JP2012522766A - グルココルチコイド活性を有するステロイド性[3,2−c]ピラゾール化合物の新規アミド誘導体 - Google Patents
グルココルチコイド活性を有するステロイド性[3,2−c]ピラゾール化合物の新規アミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの、特に炎症性およびアレルギー性状態の処置における治療的使用に関する。
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(GCs)は知られており、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患のような疾患、ならびにリウマチ性多発筋痛症のような多くの他の状態の処置に広く使用されている。GCsはまた移植拒絶反応の予防および処置において、その免疫抑制性特性のために極めて広範に使用されている。さらにGCsは、その抗腫瘍効果のために多くの悪性腫瘍において使用されている。
GCsは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(GR)を介して作用する。リガンド結合は、受容体二量体化、DNA結合、および転写活性化を促進する。GC作用のこの機構はインビトロでよく解明されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生の制御ならびにインビボでマイトージェン−活性タンパク質キナーゼホスファターゼ−1(MKP−1)および分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤(SLPI)のような抗炎症性の転写の制御に重要である。
リガンドに結合した受容体はまた、炎症性反応に必須的に関与するAP−1およびNFkBのような転写因子の活性を阻害することにより、二量体化非依存的態様でも、遺伝子転写を抑制し得る。
リガンドに結合した受容体はまた、炎症性反応に必須的に関与するAP−1およびNFkBのような転写因子の活性を阻害することにより、二量体化非依存的態様でも、遺伝子転写を抑制し得る。
リガンド結合後、GRは細胞の細胞質から核に移動し、標的遺伝子の調節領域におけるグルココルチコイド応答配列と結合する。活性化されたGRは、続いて、グルココルチコイド受容体相互作用タンパク質1(GRIP−1)およびステロイド受容体コアクティベーター1(SRC1)を含むコファクターを集積する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、GRを標的遺伝子の転写を駆動する一般的転写機構とリンクさせる。
転写に対するグルココルチコイドの作用は、活性化GRの標的DNAの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターを集積すること(“トランス活性化”として既知)だけでなく、GRが、AP−1およびNFkBを含む他の転写因子機能を、これらの他の転写因子と複合体形成し、それらの標的遺伝子との結合を妨げることにより阻害し、通常AP−1またはNFkBにより情報制御される遺伝子の抑制をもたらすこと(“トランス抑制”として既知)の両用により仲介される。これらの2種の受容体活性の態様は、分離でき、NFkB活性に対する負の効果はトランス活性化の非存在下でも維持され得る。トランス抑制が、GRの治療上望ましい抗炎症性活性の仲介を大きく担っていると考えられる。興味深いことに、AP−1またはNFkB阻害のIC50(0.04nM)は、標的遺伝子の活性化のためのEC50(5nM)より低いが、炎症性疾患を有する患者を処置するためにしばしばさらに高用量のGCが必要となる。一つの説明は、炎症部位で発現されるサイトカイン類が、例えばAP−1またはNFkBを活性化することにより、相対的グルココルチコイド耐性を誘発する可能性である。多くの炎症誘発性サイトカイン類が、NFkBの活性化によりシグナル伝達し、GCの主要な抗炎症性作用がNFkB作用に拮抗することにより仲介されると考えられるため、これは重要である。
特開昭60−067495は、ある種のプレグネノピラゾールを抗炎症剤として記載する。
本発明によって、式
〔式中、
X1、X2、X3、X4およびX5は、各々独立してCHまたは窒素原子であるが、2個を超えるX1、X2、X3、X4およびX5が同時に窒素原子とはなり得ず;
nは0または1であり;
R1はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり;
R2は−C(O)NR7R8であり;
R3aは水素原子またはメチル基であり、そしてR3bは水素またはフッ素原子であり;
R4は−C(O)−Y−CH(R11)−R9または−C(O)−CH(R11)−Y−R9;
R5はヒドロキシル、−OCH2SCH3、−O−C(O)−R10、−O−C(O)−NH−R10、−O−C(O)−O−R10または−O−C(O)−S−R10であり;
R6は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシルまたはメチル基であり;
R7は水素原子またはC1−C6アルキル基であり、そしてR8は水素、C1−C6アルキル(場合によりシアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)C1−C6アルキル、−NR13C(O)NR14−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、−CO2R21、−S(O)R22、−SO2R23、−NR24−C(=Z)−NR25R26(式中、Zは酸素またはN−CNである)、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系で置換されていてよく、該環系自体、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、−C(O)NR15R16、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系(場合により、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であるか、または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、S(O)mおよび酸素から独立して選択される1個以上のさらなる環ヘテロ基を含んでよい、3〜8員の飽和または部分的に飽和の飽和乾式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−C(O)NR17R18およびC1−C6アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−C6アルコキシまたは−C(O)NR19R20で置換されていてよい)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい;但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない:
(i)該ヘテロ環式環が飽和されており、SOまたはSO2環ヘテロ基が存在するかまたは
(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき、
mは0、1または2であり;
Yは酸素または硫黄原子または基>NHであり;
R9は水素、ハロゲン、シアノ、−S−CN、−C(O)N(R12)2、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル(場合により−OC(O)CH3で置換されていてよい)、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−C(O)−S−C1−C6アルキル、−C(=CH2)−O−CH2OCH3、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C7シクロアルキルであり、後4者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルカルボニルオキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R10はC1−C6アルキル(場合によりハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよい)または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり、この環系は、場合により、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、アミノ(−NH2)、カルボキサミド(−CONH2)、(モノ)C1−C6アルキルアミノ、(ジ)C1−C6アルキルアミノおよびフェニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてよく;
R11は水素原子またはメチル基であり;
各R12は独立して水素原子またはメチル基であり;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20の各々は独立して水素原子またはC1−C6アルキル基であり;
R21、R24、R25およびR26の各々は独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル基であり;そして
R22およびR23の各々は独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルまたは5〜6員飽和または不飽和ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
X1、X2、X3、X4およびX5は、各々独立してCHまたは窒素原子であるが、2個を超えるX1、X2、X3、X4およびX5が同時に窒素原子とはなり得ず;
nは0または1であり;
R1はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり;
R2は−C(O)NR7R8であり;
R3aは水素原子またはメチル基であり、そしてR3bは水素またはフッ素原子であり;
R4は−C(O)−Y−CH(R11)−R9または−C(O)−CH(R11)−Y−R9;
R5はヒドロキシル、−OCH2SCH3、−O−C(O)−R10、−O−C(O)−NH−R10、−O−C(O)−O−R10または−O−C(O)−S−R10であり;
R6は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシルまたはメチル基であり;
R7は水素原子またはC1−C6アルキル基であり、そしてR8は水素、C1−C6アルキル(場合によりシアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)C1−C6アルキル、−NR13C(O)NR14−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、−CO2R21、−S(O)R22、−SO2R23、−NR24−C(=Z)−NR25R26(式中、Zは酸素またはN−CNである)、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系で置換されていてよく、該環系自体、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、−C(O)NR15R16、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系(場合により、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であるか、または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、S(O)mおよび酸素から独立して選択される1個以上のさらなる環ヘテロ基を含んでよい、3〜8員の飽和または部分的に飽和の飽和乾式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−C(O)NR17R18およびC1−C6アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−C6アルコキシまたは−C(O)NR19R20で置換されていてよい)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい;但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない:
(i)該ヘテロ環式環が飽和されており、SOまたはSO2環ヘテロ基が存在するかまたは
(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき、
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各R12は独立して水素原子またはメチル基であり;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20の各々は独立して水素原子またはC1−C6アルキル基であり;
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R22およびR23の各々は独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルまたは5〜6員飽和または不飽和ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書の文脈において、特にことわらない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−C6アルキル基/部分の例は、メチル、エチル、プロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−−メチル−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルを含む。C2−C6アルケニル基/部分の例は、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルおよび1−ヘキサジエニルを含む。C2−C6アルキニル基/部分の例は、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルおよび1−ヘキシニルを含む。
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基は環状でも、直鎖状でも、分枝鎖状でもよく、例えば、最大で合計8個の炭素原子を含み得る。C1−C6アルキレン架橋基の例は、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、n−heキシレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、1−エチルエチレン、2−エチルエチレン、1−、2−または3−メチルプロピレンおよび1−、2−または3−エチルプロピレンを含み、
1個以上の炭素−炭素二重結合を含むC2−C6アルケニレン架橋基は、ビニリデン、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、メチルエテニレン、1−プロペニリデン、2−プロペニリデン、3−メチルプロペニレン、3−エチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、2,3−ジメチルプロペニレン、3,3−ジメチルプロペニレン、3−エチル−1−メチルプロペニレン、1,3,3−トリメチルプロペニレンおよび2,3,3−トリメチルプロペニレンを含み、そして
1個以上の炭素−炭素三重結合を含むC2−C6アルキニレン架橋基は、エチニレン、プロピニレンおよび2−ブチニレンを含む。
1個以上の炭素−炭素二重結合を含むC2−C6アルケニレン架橋基は、ビニリデン、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、メチルエテニレン、1−プロペニリデン、2−プロペニリデン、3−メチルプロペニレン、3−エチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、2,3−ジメチルプロペニレン、3,3−ジメチルプロペニレン、3−エチル−1−メチルプロペニレン、1,3,3−トリメチルプロペニレンおよび2,3,3−トリメチルプロペニレンを含み、そして
1個以上の炭素−炭素三重結合を含むC2−C6アルキニレン架橋基は、エチニレン、プロピニレンおよび2−ブチニレンを含む。
C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6ハロアルコキシ置換基/部分は、少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1個、2個、3個、4個または5個のハロゲン原子を含み、その例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。
C1−C6ヒドロキシアルキル置換基/部分は、少なくとも1個のヒドロキシル基、例えば1個、2個、3個または4個のヒドロキシル基を含み、その例は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)OHおよび−CH(CH2OH)2を含む。ジ−C1−C6アルキルアミノ基/部分中のアルキル基は、同一でも互いに異なってもよい。
R8およびR10の定義において、飽和または不飽和3〜10員炭素環式またはヘテロ環式環系は、脂環式または芳香族性特性を有し得る。不飽和環系は、部分的不飽和または完全に不飽和である。同様の説明が、R22およびR23の定義における5〜6員飽和または不飽和ヘテロ環式基に関して当てはまる。
念のため付言すれば、式(I)におけるヘテロ環式基/部分の定義は、不安定な構造またはO−O、O−SまたはS−S結合を含むことを意図しておらず、置換基が存在するならば、それは適当な環原子の何れかに結合していると解されるべきである。
式(I)における部分的化学構造または原子団が、場合により置換されていてよいと記載されているとき、該構造または原子団は置換されていなくても、特定の置換基1個以上で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体化学上望ましくない組合せを避けるように選択される。
環炭素6と7の間の点線は、存在しもしくは存在しない炭素−炭素結合を示す。それ故に、式(I)の環炭素6と7の間は、単結合または二重結合である。
式(I)中、X1、X2、X3、X4およびX5は各々CH(それ故にフェニル環を形成する)であるか、または、X1、X2、X3、X4およびX5の1個または2個がさらに窒素原子であり得る(例えばピリジル、ピラジニルまたはピリダジニル環を形成する)。
本発明の一態様において、X1、X2、X3、X4およびX5は、各々CHである。
他の態様において、X1、X2、X3、X4およびX5の1個は窒素原子であり、残りはCHである。
さらなる態様において、X2およびX3は各々窒素原子であり、そしてX1、X4およびX5は各々CHであるか、または、X3およびX4は各々窒素原子であり、そしてX1、X2およびX5は各々CHであるか、または、X1およびX4は各々窒素原子であり、そしてX2、X3およびX5は各々CHであるか、または、X2およびX5は各々窒素原子であり、そしてX1、X3およびX4は、各々CHである。
本発明の一態様において、nは0である。
それ故に、一つの面において、X1、X2、X3、X4およびX5は各々CHであり、そしてnは0である。
他の面において、X1、X2、X3、X4およびX5は各々独立してCHまたは窒素原子であるが、ただし、少なくとも1個の、かつ2個を超えないX1、X2、X3、X4およびX5が窒素原子であり、そしてnは0または1である。
さらに他の面において、X1、X2、X3、X4およびX5は各々独立してCHまたは窒素原子であるが、X1、X2、X3、X4およびX5の1個のみが窒素原子であり、そしてnは0である。
R1はハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルまたはメトキシ基である。
本発明の一態様において、R1はフッ素、塩素または臭素原子、特にフッ素原子である。
R2は−C(O)NR7R8である。
一つの面において、R2は、X2またはX4がCHであるとき、X2またはX4に結合する。
本発明の一つの面において、
R7は水素原子またはC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル基、好ましくは水素原子またはメチル基であり、そして
R8は
水素、
C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル[場合により、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルコキシ、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、−NR13C(O)NR14−C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、−CO2R21、−S(O)R22、−SO2R23、−NR24−C(=Z)−NR25R26(式中、Zは酸素またはN−CNである)、または3〜10員(例えば3、4、5または6から7、8、9または10員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系から独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよく、該環系それ自体、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル(例えばメトキシC1−C6アルキルまたはエトキシC1−C6アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい]、
−C(O)NR15R16または
場合によりオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル(例えばメトキシC1−C6アルキルまたはエトキシC1−C6アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい3〜10員(例えば3、4、5または6から7、8、9または10員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
R7は水素原子またはC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル基、好ましくは水素原子またはメチル基であり、そして
R8は
水素、
C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル[場合により、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルコキシ、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、−NR13C(O)NR14−C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、−CO2R21、−S(O)R22、−SO2R23、−NR24−C(=Z)−NR25R26(式中、Zは酸素またはN−CNである)、または3〜10員(例えば3、4、5または6から7、8、9または10員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系から独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよく、該環系それ自体、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル(例えばメトキシC1−C6アルキルまたはエトキシC1−C6アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい]、
−C(O)NR15R16または
場合によりオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル(例えばメトキシC1−C6アルキルまたはエトキシC1−C6アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい3〜10員(例えば3、4、5または6から7、8、9または10員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
ヘテロ環式環系は、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば独立して1個、2個、3個または4個の環ヘテロ原子)を含む。
使用し得る飽和または不飽和3〜10員炭素環式またはヘテロ環式環系の例は、単環式または2個またはそれ以上の環が縮合している多環式(例えば二環式)であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾリル)、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
好ましい環系は、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチル、ピリジルおよびテトラヒドロフラニルを含む。
一つの態様において、R8はC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル[場合によりC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、−C(O)NR13R14、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、または場合より上に定義した通り置換されていてよい3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]または場合より上に定義した通り置換されていてよい3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
他の態様において、R8は、場合によりメトキシ、−CONH2、−CONCH3、メチルチオまたはピリジル基で置換されていてよいC1−C2アルキルであるか、またはR8はジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチルまたはテトラヒドロフラニルである。
さらに別の態様において、R8はC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル[場合によりC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、−C(O)NR13R14またはC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]または場合より上に定義した通り置換されていてよい3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
さらに別の態様において、R8は、場合によりメトキシ、−CONH2またはメチルチオ基で置換されていてよいC1−C2アルキルであるか、またはR8はジオキシドテトラヒドロチオフェニルである。
R7およびR8は、また、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、S(O)mおよび酸素から独立して選択される1個以上の(例えば1個または2個の)さらなる環ヘテロ基を含んでよい3〜8員、好ましくは5〜6員、飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環を形成してよく、該ヘテロ環式環は、場合によりオキソ、ヒドロキシル、−C(O)NR17R18およびC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシまたは−C(O)NR19R20で置換されていてよい)から独立して選択される1個以上の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない:
(i)該ヘテロ環式環が飽和されており、SOまたはSO2環ヘテロ基が存在するかまたは(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき。
(i)該ヘテロ環式環が飽和されており、SOまたはSO2環ヘテロ基が存在するかまたは(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき。
それ故に、上の(i)から(ii)の条件の1個以上に当てはまるならば、R7およびR8から形成される該ヘテロ環式環は、置換されていなくても、置換されていてもよい。該(i)および(ii)の条件のいずれにも当てはまらないとき、ヘテロ環式環は置換されている。
3〜8員の飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環の例は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−ピロリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオモルホリニルを含む。
一つの態様において、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ基を含んでよい5〜6員の飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−C(O)NR17R18およびC1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシまたは−C(O)NR19R20で置換されている)から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよく、上記の但し書きが適用される。
他の態様において、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含んでよい5〜6員飽和ヘテロ環式環(例えばピロリジニルまたはモルホリニル)を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により−C(O)NR17R18(例えば−CONH2)で置換されていてよく、上記の但し書きが適用される。
本発明の一態様において、R3aは水素原子またはメチル基であり、R3bは水素原子である。
本発明の他の態様において、R3aは水素原子であり、R3bは水素原子である。
本発明の他の態様において、R3aは水素原子であり、R3bはフッ素原子である。
R4は、−C(O)−Y−CH(R11)−R9または−C(O)−CH(R11)−Y−R9、好ましくは−C(O)−Y−CH(R11)−R9である。
R5はヒドロキシル、−OCH2SCH3、−O−C(O)−R10、−O−C(O)−NH−R10、−O−C(O)−O−R10または−O−C(O)−S−R10、特にヒドロキシルまたは−O−C(O)−R10基であり、そして
R6は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはヒドロキシルまたはメチル基、特に水素原子またはメチル基である。
R6は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはヒドロキシルまたはメチル基、特に水素原子またはメチル基である。
一つの態様において、R5は−O−C(O)−R10基であり、R6は水素原子またはメチル基である。
他の態様において、R5は−O−C(O)−R10基であり、R6は水素原子である。
Yは酸素または硫黄原子または基>NHであり、特に酸素または硫黄原子である。
R9は水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、−S−CN、−C(O)N(R12)2、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシカルボニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニル(場合により−OC(O)CH3で置換されていてよい)、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニルオキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、−C(O)−S−C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、−C(=CH2)−O−CH2OCH3、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C2−C6またはC2−C4アルケニル、C2−C6またはC2−C4アルキニルまたはC3−C7、またはC5−C6、シクロアルキルであり、後4者の基は、場合によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、C1−C4、またはC1−C2、アルコキシおよびC1−C4、またはC1−C2、アルキルカルボニルオキシから独立して選択される1個以上の(例えば1個、2個、3個または4個の)置換基で置換されていてよい。
本発明の一態様において、R9は水素、ハロゲン(特にフッ素)、シアノ、−S−CN、−C(O)N(R12)2、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル(場合により−OC(O)CH3で置換されていてよい)、C1−C2アルキルカルボニルオキシ、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキルチオ、−C(O)−S−C1−C2アルキル、−C(=CH2)−O−CH2OCH3、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C6シクロアルキルであり、後4者の基は、場合によりハロゲン(特にフッ素または塩素)、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、C1−C4アルコキシ(特にメトキシ)およびC1−C4アルキルカルボニルオキシ(特にメチルカルボニルオキシ)から独立して選択される1個以上の(例えば1個、2個、3個または4個の)置換基で置換されていてよい。
本発明の他の態様において、R9は水素、ハロゲン(特にフッ素)、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルである。
R10は、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル(場合によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C1−C4、またはC1−C2、アルコキシ、C1−C4、またはC1−C2、アルキルカルボニルオキシおよびC3−C7、またはC5−C6、シクロアルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい)、または場合よりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C2−C6またはC2−C4アルケニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルスルフィニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルスルホニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニルオキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルアミノ、(ジ)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば独立して1個、2個、3個または4個の置換基)で置換されていてよい3〜10員(例えば3、4、5または6〜7、8、9または10員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
一つの態様において、R10はC1−C4、またはC1−C3、またはC1−C2アルキル(場合によりハロゲン(特にフッ素)、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキルカルボニルオキシまたはC5−C6シクロアルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい)または場合より上に定義した通り置換されていてよい3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
ヘテロ環式環系は、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば独立して1個、2個、3個または4個の環ヘテロ原子)を含む。
使用し得る飽和または不飽和3〜10員炭素環式またはヘテロ環式環系の例は、単環式でも、1個以上の環が縮合した多環式(例えば二環式)でもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾリル)、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルの1個以上(任意の組合せ)を含む。
好ましい環系は、チアジアゾリル、フラニル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、インダゾリル、テトラヒドロピラニルおよびピロリルを含む。
3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系上の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシおよびシアノ置換基を含む。
本発明の一態様において、R10は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキル、C2−C6またはC2−C4アルケニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2ハロアルコキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルチオ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルスルフィニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルスルホニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニル、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルカルボニルオキシ、C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルアミノ、(ジ)C1−C6、またはC1−C4、またはC1−C2アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい3、4または5から6、7または8員飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
他の態様において、R10は、3〜6員飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系、例えばチアジアゾリル、フラニル、チアゾリル、インダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピロリル環であり、該環系は、場合によりシアノ、C1−C4アルキル(特にメチル)およびC1−C4アルコキシ(特にメトキシ)から選択される少なくとも1個の置換基(例えば独立して1個、2個、3個または4個の、好ましくは1個または2個の、置換基)で置換されていてよい。
さらに別の態様において、R10は、場合によりC1−C2アルコキシ(例えばメトキシメチル)で置換されていてよいC1−C4、またはC1−C3、またはC1−C2アルキルであるか、またはシクロプロピル、オキサゾリル、インダゾリル、テトラヒドロフラニルまたはフラニル環である。
さらなる態様において、R10は場合によりC1−C2アルコキシで置換されていてよいC1−C4、またはC1−C3、またはC1−C2アルキル(例えばメトキシメチル)であるか、またはシクロプロピル、オキサゾリルまたはフラニル環である。
本発明の一態様において、R11は水素原子である。
本発明の化合物の例は、次のものを含む:
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、および
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、および
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−[3−(エチルカルバモイル)フェニル]−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル(2R)−テトラヒドロフラン−2−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−[3−(エチルカルバモイル)フェニル]−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル(2R)−テトラヒドロフラン−2−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−[3−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
およびそのいずれかの薬学的に許容される塩。
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−[3−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
およびそのいずれかの薬学的に許容される塩。
上記化合物の各々は、本発明の特定かつ独立した一面を代表すると理解されなければならない。
本発明は、さらに、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(i) 式(II)
〔式中、R3a、R3b、R4、R5およびR6は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
〔式中、n、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を反応させるか、または
(i) 式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を反応させるか、または
(ii) R4が−C(O)−Y−CH(R11)−R9であり、そしてYが硫黄原子であるとき、式(IV)
〔式中、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3a、R3b、R5およびR6は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(V)
R9−CH(R11)−L
〔式中、Lは脱離基(例えばハロゲン原子)であり、そしてR9およびR11は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか、または
の化合物と、式(V)
R9−CH(R11)−L
〔式中、Lは脱離基(例えばハロゲン原子)であり、そしてR9およびR11は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか、または
(iii) 式(VI)
〔式中、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
HNR7R8
〔式中、R7およびR8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして、その後、場合により次の工程:
・ 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の1つ以上を実施する工程を含む、方法を提供する。
の化合物と、式(VII)
HNR7R8
〔式中、R7およびR8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして、その後、場合により次の工程:
・ 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の1つ以上を実施する工程を含む、方法を提供する。
上記工程(i)は、好都合には、有機溶媒、例えば酢酸/水混合物の存在下、室温(20℃)で、あるいは、有機溶媒、例えばエタノールの存在下、室温(20℃)〜90℃の範囲の温度で行う。好ましくは、本反応は、塩基、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸カリウムの存在下で行う。
上記工程(ii)は、好都合には、有機溶媒、例えばジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトンの存在下、塩基(例えばヒューニッヒ塩基またはアルカリ金属塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム)の存在下、例えば、25℃〜35℃の範囲の温度で行う。
上記工程(iii)は、好都合には、有機溶媒、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、例えば、室温で行う。有利に、カップリング剤、例えば2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートを使用してよい。
式(II)の化合物は、式(X)
〔式中、Y’は酸素または硫黄原子であり、そしてR3a、R3b、R5およびR6は式(II)において定義した通りである。〕
の化合物を、上記、式(V)と反応させ、場合により、式(XI)
R9−CH(R11)−NH2
のアミンをさらに反応させて、R4が−C(O)−Y−CH(R11)−R9であり、YがNHである式(II)の化合物を得るか、またはR9−Y−CH(R11)−L1(式XIA)
〔式中、L1は脱離基(例えばハロゲン原子)であり、R9およびR11は式(I)において定義した通りである。〕
と反応させることにより製造し得る。
の化合物を、上記、式(V)と反応させ、場合により、式(XI)
R9−CH(R11)−NH2
のアミンをさらに反応させて、R4が−C(O)−Y−CH(R11)−R9であり、YがNHである式(II)の化合物を得るか、またはR9−Y−CH(R11)−L1(式XIA)
〔式中、L1は脱離基(例えばハロゲン原子)であり、R9およびR11は式(I)において定義した通りである。〕
と反応させることにより製造し得る。
R5がヒドロキシル以外である式(X)の化合物は、式(XII)
〔式中、R3a、R3b、R6およびY’は式(X)において定義した通りである。〕
の化合物を、L2−CH2SCH3(式XV)、L2−C(O)−R10(式XVI)、L2−C(O)−NH−R10(式XVII)、L2−C(O)−O−R10(式XVIII)またはL2−C(O)−S−R10(式XIX)(式中、L2は脱離基であり、そしてR10は式(I)において定義した通りである)と反応させることにより製造し得る。
の化合物を、L2−CH2SCH3(式XV)、L2−C(O)−R10(式XVI)、L2−C(O)−NH−R10(式XVII)、L2−C(O)−O−R10(式XVIII)またはL2−C(O)−S−R10(式XIX)(式中、L2は脱離基であり、そしてR10は式(I)において定義した通りである)と反応させることにより製造し得る。
Y’が硫黄である式(XII)の化合物(R5がヒドロキシルである式(X)の化合物である)は、当分野で既知の方法に従い、対応するY’が酸素である式(XII)の化合物を、硫化水素と反応させることにより製造し得る。
Y’が酸素である式(XII)の化合物は、式(XIII)
〔式中、R3a、R3bおよびR6は式(XII)において定義した通りである。〕
の化合物と、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、Wuest, F. et al., Steroids, 68 (2003), 177-191による雑誌文献に記載された方法に準じて反応させることにより製造し得る。
の化合物と、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、Wuest, F. et al., Steroids, 68 (2003), 177-191による雑誌文献に記載された方法に準じて反応させることにより製造し得る。
6,7位に炭素−炭素二重結合を含む式(XIII)の化合物は、式(XIV)
〔式中、R3a、R3bおよびR6は式(XIII)において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な保護基を−C(O)CH2OH基に導入し、脱水素反応により6,7位における炭素−炭素二重結合を形成し、保護基を除去し、そして最後に酸化的分解反応を行うことにより製造でき、かかる反応工程の全ては当分野で既知の方法に従い実施される。
の化合物から、適当な保護基を−C(O)CH2OH基に導入し、脱水素反応により6,7位における炭素−炭素二重結合を形成し、保護基を除去し、そして最後に酸化的分解反応を行うことにより製造でき、かかる反応工程の全ては当分野で既知の方法に従い実施される。
式(IV)の化合物は、当分野で既知の方法に従い、上に定義したY’が酸素である式(X)の化合物を、上に定義した式(III)の化合物と反応させ、硫化水素と反応させてY’を酸素から硫黄に変換することにより製造し得る。
あるいは、式(IV)の化合物を、Y’が酸素である式(XII)の化合物を、上に定義した式(III)の化合物と反応させ、硫化水素と反応させてY’を酸素から硫黄に変換させ、場合により、式(XV)〜(XIX)の化合物と反応させることにより製造し得る。
式(VI)の化合物は、上記工程(i)および(ii)に準じて製造し得る。
式(III)、(V)、(VII)、(XI)、(XIA)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)および(XIX)の化合物は市販されているか、文献により既知であるかまたは既知技術を使用して容易に製造し得る。
当業者には、本発明の方法において、反応材中のある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護する必要がある可能性は当然である。それ故に、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1個以上の保護基の除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
上記式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩に変換し得る。
式(I)の化合物および薬学的に許容される塩は、それ故に、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、本発明は全てのかかる溶媒和された形態を含む。
式(I)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物を包含すると理解されるべきである。互変異性体およびその混合物の使用も、本発明の一面を形成する。鏡像的におよびジアステレオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故に、次の疾患等の処置に使用し得る:
1. 呼吸器:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;肺気腫を含む気道の閉塞性疾患;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染;
1. 呼吸器:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;肺気腫を含む気道の閉塞性疾患;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染;
2. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応;植物性および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変;固定薬疹を含む薬物誘発性障害;
3. 眼:眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌、および細菌を含む感染症;
4. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男女両方);
5. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
6. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害;
7. 腫瘍学:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置;転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む;および
8. 感染症:ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ;結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病;他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎菌(pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
それ故に、本発明は、治療に使用するための、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”は、また、相反する具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療上”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
予防は、当該疾患または状態の前駆事象を有するかまたは他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であることが期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するかまたは遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(COPD)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
本発明はまた、治療有効量の次の化合物から成る群から選択される、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはCOPD)を処置する、またはリスクを軽減する方法も提供する。
上記治療使用のために、投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の1日投与量は、吸入するとき、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の1日投与量は、0.01マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)から100ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)の範囲であり得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩をそれ自体で使用してよいが、一般に、式(I)の化合物/塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択おより製造のための方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは0.05〜99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.05〜80%w、さらに好ましくは0.10〜70%w、なおさらに好ましくは0.10〜50%wの活性成分を含み、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
本発明は、さらに、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、なおさらに、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および/または気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で;または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形の経口投与により、または注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン(静脈内、皮下、筋肉内、静脈内または輸液を含む)の形態の非経腸投与によりまたは坐薬の形態の直腸投与により投与してよい。
本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアロゾルは経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、本化合物/塩を、望ましくは粉砕する。粉砕した化合物/塩は好ましくは、10マイクロメーター(μm)の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばC8−C20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を乾燥粉末吸入器の手段によっても投与してよい。本吸入器は単回または多回用量吸入器であってよく、そして呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。あるいは、粉砕化合物/塩を他の物質でコーティングしてよい。また、粉末混合物をまた、各々所望用量の活性成分を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
他の可能性は、粉砕粉末を、吸入過程中に破壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)の薬剤貯蔵部に充填してよく、その場所で、投与ユニットが所望量を測定し、それが患者により吸引される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わず、患者に送達される。
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン;および/または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃厚糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
軟ゼラチンカプセル製造のために、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤を使用した化合物/塩の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
経口投与用液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤であり得る。場合により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび/またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤として、または他の当業者に既知の添加剤を含み得る。
本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
本発明は、それ故に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載した1種以上の状態の処置に有用な1種または複数の他の治療剤と同時に、または連続的に、または合剤として投与する、組合せ治療にも関する。
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患(しかしこれらに限定されない)の処置のために、本発明の化合物を次の薬剤と組合せ得る:局所的または全身的いずれで投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAID)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(CINODs);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ);メトトレキサート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類;インシュリン様増殖因子I型(IGF−1);インターロイキン類(IL)(IL1〜17を含む)およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤;腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ;アダリムマブ、およびCDP−870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むTNF受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばSOCS系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物と、B−リンパ球(例えば、CD20(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびT−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X3−CファミリーについてCX3CR1のアンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)およびストロメライシン−3(MMP−11)およびMMP−9およびMMP−12の阻害剤の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT-761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138;化合物SB-210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−3−1s、例えばL-651,392;アミジノ化合物、例えばCGS-25019c;ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン類(LT)B4、LTC4、LTD4およびLTE4に対する受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;PDE4阻害剤、PDE4Dのアイソフォームの阻害剤またはPDE5阻害剤を含む選択的PDEアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン4型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ1−4を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロールまたはそのキラル鏡像体の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体、例えばPPARを調節する薬剤の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能、例えば抗IgEを調節する抗体(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン類、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン;および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド;アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン;または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト;脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート;血球形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン;血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、CNS剤、例えば抗鬱剤(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えば、デプレニル、L−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、MAOB阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害剤、例えばタスマール、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症と組み合わせても使用できる。
本発明は、さらに、本発明の化合物と:(i)トリプターゼ阻害剤;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(iv)IMPDH阻害剤;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Btk、Itk、Jak3またはMAP、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)の阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(例えば、MAPキナーゼ阻害剤、例えばp38、JNK、タンパク質キナーゼA、BまたはC、またはIKK)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ);(viii)グルコース−6ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤;(ix)キニン−B.sub1.−またはB.sub2.−受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK.sub1.またはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418;(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892;(xxi)TNF−アルファ変換酵素阻害剤(TACE);(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;(xxiii)TH2細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子(例えば、CRTH2アンタゴニスト);(xxiv)P38阻害剤;(xxv)トール様受容体(TLR)の機能の調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばP2X7の活性の調節剤;(xxvii)転写因子、例えばNFkB、API、またはSTATS活性化阻害剤;または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
さらなる面において、本発明は、上に定義する式(I)の化合物、次の薬剤:
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール);
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE4阻害剤);
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMP−12阻害剤);
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト)および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えば、キナーゼ類p38またはIKK)
から独立して選択される1種以上の薬剤および場合により1種以上の薬学的に許容される添加剤
の (固定投与量)組合せ(例えばCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎のための)を提供する。
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール);
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE4阻害剤);
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMP−12阻害剤);
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト)および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えば、キナーゼ類p38またはIKK)
から独立して選択される1種以上の薬剤および場合により1種以上の薬学的に許容される添加剤
の (固定投与量)組合せ(例えばCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎のための)を提供する。
本発明はまた、上に定義する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤および
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第二活性成分の製剤
を含み、該製剤が、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のためである医薬品を提供する。
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第二活性成分の製剤
を含み、該製剤が、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のためである医薬品を提供する。
他の面において、本発明は、上に定義する式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・ キナーゼ機能の阻害剤
である第二活性成分の製剤
およびそれを必要とする患者への該製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示
を含む、キットを提供する。
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン作動剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・ キナーゼ機能の阻害剤
である第二活性成分の製剤
およびそれを必要とする患者への該製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示
を含む、キットを提供する。
本発明の化合物はまた、癌の処置用の既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な治療剤は
(i) 腫瘍処置で使用される、抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルのようなフルオロピリミジン);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(i) 腫瘍処置で使用される、抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルのようなフルオロピリミジン);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能阻害剤またはアンジオスタチン);
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法、および患者の化学療法または放射線療法に耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤;または
(ix) 免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される薬剤
である。
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法、および患者の化学療法または放射線療法に耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤;または
(ix) 免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される薬剤
である。
一般法
NMRスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−d(H 7.26ppm)、アセトン−d6(H 2.05ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.94ppm)またはDMSO−d6(H 2.50ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
NMRスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−d(H 7.26ppm)、アセトン−d6(H 2.05ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.94ppm)またはDMSO−d6(H 2.50ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
以下の方法をLC/MS分析に適用した:
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm;マスAPCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm;マスAPCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。
分取HPLCについて、Kromasil(登録商標)KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル/水(0.1%TFA)の混合物を流速10ml/分で、またはXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDTMカラム、5μm、19 x 50 mm(アセトニトリル/水/0.1%NH3)を流速20ml/分で使用した。UV=254nmまたは220nmを検出に使用した
特にことわらない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および試薬は研究室グレードであり、入手後そのまま使用した。
中間体1
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
オルト過ヨウ素酸(21.4g、94mmol)の水(80ml)溶液を、(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3(2H)−オン(17.0g、46.9mmol)のTHF(350ml)溶液に添加し、反応混合物を、開放フラスコで、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を氷に注ぎ、氷が溶けた後、混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。合わせた有機フラクションを真空で濃縮して、白色固体を得て、それを水性NaOH(1M、150ml)に溶解した。水性溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃水性HClで酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で一夜空気乾燥させて、15.51g(95%)の所望の化合物を灰白色粉末として得た。
APCI-MS m/z: 349 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.44 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (d, 1H)。
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
APCI-MS m/z: 349 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.44 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (d, 1H)。
中間体2
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
撹拌している水素化ナトリウム(5.73g、143.5mmol、鉱油中60%懸濁液)のTHF(100ml)懸濁液に、アルゴン下、中間体1(5.00g、14.35mmol)を、少しずつ室温で添加した。5分間撹拌後ギ酸エチル(58.4ml、717.5mmol)を添加し、撹拌を室温で一夜続けた。ギ酸を、さらなるガスの発生が見られなくなるまで添加し、粘稠な懸濁液を得た。2M 水性NaOH溶液(50ml)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。層を分離し、水性層を濃水性HClで酸性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、5.65gの所望の化合物を黄色泡状物として得て、それを固化させた。
APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.09 - 0.85 (m, 1H), 0.89 (s, 3H). APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.09 - 0.85 (m, 1H), 0.89 (s, 3H). APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
中間体3
tert−ブチル2−(3−(2−メトキシエチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
撹拌している3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸(505mg、2mmol)のDMF(3ml)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(811mg、5mmol)を室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、2−メトキシエタナミン(451mg、6mmol)を添加した。撹拌を同じ温度で一夜続けた。得られた混合物を水性HCl溶液(0.5M、25ml)に注ぎ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で濃縮し、黄色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘプタン/EtOAc、50%から90%勾配)で精製して、446mg(72%)の目的化合物を無色油状物として得て、それはゆっくり固化した。
APCI-MS m/z: 310 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.19 (3H, m), 6.95 (1H, ddd), 6.60 (1H, br.s), 6.53 (1H, br.s), 3.69 (3H, br.s), 3.63 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.39 3H, s), 1.47 (9H, s)。
tert−ブチル2−(3−(2−メトキシエチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 310 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.19 (3H, m), 6.95 (1H, ddd), 6.60 (1H, br.s), 6.53 (1H, br.s), 3.69 (3H, br.s), 3.63 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.39 3H, s), 1.47 (9H, s)。
中間体4
3−ヒドラジニル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
撹拌している中間体3(440mg、1.42mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、得られた混合物を水(25ml)で抽出した。水性を水性NaOH(40重量%)の添加によりアルカリ性とし、生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して、238mg(80%)の黄色油状物を得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。
APCI-MS m/z: 210 [MH+]。
3−ヒドラジニル−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 210 [MH+]。
中間体5
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1,11−ジヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
撹拌している中間体2(471mg、1.25mmol)の酢酸(10ml)および水(2ml)溶液に、中間体4(238mg、1.14mmol)を室温で添加した。混合物を一夜撹拌し、水(100ml)に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、455mg(73%)の黄色固体を得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。
APCI-MS m/z: 550 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1,11−ジヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
APCI-MS m/z: 550 [MH+]。
中間体6
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
撹拌している中間体5(454mg、0.83mmol)のDMF(5ml)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(335mg、2.07mmol)を室温で添加した。混合物を3時間撹拌し、硫化水素ガスを撹拌している溶液に5分間導通した。撹拌を、さらに10分間密閉フラスコで続け、混合物を氷(100g)および水性HCl(10ml、2M)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、431mg(92%)の所望の化合物を黄色固体として得た。
APCI-MS m/z: 566 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
APCI-MS m/z: 566 [MH+]。
中間体7
tert−ブチル2−(3−(2−(メチルチオ)エチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
本化合物を、3−(2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸から、中間体3について記載した方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 326 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.22 (1H, m), 6.97 (1H, dd), 6.60 (1H, br.s), 6.47 (1H, br.s), 3.66 (2H, q), 3.17 (1H, br.s), 2.76 (2H, t), 2.15 3H, s), 1.47 (9H, br.s)。
tert−ブチル2−(3−(2−(メチルチオ)エチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 326 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.22 (1H, m), 6.97 (1H, dd), 6.60 (1H, br.s), 6.47 (1H, br.s), 3.66 (2H, q), 3.17 (1H, br.s), 2.76 (2H, t), 2.15 3H, s), 1.47 (9H, br.s)。
中間体9
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1,11−ジヒドロキシ−7−{3−[(2−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
本化合物を、中間体2および中間体8から、中間体5について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 566 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1,11−ジヒドロキシ−7−{3−[(2−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体10
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
本化合物を、中間体9から、中間体6について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 582 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
中間体11
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−カルボキシフェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
本化合物を、中間体2および3−ヒドラジニル安息香酸から、中間体5について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 492 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−カルボキシフェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体12
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−カルボキシフェニル)−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
撹拌している中間体11(919mg、1.87mmol)およびトリエチルアミン(1.16ml、8.4mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却し、塩化プロピオニル(691mg、7.46mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を添加した。混合物を、1時間、同じ温度で撹拌した。N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.95ml、7.46mmol)を添加し、撹拌を室温で30分間続けた。得られた混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水性HCl(1M、20ml)で洗浄した。油状沈殿物が形成され、それを回収し、アセトニトリルに溶解し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤の濾過および溶媒の真空蒸発により、792mgの粗製の所望の化合物を得て、それをそのままさらに何等精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 549 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−カルボキシフェニル)−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体13
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
撹拌している中間体12(350mg、0.64mmol)のDMF(10ml)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(259mg、1.59mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。2−アミノアセトアミドヒドロクロライド(212mg、1.91mmol)、続いてトリエチルアミン(0.5ml、mmol)を添加し、撹拌を同じ温度で一夜続けた。得られた混合物を水性HCl溶液(2M、100ml)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、飽和水性NaCl(50ml)を残った水性層に添加し、EtOAc(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をアセトニトリル(2ml)/水(0.5ml)に溶解し、得られた溶液を分取HPLCで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、102mg(26%)の所望の化合物を帯黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 605 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体14
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
撹拌している中間体13(102mg、0.17mmol)のアセトン(5ml)溶液に、ジメチルチオカルバミド酸クロライド(dimethylcarbamothioic chloride)(62.5mg、0.51mmol)、続いてトリエチルアミン(51.2mg、0.51mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.06mg、0.03mmol)および水(0.1ml)を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。N,N−ジメチルアセトアミド(1ml)を混合物に添加し、2回目のジメチルチオカルバミド酸クロライド(62.5mg、0.51mmol)を添加し、撹拌をさらに24時間続けた。得られた溶液を冷水(30ml)に注ぎ、アセトンを真空で除去し、得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、47mg(40%)の所望の化合物を帯褐色固体として得た。APCI-MS m/z: 692 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
中間体15
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
撹拌している中間体14(47mg、70μmol)のメタノール(2ml)懸濁液に炭酸カリウム(18.8mg、140μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を冷水(20ml)に注ぎ、トルエン(20ml)で洗浄した。水性層を水性HCl(2M)で酸性化し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して、25mg(59%)の所望の生成物を褐色油状物として得た。APCI-MS m/z: 621 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
中間体16
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
撹拌している中間体12(350mg、0.64mmol)のDMF(5ml)溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(259mg、1.59mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。テトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシド(259mg、1.91mmol)を添加し、撹拌を同じ温度で一夜続けた。混合物を水性HCl(2M、100ml)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗物質をアセトニトリル(2ml)/水(0.5ml)に溶解し、得られた溶液を分取HPLCで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、110mg(26%)の生成物を帯黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 666 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体17
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、中間体6から、中間体14について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 753 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
中間体18
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
本化合物を、中間体7から、中間体15について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 682 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−(プロパノイルオキシ)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
中間体19
tert−ブチル2−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
3−(2−Tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸(1.96g、7.77mmol)をNMP(10ml)に溶解し、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(5.91g、15.55mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.1ml、23.32mmol)および(R)−ピロリジン−2−カルボキサミド(0.89g、7.77mmol)を室温で添加した。撹拌を一夜続け、混合物を水性HCl(〜0.5M)に注ぎ、生成物をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物(1.3g)を、濾過および溶媒の真空蒸発の後に得て、さらに何も精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 293 [MH+]。
tert−ブチル2−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
中間体20
1−[(3−ヒドラジノフェニル)カルボニル]−D−プロリンアミドトリフルオロ(trifluor)酢酸
中間体19(1.3g、3.73mmol)をCH2Cl2(30ml)およびTFA(8ml)に溶解し、撹拌を、40分間、室温で続けた。溶媒を真空で除去した。CH2Cl2およびトルエンを添加し、溶液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 249 [MH+]。
1−[(3−ヒドラジノフェニル)カルボニル]−D−プロリンアミドトリフルオロ(trifluor)酢酸
中間体21
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
撹拌している中間体20(1.4g、3.73mmol)の酢酸(15ml)および水(3ml)中の氷冷溶液に、中間体2(0.93g、3.73mmol)および酢酸カリウム(0.73g、7.46mmol)を添加した。混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。混合物を水(200ml)に注ぎ、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、シンター上で空気乾燥させて、1.04gの所望の化合物を固体として得て、それをさらに何も精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 589 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体22
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
中間体21(1.04g、1.77mmol)をDMF(10ml)に溶解し、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(0.58g、3.55mmol)を室温で添加した。混合物を一夜撹拌した。H2Sを数分間通してバブリングし、混合物をさらに15分間撹拌した。混合物を1M HClに注ぎ、黄色沈殿が形成され、それを濾別し、水で洗浄し、シンター上で空気乾燥させて、0.84gの所望の化合物を固体として得て、それをさらに何も精製せずに次工程にそのまま使用した。APCI-MS m/z: 605 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
中間体23
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
1000mL 丸底フラスコで、2−((8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソ酢酸エチル(フルドロコルチゾン−21−アセテート、22.8g、53.97mmol)をMeOH(200mL)に懸濁させ、懸濁液をアルゴンで脱気した。2M 水酸化ナトリウム(40.5mL、80.95mmol)を溶液に添加し、混合物を10分間撹拌した。溶液に、4M HCl(20ml、80mmol)を添加し、MeOHを真空で除去した。得られた残留物をTHF(200ml)に溶解し、オルト過ヨウ素酸(15.99g、70.16mmol)の水(40ml)溶液を室温で添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。100mlの水を添加し、有機溶媒を真空で除去した。さらに100mlの水を水性残留物に添加し、、得られた固体を濾過により回収し、水(2×200ml)で洗浄し、シンター上で空気乾燥させ、続いて真空で乾燥させて、20gの所望の化合物を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z: 367 [MH+]。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
中間体24
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R,Z)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチレン)−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
撹拌している水素化ナトリウム(6.55g、272.91mmol)(10.9g、鉱油中60%懸濁液)のTHF(130mL)懸濁液に、中間体23(10g、27.29mmol)を2〜3回で添加し、ギ酸エチル(111mL、1364.54mmol)を添加した。混合物を室温で約2時間、アルゴン雰囲気下撹拌した。反応を2M NaOH(50ml)の添加により注意深くクエンチし、相を分離した。有機相をさらに2×20mlの2M NaOHで抽出した。合わせた水性溶液を水(15ml)で希釈し、Et2O(40ml)で洗浄し、4M HClの添加により酸性化した。生成物をEtOAc(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、8.6gの所望の生成物をオレンジ色半固体として得た。これを精製することなく、次工程で直接使用した。APCI-MS m/z: 395 [MH+]。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R,Z)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチレン)−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
中間体25
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
本化合物を、中間体21に記載された方法に従い、中間体24および中間体20から出発して製造した。APCI-MS m/z: 607 [MH+]。
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボン酸
中間体26
1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
本化合物を、中間体25から、中間体22と同じ方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 623 [MH+]。
1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1,11−ジヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−カルボチオS−酸
実施例1
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
撹拌している中間体6(86mg、0.15mmol)およびトリエチルアミン(84μl、0.61mmol)のDCM(10ml)溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却し、塩化プロピオニル(42mg、0.46mmol)のDCM(2ml)溶液を添加した。混合物を、1時間、同じ温度で撹拌し、N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(58μl、0.46mmol)を添加した。撹拌を、同じ温度で30分間続けた。および2−ブロモアセトニトリル(73mg、0.61mmol)を添加した。冷却浴を外し、撹拌を、1時間続け、その間に室温まで温まった。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、水性HCl(1M、10ml)および水(10ml)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過および溶媒の真空蒸発の後、粗生成物をアセトニトリル(2ml)/水(0.5ml)に溶解し、得られた溶液を分取HPLCで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、12mg(12%)の所望の生成物を帯黄色固体として得た。
APCI-MS m/z: 661 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.58 (3H, m), 6.98 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.57 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.58 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.06 (1H, d), 2.98 (1H, dd), 2.75 (1H, d), 2.54 (1H, m), 2.38 (5H, m), 2.21 - 1.39 (17H, m), 1.35 (3H, s), 1.28 (1H, d), 1.15 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 661 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.58 (3H, m), 6.98 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.57 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.58 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.06 (1H, d), 2.98 (1H, dd), 2.75 (1H, d), 2.54 (1H, m), 2.38 (5H, m), 2.21 - 1.39 (17H, m), 1.35 (3H, s), 1.28 (1H, d), 1.15 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
実施例2
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、中間体6およびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 654 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 6.87 (1H, br.s), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 4.54 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 3.00 (1H, m), 2.53 (1H, d), 2.47 - 1.40 (17H, m), 1.34 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.22 - 1.06 (4H, m), 1.00 (3H, s), 0.98 (1H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 654 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 6.87 (1H, br.s), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 4.54 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 3.00 (1H, m), 2.53 (1H, d), 2.47 - 1.40 (17H, m), 1.34 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.22 - 1.06 (4H, m), 1.00 (3H, s), 0.98 (1H, m)。
実施例3
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
本化合物を、中間体6、2−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, br.s), 7.92 (2H, br.s), 7.70 - 7.50 (3H, m), 7.37 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.55 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.68 (2H, t), 3.65 - 3.56 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, m), 3.10 (1H, d), 3.04 (1H, m), 2.76 (1H, d), 2.58 (2H, m), 2.39 (1H, d), 2.16 - 1.97 (6H, m), 1.83 (2H, m), 1.70 - 1.41 (3H, m), 1.36 (3H, s), 1.29 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.02 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, br.s), 7.92 (2H, br.s), 7.70 - 7.50 (3H, m), 7.37 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.55 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.68 (2H, t), 3.65 - 3.56 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, m), 3.10 (1H, d), 3.04 (1H, m), 2.76 (1H, d), 2.58 (2H, m), 2.39 (1H, d), 2.16 - 1.97 (6H, m), 1.83 (2H, m), 1.70 - 1.41 (3H, m), 1.36 (3H, s), 1.29 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.02 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
実施例4
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
本化合物を、中間体6およびシクロプロパンカルボニルクロライドおよび2−ブロモアセトニトリルから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 673 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 7.14 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.61 (2H, t), 3.56 (1H, d), 3.41 (3H, s), 3.09 (1H, d), 2.96 (1H, dd), 2.76 (1H, d), 2.57 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.26 - 1.80 (10H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.20 - 0.90 (7H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 673 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 7.14 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.61 (2H, t), 3.56 (1H, d), 3.41 (3H, s), 3.09 (1H, d), 2.96 (1H, dd), 2.76 (1H, d), 2.57 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.26 - 1.80 (10H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.20 - 0.90 (7H, m)。
実施例5
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
本化合物を、中間体6、シクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 667 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.52 (3H, m), 6.86 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.53 (1H, m), 2.34 (1H, d), 2.19 - 1.64 (10H, m), 1.46 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.29 (1H, dd), 1.21 - 0.88 (7H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 667 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.52 (3H, m), 6.86 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.53 (1H, m), 2.34 (1H, d), 2.19 - 1.64 (10H, m), 1.46 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.29 (1H, dd), 1.21 - 0.88 (7H, m)。
実施例6
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、中間体10、塩化プロピオニルおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 678 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.66 (1H, t), 6.16 (1H, s), 4.57 (1H,m), 3.78 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.02 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.27 (1H, dd), 1.16 - 1.04 (95H, m), 1.01 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 678 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.66 (1H, t), 6.16 (1H, s), 4.57 (1H,m), 3.78 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.02 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.27 (1H, dd), 1.16 - 1.04 (95H, m), 1.01 (3H, s)。
実施例7
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、中間体10、塩化プロピオニルおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, m), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 3.70 (2H, q), 3.00 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (1H, qd), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.13 - 1.92 (5H, m), 1.82 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.28 (1H, dd), 1.17 (6H, m), 1.00 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, m), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 3.70 (2H, q), 3.00 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (1H, qd), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.13 - 1.92 (5H, m), 1.82 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.28 (1H, dd), 1.17 (6H, m), 1.00 (3H, s)。
実施例8
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
本化合物を、中間体10、2−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 686 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.17 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.74 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 4.08 (2H, s), 3.70 (2H, q), 3.47 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.93 (6H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.18 - 1.04 (73H, m), 1.01 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
APCI-MS m/z: 686 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.17 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.74 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 4.08 (2H, s), 3.70 (2H, q), 3.47 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.93 (6H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.18 - 1.04 (73H, m), 1.01 (3H, s)。
実施例9
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
本化合物を、中間体10およびシクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 690 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.68 (1H, t), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.03 (1H, d), 2.95 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.92 (5H, m), 1.84 (1H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.31 - 0.91 (11H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 690 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.68 (1H, t), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.03 (1H, d), 2.95 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.92 (5H, m), 1.84 (1H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.31 - 0.91 (11H, m)。
実施例10
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
本化合物を、中間体10、シクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例1に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 683 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, t), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, s), 3.69 (2H, q), 3.03 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 (1H, m), 2.09 - 1.90 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.33 (43H, s), 1.28 (1H, dd), 1.20 - 0.87 (11H, m)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
APCI-MS m/z: 683 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, t), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, s), 3.69 (2H, q), 3.03 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 (1H, m), 2.09 - 1.90 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.33 (43H, s), 1.28 (1H, dd), 1.20 - 0.87 (11H, m)。
実施例11
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
撹拌している中間体15(25mg、40μmol)のジクロロメタン(2ml)およびトリエチルアミン(200μl)溶液に、2−ブロモアセトニトリル(14.5mg、120μmol)を室温で添加し、撹拌を一夜続けた。混合物を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル(2ml)/水(0.5ml)に溶解し、生成物をを分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、2mg(8%)の所望の生成物を白色固体として得た。
APCI-MS m/z: 660 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.23 (4H, t), 6.14 (2H, s), 5.65 (1H, br.s), 4.57 (1H, d), 4.17 (2H, d), 3.79 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.72 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, dd), 2.07 - 1.92 (3H, m), 1.83 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.47 (1H, m), 1.32 (43H, s), 1.26 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.10 (1H, m), 1.01 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 660 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.23 (4H, t), 6.14 (2H, s), 5.65 (1H, br.s), 4.57 (1H, d), 4.17 (2H, d), 3.79 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.72 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, dd), 2.07 - 1.92 (3H, m), 1.83 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.47 (1H, m), 1.32 (43H, s), 1.26 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.10 (1H, m), 1.01 (3H, s)。
実施例12
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、中間体18およびブロモフルオロメタンから、実施例11に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 721 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.69 - 7.52 (4H, m), 6.16 (1H, s), 4.94 (1H, m), 4.56 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.52 - 3.35 (2H, m), 3.24 - 2.92 (4H, m), 2.77 - 2.31 (11H, m), 2.16 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.48 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.27 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.13 - 1.03 (2H, m), 1.01 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 721 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.69 - 7.52 (4H, m), 6.16 (1H, s), 4.94 (1H, m), 4.56 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.52 - 3.35 (2H, m), 3.24 - 2.92 (4H, m), 2.77 - 2.31 (11H, m), 2.16 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.48 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.27 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.13 - 1.03 (2H, m), 1.01 (3H, s)。
実施例13
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
中間体22(100mg、0.17mmol)をCH2Cl2(10ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.115ml、0.83mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下氷浴で冷却しながら、塩化プロピオニル(0.064ml、0.74mmol)を添加した。混合物を約10分間撹拌し、N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.042ml、0.33mmol)を10分間後添加した。110μlのDMF中ブロモフルオロメタンの40%溶液を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をCH2Cl2(50ml)に溶解した。有機相を0.5M HCl(50ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をアセトニトリル/水(5ml/1ml)に溶解し、得られた溶液を分取HPLC(MeCN 35%−85%、70%、TFAで溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、14mg(12%)の所望の化合物を固体として得た。
APCI-MS m/z: 693 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.78 - 7.54 (3H, m), 6.02 - 5.66 (3H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, d), 3.07 - 2.99 (1H, m), 2.85 - 2.78 (1H, m), 2.63 - 2.52 (1H, m), 2.50 - 2.39 (4H, m), 2.27 - 1.94 (8H, m), 1.92 - 1.81 (1H, m), 1.73 - 1.62 (1H, m), 1.56 - 1.46 (1H, m), 1.40 - 1.32 (4H, m), 1.24 - 1.15 (4H, m), 1.00 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 693 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.78 - 7.54 (3H, m), 6.02 - 5.66 (3H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, d), 3.07 - 2.99 (1H, m), 2.85 - 2.78 (1H, m), 2.63 - 2.52 (1H, m), 2.50 - 2.39 (4H, m), 2.27 - 1.94 (8H, m), 1.92 - 1.81 (1H, m), 1.73 - 1.62 (1H, m), 1.56 - 1.46 (1H, m), 1.40 - 1.32 (4H, m), 1.24 - 1.15 (4H, m), 1.00 (3H, s)。
実施例14
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
本化合物を、実施例13の方法に従い、中間体22および2−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。
APCI-MS m/z: 700 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.83 (1H, d), 7.77 - 7.53 (3H, m), 6.01 - 5.98 (1H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (4H, m), 3.21 (1H, d), 3.03 - 2.94 (1H, m), 2.84 - 2.77 (1H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 2.48 - 2.35 (4H, m), 2.26 - 1.96 (8H, m), 1.93 - 1.82 (1H, m), 1.70 - 1.61 (1H, m), 1.57 - 1.47 (1H, m), 1.43 - 1.35 (4H, m), 1.21 - 1.14 (4H, m), 1.02 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート
APCI-MS m/z: 700 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.83 (1H, d), 7.77 - 7.53 (3H, m), 6.01 - 5.98 (1H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (4H, m), 3.21 (1H, d), 3.03 - 2.94 (1H, m), 2.84 - 2.77 (1H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 2.48 - 2.35 (4H, m), 2.26 - 1.96 (8H, m), 1.93 - 1.82 (1H, m), 1.70 - 1.61 (1H, m), 1.57 - 1.47 (1H, m), 1.43 - 1.35 (4H, m), 1.21 - 1.14 (4H, m), 1.02 (3H, s)。
実施例15
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
本化合物を、実施例13の方法に従い、中間体26、2−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから出発して製造した。
APCI-MS m/z: 727 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.98 - 7.96 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.78 - 7.56 (3H, m), 6.08 (1H, s), 5.85 (2H, m), 4.75 - 4.43 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3.90 - 3.60 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.10 - 2.97 (2H, m), 2.73 - 2.60 (1H, m), 2.51 - 1.79 (12H, m), 1.68 - 1.45 (5H, m), 1.02 (3H, s)。
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
APCI-MS m/z: 727 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.98 - 7.96 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.78 - 7.56 (3H, m), 6.08 (1H, s), 5.85 (2H, m), 4.75 - 4.43 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3.90 - 3.60 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.10 - 2.97 (2H, m), 2.73 - 2.60 (1H, m), 2.51 - 1.79 (12H, m), 1.68 - 1.45 (5H, m), 1.02 (3H, s)。
中間体27
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
2Lフラスコに、(−)−デキサメサゾン酸(92.31g、243.93mmol)、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(11.28g、12.20mmol)、トルエン(1000mL)およびエタノール(300mL)を仕込み、混合物を、55psiの圧力下、50時間、50℃で加熱した。溶媒を加圧下に除去し、残留物をEtOH(2×250mL)と2回共蒸発させた。ジクロロメタン1.2Lを添加し、スラリーをロータリーエバポレーターで一夜撹拌した。濾過し、3回ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させて、86.5gの固体物質を得た。NMRは、10%程度の未反応出発物質と約1.5mol%の触媒を示した。86.5gの上記不純生成物を同じ触媒組成で、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(1.5g、1.62mmol)を用いて、50℃で、55psiの圧力下、さらに30時間水素化した。溶媒を加圧下に除去し、残留物をEtOH(2×250mL)と2回共蒸発させた。ジクロロメタン1.2Lを添加し、スラリーを1時間撹拌し、濾過し、3回ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させて、79.4gのジ−ヒドロ生成物を得た。
HPLC純度約92%。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS M/z: 381.2 [MH+]。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
HPLC純度約92%。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS M/z: 381.2 [MH+]。
5L 5首リアクターフラスコ(オーバーヘッドスターラー、温度計および滴下漏斗を備える)中、上記ジ−ヒドロ生成物(79.4g、208.70mmol)を、DMF(620mL)に溶解し、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(67.7g、417.40mmol)を少しずつ添加した。最後の添加時に、さらに100mLのDMFを使用して容器を濯ぎ、混合物を室温で一夜撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム含有ガストラップをリアクターに接続し、H2S(g)を60分間導通し、撹拌をさらに60分間続けて、水(2L)を反応混合物に添加した。25〜30℃の温度を維持しながら、2N HCl(水性、600mL)を滴下し、反応混合物を60分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、一夜空気乾燥させ、2日間、60℃で真空乾燥させて、82.8gのチオ酸を白色固体として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS M/z: 397.0 [MH+]
撹拌している水素化ナトリウム(160g、3994.80mmol)のTHF(3000mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、上記工程からのチオ酸(158.4g、399.48mmol)を、20分間かけて少しずつ添加し、その間温度を25℃未満に維持した。
反応混合物を15℃に冷却し、ギ酸エチル(1614mL、19973.98mmol)を、最初の2〜300mLの間は注意しながら添加した。5時間撹拌後、反応混合物を、1M NaOH(1500mL)の慎重な添加によりクエンチした。水性相を回収し、有機相をさらに2×750mLの1M NaOHで抽出した。合わせたアルカリ性水性相を2×1.5LのTBMEで洗浄した。水性相を5N HClを、冷却しながら少しずつ添加してpH3〜4に酸性化した。撹拌を1時間続け、濾過し、幾分かの水で洗浄し、乾燥させた。固体を少量のTBMEで洗浄し、再び真空下50℃で乾燥させて、102.5g(60%)の表題化合物を得た。
APCI-MS M/z: 425.0 [MH+]. 1H NMR (400.0 MHz, cdcl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
反応混合物を15℃に冷却し、ギ酸エチル(1614mL、19973.98mmol)を、最初の2〜300mLの間は注意しながら添加した。5時間撹拌後、反応混合物を、1M NaOH(1500mL)の慎重な添加によりクエンチした。水性相を回収し、有機相をさらに2×750mLの1M NaOHで抽出した。合わせたアルカリ性水性相を2×1.5LのTBMEで洗浄した。水性相を5N HClを、冷却しながら少しずつ添加してpH3〜4に酸性化した。撹拌を1時間続け、濾過し、幾分かの水で洗浄し、乾燥させた。固体を少量のTBMEで洗浄し、再び真空下50℃で乾燥させて、102.5g(60%)の表題化合物を得た。
APCI-MS M/z: 425.0 [MH+]. 1H NMR (400.0 MHz, cdcl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
中間体28
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
中間体28を、中間体23中間体27から出発して、について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 411.1 [MH+]。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
APCI-MS M/z: 411.1 [MH+]。
中間体29
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
中間体29を、中間体1から出発して、中間体27について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 393.3[MH+]。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−2−ホルミル−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボチオS−酸
APCI-MS M/z: 393.3[MH+]。
中間体30
(2Z,6アルファ,11ベータ,17アルファ)−11,17−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチリデン)−6−メチル−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボチオS−酸
中間体30を、(6アルファ,11ベータ,17アルファ)−11,17−ジヒドロキシ−6−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸から出発して、中間体27について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 407.3 [MH+]。
(2Z,6アルファ,11ベータ,17アルファ)−11,17−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチリデン)−6−メチル−3−オキソアンドロスト−4−エン−17−カルボチオS−酸
APCI-MS M/z: 407.3 [MH+]。
実施例22
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
(i) 中間体27(1.274g、3mmol)および3−ヒドラジニル安息香酸(0.456g、3.00mmol)を、酢酸(15mL)および水(3mL)の混合物中、一夜、室温で添加した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、乾燥させた。得られた生成物(1.128g;(70%収率)を次工程に使用した。
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
(ii) 上記工程(i)からの生成物(1.128g、2.09mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、褐色溶液を得て、それを0℃に冷却した。混合物にトリエチルアミン(1.157ml、8.35mmol)を添加し、粘性沈殿が形成された。
次いで、2−メトキシアセチルクロライド(0.702g、6.47mmol)のアセトン(5ml)溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。N1−エチル−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.688ml、4.38mmol)を添加し、混合物をさらに10分間、0℃で撹拌した。ブロモフルオロメタン(0.353g、3.13mmol)のDMF(28重量%、1.26g)溶液を添加し、冷却浴を外し、混合物を室温で一夜撹拌した。EtOAc(100ml)を添加し、混合物を水性HCl(0.5M、2×100ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体(1.192gの粗生成物、89%収率)を得た。これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
次いで、2−メトキシアセチルクロライド(0.702g、6.47mmol)のアセトン(5ml)溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。N1−エチル−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.688ml、4.38mmol)を添加し、混合物をさらに10分間、0℃で撹拌した。ブロモフルオロメタン(0.353g、3.13mmol)のDMF(28重量%、1.26g)溶液を添加し、冷却浴を外し、混合物を室温で一夜撹拌した。EtOAc(100ml)を添加し、混合物を水性HCl(0.5M、2×100ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体(1.192gの粗生成物、89%収率)を得た。これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
(iii) 撹拌している工程(ii)の粗生成物(200mg、0.31mmol)のNMP(5ml)溶液に、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(199mg、0.88mmol)、続いて(S)−2−アミノプロパンアミドヒドロクロライド(38.6mg、0.31mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.159ml、0.93mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(50ml)を添加し、有機相を水性1M NaHCO3、0.5M HCl、および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、半分取HPLC(Kromasilカラム、メタノール/水)で精製した。HPLC精製を、溶離剤としてMeCN/水を使用して繰り返した(50から90%への勾配)。37mg(17%)の所望の化合物を得た。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
実施例25−29、41−43、45−47
実施例25−29、41−43、45−47の化合物は、中間体27から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例25−29、41−43、45−47の化合物は、中間体27から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例32−36、44
実施例32−36、44の化合物は、中間体28から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例32−36、44の化合物は、中間体28から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例39−40、48−52
実施例39−40、48−52の化合物は、中間体29から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例39−40、48−52の化合物は、中間体29から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例23−24、30−31、37−38
実施例23−24、30−31、37−38の化合物は、中間体30から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例23−24、30−31、37−38の化合物は、中間体30から出発して、実施例22に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例53
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
(i) 撹拌している中間体28(0.747g、1.82mmol)の酢酸(15ml)および水(3ml)溶液に、酢酸ナトリウム(0.149g、1.82mmol)、続いて(R)−1−(3−ヒドラジニルベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキサミド(0.452g、1.82mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を水(100ml)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、直接次工程に使用した。
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート
(ii) 撹拌している上記工程からの生成物およびトリエチルアミン(0.227ml、1.64mmol)のDCM(20ml)溶液を、アルゴン下、0℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロライドのDCM溶液(20ml)を添加した。混合物を1時間撹拌した。N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.157ml、1.23mmol)を添加した。撹拌を0℃で続け、反応をLC−MSでモニターし、ジアセチル化生成物が消失した後(30分間)、ヨウ化メチルのDCM(20ml)溶液を添加した。冷却浴を外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、分液漏斗に移し、HCl(1M、水性、100ml)で洗浄した。水性層をDCM(100ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗生成物を褐色油状物として得て、それを固化させた(4.273g 粗生成物)。それをEtOAcに溶解し、シリカゲル(約60g)を添加し、溶媒を除去した。得られたプラグをシリカゲルカラムの頂部に置き、生成物をn−ヘプタン/EtOAc混合物(1:1)で溶出した。生成物含有フラクションを回収し、溶媒を除去し、黄色固体(1.21g)を得た。それをMeCN/水混合物から再結晶化して、薄黄色結晶性物質、809mgを得た。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.62 - 7.47 (4H, m), 6.91 (1H, s), 6.24 (1H, d), 5.37 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 3.66 - 3.50 (2H, m), 3.35 (1H, d), 3.05 - 2.95 (1H, m), 2.81 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.40 - 2.29 (5H, m), 2.27 - 1.58 (11H, m), 1.43 (4H, m), 1.25 (3H, d), 1.14 - 1.01 (2H, m), 0.94 (3H, s), 0.92 (2H, m). APCI-MS m/z: 705 [MH+]。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.62 - 7.47 (4H, m), 6.91 (1H, s), 6.24 (1H, d), 5.37 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 3.66 - 3.50 (2H, m), 3.35 (1H, d), 3.05 - 2.95 (1H, m), 2.81 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.40 - 2.29 (5H, m), 2.27 - 1.58 (11H, m), 1.43 (4H, m), 1.25 (3H, d), 1.14 - 1.01 (2H, m), 0.94 (3H, s), 0.92 (2H, m). APCI-MS m/z: 705 [MH+]。
実施例54−55
実施例54−55の化合物は、中間体28から出発して、実施例53に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例54−55の化合物は、中間体28から出発して、実施例53に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
実施例56
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
(i) 撹拌している中間体24(3.38g、8.57mmol)の酢酸(30ml)および水(6mL)溶液に、(R)−1−(3−ヒドラジニルベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキサミド(中間体3に準じて製造、3.72g、10.28mmol)および酢酸カリウム(1.682g、17.13mmol)を添加した。混合物を水(200ml)に注ぎ、沈殿を濾別した。4.828gの固体を回収した。それをさらに精製せずに次工程に使用した。
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート
(ii) 上記工程(i)で得られた生成物(971mg、1.60mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(649mg、4.00mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。硫化水素(1.60mmol)を、撹拌している溶液を通して5分間バブリングし、密閉フラスコ中、撹拌を室温で10分間続けた。混合物を氷(150ml)および水性HCl(20ml、2M)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した;形成された幾分かの不溶性物質を除去した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、暗黄色油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
(iii) 撹拌している先の工程の生成物およびトリエチルアミン(0.134ml、0.96mmol)のDCM(20ml)溶液を、アルゴン下、0℃で撹拌し、メトキシアセチルクロライドのDCM溶液(20ml)を添加した。混合物を1時間撹拌した。N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.092ml、0.72mmol)を添加した。撹拌を0℃で続け、反応をLC−MSによりモニターした。ジアセチル化生成物が消失した後(30分間)、ヨウ化メチルのDCM溶液(20ml)を添加した。冷却浴を外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、分液漏斗に移し、HCl(1M、水性、100ml)で洗浄した。水性層をDCM(100ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗生成物を褐色油状物として得て、それを固化させた(4.273g 粗生成物)。それをEtOAcに溶解し、シリカゲル(約60g)を添加し、溶媒を除去した。得られたプラグをシリカゲルカラムの頂部に置き、生成物をn−ヘプタン/EtOAc混合物(1:1)で溶出した。生成物含有フラクションを回収し、溶媒を除去して、黄色固体(1.21g)を得た。それをMeCN/水混合物から再結晶化して、薄黄色結晶性物質、809mg。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.53 (4H, ddd), 6.92 (1H, s), 6.23 (1H, d), 5.42 (1H, s), 4.80 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.07 (2H, dd), 3.67 - 3.50 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.33 (1H, d), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.61 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.30 - 2.02 (6H, m), 1.93 - 1.43 (6H, m), 1.40 (3H, s), 1.32 (1H, s), 0.95 (3H, s). APCI-MS m/z: 709 [MH+]。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.53 (4H, ddd), 6.92 (1H, s), 6.23 (1H, d), 5.42 (1H, s), 4.80 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.07 (2H, dd), 3.67 - 3.50 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.33 (1H, d), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.61 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.30 - 2.02 (6H, m), 1.93 - 1.43 (6H, m), 1.40 (3H, s), 1.32 (1H, s), 0.95 (3H, s). APCI-MS m/z: 709 [MH+]。
ヒトグルココルチコイド受容体(GR)アッセイ
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットを利用する。本アッセイ技術は、蛍光偏光に基づく。本キットは、組み換えヒトGR(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneTM標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。GRおよびStabilizing Peptide試薬を−70℃で貯蔵し、GS Redは−20℃で貯蔵する。1M DTT(Panvera, Part number P2325, −20℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814, 最初は−70℃で貯蔵するが、一度溶かしたら室温で貯蔵)もまた本キットに含まれる。全ての試薬について凍結/融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、100mMリン酸カリウム、200mMモリブデン酸ナトリウム、1mM EDTAおよび20%DMSOを含む。
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットを利用する。本アッセイ技術は、蛍光偏光に基づく。本キットは、組み換えヒトGR(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneTM標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。GRおよびStabilizing Peptide試薬を−70℃で貯蔵し、GS Redは−20℃で貯蔵する。1M DTT(Panvera, Part number P2325, −20℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814, 最初は−70℃で貯蔵するが、一度溶かしたら室温で貯蔵)もまた本キットに含まれる。全ての試薬について凍結/融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、100mMリン酸カリウム、200mMモリブデン酸ナトリウム、1mM EDTAおよび20%DMSOを含む。
100%DMSO中の試験化合物(1μL)および対照(1μL)を、黒色ポリスチレン384ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。0%対照は100%DMSOであり、100%対照は10μM デキサメサゾンであった。背景溶液(8μL;アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、DTTおよび氷冷MQ水)を背景ウェルに添加した。GS Red溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、DTT、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全ウェルに添加した。GR溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、DTT、GRおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で、室温で2時間インキュベートした。プレートを、Analyst plate reader (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光を読み取ることができる他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長530nm、放出波長590nmおよびダイクロイックミラー561nm)。IC50値をXLfit model 205を使用して計算しており、表1に示す。
Claims (15)
- 式
X1、X2、X3、X4およびX5は、各々独立してCHまたは窒素原子であるが、2個を超えるX1、X2、X3、X4およびX5が同時に窒素原子とはなり得ず;
nは0または1であり;
R1はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり;
R2は−C(O)NR7R8であり;
R3aは水素原子またはメチル基であり、そしてR3bは水素またはフッ素原子であり;
R4は−C(O)−Y−CH(R11)−R9または−C(O)−CH(R11)−Y−R9であり;
R5はヒドロキシル、−OCH2SCH3、−O−C(O)−R10、−O−C(O)−NH−R10、−O−C(O)−O−R10または−O−C(O)−S−R10であり;
R6は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシルまたはメチル基であり;
R7は水素原子またはC1−C6アルキル基であり、そしてR8は水素、C1−C6アルキル(場合によりシアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)C1−C6アルキル、−NR13C(O)NR14−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、−CO2R21、−S(O)R22、−SO2R23、−NR24−C(=Z)−NR25R26(式中、Zは酸素またはN−CNである)、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系で置換されていてよく、該環系自体、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、−C(O)NR15R16、または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系(場合により、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であるかまたは
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、S(O)mおよび酸素から独立して選択される1個以上のさらなる環ヘテロ基を含んでよい、3〜8員の飽和または部分的に飽和の飽和乾式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−C(O)NR17R18およびC1−C6アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−C6アルコキシまたは−C(O)NR19R20で置換されていてよい)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい;但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない
(i)該ヘテロ環式環が飽和されており、SOまたはSO2環ヘテロ基が存在するかまたは(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき、
mは0、1または2であり;
Yは酸素または硫黄原子または基>NHであり;
R9は水素、ハロゲン、シアノ、−S−CN、−C(O)N(R12)2、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル(場合により−OC(O)CH3で置換されていてよい)、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−C(O)−S−C1−C6アルキル、−C(=CH2)−O−CH2OCH3、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C7シクロアルキルであり、後4者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルカルボニルオキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R10はC1−C6アルキル(場合によりハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルカルボニルオキシまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよい)または3〜10員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり、この環系は、場合により、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)C1−C6アルキルアミノ、(ジ)C1−C6アルキルアミノおよびフェニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてよく;
R11は水素原子またはメチル基であり;
各R12は独立して水素原子またはメチル基であり;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20の各々は独立して水素原子またはC1−C6アルキル基であり;
R21、R24、R25およびR26の各々は独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル基であり;そして
R22およびR23の各々は独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルまたは5〜6員飽和または不飽和ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - X1、X2、X3、X4およびX5が、各々CHである、請求項1に記載の化合物。
- R3aが水素原子であり、そしてR3bが水素またはフッ素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が−C(O)−Y−CH(R11)−R9である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Yが酸素または硫黄原子である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R9が水素、ハロゲン、シアノ、−S−CN、−C(O)N(R12)2、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル(場合により−OC(O)CH3で置換されていてよい)、C1−C2アルキルカルボニルオキシ、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキルチオ、−C(O)−S−C1−C2アルキル、−C(=CH2)−O−CH2OCH3、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C6シクロアルキルであり、後4者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルカルボニルオキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R9が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R5がヒドロキシルまたは−O−C(O)−R10である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R10が場合によりC1−C2アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルキル、またはシクロプロピル、オキサゾリル、インダゾリル、テトラヒドロフラニルまたはフラニル環である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R7が水素原子またはメチル基であり、そしてR8が場合によりメトキシで置換されているC1−C2アルキル、−CONH2、−CONCH3、メチルチオまたはピリジル基であるか、またはR8がジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチルまたはテトラヒドロフラニルであるか;または
R7およびR8がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含んでよい5〜6員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環が場合により−C(O)NR17R18で置換されていてよい、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−7−{3−[(2−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−7−{3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)カルバモイル]フェニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、または
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−[3−(エチルカルバモイル)フェニル]−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル(2R)−テトラヒドロフラン−2−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1R)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−(3−{[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−5,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−7−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシアセテート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−1−{[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1−[(メチルスルファニル)カルボニル]−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−1−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−10b−フルオロ−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−7−(3−{[(2R)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−7−[3−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルプロパノエート、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(i) 式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物そのまたは酸付加塩を反応させるか;または
(ii) R4が−C(O)−Y−CH(R11)−R9であり、そしてYが硫黄原子であるとき、式(IV)
の化合物と、式(V)
R9−CH(R11)−L
〔式中、Lは脱離基であり、そしてR9およびR11は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか;または
(iii) 式(VI)
の化合物と、式(VII)
HNR7R8
〔式中、R7およびR8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ;
その後、場合により次の工程
・ 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の1つ以上を行う工程を含む、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531852A (ja) * | 2013-09-25 | 2016-10-13 | ヴァン アンデル リサーチ インスティテュート | 非常に強力なグルココルチコイド |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008306593C1 (en) * | 2007-10-04 | 2012-10-04 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3, 2-C] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
KR20100102121A (ko) * | 2007-12-20 | 2010-09-20 | 아스트라제네카 아베 | 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제로서 작용하는 스테로이드 유도체 |
UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
CA2839703A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Amgen Inc. | Trpm8 antagonists and their use in treatments |
MY157429A (en) | 2011-06-24 | 2016-06-15 | Amgen Inc | Trpm8 antagonists and their use in treatments |
US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
US10954265B2 (en) * | 2016-10-14 | 2021-03-23 | Van Andel Research Institute | Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids |
WO2024159212A1 (en) * | 2023-01-27 | 2024-08-02 | University Of South Florida | Compositions and methods of treating respiratory syncytial virus |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004528354A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-09-16 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、17α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの17β−カルボチオ酸エステル誘導体 |
WO2006108572A2 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Glaxo Group Limited | Novel crystalline pharmaceutical product |
JP2010540612A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | グルココルチコイド活性を有するステロイド[3,2−c]ピラゾール化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3129218A (en) * | 1961-11-01 | 1964-04-14 | Merck & Co Inc | 2-alkoxymethylene steroids of the androstane and pregnane series |
US3072639A (en) * | 1962-03-05 | 1963-01-08 | Merck & Co Inc | 16-oxygenated-4-pregneno-[3, 2-c] pyrazoles and process of preparing them |
US3364203A (en) * | 1965-09-09 | 1968-01-16 | Syntex Corp | 6, 7-methylene and 6, 7-halomethylene pyrazole pregnanes and processes for their preparation |
US3471477A (en) * | 1967-10-18 | 1969-10-07 | Syntex Corp | 6-gem-difluoro (3,2-c) and (2,3-d) pyrazole steroids |
DE2727367A1 (de) * | 1977-06-14 | 1979-01-04 | Schering Ag | Neue kortikoide |
DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004528354A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-09-16 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、17α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの17β−カルボチオ酸エステル誘導体 |
WO2006108572A2 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Glaxo Group Limited | Novel crystalline pharmaceutical product |
JP2010540612A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | グルココルチコイド活性を有するステロイド[3,2−c]ピラゾール化合物 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 14, JPN5010013358, 1994, pages 293 - 299, ISSN: 0002854023 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, JPN5010013357, 2006, pages 3454 - 3458, ISSN: 0002854021 * |
CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 34, no. 4, JPN6014029127, 1986, pages 1613 - 1618, ISSN: 0002854018 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, no. 2, JPN6014029128, 1975, pages 168 - 172, ISSN: 0002854019 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, JPN5010013355, 2002, pages 5397 - 5405, ISSN: 0002854020 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, JPN5010013352, 1964, pages 352 - 355, ISSN: 0002854022 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016531852A (ja) * | 2013-09-25 | 2016-10-13 | ヴァン アンデル リサーチ インスティテュート | 非常に強力なグルココルチコイド |
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