KR20120034608A - 글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성［3,2-ｃ］피라졸 화합물의 신규 아미드 유도체 - Google Patents

글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성［3,2-ｃ］피라졸 화합물의 신규 아미드 유도체 Download PDF

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발린트 가보스
스베틀라나 이바노바
앨리스 인그리드 안네아 리시우스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00140

상기 식에서, n, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성［3,2-Ｃ］피라졸 화합물의 신규 아미드 유도체 {NOVEL AMIDE DERIVATIVES OF STEROIDAL[3,2-C]PYRAZOLE COMPOUNDS WITH GLUCOCORTICOID ACTIVITY}
본 발명은 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 특히 염증성 및 알레르기성 상태의 치료를 위한 그의 치료 용도에 관한 것이다.
항염증성을 갖는 글루코코르티코스테로이드 (GC)는 공지되어 있고, 질환, 예컨대 염증성 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 건선성 관절병증), 다른 류마티스 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혈관염, 예를 들어 측두 동맥염 및 결절성 다발성동맥염, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 폐 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 뿐만 아니라 많은 다른 상태, 예컨대 류마티스성 다발성근육통의 치료에 널리 사용되고 있다. GC는 또한 그의 면역억제 특성으로 인해 이식 거부반응의 예방 및 치료에 매우 광범위하게 사용되어 왔다. 마지막으로, GC는 그의 항-종양 효과로 인해 수많은 악성종양에서 사용되어 왔다.
GC는 핵 수용체 거대부류의 구성원인 특정 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 통해 작용한다. 리간드 결합은 수용체 이량체화, DNA 결합 및 전사 활성화를 촉진한다. GC 작용의 이러한 메카니즘은 시험관내에서 잘 규명되어 있으며, 시상하부-뇌하수체-부신계의 조절, 글루코스신합성의 조절, 뿐만 아니라 항염증 유전자, 예컨대 미토겐-활성화 단백질 키나제 포스파타제-1 (MKP-1) 및 분비 백혈구 프로테아제 억제제 (SLPI)의 생체내 전사의 조절을 위해 결정적이다. 리간드-결합된 수용체는 또한 전사 인자, 예컨대 AP-1 및 NFκB (염증 반응에 결정적으로 관여함)의 활성을 방해함으로써 이량체화-비의존성 방식으로 유전자 전사를 저해할 수 있다.
리간드 결합 후에, GR은 세포의 세포질에서 핵으로 전위되어 표적 유전자의 조절 영역 내의 글루코코르티코이드 반응 요소에 결합한다. 이어서, 활성화된 GR은 공동-인자, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체 상호작용 단백질 1 (GRIP-1) 및 스테로이드 수용체 공동-활성화제 1 (SRC1)을 동원한다. 이들 보조 단백질은 상기 수용체에 결합하고 GR을 일반 전사 기구와 연결시켜 표적 유전자의 전사를 구동한다.
전사에 대한 글루코코르티코이드의 효과는 활성화된 GR과 표적 DNA의 직접 결합, 동종이량체화 및 공동-활성화제의 동원 모두에 의해 매개될 수 있고 ("전사활성화(transactivation)"로서 공지됨), 또한 GR이 AP-1 및 NFκB를 비롯한 다른 전사 인자 기능을 방해하여 이들 다른 전사 인자와 복합체를 형성해서 이것이 그의 표적 유전자에 결합하는 것을 방지함으로써, AP-1 또는 NFκB에 의해 정상적으로 상향조절되는 유전자의 억제를 야기하여 매개될 수도 있다 ("전사억제(transrepression)"로서 공지됨). 수용체 활성의 이러한 2가지 방식은 구분가능하고, NFκB 활성에 대한 음성 효과는 전사활성화의 부재하에도 유지될 수 있다. 전사억제는 GR의 치료상 바람직한 항염증 활성의 매개에 크게 관여한다고 여겨진다. 흥미롭게도, AP-1 또는 NFκB의 억제에 대한 IC50 (0.04 nM)은 표적 유전자의 활성화에 대한 EC50 (5 nM)보다 낮고, 그럼에도 염증성 질환에 걸린 환자를 치료하는 데는 높은 용량의 GC가 종종 요구된다. 한 설명은 염증 부위에서 발현되는 시토카인이, 예를 들어 AP-1 또는 NFκB를 활성화시켜 상대적인 글루코코르티코이드 내성을 유도할 수 있다는 것이다. 이는 NFκB의 활성화에 의한 많은 전-염증성 시토카인 신호로서 중요하며, GC의 주요 항염증 작용은 NFκB 작용을 방해함으로써 매개된다고 여겨진다.
공개된 일본 특허 출원 제60067495호는 항염증제로서의 특정 프레그네노피라졸을 기재한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내며, 단, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하만이 동시에 질소 원자를 나타낼 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 기를 나타내고;
R2는 -C(O)NR7R8을 나타내고;
R3a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R3b는 수소 또는 불소 원자를 나타내고;
R4는 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 또는 -C(O)-CH(R11)-Y-R9를 나타내고;
R5는 히드록실, -OCH2SCH3, -O-C(O)-R10, -O-C(O)-NH-R10, -O-C(O)-O-R10 또는 -O-C(O)-S-R10을 나타내고;
R6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 메틸 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고, R8은 수소, C1-C6 알킬 [시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)C1-C6 알킬, -NR13C(O)NR14-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, -CO2R21, -S(O)R22, -SO2R23, -NR24-C(=Z)-NR25R26 (여기서, Z는 산소 또는 N-CN임), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (상기 고리계 자체는 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨], -C(O)NR15R16, 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)m 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가 고리 헤테로기를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록실, -C(O)NR17R18 및 C1-C6 알킬 (히드록실, C1-C6 알콕시 또는 -C(O)NR19R20에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 단, 상기 헤테로시클릭 고리는
(i) 헤테로시클릭 고리가 포화이고, SO 또는 SO2 고리 헤테로기가 존재하거나, 또는
(ii) 헤테로시클릭 고리가 부분 포화인
것이 아닌 한, 치환되어야만 하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 산소 또는 황 원자, 또는 기 >NH를 나타내고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -C(O)-S-C1-C6 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬 (할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐옥시 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 메르캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노 (-NH2), 카르복스아미도 (-CONH2), (모노) C1-C6 알킬아미노, (디) C1-C6 알킬아미노 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R11은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
각각의 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
각각의 R21, R24, R25 및 R26은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
각각의 R22 및 R23은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
본 명세서의 내용에서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기, 또는 치환기 내의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C6 알킬 기/잔기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 포함된다. C2-C6 알케닐 기/잔기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 1-헥사디에닐이 포함된다. C2-C6 알키닐 기/잔기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 및 1-헥시닐이 포함된다.
알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기는 고리형, 선형 또는 분지형일 수 있고, 예를 들어 최대 총 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. C1-C6 알킬렌 연결기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌이 포함되고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 C2-C6 알케닐렌 연결기에는 비닐리덴, 에테닐렌 (비닐렌), 프로페닐렌, 메틸에테닐렌, 1-프로페닐리덴, 2-프로페닐리덴, 3-메틸프로페닐렌, 3-에틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 2,3-디메틸프로페닐렌, 3,3-디메틸프로페닐렌, 3-에틸-1-메틸프로페닐렌, 1,3,3-트리메틸프로페닐렌 및 2,3,3-트리메틸프로페닐렌이 포함되며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 C2-C6 알키닐렌 연결기에는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 2-부티닐렌이 포함된다.
C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시 치환기/잔기는 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자를 포함할 것이고, 그 예에는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 펜타플루오로에틸이 포함된다.
C1-C6 히드록시알킬 치환기/잔기는 1개 이상의 히드록실 기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 히드록실 기를 포함할 것이고, 그 예에는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH(CH2OH)2가 포함된다. 디-C1-C6 알킬아미노 기/잔기 내의 알킬 기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
R8 및 R10의 정의에서, 포화 또는 불포화 3- 내지 10-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계는 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다. 불포화 고리계는 부분 또는 완전 불포화될 것이다. 유사한 설명이, R22 및 R23의 정의에서 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기에 관하여 적용된다.
의문점을 피하기 위해, 화학식 I에서의 헤테로시클릭 기/잔기의 정의가 불안정한 구조 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하는 것을 의도하지는 않고, 치환기가 만일 존재한다면 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I 내의 임의의 화학적 잔기 또는 기가 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우에, 상기 잔기 또는 기가 비치환되거나 또는 명시된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 인지할 것이다. 치환기의 개수 및 특성은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것임을 인지할 것이다.
하기에 고리 탄소 원자를 1 내지 17로 넘버링하여 화학식 I을 표시하였다.
<화학식 I>
Figure pct00002
고리 탄소 6 및 7 사이의 점선은 임의의 탄소-탄소 결합을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 고리 탄소 6 및 7 사이에는 단일 또는 이중 결합이 있을 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
.
화학식 I에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 (페닐 고리를 형성하도록) CH를 나타내거나, 또는 다르게는, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1 또는 2개는 추가적으로 질소 원자를 나타낼 수 있다 (예를 들어, 피리딜, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리를 형성함).
본 발명의 한 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개는 질소 원자를 나타내고, 다른 것들은 CH를 나타낸다.
추가 실시양태에서, X2 및 X3은 각각 질소 원자를 나타내고 X1, X4 및 X5는 각각 CH를 나타내거나, 또는 X3 및 X4는 각각 질소 원자를 나타내고 X1, X2 및 X5는 각각 CH를 나타내거나, 또는 X1 및 X4는 각각 질소 원자를 나타내고 X2, X3 및 X5는 각각 CH를 나타내거나, 또는 X2 및 X5는 각각 질소 원자를 나타내고 X1, X3 및 X4는 각각 CH를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 0이다.
따라서, 한 측면에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH를 나타내고, n은 0이다.
또 다른 측면에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내며, 단, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상, 2개 이하가 동시에 질소 원자를 나타내고, n은 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내며, 단, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 단 하나만이 질소 원자를 나타내고, n은 0이다.
R1은 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 메틸 또는 메톡시 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 특히 불소 원자를 나타낸다.
R2는 -C(O)NR7R8을 나타낸다.
한 측면에서, R2는 X2 또는 X4가 CH인 경우에 X2 또는 X4에 부착된다.
본 발명의 한 측면에서,
R7은 수소 원자, 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 기, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
R8은
수소,
C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 [시아노, 히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알콕시, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, -NR13C(O)NR14-C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오, -CO2R21, -S(O)R22, -SO2R23, -NR24-C(=Z)-NR25R26 (여기서, Z는 산소 또는 N-CN임), 또는 3- 내지 10-원 (예를 들어, 3-, 4-, 5- 또는 6- 내지 7-, 8-, 9- 또는 10-원) 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (상기 고리계 자체는 옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬 (예컨대, 메톡시C1-C6 알킬 또는 에톡시C1-C6 알킬), 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환됨],
-C(O)NR15R16, 또는
옥소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬 (예를 들어, 메톡시C1-C6 알킬 또는 에톡시C1-C6 알킬), 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 10-원 (예를 들어, 3-, 4-, 5- 또는 6- 내지 7-, 8-, 9 또는 10-원) 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계
를 나타낸다.
헤테로시클릭 고리계는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함할 것이다.
모노시클릭, 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭)일 수 있는, 사용될 수 있는 포화 또는 불포화 3- 내지 10-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴), 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐이 포함된다.
바람직한 고리계에는 디옥시도테트라히드로티오페닐, 시클로펜틸, 피리딜 및 테트라히드로푸라닐이 포함된다.
한 실시양태에서, R8은 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 [C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, -C(O)NR13R14, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오, 또는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨] 또는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R8은 메톡시, -CONH2, -CONCH3, 메틸티오 또는 피리딜 기에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬을 나타내거나, 또는 R8은 디옥시도테트라히드로티오페닐, 시클로펜틸 또는 테트라히드로푸라닐을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R8은 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 [C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, -C(O)NR13R14, 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨] 또는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R8은 메톡시, -CONH2 또는 메틸티오 기에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬을 나타내거나, 또는 R8은 디옥시도테트라히드로티오페닐을 나타낸다.
다르게는, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)m 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 추가 고리 헤테로기를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록실, -C(O)NR17R18, 및 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시 또는 -C(O)NR19R20에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 단, 상기 헤테로시클릭 고리는
(i) 헤테로시클릭 고리가 포화이고, SO 또는 SO2 고리 헤테로기가 존재하거나, 또는
(ii) 헤테로시클릭 고리가 부분 포화인
것이 아닌 한 치환되어야만 한다.
따라서, 상기 조건 (i) 내지 (ii) 중 하나 이상이 적용되면, R7 및 R8에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 상기 조건 (i) 내지 (ii) 중 어느 것도 적용되지 않으면, 헤테로시클릭 고리는 치환될 것이다.
3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
한 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로기를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록실, -C(O)NR17R18, 및 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 (히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, 또는 -C(O)NR19R20에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다 (상기 단서가 적용됨).
또 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐)를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 -C(O)NR17R18 (예를 들어, -CONH2)에 의해 임의로 치환된다 (상기 단서가 적용됨).
본 발명의 한 실시양태에서, R3a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R3b는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3a는 수소 원자를 나타내고, R3b는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3a는 수소 원자를 나타내고, R3b는 불소 원자를 나타낸다.
R4는 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 또는 -C(O)-CH(R11)-Y-R9, 바람직하게는 -C(O)-Y-CH(R11)-R9를 나타낸다.
R5는 히드록실, -OCH2SCH3, -O-C(O)-R10, -O-C(O)-NH-R10, -O-C(O)-O-R10 또는 -O-C(O)-S-R10, 특히 히드록실 또는 -O-C(O)-R10 기를 나타내고, R6은 수소 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자, 또는 히드록실 또는 메틸 기, 특히 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, R5는 -O-C(O)-R10 기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R5는 -O-C(O)-R10 기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타낸다.
Y는 산소 또는 황 원자, 또는 기 >NH, 특히 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
R9는 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오, -C(O)-S-C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐, 또는 C3-C7 또는 C5-C6 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, 및 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (특히 불소), 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C2 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시, C1-C2 알킬티오, -C(O)-S-C1-C2 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기는 할로겐 (특히 불소 또는 염소), 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 알콕시 (특히 메톡시) 및 C1-C4 알킬카르보닐옥시 (특히 메틸카르보닐옥시)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐 (특히 불소), 시아노, 메틸, 히드록시메틸 또는 메틸카르보닐을 나타낸다.
R10은 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬 [할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시, 및 C3-C7 또는 C5-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], 또는 3- 내지 10-원 (예를 들어, 3-, 4-, 5- 또는 6- 내지 7-, 8-, 9- 또는 10-원) 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 [할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 메르캅토, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 히드록시알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬술피닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬술포닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시카르보닐, 아미노, 카르복스아미도, (모노) C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬아미노, (디) C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬아미노 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환됨]를 나타낸다.
한 실시양태에서, R10은 C1-C4 또는 C1-C3 또는 C1-C2 알킬 (할로겐 (특히 불소), C1-C2 알콕시, C1-C2 알킬카르보닐옥시 또는 C5-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 또는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
헤테로시클릭 고리계는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 포함할 것이다.
모노시클릭, 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭)일 수 있는, 사용될 수 있는 포화 또는 불포화 3- 내지 10-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴), 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐 중 하나 이상 (임의의 조합으로)이 포함된다. 바람직한 고리계에는 티아디아졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 인다졸릴, 테트라히드로피라닐 및 피롤릴이 포함된다.
3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 상의 바람직한 치환기에는 알킬, 알콕시 및 시아노 치환기가 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R10은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 메르캅토, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 히드록시알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬티오, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬술피닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬술포닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시카르보닐, 아미노, 카르복스아미도, (모노) C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬아미노, (디) C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬아미노, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-, 4- 또는 5- 내지 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R10은 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계, 예컨대 티아디아졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인다졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피롤릴 고리를 나타내고, 상기 고리계는 시아노, C1-C4 알킬 (특히 메틸) 및 C1-C4 알콕시 (특히 메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기)에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R10은 C1-C2 알콕시 (예를 들어, 메톡시메틸)에 의해 임의로 치환된 C1-C4 또는 C1-C3 또는 C1-C2 알킬, 또는 시클로프로필, 옥사졸릴, 인다졸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 푸라닐 고리를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R10은 C1-C2 알콕시 (예를 들어, 메톡시메틸)에 의해 임의로 치환된 C1-C4 또는 C1-C3 또는 C1-C2 알킬, 또는 시클로프로필, 옥사졸릴 또는 푸라닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R11은 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물 및 그들 중 임의의 하나의 제약상 허용되는 염이 포함된다:
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트, 및
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-[3-(에틸카르바모일)페닐]-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 (2R)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
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(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-11-히드록시-1-{[(2-히드록시에틸)술파닐]카르보닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-1-{[(2-히드록시에틸)술파닐]카르보닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-[3-(시클로펜틸카르바모일)페닐]-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트.
상기 열거된 각각의 화합물이 본 발명의 특별하고 독립적인 측면을 나타낸다는 것에 주목하여야 한다.
본 발명은 추가로,
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 산 부가염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)과 반응시키거나
<화학식 II>
Figure pct00004
(식 중, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00005
(식 중, n, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(ii) R4가 -C(O)-Y-CH(R11)-R9를 나타내고 Y가 황 원자를 나타내는 경우에, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V, R9-CH(R11)-L (식 중, L은 이탈기 (예를 들어, 할로겐 원자)를 나타내고, R9 및 R11은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
<화학식 IV>
Figure pct00006
(식 중, n, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3a, R3b, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(iii) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII, HNR7R8 (식 중, R7 및 R8은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고
<화학식 VI>
Figure pct00007
(식 중, n, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음);
임의로 그 후에 하기 절차 중 하나 이상을 수행하는 것:
? 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것
? 임의의 보호기를 제거하는 것
? 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법 (i)은 유기 용매, 예컨대 아세트산/물 혼합물의 존재하에 실온 (20℃)에서, 또는 다르게는 유기 용매, 예컨대 에탄올의 존재하에 실온 (20℃) 내지 90℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다. 바람직하게는, 반응은 염기, 예를 들어 알칼리 금속 아세테이트, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행된다.
상기 방법 (ii)는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세톤의 존재하에 염기 (예를 들어, 휘니그(Hunig's) 염기 또는 알칼리 금속 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨)의 존재하에, 예를 들어 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
상기 방법 (iii)은 유기 용매, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 예를 들어 실온에서 편리하게 수행된다. 유리하게는, 커플링제가 사용될 수 있다 (예를 들어, 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트).
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 상기 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 임의로 이어서 화학식 XI, R9-CH(R11)-NH2의 아민과 반응시켜 R4가 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 (여기서, Y는 NH임)인 화학식 II의 화합물을 수득하거나, 또는 R9-Y-CH(R11)-L1 (화학식 XIA) (식 중, L1은 이탈기 (예를 들어, 할로겐 원자)이고, R9 및 R11은 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00008
상기 식에서, Y'는 산소 또는 황 원자를 나타내고, R3a, R3b, R5 및 R6은 화학식 II에 정의된 바와 같다.
R5가 히드록실이 아닌 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 L2-CH2SCH3 (화학식 XV), L2-C(O)-R10 (화학식 XVI), L2-C(O)-NH-R10 (화학식 XVII), L2-C(O)-O-R10 (화학식 XVIII) 또는 L2-C(O)-S-R10 (화학식 XIX) (식 중, L2는 이탈기를 나타내고, R10은 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 XII>
Figure pct00009
상기 식에서, R3a, R3b, R6 및 Y'는 화학식 X에 정의된 바와 같다.
Y'가 황인 화학식 XII의 화합물 (R5가 히드록실인 화학식 X의 화합물임)은 Y'가 산소인 화학식 XII의 상응하는 화합물을 당업계에 공지된 방법에 따라 황화수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
Y'가 산소인 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을, 학술 논문 [Wuest, F. et al., Steroids, 68 (2003), 177-191]에 기재된 방법과 유사한 방식으로 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 메틸 또는 에틸 포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00010
상기 식에서, R3a, R3b 및 R6은 화학식 XII에 정의된 바와 같다.
6,7 위치에 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물로부터, -C(O)CH2OH 기 상에 적합한 보호기를 도입시키고, 이어서 탈수소화 반응을 수행하여 6,7 위치에 탄소-탄소 이중 결합을 형성한 다음, 이어서 보호기를 제거하고, 마지막으로 산화 분해 반응을 수행하여 제조할 수 있다 (모든 이러한 반응 단계는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행함).
<화학식 XIV>
Figure pct00011
상기 식에서, R3a, R3b 및 R6은 화학식 XIII에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 Y'가 산소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 당업계에 공지된 방법에 따라 황화수소와 반응시켜 Y'를 산소에서 황으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 IV의 화합물은 Y'가 산소인 화학식 XII의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 황화수소와 반응시켜 Y'를 산소에서 황으로 전환시키고, 임의로 이어서 화학식 XV 내지 XIX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 상기 단계 (i) 및 (ii)와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III, V, VII, XI, XIA, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 및 XIX의 화합물은 시판되거나, 문헌에 널리 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 시약의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화 형태, 예를 들어 수화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함) 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 호변이성질체 및 그의 혼합물의 사용 역시 본 발명의 한 측면을 구성한다. 거울상이성질체적으로 및 부분입체이성질체적으로 순수한 형태가 특히 요망된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 의약품으로서의 활성, 특히 글루코코르티코이드 수용체 활성의 조정제로서의 활성을 갖기 때문에 하기 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예컨대 천식, 예컨대 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동 유발성, 약물 유발성 (예컨대, 아스피린 및 NSAID 유발성) 및 먼지 유발성 천식 (간헐성 및 지속성 둘 모두, 및 모든 중증도 포함), 및 다른 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법 및 만성 감염의 합병증으로 나타난 섬유증, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (예컨대, SARS) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응; 식물성피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘 다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병변; 약물 유발성 장애, 예컨대 고정 약진;
3. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 통년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 변성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 사르코이드증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;
4. 비뇨생식기: 신장염, 예컨대 간질성 및 사구체신염; 신증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기부전 (남성 및 여성 둘 다);
5. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식후 또는 수혈후 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 여타 자가면역 및 알레르기 장애, 예를 들어 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군;
7. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 등을 비롯한 통상적인 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식계에 영향을 미치는 악성종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
8. 감염성 질환: 바이러스성 질환, 예컨대 생식기 혹, 보통 사마귀, 족저 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 두창, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아성 질환, 예컨대 결핵 및 미코박테리움 아비움 (mycobacterium avium), 나병; 여타 감염성 질환, 예컨대 진균성 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 수막염, 뉴모시스티스 카르니이 (pneumocystis carnii), 크립토스포리디아증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노좀 감염 및 리슈마니아증.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 언급되지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
예방은 특히 해당 질환 또는 상태의 에피소드를 이미 앓은 적이 있거나, 또는 다르게는 그의 위험이 높다고 여겨지는 사람의 치료와 관련될 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람에는 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 상태의 발병에 특히 감수성이 있는 것으로 확인된 사람이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)은 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후기 천식 또는 기도 과민증)}, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어, 천식 또는 COPD)의 치료 또는 그의 위험 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어, 천식 또는 COPD)를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급한 치료 용도의 경우에, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 흡입하는 경우에 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg) 내지 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 다르게는, 화합물을 경구로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg) 내지 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 99 중량％ (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 중량％ 내지 70 중량％, 한층 더 바람직하게는 0.10 중량％ 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어, 피부로, 또는 폐 및/또는 기도로), 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로, 예를 들어 터부헬러(Turbuhaler)？로 공지된 흡입 기구의 제제로; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여에 의해 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입); 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비내 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 마이크로미터(㎛) 미만의 질량 중앙 직경을 갖고, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화된 계면활성제 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움으로 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있으며, 호흡으로 작동되는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또 다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 다르게는, 미분된 화합물은 또 다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 원하는 용량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있다.
또 다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구체로 가공하는 것이다. 이 구체화된 분말은, 예를 들어 터부헬러？로 공지된 다중투여 흡입기의 약물 저장고에 충진될 수 있고, 투여 단위로 목적하는 투여량이 계량된 후, 환자에 의해 흡입된다. 이 시스템으로, 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 파라핀 등과 혼합될 수 있고, 그 후 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조되는 코어는, 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 용이한 휘발성의 유기 용매 중 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조의 경우, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐로 충진될 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액의 형태로 존재할 수 있다. 임의로는 그러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서의 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자에 공지된 여타의 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은 또한 상기 상태의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 상기 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 또 다른 치료제 또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 제한되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기 열거된 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 항염증제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 시토카인 또는 시토카인 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같은 시토카인 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 B-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시시클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다 (경구, 국소 또는 비경구로 적용).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 제4형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항콜린제, 예를 들어 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글로코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 또 다른 전신 또는 국소-적용 항염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 아미노살리실레이트와 술파피리딘 (예컨대, 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진)의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 항염증제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구-대식구 콜로니 자극인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxvi) 퓨린성 수용체의 활성 조절제, 예컨대 P2X7; 또는 (xxvii) NFκB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
? 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제 (예컨대, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤);
? 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대, PDE4 억제제);
? 프로테아제 억제제 (예컨대, 호중구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-12 억제제);
? 항콜린제;
? 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제); 및
? 키나제 기능의 억제제 (예컨대, 키나제 p38 또는 IKK)
로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용제, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제의 (예를 들어, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한) (고정 용량) 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
? 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제;
? 포스포디에스테라제 억제제;
? 프로테아제 억제제;
? 항콜린제;
? 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는
? 키나제 기능의 억제제;
인 제2 활성 성분의 제제를 포함하는 제약 제품을 제공한다 (여기서, 상기 제제는 그를 필요로 하는 환자에게 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 것임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
? 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제;
? 포스포디에스테라제 억제제;
? 프로테아제 억제제;
? 항콜린제;
? 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는
? 키나제 기능의 억제제;
인 제2 활성 성분의 제제, 및 상기 제제를 그를 필요로 하는 환자에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 적합한 작용제에는 하기가 포함된다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 또는 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 항폴레이트제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침습을 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예컨대, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인에 의한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 시토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
이하에서는, 본 발명을 하기 예시적 실시예를 언급하며 추가로 설명할 것이며, 하기 약어가 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염산
H2S 황화수소
CH2Cl2 디클로로메탄 (DCM)
DMF N,N-디메틸포름아미드
NaH 수소화나트륨
MgSO4 황산마그네슘
NaNO2 아질산나트륨
K2CO3 탄산칼륨
SnCl2 주석 (II) 클로라이드
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
DIEA 디이소프로필에틸아민
NMP N-메틸피롤리돈
DME 디메틸 에테르
DMSO 디메틸술폭시드
EtOH 에탄올
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
HCl 염산
DCM 디클로로메탄
NaHCO3 탄산수소나트륨
Et3N 트리에틸아민
MeOH 메탄올
MeCN / CH3CN 아세토니트릴
TBME tert-부틸 메틸 에테르
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
conc. 진한
rt 실온
h 시간
min 분
M 몰
MS 질량 분광측정법
APCI 대기압 화학적 이온화 방법
ESI 전자 분무 이온화 방법
NMR 핵 자기 공명
SCX 술폰산 흡착제를 사용하는 고체상 추출
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 질량 분광측정법 검출과 함께 수행하는 액체 크로마토그래피
일반적 방법
NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) 머큐리(Mercury)-VX 300 MHz 기기 또는 배리안 이노바(Inova) 400MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (H 7.26 ppm), 아세톤-d6 (H 2.05 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.94 ppm) 또는 DMSO-d6 (H 2.50 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조로 사용하였다.
LC/MS 분석을 위해 하기 방법을 이용하였다:
기기 애질런트(Agilent) 1100; 칼럼 워터스 시메트리(Waters Symmetry) 2.1 x 30 mm; 매스(Mass) APCI; 유량 0.7 mL/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA; 구배 15→95％/B 2.7분, 95％ B 0.3분.
칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (0.040-0.063 mm, 머크(Merck))을 이용하여 수행하였다.
정제용 HPLC를 위해 크로마실(Kromasil)？ KR-100-5-C18 칼럼 (250 x 20 mm, 아크조 노벨(Akzo Nobel)) 및 아세토니트릴/물의 혼합물 (0.1％ TFA) (유량 10 mL/분), 또는 엑스테라(XTerra)？ 프렙(Prep) MS C18 OBD™ 칼럼, 5 ㎛, 19 x 50 mm (아세토니트릴/물/0.1％ NH3) (유량 20 mL/분)를 사용하였다. 검출에는 UV = 254 nm 또는 220 nm를 사용하였다.
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실용 등급의 것이었으며, 수령한 그대로 사용하였다.
중간체 1
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산
Figure pct00012
물 (80 mL) 중 오르토퍼요오드산 (21.4 g, 94 mmol)의 용액을 THF (350 mL) 중 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 (17.0 g, 46.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 개방 플라스크에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공하에 농축시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 수성 NaOH (1 M, 150 mL)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 진한 수성 HCl로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소결물 상에서 공기하에 밤새 건조시켜, 목적 화합물 15.51 g (95％)을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00013
중간체 2
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-2-포르밀-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산
Figure pct00014
아르곤하에, THF (100 mL) 중 수소화나트륨 (5.73 g, 143.5 mmol, 미네랄 오일 중 60 ％ 현탁액)의 교반 현탁액에 중간체 1 (5.00 g, 14.35 mmol)을 실온에서 소량씩 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 에틸 포르메이트 (58.4 mL, 717.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 기체 발생이 더이상 관찰되지 않을 때까지 포름산을 첨가하여, 점성의 현탁액을 수득하였다. 2 M 수성 NaOH 용액 (50 mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 진한 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜, 목적 화합물 5.65 g을 황색 발포체로서 수득하였고, 이는 고형화되었다.
Figure pct00015
중간체 3
tert-부틸 2-(3-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)히드라진카르복실레이트
Figure pct00016
DMF (3 mL) 중 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)벤조산 (505 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (811 mg, 5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 2-메톡시에탄아민 (451 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 수성 HCl 용액 (0.5 M, 25 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 유기 용액을 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, n-헵탄/EtOAc, 50 ％ → 90 ％ 구배)로 정제하여, 표적 화합물 446 mg (72 ％)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 서서히 고형화되었다.
Figure pct00017
중간체 4
3-히드라지닐-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
Figure pct00018
디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 3 (440 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물 (25 mL)로 추출하였다. 수성 NaOH (40 중량％)를 첨가하여 수성 추출물을 알칼리성으로 만들고, 생성물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 황색 오일 238 mg (80 ％)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00019
중간체 5
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1,11-디히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00020
아세트산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 2 (471 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 중간체 4 (238 mg, 1.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소결물 상에서 공기하에 건조시켜, 황색 고체 455 mg (73 ％)을 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00021
중간체 6
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00022
DMF (5 mL) 중 중간체 5 (454 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (335 mg, 2.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 기체를 통해 교반 용액을 5 분 동안 버블링시켰다. 밀봉 플라스크에서 추가로 10 분 동안 교반을 계속하고, 이어서 혼합물을 얼음 (100 g) 및 수성 HCl (10 mL, 2 M)의 혼합물에 부었다. 얼음이 녹은 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소결물 상에서 공기하에 건조시켜, 목적 화합물 431 mg (92 ％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
중간체 7
tert-부틸 2-(3-(2-(메틸티오)에틸카르바모일)페닐)히드라진카르복실레이트
Figure pct00024
상기 화합물을 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)벤조산으로부터 중간체 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00025
중간체 8
3-히드라지닐-N-(2-(메틸티오)에틸)벤즈아미드
Figure pct00026
상기 화합물을 중간체 7로부터 중간체 4에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00027
중간체 9
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1,11-디히드록시-7-{3-[(2-(메틸티오)에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00028
상기 화합물을 중간체 2 및 중간체 8로부터 중간체 5에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00029
중간체 10
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-(메틸티오)에틸)카르바모일]페닐}-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00030
상기 화합물을 중간체 9로부터 중간체 6에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00031
중간체 11
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-카르복시페닐)-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00032
상기 화합물을 중간체 2 및 3-히드라지닐벤조산으로부터 중간체 5에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00033
중간체 12
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-카르복시페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00034
디클로로메탄 (25 mL) 중 중간체 11 (919 mg, 1.87 mmol) 및 트리에틸아민 (1.16 mL, 8.4 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기하에 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (691 mg, 7.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.95 mL, 7.46 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 수성 HCl (1 M, 20 mL)로 세척하였다. 형성된 유성 침전물을 수집하여, 아세토니트릴에 용해시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 진공하에 증발시켜, 조 목적 화합물 792 mg을 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00035
중간체 13
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00036
DMF (10 mL) 중 중간체 12 (350 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (259 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (212 mg, 1.91 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.5 mL, mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 수득한 혼합물을 수성 HCl 용액 (2 M, 100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 포화 수성 NaCl (50 mL)을 남아있는 수성 층에 첨가하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)/물 (0.5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 정제용 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 목적 화합물 102 mg (26 ％)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 14
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(디메틸카르바모일)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00038
아세톤 (5 mL) 중 중간체 13 (102 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 디메틸카르바모티오산 클로라이드 (62.5 mg, 0.51 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (51.2 mg, 0.51 mmol), 요오드화나트륨 (5.06 mg, 0.03 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL)에 이어서 제2 분량의 디메틸카르바모티오산 클로라이드 (62.5 mg, 0.51 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 수득한 용액을 차가운 물 (30 mL)에 붓고, 아세톤을 진공하에 제거하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소결물 상에서 공기하에 건조시켜, 목적 화합물 47 mg (40 ％)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 15
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00040
메탄올 (2 mL) 중 중간체 14 (47 mg, 70 μmol)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (18.8 mg, 140 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 차가운 물 (20 mL)에 붓고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하였다. 수성 HCl (2 M)을 사용하여 수성 층을 산성화시키고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 목적 생성물 25 mg (59 ％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 16
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00042
DMF (5 mL) 중 중간체 12 (350 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (259 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로티오펜-3-아민 1,1-디옥시드 (259 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 수성 HCl (2 M, 100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 아세토니트릴 (2 mL)/물 (0.5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 생성물 110 mg (26 ％)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 17
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(디메틸카르바모일)술파닐]카르보닐}-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00044
상기 화합물을 중간체 6으로부터 중간체 14에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00045
중간체 18
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-(프로파노일옥시)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00046
상기 화합물을 중간체 7로부터 중간체 15에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00047
중간체 19
tert-부틸 2-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-히드라진카르복실레이트
Figure pct00048
3-(2-Tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)벤조산 (1.96 g, 7.77 mmol)을 NMP (10 mL)에 용해시키고, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (5.91 g, 15.55 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (4.1 mL, 23.32 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.89 g, 7.77 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하고, 혼합물을 수성 HCl (약 0.5 M)에 붓고, 생성물을 EtOAc (3회, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물 (1.3 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00049
중간체 20
1-[(3-히드라지노페닐)카르보닐]-D-프롤린아미드 트리플루오로아세트산
Figure pct00050
중간체 19 (1.3 g, 3.73 mmol)를 CH2Cl2 (30 mL) 및 TFA (8 mL)에 용해시키고, 실온에서 40 분 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. CH2Cl2 및 톨루엔을 첨가하고, 용액을 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00051
중간체 21
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00052
아세트산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 20 (1.4 g, 3.73 mmol)의 교반 빙냉 용액에 중간체 2 (0.93 g, 3.73 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.73 g, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 소결물 상에서 공기하에 건조시켜, 목적 화합물 1.04 g을 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00053
중간체 22
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00054
중간체 21 (1.04 g, 1.77 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.58 g, 3.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. H2S를 몇 분 동안 버블링시키고, 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl에 붓자, 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 소결물 상에서 공기하에 건조시켜, 목적 화합물 0.84 g을 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00055
중간체 23
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-플루오로-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산
Figure pct00056
1000 mL 둥근-바닥 플라스크에서 MeOH (200 mL) 중에 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-플루오로-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (플루드로코르티손-21-아세테이트, 22.8 g, 53.97 mmol)를 현탁시키고, 아르곤을 사용하여 현탁액을 탈기시켰다. 2 M 수산화나트륨 (40.5 mL, 80.95 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용액에 4 M HCl (20 mL, 80 mmol)을 첨가하고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (200 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL) 중 오르토퍼요오드산 (15.99 g, 70.16 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 100 mL를 첨가하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 추가의 물 100 mL를 수성 잔류물에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x200 mL)로 세척하고, 소결물 상에서 공기 건조시킨 후, 진공하에 건조시켜, 목적 화합물 20 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 24
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R,Z)-9-플루오로-11,17-디히드록시-2-(히드록시메틸렌)-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산
Figure pct00058
THF (130 mL) 중 수소화나트륨 (6.55 g, 272.91 mmol) (10.9 g, 미네랄 오일 중 60 ％ 현탁액)의 교반 현탁액에 중간체 23 (10 g, 27.29 mmol)을 2 내지 3 분량으로 첨가한 후, 에틸 포르메이트 (111 mL, 1364.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 2 시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 2 M NaOH (50 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 추가의 2 M NaOH (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 수용액을 물 (15 mL)로 희석하고, Et2O (40 mL)로 세척하고, 4 M HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 목적 생성물 8.6 g을 오렌지색 반-고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 추가 정제없이 직접 사용하였다.
Figure pct00059
중간체 25
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르복실산
Figure pct00060
상기 화합물을 중간체 24 및 중간체 20으로부터 출발하여 중간체 21에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00061
중간체 26
1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1,11-디히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-카르보티오 S-산
Figure pct00062
상기 화합물을 중간체 25로부터 중간체 22에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00063
실시예 1
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00064
DCM (10 mL) 중 중간체 6 (86 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.61 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, DCM (2 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (42 mg, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (58 ㎕, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반을 계속하고, 이어서 2-브로모아세토니트릴 (73 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 HCl (1 M, 10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 진공하에 제거한 후, 조 생성물을 아세토니트릴 (2 mL)/물 (0.5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 목적 생성물 12 mg (12 ％)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 2
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00066
상기 화합물을 중간체 6 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00067
실시예 3
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트
Figure pct00068
상기 화합물을 중간체 6, 2-메톡시아세틸 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 4
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00070
상기 화합물을 중간체 6 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 2-브로모아세토니트릴로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 5
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00072
상기 화합물을 중간체 6, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00073
실시예 6
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00074
상기 화합물을 중간체 10, 프로피오닐 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 7
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00076
상기 화합물을 중간체 10, 프로피오닐 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00077
실시예 8
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트
Figure pct00078
상기 화합물을 중간체 10, 2-메톡시아세틸 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 9
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00080
상기 화합물을 중간체 10 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 10
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00082
상기 화합물을 중간체 10, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00083
실시예 11
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00084
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리에틸아민 (200 ㎕) 중 중간체 15 (25 mg, 40 μmol)의 교반 용액에 2-브로모아세토니트릴 (14.5 mg, 120 μmol)을 실온에서 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)/물 (0.5 mL)에 용해시키고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 목적 생성물 2 mg (8 ％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 12
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00086
상기 화합물을 중간체 18 및 브로모플루오로메탄으로부터 실시예 11에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 13
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00088
중간체 22 (100 mg, 0.17 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.115 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 프로피오닐 클로라이드 (0.064 mL, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 아르곤하에 냉각시켰다. 혼합물을 대략 10 분 동안 교반하고, N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.042 mL, 0.33 mmol)을 첨가하고, 10 분 후에 DMF 중 브로모플루오로메탄의 40％ 용액 110 ㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 0.5 M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴/물 (5 mL/1 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 정제용 HPLC (MeCN 35％→85％, 70％에서 용리, TFA)를 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 목적 화합물 14 mg (12 ％)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 14
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
Figure pct00090
상기 화합물을 중간체 22 및 2-브로모아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 13에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 15
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트
Figure pct00092
상기 화합물을 중간체 26, 2-메톡시아세틸 클로라이드 및 브로모플루오로메탄으로부터 출발하여 실시예 13에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 16 내지 18
실시예 16 내지 18의 화합물을 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 또는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00094
중간체 27
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-2-포르밀-11,17-디히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르보티오 S-산
Figure pct00096
2 L 플라스크를 (-)-덱사메타손 산 (92.31 g, 243.93 mmol), 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드 (11.28 g, 12.20 mmol), 톨루엔 (1000 mL) 및 에탄올 (300 mL)로 채우고, 혼합물을 50 ℃에서 55 psi 압력하에 50 시간 동안 가열하였다. 용매를 가압하에 제거하고, 잔류물을 EtOH와 함께 2회 (2 x 250 mL) 공동증발시켰다. 디클로로메탄 1.2 L를 첨가하고, 슬러리를 회전증발기에서 밤새 교반하였다. 여과하고, 디클로로메탄으로 3회 (3 x 100 mL) 세척하고, 건조시켜, 고체 물질 86.5 g을 수득하였다. NMR에서 일부의 (10 ％) 미반응 출발 물질 및 대략 1.5 mol％의 촉매가 나타났다. 상기 불순한 생성물 86.5 g을 동일 용매 조성 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)클로라이드 (1.5 g, 1.62 mmol)를 사용하여 50 ℃에서 55 psi 압력하에 추가로 30 시간 동안 수소화시켰다. 용매를 가압하에 제거하고, 잔류물을 EtOH와 함께 2회 (2 x 250 mL) 공동증발시켰다. 디클로로메탄 1.2 L를 첨가하고, 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 디클로로메탄으로 3회 (3 x 100 mL) 세척하고, 건조시켜, 디-히드로 생성물 79.4 g을 수득하였다.
HPLC 순도 대략 92％. 상기 물질을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00097
상기 디-히드로 생성물 (79.4 g, 208.70 mmol)을 5 L 5-구 반응기 플라스크 (오버헤드 교반기, 온도계 및 적하 깔대기가 장착됨)에서 DMF (620 mL)에 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (67.7 g, 417.40 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 마지막 첨가 중에, 추가의 DMF 100 mL를 사용하여 용기를 세정하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 차아염소산나트륨을 함유하는 기체 트랩을 반응기에 연결하고, H2S (g)를 60 분 동안 버블링시키고, 추가로 60 분 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물에 물 (2 L)을 첨가하였다. 25 내지 30 ℃의 온도를 유지하면서, 2 N HCl (수성, 600 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 밤새 공기 건조시키고, 2 일 동안 50 ℃에서 진공하에 건조시켜, 티오산 82.8 g을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 불순 물질을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00098
아르곤 분위기하에 25 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, THF (3000 mL) 중 수소화나트륨 (160 g, 3994.80 mmol)의 교반 현탁액에 상기 단계로부터의 티오산 (158.4 g, 399.48 mmol)을 20 분의 기간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 처음 2-300 mL의 첨가 도중에 에틸 포르메이트 (1614 mL, 19973.98 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 5 시간 교반 후, 1 M NaOH (1500 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수성 상을 수집하고, 유기 상을 추가의 1 M NaOH (2x750 mL)로 추출하였다. 합한 알칼리성 수성 상을 TBME (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 냉각시키면서 5 N HCl을 일부분씩 첨가하여 수성 상을 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 소량의 TBME로 세척하고, 이어서 50 ℃에서 진공하에 다시 건조시켜, 표제 화합물 102.5 g (60 ％)을 수득하였다.
Figure pct00099
중간체 28
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-2-포르밀-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르보티오 S-산
Figure pct00100
중간체 28을 중간체 23으로부터 출발하여 중간체 27에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00101
중간체 29
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-2-포르밀-11,17-디히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르보티오 S-산
Figure pct00102
중간체 29를 중간체 1로부터 출발하여 중간체 27에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00103
중간체 30
(2Z,6알파,11베타,17알파)-11,17-디히드록시-2-(히드록시메틸리덴)-6-메틸-3-옥소안드로스트-4-엔-17-카르보티오 S-산
Figure pct00104
중간체 30을 (6알파,11베타,17알파)-11,17-디히드록시-6-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17-카르복실산으로부터 출발하여 중간체 27에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 22
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트
<반응식 1>
Figure pct00106
(i) 중간체 27 (1.274 g, 3 mmol) 및 3-히드라지닐벤조산 (0.456 g, 3.00 mmol)을 실온에서 밤새 아세트산 (15 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 수득한 생성물 (1.128 g, 70 ％ 수율)을 다음 단계에 사용하였다.
(ii) 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.128 g, 2.09 mmol)을 아세톤 (30 mL)에 용해시켜, 갈색 용액을 수득하였고, 이를 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (1.157 mL, 8.35 mmol)을 첨가하자, 점착성 침전물이 형성되었다.
이어서, 아세톤 (5 mL) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.702 g, 6.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. N1-에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.688 mL, 4.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 추가로 10 분 동안 교반하였다. DMF (28 중량％, 1.26 g) 중 브로모플루오로메탄 (0.353 g, 3.13 mmol)의 용액을 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl (0.5 M, 2 x 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 고체 (조 생성물 1.192 g, 89 ％ 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) NMP (5 mL) 중 단계 (ii)로부터의 조 생성물 (200 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (199 mg, 0.88 mmol)에 이어서 (S)-2-아미노프로판아미드 히드로클로라이드 (38.6 mg, 0.31 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.159 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 유기 상을 수성 1 M NaHCO3, 0.5 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 반-정제용 HPLC (크로마실 칼럼, 메탄올/물)에 의해 정제하였다. 용리액으로서 MeCN/물을 사용하여 (구배: 50 → 90 ％) HPLC 정제를 반복하였다. 목적 화합물의 수율 37 mg (17 ％).
Figure pct00107
실시예 25 내지 29, 41 내지 43, 45 내지 47
실시예 25 내지 29, 41 내지 43, 45 내지 47의 화합물을 중간체 27로부터 출발하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 32 내지 36, 44
실시예 32 내지 36, 44의 화합물을 중간체 28로부터 출발하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 39 내지 40, 48 내지 52
실시예 39 내지 40, 48 내지 52의 화합물을 중간체 29로부터 출발하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 23 내지 24, 30 내지 31, 37 내지 38
실시예 23 내지 24, 30 내지 31, 37 내지 38의 화합물을 중간체 30으로부터 출발하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 53
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트
<반응식 2>
Figure pct00108
(i) 아세트산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 28 (0.747 g, 1.82 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아세테이트 (0.149 g, 1.82 mmol)에 이어서 (R)-1-(3-히드라지닐벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.452 g, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
(ii) DCM (20 mL) 중 상기 단계로부터의 생성물 및 트리에틸아민 (0.227 mL, 1.64 mmol)의 교반 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, DCM (20 mL) 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.157 mL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 계속하고, 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하고, 디아세틸화된 생성물이 사라진 후 (30 분), DCM 중 메틸 요오다이드의 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 분리 깔대기로 옮기고, HCl (1 M, 수성, 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 고형화되었다 (4.273 g 조 생성물). 이를 EtOAc에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고 (약 60 g), 용매를 제거하였다. 수득한 플러그를 실리카 겔 칼럼의 상부에 위치시키고, 생성물을 n-헵탄/EtOAc 혼합물 (1:1)로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여, 황색 고체 (1.21 g)를 수득하였다. 이를 MeCN/물 혼합물로부터 재결정화하여, 연황색 결정질 물질 809 mg을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 54 내지 55
실시예 54 내지 55의 화합물을 중간체 28로부터 출발하여 실시예 53에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
실시예 56
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트
<반응식 3>
Figure pct00110
(i) 아세트산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 중간체 24 (3.38 g, 8.57 mmol)의 교반 용액에 (R)-1-(3-히드라지닐벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (중간체 3에 대한 것과 유사하게 제조, 3.72 g, 10.28 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.682 g, 17.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고체 4.828 g을 회수하였다. 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
(ii) 상기 단계 (i)에서 수득한 생성물 (971 mg, 1.60 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (649 mg, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 황화수소 (1.60 mmol)를 교반 용액을 통해 5 분 동안 버블링시키고, 이어서 실온에서 10 분 동안 밀봉 플라스크 내에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 얼음 (150 mL) 및 수성 HCl (20 mL, 2 M)의 혼합물에 부었다. 얼음이 녹은 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고; 형성된 약간의 불용성 물질을 제거하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 암황색 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) DCM (20 mL) 중 상기 단계로부터의 생성물 및 트리에틸아민 (0.134 mL, 0.96 mmol)의 교반 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, DCM 중 메톡시아세틸 클로라이드의 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.092 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 계속하고, 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 디아세틸화된 생성물이 사라진 후 (30 분), DCM 중 메틸 요오다이드의 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, HCl (1 M, 수성, 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 고형화되었다 (4.273 g 조 생성물). 이를 EtOAc에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하고 (약 60 g), 용매를 제거하였다. 수득한 플러그를 실리카 겔 칼럼의 상부에 위치시키고, 생성물을 n-헵탄/EtOAc 혼합물 (1:1)로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여, 황색 고체 (1.21 g)를 수득하였다. 이를 MeCN/물 혼합물로부터 재결정화시켜, 연황색 결정질 물질 809 mg을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 57 내지 62
실시예 57 내지 62의 화합물을 중간체 24로부터 출발하여 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
인간 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 검정
본 검정은 판베라/인비트로젠(Panvera/Invitrogen)으로부터의 시판 키트 (파트 번호 P2893)를 기반으로 하였다. 본 검정 기술은 형광 편광이다. 상기 키트는 재조합 인간 GR (판베라, 파트 번호 P2812), 플루오로몬(Fluoromone)™ 표지된 추적자 (GS 레드(GS Red), 판베라, 파트 번호 P2894) 및 안정화 펩티드 10X (판베라, 파트 번호 P2815)를 사용한다. GR 및 안정화 펩티드 시약은 -70℃에 보관하고, GS 레드는 -20℃에 보관한다. 또한, 상기 키트에는 1 M DTT (판베라, 파트 번호 P2325, -20℃에 보관) 및 GR 스크리닝 완충제 10X (판베라, 파트 번호 P2814, 처음에는 -70℃에 보관하되, 한 번 해동시킨 후에는 실온에 보관함)가 포함된다. 모든 시약에 있어서 반복적인 동결/해동은 피한다. GR 스크리닝 완충제 10X는 100 mM 인산칼륨, 200 mM 몰리브산나트륨, 1 mM EDTA 및 20％ DMSO를 포함한다.
100％ DMSO 중 시험 화합물 (1 ㎕) 및 대조군 (1 ㎕)을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (그레이너(Greiner) 저 부피 흑색 편평-바닥, 파트 번호 784076)에 첨가하였다. 0％ 대조군은 100％ DMSO였고, 100％ 대조군은 10 μM 덱사메타손이었다. 배경 용액 (8 ㎕; 검정 완충제 10X, 안정화 펩티드, DTT 및 빙냉 MQ 수)을 배경 웰에 첨가하였다. GS 레드 용액 (7 ㎕; 분석 완충제 10X, 안정화 펩티드, DTT, GS 레드 및 빙냉수)을 배경 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. GR 용액 (7 ㎕; 검정 완충제 10X, 안정화 펩티드, DTT, GR 및 빙냉수)을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 암실에서 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 애널리스트(Analyst) 플레이트 판독기 (LJL 바이오시스템즈/몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)) 또는 형광 편광의 기록이 가능한 다른 유사 플레이트 판독기에서 판독하였다 (여기 파장 530 nm, 방출 파장 590 nm, 및 561 nm에서의 이색성 거울). IC50 값은 XL피트 모델 205를 이용하여 계산하였고, 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00133
Figure pct00134

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내며, 단, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하만이 동시에 질소 원자를 나타낼 수 있고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 기를 나타내고;
    R2는 -C(O)NR7R8을 나타내고;
    R3a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R3b는 수소 또는 불소 원자를 나타내고;
    R4는 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 또는 -C(O)-CH(R11)-Y-R9를 나타내고;
    R5는 히드록실, -OCH2SCH3, -O-C(O)-R10, -O-C(O)-NH-R10, -O-C(O)-O-R10 또는 -O-C(O)-S-R10을 나타내고;
    R6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 메틸 기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고, R8은 수소, C1-C6 알킬 [시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)C1-C6 알킬, -NR13C(O)NR14-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, -CO2R21, -S(O)R22, -SO2R23, -NR24-C(=Z)-NR25R26 (여기서, Z는 산소 또는 N-CN임), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (상기 고리계 자체는 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨], -C(O)NR15R16, 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)m 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가 고리 헤테로기를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록실, -C(O)NR17R18 및 C1-C6 알킬 (히드록실, C1-C6 알콕시 또는 -C(O)NR19R20에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 단, 상기 헤테로시클릭 고리는
    (i) 헤테로시클릭 고리가 포화이고, SO 또는 SO2 고리 헤테로기가 존재하거나, 또는
    (ii) 헤테로시클릭 고리가 부분 포화인
    것이 아닌 한, 치환되어야만 하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 산소 또는 황 원자, 또는 기 >NH를 나타내고;
    R9는 수소, 할로겐, 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -C(O)-S-C1-C6 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 C1-C6 알킬 (할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐옥시 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 메르캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노, 카르복스아미도, (모노) C1-C6 알킬아미노, (디) C1-C6 알킬아미노 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R11은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    각각의 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    각각의 R21, R24, R25 및 R26은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
    각각의 R22 및 R23은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, X4 및 X5가 각각 CH를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3a가 수소 원자를 나타내고, R3b가 수소 또는 불소 원자를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(O)-Y-CH(R11)-R9를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 또는 황 원자를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로겐, 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C2 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시, C1-C2 알킬티오, -C(O)-S-C1-C2 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기가 할로겐, 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 히드록시메틸 또는 메틸카르보닐을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록실 또는 -O-C(O)-R10을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-C2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 시클로프로필, 옥사졸릴, 인다졸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 푸라닐 고리를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R8이 메톡시, -CONH2, -CONCH3, 메틸티오 또는 피리딜 기에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬을 나타내거나, 또는 R8이 디옥시도테트라히드로티오페닐, 시클로펜틸 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내거나; 또는
    R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -C(O)NR17R18에 의해 임의로 치환되는
    것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-7-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸술파닐)에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-{3-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]페닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트, 또는
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-[3-(에틸카르바모일)페닐]-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 (2R)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-(3-{[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]카르바모일}페닐)-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-5,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-{3-[(2-아미노-2-옥소에틸)카르바모일]페닐}-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-2,10a,12a-트리메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-11-히드록시-1-{[(2-히드록시에틸)술파닐]카르보닐}-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
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    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 시클로프로판카르복실레이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 메톡시아세테이트,
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    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1-[(메틸술파닐)카르보닐]-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-10b-플루오로-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-카르바모일피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-10b-플루오로-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트,
    (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-7-[3-(시클로펜틸카르바모일)페닐]-1-{[(플루오로메틸)술파닐]카르보닐}-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 프로파노에이트
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 산 부가염과 반응시키거나
    <화학식 II>
    Figure pct00136

    (식 중, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00137

    (식 중, n, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및 X5는 화학식 I에 정의된 바와 같음);
    (ii) R4가 -C(O)-Y-CH(R11)-R9를 나타내고 Y가 황 원자를 나타내는 경우에, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V, R9-CH(R11)-L (식 중, L은 이탈기를 나타내고 R9 및 R11은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IV>
    Figure pct00138

    (식 중, n, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3a, R3b, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
    (iii) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII, HNR7R8 (식 중, R7 및 R8은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고
    <화학식 VI>
    Figure pct00139

    (식 중, n, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같음);
    임의로 그 후에 하기 절차 중 하나 이상을 수행하는 것:
    ? 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것
    ? 임의의 보호기를 제거하는 것
    ? 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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