CN105287598A - 一种组合物及其在抗鼻炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物及其在制备抗鼻炎药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗鼻炎作用，具有开发抗鼻炎药物的价值。

Description

一种组合物及其在抗鼻炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。

背景技术

鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。

从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。

本发明涉及的化合物I是一个2010年发表(MengShaoetal.,2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040–5043)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活性。

发明内容

本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为55％和45％。

本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接受的盐具有同样的药效。

组合物10mg/kg口服给药，对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

实施例1化合物PsiguadialA的制备

化合物PsiguadialA(I)的制备方法参照MengShao等人发表的文献(MengShaoetal.,2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040–5043)的方法。

实施例2PsiguadialA的O-溴乙基衍生物(II)的合成

将化合物I(474mg，1.00mmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.16g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和12mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(502mg，73％)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,2H),7.24(s,2H),7.20(d,J＝10.0Hz,3H),4.31(s,4H),3.89(s,1H),3.74(s,4H),2.30(s,1H),2.12(s,1H),2.02(s,1H),1.92(s,1H),1.79(s,1H),1.73(s,1H),1.51(d,J＝19.8Hz,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝4.7Hz,7H),0.85(s,3H),0.53(s,1H),0.43(s,1H).

¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.69(s),170.54(s),165.42(s),163.38(s),142.72(s),129.71(s),127.96(s),127.08(s),118.00(s),116.82(s),114.82(s),72.73(s),40.19(s),34.75(s),34.32(s),31.75(s),30.93(s),28.09(s),26.43(s),24.48(s),23.74(s),21.18(s),20.77(s),19.99(s),14.39(s).

HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺calcdforC₃₄H₄₁Br₂O₅:689.1300；found689.1303.

实施例3PsiguadialA的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的合成

将化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(168mg，1.0mmol)和吡咯烷(2840mg，40mmol)，混合物加热回流6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的黄色粉末(223.8mg,67％)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,2H),7.21(s,2H),7.15(d,J＝10.0Hz,3H),3.99(d,J＝19.6Hz,5H),2.57(s,4H),2.43(s,8H),2.21(s,1H),1.95(s,1H),1.85(d,J＝7.5Hz,2H),1.78(s,1H),1.62(d,J＝12.9Hz,9H),1.39(s,2H),1.37(s,1H),1.25(s,1H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.83(s,3H),0.46(s,1H),0.21(s,1H).

¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.52(s),170.23(s),164.97(s),163.14(s),142.38(s),129.22(s),127.70(s),126.72(s),117.54(s),116.59(s),114.44(s),69.04(s),54.36(d,J＝16.6Hz),39.83(s),34.29(s),34.09(s),30.56(s),27.62(s),26.19(s),24.93(s),24.03(s),23.47(s),20.81(s),20.41(s),19.54(s),14.11(s).

HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcdforC₄₂H₅₇N₂O₅:669.4267；found:669.4261。

实施例4PsiguadialA的O-(吗啉基)乙基衍生物(IV)的合成

将化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(168mg，1.0mmol)和吗啉(1742mg，20mmol)，混合物加热回流7h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物IV的黄色胶状固体(252.1mg,72％)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,2H),8.69–6.34(m,5H),4.11(dd,J＝30.6,16.3Hz,5H),3.61(t,J＝9.4Hz,8H),2.74(t,J＝14.3Hz,4H),2.56(t,J＝9.3Hz,8H),2.30–2.13(m,1H),2.07–1.62(m,5H),1.57–1.28(m,4H),1.06(s,3H),1.02(s,6H),0.94(d,J＝12.9Hz,3H),0.61(d,J＝1.5Hz,1H),0.32(dt,J＝21.0,17.3Hz,1H).

¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.63(s),170.36(s),165.06(s),163.25(s),142.49(s),129.33(s),127.81(s),126.83(s),117.65(s),116.70(s),114.55(s),69.15(s),66.69(s),54.73(s),52.73(s),39.83(s),34.62(s),34.09(s),30.56(s),27.95(s),26.19(s),24.14(s),23.58(s),20.92(s),20.41(s),19.87(s),14.11(s).

HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺calcdforC₄₂H₅₇N₂O₇:701.4166；found:701.4163。

实施例5本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响

雄性SD大鼠，体重180～220g，腹腔注射卵白蛋白1mg及氢氧化铝凝胶10mg，其后隔日注射1次，共7次。从第14天始，每日在大鼠两侧鼻腔内滴入1mg/ml卵白蛋白生理盐水溶液10ul，共7次。末次滴注后立刻观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数，试验药物于卵白蛋白末次滴注前1小时口服给予。

组合物的制备：将研磨之后过200目网的55mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的45mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物，使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。

由表1可见，组合物(10mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的喷嚏和搔抓鼻部反应。化合物III和化合物IV无此作用。

表1本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响

*p<0.05，与对照组比较

实施例6本发明组合物对组胺引起的大鼠鼻炎的影响

雄性SD大鼠，体重180～220g，口服给予试验药物后1小时，两侧鼻腔内滴入1M组胺生理盐水溶液10ul，观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数。

由表2可见，本发明组合物(10mg/kg)明显减少组胺所致鼻炎大鼠的喷嚏次数，对搔抓鼻部反应呈抑制趋势。化合物III和化合物IV无此作用。

表2本发明组合物对组胺引起大鼠鼻炎的影响

*p<0.05，与对照组比较

实施例7本发明组合物对卵白蛋白、组胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响

雄性SD大鼠，体重180～220g，分别以主动致敏大鼠和正常大鼠观察卵白蛋白及组胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同过敏性鼻炎试验，在初次免疫后第14天，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，麻醉后自气管向鼻腔插管，固定后将此插管与恒流泵相连(0.25ml/min0，以37℃生理盐水冲洗鼻腔10分钟，其后大鼠尾静脉注射1％Evans蓝生理盐水溶液5ml/kg，3分钟后收集灌流液10分钟。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分别含卵白蛋白1mg/ml和组胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液经1200×g离心10分钟，620nm处比色测定上清液中的Evans蓝浓度，受试药物与抗原或组胺灌流前1小时口服给药。

由表3可见，本发明组合物(10mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的鼻腔血管通透性。化合物III和化合物IV无此作用。

表3本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响

**p<0.01，与对照组比较

由表4可见，本发明组合物10mg/kg明显降低组胺所致大鼠的鼻腔血管通透性。化合物III和化合物IV无此作用。

表4本发明组合物对组胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影响

**p<0.01，与对照组比较

结论：组合物口服给药，对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有显著抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。化合物III和化合物IV对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高没有显著抑制作用，因此，不可用于制备治疗鼻炎的药物。

实施例8本发明所涉及组合物片剂的制备

取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。

实施例9本发明所涉及组合物胶囊的制备

取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为55％和45％，

2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为55％和45％充分混合。

3.一种如权利要求1所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述鼻炎为抗原所致的鼻炎。

5.根据权利要求4所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述抗原为卵白蛋白。

6.根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述组合物可以抑制卵白蛋白所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。

7.根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述组合物可以抑制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。

8.根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述鼻炎为组胺所致的鼻炎。

9.根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述组合物可以抑制组胺所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。

10.根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述组合物可以抑制组胺所致鼻腔血管通透性的升高。