EA021342B1 - Стероидное производное с глюкокортикоидной активностью - Google Patents

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложено соединение, представляющее собой (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетат или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическая композиция, содержащая его, и их применение в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении глюкокортикостероидных рецепторов, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их терапевтическому применению, в частности, для лечения воспалительных и аллергических состояний.

Глюкокортикостероиды (ОС), обладающие противовоспалительными свойствами, известны и широко используются для лечения заболеваний, таких как воспалительные артритоподобные заболевания (например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и псориатическая артропатия), другие ревматоидные заболевания, такие как системная красная волчанка, склеродермия, васкулитоподобные заболевания, включая височный артериит и нодозный полиартериит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, болезни легких, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, а также многие другие состояния, такие как ревматическая полимиалгия. Кроме того, ОС уже интенсивно используют благодаря их иммуносупрессивным свойствам в предупреждении и лечении отторжения трансплантатов. И наконец, ОС уже используют благодаря их противоопухолевым эффектам для лечения некоторых злокачественных опухолей.

ОС действуют опосредованно через специфические глюкокортикоидные рецепторы (ОК), которые являются представителями суперсемейства ядерных рецепторов. Связывание с лигандами стимулирует димеризацию рецепторов, связывание с ДНК и активацию транскрипции. Такой механизм действия ОС четко определен ίη νίίτο и является критическим для регуляции гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, глюконеогенеза, а также транскрипции противовоспалительных генов, таких как фосфатаза-1 митоген-активируемой протеинкиназы (МКР-1) и секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (8ЬР1) ίη νίνο. Рецептор в связанном с лигандом состоянии также способен подавлять транскрипцию генов не зависящим от димеризации образом, препятствуя проявлению активности транскрипционных факторов, таких как АР-1 (активаторный белок 1) и ΝΤκΒ (нуклеарный фактор кВ), которые являются чрезвычайно важными участниками воспалительной реакции.

После связывания с лигандом ОК транслоцируется из цитоплазмы клетки в ядро и связывается с глюкокортикоид-отвечающими элементами в регуляторных областях генов-мишеней. Активированный ОК далее осуществляет рекрутинг кофакторов, включая белок 1, взаимодействующий с глюкокортикоидным рецептором (ОК1Р-1) и коактиватором стероидных рецепторов-1 (§КС1). Эти вспомогательные белки связываются с рецептором и соединяют ОК с главным аппаратом транскрипции для управления транскрипцией генов-мишеней.

Влияние глюкокортикоидов на транскрипцию может быть опосредовано как прямым связыванием активированных ОК с ДНК-мишенью, гомодимеризацией и рекрутингом коактиваторов (процессом, известным как трансактивация), так и препятствиями со стороны ОК функционированию других транскрипционных факторов, включая АР-1 и ΝΡκΒ, посредством образования комплексов с этими другими транскрипционными факторами и предотвращения их связывания с их генами-мишенями, что приводит к репрессии данных генов, в норме активированных под действием АР-1 или ΝΡκΒ (процессом, известным как трансрепрессия). Эти две формы рецепторной активности не связаны друг с другом, и негативное влияние на активность ΝΡκΒ может сохраняться в отсутствие трансактивации. По-видимому, трансрепрессия в большей степени отвечает за опосредование терапевтически желательной противовоспалительной активности ОК. Интересно, что 1С₅₀ для ингибирования АР-1 или ΝΡκΒ (0,04 нМ) ниже ЕС₅₀ для активации генов-мишеней (5 нМ), но несмотря на это для лечения пациентов с воспалительным заболеванием часто необходимы более высокие дозы ОС. Одним из возможных объяснений является то, что цитокины, экспрессируемые в очаге воспаления, могут индуцировать относительную устойчивость к глюкокортикоидам, например, посредством активации АР-1 или ΝΡκΒ. Это важно, поскольку многие провоспалительные цитокины передают сигнал посредством активации ΝΡκΒ, и считается, что главное противовоспалительное действие ОС опосредовано противодействием ΝΡκΒ.

В опубликованной заявке на патент Японии № 60067495 описаны некоторые прегненопиразолы в качестве противовоспалительных агентов.

Находящаяся в процессе одновременного рассмотрения международная заявка авторов изобретения под № РСΤ/ОΒ2008/050890 относится к соединениям формулы

где X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, каждый, независимо представляют собой СН или атом азота, при условии,

- 1 021342 _К9 что не более чем два из X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ могут одновременно представлять собой атом азота; η и р, каждый, независимо представляют собой 0 или 1;

К¹ представляет собой атом галогена либо метильную или метоксигруппу;

К² представляет собой атом галогена, -С(О)ОСН₃, -С(О)-8-СН₂СЫ, -С(О)-8-СН₃, -С(О)гетероциклил, -8О₂СН₃, С₂-С₆-алкенильную группу или метильную группу, возможно замещенную галогеном, гидроксилом, метокси, -ОСН₂СН=СН₂ или -ΝΚ⁷Κ⁸;

К^3а представляет собой атом водорода или метильную группу;

К^3Ь представляет собой атом водорода или фтора;

К⁴ представляет собой -С(О)-8-С(ОЖСН3Ъ, -С(О)СН2С1, -С(О)-У-СН(К¹¹)-К⁹ или -С(О)-СН(К¹¹)-УК⁵ представляет собой гидроксил, -ОСН₂§СН₃, -О-С(О)-К¹⁰, -О-С(О)-NН-К¹⁰, -О-С(О)-О-К¹⁰ или -О10

С(О)-8-К

К⁶ представляет собой атом водорода или галогена либо метильную группу и, когда К⁵ не представляет собой гидроксильную группу, К⁶ может дополнительно представлять собой гидроксильную группу;

К⁷ и К⁸, каждый, независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₃-алкильную либо С₁-С₃гидроксиалкильную группу или

К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительную гетерогруппу в кольце, выбранную из азота, 8(О)_т и кислорода, причем данное гетероциклическое кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, С₁-С₃-алкила и С₁С3-гидроксиалкила;

т равно 0, 1 или 2;

Υ представляет собой атом кислорода или серы или группу /^ΝΗ;

К⁹ представляет собой водород, галоген, циано, -δ-θΝ, -С(О)^К¹²)₂, С₁-С₆-алкоксикарбонил, С₁-С₆алкилкарбонил (возможно замещенный группой -ОС(О)СН₃), С₁-С₆-алкилкарбонилокси, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкилтио, -С(О)^-С1-С₆-алкил, -С(=СН₂)-О-СН₂ОСН₃, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил или С₃-С₇-циклоалкил, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, циано, гидроксиметила, С₁-С₄алкокси и С1-С4-алкилкарбонилокси;

К¹⁰ представляет собой С1-С6-алкил (возможно замещенный галогеном, С1-С4-алкокси, С1-С4алкилкарбонилокси или С3-С7-циклоалкилом) или 3-10-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, карбоксила, гидроксила, оксо, нитро, циано, меркапто, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₆-галогеноалкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₆-алкокси, С₁С₆-галогеноалкокси, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилсульфинила, С₁-С₆-алкилсульфонила, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆-алкилкарбонилокси, С₁-С₆-алкоксикарбонила, амино (-ΝΉ₂), карбоксамидо (-€ΌΝΉ₂), (моно)-С₁-С₆-алкиламино, (ди)-С₁-С₆-алкиламино и фенила;

К¹¹ представляет собой атом водорода или метильную группу;

каждый К¹² независимо представляет собой атом водорода или метильную группу;

при условии, что когда К⁴ представляет собой -С(О)СН2ОН, -С(О)СН2ОС(О)С2Н5 или -С(О)СН2С1,

X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, каждый, представляют собой СН, а К⁵ представляет собой -О-С(О)-К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой С1-С6-алкил, тогда присутствует по меньшей мере один из К¹ и К²;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения, входящие в объем формулы (I) международной заявки авторов изобретения РСТ/СВ2008/050890, находящейся в процессе одновременного рассмотрения, ссылка на которую приведена выше, но конкретно не описанные в этом изобретении.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как определено выше, выбранное из группы, состоящей из (1К,2К,3аδ,зЬδ,10аδ,10ЬК,11δ,12аδ)-10Ь-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто [ 1,2-Г|индазол-1 -ил-метоксиацетата, или фармацевтически приемлемой соли любого из них.

Вышеупомянутые соединения формулы (I) и соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, например соль присоединения кислоты, такую как соль гидрохлорид, гидробромид, трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат.

Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах, и настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают актив- 2 021342 ностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности глюкокортикоидных рецепторов, и таким образом могут быть использованы в лечении следующих заболеваний:

1) дыхательные пути: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и ΝδΑΙΌ) и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и персистирующую и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хронической обструктивной болезни легких (СОРИ); бронхита, в том числе инфекционного и эозинофильного бронхита; эмфиземы; бронхоэктаза; кистозного фиброза; саркоидоза; экзогенного аллергического альвеолита и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, в том числе криптогенного фиброзирующего альвеолита, идиопатических интерстициальных пневмоний, фиброза, являющегося осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений легочной трансплантации; васкулитоподобных и тромботических расстройств легочной сосудистой сети и легочной гипертензии; противокашлевой активности, в том числе в лечении хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, в том числе медикаментозного ринита и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, в том числе нервного ринита (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, в том числе насморка и инфекции вследствие респираторного синцитиального вируса, вируса гриппа, коронавируса (включая δΆΚδ (атипичная пневмония)) и аденовируса;

2) кожа: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных поражений кожи и реакций гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматита; себоррейного дерматита, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склеротического и атрофического лишая, гангренозной пиодермии, кожного саркоида, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротических отеков, поражений кожи при васкулите, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, мужского облысения, синдрома Свита, болезни Вебера-Крисчена, мультиформной эритемы; целлюлита, как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; индуцированных приемом лекарств расстройств, в том числе стойкой лекарственной эритемы;

3) глаза: блефарита; конъюнктивита, в том числе круглогодичного и весеннего аллергического конъюнктивита; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, воздействующих на сетчатку; офтальмита, в том числе симпатического офтальмита; саркоидоза; инфекций, в том числе вирусных, грибковых и бактериальных;

4) мочеполовая сфера: нефрита, в том числе интерстициального и гломерулонефрита; нефротического синдрома; цистита, в том числе острого и хронического (интерстициального) цистита и язвы Ханнера; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; половой дисфункции (как мужской, так и женской);

5) отторжение трансплантата: острого или хронического после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или сетчатки либо после переливания крови; или хронического заболевания трансплантат против хозяина;

6) других аутоиммунных и аллергических расстройств, в том числе ревматоидного артрита, синдрома раздраженного кишечника, системной красной волчанки, множественного склероза, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, болезни Аддисона, сахарного диабета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, эозинофильного фасцита, синдрома повышенного уровня 1дЕ, антифосфолипидного синдрома и синдрома Сезари;

7) онкология: в лечении обычных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга и злокачественных новообразований, поражающих костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, например лимфомы Ходжкина или неходжкинской лимфомы; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластических синдромов;

8) инфекционные заболевания: вирусных заболеваний, таких как остроконечные бородавки, обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки, гепатит В, гепатит С, инфекция вирусом простого герпеса, контагиозный моллюск, оспа, инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), папилломавирусом человека (НРУ), цитомегаловирусом (СМУ), вирусом ветряной оспы (νζν), риновирусом, аденовирусом, коронавирусом, грипп, парагрипп; бактериальных заболеваний, таких как туберкулез и инфекция МуеоЬаеЮпит аущт, лепра; других инфекционных заболеваний, таких как микозы, хламидиоз, кандидоз, аспергиллез, криптококковый менингит, пневмоцистная пневмония, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), которое определено ранее, выбранное из группы, состоящей из

- 3 021342 (1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,118,12а8)-10Ь-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто [ 1,2-Т|индазол-1 -ил-метоксиацетата, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии.

В контексте настоящего описания термин терапия также включает в себя профилактику, если не представлены конкретные указания на обратное. Термины терапевтический и терапевтически следует истолковывать соответственно.

Ожидается, что профилактика будет особенно релевантна в отношении лечения субъектов, которые страдали от предшествующего приступа рассматриваемого заболевания или состояния, либо которые иным образом считаются имеющими повышенный риск рассматриваемого заболевания или состояния. Как правило, субъекты с риском развития конкретного заболевания или состояния включают субъектов, имеющих наследственную историю данного заболевания или состояния, или субъектов, которые были идентифицированы путем генетического тестирования или скрининга как особенно чувствительные к развитию этого заболевания или состояния.

В частности, соединения по настоящему изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы в лечении астмы (такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)), хронической обструктивной болезни легких (ΟΟΡΌ) или аллергического ринита.

Согласно изобретению также предложен способ лечения или снижения риска возникновения обструктивного заболевания или состояния дыхательных путей (например, астмы или СОРЭ), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), которое определено ранее, выбранного из группы, состоящей из (1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,118,12а8)-10Ь-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто [ 1,2-Т|индазол-1 -ил-метоксиацетата, или его фармацевтически приемлемой соли.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, несомненно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Например, при ингаляционном введении суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мкг на 1 кг массы тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, тогда суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как таковые, но в общем случае будут введены в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные методики выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в РНатшасейсак - ТНс §шеисе οί Эохаде Ротш Осйщъ, М.Е. АиНои, СНитсНШ Ыушдккоие, 1988.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и даже еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все массовые проценты даны в расчете на общую массу композиции.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которое определено ранее, выбранное из группы, состоящей из (1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,118,12а8)-10Ь-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-£]индазол-1-ил-метоксиацетата или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Кроме того, согласно изобретению предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, на кожу или в легкое и/или дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (НРА) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например композиций в ингаляторном устройстве, известном как ТигЬиНа1ег®; или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильных раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (в том числе внутривенных, подкожных, внутримышечных, внутрисосудистых или для инфузии); или путем ректального введения в форме суппозиториев.

Сухие порошковые композиции или находящиеся под давлением НРА-аэрозоли соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей можно вводить пероральной или назальной ингаля- 4 021342 цией. Для ингаляции желательно, чтобы соединение было тонкоизмельченным. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет средний массовый диаметр меньше 10 мкм и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергирующего вещества, например жирной С₈-С₂₀-кислоты или ее соли (например, олеиновой кислоты), соли желчных кислот, фосфолипида, алкилсахарида, перфторированного или полиэтоксилированного поверхностно-активного вещества либо другого фармацевтически приемлемого диспергирующего вещества.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить посредством сухого порошкового ингалятора. Ингалятор может представлять собой ингалятор разового или многократного дозирования и может представлять собой приводимый в действие дыханием сухой порошковый ингалятор.

Одна из возможностей заключается в смешивании тонкоизмельченного соединения/соли с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например лактоза, глюкоза, раффиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может иметь покрытие из другого вещества. Кроме того, порошковую смесь можно распределять в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения.

Другая возможность заключается в превращении тонкоизмельченного порошка в сферы, которые разрушаются при процедуре вдыхания. Таким сферонизированным порошком можно заполнить резервуар для лекарственного средства ингалятора многократного дозирования, например известного как ТигЬиЬа1ег®, в котором с помощью узла дозирования отмеряют желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С использованием этой системы активный ингредиент, с веществом-носителем или без него, доставляется пациенту.

Для перорального введения соединение по изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) можно смешивать с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и т.п., и затем прессовать в таблетки. Если необходимы таблетки с покрытием, на ядра, приготовленные, как описано выше, можно нанести покрытие с помощью концентрированного раствора сахара, который может содержать, например аравийскую камедь, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, на таблетку можно нанести покрытие из подходящего полимера, растворенного в высоколетучем органическом растворителе.

Чтобы изготовить мягкие желатиновые капсулы, соединение по изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения/соли при использовании обоих вышеупомянутых эксципиентов для таблеток. Жидкие или полутвердые композиции соединения по изобретению также могут быть внесены в твердые желатиновые капсулы.

Жидкие композиции для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, поддерживающий баланс сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Возможно, что такие жидкие композиции могут содержать окрашивающие агенты, корригенты, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить вместе с другими соединениями, применяемыми для лечения вышеупомянутых состояний.

Следовательно, далее изобретение относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно, или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более перечисленных состояний.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но этим не ограничиваясь) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно комбинировать со следующими агентами: нестероидными противовоспалительными агентами (далее Ν8ΑΙΌ), включая неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, как, например, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, как, например, мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, как, например, фенилбутазон, салицилаты, как, например, аспирин); селективными ингибиторами СОХ-2 (такими как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); циклооксигеназаингибирующими донорами оксида азота (ίΊΝΟΌ); глюкокортикостероидами (вводимыми любыми местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексатом, лефлуномидом; гидроксихлорквином, ά-пенициламином, ауранофином или другими парентеральными

- 5 021342 либо пероральными препаратами золота; аналгетиками; диацереином; внутрисуставными терапиями, такими как производные гиалуроновой кислоты; и пищевыми добавками, такими как глюкозамин.

Теперь настоящее изобретение будет дополнительно разъяснено посредством ссылки на следующие далее иллюстративные примеры, в которых используют следующие сокращения:

ЕЮАс этилацетат,

НС1 соляная кислота,

Н₂3 сероводород,

СН₂С1₂ дихлорметан (ЭСМ),

ЭМР А А-диметилформамид,

ЖН гидрид натрия,

М§30₄ сульфат магния,

ЖЫ0₂ нитрит натрия,

К₂СОз карбонат калия,

8пС1₂ хлорид олова(И),

ЖОН гидроксид натрия,

Ж₂ЗО₄ сульфат натрия,

ΝΗ₄Ο хлорид аммония, ϋΙΕΑ диизопропилэтиламин,

ΏΜΕ диметиловый эфир,

ОСМ дихлорметан ϋΜ8Ο диметилсульфоксид,

ЕЮН этанол,

Εΐ₂Ο диэтиловый эфир

ТНЕ тетрагидрофуран,

ТРА трифторуксусная кислота,

ЖНСОз гидрокарбонат натрия,

ΕΙ3Ν триэтиламин,

МеОН метанол,

МеСИ / СНзСИ ацетонитрил,

ΕϋΤΑ этилендиаминтетрауксусная кислота,

ΝΜΡ Ν-метилпирролидин конц. концентрированный,

КТ комнатная температура, ч часы, мин минуты,

М молярный,

М8 масс-спектрометрия,

АРС1 метод ионизации при атмосферном давлении,

Ε8Ι метод электрораспылительной ионизации,

ЯМР ядерный магнитный резонанс,

ЗСХ твердофазная экстракция с использованием сорбента на основе сульфоновой кислоты,

НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография,

ЬС-МЗ жидкостная хроматография с масс-спектрометрической детекцией.

- 6 021342

Общие методы.

Спектры ЯМР регистрировали на приборе УапаШ Мегсигу-УХ (300 МГц) или приборе Уапап 1иоуа (400 МГц). Центральные пики хлороформа-б (Н 7.26 млн^-1), ацетона-б6 (Н 2.05 млн^-1), ацетонитрила-б3 (δ_Η 1,94 млн^-1) или ΌΜδΘ-6₆ (Н 2,50 млн^-1) использовали в качестве внутреннего стандарта.

Для анализа с применением ЬС/Μδ использовали следующий метод:

прибор АдбеШ 1100; колонка \Уа1ег5 8уттейу 2,1x30 мм; АРС1 для масс-спектрометрии; скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 нм; растворитель А: вода + 0,1% ТРА; растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТРА; градиент 15-95% В 2,7 мин, 95% В 0,3 мин.

Колоночную хроматографию проводили, используя силикагель (0,040-0,063 мм, Мегск).

Для препаративной НРЬС использовали либо колонку Ктотакб® КК-100-5-С18 (250x20 мм, Ак/о ЫоЬе1) и смеси ацетонитрил/вода (0,1% ТРА) при скорости потока 10 мл/мин, либо колонку ХТетга® Ргер Μδ С₁₈ ΘΒΌ™, 5 мкм, 19x50 мм (ацетонитрил/вода/0,1% ΝΗ₃) при скорости потока 20 мл/мин. Для детекции использовали УФ при 254 или 220 нм.

Если не указано иное, то исходные вещества имелись в продаже. Все растворители и имеющиеся в продаже реагенты были аналитической чистоты и были использованы по получении.

Промежуточное соединение 1.

(88,9К,108,118,138,148,16К,17К)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3(2Н)-он

В круглодонной колбе емкостью 1000 мл суспендировали дексаметазон (10 г; 25,48 ммоль) в ЕЮАс (400 мл) и этаноле (100 мл) и добавляли хлорид трис-(трифенилфосфин)родия(1) (катализатор Вилкинсона; 2,5 г; 2,70 ммоль) вместе с магнитным стержнем для перемешивания. Смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 атм (98 кПа)) при комнатной температуре в течение 1 недели и добавляли следующую порцию (1,0 г) катализатора. Реакцию проводили в течение следующей недели, полученную смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендировали в ΌΟΜ (100 мл), и суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали 3 порциями ЭСМ (50 мл) и сушили на фильтре из пористого стекла на воздухе, получая 9,6 г целевого соединения в виде беловатого твердого вещества.

АРС1-М8 т/ζ: 395 [МН+].

Промежуточное соединение 2.

(88,9К,108,118,138,148,16К,17К)-9-фтор-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновая кислота

В круглодонной колбе емкостью 500 мл растворяли промежуточное соединение 1 (9,5 г; 24,08 ммоль) в ТНР (200 мл) и добавляли раствор ортопериодной кислоты (10,98 г; 48,17 ммоль) в 80 мл воды при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре, органический растворитель удаляли в вакууме и полученную влажную суспензию разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой на фильтре и сушили на фильтре из пористого стекла в струе воздуха, получая 9,0 г желаемого продукта в виде беловатого твердого вещества.

АРС1-М8 т/ζ: 381 [МН+].

- 7 021342

Промежуточное соединение 3.

(88,9К,108,118,138,148,16К,17К,2)-9-фтор-11,17-дигидрокси-2-(гидроксиметилен)-10,13,16триметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17карбоновая кислота

В круглодонную колбу емкостью 1000 мл, оснащенную магнитным стержнем для перемешивания и обратным холодильником, добавляли гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле; 10,32 г; 236,56 ммоль) и безводный ТНР (150 мл), получая белую суспензию, которую перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляли промежуточное соединение 2 (9 г; 23,66 ммоль), затем этилформиат (96 мл; 1182,81 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение приблизительно 2 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением 2 М ΝαΟΗ (50 мл), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и после этого переносили в делительную воронку, где происходило разделение фаз. Водную фазу собирали и органическую фазу экстрагировали дополнительно 40 мл 2 М ΝαΟΗ. Объединенные водные фазы разбавляли водой (50 мл), промывали Εΐ₂Ο (50 мл) и подкисляли, используя 4 М НС1 (90 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл), объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл) и сушили над Νη₂8Ο₄. После фильтрации и выпаривания органического раствора в вакууме получали 7,2 г желаемого продукта в виде оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

АРС1-М8 т/ζ: 409 [МН+].

Промежуточное соединение 4.

(1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,118,12а8)-10Ь-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,11-дигидрокси-2,10а,12атриметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-1]индазол-1карбоновая кислота

В круглодонной колбе емкостью 500 мл растворяли промежуточное соединение 3 (7,2 г; 17,63 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и раствор дегазировали газообразным азотом (Ν₂). Добавляли 2фтор-5-гидразинилпиридин (2,465 г; 19,39 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали, используя магнитную мешалку, в течение 30 мин. Раствор подвергали сублимационной сушке в течение ночи, получая 8,7 г желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества.

АРС1-М8 т/ζ: 500 [МН+].

- 8 021342

Промежуточное соединение 5.

(1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,11§,12а8)-10Ь-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,11-дигидрокси-2,10а,12атриметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-1]индазол-1тиокарбоновая §-кислота

В круглодонной колбе емкостью 100 мл растворяли промежуточное соединение 4 (8,7 г; 17,62 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (СБ1. 5,71 г; 35,23 ммоль) при комнатной температуре. После окончания выделения газа смесь перемешивали в герметично закрытой колбе в течение ночи. Затем через раствор в течение 10 мин барботировали сероводород (Н₂§) и полученный раствор оставляли перемешиваться в течение следующих 10 мин. Раствор добавляли к 200 мл 1 М НС1 в делительной воронке, и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали 0,5 М НС1 (3x100 мл) и рассолом (40 мл), затем сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и органический растворитель выпаривали в вакууме, получая 9,0 г желаемого продукта в виде оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

АРС1-М8 т/ζ: 516 [МН+].

Пример 1.

(1К,2К,3а8,3Ь8,10а8,10ЬК,11§,12а8)-10Ь-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто [ 1,2-Т|индазол-1 -ил-метоксиацетат

В круглодонной колбе емкостью 250 мл растворяли промежуточное соединение 5 (8,8 г; 17,07 ммоль) в БСМ (80 мл) и добавляли триэтиламин (5,91 мл; 42,67 ммоль). К перемешиваемой смеси добавляли 2-метоксиацетилхлорид (3,89 г; 35,84 ммоль) с охлаждением в водяной бане и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли П1-этил-П₂,П₂-диметилэтан-1,2-диамин (3,48 мл; 22,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение следующих 10 мин. Добавляли раствор 60%-го бромфторметана (4,82 г; 25,60 ммоль) в ΌΜΡ, затем триэтиламин (2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться дополнительно в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ЕЮАс (150 мл) и 1 М НС1 (150 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (150 мл), объединенные органические фазы промывали 0,5 М НС1 (2х 100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл). После сушки над Ыа₂8О₄ осуществляли фильтрацию и упаривание в вакууме, получая неочищенный продукт в виде пены, которую очищали на диоксиде кремния (гептан:ЕЮАс от 3:1 до 2:1), получая 2,9 г целевого соединения в виде желтоватого твердого вещества.

Небольшой образец (0,35 г) этого вещества очищали на колонке для препаративной НРЬС (КтотакП С18, СНзСЫ/вода), фракции, содержащие соединение, подвергали сублимационной сушке, получая 0,26 г целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ЕьО (10 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество выделяли фильтрацией, получая 0,23 г целевого соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.

- 9 021342

АРС1-М8 т/ζ: 620 [МН+].

Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.36 (1Н, 5), 7.99 (1Н, т), 7.51 (1Н, 5), 7.07 (1Н, бб), 6.18 (1Н, 5), 6.015.76 (2Н, т), 4.45 (1Н, Ьз), 4.12 (2Н, 5), 3.45 (3Н, 5), 3.45-3.40 (1Н, т), 3.32 (1Н, б), 2.80 (1Н, б), 2.61 (1Н, 1), 2.49-2.19 (4Н, т), 1.96-1.82 (2Н, т), 1.76-1.66 (1Н, т), 1.65-1.51 (1Н, т), 1.41 (3Н, 5), 1.41-1.33 (1Н, т), 1.28 (1Н, Ь5), 1.12 (3Н, 5), 1.04 (3Н, б).

Анализ глюкокортикоидного рецептора (СИ) человека.

Данный анализ основан на использовании имеющегося в продаже набора от РапуетаЛпуйтодеп (номер компонента Р2893). В основе технологии анализа лежит поляризация флуоресценции. В наборе используются рекомбинантный человеческий СИ (Рапуета, номер компонента Р2812), агент для мечения Ииототопе™ (С8 красный (С8 Иеб), Рапуета, номер компонента Р2894) и стабилизирующий пептид 10х (Рапуета, номер компонента Р2815). Реагенты СИ и стабилизирующий пептид хранят при -70°С, в то время как С8 красный хранят при -20°С. Кроме того, в набор включены 1 М ΌΤΤ (дитиотреит) (Рапуета, номер компонента Р2325, который хранят при -20°С) и 10хбуфер для скрининга СИ (Рапуета, номер компонента Р2814, который сначала хранят при -70°С, но после оттаивания хранят при комнатной температуре). Необходимо избегать повторного замораживания/оттаивания для всех реагентов. 10хбуфер для скрининга СИ содержит 100 мМ фосфат калия, 200 мМ молибдат натрия, 1 мМ ΕΌΤΑ и 20% ΌΜδΟ.

В черные 384-луночные планшеты из полистирола (малого объема с плоским черным дном от Стешет, номер по каталогу 784076) добавляли тестируемые соединения (1 мкл) и контроли (1 мкл) в 100%-ном ΌΜ8Ο. В качестве 0% контроля использовали 100%-ный ΌΜ8Ο, а в качестве 100% контроля использовали 10 мкМ дексаметазон. В лунки для измерения фона добавляли фоновый раствор (8 мкл; 10хбуфер для анализа, стабилизирующий пептид, ΌΤΤ и вода Мр. охлажденная с использованием льда). Во все лунки, за исключением лунок для измерения фона, добавляли раствор С8 красного (7 мкл; 10хбуфер для анализа, стабилизирующий пептид, ΌΤΤ, С8 красный и вода, охлажденная с использованием льда). Раствор СИ (7 мкл; 10хбуфер для анализа, стабилизирующий пептид, ΌΤΤ, СИ и вода, охлажденная с использованием льда) добавляли во все лунки. Планшет закрывали герметично и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 2 ч. Планшет прочитывали на планшетном ридере Апа1у51 (ЫЬ Вю8у51ет5/Мо1еси1ат Эеу1се5 Сотротабоп) или другом аналогичном планшетном ридере с возможностью регистрировать поляризацию флуоресценции (длина волны возбуждения 530 нм, длина волны излучения 590 нм и дихроичное зеркало, пропускающее на длине волны 561 нм). Величины 1С₅₀ рассчитывали, используя ХЬй!, модель 205, и они показаны в таблице.

№ примера	Ингибирование связывания с СК, 1Сет (нм)
1	3,5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представляющее собой (1И,2И,3а8,3Ь8,10а8,10ЬИ,118,12а8)-10Ь-фтор-1{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-1]индазол-1-илметоксиацетат или его фармацевтически приемлемую соль.
2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой (1И,2И,3а8,3Ь8,10а8,10ЬИ,118,12а8)-10Ь-фтор-1{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а, 12а-триметил1,2,3,3а,3Ь,4,5,7,10,10а,10Ь,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-1]индазол-1-илметоксиацетат.
3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
4. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита.
5. 5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в лечении астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита.