CN102459306A - 具有糖皮质激素活性的甾族[3，2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物 - Google Patents

具有糖皮质激素活性的甾族[3，2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明披露式(I)化合物，其中n、R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、R3a、R3b、R4、R5和R6如说明书中所定义，还提供式(I)化合物的制备方法、含式(I)化合物的药物组合物和式(I)化合物的治疗用途。

Description

具有糖皮质激素活性的甾族[3,2-C]吡唑化合物的新酰胺衍生物
本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的治疗用途，特别是用于治疗炎性和变应性病症。
具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病，如炎性关节炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病)，其它类风湿病如全身性红斑狼疮，硬皮病，包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎，炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病，以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛(polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。最后，GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。
GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作用。配体结合促进受体二聚体形成，DNA结合，及转录激活。GC作用的该机制可很好地在体外确定，并且对下列事件而言是关键的：下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节，葡萄糖异生，及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体结合的受体还能通过干扰转录因子如AP-1和NFkB(它们均关键性地牵涉到炎性反应)的活性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-independent manner)的方式来抑制基因转录。
配体结合之后，GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域(regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结合。然后，活化的GR募集辅助因子，包括糖皮质激素受体相互作用蛋白1(GRIP-1)和甾类受体辅激活因子1(SRC1)。这些辅助蛋白结合到受体上，并使GR与一般性转录机(transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。
糖皮质激素对转录的影响，既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子的同源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导，还受GR干扰的包括AP-1和NFkB在内的其它转录因子的功能的介导，后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶基因结合，进而阻抑正常情况下受AP-1或NFkB正调节的基因(称作“转录阻抑”)来实现的。这两种受体活动方式是可以分离的，并且在缺少转录激活的情况下可以保持对NFkB活性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣的是，抑制AP-1或NFkB的IC50(0.04nM)低于活化靶基因的EC50(5nM)，而治疗炎性疾病患者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是，在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化AP1或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的，因为很多炎症前细胞因子信号借助于NFkB的活化产生，并且认为GCs的主要抗炎作用是通过对抗NFkB的作用介导的。
已公布的日本专利申请60067495描述了某些作为抗炎药的孕烯并吡唑(pregnenopyrazoles)。
根据本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000116190590000021
其中
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地表示CH或氮原子，条件是X1、X2、X3、X4和X5中的不超过两个可同时表示氮原子；
n为0或1；
R1表示卤素原子或甲基或甲氧基；
R2表示-C(O)NR7R8；
R3a表示氢原子或甲基以及R3b表示氢或氟原子；
R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9或-C(O)-CH(R11)-Y-R9；
R5表示羟基、-OCH2SCH3、-O-C(O)-R10、-O-C(O)-NH-R10、-O-C(O)-O-R10或-O-C(O)-S-R10；
R6表示氢或卤素原子或羟基或甲基；
R7表示氢原子或C1-C6烷基以及R8表示氢、C1-C6烷基(任选被以下基团取代：氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)C1-C6烷基、-NR13C(O)NR14-C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-CO2R21、-S(O)R22、-SO2R23、-NR24-C(＝Z)-NR25R26，其中Z为氧或N-CN，或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系本身任选被一个或多个独立选自氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代)、-C(O)NR15R16，或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选被一个或多个独立选自氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，或者
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成3元至8元的饱和或部分饱和的杂环，所述杂环任选含有一个或多个独立选自氮、S(O)m和氧的其它环杂基团(ring heterogroups)，所述杂环任选被一个或多个独立选自氧代、羟基、-C(O)NR17R18和C1-C6烷基(任选被羟基、C1-C6烷氧基或-C(O)NR19R20取代)的取代基取代，条件是所述杂环必须被取代，除非
(i)所述杂环为饱和的以及存在SO或SO2环杂基团，或者
(ii)所述杂环为部分饱和的；
m为0、1或2；
Y表示氧或硫原子或基团＝NH；
R9表示氢、卤素、氰基、-S-CN、-C(O)N(R12)2、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基(任选被-OC(O)CH3取代)、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、-C(O)-S-C1-C6烷基、-C(＝CH2)-O-CH2OCH3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基羰基氧基的取代基取代；
R10表示C1-C6烷基(任选被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基或C3-C7环烷基取代)或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系可任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(carboxamido)(-CONH2)、(单)C1-C6烷基氨基、(二)C1-C6烷基氨基和苯基；
R11表示氢原子或甲基；
每个R12独立地表示氢原子或甲基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R21、R24、R25和R26中的每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；以及
R22和R23中的每个独立地表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5元至6元的饱和或不饱和的杂环基团。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基、烯基或炔基取代基或者取代基中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基/部分的实例包括甲基，乙基，丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，及正己基。C2-C6链烯基/部分的实例包括乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1，3-丁二烯基，1，3-戊二烯基，1，4-戊二烯基和1-己二烯基。C2-C6炔基/部分的实例包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，及1-己炔基。亚烷基连接基、亚烯基连接基或亚炔基连接基可以是环状、直链或支链的，并可包含，例如，至多总共八个碳原子。C1-C6亚烷基连接基的实例包括亚甲基，亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，正亚戊基，正亚己基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，1，2-二甲基亚乙基，1-乙基亚乙基，2-乙基亚乙基，1-、2-或3-甲基亚丙基，及1-、2-或3-乙基亚丙基；含有一个或多个碳-碳双键的C2-C6亚烯基连接基包括亚乙烯基(vinylidene)，1，2-亚乙烯基(ethenylene)(1，2-亚乙烯基(vinylene))，1，3-亚丙烯基(propenylene)，甲基亚乙烯基(methylethenylene)，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，3-甲基-1，3-亚丙烯基，3-乙基-1，3-亚丙烯基，1，3-二甲基-1，3-亚丙烯基，2，3-二甲基-1，3-亚丙烯基，3，3-二甲基-1，3-亚丙烯基，3-乙基-1-甲基-1，3-亚丙烯基，1，3，3-三甲基-1，3-亚丙烯基和2，3，3-三甲基-1，3-亚丙烯基；以及含有一个或多个碳-碳三键的C2-C6亚炔基连接基包括亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔-2-基。C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基/部分包含至少一个卤素原子，例如1、2、3、4或5个卤素原子，其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。C1-C6羟基烷基取代基/部分包含至少一个羟基，例如1、2、3或4个羟基，其实例包括-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。在二-C1-C6烷基氨基/部分中的烷基彼此之间可相同或不同。
在R8和R10的定义中，所述饱和或不饱和的3元至10元的碳环或杂环的环系可具有脂环族或芳族性质。不饱和的环系为部分或完全不饱和的。类似的注解适用于在R22和R23的定义中的5元至6元的饱和或不饱和的杂环基团。
为了避免疑惑，应当理解的是，在式(I)中的杂环基团/部分的定义不意在包括不稳定结构或任何O-O、O-S或S-S键以及应当理解的是，取代基(如果存在的话)可与任何适合的环原子相连。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为任选取代的情况下，应当这样理解，即该部分或基团可以是未取代的，也可以被一个或多个指定的取代基取代。还应当理解，对取代基的数目和性质应当进行选择，从而避免空间上不期望的组合。
下列为式(I)的图示，其中将环碳原子从1至17编号：
在环碳6和7之间的虚线表示任选的碳-碳键。因此，在式(I)中的环碳6和7之间可具有单键或双键。
在一个方面，本发明提供具有下列结构的式(I)化合物：
在式(I)中，X1、X2、X3、X4和X5各自表示CH(形成苯环)，或者可选择地，X1、X2、X3、X4和X5中的一个或两个还可表示氮原子(例如，形成吡啶基、吡嗪基或哒嗪基环)。
在本发明的一个实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5各自表示CH。
在另一个实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的一个表示氮原子以及其它的表示CH。
在其它实施方案中，X2和X3各自表示氮原子以及X1、X4和X5各自表示CH，或者，X3和X4各自表示氮原子以及X1、X2和X5各自表示CH，或者X1和X4各自表示氮原子以及X2、X3和X5各自表示CH，或者，X2和X5各自表示氮原子以及X1、X3和X4各自表示CH。
在本发明的一个实施方案中，n为0。
因此，在一个方面，X1、X2、X3、X4和X5各自表示CH以及n为0。
在另一个方面，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地表示CH或氮原子，条件是：X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个且不超过两个同时表示氮原子以及n为0或1。
在又一个方面，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地表示CH或氮原子，条件是：在X1、X2、X3、X4和X5中仅一个表示氮原子以及n为0。
R1表示卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)或甲基或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，R1表示氟、氯或溴原子，特别为氟原子。
R2表示-C(O)NR7R8。
在一个方面，当X2或X4为CH时，R2与X2或X4相连。
在本发明的一个方面，
R7表示氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，优选为氢原子或甲基，以及
R8表示
氢，
C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基[任选被一个或多个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自氰基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、-NR13C(O)NR14-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、-CO2R21、-S(O)R22、-SO2R23、-NR24-C(＝Z)-NR25R26，其中Z为氧或N-CN，或者3元至10元的(例如3-，4-，5-或6-至7-，8-，9-或10-元)饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系本身任选被一个或多个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自氧代、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(例如甲氧基C1-C6烷基或乙氧基C1-C6烷基)、三氟甲基和三氟甲氧基]，
-C(O)NR15R16，或者
3元至10元的(例如3-，4-，5-或6-至7-，8-，9-或10-元)饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选被一个或多个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自氧代、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(例如甲氧基C1-C6烷基或乙氧基C1-C6烷基)、三氟甲基和三氟甲氧基。
所述杂环环系将包含独立选自氮、硫和氧的至少一个环杂原子(例如一个，两个，三个或四个环杂原子)。
可使用的饱和或不饱和的3元至10元的碳环或杂环的环系(其可为单环或多环的(例如二环的)，其中两个或更多个环为稠合的)的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、二氧化四氢噻吩基(dioxidotetrahydrothiophenyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基)、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
优选环系包括二氧化四氢噻吩基、环戊基、吡啶基和四氢呋喃基。
在一个实施方案中，R8表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基[任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、-C(O)NR13R14、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基，或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选地如上所定义地取代]或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选地如上所定义地取代。
在另一个实施方案中，R8表示任选被甲氧基、-CONH2、-CONCH3、甲基硫基或吡啶基取代的C1-C2烷基，或者R8表示二氧化四氢噻吩基、环戊基或四氢呋喃基。
在又一个实施方案中，R8表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基[任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、-C(O)NR13R14或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基]或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选地如上所定义地取代。
在又一个实施方案中，R8表示任选被甲氧基、-CONH2或甲基硫基取代的C1-C2烷基，或者R8表示二氧化四氢噻吩基。
可选择地，R7和R8可与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元，优选5-至6-元的饱和或部分饱和的杂环，所述杂环任选含有一个或多个(例如一个或两个)独立选自氮、S(O)m和氧的其它环杂基团，所述杂环任选被一个或多个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自氧代、羟基、-C(O)NR17R18和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(任选被羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基或-C(O)NR19R20取代)，条件是所述杂环必须被取代，除非
(i)所述杂环为饱和的以及存在SO或SO2环杂基团，或者(ii)所述杂环为部分饱和的。
因此，如果上面的条件(i)-(ii)中的一个或多个适用，那么由R7和R8形成的杂环可为未取代的或取代的。如果上面的条件(i)-(ii)均不适用，那么杂环将为取代的。
3元至8元的饱和或部分饱和的杂环的实例包括吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基和硫吗啉基。
在一个实施方案中，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5元至6元的饱和或部分饱和的杂环，所述杂环任选含有一个或两个独立选自氮和氧的其它环杂基团，所述杂环任选被一个，两个，三个或四个独立选自氧代、羟基、-C(O)NR17R18和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(任选被羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基或-C(O)NR19R20取代)的取代基取代，并服从上面的条件。
在另一个实施方案中，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5元至6元的饱和杂环(例如吡咯烷基或吗啉基)，所述杂环任选含有一个选自氮和氧的其它环杂原子，所述杂环任选被-C(O)NR17R18(例如-CONH2)取代，并服从上面的条件。
在本发明的一个实施方案中，R3a表示氢原子或甲基以及R3b表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，R3a表示氢原子以及R3b表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，R3a表示氢原子以及R3b表示氟原子。
R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9或-C(O)-CH(R11)-Y-R9，优选为-C(O)-Y-CH(R11)-R9。
R5表示羟基、-OCH2SCH3、-O-C(O)-R10、-O-C(O)-NH-R10、-O-C(O)-O-R10或-O-C(O)-S-R10，特别为羟基或-O-C(O)-R10基团，以及
R6表示氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子或羟基或甲基，特别为氢原子或甲基。
在一个实施方案中，R5表示-O-C(O)-R10基团以及R6表示氢原子或甲基。
在另一个实施方案中，R5表示-O-C(O)-R10基团以及R6表示氢原子。
Y表示氧或硫原子或基团＝NH，特别为氧或硫原子。
R9表示氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、-S-CN、-C(O)N(R12)2、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基(任选被-OC(O)CH3取代)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、-C(O)-S-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、-C(＝CH2)-O-CH2OCH3、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基或C3-C7或C5-C6环烷基，所述C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基或C3-C7或C5-C6环烷基任选被一个或多个(例如一个，两个，三个或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基。
在本发明的一个实施方案中，R9表示氢、卤素(特别为氟)、氰基、-S-CN、-C(O)N(R12)2、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基(任选被-OC(O)CH3取代)、C1-C2烷基羰基氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、-C(O)-S-C1-C2烷基、-C(＝CH2)-O-CH2OCH3、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基，所述C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基任选被一个或多个(例如一个，两个，三个或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(特别为氟或氯)、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4烷氧基(特别为甲氧基)和C1-C4烷基羰基氧基(特别为甲基羰基氧基)。
在本发明的另一个实施方案中，R9表示氢、卤素(特别为氟)、氰基、甲基、羟基甲基或甲基羰基。
R10表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(任选被至少一个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基和C3-C7或C5-C6环烷基)或3元至10元的(例如3-，4-，5-或6-至7-，8-，9-或10-元)饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选被独立选自以下的至少一个取代基(例如一个，两个，三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、(单)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基、(二)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基和苯基。
在一个实施方案中，R10表示C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基(任选被至少一个取代基，例如一个，两个，三个或四个取代基取代，所述取代基独立选自卤素(特别为氟)、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基羰基氧基或C5-C6环烷基)或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选地如上所定义地取代。
杂环环系将包含独立选自氮、硫和氧的至少一个环杂原子(例如一个，两个，三个或四个环杂原子)。
可使用的饱和或不饱和的3元至10元的碳环或杂环的环系(其可为单环的或多环的(例如二环的)，其中两个或更多个环为稠合的)的实例包括下列中的一个或多个(以任何组合)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基)、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
优选的环系包括噻二唑基、呋喃基、噻唑基、环丙基、环丁基、咪唑基、噁唑基、三唑基、异噁唑基、噻吩基，四氢呋喃基、吲唑基、四氢吡喃基和吡咯基。
在3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系上的优选的取代基包括烷基、烷氧基和氰基取代基。
在本发明的一个实施方案中，R10表示3-，4-或5-至6-，7-或8-元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选被一个，两个，三个或四个独立选自以下的取代基取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、(单)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基、(二)C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基和苯基。
在另一个实施方案中，R10表示3-至6-元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，例如噻二唑基、呋喃基、噻唑基、吲唑基、环丙基、环丁基、咪唑基、噁唑基、三唑基、异噁唑基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯基环，所述环系任选被独立选自氰基、C1-C4烷基(特别为甲基)和C1-C4烷氧基(特别为甲氧基)的至少一个取代基(例如一个，两个，三个或四个，优选一个或两个取代基)取代。
在又一个实施方案中，R10表示任选被C1-C2烷氧基取代的C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基(例如甲氧基甲基)，或者环丙基、噁唑基、吲唑基、四氢呋喃基或呋喃基环。
在其它实施方案中，R10表示任选被C1-C2烷氧基(例如甲氧基甲基)取代的C1-C4或C1-C3或C1-C2烷基，或者环丙基、噁唑基或呋喃基环。
在本发明的一个实施方案中，R11表示氢原子。
本发明化合物的实例包括：
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，和
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-[3-(乙基氨基甲酰基)苯基]-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
(2R)-四氢呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-11-羟基-1-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-1-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-[3-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
及其任何的可药用盐。
应注意的是，上面所列的每个化合物均表示本发明的具体和独立的方面。
本发明还提供制备如上定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括(i)使式(II)化合物与式(III)化合物或其酸加成盐(例如盐酸盐)反应，
Figure BDA0000116190590000201
其中R3a、R3b、R4、R5和R6如式(I)中所定义，
Figure BDA0000116190590000202
其中n、R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如式(I)中所定义；或者
(ii)当R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9以及Y表示硫原子时，使式(IV)化合物与式(V)化合物R9-CH(R11)-L反应，
Figure BDA0000116190590000203
其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3a、R3b、R5和R6如式(I)中所定义，
R9-CH(R11)-L    (V)
其中L表示离去基团(例如卤素原子)以及R9和R11如式(I)中所定义；或者
(iii)使式(VI)化合物与式(VII)化合物HNR7R8反应，
Figure BDA0000116190590000211
其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3a、R3b、R4、R5和R6如式(I)中所定义，
HNR7R8       (VII)
其中R7和R8如式(I)中所定义；以及任选随后实施下列操作中的一个或多个：
●将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
●除去任何保护基团
●形成可药用盐。
合宜地，上面的方法(i)在有机溶剂如乙酸/水混合物的存在下在室温(20℃)进行，或者可选择地，在有机溶剂如乙醇的存在下在室温(20℃)至90℃的温度进行。优选地，所述反应在碱(例如，碱金属乙酸盐如乙酸钾)的存在下进行。
合宜地，上面的方法(ii)在有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮的存在下，在碱(例如，许尼希碱(
Figure BDA0000116190590000212
base)或碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)的存在下，在例如25℃-35℃的温度进行。
合宜地，上面的方法(iii)在有机溶剂如N，N-二异丙基乙胺的存在下例如在室温进行。有利地，可使用偶联剂，例如2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐。
式(II)化合物可通过以下方法制备：使式(X)化合物与上面的式(V)化合物反应，任选地，随后与式(XI)R9-CH(R11)-NH2的胺反应以得到式(II)化合物，其中R4为-C(O)-Y-CH(R11)-R9，其中Y为NH，或者与R9-Y-CH(R11)-L1(式XIA)反应，
Figure BDA0000116190590000221
其中Y’表示氧或硫原子以及R3a、R3b、R5和R6如式(II)中所定义
R9-Y-CH(R11)-L1     (XIA)
其中L1为离去基团(例如卤素原子)以及R9和R11如式(I)中所定义。
式(X)化合物(其中R5不为羟基)可通过以下方法制备：使式(XII)化合物与L2-CH2SCH3(式XV)、L2-C(O)-R10(式XVI)、L2-C(O)-NH-R10(式XVII)、L2-C(O)-O-R10(式XVIII)或L2-C(O)-S-R10(式XIX)反应，其中L2表示离去基团以及R10如式(I)中所定义，
其中R3a、R3b、R6和Y’如式(X)中所定义。
式(XII)化合物(R5为羟基的式(X)化合物)(其中Y’为硫)可通过以下方法制备：根据本领域已知的方法，使相应的式(XII)化合物(其中Y’为氧)与硫化氢反应。
式(XII)化合物(其中Y’为氧)可通过以下方法制备：在碱如氢化钠的存在下，以与期刊论文(Wuest，F.et al.，Steroids，68(2003)，177-191)中描述的方法相似的方式，使式(XIII)化合物与甲酸甲酯或甲酸乙酯反应
Figure BDA0000116190590000223
其中R3a、R3b和R6如式(XII)中所定义。
在6，7位含有碳-碳双键的式(XIII)化合物可从式(XIV)化合物通过以下方法制备：在-C(O)CH2OH基团上引入适合的保护基团，接着进行脱氢反应以在6，7位形成碳-碳双键，然后除去保护基团并最后进行氧化降解反应，所有这些反应步骤根据本领域已知的反应进行
Figure BDA0000116190590000231
其中R3a、R3b和R6如式(XIII)中所定义。
式(IV)化合物可通过以下方法制备：使上面定义的式(X)化合物(其中Y’为氧)与上面定义的式(III)化合物反应，然后根据本领域已知的方法与硫化氢反应以将Y’从氧转化成硫。
可选择地，式(IV)化合物可通过以下方法制备：使式(XII)化合物(其中Y’为氧)与上面定义的式(III)化合物反应，然后与硫化氢反应以将Y’从氧转化成硫，任选地，然后与式(XV)至(XIX)化合物反应。
式(VI)化合物可通过类似于上面的步骤(i)和(ii)的方法制备。
式(III)、(V)、(VII)、(XI)、(XIA)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)化合物可商购，为文献中所公知，或者可使用已知技术容易地制备。
本领域的技术人员应当理解，在本发明的各方法中，试剂中的某些官能团如羟基或氨基可能需要保护基保护。因此，式(I)化合物的制备在适当阶段会涉及一种或多种保护基的除去。
官能团的保护和脱保护参见′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
上面式(I)的化合物可以转化成其可药用盐，优选酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，三氟乙酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，丙酮酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，或者对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合物及其可药用盐可以溶剂化例如水合形式，以及非溶剂化形式存在，本发明包括所有这种溶剂化形式。
式(I)的化合物可以立体异构体形式存在。应当理解，本发明包括式(I)的化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途同样构成本发明的方面。特别优选对映异构体和非对映异构体纯的形式。
式(I)的化合物及它们的可药用盐具有药物活性，特别是作为糖皮质激素受体活性调节剂的活性，因而可以用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑(toxicerythemas)、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
4.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
5.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
6.其它自身免疫和变态反应性疾病：包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征，及塞扎里综合征(Sazary syndrome)；
7.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；及
8.感染性疾病：病毒病如生殖器疣、人乳头瘤病毒、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣(molluscum contagiosum)、天花、人免疫缺陷症病毒(HIV)、人疣病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠形病毒、流行性感冒、副流行性感冒(para-influenza)；细菌病如结核病和鸟分枝杆菌病、麻风病；其它传染病、如真菌病、衣原体病、念珠菌属病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
因而，本发明提供用于治疗的如前文所定义的式(I)化合物或者其可药用盐。
又一方面，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″还包括″预防″，除非有相反的说明。术语″治疗的″和″治疗上地″应当作相应的解释。
预期预防与以下患者的治疗特别相关：患有先前发作的所讨论的疾病或病症的人，或被视为面临所讨论的疾病或病症增加的风险的人。面临感染具体疾病或病症风险的人通常包括有所述疾病或病症家族史的人，或经遗传试验或筛选已经确定为对感染所述疾病或病症特别敏感的人。
具体地，本发明的化合物(包括可药用盐)可用于治疗哮喘{如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，特别是慢性或长期形成的哮喘(例如迟发哮喘或气道高反应性)}，慢性阻塞性肺病(COPD)，或者变应性鼻炎。
本发明还提供治疗阻塞性气道疾病或症状(例如哮喘或COPD)或者降低其风险的方法，该方法包括向有这种需要的患者给药治疗有效量的如前文所定义的式(I)化合物或者其可药用盐。
对于上述治疗用途，给药剂量当然会随所采用的化合物、给药方式、需要的治疗和所显示的病症而变化。例如，如果吸入，则本发明的化合物的日剂量可以为0.05微克每千克体重(μg/kg)至100微克每千克体重(μg/kg)。可供选择地，如果化合物口服给药，则本发明的化合物的日剂量可以为0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。
式(I)的化合物及其可药用盐可以单独使用，但是通常以其中式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体结合的药物组合物的形式给药。选择和制备适宜的药物制剂的常规方法可参见，例如″Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
依据给药方式，药物组合物优选包含0.05～99％w(重量百分数)，更优选0.05～80％w，还优选0.10～70％w，甚至更优选0.10～50％w的活性成分，所有重量百分数均基于全部组合物。
本发明还提供药物组合物，其包含前文中所定义的式(I)化合物或者其可药用盐，以及可药用辅料、稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法，该方法包括将前文中所定义的式(I)化合物或者其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
药物组合物可以例如乳膏、溶液、悬浮液、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂(例如置于已知为
Figure BDA0000116190590000261
的吸入装置中的制剂)形式局部地给药(例如给药于皮肤或者给药于肺和/或气道)；或所述化合物全身给药，如通过口服给药，例如采用如下形式：片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；或所述化合物可通过非经肠给药(包括腹膜内、静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)，例如以无菌注射用溶液剂、混悬剂或乳剂的形式来给药；或所述化合物可通过直肠给药，例如以栓剂的形式来给药。
本发明化合物(即式(I)的化合物及其可药用盐)的干粉制剂和加压的HFA气雾剂可经口服或鼻吸入来给药。对于吸入给药，化合物理想地为经微细分散的。经微细分散的化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中位直径(massmedian diameter)，并可在分散剂辅助下悬浮于抛射剂混合物中，所述的分散剂诸如C8-C20脂肪酸或其盐(例如，油酸)、胆汁酸盐、磷脂、烷基糖、全氟化的表面活性剂或聚乙氧基化的表面活性剂，或其它可药用分散剂。
本发明化合物还可借助于干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，并可为呼吸启动(breath actuated)的干粉吸入器。
一种可能性为混合微细分散的本发明化合物与载体物质，所述的载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或其它多元醇。适合的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖(raffinose)、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。可供选择地，微细分散的化合物可用另一物质包衣。粉末混合物还可分配于硬明胶胶囊中，每个胶囊含有期望剂量的活性化合物。
另一可能性为将微细分散的粉末加工成会在吸入操作过程中分解的球。可将该球状粉末装入多剂量吸入器(例如，已知为
Figure BDA0000116190590000271
的吸入器，其中剂量单位量取被患者吸入的期望的剂量)的药物贮器中。有了该系统，将含有或不含载体物质的活性化合物递送至患者。
对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后压制成片剂，所述辅料或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等。若需要包衣片，可将如上描述制备的核心用浓的糖溶液包衣，所述的浓的糖溶液可含有，例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛。可供选择地，可将片剂用溶于易挥发有机溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于制备软明胶胶囊而言，可将本发明的化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用了以上提及的用于片剂的任意赋形剂的化合物颗粒。还可将本发明化合物的液态和半固态制剂装入硬明胶胶囊中。
用于口服的液体制剂可以如下形式存在：糖浆剂或混悬剂，例如含有本发明化合物的溶液剂，该溶液剂的其它成分为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液态制剂可任选含有着色剂、调味剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明的化合物(即式(I)的化合物及其可药用盐)也可以与用于治疗上述疾病的其它化合物一起给药。
因此，本发明还涉及组合治疗，其中本发明的化合物或者包含本发明的化合物的药物组合物或剂型与一种或多种其它治疗剂同时、相继或者以组合制剂的形式给药，用于治疗一种或多种所列举的疾病。
具体地，为了治疗炎性疾病如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，本发明的化合物可与下列药剂组合：非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括荼碱和氨荼碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或同工型PDE4D抑制剂，或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure BDA0000116190590000291
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：调节细胞核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤(thiopurine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和奥塞米韦(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如他汀类或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如己酮可可碱(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与下列物质的组合：CNS药剂，如抗抑郁剂(如舍曲林)，抗帕金森病的药物(如司来吉兰、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索，MAOB抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂或者神经元一氧化氮合酶抑制剂)，或者抗阿尔茨海默病的药物如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊荼碱或美曲磷酯。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体激动剂。
又一方面，本发明提供前文定义的式(I)化合物或者其可药用盐、一种或多种选自下列的药剂和任选的一种或多种可药用赋形剂的(固定剂量)组合(例如用于治疗COPD、哮喘或者变应性鼻炎)：
●选择性β2肾上腺素受体激动剂(如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗)；
●磷酸二酯酶抑制剂(如PDE4抑制剂)；
●蛋白酶抑制剂(如中性白细胞弹性蛋白酶或基质金属蛋白酶MMP-12抑制剂)；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂(如CCR1受体拮抗剂)；及
●激酶(如激酶p38或IKK)功能的抑制剂。
本发明还提供一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分，即如上所定义的式(I)化合物或其药用盐的制剂，和下列的第二活性成分的制剂：
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂
其中将所述制剂同时、先后或分开给药于需要的患者。
另一方面，本发明提供试剂盒，该试剂盒包含第一活性成分，即如上所定义的式(I)化合物或其药用盐，与下列的第二活性成分的制剂以及说明书，用于将所述制剂同时、先后或分开给予有需要的患者：
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
本发明的化合物还可以与现有的用于治疗癌症的治疗药剂组合使用，例如适宜的药剂包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现将参照下面示例性实施例进一步说明本发明，其中使用下列缩写：
Figure BDA0000116190590000351
Figure BDA0000116190590000361
一般方法
NMR光谱记录在Varian Mercury-VX 300MHz仪器或者Varian Inova 400MHz仪器上。使用氯仿-d(H 7.26ppm)、丙酮-d6(H 2.05ppm)、乙腈-d3(δH 1.94ppm)或者DMSO-d6(H 2.50ppm)的中心峰作为内标。
下列方法用于LC/MS分析：
仪器Agilent 1100；色谱柱Waters Symmetry 2.1×30mm；质谱APCI；流速0.7mL/min；波长254nm；溶剂A：水+0.1％ TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 2.7分钟，95％B 0.3分钟。
柱色谱法采用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行。
对于制备性HPLC，或者使用
Figure BDA0000116190590000362
KR-100-5-C18色谱柱(250×20mm，Akzo Nobel)和流速为10ml/分钟的乙腈/水混合物(0.1％TFA)，或者使用
Figure BDA0000116190590000363
Prep MS C18 OBDTM色谱柱，5μm，19×50mm(乙腈/水/0.1％ NH3)，流速为20ml/分钟。使用UV＝254nm或220nm进行检测。
除非另外说明，原料可以商购。所有溶剂和商业试剂均为实验室级并原样使用。
中间体1
(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代 -2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
将原高碘酸(21.4g，94mmol)在水(80ml)中的溶液添加至(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮(17.0g，46.9mmol)在THF(350ml)中的溶液，并将反应混合物在室温在敞口烧瓶中搅拌2小时。将所得混合物倒在冰上，并且在冰融化后，用乙酸乙酯(3x150ml)萃取混合物。将合并的有机级份真空浓缩，得到白色固体，将白色固体溶解在NaOH水溶液(1M，150ml)中。将水溶液用乙酸乙酯洗涤并用浓HCl水溶液酸化。将所得析出物通过过滤收集并在烧结漏斗(sinter)上空气干燥过夜，得到15.51g(95％)目标化合物，为灰白色粉末状物。APCI-MS m/z：349[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，5.55(s，1H)，4.74(s，1H)，4.24(s，2H)，2.43(m，3H)，2.18(m，2H)，2.09(m，1H)，2.00-1.44(m，6H)，1.37(s，3H)，1.31-1.15(m，1H)，0.98(m，1H)，0.89(s，3H)，0.83(d，1H).
中间体2
(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-2-甲酰基-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧 代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
Figure BDA0000116190590000372
在室温，在氩气下向氢化钠(5.73g，143.5mmol，60％悬浮液，在矿物油中)在THF(100ml)中的搅拌着的悬浮液分小份添加中间体1(5.00g，14.35mmol)。在搅拌5分钟后，添加甲酸乙酯(58.4ml，717.5mmol)并继续在室温搅拌过夜。添加甲酸，直到观察不到气体逸出为止，得到浓稠悬浮液。添加2MNaOH水溶液(50ml)并将所得混合物搅拌10分钟。分离各层，将水层用浓HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到5.65g目标化合物，为黄色泡沫状物，其固化。APCI-MS m/z：377[MH+]。
1H NNR(400MHz，DMSO-d6)δ5.56(s，1H)，4.26(m，2H)，2.54-2.37(m，2H)，2.29-2.11(m，2H)，1.96-1.78(m，2H)，1.77-1.43(m，6H)，1.34-1.20(m，1H)，1.25(s，3H)，1.09-0.85(m，1H)，0.89(s，3H).APCI-MS m/z：377[MH+].
中间体3
2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116190590000381
在室温向3-(2-(叔丁氧羰基)肼基)苯甲酸(505mg，2mmol)在DMF(3ml)中的搅拌着的溶液添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(811mg，5mmol)。将混合物搅拌1小时并随后添加2-甲氧基乙胺(451mg，6mmol)。继续在相同温度搅拌过夜。将所得混合物倒入HCl水溶液(0.5M，25ml)中并用EtOAc(2x25ml)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂并真空浓缩有机溶液，得到黄色油状物，通过快速色谱法(硅胶，正庚烷/EtOAc，50％-90％梯度)纯化所述黄色油状物，得到446mg(72％)目标化合物，为无色油状物，其缓慢固化。
APCI-MS m/z：310[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.19(3H，m)，6.95(1H，ddd)，6.60(1H，br.s)，6.53(1H，br.s)，3.69(3H，br.s)，3.63(2H，m)，3.57(2H，m)，3.39 3H，s)，1.47(9H，s).
中间体4
3-肼基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向中间体3(440mg，1.42mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌着的溶液添加三氟乙酸(2ml)。将混合物在室温搅拌1小时，并用水(25ml)萃取所得混合物。通过添加NaOH水溶液(40％ wt.)碱化水萃取液并用EtOAc(3x15ml)萃取产物。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤出干燥剂并真空除去溶剂，得到238mg(80％)黄色油状物，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤。
APCI-MS m/z：210[MH+].
中间体5
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1，11-二羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨 基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四 氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-羧酸
Figure BDA0000116190590000391
在室温向中间体2(471mg，1.25mmol)在乙酸(10ml)和水(2ml)中的搅拌着的溶液添加中间体4(238mg，1.14mmol)。将混合物搅拌过夜并随后倒入水(100ml)中。将所得析出物通过过滤收集并在烧结漏斗上空气干燥，得到455mg(73％)黄色固体，其不经任何进一步纯化按原样使用。
APCI-MS m/z：550[MH+].
中间体6
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯 基}-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四 氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-硫代羟酸(carbothioic S-acid)
Figure BDA0000116190590000392
在室温向中间体5(454mg，0.83mmol)在DMF(5ml)中的搅拌着的溶液添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(335mg，2.07mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用硫化氢气体鼓泡通过搅拌着的溶液，历时5分钟。继续在密封烧瓶中再搅拌10分钟，随后将混合物倒入冰(100g)和HCl水溶液(10ml，2M)的混合物中。在冰融化后，将所得析出物通过过滤收集并在烧结漏斗上空气干燥，得到431mg(92％)目标化合物，为黄色固体。
APCI-MS m/z：566[MH+].
中间体7
2-(3-(2-(甲基硫基)乙基氨基甲酰基)苯基)肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116190590000401
所述化合物从3-(2-(叔丁氧羰基)肼基)苯甲酸根据对中间体3所述的操作制备。
APCI-MS m/z：326[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(2H，m)，7.22(1H，m)，6.97(1H，dd)，6.60(1H，br.s)，6.47(1H，br.s)，3.66(2H，q)，3.17(1H，br.s)，2.76(2H，t)，2.153H，s)，1.47(9H，br.s).
中间体8
3-肼基-N-(2-(甲基硫基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000116190590000402
所述化合物从中间体7根据对中间体4所述的操作制备。
APCI-MS m/z：226[MH+].
中间体9
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1，11-二羟基-7-{3-[(2-(甲基硫基)乙基) 氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十 四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-羧酸
Figure BDA0000116190590000403
所述化合物从中间体2和中间体8根据对中间体5所述的操作制备。
APCI-MS m/z：566[MH+].
中间体10
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-(甲基硫基)乙基)氨基甲酰基] 苯基}-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十 四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000411
所述化合物从中间体9根据对中间体6所述的操作制备。APCI-MS m/z：582[MH+].
中间体11
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-羧基苯基)-1，11-二羟基-10a，12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f] 吲唑-1-羧酸
Figure BDA0000116190590000412
所述化合物从中间体2和3-肼基苯甲酸根据对中间体5所述的操作制备。APCI-MS m/z：492[MH+].
中间体12
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-羧基苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲 基-1-(丙酰氧基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘 并[1，2-f]吲唑-1-羧酸
Figure BDA0000116190590000421
在氩气氛下将中间体11(919mg，1.87mmol)和三乙胺(1.16ml，8.4mmol)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌着的溶液冷却至0℃，并添加丙酰氯(691mg，7.46mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1小时。添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.95ml，7.46mmol)并继续在室温搅拌30分钟。将所得混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用HCl水溶液(1M，20ml)洗涤。形成油状析出物，将所述油状析出物收集，溶解在乙腈中并用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂，接着真空蒸发溶剂，得到792mg粗目标化合物，其不经任何进一步纯化按原样使用。APCI-MS m/z：549[MH+].
中间体13
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰 基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-(丙酰氧 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-羧酸
Figure BDA0000116190590000422
向中间体12(350mg，0.64mmol)在DMF(10ml)中的搅拌着的溶液添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(259mg，1.59mmol)并将混合物在室温搅拌5小时。添加2-氨基乙酰胺盐酸盐(212mg，1.91mmol)，接着添加三乙胺(0.5ml，mmol)并继续在相同温度搅拌过夜。将所得混合物倒入HCl水溶液(2M，100ml)中并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(100ml)洗涤，并将饱和NaCl水溶液(50ml)添加至剩余水层，接着用EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将所得残留物溶解在乙腈(2ml)/水(0.5ml)中，通过制备性HPLC纯化所得溶液，然后将含产物的级份合并并且冻干，得到102mg(26％)目标化合物，为淡黄色的固体。APCI-MS m/z：605[MH+].
中间体14
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基 甲酰基]苯基}-1-{[(二甲基氨基甲酰基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000431
向中间体13(102mg，0.17mmol)在丙酮(5ml)中的搅拌着的溶液添加二甲基氨基硫代甲酰氯(dimethylcarbamothioic chloride)(62.5mg，0.51mmol)，接着添加三乙胺(51.2mg，0.51mmol)、碘化钠(5.06mg，0.03mmol)和水(0.1ml)。继续在室温搅拌过夜。向混合物添加N，N-二甲基乙酰胺(1ml)，接着添加第二部分二甲基氨基硫代甲酰氯(62.5mg，0.51mmol)，并继续再搅拌24小时。将所得溶液倒入冷水(30ml)中，真空除去丙酮，将所得析出物通过过滤收集并在烧结漏斗上空气干燥，得到47mg(40％)目标化合物，为淡棕色的固体。APCI-MS m/z：692[MH+].
中间体15
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰 基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-(丙酰氧 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000441
向中间体14(47mg，70μmol)在甲醇(2ml)中的搅拌着的悬浮液添加碳酸钾(18.8mg，140μmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液倒入冷水(20ml)中并用甲苯(20ml)洗涤。将水层用HCl水溶液(2M)酸化并用EtOAc(2x15ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，过滤出干燥剂并真空除去溶剂，得到25mg(59％)目标产物，为棕色油状物。APCI-MS m/z：621[MH+].
中间体16
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基 甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-(丙酰氧 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-羧酸
Figure BDA0000116190590000442
向中间体12(350mg，0.64mmol)在DMF(5ml)中的搅拌着的溶液添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(259mg，1.59mmol)并将所得混合物在室温搅拌5小时。添加四氢噻吩-3-胺1，1-二氧化物(259mg，1.91mmol)，并继续在相同温度搅拌过夜。将混合物倒入HCl水溶液(2M，100ml)中，用EtOAc(2x50ml)萃取，并将合并的有机萃取液用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗物质溶解在乙腈(2ml)/水(0.5ml)中，通过制备性HPLC纯化所得溶液，然后将含产物的级份合并并且冻干，得到110mg(26％)产物，为淡黄色的固体。APCI-MS m/z：666[MH+].
中间体17
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(二甲基氨基甲酰基)硫基]羰 基}-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二 甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲 唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000451
所述化合物从中间体6根据对中间体14所述的操作制备。APCI-MS m/z：753[MH+].
中间体18
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基 甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-(丙酰氧 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000452
所述化合物从中间体7根据对中间体15所述的操作制备。APCI-MS m/z：682[MH+].
中间体19
2-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116190590000461
将3-(2-叔丁氧羰基肼基)苯甲酸(1.96g，7.77mmol)溶解在NMP(10ml)中，并在室温添加2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(5.91g，15.55mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.1ml，23.32mmol)和(R)-吡咯烷-2-羧酰胺(0.89g，7.77mmol)。继续搅拌过夜，将混合物倒入HCl水溶液(～0.5M)中并用EtOAc(3×100ml)萃取产物。将合并的有机萃取液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在过滤和真空蒸发溶剂后得到粗产物(1.3g)，所述粗产物不经任何进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS m/z：293[MH+].
中间体20
1-[(3-肼基苯基)羰基]-D-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐
将中间体19(1.3g，3.73mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)和TFA(8ml)中，并继续在室温搅拌40分钟。真空除去溶剂。添加CH2Cl2和甲苯并真空浓缩溶液，得到粗产物，为黄色油状物，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS m/z：249[MH+].
中间体21
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 羧酸
向中间体20(1.4g，3.73mmol)在乙酸(15ml)和水(3ml)中的搅拌着的冰冷溶液添加中间体2(0.93g，3.73mmol)和乙酸钾(0.73g，7.46mmol)。将混合物温热至室温并继续搅拌2小时。将混合物倒入水(200ml)中，然后将所得析出物过滤，用水洗涤并在烧结漏斗上空气干燥，得到1.04g目标化合物，为固体，其不经任何进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS m/z：589[MH+].
中间体22
(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 硫代羟酸
将中间体21(1.04g，1.77mmol)溶解在DMF(10ml)中并在室温添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.58g，3.55mmol)。将混合物搅拌过夜。使H2S鼓泡通过，历时几分钟，并将混合物再搅拌15分钟。将混合物倒入1M HCl中，形成黄色析出物，将黄色析出物过滤，用水洗涤并在烧结漏斗上空气干燥，得到0.84g目标化合物，为固体，其不经任何进一步纯化就按原样用于后续步骤。APCI-MS m/z：605[MH+].
中间体23
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代 -2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
Figure BDA0000116190590000481
在1000mL圆底烧瓶中，将乙酸2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基酯(氟氢可的松-21-乙酸酯(Fludrocortisone-21-acetate)，22.8g，53.97mmol)悬浮在MeOH(200mL)中，并将悬浮液用氩气脱气。将2M氢氧化钠(40.5mL，80.95mmol)添加至溶液，并将混合物搅拌10分钟。向溶液添加4M HCl(20ml，80mmol)并真空除去MeOH。将所得残留物溶解在THF(200ml)中，在室温添加原高碘酸(15.99g，70.16mmol)在水(40ml)中的溶液，并将所得混合物搅拌1小时。添加100ml水并真空除去有机溶剂。将另外100ml水添加至含水残留物，然后将所得固体通过过滤收集，用水(2x200ml)洗涤，并在烧结漏斗上空气干燥，然后真空干燥，得到20g目标化合物，为灰白色固体。APCI-MS m/z：367[MH+].
中间体24
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，17R，Z)-9-氟-11，17-二羟基-2-(羟基亚甲 基)-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊 并[a]菲-17-羧酸
Figure BDA0000116190590000482
向氢化钠(6.55g，272.91mmol)(10.9g，60％悬浮液，在矿物油中)在THF(130mL)中的搅拌着的悬浮液分2-3份添加中间体23(10g，27.29mmol)，然后添加甲酸乙酯(111mL，1364.54mmol)。在氩气气氛中，将混合物在室温搅拌约2小时。通过小心地添加2M NaOH(50ml)淬灭反应，并分离各相。用另外2x20ml 2M NaOH萃取有机相。将合并的水溶液用水(15ml)稀释，用Et2O(40ml)洗涤，并通过添加4M HCl酸化。用EtOAc(3x100ml)萃取产物，并将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8.6g目标产物，为橙色半固体，其不经任何进一步纯化直接用于后续步骤。APCI-MS m/z：395[MH+].
中间体25
(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-10b-氟-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 羧酸
Figure BDA0000116190590000491
所述化合物根据对中间体21所述的操作，从中间体24和中间体20开始制备。APCI-MS m/z：607[MH+].
中间体26
(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-10b-氟-1，11-二羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000492
所述化合物从中间体25根据与中间体22相同的操作制备。APCI-MS m/z：623[MH+].
实施例1
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟 基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000501
在氩气气氛中，将中间体6(86mg，0.15mmol)和三乙胺(84μl，0.61mmol)在DCM(10ml)中的搅拌着的溶液冷却至0℃，并添加丙酰氯(42mg，0.46mmol)在DCM(2ml)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1小时，然后添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(58μl，0.46mmol)。继续在相同温度搅拌30分钟，随后添加2-溴乙腈(73mg，0.61mmol)。移去冷却浴并继续搅拌1小时，同时温热至室温。将反应混合物用DCM(10ml)稀释，用HCl水溶液(1M，10ml)和水(10ml)洗涤，并用Na2SO4干燥有机层。在过滤和真空蒸发溶剂后，将粗产物溶解在乙腈(2ml)/水(0.5ml)中，通过制备性HPLC纯化所得溶液，将含产物的级份合并并且冻干，得到12mg(12％)目标产物，为淡黄色的固体。
APCI-MS m/z：661[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.83(1H，d)，7.58(3H，m)，6.98(1H，br.s)，6.17(1H，s)，4.57(1H，m)，3.79(1H，d)，3.68(2H，q)，3.58(3H，m)，3.41(3H，s)，3.06(1H，d)，2.98(1H，dd)，2.75(1H，d)，2.54(1H，m)，2.38(5H，m)，2.21-1.39(17H，m)，1.35(3H，s)，1.28(1H，d)，1.15(4H，m)，1.01(3H，s)，0.99(1H，m).
实施例2
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基 -7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000511
所述化合物从中间体6和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：654[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.03(1H，s)，7.82(1H，d)，7.64-7.51(3H，m)，6.87(1H，br.s)，6.16(1H，s)，5.96(1H，dd)，5.70(1H，dd)，4.54(1H，m)，3.68(2H，q)，3.59(2H，t)，3.40(3H，s)，3.05(1H，d)，3.00(1H，m)，2.53(1H，d)，2.47-1.40(17H，m)，1.34(3H，s)，1.28(1H，m)，1.22-1.06(4H，m)，1.00(3H，s)，0.98(1H，m).
实施例3
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000512
所述化合物从中间体6、2-甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：670[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(1H，br.s)，7.92(2H，br.s)，7.70-7.50(3H，m)，7.37(1H，br.s)，6.17(1H，s)，5.96(1H，dd)，5.72(1H，dd)，4.55(1H，m)，4.10(1H，m)，4.07(2H，s)，3.68(2H，t)，3.65-3.56(2H，m)，3.47(1H，m)，3.41(3H，s)，3.40(3H，m)，3.10(1H，d)，3.04(1H，m)，2.76(1H，d)，2.58(2H，m)，2.39(1H，d)，2.16-1.97(6H，m)，1.83(2H，m)，1.70-1.41(3H，m)，1.36(3H，s)，1.29(1H，m)，1.16(1H，m)，1.02(3H，s)，0.99(1H，m).
实施例4
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000521
所述化合物中间体6和环丙烷甲酰氯和2-溴乙腈根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：673[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.87(1H，d)，7.64-7.51(3H，m)，7.14(1H，br.s)，6.17(1H，s)，4.58(1H，m)，3.78(1H，d)，3.68(2H，q)，3.61(2H，t)，3.56(1H，d)，3.41(3H，s)，3.09(1H，d)，2.96(1H，dd)，2.76(1H，d)，2.57(1H，m)，2.37(1H，m)，2.26-1.80(10H，m)，1.67(2H，m)，1.47(2H，m)，1.36(3H，s)，1.28(1H，m)，1.20-0.90(7H，m).
实施例5
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000531
所述化合物从中间体6、环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：667[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.82(1H，d)，7.64-7.52(3H，m)，6.86(1H，br.s)，6.17(1H，s)，5.96(1H，dd)，5.71(1H，dd)，4.57(1H，m)，3.68(2H，q)，3.59(2H，t)，3.40(3H，s)，3.05(1H，d)，2.98(1H，m)，2.75(1H，d)，2.53(1H，m)，2.34(1H，d)，2.19-1.64(10H，m)，1.46(2H，m)，1.34(3H，s)，1.29(1H，dd)，1.21-0.88(7H，m).
实施例6
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟 基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-基酯
所述化合物从中间体10、丙酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：678[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.76(1H，d)，7.66(1H，m)，7.55(1H，t)，7.47(1H，s)，6.66(1H，t)，6.16(1H，s)，4.57(1H，m)，3.78(1H，d)，3.69(2H，q)，3.57(1H，d)，3.02(1H，d)，2.97(1H，m)，2.78(2H，t)，2.73(1H，d)，2.52(1H，m)，2.39(2H，q)，2.32(1H，m)，2.16(3H，s)，2.14-1.93(6H，m)，1.82(1H，m)，1.64(2H，m)，1.47(2H，m)，1.33(3H，s)，1.27(1H，dd)，1.16-1.04(95H，m)，1.01(3H，s).
实施例7
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基 -10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-基酯
Figure BDA0000116190590000541
所述化合物从中间体10、丙酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：670[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d)，7.55(1H，t)，7.47(1H，s)，6.67(1H，m)，6.16(1H，s)，5.96(1H，dd)，5.71(1H，dd)，4.57(1H，d)，3.70(2H，q)，3.00(2H，m)，2.78(2H，t)，2.74(1H，d)，2.51(1H，m)，2.39(1H，qd)，2.31(1H，m)，2.16(3H，s)，2.13-1.92(5H，m)，1.82(1H，m)，1.66(1H，m)，1.46(2H，m)，1.33(3H，s)，1.28(1H，dd)，1.17(6H，m)，1.00(3H，s).
实施例8
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-基酯
Figure BDA0000116190590000551
所述化合物从中间体10、2-甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：686[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.77(1H，d)，7.65(1H，d)，7.57(1H，t)，7.47(1H，s)，6.65(1H，m)，6.17(1H，s)，5.94(1H，dd)，5.74(1H，dd)，4.57(1H，m)，4.08(2H，s)，3.70(2H，q)，3.47(3H，s)，3.03(2H，m)，2.78(2H，t)，2.73(1H，d)，2.51(1H，m)，2.32(1H，m)，2.16(3H，s)，2.15-1.93(6H，m)，1.83(1H，m)，1.65(1H，m)，1.47(2H，m)，1.33(3H，s)，1.26(1H，d)，1.18-1.04(73H，m)，1.01(3H，s).
实施例9
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-基酯
Figure BDA0000116190590000552
所述化合物从中间体10和环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：690[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d)，7.55(1H，t)，7.47(1H，s)，6.68(1H，t)，6.17(1H，s)，4.58(1H，d)，3.77(1H，d)，3.69(2H，q)，3.57(1H，d)，3.03(1H，d)，2.95(1H，m)，2.78(2H，t)，2.74(1H，d)，2.52(1H，m)，2.31(1H，m)，2.16(3H，s)，2.15-1.92(5H，m)，1.84(1H，m)，1.72-1.63(2H，m)，1.47(1H，m)，1.33(3H，s)，1.31-0.91(11H，m).
实施例10
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯 基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑 -1-基酯
所述化合物从中间体10、环丙烷甲酰氯和溴氟甲烷根据实施例1中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：683[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d)，7.55(1H，t)，7.47(1H，s)，6.67(1H，t)，6.17(1H，s)，5.96(1H，dd)，5.71(1H，dd)，4.57(1H，s)，3.69(2H，q)，3.03(1H，d)，2.98(1H，m)，2.78(2H，t)，2.73(1H，d)，2.51(1H，m)，2.32(1H，m)，2.16(3H，s)，2.14(1H，m)，2.09-1.90(4H，m)，1.83(1H，m)，1.68(2H，m)，1.46(1H，m)，1.33(43H，s)，1.28(1H，dd)，1.20-0.87(11H，m).
实施例11
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基 甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
在室温向中间体15(25mg，40μmol)在二氯甲烷(2ml)和三乙胺(200μl)中的搅拌着的溶液添加2-溴乙腈(14.5mg，120μmol)，并继续搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残留物溶解在乙腈(2ml)/水(0.5ml)中并通过制备性HPLC纯化产物。将含产物的级份合并并且冻干，得到2mg(8％)目标产物，为白色固体。
APCI-MS m/z：660[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.80(1H，d)，7.66(1H，d)，7.55(1H，t)，7.46(1H，s)，7.23(4H，t)，6.14(2H，s)，5.65(1H，br.s)，4.57(1H，d)，4.17(2H，d)，3.79(1H，d)，3.57(1H，d)，3.01(1H，d)，2.97(1H，m)，2.72(1H，d)，2.51(1H，m)，2.39(2H，q)，2.31(1H，m)，2.11(1H，dd)，2.07-1.92(3H，m)，1.83(1H，m)，1.64(3H，m)，1.47(1H，m)，1.32(43H，s)，1.26(1H，m)，1.16(3H，t)，1.10(1H，m)，1.01(3H，s).
实施例12
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰 基}-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二 甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲 唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000572
所述化合物从中间体18和溴氟甲烷根据实施例11中所述的操作制备。
APCI-MS m/z：721[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.85(1H，dd)，7.69-7.52(4H，m)，6.16(1H，s)，4.94(1H，m)，4.56(1H，d)，3.79(1H，d)，3.56(1H，d)，3.52-3.35(2H，m)，3.24-2.92(4H，m)，2.77-2.31(11H，m)，2.16-1.93(6H，m)，1.82(1H，m)，1.65(1H，m)，1.48(2H，m)，1.34(3H，d)，1.27(1H，m)，1.16(3H，t)，1.13-1.03(2H，m)，1.01(3H，s).
实施例13
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷 -1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000581
将中间体22(100mg，0.17mmol)悬浮在CH2Cl2(10ml)中并添加三乙胺(0.115ml，0.83mmol)。当添加丙酰氯(0.064ml，0.74mmol)时，将混合物在氩气下冷却在冰浴中。将混合物搅拌约10分钟并添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.042ml，0.33mmol)，在10分钟后添加溴氟甲烷在DMF中的110μl 40％溶液，并将所得混合物搅拌10分钟。真空除去溶剂并将残留物溶解在CH2Cl2(50ml)中。将有机相用0.5M HCl(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，过滤并真空蒸发。将所得残留物溶解在乙腈/水(5ml/1ml)中，并使用制备性HPLC(MeCN 35％-85％，在70％洗脱，TFA)纯化所得溶液。将含产物的级份合并并且冻干，得到14mg(12％)目标化合物，为固体。
APCI-MS m/z：693[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3，TFA-d)δ7.95-7.93(1H，m)，7.84(1H，d)，7.78-7.54(3H，m)，6.02-5.66(3H，m)，4.75-4.48(2H，m)，3.90-3.59(2H，m)，3.22(1H，d)，3.07-2.99(1H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.63-2.52(1H，m)，2.50-2.39(4H，m)，2.27-1.94(8H，m)，1.92-1.81(1H，m)，1.73-1.62(1H，m)，1.56-1.46(1H，m)，1.40-1.32(4H，m)，1.24-1.15(4H，m)，1.00(3H，s).
实施例14
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷 -1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基 -1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1- 基酯
Figure BDA0000116190590000591
所述化合物根据实施例13的操作从中间体22和2-溴乙腈开始制备。
APCI-MS m/z：700[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3，TFA-d)δ7.95-7.93(1H，m)，7.83(1H，d)，7.77-7.53(3H，m)，6.01-5.98(1H，m)，4.75-4.48(2H，m)，3.90-3.59(4H，m)，3.21(1H，d)，3.03-2.94(1H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.65-2.54(1H，m)，2.48-2.35(4H，m)，2.26-1.96(8H，m)，1.93-1.82(1H，m)，1.70-1.61(1H，m)，1.57-1.47(1H，m)，1.43-1.35(4H，m)，1.21-1.14(4H，m)，1.02(3H，s).
实施例15
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基 吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二 甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲 唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000601
所述化合物根据实施例13的操作从中间体26、2-甲氧基乙酰氯和溴氟甲烷开始制备。
APCI-MS m/z：727[MH+].
1H NMR(400MHz，CDCl3，TFA-d)δ7.98-7.96(1H，m)，7.85(1H，d)，7.78-7.56(3H，m)，6.08(1H，s)，5.85(2H，m)，4.75-4.43(2H，m)，4.26(2H，m)，3.90-3.60(2H，m)，3.57(3H，s)，3.39(1H，d)，3.10-2.97(2H，m)，2.73-2.60(1H，m)，2.51-1.79(12H，m)，1.68-1.45(5H，m)，1.02(3H，s).
实施例16至18
实施例16至18的化合物通过与上面实施例中所述的方法相似的方法或通过本领域已知的方法制备。
Figure BDA0000116190590000611
Figure BDA0000116190590000621
中间体27
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-2-甲酰基-11，17-二羟基 -10，13，16-三甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环 戊并[a]菲-17-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000631
将2L烧瓶装有(-)-地塞米松酸(92.31g，243.93mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(I)(11.28g，12.20mmol)、甲苯(1000mL)和乙醇(300mL)，并将混合物在50℃在55psi的压力下加热50小时。在压力下除去溶剂，并将残留物用EtOH共蒸发两次(2x250mL)。添加1.2L二氯甲烷，并将浆料在旋转蒸发器上搅拌过夜。过滤，用二氯甲烷(3x100mL)洗涤三次并干燥，得到86.5g固体物质。NMR显示约10％未反应的起始材料和约1.5mol％催化剂。将86.5g上面的不纯产物用相同溶剂组合物和用三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.5g，1.62mmol)在50℃在55psi压力下再氢化30小时。在压力下除去溶剂并将残留物用EtOH共蒸发两次(2x250mL)。添加1.2L二氯甲烷并将浆料搅拌1小时，然后过滤，用二氯甲烷(3x100mL)洗涤三次并干燥，得到79.4g二氢产物。
HPLC纯度约92％。这种物质不经进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS M/z：381.2[MH+].
在5L 5-颈反应烧瓶(配有顶置式搅拌器、温度计和滴液漏斗)中，将上面的二氢产物(79.4g，208.70mmol)溶解在DMF(620mL)中并分份添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(67.7g，417.40mmol)。在最后的添加期间，使用另外100mL DMF漂洗容器并将混合物在室温搅拌过夜。使含次氯酸钠的气阱与反应器连接，使H2S(g)鼓泡60分钟并再继续搅拌60分钟，然后将水(2L)添加至反应混合物。滴加2N HCl(水溶液，600mL)并将反应混合物搅拌60分钟，同时将温度保持在25-30℃。将所得析出物过滤，空气干燥过夜并在50℃真空干燥两天，得到82.8g硫代酸，为白色固体。这种不纯物质不经进一步纯化就用于后续步骤。APCI-MS M/z：397.0[MH+]
在氩气气氛下，向氢化钠(160g，3994.80mmol)在THF(3000mL)中的搅拌着的悬浮液分小份添加上面步骤中的硫代酸(158.4g，399.48mmol)，历时20分钟，同时保持温度低于25℃。将反应混合物冷却至15℃并添加甲酸乙酯(1614mL，19973.98mmol)，在添加首先的2-300mL期间要小心。在搅拌5小时后，通过小心地添加1M NaOH(1500mL)淬灭反应混合物。收集水相并用另外的2x750mL 1M NaOH萃取有机相。用2x1.5L TBME洗涤合并的碱性水相。将水相用分份添加的5N HCL酸化至pH 3-4，同时冷却。继续搅拌1小时，然后过滤，用一些水洗涤并干燥。将固体用少量TBME洗涤，然后在50℃再次真空干燥，得到102.5g(60％)标题化合物。
APCI-MS M/z：425.0[MH+].1H NMR(400.0MHz，cdcl3)δ7.96(1H，s)，7.79(1H，d)，7.64(1H，d)，7.54(1H，t)，7.48(1H，s)，7.09(1H，d)，6.23(1H，d)，6.19(1H，s)，5.94(1H，dd)，5.82(1H，dd)，5.57(1H，s)，4.74(1H，p)，4.45(1H，d)，4.17-4.07(2H，dd)，3.50-3.39(4H，m)，3.32(1H，d)，2.78(1H，d)，2.58(1H，ddd)，2.45-2.18(4H，m)，1.88(2H，m)，1.75-1.66(1H，m)，1.54(3H，d)，1.42-1.33(4H，m)，1.11(3H，s)，1.04(3H，d).
中间体28
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-2-甲酰基-11，17-二羟基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲 -17-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000641
中间体28通过与对中间体27所述的方法相似的方法从中间体23开始制备。
APCI-MS M/z：411.1[MH+].
中间体29
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-2-甲酰基-11，17-二羟基-10，13-二甲 基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17- 硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000651
中间体29通过与对中间体27所述的方法相似的方法从中间体1开始制备。
APCI-MS M/z：393.3[MH+].
中间体30
(2Z，6α，11β，17α)-11，17-二羟基-2-(羟基亚甲基)-6-甲基-3-氧代雄甾-4- 烯-17-硫代羟酸
Figure BDA0000116190590000652
中间体30通过与对中间体27所述的方法相似的方法从(6α，11β，17α)-11，17-二羟基-6-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸开始制备。
APCI-MS M/z：407.3[MH+].
实施例22
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基 -1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰 基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四 氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000661
方案1
(i)将中间体27(1.274g，3mmol)和3-肼基苯甲酸(0.456g，3.00mmol)在乙酸(15mL)和水(3mL)的混合物中在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，通过过滤收集析出物并干燥。所得产物(1.128g；70％收率)用于后续步骤。
(ii)将上面步骤(i)的产物(1.128g，2.09mmol)溶解在丙酮(30ml)中，得到棕色溶液，将所述棕色溶液冷却至0℃。向混合物添加三乙胺(1.157ml，8.35mmol)，形成粘稠析出物。然后添加2-甲氧基乙酰氯(0.702g，6.47mmol)在丙酮(5ml)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。添加N1-乙基-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.688ml，4.38mmol)，并将混合物在0℃再搅拌10分钟。添加溴氟甲烷(0.353g，3.13mmol)在DMF(28％wt.，1.26g)中的溶液，移去冷却浴，并将混合物在室温搅拌过夜。然后添加EtOAc(100ml)，并用HCl水溶液(0.5M，2x100ml)洗涤混合物。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色固体(1.192g粗产物，89％收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
(iii)向步骤(ii)的粗产物(200mg，0.31mmol)在NMP(5ml)中的搅拌着的溶液添加2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(199mg，0.88mmol)，接着添加(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(38.6mg，0.31mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.159ml，0.93mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。添加EtOAc(50ml)，并将有机相用1M NaHCO3水溶液、0.5MHCl和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过半制备性HPLC(Kromasil柱，甲醇/水)纯化产物。使用MeCN/水作为洗脱剂(从50至90％的梯度)重复HPLC纯化。得到37mg(17％)目标化合物。1H NMR(400.0MHz，CDCl3)δ7.96(1H，s)，7.79(1H，d)，7.64(1H，d)，7.54(1H，t)，7.48(1H，s)，7.09(1H，d)，6.23(1H，d)，6.19(1H，s)，5.94(1H，dd)，5.82(1H，dd)，5.57(1H，s)，4.74(1H，p)，4.45(1H，d)，4.17-4.07(2H，dd)，3.50-3.39(4H，m)，3.32(1H，d)，2.78(1H，d)，2.58(1H，ddd)，2.45-2.18(4H，m)，1.88(2H，m)，1.75-1.66(1H，m)，1.54(3H，d)，1.42-1.33(4H，m)，1.11(3H，s)，1.04(3H，d).
实施例25-29，41-43，45-47
实施例25-29，41-43，45-47化合物通过与在实施例22中描述的方法相似的方法从中间体27开始制备。
实施例32-36，44
实施例32-36，44化合物通过与在实施例22中描述的方法相似的方法从中间体28开始制备。
实施例39-40，48-52
实施例39-40，48-52化合物通过与在实施例22中描述的方法相似的方法从中间体29开始制备。
实施例23-24，30-31，37-38
实施例23-24，30-31，37-38化合物通过与在实施例22中描述的方法相似的方法从中间体30开始制备。
实施例53
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲 酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫 基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并 [1，2-f]吲唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000681
(i)向中间体28(0.747g，1.82mmol)在乙酸(15ml)和水(3ml)中的搅拌着的溶液添加乙酸钠(0.149g，1.82mmol)，接着添加(R)-1-(3-肼基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酰胺(0.452g，1.82mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水(100ml)中，将析出物通过过滤收集并直接用于后续步骤。
(ii)在氩气下，将上面步骤的产物和三乙胺(0.227ml，1.64mmol)在DCM(20ml)中的搅拌着的溶液冷却至0℃，并添加环丙烷甲酰氯在DCM(20ml)中的溶液。将混合物搅拌1小时。添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.157ml，1.23mmol)。在0℃继续搅拌，并通过LC-MS监控反应，在二乙酰化产物消失后(30分钟)，添加碘甲烷在DCM(20ml)中的溶液。移去冷却浴，并继续搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，转移至分液漏斗中，并用HCl(1M，水溶液，100ml)洗涤。然后用DCM(100ml)萃取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂，得到粗产物，为棕色油状物，其固化(4.273g粗产物)。将它溶解在EtOAc中，添加硅胶(约60g)，并除去溶剂。将所得填塞物置于硅胶柱顶上并用正庚烷/EtOAc混合物(1∶1)洗脱产物。收集含产物的级份，并除去溶剂，得到黄色固体(1.21g)。将它从MeCN/水混合物重结晶，得到浅黄色结晶物质，809mg。
1H NMR(400.0MHz，CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.62-7.47(4H，m)，6.91(1H，s)，6.24(1H，d)，5.37(1H，s)，4.81(1H，dd)，4.48(1H，d)，3.66-3.50(2H，m)，3.35(1H，d)，3.05-2.95(1H，m)，2.81(1H，d)，2.60(1H，m)，2.49(2H，m)，2.40-2.29(5H，m)，2.27-1.58(11H，m)，1.43(4H，m)，1.25(3H，d)，1.14-1.01(2H，m)，0.94(3H，s)，0.92(2H，m).APCI-MS m/z：705[MH+].
实施例54-55
实施例54-55化合物通过与对实施例53所述的方法相似的方法从中间体28开始制备。
实施例56
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲 酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫 基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并 [1，2-f]吲唑-1-基酯
Figure BDA0000116190590000691
方案3
(i)向中间体24(3.38g，8.57mmol)在乙酸(30ml)和水(6mL)中的搅拌着的溶液添加(R)-1-(3-肼基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酰胺(如对中间体3所述类似地制备，3.72g，10.28mmol)和乙酸钾(1.682g，17.13mmol)。将混合物倒入水(200ml)中并过滤析出物。回收4.828g固体。它不经进一步纯化就用于后续步骤中。
(ii)将上面在步骤(i)中得到的产物(971mg，1.60mmol)溶解在DMF(10mL)中，并添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(649mg，4.00mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。使硫化氢(1.60mmol)鼓泡通过搅拌着的溶液，历时5分钟，然后在密封烧瓶中在室温继续搅拌10分钟。将混合物倒入冰(150ml)和HCl水溶液(20ml，2M)的混合物中。在冰融化后，用EtOAc(2x50ml)萃取混合物；除去已形成的一些不溶性物质。用Na2SO4干燥有机层，并真空除去溶剂，得到暗黄色油状物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
(iii)在氩气下，将上面步骤的产物和三乙胺(0.134ml，0.96mmol)在DCM(20ml)中的搅拌着的溶液冷却至0℃，并添加甲氧基乙酰氯在DCM(20ml)中的溶液。将混合物搅拌1小时。添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.092ml，0.72mmol)。在0℃继续搅拌，并通过LC-MS监控反应。在二乙酰化产物消失后(30分钟)，添加碘甲烷在DCM(20ml)中的溶液。移去冷却浴，并继续搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，转移至分液漏斗中，并用HCl(1M，水溶液，100ml)洗涤。然后用DCM(100ml)萃取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂，得到粗产物，为棕色油状物，其固化(4.273g粗产物)。将它溶解在EtOAc中，添加硅胶(约60g)，并除去溶剂。将所得填塞物置于硅胶柱顶上，并用正庚烷/EtOAc混合物(1∶1)洗脱产物。收集含产物的级份，并除去溶剂，得到黄色固体(1.21g)。将它从MeCN/水混合物重结晶，得到浅黄色结晶物质，809mg。1H NMR(400.0MHz，CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.53(4H，ddd)，6.92(1H，s)，6.23(1H，d)，5.42(1H，s)，4.80(1H，dd)，4.46(1H，d)，4.07(2H，dd)，3.67-3.50(2H，m)，3.47(3H，s)，3.33(1H，d)，3.11-3.01(1H，m)，2.79(1H，d)，2.61(1H，m)，2.48(2H，m)，2.37(1H，m)，2.33(3H，s)，2.30-2.02(6H，m)，1.93-1.43(6H，m)，1.40(3H，s)，1.32(1H，s)，0.95(3H，s).APCI-MS m/z：709[MH+].
实施例57-62
实施例57-62化合物通过与在实施例56中所述的方法相似的方法从中间体24开始制备。
Figure BDA0000116190590000731
Figure BDA0000116190590000741
Figure BDA0000116190590000751
Figure BDA0000116190590000761
Figure BDA0000116190590000771
Figure BDA0000116190590000781
Figure BDA0000116190590000791
Figure BDA0000116190590000821
Figure BDA0000116190590000831
Figure BDA0000116190590000841
Figure BDA0000116190590000851
Figure BDA0000116190590000861
Figure BDA0000116190590000871
Figure BDA0000116190590000881
Figure BDA0000116190590000891
Figure BDA0000116190590000901
Figure BDA0000116190590000911
人糖皮质激素受体(GR)测定
该测定基于得自Panvera/Invitrogen(部件号P2893)商购试剂盒。该测定技术为荧光偏振。该试剂盒利用重组人GR(Panvera，部件号P2812)，FluoromoneTM标记的示踪剂(GS Red，Panvera，部件号P2894)，及稳定化肽10X(Panvera，部件号P2815)。GR和稳定化肽试剂贮存在-70℃，而GS Red贮存在-20℃。试剂盒中还包括1M DTT(Panvera，部件号P2325，贮存在-20℃)和GR筛选缓冲液10X(Panvera，部件号P2814，开始时贮存在-70℃，一旦解冻则贮存在室温)。所有试剂均避免反复冷冻/解冻。GR筛选缓冲液10X包含100mM磷酸钾，200mM钼酸钠，1mM EDTA，及20％的DMSO。
将于100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照(1μL)加到黑色聚苯乙烯384-孔板(Greiner小体积黑色平底，部件号784076)中。0％对照为100％的DMSO，100％对照为10μM的地塞米松。将背景溶液(background solution)(8μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，及冰冷的MQ水)加到背景孔中。GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GS Red，及冰冷的水)加到除背景孔之外的所有孔中。GR溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GR，及冰冷的水)加到所有孔中。将培养板密封并在暗处和室温下培养2小时。在Analyst板读数器(LJL Biosystems/Molecular DevicesCorporation)或其它能够记录荧光偏振的类似板读数器中对板进行读数(激发波长530nm，发射波长590nm，分色镜在561nm)。利用Xlfit模型205计算IC50值，并示于表1中。
表1
Figure BDA0000116190590000921
Figure BDA0000116190590000931

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000116190580000011
其中
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地表示CH或氮原子，条件是X1、X2、X3、X4和X5中的不超过两个可同时表示氮原子；
n为0或1；
R1表示卤素原子或甲基或甲氧基；
R2表示-C(O)NR7R8；
R3a表示氢原子或甲基以及R3b表示氢或氟原子；
R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9或-C(O)-CH(R11)-Y-R9；
R5表示羟基、-OCH2SCH3、-O-C(O)-R10、-O-C(O)-NH-R10、-O-C(O)-O-R10或-O-C(O)-S-R10；
R6表示氢或卤素原子或羟基或甲基；
R7表示氢原子或C1-C6烷基以及R8表示氢、C1-C6烷基(任选被以下取代基取代：氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)C1-C6烷基、-NR13C(O)NR14-C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-CO2R21、-S(O)R22、-SO2R23、-NR24-C(＝Z)-NR25R26，其中Z为氧或N-CN，或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系本身任选被一个或多个独立选自氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代)、-C(O)NR15R16，或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系任选被一个或多个独立选自氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，或者
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成3元至8元的饱和或部分饱和的杂环，所述杂环任选含有一个或多个独立选自氮、S(O)m和氧的其它环杂基团，所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、-C(O)NR17R18和C1-C6烷基(任选被羟基、C1-C6烷氧基或-C(O)NR19R20取代)，条件是所述杂环必须被取代，除非
(i)所述杂环为饱和的以及存在SO或SO2环杂基团，或者
(ii)所述杂环为部分饱和的；
m为0、1或2；
Y表示氧或硫原子或基团＝NH；
R9表示氢、卤素、氰基、-S-CN、-C(O)N(R12)2、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基(任选被-OC(O)CH3取代)、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、-C(O)-S-C1-C6烷基、-C(＝CH2)-O-CH2OCH3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基羰基氧基的取代基取代；
R10表示C1-C6烷基(任选被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基或C3-C7环烷基取代)或3元至10元的饱和或不饱和的碳环或杂环的环系，所述环系可任选被至少一个选自卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、(单)C1-C6烷基氨基、(二)C1-C6烷基氨基和苯基的取代基取代；
R11表示氢原子或甲基；
每个R12独立地表示氢原子或甲基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R21、R24、R25和R26中的每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；以及
R22和R23中的每个独立地表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5元至6元的饱和或不饱和的杂环基团。
2.权利要求1的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5各自表示CH。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R3a表示氢原子以及R3b表示氢或氟原子。
4.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9。
5.前述权利要求中的任一项的化合物，其中Y表示氧或硫原子。
6.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R9表示氢、卤素、氰基、-S-CN、-C(O)N(R12)2、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基(任选被-OC(O)CH3取代)、C1-C2烷基羰基氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、-C(O)-S-C1-C2烷基、-C(＝CH2)-O-CH2OCH3、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基羰基氧基的取代基取代。
7.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R9表示氢、卤素、氰基、甲基、羟基甲基或甲基羰基。
8.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R5表示羟基或-O-C(O)-R10。
9.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R10表示任选被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基，或者环丙基、噁唑基、吲唑基、四氢呋喃基或呋喃基环。
10.前述权利要求中的任一项的化合物，其中R7表示氢原子或甲基以及R8表示任选被甲氧基、-CONH2、-CONCH3、甲基硫基或吡啶基取代的C1-C2烷基，或者R8表示二氧化四氢噻吩基、环戊基或四氢呋喃基；或者其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5元至6元的饱和杂环，所述杂环任选含有一个选自氮和氧的其它环杂原子，所述杂环任选被-C(O)NR17R18取代。
11.权利要求1的化合物为：
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-7-{3-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，或
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-[3-(乙基氨基甲酰基)苯基]-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
(2R)-四氢呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-11-羟基-1-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
环丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
甲氧基乙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-1-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，
丙酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-7-[3-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯
或其可药用盐。
12.制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括
(i)使式(II)化合物与式(III)化合物或其酸加成盐反应
Figure FDA0000116190580000111
其中R3a、R3b、R4、R5和R6如式(I)中所定义，
Figure FDA0000116190580000112
其中n、R1、R2、X1、X2、X3、X4和X5如式(I)中所定义；或者
(ii)当R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-R9以及Y表示硫原子时，使式(IV)化合物与式(V)化合物R9-CH(R11)-L反应
Figure FDA0000116190580000121
其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3a、R3b、R5和R6如式(I)中所定义，
R9-CH(R11)-L(V)
其中L表示离去基团以及R9和R11如式(I)中所定义；或
(iii)使式(VI)化合物与式(VII)化合物HNR7R8反应
Figure FDA0000116190580000122
其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3a、R3b、R4、R5和R6如式(I)中所定义，
HNR7R8  (VII)
其中R7和R8如式(I)中所定义；
以及，任选随后实施下列操作中的一个或多个：
●将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
●除去任何保护基团
●形成可药用盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎。
15.权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎的药物中的用途。
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