KR101599574B1

KR101599574B1 - 글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성〔3,2-ｃ〕피라졸 화합물의 신규 유도체

Info

Publication number: KR101599574B1
Application number: KR1020117023085A
Authority: KR
Inventors: 해칸 블라드; 프랑크 버캄프; 바린트 가보스; 피터 로버트 한센
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2009-04-03
Filing date: 2010-04-01
Publication date: 2016-03-04
Also published as: PE20120644A1; IL214982A0; CA2757424A1; CN102459305B; SG174249A1; US20100256103A1; JP5739868B2; UA105920C2; TWI472533B; MX2011010208A; EP2414377B1; BRPI1013380A2; ECSP11011369A; DOP2011000304A; TW201040197A; CL2011002463A1; NI201100176A; CO6420349A2; CU20110185A7; KR20120002984A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 명명된 화합물 및 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성〔3,2-Ｃ〕피라졸 화합물의 신규 유도체 {NOVEL DERIVATIVES OF STEROIDAL[3,2-C]PYRAZOLE COMPOUNDS WITH GLUCOCORTICOID ACTIVITY}

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 특히 염증성 및 알레르기성 상태의 치료를 위한 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

소염 성질을 갖는 글루코코르티코스테로이드 (GC)는 공지되어 있으며, 질환, 예컨대 염증성 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 및 건선성 관절병증), 다른 류마티스성 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 맥관염, 예를 들어 측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 폐 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 및 또한 기타 많은 상태, 예컨대 류마티스성 다발성 근육통의 치료에 널리 사용되고 있다. GC는 또한 그의 면역억제 성질로 인해 이식 거부의 예방 및 치료에서 매우 광범위하게 사용되어 왔다. 마지막으로, GC는 그의 항종양 효과로 인해 수많은 악성 종양에서 사용되어 왔다.

GC는 핵 수용체 거대족의 구성원인 특정 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 통해 작용한다. 리간드 결합은 수용체 이량체화, DNA 결합 및 전사 활성화를 촉진한다. GC 작용의 이러한 메카니즘은 시험관내에서 잘 정의되어 있으며, 시상하부-뇌하수체-부신계의 조절, 글루코스신합성의 조절뿐만 아니라 소염 유전자, 예컨대 미토겐-활성화 단백질 키나제 포스파타제-1 (MKP-1) 및 분비성 백혈구 프로테아제 억제제 (SLPI)의 생체내 전사의 조절에서 중요하다. 리간드-결합된 수용체는 또한 전사 인자, 예컨대 AP-1 및 NFkB (염증성 반응에 중요하게 포함됨)의 활성을 방해함으로써 이량체화와 무관한 방식으로 유전자 전사를 억제할 수 있다.

리간드 결합 후에, GR은 세포의 세포질에서 핵으로 전위되어, 표적 유전자의 조절 영역에 있는 글루코코르티코이드 반응 요소에 결합한다. 이 후, 활성화된 GR은 공동-인자, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체 상호작용 단백질 1 (GRIP-1) 및 스테로이드 수용체 공동-활성화제 1 (SRC1)를 동원한다. 이러한 보조 단백질은 상기 수용체에 결합하고 GR을 일반 전사체와 연결시켜 표적 유전자의 전사를 가동시킨다.

전사에 대한 글루코코르티코이드의 효과는 활성화된 GR의 표적 DNA로의 직접 결합, 동종이량체화 및 공동-활성화제의 동원 모두에 의해 매개될 수 있고 ("전사활성화(transactivation)"로서 공지됨), 또한 AP-1 및 NFkB를 비롯한 다른 전사 인자 기능과 상호작용하는 GR에 의해, 상기의 다른 전사 인자들과 복합체화되어 이들이 이들의 표적 유전자에 결합하는 것을 방해하여 AP-1 또는 NFkB에 의해 정상적으로 상향조절되는 유전자의 억제를 야기하도록 함 ("전사억제(transrepression)"로서 공지됨)으로써도 매개될 수 있다. 수용체 활성의 이러한 2가지 방식은 구분가능하고, NFkB 활성에 대한 음성 효과는 전사활성화의 부재하에도 유지될 수 있다. 전사억제는 치료적으로 바람직한 GR의 소염 활성의 매개에 매우 책임이 있는 것으고 보인다. 흥미롭게도, AP-1 또는 NFkB의 억제를 위한 IC₅₀ (0.04 nM)은 표적 유전자의 활성화를 위한 EC₅₀ (5 nM)보다 낮고, 염증성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해서는 더 높은 용량의 GC가 종종 요구된다. 한 설명은 염증 부위에서 발현되는 사이토킨이, 예를 들어 AP-1 또는 NFkB의 활성화에 의해 상대적 글루코코르티코이드 내성을 유도할 수 있다는 것이다. 이것은 NFkB의 활성화에 의한 많은 전-염증성 사이토킨 신호로서 중요하고, GC의 주요 소염 작용은 NFkB 작용을 방해함으로써 매개되는 것으로 여겨진다.

공개된 일본 특허 출원 제60067495호는 소염제로서의 특정 프레그네노피라졸을 기재한다.

본 발명자들의 공동-계류중인 국제 특허 출원 제PCT/GB2008/050890호는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식 중,

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내지만, 단, X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 중 2개 이하는 동시에 질소 원자를 나타낼 수 있고;

n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

R¹은 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 기를 나타내고;

R²는 할로겐 원자, -C(O)OCH₃, -C(O)-S-CH₂CN, -C(O)-S-CH₃, -C(O)-헤테로시클릴, -SO₂CH₃, C₂-C₆ 알케닐 기, 또는 할로겐, 히드록실, 메톡시, -OCH₂CH=CH₂ 또는 -NR⁷R⁸로 임의로 치환된 메틸 기를 나타내고;

R^3a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R^3b는 수소 또는 불소 원자를 나타내고;

R⁴는 -C(O)-S-C(O)N(CH₃)₂, -C(O)CH₂Cl, -C(O)-Y-CH(R¹¹)-R⁹ 또는 -C(O)-CH(R¹¹)-Y-R⁹를 나타내고;

R⁵는 히드록실, -OCH₂SCH₃, -O-C(O)-R¹⁰, -O-C(O)-NH-R¹⁰, -O-C(O)-O-R¹⁰ 또는 -O-C(O)-S-R¹⁰을 나타내고;

R⁶은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메틸 기를 나타내고, R⁵가 히드록실 기 이외의 것인 경우, R⁶은 추가적으로 히드록실 기를 나타낼 수 있고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 히드록시알킬 기를 나타내거나, 또는

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)_m 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로기를 임의로 함유한 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

m은 0, 1 또는 2이고;

Y는 산소 또는 황 원자, 또는 기 >NH를 나타내고;

R⁹는 수소, 할로겐, 시아노, -S-CN, -C(O)N(R¹²)₂, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, C₁-C₆ 알킬카르보닐 (-OC(O)CH₃에 의해 임의로 치환됨), C₁-C₆ 알킬카르보닐옥시, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬티오, -C(O)-S-C₁-C₆ 알킬, -C(=CH₂)-O-CH₂OCH₃, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐 또는 C₃-C₇ 시클로알킬을 나타내고, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐 또는 C₃-C₇ 시클로알킬 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C₁-C₄ 알콕시 및 C₁-C₄ 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬 (할로겐, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬카르보닐옥시 또는 C₃-C₇ 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 머캅토, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 알킬티오, C₁-C₆ 알킬술피닐, C₁-C₆ 알킬술포닐, C₁-C₆ 알킬카르보닐, C₁-C₆ 알킬카르보닐옥시, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, 아미노 (-NH₂), 카르복스아미도 (-CONH₂), (모노) C₁-C₆ 알킬아미노, (디) C₁-C₆ 알킬아미노 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹¹은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;

각각의 R¹²는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내지만;

단, R⁴가 -C(O)CH₂OH, -C(O)CH₂OC(O)C₂H₅ 또는 -C(O)CH₂Cl을 나타내고, X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵가 각각 CH를 나타내고, R⁵가 -O-C(O)-R¹⁰ (이때 R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬을 나타냄)을 나타내는 경우, R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 존재한다.

본 발명은 화학식 I의 범주 내에 있지만 상기 언급한 본 발명자들의 공동-계류중인 국제 특허 출원 제PCT/GB2008/050890호에 구체적으로 개시되지는 않은 화합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은

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(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[시아노메틸옥시]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,

(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트,

(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트,

(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,

(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,

(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트, 및

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 열거된 각각의 화학 화합물이 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타냄을 주의해야 한다.

상기 지칭한 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물 형태, 예를 들어 수화물 형태, 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 이러한 모든 용매화물 형태를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 또한 본 발명의 측면을 형성한다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서, 특히 글루코코르티코이드 수용체 활성 조절제로서 활성을 갖고, 이에 따라 하기의 치료에 사용될 수 있다:

1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발성 천식, 간헐성 및 지속성 천식 모두, 및 모든 심각도의 천식, 및 다른 원인의 기도 과민성을 비롯한 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 원인불명의 섬유증 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염에 합병된 섬유증을 비롯한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압증; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비강 용종증; 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 비롯한 급성 바이러스 감염;

2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판형 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트(Sweet) 증후군, 베버-크리스챤(Weber-Christian) 증후군, 다형성 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성증 병변; 고정 약물 발진을 비롯한 약물-유발 장애;

3. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염을 비롯한 감염;

4. 비뇨생식기: 간질성을 비롯한 신염, 및 사구체신염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 수란관염; 외음부-질염; 페이로니(Peyronie) 질환; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);

5. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성의 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;

6. 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브즈(Graves) 질환, 에디슨(Addison) 질환, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군을 비롯한 기타 자가-면역성 및 알레르기성 장애;

7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 일반 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 계통, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종에 영향을 미치는 악성 종양의 치료 (전이성 질환 및 종양의 재발, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료를 포함함); 및

8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아 질환, 예컨대 결핵 및 조형결핵균, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스성 수막염, 주폐포자충, 크립토스포리디움증, 히스토플라스마증, 톡소플라즈마증, 트리파노조마 감염 및 리슈마니아증.

따라서, 본 발명은

로 이루어진 군으로부터 선택되는, 요법에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은

(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-1-{[(시아노틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 (2S)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트,

로 이루어진 군으로부터 선택되는, 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 명세서의 본문에서, 용어 "요법"은 또한 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다.

예방은 문제의 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓은 적이 있거나 또는 다르게는 이의 위험이 증가된 것으로 여겨지는 사람들의 치료와 특히 관련된 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람에는, 일반적으로 이러한 질환 또는 상태의 가족력을 가진 사람들, 또는 이러한 질환 또는 상태를 발병시키기에 특히 영향을 받기 쉬운 것으로 유전 시험 또는 스크리닝에 의해 확인된 바 있는 사람들이 포함된다.

특히, 본 발명의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)은 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과민성)}, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한

로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 폐쇄성 기도 질환 또는 상태(예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료 또는 그의 위험을 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

상기 언급된 치료학적 용도를 위해, 물론 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 바람직한 치료법 및 지정된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 흡입되는 경우, 0.05 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg) 내지 100 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 별법으로, 화합물을 경구적으로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그람/체중 킬로그람 (μg/kg) 내지 100 밀리그램/체중 킬로그람 (mg/kg)의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％ (중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이고, 모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 한다.

본 발명은 또한

로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어 피부 또는 폐 및/또는 기도에), 예를 들어, 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제, 예를 들어, 터부할러(Turbuhaler)^®로서 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로; 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입) 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물/염은 바람직하게는 미분시킨다. 미분된 화합물/염은 바람직하게는 10 마이크로미터 (μm) 미만의 질량 중간 직경을 갖고, 분산제, 예컨대 C₈-C₂₀ 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙산염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화된 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움으로 추진체 혼합물 중에 현탁시킬 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동성 건조 분말 흡입기일 수 있다.

하나의 가능성은 미분된 화합물/염을 담체 물질, 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로 미분된 화합물/염은 또다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐 내에 분산될 수 있으며, 각각은 바람직한 용량의 활성 성분을 함유한다.

또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 과정 동안 파괴되는 구체 내로 가공하는 것이다. 구형화된 분말은 다중용량 흡입기, 예를 들어, 터부할러^® (여기서, 투여 단위가 목적하는 용량을 계량하고, 이 후 환자에 의해 흡입됨)로서 공지된 다중용량 흡입기의 약물 저장소 내에 충전시킬 수 있다. 이 시스템을 사용하여 담체 물질의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 환자에게 전달한다.

경구 투여를 위해 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음, 정제로 압축시킬 수 있다. 코팅정이 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발성인 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 화합물/염의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액상 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.

경구 적용을 위한 액상 제제는 본 발명의 화합물을 함유하고 그 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어, 용액제일 수 있다. 임의로 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 상기 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위해 또다른 치료제 또는 작용제들과 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 또다른 치료제 또는 작용제들과 복합 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.

특히, 염증성 질환, 예컨대 (그러나, 이에 한정되지 않음) 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기의 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 국소적으로 또는 전신적으로 적용되는 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제용 산화질소 공여체 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 오라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구용 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 치료제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제, 예컨대 SOCS 시스템의 조절제를 포함함), 예를 들어 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예를 들어 IL1 내지 17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어 인플릭시마브, 아달리무마브 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 면역글로불린 분자 (예컨대 에타네르셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 모노클로날 항체 표적화 B-림프구 (예컨대 CD20 (리툭시마브), MRA-aILl6R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예컨대 (C-C 족의 경우) CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11의 길항제; (C-X-C 족의 경우) CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제; 및 (C-X₃-C 족의 경우) CX₃CR1의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 또한 아그레카나제의 억제제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제, 예컨대 독시사이클린과 같은 작용제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스포디에세테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 이소형 PDE4D의 억제제 또는 PDE5의 억제제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 적용되는, 히스타민 1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 히스타민 4형 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 유사에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항콜린작용제, 예를 들어 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히요신, 글로코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 PPAR과 같은 핵 호르몬 수용체를 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 항-IgE와 같은 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 (예를 들어, 오말리주마브)와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 전신 또는 국소로 적용되는 또다른 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 아미노살리실레이트와 술파피리딘 (예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진)의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린과의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입성 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 신경세포성 산화질소 신타제의 억제제), 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추- 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 소염제와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 비경구- 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 항-골다공증제, 예를 들어 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트와 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제의 억제제 (예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP의 억제제, 예를 들어 게피티니브(Gefitinib) 또는 이마티니브(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대 사이클린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B₁- 또는 B₂-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK₁ 또는 NK₃ 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화인자 수용체-상동 분자 (예컨대 CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성을 조절하는 작용제; (xxvii) 전사 인자, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS 활성화 억제제; 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 효능제와의 조합물에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용제 및 임의로의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 (고정 투여량) 조합물 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 조합물)을 제공한다:

ㆍ 선택적 β₂ 아드레날린 수용체 효능제 (예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤);

ㆍ 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대 PDE4 억제제);

ㆍ 프로테아제 억제제 (예컨대 호중구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-12 억제제);

ㆍ 항콜린작용제;

ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대 CCR1 수용체 길항제); 및

ㆍ 키나제 기능 억제제 (예컨대 키나제 p38 또는 IKK의 억제제).

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및

ㆍ 선택적 β₂ 아드레날린 수용체 효능제;

ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;

ㆍ 프로테아제 억제제;

ㆍ 항콜린작용제;

ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 또는

ㆍ 키나제 기능 억제제

인 제2 활성 성분의 제제들을 포함하고, 여기서 제제들은 상기 제제들을 필요로 하는 환자에게 상기 제제들을 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 것인 제약 제품을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및

ㆍ 선택적 β₂ 아드레날린 수용체 효능제;

ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;

ㆍ 프로테아제 억제제;

ㆍ 항콜린작용제;

ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 또는

ㆍ 키나제 기능 억제제

인 제2 활성 성분의 제제, 및 상기 제제들을 필요로 하는 환자에게 상기 제제들을 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는 다음을 들 수 있다:

(i) 종양 의학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴산염, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);

(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 바이칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 암 세포 침입 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 또는 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 족의 억제제 (예를 들어, EGFR 족 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래의 성장 인자 족의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 족의 억제제;

(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 또는 WO 98/13354호에 개시되어 있는 화합물), 또는 또다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 또는 WO 02/08213호에 개시되어 있는 화합물;

(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는

(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개별특이형 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.

본 발명은 이제 하기 예시적인 실시예를 참고로 추가로 설명될 것이고, 여기서 하기 약어가 사용된다:

EtOAc 에틸 아세테이트

HCl 염산

H₂S 황화수소

CH₂Cl₂ 디클로로메탄 (DCM)

DMF N,N-디메틸포름아미드

NaH 수소화나트륨

MgSO₄ 황산마그네슘

NaNO₂ 아질산나트륨

K₂CO₃ 탄산칼륨

SnCl₂ 주석(II) 클로라이드

NaOH 수산화나트륨

Na₂SO₄ 황산나트륨

NH₄Cl 염화암모늄

DIEA 디이소프로필에틸아민

DME 디메틸 에테르

DCM 디클로로메탄

DMSO 디메틸술폭사이드

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸 에테르

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

HCl 염산

NaHCO₃ 탄산수소나트륨

Et₃N 트리에틸아민

MeOH 메탄올

MeCN/CH₃CN 아세토니트릴

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

NMP N-메틸피롤리딘

conc. 진한

rt 실온

h 시간

min 분

M 몰

MS 질량 분석법

APCI 원자 화학적 이온화 방법

ESI 전자 분무 이온화 방법

NMR 핵 자기 공명

SCX 술폰산 흡수체를 갖는 고체 상 추출

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 질량 분석 검출기를 갖는 액체 크로마토그래피

일반적 방법

배리안 머큐리(Varian Mercury)-VX 300 MHz 기기 또는 배리안 이노바(Varian Inova) 400MHz 기구에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 클로로포름-d (H 7.26 ppm), 아세톤-d₆ (H 2.05 ppm), 아세토니트릴-d₃ (δ_H 1.94 ppm) 또는 DMSO-d₆ (H 2.50 ppm)의 중심 피크는 내부 기준으로 사용하였다.

LC/MS 분석을 위해 다음의 방법을 사용하였다:

인스트루먼트 아길렌트(Instrument Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) 2.1 x 30 mm; 질량 APCI; 유속 0.7 ml/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA ; 구배 15-95%/B 2.7분, 95% B 0.3분.

실리카겔 (0.040-0.063 mm, 머크(Merck))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 정제용 HPLC를 위해, 크로마실(Kromasil)^® KR-100-5-C18 컬럼 (250×20 mm, 아크조 노벨(Akzo Nobel)) 및 아세토니트릴/물의 혼합물 (0.1％ TFA) (유량 10 ml/분), 또는 엑스테라(XTerra)^® 프렙(Prep) MS C₁₈ OBD™ 컬럼, 5 μm, 19×50 mm (아세토니트릴/물/0.1％ NH₃) (유량 20 ml/분)을 사용하였다. 검출을 위해 UV=254 nm 또는 220 nm을 사용하였다.

달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험 등급이었고, 구입한 그대로 사용하였다.

중간체 1

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9- 플루오로 -11,17-디히드록시-17-(2- 히드 록시아세틸)-10,13,16- 트리메틸 -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 도데카히드로 -1H-시 클로펜타[a]페난트 렌-3(2H)-온

EtOAc (400 mL) 및 에탄올 (100 mL) 중 덱사메타손 (10 g, 25.48 mmol)을 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에서 현탁시키고, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드 (윌킨슨(Wilkinson) 촉매, 2.5 g, 2.70 mmol)를 마그네틱 교반기 바(bar)와 함께 첨가하였다. 실온에서 일주일 동안 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 격렬하게 교반하였고, 또다른 1.0g의 촉매를 첨가하였다. 또다른 일주일 동안 반응이 진행되도록 두었고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켜서 고체를 수득하였고, 이를 DCM (100 ml) 중 현탁시키고, 현탁액을 여과하였다. 수득한 고체를 DCM (50ml)으로 3번에 나누어 세척하였고, 공기 중 소결물 상에서 건조하여 9.6g의 표적 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 395 [MH⁺].

중간체 2

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9- 플루오로 -11,17-디히드록시-10,13,16- 트 리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌 -17- 카르복실산

THF (200 mL) 중 중간체 1 (9.5g, 24.08 mmol)을 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 80 mL의 물 중 오르토과요오드 산 (10.98 g, 48.17 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였고, 유기 용매를 진공하에 제거하였고, 생성된 습윤(wet) 슬러리를 물 (100 ml)로 희석하였다. 수득한 고체를 여과하고, 필터 상에서 물로 세척하였고, 공기의 흐름 중 소결물 상에서 건조하여 9.0 g의 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 381 [MH⁺].

중간체 3

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R,Z)-9- 플루오로 -11,17-디히드록시-2-( 히드록 시메틸렌)-10,13,16- 트리메틸 -3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌 -17- 카르복실산

마그네틱 교반기 바 및 환류 응축기를 설치한 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에서 수소화나트륨 (광유 중 60%, 10.32 g, 236.56 mmol) 및 건조 THF (150 mL)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였고, 이를 아르곤 분위기에서 실온에서 교반하였다. 중간체 2 (9 g, 23.66 mmol)를 첨가하고 이어서 에틸 포르메이트 (96 mL, 1182.81 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 2M의 NaOH (50 ml)를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기로 이동시켜 상들을 분리하였다. 수성상을 수집하고, 유기상을 추가의 40 mL의 2M의 NaOH로 추출하였다. 합한 수성상을 물 (50 ml)로 희석하고, Et₂O (50 ml)로 세척하고, 4M의 HCl (90 ml)로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (2x150 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 진공하에 증발 및 여과시켜서 7.2 g의 목적하는 생성물을 오렌지색 포말체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. APCI-MS m/z: 409 [MH⁺].

중간체 4

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르복실산

아세트산 (100 mL) 중 중간체 3 (7.2 g, 17.63 mmol)을 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 용액을 질소 기체, N₂로 탈기하였다. 2-플루오로-5-히드라지닐피리딘 (2.465 g, 19.39 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 마그네틱 교반기로 30분 동안 교반하였다. 용액을 밤새 동결-건조시켜서 8.7g의 목적하는 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 500 [MH⁺].

중간체 5

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

DMF (20 mL) 중 중간체 4 (8.7 g, 17.62 mmol)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (CDI, 5.71 g, 35.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 기체 발생이 중단된 후, 밀봉된 플라스크에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 수소 황화물 (H₂S)을 그 다음으로 용액을 통해 10분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 또다른 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기 중 200 ml의 1M의 HCl에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x150 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 0.5M HCl (3x100 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 증발시켜 9.0g의 목적하는 생성물을 오렌지색 포말체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. APCI-MS m/z: 516 [MH⁺].

중간체 6

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1-( 프로파노일옥시 )-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

DCM (10 mL) 중 중간체 5 (0.1 g, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.067 mL, 0.48 mmol)을 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 프로피오닐 클로라이드 (0.038 g, 0.41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. N₁-에틸-N₂,N₂-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.091 mL, 0.58 mmol)을 첨가하고, 또다른 10분 동일한 온도에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 총 부피까지 DCM으로 희석하고, 수득한 혼합물을 1M의 HCl (2x20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 유기 용매를 진공하에 증발시켜 99 mg의 목적하는 화합물을 황색 반-고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 572 [MH⁺].

중간체 7

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1-[(1,3- 옥사졸 -4- 일카르보닐 ) 옥시 ]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 5로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 611 [MH⁺].

중간체 8

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(4- 플루오로페닐 )-1,11-디히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 5에서의 기재된 바와 같은 동일한 절차에 따라 제조하였다. APCI-MS m/z: 515 [MH⁺].

중간체 9

(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-17-(2- 히드록시아세틸 )-6,10,13-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 도데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌 -3(2H)-온

EtOAc (80 mL) 중 (6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-6,10,13-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온 (6α-메틸프레드니솔론, 4.3 g, 11.48 mmol)을 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 현탁시키고, 반응 혼합물을 에탄올 (20.0 mL)로 희석하였다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드 (윌킨슨 촉매, 1 g, 1.08 mmol)를 마그네틱 교반기 바와 함께 첨가하고, 실온에서 일주일 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에 플라스크를 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 여과 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 4.07g의 목적하는 화합물을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. APCI-MS m/z: 377 [MH⁺].

중간체 10

(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-6,10,13- 트리메틸 -3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H- 시클로펜타[a]페난트렌- 17- 카르복실산

상기 화합물을 중간체 2에서의 기재된 절차에 따라 중간체 9로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 363 [MH⁺].

중간체 11

(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R,Z)-11,17-디히드록시-2-( 히드록시메틸렌 )-6,10,13-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H-시 클로펜타[a]페난트 렌-17- 카르복실산

상기 화합물을 중간체 3에서의 기재에 따라 중간체 10으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 391 [MH⁺].

중간체 12

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르복실산

상기 화합물을 중간체 4에서 기재된 절차에 따라 중간체 11로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 482 [MH⁺].

중간체 13

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[ 5,6]나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 5에서의 기재에 따라 중간체 12로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 498 [MH⁺].

중간체 14

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1-( 프로파노일옥시 )-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 13으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 554 [MH⁺].

중간체 15

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-1-[( 메톡시아세틸 ) 옥시 ]-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 13으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 570 [MH⁺].

중간체 16

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1-[(1,3- 옥사졸 -4- 일카르보닐 ) 옥시 ]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 13으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 593 [MH⁺].

중간체 17

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-[( 시클로프로필카르보닐 ) 옥시 ]-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 13으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 566 [MH⁺].

중간체 18

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9- 플루오로 -11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌- 17- 카르복실산

MeOH (200 mL) 중 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-플루오로-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (플루드로코르티손-21-아세테이트, 22.8 g, 53.97 mmol)를 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에서 현탁시키고, 현탁액을 질소로 탈기하였다. 2M의 수산화나트륨 (40.5 mL, 80.95 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액에 4M의 HCl (20 ml, 80 mmol)을 첨가하고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 THF (200 ml) 중 용해시키고, 물 (40 ml) 중 오르토과요오드 산 (15.99 g, 70.16 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 추가의 100 mL의 물을 수성 잔류물에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x200 ml)로 세척하고, 소결물 상에서의 공기 건조에 이어서 진공하에서 건조하여 20g의 목적하는 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 367 [MH⁺].

중간체 19

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R,Z)-9- 플루오로 -11,17-디히드록시-2-( 히드록시메 틸렌)-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌- 17- 카르복실산

THF (130 mL) 중 수소화나트륨 (6.55 g, 272.91 mmol) (10.9 g, 광유 중 60 % 현탁)의 교반된 현탁액에 중간체 18 (10 g, 27.29 mmol)을 2-3 번에 걸쳐 첨가한 다음, 에틸 포르메이트 (111 mL, 1364.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 2M의 NaOH (50 ml)를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 상들을 분리하였다. 추가의 2x20 mL의 2M의 NaOH로 유기상을 추출하였다. 합한 수용액을 물 (15 ml)로 희석하고, Et₂O (40 ml)로 세척하고, 4M의 HCl 첨가에 의해 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3x100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (30 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 8.6g의 목적하는 생성물을 오렌지색 반-고체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. APCI-MS m/z: 395 [MH⁺].

중간체 20

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르복실산

아세트산 (100 mL) 중 중간체 19 (10 g, 25.35 mmol)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 용액을 5분 동안 질소로 탈기하였다. 2-플루오로-5-히드라지닐피리딘 (3.22 g, 25.35 mmol)을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 밤새 동결-건조시키고, 생성된 물질을 EtOAc (40 ml)에서 현탁시키고, 또다른 10분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, EtOAc (10 ml)로 세척하고, 최종적으로 유리 여과 깔때기 상에서 공기의 흐름 하에 건조하여 6.9g의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 486 [MH⁺].

중간체 21

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a- 테트라 데카히드로시클로펜타[ 5,6]나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 5에서의 기재에 따라 중간체 20으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 502 [MH⁺].

중간체 22

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-{[(2R)-테트라히드로푸란-2- 일카르보닐 ] 옥시 }-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프 토[ 1,2-f]인다졸 -1- 카르보티오 S-산

중간체 21 (0.3 g, 0.6 mmol)을 DCM (10 ml)에서 용해시키고, 트리에틸아민 (0.165 ml, 1.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 교반한 다음 DCM (1 ml) 중 (R)-테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 (문헌 [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 571-576]) (0.15g, 1.2mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N₁-에틸-N₂,N₂-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.305 ml, 2.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 2N HCl (2 회 20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발 및 여과하여 0.4 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. APCI-MS m/z: 600 [MH⁺].

중간체 23

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(테트라히드로푸란-3- 일카르보닐 ) 옥시 ]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a- 테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프 토[ 1,2-f]인다졸 -1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 22에서의 절차에 따라 중간체 21로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 600 [MH⁺].

중간체 24

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-{[(2S)-테트라히드로푸란-2- 일카르보닐 ] 옥시 }-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프토 [ 1,2-f]인다졸 -1- 카르보티오 S-산

중간체 25

(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌- 17- 카르복실산

MeOH (200 mL) 중 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 (10.4 g, 28.69 mmol)을 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에서 현탁시키고, 물 (200 mL) 중 오르토과요오드 산 (9.81 g, 43.04 mmol)의 용액을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 추가로 3 g의 오르토과요오드 산을 첨가하고, 또다른 시간 동안 교반을 계속하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔류 수성 혼합물을 200mL의 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 소결물 상에서 공기-건조하여 8.1 g의 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 349 [MH⁺].

중간체 26

(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-2- 포르밀 -11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카히드로 -1H- 시클로펜타[a]페난트렌- 17- 카르복실산

아르곤 하에 THF (100 ml) 중 수소화나트륨 (5.73 g, 143.5 mmol, 광유 중 60 % 현탁)의 교반된 현탁액에 중간체 25 (5.00 g, 14.35 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 5분 후, 에틸 포르메이트 (58.4 ml, 717.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 포름산으로 켄칭시켜서 짙은 현탁액을 수득하였고, 수성 NaOH 용액 (2M, 50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였고, 층을 분리하고 유기층을 버렸다. 수성층을 수성 농축 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 회 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜서 표적 화합물을 황색 고체 (5.65 g)로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 377 [MH⁺].

중간체 27

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(4- 플루오로페닐 )-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a- 테트라데카히드로시클로 펜타 [5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르복실산

중간체 26 (4.2 g, 11.16 mmol)을 아세트산 (30 mL)에서 용해시키고, (4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (2.177 g, 13.39 mmol)에 이어서 나트륨 아세테이트 (0.783 mL, 14.50 mmol)를 물 (8 ml)로 희석하여 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 액체 잔류물을 EtOAc (200 ml) 및 물 (150 ml)에 부었다. 수성상을 제거하고, 유기상을 2M의 NaOH (3x90 ml)로 세척하고, 합한 수성상을 산성화시키고 EtOAc (3 회 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 4.2g의 표적 화합물을 담갈색 포말체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 467 [MH⁺].

중간체 28

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(4- 플루오로페닐 )-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a- 테트라데카히드로시클로 펜타[ 5,6]나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르보티오 S-산

중간체 27 (0.2 g, 0.43 mmol)을 25 ml 둥근-바닥 플라스크에서 DMF (3 ml)에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.139 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. H₂S (g)를 5분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 추가의 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (15 ml)에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고 건조시켜 0.2 g의 조질의 목적하는 화합물을 수득하였고, 여기서 임의의 추가의 정제 없이 상기와 같이 수행하였다. APCI-MS m/z: 483 [MH⁺].

중간체 29

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(테트라히드로푸란-2- 일카르보닐 ) 옥시 ]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테 트라데카히드로시클로 펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 22에서의 절차에 따라 중간체 28 및 테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 (문헌 [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 571-576])로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 581 [MH⁺].

중간체 30

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-[( 시클로프로필카르보닐 ) 옥시 ]-10b- 플루 오로-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르복실산

중간체 20 (0.1 g, 0.21 mmol)을 DCM (4mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.09 ml, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DCM (1ml) 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.035 ml, 0.39 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N₁,N₁,N₂-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.12 ml, 0.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 25분 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석하고, 1M의 HCl (2x10 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 110mg의 표적 화합물을 수득하였다. APCI-MS m/z: 554 [MH⁺].

중간체 31

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-[( 시클로프로필카르보닐 ) 옥시 ]-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르복실산

상기 화합물을 중간체 27 및 중간체 30에서의 절차에 따라 중간체 26 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 536 [MH⁺].

중간체 32

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1-[(푸란-2-일 카르보 닐) 옥시 ]-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1- 카르보티오 S-산

상기 화합물을 중간체 6에서의 기재에 따라 중간체 13으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 592 [MH⁺].

실시예 1

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파 닐]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

DCM (80 mL) 중 중간체 5 (8.8 g, 17.07 mmol)를 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 트리에틸아민 (5.91 mL, 42.67 mmol)을 첨가하였다. 수조에서 냉각시키는 동안, 교반된 혼합물에 2-메톡시아세틸 클로라이드 (3.89 g, 35.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. N₁-에틸-N₂,N₂-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.48 mL, 22.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 10분 동안 교반하였다. DMF 중 60% 브로모플루오로메탄 (4.82 g, 25.60 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리에틸 아민 (2 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc (150 ml) 및 1M의 HCl (150 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc (150 ml)로 추출하였고, 합한 유기상을 0.5M의 HCl (2x100 ml), 물 (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 진공하에 증발 및 여과에 의해서 조 생성물을 포말체로서 수득하였고, 이를 실리카 (헵탄:EtOAc 3:1 내지 2:1) 상에서 정제하여 2.9g의 표적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

이 물질의 작은 샘플 (0.35g)을 정제용 HPLC 컬럼 (크로마실 (Kromasil) C18, CH3CN / 물) 상에서 정제하고, 분획을 함유하는 화합물을 냉동-건조시켜 0.26g의 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 고체를 Et₂O (10 ml)에서 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여 0.23g의 표적 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 620 [MH⁺].

실시예 2

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

중간체 6 (0.05 g, 0.09 mmol) 및 디옥산 (3 mL) 중 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.043 mL, 0.26 mmol)을 바이알에서 용해시키고, DMF 중 브로모플루오로메탄 (0.033 g, 0.17 mmol)의 60% 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였고, 생성된 조 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH₃CN/물 (3ml/0.5ml)에서 용해시키고, 정제용 HPLC-컬럼에 주입하였다. 생성물 함유 분획을 동결-건조시켜 15 mg의 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 604 [MH⁺].

실시예 3

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[(시아노메틸) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

중간체 6 (0.05 g, 0.09 mmol) 및 디옥산 (3 mL) 중 N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.020 mL, 0.12 mmol)을 바이알에서 용해시키고, 2-브로모아세토니트릴 (6.99 μL, 0.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 CH₃CN (3 ml) 및 물 (1 ml)에서 현탁시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고 정제용 HPLC-컬럼에 용액을 주입하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 동결-건조시켜 8 mg의 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 611 [MH⁺].

실시예 4

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파 닐]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 7로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 643 [MH⁺].

실시예 5

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파 닐]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

중간체 8 (0.09 g, 0.17 mmol) 및 DCM (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.061 mL, 0.44 mmol)을 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 프로피오닐 클로라이드 (0.034 g, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였고, N₁-에틸-N₂,N₂-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.082 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 총 부피까지 DCM으로 희석하고, 생성된 혼합물을 1M HCl (2x20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 90 mg의 (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산을 황색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 571 [MH⁺].

수득된 카르보티오 산 (0.045 g, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.039 mL, 0.24 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 용해시키고, DMF 중 브로모플루오로메탄 (0.030 g, 0.16 mmol)의 60% 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 그 다음으로 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH₃CN (3 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물에서 현탁시키고, 수득된 현탁액을 여과하고 정제용 HPLC-컬럼에 용액을 주입하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 동결-건조시켜 15 mg의 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 603 [MH⁺].

실시예 6

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파 닐]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

중간체 8 (0.09 g, 0.17 mmol) 및 DCM (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.061 mL, 0.44 mmol)을 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 용해시키고, 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.040 g, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였고, N₁-에틸-N₂,N₂-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.082 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 또다른 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 총 부피까지 DCM으로 희석하고, 1M의 HCl (2x20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 105 mg의 (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-1-[(메톡시아세틸)옥시]-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산을 황색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 587 [MH⁺].

수득된 카르보티오 산 (0.05 g, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.042 mL, 0.26 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 용해시키고, DMF 중 브로모플루오로메탄 (0.032 g, 0.17 mmol)의 60% 용액을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH₃CN (3 ml)에서 현탁시키고, 물 (1 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 정제용 HPLC-컬럼에 용액을 주입하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결-건조시켜 12 mg의 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 619 [MH⁺].

실시예 7

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피 리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 14로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 586 [MH⁺].

실시예 8

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피 리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 15로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 602 [MH⁺].

실시예 9

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피 리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 16으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 625 [MH⁺].

실시예 10

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 3에서의 기재에 따라 중간체 16으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 632 [MH⁺].

실시예 11

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[(시아노메틸) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 3에서의 기재에 따라 중간체 17로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 605 [MH⁺].

실시예 12

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 (2R)-테트라히드로푸란-2- 카르복실레이트

중간체 22 (0.04 g, 0.07mmol)를 디옥산 (1 mL) 중 용해시켜서 황색 용액을 수득하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.03 mL, 0.18 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (20 μL, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 CH₃CN (1 ml) 및 물 (1 ml)로 희석한 다음, 정제용 HPLC 컬럼 (CH₃CN/물)에 주입하였다. 생성물 함유 분획을 동결-건조시켜 10 mg의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. APCI-MS m/z: 634 [MH⁺].

실시예 13

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ] 카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프 토[ 1,2-f]인다졸 -1-일 (2R)-테트라히드로푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 22 및 브로모플루오로메탄으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 632 [MH⁺].

실시예 14

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-1-{[(2- 히드록시에틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 (2R)-테트라히드로푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 22 및 2-브로모에탄올로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 644 [MH⁺].

실시예 15

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 23 및 2-브로모아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 639 [MH⁺].

이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이성질체를 키랄팩 IA 컬럼 (i-헥산/EtOH = 1:1)에서 분리하고, 두 개의 피크를 분석하였다.

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테 트라데카 히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1-일 (R)/(S) 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물이 키랄팩 IA 컬럼 (i-헥산/EtOH = 1:1)에서의 제1 용리 이성질체였다. APCI-MS m/z: 639 [MH⁺].

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플 루오로-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1-일 (S)/(R) 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물이 키랄팩 IA 컬럼 (i-헥산/EtOH = 1:1)에서의 제2 용리 이성질체였다. APCI-MS m/z: 639 [MH⁺].

실시예 16

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[(플루오로메틸)술파닐] 카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프토[1,2-f]인다 졸-1-일 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 23 및 브로모플루오로메탄으로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 632 [MH⁺].

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[(플루오로메틸)술파닐] 카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프토[1,2-f]인다 졸-1-일 (R)/(S) 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물이 키랄팩 IA 컬럼 (i-헥산/EtOH = 1:1)에서의 제1 용리 이성질체였다. APCI-MS m/z: 632 [MH⁺].

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[(플루오로메틸)술파닐] 카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타 [5,6] 나프토[1,2-f]인다 졸-1-일 (S)/(R) 테트라히드로푸란-3- 카르복실레이트

상기 화합물이 키랄팩 IA 컬럼 (i-헥산/EtOH = 1:1)에서의 제2 용리 이성질체였다. APCI-MS m/z: 632 [MH⁺].

실시예 17

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 (2S)-테트라히드로푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 24 및 2-브로모아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 639 [MH⁺].

실시예 18

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-1-{[(2-히드록시에틸) 술파닐 ]카르보닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테 트라데카히드로시 클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f] 인다졸 -1-일 (S)/(R) 테트라히드로푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에 기재된 절차에 따라 중간체 29 및 2-브로모에탄올로부터 제조하였다. 수득된 이성질체는 크로마실 C18 HPLC 컬럼에서의 제2 용리 이성질체였다. APCI-MS m/z: 625 [MH⁺].

실시예 19

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[ 시아노메틸옥시 ]카르보닐}-10b- 플루오로 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 30 및 2-브로모아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 554 [MH⁺].

실시예 20

(1R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-1-{[ 시아노메틸옥시 ]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 12에서의 절차에 따라 중간체 31 및 2-브로모아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 575 [MH⁺].

실시예 21

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 플루오로메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피 리딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 32로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 624 [MH⁺].

실시예 22

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 3에서의 기재에 따라 중간체 32로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 631 [MH⁺].

실시예 23

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

상기 화합물을 실시예 3에서의 기재에 따라 중간체 14로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 593 [MH⁺].

실시예 24

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6-플 루오로피리 딘-3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

상기 화합물을 실시예 3에서의 기재에 따라 중간체 15로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 609 [MH⁺].

실시예 25

(1R,3 aS ,3 bS ,5S,10 aR ,10 bS ,11S,12 aS )-1-{[(플루오로메틸) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-5,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 2에서의 기재에 따라 중간체 17로부터 출발하여 제조하였다. APCI-MS m/z: 598 [MH⁺].

실시예 26

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트

상기 화합물을 실시예 5에 기재된 제조에 따라 중간체 8로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 610 [MH⁺].

실시예 27

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

상기 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 중간체 8로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 626 [MH⁺].

실시예 28

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 플루오로메틸 ) 술파 닐]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 중간체 8로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 642 [MH⁺].

실시예 29

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(4- 플루오로페닐 )-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트

상기 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라 중간체 8로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 649 [MH⁺].

실시예 30

(1R,2R,3 aS ,3 bS ,10 aS ,10 bR ,11S,12 aS )-10b- 플루오로 -1-{[( 시아노메틸 ) 술파닐 ]카르보닐}-7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-11-히드록시-2,10a,12a- 트리메틸 -1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6] 나프토 [1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트

상기 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 중간체 5로부터 제조하였다. APCI-MS m/z: 627 [MH⁺].

인간 글루코코르티코이드 수용체 ( GR ) 검정

본 검정법은 판베라/인비트로겐(Panvera/Invitrogen)으로부터의 시판 키트 (제품 번호 P2893)를 기초로 하였다. 본 검정 기술은 형광 편광이다. 상기 키트는 재조합 인간 GR (판베라, 제품 번호 P2812), 플루오로몬(Fluoromone)™ 표지된 추적자 (GS Red, 판베라, 제품 번호 P2894) 및 안정화 펩티드 10X (판베라, 제품 번호 P2815)를 사용한다. GR 및 안정화 펩티드 시약은 -70℃에서 저장하고, GS Red는 -20℃에서 저장한다. 또한 상기 키트에는 1 M DTT (판베라, 제품 번호 P2325, -20℃에서 저장) 및 GR 스크리닝 완충액 10X (판베라, 제품 번호 P2814, 초기에 -70℃에서 저장, 그러나 일단 해동 후에는 실온에서 저장)가 포함된다. 모든 시약에 대하여 반복적인 동결/해동은 피한다. GR 스크리닝 완충액 10X는 100 mM 인산칼륨, 200 mM 나트륨 몰리브데이트, 1mM EDTA 및 20％ DMSO를 포함한다.

100％ DMSO 중 시험 화합물 (1 μL) 및 대조군 (1 μL)을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (그리너(Greiner) 저부피 흑색 평평한-바닥 플레이트, 제품 번호 784076)에 첨가하였다. 0％ 대조군은 100％ DMSO이고, 100％ 대조군은 10 μM 덱사메타손이었다. 백그라운드 용액 (8 μL; 검정 완충액 10X, 안정화 펩티드, DTT 및 빙냉 MQ 물)을 백그라운드 웰에 첨가하였다. GS Red 용액 (7 μL; 검정 완충액 10X, 안정화 펩티드, DTT, GS Red 및 빙냉수)를 백그라운드 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. GR 용액 (7 μL; 검정 완충액 10X, 안정화 펩티드, DTT, GR 및 빙냉수)을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀폐시키고, 암실에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 어날리스트(Analyst) 플레이트 판독기 (LJL 바이오시스템스/몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Biosystems/Molecular Devices Corporation)) 또는 형광 편광의 기록이 가능한 다른 유사한 플레이트 판독기 (여기 파장 530 nm, 방사 파장 590 nm, 및 561 nm에서의 색선별 미러)에서 판독하였다. IC₅₀ 값은 XLfit 모델 205를 사용하여 계산하고, 하기 표 1에 나타냈다.

Claims

(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트인 화합물.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 제약 조성물.
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