CN104402964B - 闭花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

闭花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗鼻炎药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物具有抗鼻炎的作用，具有开发抗鼻炎药物的价值。

Description

闭花木酮的O-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。
目前对于鼻炎的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解鼻炎症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。
本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(VanTrinhThiThanhetal.,2011.Cleistanone:ATriterpenoidfromCleistanthusindochinensiswithaNewCarbonSkeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，并对其抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活性。
发明内容
本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，其结构为：
本发明闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：
(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；
(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与咪唑发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)。
进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的制备方法为：
(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。
(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于35mL乙腈当中，向其中加入690mg的无水碳酸钾，252mg的碘化钾和870mg的咪唑，混合物加热回流3h；反应结束后将反应液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.2，v/v，收集褐色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的褐色固体。
本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
药效学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1化合物闭花木酮Cleistanone的制备
化合物闭花木酮Cleistanone(I)的制备方法参照VanTrinhThiThanh等人发表的文献(VanTrinhThiThanhetal.,2011.Cleistanone:ATriterpenoidfromCleistanthusindochinensiswithaNewCarbonSkeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的方法。
实施例2闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(440mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.04g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在25摄氏度搅拌24h。24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体(344mg，63％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.04(s,1H),4.82(s,1H),3.94(d,J＝26.5Hz,1H),3.87(d,J＝26.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.40(d,J＝14.0Hz,1H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.27(s,1H),2.21(s,1H),2.15(s,1H),1.82(s,1H),1.62(s,2H),1.57(d,J＝3.3Hz,1H),1.54(d,J＝3.3Hz,1H),1.50(d,J＝1.2Hz,1H),1.47(d,J＝1.2Hz,1H),1.39(d,J＝15.3Hz,2H),1.34(d,J＝15.3Hz,1H),1.26(dd,J＝32.6,13.7Hz,4H),1.13(d,J＝18.0Hz,2H),1.05(s,6H),0.98(s,1H),0.88(s,12H),0.78(s,3H),0.74(s,1H)。
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ216.59(s),154.50(s),105.23(s),74.63(s),69.85(s),59.71(s),52.55(s),51.21(s),47.92(s),44.10(s),42.25(s),41.73(s),40.64(s),40.16(s),38.88(s),38.65(s),37.21(s),36.23(s),33.34(d,J＝1.1Hz),32.96(s),29.91(s),27.18(s),26.03(s),24.23(s),23.96(s),20.77(s),18.48(s),17.98(s),16.93(s)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC32H52BrO2:547.3151；found547.3159.
实施例3闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(273mg，0.5mmol)溶于35mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(252mg，1.5mmol)和咪唑(870mg，10mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.2，v/v)，收集褐色集中洗脱带即得到Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物的褐色固体(157.6mg,59％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.15(s,1H),6.74(s,1H),4.61(s,1H),4.52(t,J＝33.6Hz,4H),3.86(s,2H),2.63(s,1H),2.34(s,1H),2.22(d,J＝12.3Hz,2H),2.18(s,1H),1.86(s,2H),1.77(s,1H),1.62(d,J＝4.2Hz,3H),1.53(s,1H),1.46(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,1H),1.35(d,J＝5.7Hz,2H),1.27(s,1H),1.22(t,J＝6.9Hz,3H),1.01(s,6H),0.93(d,J＝12.0Hz,13H),0.84(s,3H),0.76(s,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ216.55(s),154.43(s),139.74(s),128.08(s),119.24(s),105.13(s),74.61(s),67.62(s),59.67(s),52.51(s),51.14(s),47.82(s),44.10(d,J＝5.7Hz),42.22(s),41.69(s),40.60(s),40.09(s),38.78(s),38.63(s),37.18(s),36.19(s),33.30(s),32.89(s),29.81(s),27.16(s),26.00(s),24.19(s),23.92(s),20.70(s),18.38(s),17.92(s),16.92(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC35H55N2O2 +:535.4264；found:535.4259。
实施例4Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物抗鼻炎活性
实验例1Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
雄性SD大鼠，体重180～220g，腹腔注射卵白蛋白1mg及氢氧化铝凝胶10mg，其后隔日注射1次，共7次。从第14天始，每日在大鼠两侧鼻腔内滴入1mg/ml卵白蛋白生理盐水溶液10ul，共7次。末次滴注后立刻观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数，试验药物于卵白蛋白末次滴注前1小时口服给予。
由表1可见，Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(5mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的喷嚏和搔抓鼻部反应。
表1本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
*p<0.05，**p<0.01，与对照组比较
实验例2本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对组胺引起的大鼠鼻炎的影响
雄性SD大鼠，体重180～220g，口服给予试验药物后1小时，两侧鼻腔内滴入1M组胺生理盐水溶液10ul，观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数。
由表2可见，本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(5mg/kg)明显减少组胺所致鼻炎大鼠的喷嚏次数，对搔抓鼻部反应呈抑制趋势。
表2本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对组胺引起大鼠鼻炎的影响
*p<0.05，**p<0.01，与对照组比较
实验例3本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对卵白蛋白、组胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响
雄性SD大鼠，体重180～220g，分别以主动致敏大鼠和正常大鼠观察卵白蛋白及组胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同过敏性鼻炎试验，在初次免疫后第14天，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，麻醉后自气管向鼻腔插管，固定后将此插管与恒流泵相连(0.25ml/min0，以37℃生理盐水冲洗鼻腔10分钟，其后大鼠尾静脉注射1％Evans蓝生理盐水溶液5ml/kg，3分钟后收集灌流液10分钟。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分别含卵白蛋白1mg/ml和组胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液经1200×g离心10分钟，620nm处比色测定上清液中的Evans蓝浓度，受试药物与抗原或组胺灌流前1小时口服给药。
由表3可见，本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(5mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的鼻腔血管通透性。
表3本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响
**p<0.01，与对照组比较
由表4可见，本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物5mg/kg明显降低组胺所致大鼠的鼻腔血管通透性。
表4本发明Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物对组胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影响
**p<0.01，与对照组比较
结论：Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物口服给药，对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
实施例5本发明所涉及Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物片剂的制备
取20克Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例6本发明所涉及Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物胶囊的制备
取20克Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。

Claims (10)

1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物的制备方法，其特征为：
(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；
(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与咪唑发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)，
3.如权利要求2所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物的制备方法，其特征为：
(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体；
(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于35mL乙腈当中，向其中加入690mg的无水碳酸钾，252mg的碘化钾和870mg的咪唑，混合物加热回流3h；反应结束后将反应液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.2，v/v，收集褐色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的褐色固体。
4.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述鼻炎为抗原所致的鼻炎。
6.根据权利要求5所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述抗原为卵白蛋白。
7.根据权利要求6所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述衍生物抑制卵白蛋白所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。
8.根据权利要求6所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述衍生物抑制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。
9.根据权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述鼻炎为组胺所致的鼻炎。
10.根据权利要求9所述的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在制备抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述衍生物可以抑制组胺所致搔抓鼻部次数、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性的升高。
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