CN108578402A - 番石榴二醛杂源萜苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于制备抗鼻炎药物 - Google Patents

番石榴二醛杂源萜苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于制备抗鼻炎药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了番石榴二醛杂源萜苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于制备抗鼻炎药物，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及番石榴二醛杂源萜的苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物、制备方法及其在制备抗鼻炎药物上的用途。本发明公开了一种番石榴二醛杂源萜的苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的番石榴二醛杂源萜的苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物具有抗鼻炎的作用，具有开发抗鼻炎药物的价值。

Description

番石榴二醛杂源萜苯并咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用 于制备抗鼻炎药物
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
本发明涉及的化合物I是一个2010年发表(Meng Shao et al.,2010.PsiguadialsA and B,Two Novel Meroterpenoids with Unusual Skeletons from the Leaves ofPsidium guajava.Organic Letters 12(2010)5040–5043)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活性。
发明内容
本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量分数分别为30份和50份。
本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接受的盐具有同样的药效。
组合物10mg/kg口服给药，对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1一种番石榴二醛杂源萜的制备
一种番石榴二醛杂源萜(I)的制备方法参照Meng Shao等人发表的文献(MengShao et al.,2010.Psiguadials A and B,Two Novel Meroterpenoids with UnusualSkeletons from the Leaves of Psidium guajava.Organic Letters 12(2010)5040–5043)的方法。
实施例2一种番石榴二醛杂源萜的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(474mg，1.00mmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.16g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和12mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(502mg，73％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,2H),7.24(s,2H),7.20(d,J＝10.0Hz,3H),4.31(s,4H),3.89(s,1H),3.74(s,4H),2.30(s,1H),2.12(s,1H),2.02(s,1H),1.92(s,1H),1.79(s,1H),1.73(s,1H),1.51(d,J＝19.8Hz,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J＝4.7Hz,7H),0.85(s,3H),0.53(s,1H),0.43(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.69(s),170.54(s),165.42(s),163.38(s),142.72(s),129.71(s),127.96(s),127.08(s),118.00(s),116.82(s),114.82(s),72.73(s),40.19(s),34.75(s),34.32(s),31.75(s),30.93(s),28.09(s),26.43(s),24.48(s),23.74(s),21.18(s),20.77(s),19.99(s),14.39(s).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C34H41Br2O5:689.1300；found 689.1303.
实施例3一种番石榴二醛杂源萜的O-(苯并咪唑基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(344mg，0.5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(168mg，1.0mmol)和苯并咪唑(4720mg，40mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的黄色粉末(289.6mg,76％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,2H),8.21(s,2H),7.62(d,J＝25.0Hz,4H),7.23(s,4H),7.22–7.14(m,5H),4.66(s,4H),4.45(s,4H),3.88(s,1H),2.11(s,1H),1.93(s,1H),1.89(s,1H),1.82(s,1H),1.71(d,J＝4.2Hz,1H),1.62(d,J＝26.0Hz,1H),1.54(s,1H),1.47(s,2H),1.18(s,1H),0.96(s,3H),0.95–0.71(m,9H),0.50(s,1H),0.25(s,1H).
13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ188.43(s),170.27(s),165.08(s),163.05(s),147.11(s),146.19(s),142.40(s),132.81(s),129.35(s),127.61(s),126.74(s),123.84(s),123.27(s),120.67(s),117.67(s),116.50(s),114.46(s),112.79(s),68.49(s),44.65(s),39.85(s),34.42(s),34.00(s),30.58(s),27.75(s),26.10(s),24.16(s),23.38(s),20.83(s),20.43(s),19.67(s),14.02(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C48H51N4O5:763.3859；found:763.3857。
实施例4一种番石榴二醛杂源萜的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(IV)的合成
1、Psiguadial A的O-(二羟乙胺)乙基衍生物的合成
将化合物II(344mg，0.5mmol)溶于18mL乙腈，加入无水碳酸钾(0.345g，2.5mmol)，碘化钾(0.084g，0.5mmol)和二乙醇胺(2.103g，20mmol)，混合物加热回流2h。反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:0.7，v/v)，得到Psiguadial A的O-(二羟乙胺)乙基衍生物的淡棕色固体(0.254g,69％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,2H),7.27(t,J＝15.0Hz,2H),7.21(t,J＝15.0Hz,2H),7.21(s,1H),4.04(s,4H),3.97(s,1H),3.39(s,8H),2.68(s,4H),2.54(s,8H),2.16(s,1H),2.01(s,1H),1.98–1.90(m,3H),1.68(s,1H),1.62(s,1H),1.45(s,2H),1.40(s,1H),1.12(s,4H),1.00(s,3H),0.93(s,6H),0.89(s,3H),0.52(s,1H),0.27(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.43(s),170.26(s),165.08(s),163.04(s),142.40(s),129.34(s),127.61(s),126.73(s),117.67(s),116.49(s),114.46(s),69.16(s),58.86(s),56.40(s),53.85(s),39.84(s),34.42(s),33.99(s),30.58(s),27.74(s),26.10(s),24.15(s),23.38(s),20.82(s),20.43(s),19.66(s),14.02(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H61N2O9:737.4377；found:737.4374。
2、Psiguadial A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(IV)的合成
合成足够多的Psiguadial A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物，将Psiguadial A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物(0.368g，0.5mmol)溶于4mL氯仿，逐滴加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，反应物加热回流2h。将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:0.5，v/v)，得到化合物IV的淡黄色固体(271.4mg，67％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,2H),7.09(t,J＝15.0Hz,5H),3.97(s,1H),3.92(s,4H),3.60(s,8H),2.74(s,2H),2.68(s,2H),2.61(d,J＝17.2Hz,4H),2.51(s,4H),2.08(s,1H),1.77(dd,J＝13.8,8.4Hz,4H),1.54(s,1H),1.30(d,J＝12.7Hz,3H),1.13(s,1H),0.86(s,3H),0.81(s,6H),0.75(s,3H),0.39(s,1H),0.11(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ205.87(s),197.63(s),194.85(s),189.66(s),134.68(s),119.48(s),114.43(s),83.84(s),75.99(s),66.29(s),62.15(s),59.77(s),59.54(s),55.66(s),53.29(s),52.49(s),50.35(s),44.63(s),39.08(d,J＝0.9Hz),36.02(s),30.20(d,J＝8.9Hz),28.18(s),24.69(s),23.50(d,J＝19.2Hz),22.16(s),17.61(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H57Cl4N2O5:811.2992；found:811.2988。
实施例5本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
雄性SD大鼠，体重180～220g，腹腔注射卵白蛋白1mg及氢氧化铝凝胶10mg，其后隔日注射1次，共7次。从第14天始，每日在大鼠两侧鼻腔内滴入1mg/ml卵白蛋白生理盐水溶液10ul，共7次。末次滴注后立刻观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数，试验药物于卵白蛋白末次滴注前1小时口服给予。
组合物的制备：将研磨之后过200目网的30mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的50mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到80mg组合物，使用时用水溶解这80mg的组合物即得到组合物的溶液。
由表1可见，组合物(10mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的喷嚏和搔抓鼻部反应。化合物III和化合物IV无此作用。
表1本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
*p<0.05，与对照组比较
实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。

Claims (6)

1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量分数为30份和50份，
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量分数为30份和50份充分混合。
3.一种如权利要求1所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述鼻炎为抗原所致的鼻炎。
5.根据权利要求4所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述抗原为卵白蛋白。
6.根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为：所述组合物可以抑制卵白蛋白所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。
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