧基]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物22所描述之流程製備，並起始於中間產物21。APCI-MS m/z: 600[MH⁺ ]。

中間產物24 ( 1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1-{[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氧基}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物22所描述之流程製備，並起始於中間產物21。APCI-MS m/z: 600[MH⁺ ]。

中間產物25 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

在1000 mL圓底錐形瓶中，將(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(10.4 g，28.69 mmol)懸浮於MeOH中(200 mL)，並加入正過碘酸(9.81 g，43.04 mmol)之水溶液(200 mL)，得無色溶液。混合物攪拌45分鐘後，另外加入3 g正過碘酸，繼續攪拌一小時。真空下移除MeOH，殘餘水性混合物以200ml水稀釋。所得固體以過濾法分離，並於燒結機中風乾，得8.1 g希望之化合物，為白色固體。APCI-MS m/z: 349[MH⁺ ]。

中間產物26 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-2-甲醯-11,17-二羥基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸

攪拌中之氫化鈉(5.73 g，143.5 mmol，60%懸浮於礦物油)之THF(100 ml)懸浮液，於氬氣下小量加入中間產物25(5.00 g，14.35 mmol)。5分鐘後，加入甲酸乙酯(58.4 ml，717.5 mmol)，並於室溫下持續攪拌至隔日。混合物以甲酸中止反應，得一黏稠懸浮液，並加入NaOH水溶液(2M，50 ml)。混合物於室溫下攪拌10分鐘，各相分離出，移除有機相。水相以濃HCl水溶液酸化，並以乙酸乙酯(3次50 ml)萃取。合併之有機相以硫酸鈉除水、過濾，溶劑減壓揮發，得目標化合物(5.65 g)，為黃色固體。APCI-MS m/z: 377[MH⁺ ]。

中間產物27 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-1,11-二羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

將中間產物26(4.2 g，11.16 mmol)溶於醋酸(30 mL)中，加入(4-氟苯基)肼氯化氫(2.177 g，13.39 mmol)，接著加入醋酸鈉(0.783 mL，14.50 mmol)，最後以水(8ml)稀釋。於室溫下攪拌2小時後，混合物於真空下濃縮，將液體殘餘物倒入EtOAc(200 ml)與水(150 ml)中。移出水相，有機相以2M NaOH(3x90 ml)清洗，合併之水相經酸化並以EtOAc(3次100 ml)萃取。合併之有機相以飽和食鹽水(100 ml)清洗，Na₂ SO₄ 除水，並真空濃縮，得4.2g目標化合物，為淡棕色泡沫體。APCI-MS m/z: 467[MH⁺ ]。

中間產物28 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-1,11-二羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

在25 mL圓底錐形瓶中，將中間產物27(0.2 g，0.43 mmol)溶於DMF(3 ml)，並加入1,1-羰基二咪唑(0.139 g，0.86 mmol)。所得溶液於室溫下攪拌至隔日。以H₂ S(g)使溶液產生氣泡5分鐘，混合物繼續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入1M HCl(15 ml)，所得固體部分以過濾法分離，以清水清洗並乾燥之，得0.2 g希望之粗產物，用於下一步驟而不另進行任何純化。APCI-MS m/z: 483[MH⁺ ]。

中間產物29 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(四氫呋喃-2-基羰基)氧基]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係製備自中間產物28與四氫呋喃-2-羰基氯化物(J. Chem. Soc,Perkin Trans. 1,2002,571-576)，依據中間產物22所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 581[MH⁺ ]。

中間產物30 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-[(環丙基羰基)氧基]-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

將中間產物20(0.1 g，0.21 mmol)溶於DCM(4mL)，加入三乙基胺(0.09 ml，0.65 mmol)，混合物攪拌5分鐘後，室溫下加入環戊烷羰基氯化物(0.035 ml，0.39 mmol)之DCM溶液(1ml)，混合物攪拌30分鐘。加入N ₁ ,N ₁ ,N ₂ -三甲基乙烷-1,2-二胺(0.12 ml，0.94 mmol)，混合物於相同溫度下繼續攪拌25分鐘。反應混合物以DCM(10 ml)稀釋，並以1M HCl(2x10 ml)與飽和食鹽水(20 ml)清洗。有機相以Na₂ SO₄ 除水，過濾，並於真空下揮發，得110 mg目標化合物。APCI-MS m/z: 554[MH⁺ ]。

中間產物31 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-[(環丙基羰基)氧基]-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧酸

此化合物係依據中間產物27與中間產物30所描述之流程製備，並起始於中間產物26與環戊烷羰基氯化物。APCI-MS m/z: 536[MH⁺ ]。

中間產物32 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-1-[(呋喃-2-基羰基)氧基]-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸

此化合物係依據中間產物6所描述之流程製備，並起始於中間產物13。APCI-MS m/z: 592[MH⁺ ]。

範例1 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

在250 mL圓底錐形瓶中，將中間產物5(8.8 g，17.07 mmol)溶於DCM(80 mL)，並加入三乙基胺(5.91 mL，42.67 mmol)。將2-甲氧基乙醯基氯化物(3.89 g，35.84 mmol)加入經攪拌混合物中，隨後於水浴槽中冷卻，且混合物攪拌10分鐘。加入N ₁ -乙基-N ₂ ,N ₂ -二甲基乙烷-1,2-二胺(3.48 mL，22.19 mmol)，混合物繼續攪拌10分鐘。加入60%溴氟甲烷(4.82 g，25.60 mmol)之DMF溶液，接著加入三乙基胺(2 ml)，反應繼續攪拌30分鐘。所得混合物於真空下濃縮，並於EtOAc(150 ml)與1M HCl(150 ml)中分層。水相以EtOAc(150 ml)萃取，且合併之有機相以0.5M HCl(2x100 ml)、清水(100 ml)與飽和食鹽水(50 ml)清洗。經Na₂ SO₄ 除水後過濾，並於真空下揮發，得泡沫狀粗產物，以矽膠純化(庚烷:EtOAc 3:1至2:1)，得2.9g目標產物，為淡黃色固體。

取小量(0.35g)本材料樣品於製備級HPLC管柱(Kromasil C18，CH3CN/水)中純化，含本化合物部分經冷凍乾燥，得0.26g目標化合物，為無色固體。將固體懸浮於Et₂ O(10 ml)中，懸浮液於室溫下攪拌2小時。固體經過濾分離，得0.23g目標產物，為白色結晶固體。APCI-MS m/z: 620[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.36(1H,s),7.99(1H,m),7.51(1H,s),7.07(1H,dd),6.18(1H,s),6.01-5.76(2H,m),4.45(1H,bs),4.12(2H,s),3.45(3H,s),3.45-3.40(1H,m),3.32(1H,d),2.80(1H,d),2.61(1H,t),2.49-2.19(4H,m),1.96-1.82(2H,m),1.76-1.66(1H,m),1.65-1.51(1H,m),1.41(3H,s),1.41-1.33(1H,m),1.28(1H,bs),1.12(3H,s),1.04(3H,d)。

範例2 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

在小瓶中，將中間產物6(0.05 g，0.09 mmol)與N ,N -二異丙基乙基胺(0.043 mL，0.26 mmol)溶於二噁烷中(3 mL)，並於室溫下加入60%溴氟甲烷(0.033 g，0.17 mmol)之DMF溶液。混合物攪拌60分鐘，且所得粗混合物於真空下濃縮，溶於CH₃ CN/水中(3ml/0.5ml)，並注入製備級HPLC-管柱。含產物之部分經冷凍乾燥，得15 mg希望之化合物，為無色固體。APCI-MS m/z: 604[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.36(1H,s),7.99(1H,m),7.50(1H,s),7.07(1H,m),6.18(1H,s),6.03-5.75(2H,m),4.45(1H,bs),3.41(1H,bs),3.33(1H,d),2.81(1H,d),2.61(1H,t),2.52-2.32(5H,m),2.32-2.21(1H,m),1.96-1.80(2H,m),1.77-1.66(1H,m),1.65-1.51(1H,m),1.41(3H,s),1.41-1.32(1H,m),1.29(1H,bs),1.17(3H,t),1.10(3H,s),1.01(3H,d)。

範例3 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

在小瓶中，將中間產物6(0.05 g，0.09 mmol)與N ,N -二異丙基乙基胺(0.020 mL，0.12 mmol)溶於二噁烷中(3 mL)，並於室溫下加入2-溴乙腈(6.99 μL，0.10 mmol)。混合物攪拌10分鐘，揮發物於真空下移除，殘餘物懸浮於CH₃ CN(3 ml)與水(1 ml)中。所得懸浮液經過濾，將溶液注入製備級HPLC-管柱。收集含產物之部分並冷凍乾燥，得8 mg希望之化合物，為無色固體。APCI-MS m/z: 611[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.36(1H,s),7.99(1H,m),7.51(1H,s),7.07(1H,dd),6.18(1H,s),4.46(1H,bs),3.72(2H,s),3.41-3.28(2H,m),2.81(1H,d),2.61(1H,t),2.48-2.31(5H,m),2.31-2.18(1H,m),1.94-1.80(2H,m),1.77-1.66(1H,m),1.65-1.51(1H,m),1.44(1H,bs),1.41(3H,s),1.41-1.32(1H,m),1.16(3H,t),1.12(3H,s),1.02(3H,d)。

範例4 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物7。APCI-MS m/z: 643[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.25(1H,s),7.99(1H,m),7.95(1H,s),7.51(1H,s),7.08(1H,dd),6.19(1H,s),6.05-5.74(2H,m),4.51(1H,bs),3.57-3.45(1H,m),3.37(1H,d),2.82(1H,d),2.69-2.51(2H,m),2.46-2.23(3H,m),2.03-1.85(2H,m),1.81-1.70(1H,m),1.66-1.56(1H,m),1.43(3H,s),1.42-1.32(2H,m),1.17(3H,s),1.08(3H,d)。

範例5 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

在50 mL圓底錐形瓶中，將中間產物8(0.09 g，0.17 mmol)與三乙基胺(0.061 mL，0.44 mmol)溶於DCM中(10 mL)，並於室溫下加入丙醯氯(0.034 g，0.37 mmol)。混合物攪拌10分鐘，加入N ₁ -乙基1-N ₂ ,N ₂ -二甲基乙烷-1,2-二胺(0.082 mL，0.52 mmol)，且混合物繼續攪拌10分鐘。反應混合物以DCM稀釋至總體積25 ml，所得混合物以1M HCl(2x20 ml)與飽和食鹽水(10 ml)清洗。有機層以Na₂ SO₄ 除水，過濾並揮發，得90 mg之黃色固體(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1-(丙烯基氧基)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸。APCI-MS m/z: 571[MH⁺ ]。

將所得羧硫代酸(0.045 g，0.08 mmol)與N ,N -二異丙基乙基胺(0.039 mL，0.24 mmol)溶於二噁烷(3 mL)，並加入60%溴氟甲烷(0.030 g，0.16 mmol)之DMF溶液。混合物攪拌60分鐘，揮發物隨即於真空下移除。將殘餘物懸浮於CH₃ CN(3 ml)與水(1 ml)之混合物中，所得懸浮液經過濾，並將溶液注入製備級HPLC-管柱。收集含產物之部分並冷凍乾燥，得15 mg希望之化合物，為無色固體。APCI-MS m/z: 603[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ7.50-7.42(3H,m),7.16(2H,t),6.18(1H,s),6.02-5.75(2H,m),4.45(1H,bs),3.41(1H,bs),3.32(1H,d),2.79(1H,d),2.59(1H,t),2.51-2.38(3H,m),2.38-2.18(3H,m),1.97-1.79(2H,m),1.75-1.65(1H,m),1.63-1.51(1H,m),1.40(3H,s),1.39-1.32(1H,m),1.32-1.27(1H,m),1.17(3H,t),1.10(3H,s),1.01(3H,d)。

範例6 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

在50 mL圓底錐形瓶中，將中間產物8(0.09 g，0.17 mmol)與三乙基胺(0.061 mL，0.44 mmol)溶於DCM(10 mL)，並於室溫下加入2-甲氧基乙醯基氯化物(0.040 g，0.37 mmol)。混合物攪拌10分鐘，加入N ₁ -乙基-N ₂ ,N ₂ -二甲基乙烷-1,2-二胺(0.082 mL，0.52 mmol)，所得混合物繼續攪拌10分鐘。反應混合物以DCM稀釋至總體積25 ml，並以1M HCl(2x20 ml)與飽和食鹽水(10 ml)清洗。有機層以Na₂ SO₄ 除水，過濾並揮發，得105 mg之(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-[(甲氧基乙醯基)氧基]-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-羧硫代S-酸，為黃色固體。APCI-MS m/z: 587[MH⁺ ]。

將所得羧硫代酸(0.05 g,0.09 mmol)與N ,N -二異丙基乙基胺(0.042 mL,0.26 mmol)溶於二噁烷(3 mL)，並於室溫下加入溶於DMF之60%溴氟甲烷(0.032 g,0.17 mmol)溶液。所得混合物攪拌60分鐘，揮發物隨即於真空下移除，殘餘物懸浮於CH₃ CN(3 ml)與水(1 ml)之混合物中。懸浮液經過濾，並將溶液注入製備級HPLC-管柱。收集含產物之部分並冷凍乾燥，得12 mg希望之化合物，為白色固體。APCI-MS m/z: 619[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ7.50-7.42(3H,m),7.16(2H,t),6.17(1H,s),6.01-5.76(2H,m),4.45(1H,bs),4.12(2H,s),3.46(3H,s),3.50-3.38(1H,m),3.31(1H,d),2.78(1H,d),2.59(1H,t),2.47-2.18(4H,m),1.95-1.81(2H,m),1.75-1.64(1H,m),1.63-1.51(1H,m),1.40(3H,s),1.39-1.29(2H,m),1.11(3H,s),1.04(3H,d)。

範例7 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物14。APCI-MS m/z: 586[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.49(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),6.06-5.61(2H,m),4.57(1H,bs),3.06-2.95(2H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.37(2H,m),2.18-2.06(2H,m),2.04-1.91(3H,m),1.87-1.76(1H,m),1.68-1.58(1H,m),1.54-1.41(1H,m),1.34(3H,s),1.26(1H,d),1.20-1.08(7H,m),1.01(3H,s),0.87(1H,q)。

範例8 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物15。APCI-MS m/z: 602[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.49(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),6.05-5.63(2H,m),4.57(1H,bs),4.06(2H,s),3.46(3H,s),3.10-2.96(2H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.19-1.91(5H,m),1.90-1.77(1H,m),1.67-1.42(2H,m),1.34(3H,s),1.26(1H,d),1.15-1.09(4H,m),1.01(3H,s),0.86(1H,q)。

範例9 ( 1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物16。APCI-MS m/z: 625[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.31(1H,s),8.01(1H,m),7.96(1H,s),7.50(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),6.07-5.60(2H,m),4.64(1H,bs),3.17-3.06(1H,m),3.03(1H,d),2.81(1H,d),2.55(1H,bs),2,28(1H,d),2.22-2.05(3H,m),1.96(1H,m),1.92-1.80(1H,m),1.80-1.69(1H,m),1.59-1.47(1H,m),1.36(3H,s),1.34(1H,s),1.15(1H,d),1.11(3H,d),1.06(3H,s),0.90(1H,q)。

範例10 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯

此化合物係依據範例3所描述之流程製備，並起始於中間產物16。APCI-MS m/z: 632[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.31(1H,s),8.01(1H,m),7.96(1H,s),7.50(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),4.64(1H,bs),3.80(1H,d,AB),3.56(1H,d,AB),3.14-2.99(2H,m),2.81(1H,d),2.55(1H,bs),2.26(1H,d),2.22-2.10(2H,m),2.06(1H,d),1.96(1H,m),1.92-1.80(1H,m),1.79-1.67(1H,m),1.61-1.48(1H,m),1.36(3H,s),1.33(1H,s),1.22(1H,s),1.11(3H,d),1.07(3H,s),0.89(1H,q)。

範例11 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯

此化合物係依據範例3所描述之流程製備，並起始於中間產物17。APCI-MS m/z: 605[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.50(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),4.58(1H,bs),3.78(1H,d,AB),3.56(1H,d,AB),3.02(1H,d),2.96(1H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.19-2.06(2H,m),2.03-1.91(3H,m),1.90-1.78(1H,m),1.71-1.60(2H,m),1.54-1.41(1H,m),1.35(3H,s),1.27(1H,d),1.16(1H,d),1.12(3H,d),1.08-0.98(5H,m),0.97-0.83(3H,m)。

範例12 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯

將中間產物22(0.04 g，0.07mmol)溶於二噁烷(1 mL)，得黃色溶液。加入N -乙基-N -異丙基丙烷-2-胺(0.03 mL，0.18 mmol)與2-溴乙腈(20 μL，0.03 mmol)，並攪拌混合物至隔日。溶液以CH₃ CN(1 ml)與水(1 ml)稀釋，隨後注入製備級HPLC管柱(CH3CN/水)。含產物部分經冷凍乾燥，得10 mg希望之產物，為白色固體。APCI-MS m/z: 634[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(d,1H),8.17(t,1H),7.57(s,1H),7.35(d,1H),6.25(s,1H),5.34(s,1H),4.53-4.40(m,1H),4.31(s,1H),4.03(dd,2H),3.80(m,2H),3.13(d,1H),2.81(m,1H),2.42-2.13(m,2H),2.10-1.77(m,6H),1.70(m,2H),1.48-1.29(m,5H),0.98(s,3H)。

範例13 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物22與溴氟甲烷。APCI-MS m/z: 632[MH⁺ ]。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(d,1H),8.15(s,1H),7.62(s,1H),7.36(dd,1H),6.28(s,1H),6.03-5.93(m,1H),5.90-5.80(m,1H),5.30(s,1H),4.47(dd,1H),4.31(s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.14(d,1H),2.81(d,2H),2.41-2.13(m,5H),2.11-1.77(m,7H),1.77-1.62(m,1H),1.48-1.27(m,4H),0.95(s,3H)。

範例14 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2R)-四氫呋喃-2-羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物22與2-溴乙醇。APCI-MS m/z: 644[MH⁺ ]。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(d,1H),8.15(d,1H),7.57(s,1H),7.35(dd,1H),6.24(1,1H),5.17(s,1H),4.43(dd,1H),4.28(m,2H),3.87-3.70(m,4H),3.14(d,1H),2.99-2.72(m,4H),2.40-1.95(m,6H),1.94-1.60(m,7H),1.46-1.24(m,4H),0.95(s,3H)。

範例15 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物23與2-溴乙腈。APCI-MS m/z: 639[MH⁺ ]。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.15(dd,1H),7.61(s,1H),7.36(dd,1H),6.29(s,1H),5.29(d,1H),4.32(s,1H),4.03(dd,2H),3.89-3.63(m,4H),3.25-3.08(m,2H),2.88-2.71(m,2H),2.42-2.14(m,4H),2.13-1.61(m,7H),1.50-1.28(m,5H),0.92(s,3H)。

可得異構物混合物，且異構物以chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)分離，並分析兩尖峰。

(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基 (R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯

上述化合物為chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)之第一沖提異構物。APCI-MS m/z: 639[MH⁺ ]。

(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯

上述化合物為chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)之第二沖提異構物。APCI-MS m/z: 639[MH⁺ ]。

範例16 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫 烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基四氫呋喃-3-羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物23與溴氟甲烷。APCI-MS m/z: 632[MH⁺ ]。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(d,1H),8.15(t,1H),7.63(s,1H),7.36(d,1H),6.32(s,1H),6.02-5.94(m,1H),5.89-5.81(m,1H),5.24(d,1H),4.31(s,1H),3.62-3.90(m,4H),3.08-3.26(m,2H),2.71-2.88(m,3H),2.29-2.41(m,2H),1.97-2.14(m,6H),1.78-1.96(m,2H),1.61-1.77(m,1H),1.29-1.48(m,4H),0.90(s,3H)。

可得異構物混合物，且異構物以chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)分離，並分析兩尖峰。

(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸酯

上述化合物為chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)之第一沖提異構物。APCI-MS m/z: 632[MH⁺ ]。

(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊烷[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸酯

上述化合物係chiralpak IA管柱(i-己烷/EtOH=1:1)之第二沖提異構物。APCI-MS m/z: 632[MH⁺ ]。

範例17 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(2S)-四氫呋喃-2-羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物24與2-溴乙腈。APCI-MS m/z: 639[MH⁺ ]。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.15(dd,1H),7.66(s,1H),7.36(dd,1H),6.30(s,1H),5.33(s,1H),4.48(dd,1H),4.30(s,1H),4.03(dd,2H),3.83(t,2H),3.14(d,1H),2.82(dd,2H),2.40-2.09(m,6H),2.10-1.61(m,7H),1.50-1.21(m,5H),0.77(s,3H)。

範例18 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(4-氟苯基)-11-羥基-1-{[(2-羥基乙基)硫烷基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸酯

此化合物係製備自中間產物29與2-溴乙醇，並依據範例12所描述之流程製備。所得異構物為Kromasil C18 HPLC管柱二次沖提物。APCI-MS m/z: 625[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.35(m,2H),6.15(s,1H),4.46(m,2H),4.36(d,1H),3.79(m,2H),3.43(m,2H),2.93(m,3H),2.79(m,1H),2.64(m,1H),2.42(m,1H),2.29(m,1H),2.14(m,3H),2.00-1.70(m,7H),1.58(m,1H),1.34(m,1H),1.22(s,3H),1.11(m,1H)1.00(m,1H),0.86(s,3H). APCI-MS m/z: 625[MH⁺ ]。

範 例19 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}- 10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物30與2-溴乙腈。APCI-MS m/z: 554[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.40(d,1H),8.15(d,1H),7.57(s,1H),7.36(dd,1H),6.25(s,1H),5.24(s,1H),5.02(dd,2H),4.25(d,1H),3.14(d,1H),2.88-2.64(m,2H),2.41-1.99(m,5H),1.82-1.57(m,5H),1.50-1.36(m,2H),1.33(s,3H),0.95(s,3H),0.88-0.75(m,4H)。

範例20 (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[氰甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯

此化合物係依據範例12所描述之流程製備，並起始於中間產物31與2-溴乙腈。APCI-MS m/z: 575[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.39(d,1H),8.13(d,,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,1H),6.17(s,1H),5.00(dd,2H),4.42(s,1H),4.35(d,1H),2.97(d,1H),2.85-2.58(m,2H),2.46-2.25(m,2H),1.98-1.81(m,3H),1.81-1.56(m,5H),1.49-1.31(m,1H),1.23(s,3H),1.19-0.98(m,2H),0.96-0.76(m,7H)。

範例21 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基　呋喃-2-羧酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物32。APCI-MS m/z: 624[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.38(1H,s),8.01(1H,m),7.62(1H,s),7.51(1H,s),7.23(1H,m),7.09(1H,dd),6.55(1H,m),6.13(1H,s),6.09-5.58(2H,m),4.64(1H,bs),3.16-3.00(2H,m),2.82(1H,d),2.55(1H,bs),2.28(1H,d),2.21-2.05(3H,m),1.97(1H,m),1.92-1.80(1H,m),1.80-1.68(1H,m),1.60-1.46(1H,m),1.37(3H,s),1.33(1H,d),1.17-1.13(1H,m),1.12(3H,d),1.06(3H,s),0.90(1H,q)。

範例22 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基　呋喃-2-羧酸酯

此化合物係依據範例3所描述之流程製備，並起始於中間產物32。APCI-MS m/z: 631[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.63(1H,s),7.51(1H,s),7.23(1H,m),7.09(1H,dd),6.55(1H,m),6.12(1H,s),4.64(1H,bs),3.82(1H,d,AB),3.55(1H,d,AB),3.13-3.01(2H,m),2.82(1H,d),2.56(1H,bs),2.25(1H,d),2.21-2.10(2H,m),2.06(1H,d),1.97(1H,m),1.92-1.80(1H,m),1.80-1.67(1H,m),1.59-1.48(1H,m),1.36(3H,s),1.32(1H,d),1.23-1.19(1H,m),1.12(3H,d),1.07(3H,s),0.89(1H,q)。

範例23 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

此化合物係依據範例3所描述之流程製備,並起始於中間產物14。APCI-MS m/z: 593[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.50(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),4.57(1H,bs),3.79(1H,d,AB),3.56(1H,d,AB),3.06-2.92(2H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.37(2H,q),2.18-2.06(2H,m),2.03-1.91(3H,m),1.89-1.76(1H,m),1.67-1.55(1H,m),1.54-1.41(1H,m),1.34(3H,s),1.26(1H,d),1.20-1.09(7H,m),1.01(3H,s),0.86(1H,q)。

範例24 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

此化合物係依據範例3所描述之流程製備，並起始於中間產物15。APCI-MS m/z: 609[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.36(1H,s),8.01(1H,m),7.49(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),4.57(1H,bs),4.06(2H,s),3.79(1H,d,AB),3.58(1H,d,AB),3.46(3H,s),3.07-2.95(2H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.19-2.00(3H,m),2.00-1.91(2H,m),1.88-1.77(1H,m),1.67-1.43(2H,m),1.34(3H,s),1.25(1H,d),1.17(1H,d),1.12(3H,d),1.02(3H,s),0.86(1H,q)。

範例25 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基環戊烷羧酸酯

此化合物係依據範例2所描述之流程製備，並起始於中間產物17。APCI-MS m/z: 598[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.37(1H,s),8.01(1H,m),7.49(1H,s),7.09(1H,dd),6.12(1H,s),6.05-5.60(2H,m),4.58(1H,bs),3.07-2,93(2H,m),2.77(1H,d),2.54(1H,bs),2.19-2.06(2H,m),2.05-1.90(3H,m),1.90-1.78(1H,m),1.72-1.60(2H,m),1.52-1.40(1H,m),1.34(3H,s),1.27(1H,d),1.16-1.09(4H,m),1.08-0.98(5H,m),0.96-0.83(3H,m)。

範例26 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基丙酸酯

此化合物係由中間產物8製備，並依據範例5所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 610[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ7.50-7.43(3H,m),7.16(2H,t),6.17(1H,s),4.45(1H,bs),3.72(2H,s),3.40-3.26(2H,m),2.79(1H,d),2.59(1H,t),2.49-2.38(3H,m),2.38-2.18(3H,m),1.94-1.81(2H,m),1.75-1.64(1H,m),1.63-1.51(1H,m),1.40(3H,s),1.38-1.33(2H,m),1.16(3H,t),1.12(3H,s),1.01(3H,d)。

範例27 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

此化合物係由中間產物8製備，並依據範例6所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 626[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ7.50-7.42(3H,m),7.16(2H,t),6.18(1H,s),4.46(1H,bs),4.12(2H,s),3.73(2H,s),3.45(3H,s),3.42-3.26(2H,m),2.79(1H,d),2.59(1H,t),2.45-2.18(4H,m),1.95-1.81(2H,m),1.75-1.64(1H,m),1.63-1.51(1H,m),1.40(3H,s),1.39-1.32(2H,m),1.13(3H,s),1.05(3H,d)。

範例28 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯

此化合物係由中間產物8製備，並依據範例6所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 642[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.25(1H,s),7.94(1H,s),7.50-7.43(3H,m),7.17(2H,t),6.19(1H,s),6.04-5.76(2H,m),4.51(1H,bs),3.56-3.44(1H,m),3.37(1H,d),2.81(1H,d),2.68-2.50(2H,m),2.46-2.25(3H,m),2.01-1.85(2H,m),1.80-1.68(1H,m),1.63-1.51(1H,m),1.42(3H,s),1.39(1H,m),1.33(1H,bs),1.17(3H,s),1.09(3H,d)。

範例29 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基1,3-噁唑-4-羧酸酯

此化合物係由中間產物8製備，並依據範例6所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 649[MH⁺ ]。

範例30 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氰甲基)硫烷基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘並[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸酯

此化合物係由中間產物5製備，並依據範例1所描述之流程製備。APCI-MS m/z: 627[MH⁺ ]。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ8.36(1H,s),7.99(1H,m),7.51(1H,s),7.07(1H,dd),6.18(1H,s),4.45(1H,bs),4.12(2H,s),3.73(2H,s),3.45(3H,s),3.42-3.27(2H,m),2.81(1H,d),2.61(1H,t),2.44-2.32(2H,m),2.31-2.18(2H,m),1.96-1.82(2H,m),1.75-1.66(1H,m),1.65-1.51(1H,m),1.41(3H,s),1.40-1.34(2H,m),1.13(3H,s),1.05(3H,d)。

人 類腎上腺醣皮質激素受體(GR)分析

本分析係依據Panvera/Invitrogen(外箱產品碼P2893)之市售套組。分析技術為螢光偏極反應。本套組使用重組人類GR(Panvera，外箱產品碼P2812)、Fluoromone^TM 標定追蹤劑(GS Red，Panvera，外箱產品碼P2894)以及10X穩定胜肽(Panvera，外箱產品碼P2815)。GR與穩定胜肽試劑保存於-70℃，而GS Red保存於-20℃。套組內亦包括1M DTT(Panvera，外箱產品碼P2325，保存於-20℃)與GR篩選緩衝溶液10X(Panvera，外箱產品碼P2814，最初保存於-70℃，但解凍後則保存於室溫)。避免重複冰凍/解凍所有試劑。GR篩選緩衝溶液10X包含100 mM磷酸鉀、200 mM鉬酸鈉、1 mM EDTA與20% DMSO。

受測化合物(1 μL)與控制組(1 μL)係溶於100%DMSO中，並加入黑色聚苯乙烯384-孔盤(Greiner低容積黑色平底盤，外箱產品碼784076)。0%控制組係為100%DMSO，而100%控制組為10 μM地塞米松(Dexamethasone)。背景溶液(8 μL；分析緩衝液10X、穩定胜肽、DTT與冰冷MQ水)係加入背景培養孔內。除了背景培養孔以外，將GS Red溶液(7 μL；分析緩衝液10X、穩定胜肽、DTT、GS Red與冰冷水)加入所有培養孔內。將GR溶液(7 μL；分析緩衝液10X、穩定胜肽、DTT、GR與冰冷水)加入所有培養孔內。將反應盤密封並於室溫下避光培養2小時。反應盤以Analyst盤讀儀(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)，或其他可紀錄螢光偏極反應(激發波長530 nm、發散波長590 nm，且分光鏡為561 nm)之類似盤讀儀讀取。使用XLfit模型205計算IC₅₀ 值，並列於表1。

Claims (7)

1. 一種具有下式之化合物： 或其在醫藥上可接受之鹽類。
2. 一種醫藥組成物，係包含如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，並結合一醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體。
3. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽類、一或多種藥劑，係獨立地選自於：˙選擇性β₂ 腎上腺素受體協同劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙抗膽鹼激素藥劑；˙趨化激素受體功能調節劑；以及˙激酶功能抑制劑；以及任擇地一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
4. 一種套組，包含有一第一活性成分製劑，其為如專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽類，以及一第二 活性成分製劑，其為：˙選擇性β₂ 腎上腺素受體協同劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙抗膽鹼激素藥劑；˙趨化激素受體功能調節劑；以及˙激酶功能抑制劑；以及用於同時、依序或個別投予該製劑至有需要病患之用藥指示。
5. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療氣喘或降低氣喘的風險。
6. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽類於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療慢性阻塞性肺病或降低慢性阻塞性肺病的風險。
7. 一種用於製備如申請專利範圍第2項之醫藥組成物的方法，其包含將如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽類與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。