MX2011010263A - Derivados nuevos de tipo amida de compuestos de [3,2-c] pirazol esteroideos con actividad glucocorticoide. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde n, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, R3a, R3b, R4, R5 R6 son tal como se definen en la descripción, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

DERIVADOS NUEVOS DE TIPO AMIDA DE COMPUESTOS DE [3,2-C] PIRAZOL ESTEROIDEOS CON ACTIVIDAD GLUCOCORTICOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides , procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico, en particular para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los glucocorticosteroides (GC) que tienen propiedades antiinflamatorias son conocidos y ampliamente utilizados para el tratamiento de enfermedades tales como artritis inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artropatía psoriática) , otras enfermedades reumatoides tales como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, vasculitis, incluida la arteritis temporal y la poliarteritis nodosa, enfermedad intestinal inflamatoria tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades pulmonares tales" como asma y enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, así como también muchas otras afecciones tales como polimialgia reumática. Los GC también se han utilizado ampliamente debido a sus propiedades inmunosupresoras en la prevención y el tratamiento de rechazo REF: 223965 de transplantes. Finalmente, los GC se han utilizado por sus efectos antitumorales en distintas malignidades.

Los GC actúan vía receptores de glucocorticoides (GR) específicos que son miembros de una superfamilia de receptores nucleares. La unión a ligandos promueve la dimerización de los receptores, la unión a ADN y la activación transcripcional . Este mecanismo de la acción de los GC se encuentra bien definido in vitro y es fundamental para la regulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y la gluconeogénesis , así como también la transcripción de genes antiinflamatorios tales como proteína cinasa fosfatasa-1 activada por mitógenos (MKP-1) e inhibidor de proteasa leucocitaria secretoria (SLPI) in vivo.

El receptor unido a ligando también es capaz de suprimir la transcripción de genes de forma independiente a la dimerización, interfiriendo con la actividad de los factores de transcripción, tales como AP-1 y NFkB, cuyo papel es fundamental en la reacción inflamatoria.

Luego de la unión al ligando, el GR se desplaza del citoplasma de la célula al núcleo y se une a elementos de respuesta a los glucocorticoides en regiones reguladoras de genes objetivo. El GR activado recluta entonces co-factores, incluida la proteína 1 que interactúa con el receptor de glucocorticoides (GRIP-1) y el co-activador 1 del receptor de esteroides (SRC1) . Estas proteínas accesorias se unen al receptor y enlazan el GR con la maquinaria de transcripción general para impulsar la transcripción a genes objetivo.

Los efectos de los glucocorticoides sobre la transcripción pueden ser mediados no solo por la unión directa del GR activado al ADN objetivo, homodimerización y reclutamiento de co-activadores (lo que se conoce como "transactivación"), sino también por la interferencia del GR con otra función del factor de transcripción, incluyendo AP-1 y NFkB, mediante complej ación con estos otros factores de transcripción y evitando que se unan a sus genes objetivo, lo que conduce a la represión de los genes normalmente regulados hacia arriba por AP-l o NFkB (lo que se conoce como "transrepresión") . Estas dos formas de actividad de los receptores son disociables y los efectos negativos sobre la actividad de NFkB pueden retenerse en ausencia de transactivación. Aparentemente, la transrepresión es en gran medida responsable de mediar la actividad antiinflamatoria terapéuticamente deseable del GR. Curiosamente, el valor de CI50 para la inhibición de AP-1 o NFkB (0,04 nM) es menor que el valor de CE50 para la activación de genes objetivo (5 nM) y aun así con frecuencia se necesitan dosis altas de GC para tratar pacientes con enfermedades inflamatorias. Una explicación es que la citocinas expresadas en el sitio de inflamación pueden inducir una resistencia a los glucocorticoides relativa, por ejemplo mediante la activación de AP-1 o NFkB. Esto es importante, ya que muchas citocinas pro- inflamatorias producen señales mediante la activación de NFkB y se cree que una importante acción antiinflamatoria de los GC es mediada por una acción de NFkB opuesta.

La Solicitud de Patente Japonesa Publicada No. 60067495 describe ciertos pregnenopirazoles como agentes antiinflamatorios .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula en donde X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa independientemente CH o un átomo de nitrógeno, siempre que no más de dos de X1, X2, X3, X4 y X5 simultáneamente puedan representar un átomo de nitrógeno; n es 0 o 1 ; R1 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi ; R2 representa -C(0)NR7R8; R3a representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo y R3b representa un átomo de hidrógeno o flúor; R4 representa -C (0) -Y-CH (R11) -R9 o -C (0) -CH (R11) -Y-R9 ; R5 representa hidroxilo, -OCH2SCH3í -0-C(0)-R10, -0-C(0)-NH-R10, -0-C(0) -0-R10 u -0-C (0) -S-R10 ; R6 representa un átomo de halógeno o hidrógeno o un grupo metilo o hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci - C6 y R8 representa hidrógeno, alquilo C!-C6 (opcionalmente sustituido por ciano, hidroxilo, alcoxi Ci - C6 , haloalcoxi Ci -C6, -NR13R14, -C (0)NR13R14, -NR13C (O) alquilo Ci - C6 , -NR13C (O) NR14 -alquilo d- C6 , alquil Ci - C6 tio, -C02R21, -S(0)R22, -S02R23, -NR4-C( = Z) -NR25R26 en donde Z es oxígeno o N-CN, o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido por uno o más sust ituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo Ci - C6 , alcoxi Ci - C6 , alcoxi Ci - C6 alquilo Ci -C6, trifluorometilo y trifluorometoxi) , -C (O) NR15R16 , o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo Ci - C6 , alcoxi Ci -C6 , alcoxi Cx-C<¡ alquilo Ci - C6 / trifluorometilo y trifluorometoxi , o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heterogrupos adicionales en el anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, S(0)m y oxígeno, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, hidroxilo, -C (0) NR17R18 y alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxi Ci-C6 o -C (0) NR19R20) , con la condición de que el anillo heterocíclico debe sustituirse a menos que (i) el anillo heterocíclico esté saturado y haya un heterogrupo SO o S02 del anillo presente, o (ii) el anillo heterocíclico esté parcialmente saturado; m es 0, 1 o 2; Y representa un átomo de azufre u oxígeno o un grupo > H; R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -S-CN, C(0)N(R12) 2, alcoxi - s carbonilo, alquil C±-C6 carbonilo (opcionalmente sustituido por -0C(0) CH3) , alquil Ci-C3 carboniloxi, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6 tio, -C (0) -S-alquilo Ci-C6, -C (=CH2) -0-CH2OCH3, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C7, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, hidroximetilo, alcoxi C1-C4 y alquil C1-C4 carboniloxi ; R10 representa alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4, alquil C1-C carboniloxi o cicloalquilo C3-C7) o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros el cual puede sustituirse opcionalmente por al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxilo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, mercapto, alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, haloalquilo x-C , hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, alquil C!-C6 tio, alquil Ci-C6 sulfinilo, alquil Ci-C6 sulfonilo, alquil Ci-C6 carbonilo, alquil Ci-C6 carboniloxi, alcoxi Ci-C6 carbonilo, amino ( -NH ) , carboxamido (-C0NH2), (mono) alquil Ci-C6 amino, (di) alquil Ci-C6 amino y fenilo; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada R12 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada R13, R14 , R15, R16, R17, R18, R19 y R20 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6; cada R21, R24, R25 y R26 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7; y cada R22 y R23 independientemente representa un alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 o un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el contexto de la presente descripción, a menos que se indique de otra forma, un grupo sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo o un resto alquilo, alquenilo o alquinilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de restos/grupos alquilo Ci-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3 -metil - 1 -butilo , 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Ejemplos de restos/grupos alquenilo C2-C6 incluyen etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1 , 3 -butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1 , 4 -pentadienilo y 1-hexadienilo . Ejemplos de restos/grupos alquinilo C2-C6 incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.

Un grupo enlazante alquileno, alquenileno o alquinileno puede ser cíclico, lineal o ramificado y puede contener, por ejemplo, hasta un total de ocho átomos de carbono. Ejemplos de grupos enlazantes alquileno Cx-C6 incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1, 2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2-etiletileno, 1- , 2- o 3-metilpropileno y 1-, 2- o 3-etilpropileno grupos enlazantes alquenileno C2-C6 que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles incluyen vinilideno, etenileno (vinileno) , propenileno, metiletenileno, 1-propenilideno, 2-propenilideno, 3-metilpropenileno, 3-etilpropenileno, 1, 3-dimetilpropenileno, 2,3-dimetilpropenileno, 3 , 3-dimetilpropenileno, 3-etil-l-metilpropenileno, 1 , 3 , 3-trimetilpropenileno y 2,3,3-trimetilpropenileno; y grupos enlazantes alquinileno C2-C6 que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples incluyen etinileno, propinileno y 2 -butinileno .

Un resto/grupo sustituyente haloalcoxi C1-C6 o haloalquilo Ci-C6 comprenderá al menos un átomo de halógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de halógeno, ejemplos de los cuales incluyen trifluorome ilo, trifluorometoxi o pentafluoroetilo .

Un resto/grupo sustituyente hidroxialquilo Ci-C6 comprenderá al menos un grupo hidroxilo, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo, ejemplos de los cuales incluyen -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH2OH, -CH (OH) CH20H, CH(CH3)0H y -CH(CH2OH)2. Los grupos alquilo en un resto/grupo dialquil Ci-C6 amino/ pueden ser iguales o diferentes entre sí.

En las definiciones de R8 y R10, el sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. Un sistema de anillo insaturado estará parcial o totalmente insaturado. Se aplican comentarios similares con respecto al grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros en las definiciones de R22 y R23.

Con el fin de evitar dudas, deberá entenderse que las definiciones de los restos/grupos heterocíclicos en la fórmula (I) no pretenden incluir estructuras inestables ni ningún enlace 0-0, 0-S o S-S y que un sustituyente , si está presente, puede unirse a cualquier átomo del anillo adecuado.

Cuando cualquier grupo o resto químico en la fórmula (I) se describe como opcionalmente sustituido, podrá apreciarse que el resto o grupo puede ser insustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes especificados. Se apreciará que el número y naturaleza de los sustituyentes se seleccionará de forma tal de evitar combinaciones estéricamente indeseables .

Lo siguiente es una representación de la fórmula (I) en donde los átomos de carbono del anillo han sido enumerados de 1 a 17 : La línea punteada entre los carbonos 6 y 7 del anillo indica un enlace carbono-carbono opcional. De esta forma puede haber un enlace simple o doble entre los carbonos 6 y 7 del anillo en la fórmula (I) .

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen la siguiente estructura: En la fórmula (I), X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa CH (para formar un anillo fenilo) o, de forma alternativa, uno o dos de X1, X2, X3, X4 y X5 adicionalmente pueden representar un átomo de nitrógeno (por ejemplo para formar un anillo piridilo, pirazinilo o piridazinilo) .

En una modalidad de la invención, X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa CH.

En otra modalidad, uno de X1, X2, X3, X4 y X5 representa un átomo de nitrógeno y los otros representan CH.

En una modalidad adicional, X2 y X3 cada uno representa un átomo de nitrógeno y X1, X4 y X5 cada uno representa CH, o, X3 y X4 cada uno representa un átomo de nitrógeno y X1, X2 y X5 cada uno representa CH, o X1 y X4 cada uno representa un átomo de nitrógeno y X2, X3 y X5 cada uno representa CH, o X2 y X5 cada uno representa un átomo de nitrógeno y X1, X3 y X4 cada uno representa CH.

En una modalidad de la invención n es 0.

De esta forma, en un aspecto, X1, X2, X3, X4 y Xs cada uno representa CH y n es 0.

En otro aspecto, X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa independientemente CH o un átomo de nitrógeno, siempre que al menos uno y no más de dos de X1, X2, X3, X4 y X5 simultáneamente representen un átomo de nitrógeno y n es 0 o 1.

En otro aspecto, X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa independientemente CH o un átomo de nitrógeno, siempre que solamente uno de X1, X2, X3, X4 y X5 represente un átomo de nitrógeno y n sea 0.

R1 representa un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo metilo o metoxi .

En una modalidad de la invención, R1 representa un átomo de flúor, cloro o bromo, particularmente un átomo de flúor.

R2 representa -C(0)NR7R8.

En un aspecto, R2 está unido a X2 o X4 cuando X2 o X4 es CH.

En un aspecto de la invención, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 o C1-C4 o C1 - C2 , preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R8 representa hidrógeno, alquilo Ci-C6 o x~ o Cj.-C2 [opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que se seleccionan independientemente de ciano, hidroxilo, alcoxi Cx-C6 o o Ci-C2, haloalcoxi d-C6 o C1-C4 o Ci-C2, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -NR13C (O) alquilo Ci-C6 O C1-C4 o C1 - C2 , -NR13C(0)NR14- alquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 tio, -C02R21, -S(0)R22, -S02R23, -NR24-C( = Z) -NR25R26 en donde Z es oxígeno o N-CN, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros (por ejemplo 3, 4, 5 o 6 a 7, 8, 9 o 10 miembros) , estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , ciano, hidroxilo, alquilo C -C6 o CI-CÍ o Ci-C2, alcoxi Cx-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C3 (tal como metoxialquilo Ci-C3 o etoxialquilo Ci-C6) , trifluoromet ilo y trifluorometoxi] , -C(0)NR15R16, o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros (por ejemplo 3, 4, 5 o 6 a 7, 8, 9 o 10 miembros) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , ciano, hidroxilo, alquilo Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2, alcoxi Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6 (por ejemplo metoxialquilo Cj.-C6 o etoxialquilo Ci-C6) , trifluorometilo y trifluorometoxi .

El sistema de anillo heterocíclico comprenderá al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) que se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que pueden utilizarse, que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo bicíclicos) en los cuales los dos o más anillos están fusionados, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo , fenilo, pirrolidinilo , dioxidotetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo , diazabiciclo [2 , 2 , 1] hept-2 -ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, oxazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo) , 2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo , triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.

Sistemas de anillo preferidos incluyen dioxidotetrahidrotiofenilo, ciclopentilo, piridilo y tetrahidrofuranilo .

En una modalidad, R8 representa alquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 [opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi Ci-C6 o C1-C1 o Ci-C2, -C (0)NR13R14, alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 tio, o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente] o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente.

En otra modalidad, R8 representa alquilo i-C2 opcionalmente sustituido por un grupo metoxi, -C0NH2, -C0NCH3, metiltio o piridilo, o R8 representa dioxidotetrahidrotiofenilo , ciclopentilo o tetrahidrofuranilo .

En otra modalidad, R8 representa alquilo Ci-C6 o C!-C4 o C1-C2 [opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, -C (0)NR13R14 o alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-Ca tio] o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente.

En otra modalidad, R8 representa alquilo Ci-C2 opcionalmente sustituido por un grupo metoxi , -CONH2 o metiltio, o R8 representa dioxidotetrahidrotiofenilo .

De forma alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más (por ejemplo uno o dos) heterogrupos adicionales en el anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, S(0)m y oxígeno, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , que se seleccionan independientemente de oxo, hidroxilo, -C(0)NR17R18 y alquilo ±-Ce o Ci-C4 o C1-C2 (opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 o -C (O) NR19R20) , con la condición de que el anillo heterocíclico debe sustituirse a menos que (i) el anillo heterocíclico esté saturado y haya un heterogrupo SO o S02 del anillo presente, o (ii) el anillo heterocíclico esté parcialmente saturado.

De esta forma, si se aplica una o más de las condiciones (i) a (ii) precedentes, entonces el anillo heterocíclico formado por R7 y R8 puede estar insustituido o sustituido. Si no se aplica ninguna de las condiciones (i) a (ii) precedentes, entonces el anillo heterocíclico estará sustituido.

Ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 8 miembros incluyen morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3 -pirrolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo y tiomorfolinilo .

En una modalidad, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heterogrupos adicionales en el anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno y oxígeno, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, hidroxilo, -C(0)NR17R18 y alquilo Ci-C6 o Ci-C4 o C.-C2 (opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Cx-C2 o -C (O) NR19R20) , con sujeción a la condición anterior.

En otra modalidad, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno (por ejemplo pirrolidinilo o morfolinilo) , estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por -C (0) NR17R18 (por ejemplo -C0NH2) , con sujeción a la condición anterior.

En una modalidad de la invención R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R3b representa un átomo de hidrógeno .

En otra modalidad de la invención R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b representa un átomo de hidrógeno.

En otra modalidad de la invención R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b representa un átomo de flúor.

R4 representa -C (0) -Y-CH (R11) -R9 o -C (O) -CH (R11) -Y-R9 , preferiblemente -C (O) -Y-CH (R11) -R9.

R5 representa hidroxilo, -OCH2SCH3, -0-C(0)-R10, -0-C(0)-NH-R10, -0-C (0) -0-R10 u -0-C (0) -S-R10 , en particular un grupo hidroxilo u -0-C(0)-R10 y R6 representa un átomo de hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo metilo o hidroxilo, particularmente un átomo de hidrógeno o grupo metilo.

En una modalidad, R5 representa un grupo -0-C (0) -R10 y Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

En otra modalidad, R5 representa un grupo -0-C(0)-R10 y R6 representa un átomo de hidrógeno.

Y representa un átomo de azufre u oxígeno o un grupo >NH, particularmente un átomo de azufre u oxígeno.

R9 representa hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , ciano, -S-CN, -C(0)N(R12) 2, alcoxi Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2 carbonilo, alquil Ci~C6 o Ci-C4 o Ci-C2 carbonilo (opcionalmente sustituido por -OC(0)CH3), alquil Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2 carboniloxi, alcoxi Ci-C6 o Ci-C4 o C1 - C2 , alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 tio, -C (O) -S-alquilo Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2, -C(=CH2) -0-CH2OCH3, alquilo Ci-C6 o d-C4 o C1 - C2 , alquenilo C2-C6 o C2-C4, alquinilo C2-C6 o C2-C4 o cicloalquilo C3-C7 o C5-C6, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo, ciano, hidroximetilo, alcoxi C1-C4 o C1 - C2 y alquil C1-C4 o Ci-C2 carboniloxi.

En una modalidad de la invención, R9 representa hidrógeno, halógeno (particularmente flúor) , ciano, -S-CN, -C(0)N(R12)2, alcoxi Ci-C2 carbonilo, alquil Ci-C2 carbonilo (opcionalmente sustituido por -0C(0)CH3), alquil Ci-C2 carboniloxi, alcoxi Cx-C2, alquil Ci-C2 tio, -C (O) -S-alquilo C1 - C2 , -C(=CH2) -0-CH2OCH3í alquilo d-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o cicloalquilo C3-C6, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (particularmente flúor o cloro) , hidroxilo, ciano, hidroximetilo, alcoxi C1-C4 (particularmente metoxi) y alquil C1-C4 carboniloxi (particularmente metilcarboniloxi ) .

En otra modalidad de la invención, R9 representa hidrógeno, halógeno (particularmente flúor) , ciano, metilo, hidroximetilo o metilcarbonilo .

R10 representa alquilo Ci-C6 o Cx-C o Ci-C2 (opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente , por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente, que se selecciona de halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo) , alcoxi C1-C4 o C1.-C2, alquil C1-C4 o C1-C2 carboniloxi y cicloalquilo C3-C7 o C5-C6, ) , o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros (por ejemplo 3, 4, 5 o 6 a 7, 8, 9 o 10 miembros) opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) que se selecciona de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), carboxilo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, mercapto, alquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alquenilo C2-C6 o C2-C4, haloalquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, hidroxialquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o C!-C2, haloalcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci~C2, alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 tio, alquil C;L-C6 o C1-C4 o Ci-C2 sulfinilo, alquil Ci-Ce o Ci-C4 o Ci-C2 sulfonilo, alquil Ci-Ce o C1-C4 o Ci-C2 carbonilo, alquil Ci-C6 o C!-C4 o Ci-C2 carboniloxi, alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 carbonilo, amino, carboxamido, (mono) alquil Ci-C6 o C1-C o Ci-C2 amino, (di) alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 amino y fenilo.

En una modalidad, R10 representa alquilo C1.-C4 o C1-C3 o Ci-C2 (opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente , por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente, que se selecciona de halógeno (particularmente flúor) , alcoxi Ci-C2, alquil Ci-C2 carboniloxi o cicloalquilo C5-C6 ) o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente.

El sistema de anillo heterocíclico comprenderá al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) que se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que pueden utilizarse, que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo bicíclicos) en los cuales los dos o más anillos están fusionados, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, diazabiciclo [2 , 2 , 1] hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, oxazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1 , 2 , 3 -1iadiazolilo) , 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, indazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.

Los sistemas de anillo preferidos incluyen tiadiazolilo, furanilo, tiazolilo, ciclopropilo , ciclobutilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, indazolilo, tetrahidropiranilo y pirrolilo .

Los sustituyentes preferidos en el sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros incluyen grupos sustituyentes alquilo, alcoxi y ciano .

En una modalidad de la invención, R10 representa un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3, 4 o 5 a 6, 7 u 8 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, carboxilo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, mercapto, alquilo Ci-C6 o Ci-C4 o Ci-C2, alquenilo C2-C6 o C2-C4, haloalquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci- C2, hidroxialquilo Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alcoxi C!-C6 o C1-C4 o Ci-C2, haloalcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2, alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 tio, alquil Ci-C6 o C1-C4 o C!-C2 sulfinilo, alquil Ci-C6 o C1-C4 o C!-C2 sulfonilo, alquil C!-C6 o C!-C4 o Ci-C2 carbonilo, alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 carboniloxi, alcoxi Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 carbonilo, amino, carboxamido, (mono) alquil Ci-C6 o C!-C4 o Ci-C2 amino, (di) alquil Ci-C6 o C1-C4 o Ci-C2 amino y fenilo.

En otra modalidad, R10 representa un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros tal como un anillo tiadiazolilo, furanilo, tiazolilo, indazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, isoxazolilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o pirrolilo, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente uno o dos, sustituyentes independientemente) que se selecciona de ciano, alquilo Ci-C4 (particularmente metilo) y alcoxi Ci-C4 (particularmente metoxi) .

En otra modalidad, R10 representa alquilo C1-C4 o C1-C3 o Ci-C2 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C2 (por ejemplo metoximetilo) , o un anillo ciclopropilo, oxazolilo, indazolilo, tetrahidrofuranilo o furanilo.

En una modalidad adicional, R10 representa alquilo C1-C4 o C1-C3 o Ci-C2 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C2 (por ejemplo metoximetilo) , o un anillo ciclopropilo, oxazolilo o furanilo.

En una modalidad de la invención, R11 representa un átomo de hidrógeno.

Ejemplos de compuestos de la invención incluyen: (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil ) carbamoil] fenil } - 10a, 12a-dimetil -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil-7 - (3 - { [2- (metilsulfañil ) etil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopen a [5,6] nafto [1 , 2 - f] indazol - 1- il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 7 - (3 - { [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7- (3 - { [2- (metilsulfañil ) etil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a , 10b, 11 , 12 , 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3- { [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil } fenil) - 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluororaetil) sul anil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 7 - (3 - { [2- (metilsulfañil ) etil] carbamoil } fenil ) - 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - 1- il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil ) carbamoil] fenil } -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2-f] indazol - 1 - il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil } -7-{3-[(l,l-dioxidotetrahidrotiofen-3 - il) carbamoil] fenil } -11-hidroxi- 10a, 12a-dimetil-l, 2 , 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- (3 - { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1 ,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 ,12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2- Carbamoilpirrolidin-1- il] carbonil } fenil ) -1-{ [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, y (IR, 3aS, 3bS, 10aS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-1- il] carbonil } fenil ) -10b- fluoro- 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -7- (3 - { [ (2R) -2 - Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil) - 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10,10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS,3bS, 10aS, 10bR, US, 12aS) - 7- {3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1- { [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS , 11S , 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a , 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, 10aS( lObR, US, 12aS) -7-(3-{ [(lS)-2-Amino-l-metil- 2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -lOb-fluoro- 1-{ [ ( fluorometil ) sulfanil] -carbonil } - 11-hidroxi -2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 ,3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidro-ciclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7-(3-{[(lS)-2-Amino- 1-metil- 2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5, 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - l-il propanoato , (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS , 11S , 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( IR) -2 - Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil ) -1-{ [ (fluorometil) sulfañil] carbonil } - 11-hidroxi- 5 , 10a, 12a-trimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12,12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 -f ] indazol -1- il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{[(lS)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil) -lOb-fluoro-1 -{ [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a , 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{ [(lR)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil) -lOb-fluoro-1 -{ [ ( fluorometil ) -sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a , 12a-trimetil-1, 2 , 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- [3- (Etilcarbamoil ) fenil] -lOb-fluoro-1- { [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimet il -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 10b-Fluoro-l - { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2, 10a, 12a- trimetil-7- [3- (metilcarbamoil) fenil] -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{[(lR)-2- Araino- l-metil-2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -10b-fluoro- 1 - { [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, HS,12aS)-7-{3-[ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5 , 10a, 12a-trimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1 , 2 - f] indazol - l-il (2R) -tetrahidrofuran-2 -carboxilato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} ^1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5 , 10a, 12a-trimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol -l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (IR) -2-Amino- 1-metil-2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) - 10b-fluoro-1-{ [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a- dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, 10bR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7- [3- (metilcarbamoil ) fenil] -1, 2,3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS,3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-{3- [(2-Amino-2-oxoetil ) (metil ) carbamoil] fenil } -lOb-fluoro- 1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2-f] indazol - 1 - il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (1S) -2-Amino- 1-met il -2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -10b- fluoro- 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} - 11-hidroxi - 10a , 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7 - (3 - { [2 - (metilamino) -2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a , 10b, 11, 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil } -1- { [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5 , 10a, 12a-trimetil- 1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b , 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) - 7 - { 3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5, 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- {3- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] -fenil} -1,2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - 1- il 1 , 3 -oxazol-4 -carboxilato, (lR,3aS,3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Fluorometil ) sulfanil] carbonil } - 11-hidroxi - 10a , 12a-dimetil -7- {3- [ (3R) -tetrahidrofuran-3 -ilcarbamoil] fenil} -l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, 10aS, 10bR, 11S, 12aS) -7 - {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil } -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2, 10a, 12a-trimetil-1,2, 3,3a,3b,4,5,7,10, 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-1- il] carbonil } fenil ) -10b- fluoro- 1-{ [ (f luorometil ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 ,3, 3a, 3b, 4, 5, , 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol- 1 - il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-7- {3- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] fenil} -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7 - {3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1- { [ (f luorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, 10aS, 10bR, US, 12aS) - 7- {3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfañil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1,2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -10b-Fluoro-l- { [ (fluorometil ) sulfañil] carbonil } - ll-hidroxi-2 , 10a , 12a-trimetil- 7 - { 3 - [ (piridin- 3 -ilmetil ) carbamoil] fenil } -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2- Carbamoilpirrolidin-1- il] carbonil } fenil) -10b- fluoro- 1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2, 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) - 7-(3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -11-hidroxi-l- { [ (2-hidroxietil) sulfanil] carbonil} -10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato , (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) - 7 - (3 - { [ ( 2R) - 2 - Carbamoilpirrolidin-1-il] carbonil } fenil ) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il 1, 3 oxazol-4-carboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil - 1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il 1,3 oxazol-4-carboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil } - 11 -hidroxi - 10a , 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - 1-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil -7- {3 - [ (piridin-3 -ilmetil) carbamoil] fenil } - 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol -1-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -10b- fluoro- 11 - hidroxi-lOa, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfañil ) carbonil] -1,2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S , 12aS) r7- (3 - { [ (2R) -2-Carbaraoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) - 1-{ [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -10b-fluoro-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l, 2 , 3 , 3a , 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclo-penta [5,6] nafto [1 , 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato , (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7 - (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -10b-fluoro-1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -10b-fluoro-11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfañil) carbonil] -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiace o, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -10b-fluoro-ll-hidroxi- 10a, 12a-dimetil-l, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiaceta o, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S , 12aS) -7 - ( 3 - { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -lOb-fluoro-11-hidroxi-1- { [ (2-hidroxietil) sulfanil] carbonil} -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2- Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -lOb-fluoro-11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfañil) carbonil] -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - 1 - il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -10b-fluoro-ll-hidroxi-lOa, 12a dimetil-1 , 2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12, 12a-tetradecahidro-ciclopenta [5 , 6] nafto [1 , 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{[(2R)-2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -10b-fluoro- 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7,10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS , 11S , 12aS) -7- [3-(Ciclopentilcarbamoil) fenil] -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos .

Debe notarse que cada uno de los compuestos químicos de la lista precedente representa un aspecto particular e independiente de la invención.

La presente invención adicionalmente proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define anteriormente que comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R3a, R3b, R4 , R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) o una sal de adición de ácido (por ejemplo sal clorhidrato) del mismo en donde n, R1, R2, X1, X2, X3, X4 y X5 son tal como se definen en la fórmula (I) ; o (ii) cuando R4 representa -C (0) -Y-CH (R11) -R9 e Y representa un átomo de azufre, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde n, X1, X2, X3, X4, X5, R1 , R2 , R3a, R3b, R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (V), R9-CH (R11) -L, en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno) y R9 y R11 son tal como se definen en la fórmula (I) ; o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde n, X1, X2, X3, X4, X5, R1 , R3a, R3b, son tal como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (VII) , HNR7R8, en donde R7 y R8 son tal como se definen en la fórmula (I) ; y opcionalmente a partir de entonces llevar a cabo uno o más de los siguientes procedimientos : • convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) •eliminar todo grupo protector •formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El proceso (i) anterior se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de un disolvente orgánico tal como mezcla de ácido acético/agua a temperatura ambiente (20°C) o, de forma alternativa, en presencia de un disolvente orgánico tal como etanol a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente (20°C) a 90°C. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo un acetato de metal alcalino tal como acetato de potasio .

El proceso (ii) anterior se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de un disolvente orgánico tal como diclorometano, N, N-dimetilformamida o acetona en presencia de una base (por ejemplo base de Hunig o una base de metal alcalino tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio) a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 25°C a 35°C.

El proceso (iii) anterior se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de un disolvente orgánico tal como N, N-diisopropiletilamina, por ejemplo, a temperatura ambiente. De forma ventajosa, puede utilizarse un agente de acoplamiento, por ejemplo tetrafluoroborato de 2- (1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametilisouronio .

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) en donde Y' representa un átomo de azufre u oxígeno y R3a, R3b, R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (II) , con un compuesto de la fórmula (V) anterior opcionalmente seguido por reacción con una amina de fórmula (XI) , R9-CH(R1:l)-NH2, para obtener compuestos de fórmula (II) en donde R4 es -C(O) -Y-CHÍR11) -R9 en donde Y es NH, o con R9-Y-CH (R11) -L1 (fórmula XIA) , en donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno) y R9 y R11 son tal como se definen en la fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (X) en donde R5 es distinto de hidroxilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en donde R3a, R3b, R6 e Y' son tal como se definen en la fórmula (X), con L2-CH2SCH3 (fórmula XV), L2-C(0)-R10 (fórmula XVI), L2-C(0) -NH-R10 (fórmula XVII), L2-C (O) -O-R10 (fórmula XVIII) o L2-C(0) -S-R10 (fórmula XIX) en donde L2 representa un grupo saliente y R10 es tal como se define en la fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (XII) (siendo un compuesto de fórmula (X) en donde R5 es hidroxilo) en donde Y' es azufre pueden prepararse haciendo reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (XII) en donde Y' es oxígeno con sulfuro de hidrógeno de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (XII) en donde Y' es oxígeno pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) en donde R3a, R3b y R6 son tal como se definen en fórmula (XII) , con formiato de metilo o etilo en presencia una base tal como hidruro de sodio, en forma análoga al método descrito en el artículo publicado por Wuest, F. et al., Steroids, 68 (2003), 177-191.

Los compuestos de fórmula (XIII) que contienen un enlace doble carbono-carbono en la posición 6,7 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) en donde R3a, R3b y R6 son tal como se definen en la fórmula (XIII) , mediante la introducción de un grupo protector adecuado en el grupo -C(0)CH2OH, seguido por una reacción de deshidrogenación para formar un enlace doble carbono-carbono en la posición 6,7, seguida por eliminación del grupo protector y finalmente mediante reacción de degradación oxidativa, llevándose a cabo todas estas etapas de reacción de acuerdo con procesos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) tal como se define anteriormente en donde Y' es oxígeno con un compuesto de fórmula (III) tal como se define anteriormente, seguido por reacción con sulfuro de hidrógeno para convertir Y' de oxígeno a azufre de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en donde Y' es oxígeno con un compuesto de fórmula (III) tal como se define anteriormente, seguido por reacción con sulfuro de hidrógeno para convertir Y' de oxígeno a azufre, opcionalmente seguido por reacción con un compuesto de fórmula (XV) a (XIX) .

Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante procesos análogos a las etapas (i) y (ii) precedentes.

Los compuestos de las fórmulas (III), (V), (VII), (XI), (XIA) , (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) y (XIX) se encuentran comercialmente disponibles, son bien conocidos en la bibliografía o pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas conocidas.

Los expertos en la técnica apreciarán que en los procesos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos mediante grupos protectores. De esta forma, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores.

La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry' , editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis1, 3 edition, T. . Greene y P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience (1999) .

Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato .

Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas y la presente invención abarca todas las formas solvatadas.

Los compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se comprenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluidos atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, incluidos racematos . El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forma un aspecto de la presente invención. Particularmente, son deseables las formas enantiomérica y diastereoméricamente puras.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de glucocorticoides y, por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo: asma, incluso asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por aspirina y AINES) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de toda gravedad, así como otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica ; enfisema; bronquiectasia ; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis de pulmón incluyendo alveolitis criptogénica fibrosante, neumonías idiopáticas intersticiales, terapia anti-neoplásica que complica la fibrosis e infecciones crónicas, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante de pulmón; trastornos vasculares y trombóticos de la vasculatura del pulmón e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias y tos iatrogénica ; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo los resfríos comunes y las infecciones causadas por el virus respiratorio sincitial, influenza, corona virus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito y fotodermatitis ; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de piel, lupus discoide eritematoso, pénfigo, penfigoideo, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilia cutánea, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de eber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas ; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas por fármacos; 3. vista: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afecten la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis ; infecciones incluyendo infecciones virales, fúngicas y bacterianas ; 4. genitourinarias: nefritis incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis ; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis , ooforitis y salpingitis; vulvo vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) ; 5. rechazo al injerto: agudo y crónico luego de, por ejemplo, un transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o luego de una transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto versus huésped; 6. otros trastornos auto- inmunes y alérgicos, incluyendo artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolípido y síndrome de Sézary; 7. oncología: tratamiento de cánceres comunes, incluyendo cáncer de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestinos y colon, estómago, y tumores y malignidades de piel y cerebro que afecten la médula ósea (incluyendo leucemias) y sistemas linfoproliferativos , como linfoma de Hodgkin y de no Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de la enfermedad metastásica y recurrencias tumorales y síndromes paraneoplásicos ; y, 8. enfermedades infecciosas: enfermedades virales tales como verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus de herpes simplex, molusco contagioso, viruela, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , virus del papiloma humano (VPH) , citomegalovirus (CMV) , virus varicela- zóster (WZ) , rinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, para-influenza; enfermedades bacterianas tales como tuberculosis y mycobacterium avium, lepra; otras enfermedades infecciosas, tales como enfermedades fúngicas, clamidia, candida, aspergillus, meningitis criptocócica, pneumocystis carnii, criptosporidiosis , histoplasmosis , toxoplasmosis , infección por trypanosoma y leishmaniasis .

De esta forma, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente para su uso en terapia.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.

En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que se indique específicamente lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.

Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante en el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo o, de otra forma, presentan un riesgo aumentado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquellas que han sido identificadas mediante pruebas genéticas o monitoreo como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o afección.

En particular, los compuestos de la invención (incluidas sales farmacéuticamente aceptables) pueden utilizarse en el tratamiento de asma {tal como arma bronquial, alérgica, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipersensibilidad de la vías respiratorias)}, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o rinitis alérgica.

La invención también proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de contraer una afección o enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo asma o EPOC) que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente.

Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, desde luego, dependiendo del compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de la invención, si se inhala, puede ubicarse en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) . De forma alternativa, si el compuesto se administra oralmente, entonces la dosificación diaria del compuesto de la invención puede ubicarse en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) .

Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse solos pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal (ingrediente activo) de fórmula (I) se encuentra en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en " Pharmaceuticals - The Science of Dosification Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente contendrá de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80%p, aun más preferiblemente de 0,10 a 70%p e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50%p, del ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .

La invención adicionalmente proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo a la piel o al pulmón y/o vías respiratorias) en forma, por ejemplo, de cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y formulaciones de polvo seco; por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler®; o sistémicamente , por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o mediante administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) ; o mediante administración rectal en forma de supositorios .

Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención (es decir, compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden administrarse por inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto preferiblemente se divide finamente. El compuesto dividido finamente preferiblemente tiene un diámetro medio de masa de menos de 10 micrómetros (µp?) , y puede suspenderse en una mezcla propulsora con la ayuda de un dispersante, tal como im ácido graso C8-C2o o sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple y puede ser un inhalador de polvo seco accionado con la respiración .

Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido de la invención con una sustancia portadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido , un alcohol de azúcar u otro poliol. Los portadores aceptables son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. De manera alternativa, el compuesto finamente dividido puede cubrirse con otra sustancia. La mezcla en polvo también puede dispensarse en cápsulas de gelatina dura con la dosis deseada del compuesto activo.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se desintegren durante el procedimiento de inhalación. El polvo en esferas puede utilizarse para rellenar el recipiente del fármaco de un inhalador multidosis, por ejemplo, el conocido como Turbuhaler® en donde una unidad de dosificación mide la dosis deseada que luego es inhalada por el paciente. Con este sistema, el paciente recibe el ingrediente activo, con o sin la sustancia portadora Para la administración oral, el compuesto de la invención puede mezclarse con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina ; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol , una cera, parafina y similares y luego comprimirse en comprimidos. Si se necesitan comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. De manera alternativa, el comprimido puede cubrirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico volátil.

Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto de la invención puede mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol . Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos. Las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención pueden utilizarse para rellenar cápsulas de gelatina dura.

Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden presentarse en forma de jarabes, suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol . Opcionalmente las preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la invención (es decir, compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) también pueden administrarse conjuntamente con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las afecciones anteriores .

La invención, por lo tanto, se refiere además a terapias de combinación en donde un compuesto de la invención o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la invención se administra conjunta o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos para el tratamiento de una o más de las afecciones indicadas.

En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (a modo no taxativo) artritis reumatoide, osteoartritis , asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , psoriasis y enfermedad del intestino inflamatoria, los compuestos de la invención pueden combinarse con los siguientes agentes: agentes antiinflamatorios no esteroideos (de aquí en adelante AINES) incluyendo inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa COX-1 / COX-2 ya sea que se apliquen tópicamente o sistémicamente (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina) ; inhibidores selectivos de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib) ; donantes de óxido nítrico e inhibidores de ciclooxigenasa (CINODs) ; glucocorticosteroides (ya sea que se administren mediante una ruta tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular) ; metotrexato; leflunomida ; hidroxicloroquina; d-penicilamina ; auranofina u otras preparaciones de oro parenteral u oral; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función de la citoquina, (incluyendo agentes que actúan sobre las vías de señalización de la citoquina tales como los moduladores del sistema de SOCS) incluyendo interferones alfa, beta y gama; factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1) ; interleuquinas (IL) incluyendo IL1 a 17 y antagonistas o inhibidores de interleuquina tales como anaquinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-OÍ) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF incluyendo moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina .

Además, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención con un anticuerpo monoclonal que apunta a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab) , MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un modulador de la función del receptor de quimioquina tal como un antagonista de CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8 , CCR9 , CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina- 1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como doxiciclina.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos , un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5 -LO) o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; una N-(5-sustituida) -tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc- butilfenolhidrazonas ; un metoxitetrahigotairano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno -isustituido por piridinilo tal como L-739.010; un compuesto de 2 -cianoquinolina tal como L- 746.530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de leucotrienos (LT) B4 , LTC , LTD4 y LTE4 que se selecciona del grupo que consiste en fenotiazin-3-ls tales como L-651.392; compuestos de amidino tal como CGS-25019C; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina , incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE, incluyendo un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de la isoforma de PDE4D, o un inhibidor de PDE5.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina , acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicado oralmente, tópicamente o parenteralmente .

Adicionalmente , la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista del receptor de histamina tipo 2 gastroprotector.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de histamina tipo 4.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agente vasoconstrictor simpaticomimético agonista del adrenoceptor alfa- 1/alfa-2 , tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina , clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinafriña .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agente anticolinérgico, incluido el antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3 ) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agonista de beta-adrenoreceptor (incluidos los subtipos 1-4 del receptor beta) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o un enantiómero quiral del mismo.

Adicionalmente , la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un agente que modula un receptor de hormona nuclear tal como PPARs.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab) .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y otro agente antiinflamatorio de aplicación sistémica o tópica, tal como talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina , mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina , un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona , metronidazol , una aminoglicosida inhalada; un agente antiviral incluyendo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos tal como didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de la transcriptasa inversa de no-nucleósidos tal como nevirapina o efavirenz .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del beta-adrenoceptor, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de angiotensina-2 ; un agente reductor de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como pentoxifilina ; un trombolítico o un anticoagulante tal como un inhibidor de agregación plaquetaria .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agente del SNC tal como un antidepresivo (como sertralina) , un fármaco anti-Parkinson (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP tal como tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la recaptación de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina y un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico neuronal) o un fármaco anti -Alzheimer como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato.

Adicionalmente , la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención y un agente para el tratamiento de dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de acción periférica o central (por ejemplo, un opidoide o derivado del mismo) , carbamazepina , fenitoína, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol o un agente antiinflamatorio no esteroideo .

Adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente anestésico local de aplicación parenteral o tópica (incluyendo inhalación) tal como lignocaína o un derivado del mismo .

Un compuesto de la invención también puede utilizarse en combinación con un agente anti-osteoporosis , incluido un agente hormonal tal como raloxifeno o un bifosfonato tal como alendronato .

Adicionalmente , la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención junto con un/una: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor de activación de plaquetas (PAF) ; (iii) inhibidor de la enzima de conversión de interleuquina (ICE) ; (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidor de la molécula de adhesión incluyendo un antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidores de cinasa tales como un inhibidor de tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o Imatinib mesilato) , una serina / treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK) , o una cinasa implicada en la regulación del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de ciclinas) ; inhibidor de cinasa MAP; (viii) inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ; (ix) antagonista del receptor quinin-Bi o B2; (x) agente anti-gota, como por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidor de oxidasa de xantina, por ejemplo, alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulf inpirazona y benzbromarona ; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de transformación de crecimiento (TGFE) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) ; (xvii) factor de estimulación de las colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquiquinina Ki y NK3 tal como NKP-608C; SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima de conversión de la TNFOÍ (TACE) ; (xxii) inhibidor de la sintasa inducida de óxido nítrico (iNOS) ; (xxiii) molécula del receptor homólogo quimioatractante expresado en células TH2 (tal como un antagonista de CRTH2) ; (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de receptores similares a Toll (TLR) ; (xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicos tal como P2X7 ; (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción tal como NFkB, API o STATS o (xxviii) un agonista del receptor de glucocorticoides .

En un aspecto adicional la presente invención proporciona una combinación (de dosis fija) (por ejemplo para el tratamiento de EPOC, asma o rinitis alérgica) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente, uno o más agentes seleccionados independientemente de : «Un agonista del adrenoreceptor ß2 selectivo (tal como metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol o indacaterol) ; • un inhibidor de fosfodiesterasa (tal como un inhibidor de PDE4) ; •un inhibidor de proteasa (tal como elastasa de neutrofilo o inhibidor de metaloproteasa de matriz MMP-12) ; •un agente anticolinérgico ; •un modulador de la función del receptor de quimiocina (tal como un antagonista del receptor de CCRl) ; y • un inhibidor de la función cinasa (tal como las cinasas p38 o IKK) ; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente én la presente y una preparación de un segundo ingrediente activo que es: •un agonista del adrenoreceptor ß2 selectivo; •un inhibidor de fosfodiesterasa,· •un inhibidor de proteasa; •un agente anticolinérgico; • un modulador de la función del receptor de quimiocina; o •un inhibidor de la función cinasa; en donde las preparaciones son para la administración simultánea, secuencial o separada a un paciente que lo necesita .

En otro aspecto, la invención también proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente y una preparación de un segundo ingrediente activo que es: •un agonista del adrenoreceptor ß2 selectivo; •un inhibidor de fosfodiesterasa ; •un inhibidor de proteasa; •un agente anticolinérgico; • un modulador de la función del receptor de quimiocina; o •un inhibidor de la función cinasa; e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada a un paciente que lo necesita.

Un compuesto de la invención también puede utilizarse en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento de cáncer, por ejemplo los agentes apropiados incluyen : (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, tal como se emplea en la oncología médica, tal como un agente alquilante (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida , mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato como una fluoropirimidina tal como 5 - fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel) ; un antibiótico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C , dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimitótico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina o un taxoide tal como taxol y taxotere) ; o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, una epipodofilotoxina como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecán y camptotecinas) ; (ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , un subregulador del receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant) , un antiandrógeno (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , un antagonista de LH H o agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol) , un inhibidor de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) y un inhibidor de 5a-reductasa tal como finasterida ; (iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerígenas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador de plasminogeno de urocinasa) ; (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , un inhibidor de la farnesiltransferasa, un inhibidor de tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de cinasa de la familia del EGFR, tal como - (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4 -amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4 -amina (erlotinib, OSI-774) o 6 -acrilamido- - ( 3 -cloro-4 -fluorofenil) -7- (3 -morfolinopropoxi) quinazolin-4 -amina (CI 1033)) , un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos ; (v) un agente antiangiogénico tal como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento endotelial anti-vascular bevacizumab, un compuesto como los que se describen en los documentos WO 97/22596, O 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354) o un compuesto que opera mediante otro mecanismo (por ejemplo, linomida, un inhibidor de la función de integrina a?ß3 o una angiostatina) ; (vi) un agente que produce daños vasculares como combretaetatina A4 o un compuesto revelado en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente utilizado en terapia anti-sentido, por ejemplo, uno dirigido a los objetivos mencionados anteriormente, como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras; (viii) un agente utilizado en un abordaje de terapia génica, por ejemplo, abordajes para el reemplazo de genes aberrantes como el aberrante p53 o aberrante BRCA1 o BRCA2 , abordajes de GDEPT (terapia de profármacos de enzimas dirigidas por genes) como los que emplean citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y abordajes para incrementar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o la radioterapia, como la terapia génica de resistencia a multi-fármacos; o (ix) un agente utilizado en un abordaje de inmunoterapia, por ejemplo, abordajes ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales de los pacientes, como en la transfección con citocinas como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor de estimulación de la colonia de granulocitos-macrófagos, abordajes para disminuir la anergia de las células T, abordajes que utilizan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas con citoquina, abordajes que emplean líneas de células tumorales transfectadas con citocinas y abordajes que emplean anticuerpos anti- idiotípicos .

La presente invención se explicará ahora adicionalmente con referencia a lo siguientes ejemplos ilustrativos en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc acetato de etilo HC1 ácido clorhídrico H2S sulfuro de hidrógeno CH2C12 diclorometano (DCM) DMF N, N-dimetilformamida NaH hidrüro de sodio MgS04 sulfato de magnesio NaN02 nitrito de sodio K2C03 carbonato de potasio SnCl2 cloruro de estaño (II NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH4C1 cloruro de amonio DIEA diisopropiletilamina NMP N-metilpirrolidona DME dimetil éter DMSO dimetilsulfóxido EtOH etanol THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético HCl ácido clorhídrico DCM diclorometano NaHC03 hidrogenocarbonato de sodio Et3N trietilamina MeOH metanol eCN / acetonitrilo CH3CN TBME terc-butil metil éter EDTA ácido etilendiaminatetraacético conc . concentrado TA temperatura ambiente h horas min minutos M molar MS espectrometría de masas APCI método de ionización química atmosférica ESI método de ionización por electropulverización NMR resonancia magnética nuclear SCX extracción en fase sólida con un sorbente de ácido sulfónico HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC-MS cromatografía líquida con detección por espectrometría de masas Métodos generales Los espectros de NMR se registraron en un instrumento Varían Mercury-VX de 300 MHz o un instrumento Varían Inova de 400MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (H 7,26 ppm) , acetona-ds (H 2,05 ppm)., acetonitrilo-d3 (d? 1,94 ppm) o DMSO-d6 (H 2,50 ppm) se utilizaron como referencias internas.

Se utilizó el siguiente método para el análisis por LC/MS : Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; APCI de Masas; Tasa de flujo 0,7 mL/min; Longitud de onda 254 nm; Disolvente A: agua + 0,1% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% TFA; Gradiente 15-95%/B 2,7 min, 95% B 0 , 3 min .

La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck).

Para la HPLC preparativa se utilizó una columna Kromasil KR-100-5-C18 (250 x 20 mm, Akzo Nobel) y mezclas de acetonitrilo/agua (0,1% TFA) a una tasa de flujo de 10 ml/min o una Columna XTerra® Prep MS C18 OBD™, 5µp?, 19 x 50 mm (acetonitrilo/agua/O , 1% NH3) a una tasa de flujo de 20 ml/min. Se utilizó UV=254 nm o 220 nm para la detección.

A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida se encontraban comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de grado de laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron.

Intermediario 1 Ácido (8S, 9S, 10R, 11S, 13 S, 14S, 17R) - 11 , 17 -dihidroxi - 10, 13 -dimetil- 3-oxo-2,3, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17-tetradecahidro- ??-ciclopenta [al fenantreno-17 -carboxí1ico Se agregó una solución de ácido ortoperiódico (21,4 g, 94 mmol) en agua (80 mi) a una solución de (8S, 9S, 10R, US, 13S, 14S, 17R) -11, 17 -dihidroxi - 17 - (2-hidroxiacetil) -10, 13 -dimetil -6 , 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro- ??-ciclopenta [a] fenantren-3 (2H) -ona (17,0 g, 46,9 mmol) en THF (350 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un matraz abierto durante 2 h. La mezcla obtenida se vertió sobre hielo y después de que el hielo se hubo fundido, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar un sólido blanco, que se disolvió en NaOH ac . (1 M, 150 mi). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo y se acidificó con HCl conc . acuoso. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración y se secó en el sínter al aire durante toda la noche para proporcionar 15,51g (95%) del compuesto deseado como un polvo blancuzco. APCI- S m/z: 349 [MH+] . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12,20 (s, 1H) , 5,55 (s, 1H) , 4,74 (s, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 2,43 (m, 3H) , 2,18 (m, 2H) , 2,09 (m, 1H) , 2,00 - 1,44 (m, 6H) , 1,37 (s, 3H) , 1,31 - 1,15 (m, ??) , 0,98 (m, 1H) , 0,89 (s, 3H) , 0,83 (d, 1H) .

Intermediario 2 Ácido (8S,9S,10R,11S, 13S,14S,17R) -2-formil-ll, 17-dihidroxi-lO , 13-dimetil-3-oxo- 2, 3,6,7, 8,9,10,11, 12, 13, 14 ,15, 16, 17- tetradecahidro- 1H-ciclopenta [a] fenantreno-17-carboxílico A una suspensión agitada de hidruro de sodio (5,73 g, 143,5 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral) en THF (100 mi) bajo argón se agregó el intermediario 1 (5,00 g, 14,35 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos se agregó etil formiato (58,4 mi, 717,5 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó ácido fórmico hasta que no se observó más desprendimiento de gas, proporcionando una suspensión espesa. Se agregó solución de NaOH ac . 2M (50 mi) y la mezcla obtenida se agitó durante 10 min. Las capas se separaron, la capa acuosa se acidificó con HC1 conc . ac . y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 5,65 g del compuesto deseado como una espuma amarilla que se solidificó. APCI-MS m/z: 377 [ H+] .

½ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 5,56 (s, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 2,54 - 2,37 (m, 2H) , 2,29 - 2,11 (m, 2H) , 1,96 - 1,78 (m, 2H) , 1,77 - 1,43 (m, 6H) , 1,34 - 1,20 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) , 1,09 - 0,85 (m, 1H) , 0,89 (s, 3H) . APCI-MS m/z: 377 [MH+] .

Intermediario 3 terc-Butil ; 2- (3- (2-metoxietilcarbamoil) fenil) hidrazinacarboxilato A una solución agitada de ácido 3-(2-(terc-butoxicarbonil) hidrazinil) benzoico (505 mg, 2 mmol) en DMF (3 mi) se agregó di ( 1H- imidazol- 1 - il) metanona (811 mg, 5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y a continuación se agregó 2-metoxietanamina (451 mg, 6 mmol) Se continuó agitando durante toda la noche a la misma temperatura. La mezcla resultante se vertió en una solución ac. de HCl (0,5 M, 25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron con Na2S04. El agente de secado se retiró mediante filtración y la solución orgánica se concentró al vacío, lo que resultó en un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de n-heptano/EtOAc, 50 % a 90 %) para proporcionar 446 mg (72 %) del compuesto objetivo como un aceite incoloro que se solidificó lentamente.

APCI-MS m/z: 310 [MH+] .

½ NMR (400 MHz , CDCl3) d 7,30 - 7,19 (3H, m) , 6,95 (1H, ddd) , 6,60 (1H, br.s), 6,53 (1H, br.s), 3,69 (3H, br.s), 3,63 (2H, m) , 3,57 (2H, m) , 3,39 3H, s) , 1,47 (9H, s).

Intermediario 4 3 -Hidrazinil-N- (2 -metoxietil) benzamida A una solución agitada del Intermediario 3 (440 mg, 1,42 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la mezcla resultante se extrajo con agua (25 mi) . El extracto acuoso se volvió alcalino mediante adición de NaOH ac . (40 % p.) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, el agente de secado se filtró y el disolvente se retiró al vacío para obtener 238 mg (80 %) de un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

APCI-MS m/z: 210 [MH+] .

Intermediario 5 Ácido (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1, ll-dihidroxi-7 -{3- [ (2 -metoxietil) carbamoil] fenil)-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4 ,5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12,12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1,2-f] indazol-l-carboxílico A una solución agitada del Intermediario 2 (471 mg, 1,25 mmol) en ácido acético (10 mi) y agua (2 mi) se agregó el intermediario 4 (238 mg, 1,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche y a continuación se vertió en agua (100 mi) . El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó en el sínter al aire para proporcionar 455 mg (73 %) de un sólido amarillo que se utilizó como tal sin purificación adicional.

APCI-MS m/z: 550 [MH+] .

Intermediario 6 S-Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7-{3- [(2- Metoxietil) carbamoil] fenil)-!, ll-dihidroxi-10a, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2 -f] indazol-l-carbotioico A una solución agitada del Intermediario 5 (454 mg, 0,83 mmol) en DMF (5 mi) se agregó di ( 1H- imidazol - 1 - il)metanona (335 mg, 2,07 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h seguido por burbujeo a través de gas sulfuro de hidrógeno a través de la solución agitada durante 5 min. Se continuó agitando durante 10 min adicionales en un matraz sellado y la mezcla se vertió a continuación en una mezcla de hielo (100 g) y HC1 ac . (10 mi, 2 M) . Después de que el hielo se hubo derretido, el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó en un sínter al aire para proporcionar 431 mg (92 ¾) del compuesto deseado como un sólido amarillo.

APCI-MS m/z: 566 [MH+] .

Intermediario 7 terc-Butil 2- (3- (2- (metiltio) etilcarbamoil) fenil) hidrazinacarboxilato El compuesto se preparó a partir de ácido 3- (2- (tere-butoxicarbonil) hidrazinil ) benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 3.

APCI-MS m/z : 326 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,30 (2H, m) , 7,22 (1H, m) , 6,97 (1H, dd) , 6,60 (1H, br.s) , 6,47 (1H, br.s) , 3,66 (2H, q) , 3,17 (1H, br.s) , 2,76 (2H, t) , 2,15 3H, s) , 1,47 (9H, br . s) .

Intermediario 8 3 -Hidrazinil-N- (2- (metiltio) etil) benzamida El compuesto se preparó a partir del Intermediario 7 de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 4. APCI-MS m/z: 226 [MH+] .

Intermediario 9 Acido (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1, ll-dihidroxi-7¦ (3- [ (2- (metiltio) etil) carbamoil] fenil)-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carboxílico El compuesto se preparó a partir del Intermediario 2 y el Intermediario 8 de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 5. APCI-MS m/z: 566 [MH+] .

Intermediario 10 S-Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7-(3- [(2- (metiltio) etil) carbamoil] fenil}-!, ll-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2,3,3a, 3b, 4,5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2 -f] indazol-l-carbotioico El compuesto se preparó a partir del Intermediario 9 de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 6. APCI-MS m/z: 582 [MH+] .

Intermediario 11 Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -7- (3-carboxifenil) 1, ll-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-1-carboxílico El compuesto se preparó a partir del Intermediario 2 y ácido 3-hidrazinilbenzoico de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 5. APCI-MS m/z: 492 [MH+] .

Intermediario 12 Ácido (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- (3 -carboxifenil) -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- (propanoiloxi) -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta[5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carboxílico Una solución agitada del Intermediario 11 (919 mg, 1,87 mmol) y trietilamina (1,16 mi, 8,4 mmol) en diclorometano (25 mi) se enfrió hasta alcanzar 0°C bajo una atmósfera de argón y se agregó una solución de cloruro de propionilo (691 mg, 7,46 mmol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se agregó Ni , Ni , N2-trimet iletano- 1 , 2 -diamina (0,95 mi, 7,46 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla obtenida se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con HC1 ac . (1M, 20 mi) . Se formó un precipitado aceitoso que se recogió, se disolvió en acetonitrilo y se secó con Na2S04. La filtración del agente de secado seguida por la evaporación del disolvente al vacío proporcionó 792 mg del compuesto deseado bruto que se tomó como tal sin purificación adicional. APCI-MS m/ z : 549 [MH+] .

Intermediario 13 Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7-(3- [(2-amino-2- oxoetil) carbamoil] fenil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- (propanoiloxi) -1,2,3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a- tetradecahidrociclopenta [5,6] naf o [1 , 2 - f] indazol- 1-carboxílico A una solución agitada del intermediario 12 (350 mg, 0,64 mmol) en DMF (10 mi) se agregó di ( 1H- imidazol -1 - il ) metanona (259 mg, 1,59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó clorhidrato de 2 - aminoacetamida (212 mg, 1,91 mmol), seguido por triet ilamina (0,5 mi, mmol) y se continuó agitando a la misma temperatura durante toda la noche. La mezcla obtenida se vertió en solución ac . de HC1 (2 M, 100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) y a la capa acuosa remanente se agregó NaCl sat . ac . (50 mi), seguido por extracción con EtOAc (50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (2 mi) /agua (0,5 mi), la solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 102 mg (26 %) del compuesto deseado como un sólido amarillento. APCI-MS m/z: 605 [MH+] .

Intermediario 14 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -7-{3- [ (2-AMINO-2-oxoetil) carbamoil] fenil}-!- { [ (dimetilcarbamoil) sulfañil] carbonil) -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2 - f] indazol-l-il propanoato A una solución agitada del Intermediario 13 (102 mg, 0,17 mmol) en acetona (5 mi) se agregó cloruro de dimetilcarbamotioico (62,5 mg, 0,51 mmol), seguido por trietilamina (51,2 mg, 0,51 mmol), yoduro de sodio (5,06 mg, 0,03 mmol) y agua (0,1 mi) . Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó N,N-dimetilacetamida (1 mi) a la mezcla seguido por una segunda porción de cloruro de dimetilcarbamotioico (62,5 mg, 0,51 mmol) y se continuó agitando durante 24 h adicionales. La solución obtenida se vertió en agua fría (30 mi) , acetona, se retiró al vacío y el precipitado obtenido se recogió mediante filtración y se secó en el sínter al aire para proporcionar 47 mg (40 %) del compuesto deseado como un sólido amarronado.

APCI-MS m/z : 692 [ H+] .

Intermediario 15 S-Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -7-{3- [(2-amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil)-ll-h.idroxi-10a, 12a-dimetil-l- (propanoiloxi) -1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carbotioico A una suspensión agitada del Intermediario 14 (47 mg, 70 pmol) en metanol (2 mi) se agregó carbonato de potasio (18,8 mg, 140 µp???) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución obtenida se vertió en agua fría (20 mi) y se lavó con tolueno (20 mi) . La capa acuosa se acidificó con HC1 ac . (2 M) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ral) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, el agente de secado se filtró y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar 25 mg (59 %) del producto deseado como un aceite marrón. APCI-MS m/z: 621 [MH+] .

Intermediario 16 Ácido (lR>3aS,3bS,10aR,10bS,HS/12aS) -7-{3- [(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) carbamoil] fenil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1- (propanoiloxi) -1,2,3,3a, 3b, 4,5,7,10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carboxílico A lana solución agitada del Intermediario 12 (350 mg, 0,64 mmol) en DMF (5 mi) se agregó di (lH-imidazol-l-il)metanona (259 mg, 1,59 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó 1,1-dióxido de tetrahidrofiofen-3-amina (259 mg, 1,91 mmol) y se continuó agitando a la misma temperatura durante toda la noche. La mezcla se vertió en HC1 ac . (2 M, 100 mi) , se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) , se secaron con Na2S0 , se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El material bruto se disolvió en acetonitrilo (2 mi) /agua (0,5 mi), la solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 110 mg (26 %) del producto como un sólido amarillento. APCI-MS m/z: 666 [MH+] .

Intermediario 17 (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1-{ [ (Dimetilcarbamoil) sulfanil] carbonil}-7-{3- [ (1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) carbamoil] fenil)-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1,2-f] indazol-l-il propanoato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 6 de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 14. APCI-MS m/z: 753 [MH+] .

Intermediario 18 S-Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -7-(3- [(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) carbamoil] fenil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1- (propanoiloxi) -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1,2-f] indazol-l-carbotioico El compuesto se preparó a partir del Intermediario 7 de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 15. APCI-MS m/z: 682 [MH+] .

Intermediario 19 terc-Butil 2- (3-{ [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -hidrazinacarboxilato Se disolvió ácido 3- (2-terc-butoxicarbonil) hidrazinil) benzoico (1,96 g, 7,77 mmol) en NMP (10 mi) y se agregaron hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3 -il ) -1,1,3, 3- tetrametilisouronio (V) (5,91 g, 15,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,1 mi, 23,32 mmol) y (R) -pirrolidina-2 -carboxamida (0,89 g, 7,77 mmol) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante toda la noche, la mezcla se vertió en HC1 acuoso (~0,5 M) y el producto se extrajo con EtOAc (3 veces 100ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso, salmuera y se secaron con Na2S04. El producto bruto (1,3 g) se obtuvo después de la filtración y evaporación del disolvente al vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 293 [MH+] .

Intermediario 20 Ácido 1- [ (3-hidrazinofenil) carbonil] -D-prolinamida trifluoracético Se disolvió el Intermediario 19 (1,3 g, 3,73 mmol) en CH2C12 (30 mi) y TFA (8 mi) y se continuó agitando durante 40 min. a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. Se agregaron CH2C12 y tolueno y la concentración de la solución al vacío proporcionó el producto bruto como un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 249 [MH+] .

Intermediario 21 Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7- (3-f [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil)fenil) -1, ll-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carboxilico A una solución helada agitada del intermediario 20 (1,4 g, 3,73 mmol) en ácido acético (15 mi) y agua (3 mi) se agregó el intermediario 2 (0,93 g, 3,73 mmol) y acetato de potasio (0,73 g, 7,46 mmol) . La mezcla se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas . La mezcla se vertió en agua (200 mi) y el precipitado resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó en el sínter al aire para proporcionar 1,04 g del compuesto deseado como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 589 [MH+] .

Intermediario 22 S-Ácido (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7- (3-{ [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -1, ll-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-l,2,3,3a,3b,4,5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2 -f] indazol-l-carbotioico Se disolvió el Intermediario 21 (1,04 g, 1,77 mmol) en DMF (10 mi) y se agregó di ( 1H- imidazol- 1- il) metanona (0,58 g, 3,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche. Se burbujeó H2S a través de la mezcla durante unos pocos minutos y la mezcla se agitó durante 15 min adicionales. La mezcla se vertió en HC1 1 M y se formó un precipitado amarillo que se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó en el sínter al aire para proporcionar 0,84 g del compuesto deseado como un sólido que se tomó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS m/z : 605 [MH+] .

Intermediario 23 Ácido (8S, 9R, IOS, US, 13S, 14S, 17R) -9-fluoro-11, 17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantreno-17-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 1000 mL se suspendió 2- ( (8S, 9R, IOS, 11S, 13S, 14S, 17R) - 9 - fluoro- 11 , 17 -dihidroxi -10 , 13-dimetil-3-oxo-2 , 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro- ??-ciclopenta [a] fenantren-17-il) -2 -oxoacetato de etilo (Fludrocortisona-21-acetato, 22,8 g, 53,97 mmol) en MeOH (200 mL) y la suspensión se desgasificó con argón. Se agregó hidróxido de sodio 2M (40,5 mL, 80,95 mmol) a la solución y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la solución se agregó HC1 4M (20 mi, 80 mmol) y se retiró MeOH al vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (200 mi), se agregó una solución de ácido ortoperiódico (15,99 g, 70,16 mmol) en agua (40 mi) a temperatura ambiente y la mezcla obtenida se agitó durante 1 hora. Se agregaron 100 mL de agua y el disolvente orgánico se retiró al vacío. Se agregaron 100 mL adicionales de agua al residuo acuoso y el sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2x200 mi) y se secó con aire en el sínter y luego se secó al vacío para proporcionar 20g del compuesto deseado como un sólido blancuzco. APCI-MS m/z: 367 [MH+] .

Intermediario 24 Ácido (8S, 9R, IOS, US, 13S, 14S, 17R, Z) - 9- fluoro- 11, 17 -dihidroxi-2- (hidroximetileno) -10, 13-dimetil-3-oxo- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidro- 1H-ciclopenta [a] fenantreno-17-carboxílico A una suspensión agitada de hidruro de sodio (6,55 g, 272,91 mmol) (10,9 g, suspensión al 60% en aceite mineral) en THF (130 mL) se agregó el intermediario 23 (10 g, 27,29 mmol) en 2-3 porciones seguido por etil formiato (111 mL, 1364,54 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas en una atmósfera de argón. La reacción se aplacó mediante adición cuidadosa de NaOH 2M (50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con 2x20 mL adicionales de NaOH 2M. Las soluciones combinadas acuosas se diluyeron con agua (15 mi) , se lavaron con Et20 (40 mi) y se acidificaron mediante adición de HC1 4M. El producto se extrajo con EtOAc (3x100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar 8,6g del producto deseado como un semi-sólido naranja que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 395 [MH+] .

Intermediario 25 Ácido (lR,3aS>3bS,10aS,10bR,HS,12aS) -7- (3-( [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carboniljfenil) -10b- fluoro-1, 11-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-1-carboxílico El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento para el intermediario 21, comenzando a partir del Intermediario 24 y el intermediario 20. APCI-MS m/z: 607 [MH+] .

Intermediario 26 S-Ácido lr,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,12aS) -7- (3-f [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -lOb-fluoro-1, 11-dihidroxi-10a, 12a-dimetil-l, 2 , 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-carbotioico El compuesto se preparó a partir del Intermediario 25 de acuerdo con el mismo procedimiento que para el intermediario 22. APCI-MS m/z: 623 [MH+] .

Ejemplo 1 (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-7-{3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil)-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7,10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato Una solución agitada del Intermediario 6 (86 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (84 µ?, 0,61 mmol) en DCM (10 mi) se enfrió hasta alcanzar 0°C en una atmósfera de argón y se agregó una solución de cloruro de propionilo (42 mg, 0,46 mmol) en DCM (2 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura, seguido por adición de Ni,-i,N2-trimetiletano-1, 2-diamina (58 µ?, 0,46 mmol) . Se continuó agitando a la misma temperatura durante 30 min. y a continuación se agregó 2 -bromoacetonitrilo (73 mg, 0,61 mmol) . El baño de enfriamiento se retiró y se continuó agitando durante 1 h al tiempo que se entibiaba hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se lavó con HCl ac . (1M, 10 mi) y agua (10 mi) y la capa orgánica se secó con Na2S04. Después de la filtración y evaporación del disolvente al vacío el producto bruto se disolvió en acetonitrilo (2 mi) /agua (0,5 mi) , la solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 12 mg (12 %) del producto deseado como un sólido amarillento.

APCI-MS m/z: 661 [MH+] .

½ MR (400 Hz, CDC13) d 8,05 (1H, s) , 7,83 (1H, d) , 7,58 (3H, m) , 6,98 (1H, br.s), 6,17 (1H, s) , 4,57 (1H, m) , 3,79 (1H, d) , 3,68 (2H, q) , 3,58 (3H, m) , 3,41 (3H, s) , 3,06 (1H, d) , 2,98 (1H, dd) , 2,75 (1H, d) , 2,54 (1H, m) , 2,38 (5H, m) , 2,21 - 1,39 (17H, m) , 1,35 (3H, s) , 1,28 (1H, d) , 1,15 (4H, m) , 1,01 (3H, s) , 0, 99 (1H, m) .

Ejemplo 2 (!R,3aS, 3bS, lOaR, !ObS , 11S , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil)-ll-hidroxi-7-{3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil) - 10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, , 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il El compuesto se preparó a partir del Intermediario 6 y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej emplo 1.

APCI-MS m/z: 654 [MH+] .

"""H NMR (400 MHz , CDC13) d,03 (1H, s), 7,82 (1H, d) , 7,64 - 7,51 (3H, m) , 6,87 (1H, br.s), 6,16 (1H, s) , 5,96 (1H, dd) , 5,70 (1H, dd) , 4,54 (1H, m) , 3,68 (2H, q) , 3,59 (2H, t), 3,40 (3H, s) , 3,05 (1H, d) , 3,00 (1H, m) , 2,53 (1H, d) , 2,47 - 1,40 (17H, m) , 1,34 (3H, s) , 1,28 (1H, m) , 1,22 - 1,06 (4H, m) , 1,00 (3H, s) , 0,98 (1H, m) .

Ej emplo 3 (IR, 3aS, 3bS, !OaR, !ObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluorametil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-7-{3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil)-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4 ,5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 ,12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 6, cloruro de 2 -metoxiacetilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 670 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDC13) d 8,21 (1H, br.s) , 7,92 (2H, br.s), 7,70 - 7,50 (3H, m) , 7,37 (1H, br.s) , 6,17 (1H, s) , 5,96 (1H, dd) , 5,72 (1H, dd) , 4,55 (1H, m) , 4,10 (1H, m) , 4,07 (2H, s) , 3,68 (2H, t) , 3,65 - 3,56 (2H, m) , 3,47 (1H, m) , 3,41 (3H, s) , 3,40 (3H, m) , 3,10 (1H, d) , 3,04 (1H, m) , 2,76 (1H, d) , .2,58 (2H, m) , 2,39 (1H, d) , 2,16 - 1,97 (6H, m) , 1,83 (2H, m) , 1,70 - 1,41 (3H, m) , 1,36 (3H, s) , 1,29 (1H, m) , 1,16 (1H, m) , 1,02 (3H, s) , 0,99 (1H, m) .

Ejemplo 4 (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfañil] carbonil} -ll-hidroxi-7 - (3 - [ (2 -metoxietil) carbamoil] fenil) - 10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 6 y cloruro de ciclopropanocarbonilo y 2 -bromoacetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 673 [MH+] .

½ NMR (400 MHz , CDC13) d 8,13 (1H, s) , 7,87 (1H, d) , 7,64 - 7,51 (3H, m) , 7,14 (1H, br.s), 6,17 (1H, s) , 4,58 (1H, m) , 3,78 (1H, d) , 3,68 (2H, q) , 3,61 (2H, t) , 3,56 (1H, d) , 3,41 (3H, s) , 3,09 (1H, d) , 2,96 (1H, dd),'2,76 (1H, d) , 2,57 (1H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,26 - 1,80 (10H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,47 (2H, m) , 1,36 (3H, s) , 1,28 (1H, m) , 1,20 - 0,90 (7H, m) .

Ejemplo 5 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-7-{3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 6, cloruro de ciclopropanocarbonilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 667 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDC13) d ½ NMR (400 MHz , CDC13) d 8,03 (1H, s) , 7,82 (1H, d) , 7,64 - 7,52 (3H, m) , 6,86 (1H, br.s) , 6,17 (1H, s) , 5,96 (1H, dd) , 5,71 (1H, dd) , 4,57 (1H, m) , 3,68 (2H, q) , 3,59 (2H, t) , 3,40 (3H, s) , 3,05 (1H, d) , 2,98 (1H, m) , 2,75 (1H, d) , 2,53 (1H, m) , 2,34 (1H, d) , 2,19 - 1,64 (10H, m) , 1,46 (2H, m) , 1,34 (3H, s) , 1,29 (1H, dd) , 1, 21 - 0, 88 (7H, m) .

Ejemplo 6 (!R,3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-( [ (Cianometil) sulfanil] carbonil)-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3-{ [2- (metilsulfanil) etil] carbamoil} fenil) -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 10, cloruro de propionilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 678 [MH+] . 1H N R (400 MHz, CDCl3) d 7,93 (1H, s) , 7,76 (1H, d) , 7,66 (1H, m) , 7,55 (1H, t) , 7,47 (1H, s) , 6,66 (1H, t) , 6,16 (1H, s) , 4,57 (lH,m), 3,78 (1H, d) , 3,69 (2H, q) , 3,57 (1H, d) , 3,02 (1H, d) , 2,97 (1H, m) , 2,78 (2H, t) , 2,73 (1H, d) , 2,52 (1H, m) , 2,39 (2H, q) , 2,32 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,14 - 1,93 (6H, m) , 1,82 (1H, m) , 1,64 (2H, m) , 1,47 (2H, m) , 1,33 (3H, s) , 1,27 (1H, dd) , 1,16 - 1,04 (95H, m) , 1,01 (3H, s) .

Ejemplo 7 (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3-{ [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil}fenil) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7 ,10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 10, cloruro de propionilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 670 [MH+] . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7,93 (1H, s) , 7,77 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7,47 (1H, s) , 6,67 (1H, m) , 6,16 (1H, s) , 5,96 (1H, dd) , 5,71 (1H, dd) , 4,57 (1H, d) , 3,70 (2H, q) , 3,00 (2H, m) , 2,78 (2H, t) , 2,74 (1H, d) , 2,51 (1H, m) , 2,39 (1H, qd) , 2,31 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,13 - 1,92 (5H, m) , 1,82 (1H, m) , 1,66 (1H, m) , 1,46 (2H, m) , 1,33 (3H, s) , 1,28 (1H, dd) , 1,17 (6H, m) , 1,00 (3H, s) .

Ejemplo 8 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -1- I { [ (Fluorometil) sulfañil] carbonil) -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3-{ [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil) fenil) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4 ,5, 7 ,10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 10, cloruro de 2 -metoxiacetilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 686 [MH+] .

½ NMR (400 MHz , CDC13) d 7,93 (1H, s), 7,77 (1H, d) , 7,65 (1H, d) , 7,57 (1H, t) , 7,47 (1H, s) , 6,65 (1H, m) , 6,17 (1H, s) , 5,94 (1H, dd) , 5,74 (1H, dd) , 4,57 (1H, m) , 4,08 (2H, s) , 3,70 (2H, q) , 3,47 (3H, s) , 3,03 (2H, m) , 2,78 (2H, t) , 2,73 (1H, d) , 2,51 (1H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,15 - 1,93 (6H, m) , 1,83 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,47 (2H, m) , 1,33 (3H, s) , 1,26 (1H, d) , 1,18 - 1,04 (73H, m) , 1,01 OH, s) .

Ej emplo 9 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -1-( [ (Cianometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3-{ [2- (metilsulfanil) etil] carbamoil} fenil) -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 10 y cloruro de ciclopropanocarbonilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 690 [MH+] . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7,93 (1H, s) , 7,77 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7,47 (1H, s) , 6,68 (1H, t) , 6,17 (1H, s) , 4,58 (1H, d) , 3,77 (1H, d) , 3,69 (2H, q) , 3,57 (1H, d) , 3,03 (1H, d) , 2,95 (1H, m) , 2,78 (2H, t) , 2,74 (1H, d) , 2,52 (1H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,16 (3H, s), 2,15 - 1,92 (5H, m) , 1,84 (1H, m) , 1,72 - 1,63 (2H, m) , 1,47 (1H, m) , 1,33 (3H, s) , 1,31 - 0, 91 (11H, m) .

Ejemplo 10 (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-7- (3-{ [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil) fenil) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7 ,10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 10, cloruro de ciclopropanocarbonilo y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

APCI-MS m/z: 683 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7,93 (1H, s) , 7,77 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7,47 (1H, s) , 6,67 (1H, t) , 6,17 (1H, s) , 5,96 (1H, dd) , 5,71 (1H, dd) , 4,57 (1H, s) , 3,69 (2H, q) , 3,03 (1H, d) , 2,98 (1H, m) , 2,78 (2H, t) , 2,73 (1H, d) , 2,51 (1H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,14 (1H, m) , 2,09 - 1,90 (4H, m) , 1,83 (1H, m) , 1,68 (2H, m) , 1,46 (1H, m) , 1,33 (43H, s) , 1,28 (1H, dd) , 1,20 - 0,87 (11H, m) .

Ejemplo 11 (lR,3aS,3bS/10aR,10bS/llS,12aS) -7-{3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil}-l-{ [ (cianometil) sulfanil] carbonil}- 11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l, 2, 3 , 3a, 3b, , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2 -f] indazol-l-il propanoato A una solución agitada del Intermediario 15 (25 mg, 40 pmol) en diclorometano (2 mi) y trietilamina (200 µ?) se agregó 2-bromoacetonitrilo (14,5 mg, 120 µ?p??) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en acetonitrilo (2 mi) /agua (0,5 mi) y el producto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 2 mg (8 %) del producto deseado como un sólido blanco.

APCI-MS m/z: 660 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,00 (1H, s) , 7,80 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7,46 (1H, s) , 7,23 (4H, t) , 6,14 (2H, s) , 5,65 (1H, br.s) , 4,57 (1H, d) , 4,17 (2H, d) , 3,79 (1H, d) , 3,57 (1H, d) , 3,01 (1H, d) , 2,97 (1H, m) , 2,72 (1H, d) , 2,51 (1H, m) , 2,39 (2H, q) , 2,31 (1H, ra) , 2,11 (1H, dd) , 2,07 - 1,92 (3H, m) , 1,83 (1H, m) , 1,64 (3H, m) , 1,47 (1H, m) , 1,32 (43H, s) , 1,26 (1H, m) , 1,16 (3H, t) , 1,10 (1H, m) , 1, 01 (3H, s) .

Ejemplo 12 (IR, 3aS, 3bS, !OaR, !ObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfanil] carbonil)-7-{3- [ (1, 1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) carbamoil] fenil)-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato El compuesto se preparó a partir del Intermediario 18 y bromofluorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.

APCI-MS m/z: 721 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,10 (1H, s) , 7,85 (1H, dd) , 7,69 - 7,52 (4H, m) , 6,16 (1H, s) , 4,94 (1H, m) , 4,56 (1H, d) , 3,79 (1H, d) , 3,56 (1H, d) , 3,52 - 3,35 (2H, m) , 3,24 -2,92 (4H, m) , 2,77 - 2,31 (11H, m) , 2,16 - 1,93 (6H, m) , 1,82 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,48 (2H, m) , 1,34 (3H, d) , 1,27 (1H, m) , 1,16 (3H, t), 1,13 - 1,03 (2H, m) , 1,01 (3H, s) .

Ejemplo 13 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS) -7- (3-f [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato El Intermediario 22 (100 mg, 0,17 mmol) se suspendió en CH2C12 (10 mi) y se agregó trietilamina (0,115 mi, 0,83 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo argón y se agregó cloruro de propionilo (0,064 mi, 0,74 mmol) . La mezcla se agitó durante 10 min aprox. y se agregó 2-diamina (0,042 mi, 0,33 mmol) y después de 10 min. se agregaron 11° ul de una solución al 40% de bromofluorometano en DMF y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con HC1 0,5 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo / agua (5ml / 1 mi) y la solución resultante se purificó utilizando HPLC preparativa (MeCN 35%-85%, eluido al 70%, TFA) . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 14 mg (12 %) del compuesto deseado como un sólido.

APCI-MS m/z: 693 [MH+] .

½ NMR (400 MHz, CDC13, TFA-d) d 7,95 - 7,93 (1H, m) , 7,84 (1H, d) , 7,78 - 7,54 (3H, m) , 6,02 - 5,66 (3H, m) , 4,75 - 4,48 (2H, m) , 3,90 - 3,59 (2H, m) , 3,22 (1H, d) , 3,07 - 2,99 (1H, m) , 2,85 -2,78 (1H, m) , 2,63 - 2,52 (1H, m) , 2,50 - 2,39 (4H, m) , 2,27 - 1,94 (8H, m) , 1,92 - 1,81 (1H, m) , 1,73 - 1,62 (1H, m) , 1,56 - 1,46 (1H, m) , 1,40 - 1,32 (4H, m) , 1,24 - 1,15 (4H, m) , 1,00 (3H, s) .

Ejemplo 14 (lR,3aS,3bS,10aR,10bS,HS,12aS) -7- (3-( [ (2 ) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carboni1} feni1) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil)-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3 ,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenba [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 13, comenzando a partir del Intermediario 22 y 2 -bromoacetonitrilo .

APCI-MS m/z: 700 [MH+] . 1H NMR (400 MHz, CDC13, TFA-d) d 7,95 - 7,93 (1H, m) , 7,83 (1H, d) , 7,77 - 7,53 (3H, m) , 6,01 - 5,98 (1H, ra), 4,75 - 4,48 (2H, m) , 3,90 - 3,59 (4H, m) , 3,21 (1H, d) , 3,03 -2,94 (1H, m) , 2,84 - 2,77 (1H, m) , 2,65 - 2,54 (1H, m) , 2,48 - 2,35 (4H, m) , 2,26 - 1,96 (8H, m) , 1,93 - 1,82 (1H, m) , 1,70 - 1,61 (1H, m) , 1,57 - 1,47 (1H, m) , 1,43 - 1,35 (4H, m) , 1,21 - 1,14 (4H, m) , 1,02 (3H, s) .

Ejemplo 15 (lR,3aS,3bS,10aS,10bR,HS,12aS) -7- (3-( [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -lOb-fluoro-1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil}-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenba [5,6] nafto [1, 2 -f] indazol-1-il metoxiacetato El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento por ejemplo 13, comenzando a partir del Intermediario 26, cloruro de 2 -metoxiacetilo y bromofluorometano .

APCI-MS m/z: 727 [MH+] . 1H NMR (400 MHz, CDC13, TFA-d) d 7,98 - 7,96 (1H, m) , 7,85 (1H, d) , 7,78 - 7,56 (3H, m) , 6,08 (1H, s) , 5,85 (2H, m) , 4,75 - 4,43 (2H, ra), 4,26 (2H, m) , 3,90 - 3,60 (2H, m) , 3,57 (3H, s) , 3,39 (1H, d) , 3,10 - 2,97 (2H, m) , 2,73 - 2,60 (1H( m) , 2,51 - 1,79 (12H, m) , 1,68 - 1,45 (5H, m) , 1,02 (3H, s) .

Ejemplos 16 a 18 Los compuestos de Ejemplos 16 a 18 se prepararon mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos precedentes o mediante procesos conocidos en la técnica.

Intermediario 27 S -Ácido (8S, 9R, IOS, US, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-Fluoro-2-formil-11, 17 -dihidroxi-10 , 13 , 16-trimetil-3-oxo- 2, 3, 6,7,8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantreno- 17 -carbotioico Ácido (-)-Dexametasona Un matraz de 2L se cargó con ácido (-) -dexametasona (92,31 g, 243,93 mmol) , tris (trifenilfosfina) rodio (I) cloruro (11,28 g, 12,20 mmol), tolueno (1000 mL) y etanol (300 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C bajo presión de 55 psi (379.2 KPa) durante 50 horas. Los disolventes se retiraron bajo presión y el residuo se evaporó conjuntamente con EtOH dos veces (2 x 250 mL) . Se agregó diclorometano 1,2 L y la suspensión se agitó en el rotovapor durante toda la noche. Se filtró, se lavó tres veces con diclorometano (3 x 100 mL) y se secó para proporcionar 86,5 g de un material sólido. La NMR mostró aproximadamente un 10 % de material de partida sin reaccionar y aprox. 1,5 mol% del catalizador. Los 86,5 g del producto impuro precedente se hidrogenaron con la misma composición de disolvente y con tris (trifenilfosfina) rodio (I) cloruro (1,5 g, 1,62 mmol) a 50°C bajo presión de 55 psi (379.2 KPa) durante 30 horas adicionales. Los disolventes se retiraron bajo presión y el residuo se evaporó conjuntamente con EtOH dos veces (2 x 250 mL) . Se agregó 1,2 L de diclorometano y la suspensión se agitó durante una hora antes de filtrarse, se lavó tres veces con diclorometano (3 x 100 mL) y se secó para proporcionar 79,4 g del producto di-hidro.

Pureza según HPLC aprox. 92%. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS M/z: 381,2 [MH+] .

El producto di-hidro precedente (79,4 g, 208,70 mmol) se disolvió en DMF (620 mL) en un matraz de reactor de 5 cuellos de 5L (equipado con un agitador de varilla, termómetro y embudo de goteo) y se agregó en porciones di (1H-imidazol-l-il)metanona (67,7 g, 417,40 mmol). Durante la última adición, se utilizaron otros 100 mL de DMF para enjuagar el recipiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se conectó una trampa de gas que contenía hipoclorito de sodio al reactor y se burbujeó H2S (g) durante 60 minutos y se continuó agitando durante 60 minutos adicionales antes de agregar agua (2 L) a la mezcla de reacción. Mientras se mantenía la temperatura entre 25-30 °C, se agregó por goteo HC1 2 N (ac, 600 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. El precipitado resultante se filtró, se secó al aire durante toda la noche y durante dos días al vacío a 50°C para proporcionar 82,8 g del tioácido como un sólido blanco. Este material impuro se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI-MS M/z: 397,0 [MH+] A una suspensión agitada de hidruro de sodio (160 g, 3994,80 mmol) en THF (3000 mL) bajo atmósfera de argón se agregó en pequeñas porciones el tioácido de la etapa anterior (158,4 g, 399,48 mmol) durante un período de 20 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C.

La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 15°C y se agregó cuidadosamente etil formiato (1614 mL, 19973,98 mmol) durante la adición de los primeros 2-300 mL. Después de 5 horas de agitación la mezcla de reacción se aplacó mediante la adición cuidadosa de NaOH 1M (1500 mL) . La fase acuosa se recogió y la fase orgánica se extrajo con 2x750 mL adicionales de NaOH 1M. Las fases acuosas alcalinas combinadas se lavaron con 2 x 1,5 L de TBME. La fase acuosa se acidificó hasta alcanzar pH 3-4 agregando HC1 5 N en porciones mientras se enfriaba. Se continuó agitando durante una hora antes de filtrarse, lavarse con un poco de agua y secarse. El sólido se lavó con pequeñas cantidades de TBME y luego se secó nuevamente al vacío a 50 °C proporcionando 102,5 g (60 %) del compuesto del título.

APCI-MS M/z: 425,0 [MH+] . ¾ NMR (400,0 MHz, cdcl3) d 7,96 (1H, s) , 7,79 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,54 (1H, t) , 7,48 (1H, s) , 7,09 (1H, d) , 6,23 (1H, d) , 6,19 (1H, s) , 5,94 (1H, dd) , 5,82 (1H, dd) , 5,57 (1H, s) , 4,74 (1H, p), 4,45 (1H, d) , 4,17 - 4,07 (2H, dd) , 3,50 - 3,39 (4H, m) , 3,32 (1H, d) , 2,78 (1H, d) , 2,58 (1H, ddd) , 2,45 - 2,18 (4H, m) , 1,88 (2H, m), 1,75 - 1,66 (1H, m) , 1,54 (3H, d) , 1,42 - 1,33 (4H, m) , 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, d) .

Intermediario 28 S-Ácido (8S, 9R, IOS, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-2-formil- 11,17-dihidroxi-10, 13-dimeti1-3-oxo- 2,3,6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-tetra<jeca dro-IH-ciclopenta [a] fenantreno-17-carbotioico El Intermediario 28 se preparó comenzando a partir del Intermediario 23 utilizando procesos análogos a los descritos para el intermediario 27.

APCI-MS M/z: 411,1 [MH+] .

Intermediario 29 S-Ácido (8S, 9R, IOS, US, 13S, 14S, 16R, 17R) -2-formil-ll, 17-dihidroxi-lO, 13-dimetil-3-oxo-2 , 3 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13 , 14 , 15, 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantreno-17 -carbotioico El Intermediario 29 se preparó comenzando a partir del Intermediario 1 utilizando procesos análogos a los descritos para el intermediario 27.

APCI-MS M/z: 393,3[MH+] .

Intermediario 30 S -Ácido (2Z , 6alfa, llbeta, 17alf a) - 11 , 17 -Dihidroxi -2 - (hidroximetilideno) - 6 -met il - 3 -oxoandrost - 4 - eno - 17 - carbotioico El Intermediario 30 se preparó comenzando a partir de ácido (6alfa, llbeta, 17alfa) -11, 17-dihidroxi-6-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dieno-17-carboxílico utilizando procesos análogos a los descritos para el intermediario 27 .

APCI-MS M/z: 407,3 [MH+] .

Ej emplo 22 (li¾, 2R, 3aS, 3bS, 10aS, 10bR, llSf 12aS) -7- (3-{ [ (1S) -2-AmLno-l-metil-2-oxoetil] carbattoil}fenil) -lOb-f luoro-l-{ [ (fluorgnetil) sulfanil] carbonil}-!!-hidroxi-2 , 10a, 12a- trintetil-l, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradeca drociclopenta [5, 6] naf to [1, 2-f ] inda ol-l-il metcodacetato DE REACCION 1 (i) El Intermediario 27 (1,274 g, 3 mmol) y ácido 3 -hidrazinilbenzoico (0,456 g, 3,00 mmol) se agitaron en una mezcla de ácido acético (15 mL) y agua (3 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó. El producto obtenido (1,128 g; (70 % de rendimiento) se utilizó en la siguiente etapa. (ii) El producto de la etapa (i) anterior (1,128 g, 2,09 mmol) se disolvió en acetona (30 mi) para proporcionar una solución marrón, que se enfrió hasta alcanzar 0°C. A la mezcla se agregó trietilamina (1,157 mi, 8,35 mmol) y se formó un precipitado espeso. Luego se agregó una solución de cloruro 2-metoxiacetilo (0,702 g, 6,47 mmol) en acetona (5 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó Nl-et i 1 -N2 , N2 -dimet i letano- 1 , 2 - diamina (0,688 mi, 4,38 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos a 0°C. Se agregó una solución de bromof luorometano (0,353 g, 3,13 mmol) en DMF (28 % p., 1,26 g) , el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . Luego se agregó EtOAc (100ml) y la mezcla se lavó con HCl acuoso (0,5 M, 2 x 100 mi) . La fase orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido marrón (1,192 g del producto bruto, 89 % de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (iii) A una solución agitada del producto bruto de la etapa (ii) (200 mg , 0,31 mmol) en NMP (5 mi) se agregó 2 - ( ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol - 1 - il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilisouronio tetrafluoroborato (199 mg , 0,88 mmol), seguido por ( S ) - 2 - aminopropanamida clorhidrato (38,6 mg, 0,31 mmol) y N - et i 1 -N- i sopro i lpropan - 2 -amina (0,159 mi, 0,93 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó EtOAc (50 mi) y la fase orgánica se lavó con NaHCC>3 acuoso 1M, HCl 0,5 M y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 , se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante HPLC semi -preparativa (columna Kromasil, me tanol / agua ) . La purificación mediante HPLC se repitió utilizando MeCN/agua como eluyente (gradiente de 50 a 90 %) . Rendimiento 37 mg (17 %) del compuesto deseado. 1H NMR (400,0 MHz, CDCl3) d 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,54 (1H, t), 7,48 (1H, s) , 7,09 (1H, d) , 6,23 (1H, d) , 6,19 (1H, s), 5,94 (1H, dd) , 5,82 (1H, dd), 5,57 (1H, s) , 4,74 (1H, p), 4,45 (1H, d) , 4,17 - 4,07 (2H, dd), 3,50 - 3,39 (4H, m), 3,32 (1H, d) , 2,78 (1H, d) , 2,58 (1H, ddd) , 2,45 -2,18 (4H, m) , 1,88 (2H, m) , 1,75 - 1,66 (1H, m) , 1,54 (3H, d) , 1,42 - 1,33 (4H, m) , 1,11 (3H, s) , 1,04 (3H, d) .

Ejemplos 25-29, 41-43, 45-47 Los compuestos de Ejemplos 25-29, 41-43, 45-47 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 27 utilizando procesos análogos a los descritos en el E j emplo 22.

Ejemplos 32- 36, 44 Los compuestos de Ejemplos 32- 36, 44 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 28 utilizando procesos análogos a los descritos en el E j emplo 22.

Ejemplos 39-40, 48-52 Los compuestos de Ejemplos 39-40, 48-52 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 29 utilizando procesos análogos a los descritos en el E j emplo 22.

Ejemplos 23-24, 30-31, 37-38 Los compuestos de Ejemplos 23-24, 30-31, 37-38 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 30 utilizando procesos análogos a los descritos en el E j emplo 22.

Ejemplo 53 (lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,12aS) -7- (3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil)fenil) -lOb-fluoro-ll-hidroxi-10a, 12a-dimet.il-1- [ (metilsulfañil) carbonil] -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato (i) A una solución agitada del Intermediario 28 (0,747 g, 1,82 mmol) en ácido acético (15 mi) y agua (3 mi) se agregó acetato de sodio (0,149 g, 1,82 mmol), seguido por (R) -1- (3-hidrazinilbenzoil) pirrolidina-2-carboxamida (0,452 g, 1,82 mmol) . La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua (100ml) y el precipitado se recogió mediante filtración y se utilizó directamente en la siguiente etapa. (ii) Una solución agitada del producto de la etapa previa y trietilamina (0,227 mi, 1,64 mmol) en DCM (20 mi) se enfrió hasta alcanzar 0°C bajo argón y se agregó una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo en DCM (20 mi) . La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó Nl,Nl,N2-trimetiletano-l, 2-diamina (0,157 mi, 1,23 mmol) . Se continuó agitando a 0°C y la reacción se monitoreó mediante LC-MS y después de que el producto diacetilado hubo desaparecido (30 minutos) , se agregó la solución de yoduro de metilo en DCM (20 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi) , se transfirió en un embudo separador y se lavó con HC1 (1M, ac, 100 mi) . La capa acuosa luego se extrajo con DCM (100ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente proporcionó un producto como un aceite marrón, que se solidificó (4,273 g de producto bruto) . Este se disolvió en EtOAc, se agregó gel de sílice (aproximadamente 60 g) y el disolvente se retiró. El lecho obtenido se colocó en la parte superior de una columna de gel de sílice y el producto se eluyó con mezcla de n-heptano/EtOAc (1 : 1) . Las fracciones conteniendo el producto se recogieron y el disolvente se retiró, proporcionando el sólido amarillo (1,21 g) . Se recristalizó a partir de una mezcla de MeCN/agua, proporcionando un material cristalino amarillo claro, 809 mg.

¾ NMR (400,0 Hz, CDC13) d 7,68 (1H, s) , 7,62 - 7,47 (4H, m) , 6,91 (1H, s) , 6,24 (1H, d) , 5,37 (1H, s) , 4,81 (1H, dd) , 4,48 (1H, d) , 3,66 - 3,50 (2H, m) , 3,35 (1H, d) , 3,05 - 2,95 (1H, m) , 2,81 (1H, d) , 2,60 (1H, m) , 2,49 (2H, m) , 2,40 -2,29 (5H, m) , 2,27 - 1,58 (11H, m) , 1,43 (4H, m) , 1,25 (3H, d) , 1,14 - 1,01 (2H, m) , 0,94 (3H, s) , 0,92 (2H, m) . APCI- S m/z: 705 [MH+] .

Ejemplos 54-55 Los compuestos de Ejemplos 54-55 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 28 utilizando procesos análogos a los descritos por ejemplo 53.

Ejemplo 56 (IR,3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3-{ [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -lOb-fluoro-ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1- [ (metilsulfañil) carbonil] -1,2, 3,3a,3b,4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1,2-f] indazol-l-il metoxiacetato ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (i) A una solución agitada del intermediario 24 (3,38 g, 8,57 mmol) en ácido acético (30 mi) y agua (6mL) se agregó (R) -1- (3-hidrazinilbenzoil) pirrolidina-2 -carboxamida (preparado de forma análoga al intermediario 3, 3,72 g, 10,28 mmol) y acetato de potasio (1,682 g, 17,13 mmol). La mezcla se vertió en agua (200 mi) y el precipitado se retiró mediante filtración. Se recuperaron 4,828 g de sólido. Este se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (ii) El producto obtenido en etapa (i) anterior (971 mg, 1,60 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) y se agregó di (lH-imidazol-l-il) metanona (649 mg, 4,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se burbujeó sulfuro de hidrógeno (1,60 mmol) a través de la solución agitada durante 5 min, luego se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos en un matraz sellado. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo (150 mi) y HCl ac . (20 mi, 2 ) . Después de que el hielo se hubo derretido la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) ; se retiró algo de material insoluble que se había formado. La capa orgánica se secó con Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite amarillo oscuro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (iii) Una solución agitada del producto de la etapa previa y trietilamina (0,134 mi, 0,96 mmol) en DCM (20 mi) se enfriaron hasta alcanzar 0°C bajo argón y se agregó una solución de cloruro de metoxiacetilo en DCM (20 mi) . La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó Nl,Nl,N2-trimetiletano-l, 2-diamina (0,092 mi, 0,72 mmol) . Se continuó agitando a 0°C y la reacción se monitoreó mediante LC-MS. Después de que el producto diacetilado hubo desaparecido (30 minutos) , se agregó la solución de yoduro de metilo en DCM (20 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi) , se transfirió a un embudo separador y se lavó con HCl (1M, ac, 100 mi) . La capa acuosa luego se extrajo con DCM (100ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente proporcionó un producto como un aceite marrón, que se solidificó (4,273 g producto bruto) . Este se disolvió en EtOAc, se agregó gel de sílice (aproximadamente 60 g) y el disolvente se retiró. El lecho obtenido se colocó en la parte superior de una columna de gel de sílice y el producto se eluyó con mezcla de n-heptano/EtOAc (1 : 1) . Las fracciones conteniendo el producto se recogieron y el disolvente se retiró, proporcionando un sólido amarillo (1,21 g) . Se recristalizó a partir de una mezcla MeCN/agua, proporcionando un material cristalino amarillo claro, 809 mg. K NMR (400,0 MHz, CDC13) d 7,68 (1H, s) , 7,53 (4H, ddd) , 6,92 (1H, s) , 6,23 (1H, d) , 5,42 (1H, s) , 4,80 (1H, dd) , 4,46 (1H, d) , 4,07 (2H, dd) , 3,67 - 3,50 (2H, m) , 3,47 (3H, s) , 3,33 (1H, d) , 3,11 - 3,01 (1H, m) , 2,79 (1H, d) , 2,61 (1H, m) , 2,48 (2H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,30 - 2,02 (6H, m) , 1,93 - 1,43 (6H, m) , 1,40 (3H, s) , 1,32 (1H, s) , 0,95 (3H, s) . APCI-MS m/z: 709 [MH+] .

Ejemplos 57-62 Los compuestos de Ejemplos 57-62 se prepararon comenzando a partir del Intermediario 24 utilizando procesos análogos a los descritos en el Ejemplo 56. 26 (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12a 1H NMR (399,99 MHz, DMSO) d: 8,63 (??G 699,3 S) -7- (3- { [ (1R) -2-amino-l-metil- d) , 7,97 (1H, s) , 7,91 (1H, d) , 7,60 2-oxoetil] carbamoil}fenil) -10b- (2H, m), 7,48 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , fluoro-l-{ [ (fluorometil) - 7,04 (1H, s) , 6,34 (1H, s) , 6,00 (1H, sulfanil] carbonil} -11-hidroxi- m) , 5,88 (1H, m) , 5,23 (1H, m) , 4,43 2, 10a,12a-trimetil- (1H, m), 4,24 (1H, dd) , 2,58 (1H, m) , 2,37 (5H, m) , 2,13 (4H, m) , 1,86 (4H, 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12,12a- m) , 1,63 (1H, m) , 1,41 (1H, m) , 1,33 tetradecahidrociclopenta [5,6] naf (4H, m) , 1,26 (1H, t) , 1,04 (3H, t) , to [1, 2-f] indazol-l-il propanoato 1,01 (3H, s) , 0,91 (3H, d) . 27 (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, 10bR, 11S, 12 1H MMR (400,0 NHz, CDC13) d 7,88 [??7 672 aS) -7- [3- (etilcarbamoil) fenil] - t) , 7,79 - 7,74 (1H, m) , 7,61 (1H, d) , lOb-fluoro-1- 7,53 (1H, t) , 7,48 (1H, s) , 6,28 (1H, { [ (fluorometil) sulfanil] - s) , 6,25 (1H, d) , 5,94 (1H, dd) , 5,82 carbonil} -ll-hidroxi--2 , 10a, 12a- (1H, dd) , 4,45 (1H, d) , 4,12 (2H, d) , trimetil- 3,58 - 3,47 (2H, m) , 3,45 (4H, m) , 3,32 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a,- (1H, d), 2,79 (1H, d) , 2,67 - 2,52 (1H, 10b, 11, 12, 12a- m) , 2,46 - 2,19 (4H, m) , 1,89 (2H, m) , tetradecahidrociclopenta [5 , 6] na 1,73 - 1,65 (1H, m) , 1,38 (4H, m, 1,27 fto[l,2-f] indazol-l-il (3H, t) , 1,11 (3H, s), 1,04 (3H, d) . metoxiacetato 30 (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12 1H NMR (399,99 MHz, DMSO) d: 8,85 (1H, 709, aS) -7- {3- [ (2-amino-2- m) , 8,15 (1H, s) , 7,87 (1H, d) , 7,66 2 oxoetil) carbamoil] fenil}-l- (2H, m) , 7,54 (1H, s) , 7,46 (1H, s) , { [ (fluorometil) sulfanil] carboni 7,26 (1H, S), 7,16 (1H, s) , 7,03 (1H, l}-ll-hidroxi-5, 10a, 12a- m) , 6,96 (1H, s) , 6,11 (1H, s) , 5,97 trimetil- (1H, m) , 5,83 (1H, m) , 4,60 (1H, m) , 1,2, 3, 3a, 3b, 4,5, 7 , 10, 10a, 10b, 11 4,48 (1H, m) , 4,42 (1H, s) , 3,82 (4H, , 12, 12a- d) , 2,79 (2H, m) , 2,67 (3H, ml) , 1,95 tetradecahidrociclopenta [5, 6] na (9H, m) , 1,59 (1H, m) , 1,37 (1H, m) , fto[l,2-f] indazol-l-il (2R) - 1,24 (3H, s) , 1,14 (1H, m) , 1,03 (3H, tetrahidrofuran-2-carboxilato d) , 0,87 (3H, m) , 0,79 (1H, m) . 31 (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12 1H NMR (499,875 MHz, DMSO) d: 8,85 G??G 679, aS)-7-{3-[(2-amino- 2 - t) , 8,01 (1H, s) , 7,52 (1H, s) , 7,39 3 oxoetil) carbamoil] fenil}-l- (1H, s) , 7,04 (1H, s) , 6,15 (1H, d) , { [ (fluorometil) sulfanil] carboni 5,94 (1H, d) , 5,84 (1H, d) , 4,54 (1H, 1} -ll-hidroxi-5, 10a, 12a- d) , 4,37 (1H, d) , 3,82 (2H, d) , 2,95 trimetil- (1H, d) , 2,63 (1H, t) , 2,36 (1H, t) , 1, 2, 3, 3a; 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 2,07 (1H, s) , 1,85 (8H, m) , 1,56 (1H, , 12, 12a- m), 1,37 (1H, dd) , 1,26 (3H, s) , 1,15 tetradecahidrociclopenta [5, 6] na (2H, m) , 1,06 (3H, d) , 0,86 (9H, m) . fto[l,2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato 5 15 5 10 15 IR m¡L (499,875 MHz, EMSO) d: 9,25 (1H, d) , 44 ( IR, 3aS, 3bS , lOaS , lObR, 11S , 12aS) - 735,4 7-{3 - [ (2-amino-2- 8,56 (1H, s) , 8,46 (1H, d) , 7,99 (1H, s) , 7,90 (1H, d), 7,74 (1H, d) , 7,63 (2H, m) , oxoetil) carbamoil] fenil} -10b- 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, dd) , 6,25 (1H, s) , fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil 6,00 (1H, d), 5,90 (IH, d) , 5,23 (1H, d) , } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil- 4,51 (2H, d), 4,17 (3H, dd) , 3,13 (1H, d) , 1,2, 3, 3a, 3b, 4 ,5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 2,80 (1H, d), 2,22 (9H, m) , 1,87 (1H, m) , 12, 12a- 1,64 (1H, m), 1,39 (2H, m) , 1,32 (3H, s) , 1,26 (1H, ra), 0,99 (3H, d) , 0,93 (3H, d) . tetradecahidrociclopenta [5,6] naf to [1, 2-f] indazol-l-il propanoato 45 (IR, 2R, 3aS,3bS, lOaS, 10bR,llS, 12 1H NMR (399,99 MHz, DMSO) S1 §786 (1H, 701,2 aS) -7-{3- [ (2-amino-2- m), 8,04 (1H, s) , 7,89 (1H, m) , 7,63 oxoetil) carbamoil] fenil } -10b- (1H, ra), 7,55 (1H, s) , 7,43 (1H, s) , fluoro-1- 7,07 (1H, s) , 6,30 (1H, s) , 6,02 (1H, { [ (fluorometil) sulfanil] carboni m), 5,89 (1H, m) , 5,23 (1H, m) , 4,24 l}-ll-hidroxi-2, 10a, 12a- (1H, m) , 4,17 (1H, d) , 3,82 (1H, d) , trimetil- 3,14 (1H, d) , 2,81 (1H, d) , 2,21 (8H, 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 m), 1,86 (3H, ra), 1,63 (2H, m) , 1,41 , 12, 12a- (1H, m) , 1,34 (4H, s) , 1,25 (2H, m) , tetradecahidrociclopenta [5 , 6] na 1,03 (3H, s) , 0,92 (3H, d) . fto[l,2-f] indazol-l-il metoxiacetato 1H tMR (499,875 MHz, EMSO) d: 9,25 (1H, d) , 46 (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12 735,4 aS) -lOb-fluoro-1- 8,56 (1H, s), 8,46 (1H, d) , 7,99 (1H, s) , 7,90 (1H, d), 7,74 (1H, d) , 7,63 (2H, m) , { [ (fluorometil) sulfanil] carboni l}-ll-hidroxi-2, 10a, 12a- 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, dd) , 6,25 (1H, 3), trimetil-7-{3- [ (piridin-3- 6,00 (1H, d) , 5,90 (1H, d) , 5,23 (1H, d) , ilmetil) carbamoil] fenil } - 4,51 (2H, d) , 4,17 (3H, dd) , 3,13 (1H, d) , 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 2,80 (1H, d) , 2,22 (9H, m) , 1,87 (1H, m) , 1,64 (H, m) , 1,39 (2H, m) , 1,32 (3H, s) , , 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6] na 1,26 (1H, m) , 0,99 (3H, d) , 0,93 (3H, d) . fto[l,2-f] indazol-l-il metoxiacetato 47 (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12a 1H NM (399,99 MHz, EMSO) 5: 7,75 (1H, s) , 741,4 S) -7- (3-{ [(2R) -2- 7,57 (2H, ra), 7,52 (2H, m) , 7,45 (1H, s) , carbamoilpirrolidin-1- 7,41 (1H, s) , 7,31 (1H, m) , 7,19 (1H, s) , il] carbonil }fenil) -lOb-fluoro-1- 7,03 (1H, s), 6,95 (1H, m) , 6,24 (1H, m) , { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil 6,01 (1H, m), 5,89 (1H, m) , 5,20 CLH, s) , } -ll-hidroxi-2, 10a, 12a-trimetil- 4,36 (1H, m), 4,21 (3H, m) , 3,59 (m, m) , 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 3,44 (2H, m), 3,13 (1H, m) , 2,79 (1H, m) , 12,12a- 2,14 (4H, m), 1,84 (6H, m) , 1,64 (1H, m) , tetradecahidrociclopenta [5,6] naf 1,41 (1H, m), 1,35 (3H, s) , 1,25 (1H, m) , to [1, 2-f] indazol-l-il 1,03 (3H, s) , 0,93 (3H, d) . metoxiacetato , 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) - 1H NMR (400 MHz, CDC13, TFA-d) d 7,96 - 48 (IR, 3aS 705 7- (3-{ [ (2R) -2- 7,92 (1H, m), 7,88 - 7,58 (4H, m) , 6,03 carbamoilpirrolidin-1- - 6,00 (1H, m) , 4,76 - 4,50 (2H, m) , il] carbonil }fenil) -11-hidroxi-l- 3,96 - 3,60 (4H, m) , 3,26 - 3,19 (3H, { [(2- m) , 3,00 (1H, m) , 2,83 (1H, d) , 2,65 - hidroxietil) sulfanil] carbonil }- 2,54 (1H, m), 2,51 - 2,41 (4H, m) , 2,27 10a, 12a-dimetil- - 1,93 (8H, m) , 1,92 - 1,83 (1H, m) , 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5 ,7, 10, 10a, 10b, 11, 1,74 - 1,65 (1H, m) , 1,56 - 1,47 (1H, 12,12a- m) , 1,41 - 1,36 (4H, m) , 1,18 (4H, t) , tetradecahidrociclopenta [5, 6] naf 0,98 (3H, s) . to [1 , 2-f] indazol-l-il propanoato 1H NMR (400 MHz, CDC13, TFA-d) d 8,48 - 49 (IR, 3aS, 3bS, 10aR, 10bS, 11S, 12aS) 739 -7- (3-{ [ (2R) -2- 8,46 (2H, m), 7,96 - 7,92 (1H, m) , 7,87 carbamoilpirrolidin-1- - 7,57 (4H, m) , 6,00 (1H, s) , 4,75 - 4,52 (2H, m), 3,89 - 3,60 (4H, m) , 3,22 il] carbonil} fenil) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil (1H, d), 3,14 - 3,05 (1H, m) , 2,82 (1H, } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil- d) , 2,67 - 2,56 (1H, ra), 2,50 - 2,40 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 (2H, m) , 2,24 - 1,89 (9H, m) , 1,85 - , 12, 12a- 1,77 (1H, m), 1,63 - 1,54 (1H, m) , 1,46 tetradecahidrociclopenta [5 , 6] na (1H, m) , 1,42 - 1,36 (3H, m) , 1,24 - fto[l,2-f] indazol-l-il 1,3- 1,13 (1H, m) , 1,08 (3H, s) . oxazol-4 -carboxilato 10 15 58 (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- 1H NMR (400,0 MHz, CDC13) b 7,68 [??7 723 (3-{ [ (2R) -2-carbamoilpirrolidin-l- s), 7,61 - 7,45 (4H, m) , 6,91 (1H, s) , il] carbonil}fenil) -10b-fluoro-ll- 6,23 (1H, d) , 5,43 (1H, s) , 4,79 (1H, hidroxi-l-{ [(2- dd) , 4,46 (1H, d) , 3,77 (2H, t) , 3,59 hidroxietil) sulfanil] carbonil} - (2H, ddt) , 3,32 (1H, d), 3,21 - 3,05 10a, 12a-dimetil- (2H, m) , 3,05 - 2,95 (1H, m) , 2,79 (1H, 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 d) , 2,66 - 1,42 (17H, m) , 1,40 (3H, s) , 1,16 (3H, t) , 0, 96 (3H, s) . ,12a- tetradecahidrociclcpenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-1-il propanoato 59 (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) 1H NMR (400,0 MHz, CDC13) 3 7768 [??G 693 -7- (3-{ [(2R) -2- s) , 7,61 - 7,45 (45H, m) , 6,92 (1H, s) , carbamoilpirrolidin- 1 - 6,23 (1H, d) , 5,43 (1H, s) , 4,80 (1H, il] carbonil }fenil) -10b-fluoro- dd) , 4,46 (1H, d) , 3,66 - 3,49 (2H, m) , 11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil-l- 3,33 (1H, d), 3,07 - 2,97 (1H, ra), 2,80 [ (metilsulfañil) carbonil] - (1H, d) , 2,61 (1H, m) , 2,54 - 1,50 (16H, 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 m), 1,40 (3H, s) , 1,37 (1H, m) , 1,16 , 12, 12a- (3H, t) , 0,94 (3H, s) . tetradecahidrociclopenta [5, 6] na fto[l,2-f] indazol-l-il propanoato 5 15 Ensayo del receptor de glucocorticoides humano (GR) El ensayo se basa en un kit comercial de Panvera/Invitrogen (Parte número P2893). La tecnología del ensayo es polarización de fluorescencia. El kit utiliza GR humano recombinante (Panvera, Número de cat. P2812), trazador etiquetado Fluoromone™ (GS Red, Panvera, Número de cat. P2894) y un polipéptido estabilizador 10X (Panvera, Número de cat. P2815) . Los reactivos de GR y péptidos estabilizadores se almacenan a -70°C mientras que el GS Red se almacena a -20°C. El kit también incluye DTT 1M (Panvera, Número de cat. P2325, almacenado a -20°C) y solución amortiguadora de selección de GR 10X (Panvera, Número de cat. P2814, almacenada a -70°C inicialmente pero una vez descongelada se almacenó a temperatura ambiente) . Evitar la congelación/descongelación repetida para todos los reactivos. La solución amortiguadora de selección de GR 10X comprende fosfato de potasio lOOmM, molibdato de sodio 200mM, EDTA lmM y 20% de DMSO.

Se agregaron los compuestos de prueba (^L) y testigos (^L) en 100% de DMSO a placas de 384 pocilios de poliestireno negras (fondo plano negro de bajo volumen Greiner, número de cat. 784076). 0% testigo fue 100%DMSO y 100% testigo fue 10µ? dexametasona . Se agregó la solución de fondo (8µL,· solución amortiguadora de ensayo 10X, péptido estabilizador, DTT y agua MQ helada) a los pocilios de fondo.

Se agregó solución de GS Red (?µ?,- solución amortiguadora de ensayo 10X, péptido estabilizador, DTT, GS Red y agua helada) a todos los pocilios, excepto a los pocilios de fondo. Se agregó la solución de GR (7µ?_; solución amortiguadora de ensayo 10X, péptido estabilizador, DTT, GR y agua helada) a todos los pocilios. La placa se selló y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 horas. La placa se leyó en un lector de placas Analyst (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation) u otro lector de placas similar capaz de registrar la polarización de fluorescencia (longitud de onda de excitación 530 nm, longitud de onda de emisión 590 nm y un espejo dicroico a 561 nm) . Los valores de CI50 se calcularon utilizando un modelo 205 Xlfit y se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Inhibición de Inhibición de Ejemplo No. unión a GR, Ejemplo No. unión de GR, CIS0 (nM) CI50 (nM) 1 1 2 0,81 3 1,6 4 0, 91 5 0, 98 6 1,7 7 1,4 8 1,8 9 0, 91 10 1,5 11 3,7 12 4,3 13 2,5 14 6 15 4,3 16 9 17 3 18 1,4 Inhibición de Inhibición de Ejemplo No. unión a GR, Ejemplo No. unión de GR, CI50 (nM) - CI50 (nM) 22 1,9 23 4 24 2,1 25 2 , 8 26 2 27 0,47 28 2,3 29 2,6 30 2,2 31 1,2 32 2,5 33 5,2 34 3,8 35 6,5 36 0, 84 37 7,1 38 8,3 39 2,4 40 3 41 1,2 42 4,4 43 1,9 44 2,2 45 5,3 46 3 , 3 47 7,5 48 6,3 49 12 50 8,2 51 2,8 52 1,5 53 2,5 54 4,2 55 3,5 56 8,6 57 10 58 6,9 59 3,3 60 3,3 61 3,6 62 3,6 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes caracterizado porque X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa independientemente CH o un átomo de nitrógeno, siempre que no más de dos de X1, X2, X3, X4 y X5 simultáneamente puedan representar un átomo de nitrógeno; n es 0 o 1; R1 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi; R2 representa -C(0)NR7R8; R3a representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo y R3b representa un átomo de hidrógeno o flúor; R4 representa -C (O) -Y-CH (R11) -R9 o -C (O) -CH (R11) -Y-R9 ; Rs representa hidroxilo, -OCH2SCH3, -0-C(0)-R10, -O- C(0)-NH-R10, -O-C(O) -O-R10 U -O-C (O) -S-R10 ; R6 representa un átomo de halógeno o hidrógeno o un grupo metilo o hidroxilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 y R8 representa hidrógeno, alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por ciano, hidroxilo, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi Ci-C6, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -NR13C (O) alquilo C^Ce, -NR13C (0) NR14-alquilo C!-C6, alquil Ci-C6 tio, -C02R21, -S(0)R22, -S02R23, -NR24-C( = Z) -NR25R26 en donde Z es oxígeno o N-CN, o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi C!-C6 alquilo Cx-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi ) , -C (O) R15R16 , o un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi , o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heterogrupos adicionales en el anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, S(0)m y oxígeno, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, hidroxilo, -C (0) NR17R18 y alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxi Ci-C6 o -C (0) NR19R20) , con la condición de que el anillo heterocíclico debe sustituirse a menos que (i) el anillo heterocíclico esté saturado y haya un heterogrupo SO o S02 del anillo presente, o (ii) el anillo heterocíclico esté parcialmente saturado; m es 0, 1 o 2 ; Y representa un átomo de azufre u oxígeno o un grupo >NH; R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -S-CN, C(0)N(R12) 2, alcoxi Ci-C6 carbonilo, alquil Ci-C6 carbonilo (opcionalmente sustituido por -0C(0) CH3) , alquil Ci-C3 carboniloxi, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6 tio, -C (O) -S-alquilo Ci-C6 / -C (=CH2) -0-CH2OCH3, alquilo Cx-C6 l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C7, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, hidroximetilo, alcoxi Cx-C4 y alquil C1-C carboniloxi; R10 representa alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi Ci-C4, alquil C1-C carboniloxi o cicloalquilo C3-C7) o un sistema de anillo heterociclico o carbocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, el cual puede sustituirse opcionalmente por al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, carboxilo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, mercapto, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilp Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi Cx-C6, haloalcoxi Ci-C6, alquil x-Cs tio, alquil C!-C6 sulfinilo, alquil Ci-C6 sulfonilo, alquil Ci-C6 carbonilo, alquil Ci-C6 carboniloxi, alcoxi Ci-C6 carbonilo, amino, carboxamido, (mono) alquil Ci-C3 amino, (di) alquil Ci-C6 amino y fenilo; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; cada R12 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada R13, R14, R15, R16, R17, R18, R1 y R20 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6; cada R21, R24, R25 y R26 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C7; y cada R22 y R23 independientemente representa un alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 o un grupo heterociclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un .compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1, X2, X3, X4 y X5 cada uno representa CH.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b representa un átomo de hidrógeno o flúor.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa -C (O) -Y-CH (R11) -R9.
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y representa un átomo de azufre u oxígeno.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -S-CN, -C (0) N (R12) 2 , alcoxi Ci-C2 carbonilo, alquil Ci-C2 carbonilo (opcionalmente sustituido por -0C(0)CH3), alquil Cx-C2 carboniloxi, alcoxi Ci-C2, alquil Cx-C2 tio, -C(O) -S-alquilo 0?-02, -C (=CH2) -0-CH2OCH3 , alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o cicloalquilo C3-C3, estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, hidroximetilo, alcoxi Cx-C4 y alquil C1-C4 carboniloxi.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 representa hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, hidroximetilo o metilcarbonilo .
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 representa hidroxilo u -0-C (0) -R10.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R10 representa alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido por alcoxi Ci-C2, o un anillo ciclopropilo, oxazolilo, indazolilo, tetrahidrofuranilo o furanilo.
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo y R8 representa alquilo Ci-C2 opcionalmente sustituido por un grupo metoxi, -CONH2, -CONCH3, metiltio o piridilo, o R8 representa dioxidotetrahidrotiofenilo, ciclopentilo o tetrahidrofuranilo; o en donde R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por C(0)NR17R18.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS , US , 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a( 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 -f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -1- { [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b ,4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-7- {3- [ (2-metoxietil) carbamoil] fenil} -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil-7- (3- { [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil } fenil) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 7- (3- { [2- (metilsulfañil ) etil] carbamoil } fenil) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7 - (3 - { [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol - 1 -il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS; 10aR, 10bS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 7- (3- { [2- (metilsulfañil) etil] carbamoil}fenil) - 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -1- { [ (Fluorometil ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 7- (3- { [2- (metilsulfañil ) etil] carbamoil } fenil ) -1,2, 3,3a, 3b, 4 , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 - f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, HS,12aS)-7-{3-[ (2-Amino-2-oxoetil ) carbamoil] fenil } - 1- { [ (cianometil ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1-{ [ (Cianometil) sulfanil] carbonil} -7- {3- [ (1, 1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il) carbamoil] fenil} -11-hidroxi- 10a, 12a-dimetil-l, 2 , 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2- Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 -f ] indazol -1- il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( 2R) - 2 -Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, o (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( 2R) - 2 - Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} - 11-hidroxi - 10 , 12a-dimetil 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2- Carbamoilpirrolidin-1- il] carbonil } fenil ) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S , 12aS ) - 7 - { 3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} 11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(lS)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil ) -lOb-fluoro-1-{ [ (fluorometil) sulfanil] -carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidro-ciclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S , 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( 1S ) - 2 -Amino- 1-met il-2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5, 10a, 12a-trimetil-1, 2 ,3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, US, 12aS) - 7-(3-{ [(lR)-2-Araino- 1-met il-2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -1 -{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-5 , 10a, 12a- trimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{[(lS)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil) -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(lR)-2- Amino- 1 -metil-2 -oxoetil ] carbamoil } fenil ) - 10b- fluoro- 1 -{ [ (fluorometil ) -sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7- [3- (Etilcarbamoil) fenil] -lOb-fluoro-1- { [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, , 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2, 10a, 12a-trimetil-7- [3- (met ilcarbamoil ) fenil] -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( IR) - 2 - Amino- 1 -metí1-2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) - 10b- fluoro- 1-{ [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 , 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- { 3- [ (2 -Amino- 2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-5 , 10a, 12a-trimetil- 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il (2R) -tetrahidrofuran-2 -carboxilato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- { 3 - [ ( 2 -Amino- 2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-5, 10a, 12a- trimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7- (3 - { [ (IR) -2-Amino- 1-metil -2 -oxoetil] carbamoil } fenil) -lOb-fluoro- 1- { [ (fluorometil) -sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2 , 3 , 3a , 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a , 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS,3bS, 10aS, 10bR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7- [3- (metilcarbamoil ) fenil] -1, 2, 3, 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) (metil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a# 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (1S) -2-Amino-l-metil-2-oxoetil] carbamoil } fenil) -10b-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 1, 2, 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -11-hidroxi-lOa, 12a-dimetil 7- (3 - { [2- (metilamino) -2 -oxoetil] carbamoil } fenil ) -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS , US , 12aS) -7-{3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil } -1- { [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil} ll-hidroxi-5 , 10a, 12a-trimetil -1,2, 3, 3a, 3 ,4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 5S, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} ll-hidroxi-5, 10a, 12a-trimetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1-{ [ (Fluorometil ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7- {3- [ (piridin-3 - ilmetil) carbamoil] -fenil} -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il 1, oxazol-4-carboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -1- { [ (Fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 7- {3- [ (3R) -tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil] fenil} -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- {3- [ (2-Amino- 2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -10b-fluoro- 1-{ [ (fluorometil ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a -trimetil-1, 2 ,3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] afto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ ( fluorometil ) sulfanil] carbonil } - 11-hidroxi -2, 10a, 12a-trimetil-7- {3- [ (piridin- 3 - ilmetil ) carbamoil] fenil} -1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 - f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7 - {3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol - 1- il propanoato, (IR, 2R, 3aS, 3bS , lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7 - {3 - [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} - 10b- fluoro- 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1 , 2 , 3 , 3a , 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12,12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol-1- il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -10b-Fluoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-7- {3- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] fenil} -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 2R, 3aS, 3bS, lOaS, 10bR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -lOb-f luoro-l-{ [ (fluorometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-2 , 10a, 12a-trimetil-1, 2 , 3,3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US , 12aS ) - 7 - ( 3 - { [ (2R) - 2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -11-hidroxi-l- { [ (2-hidroxietil) sulfanil] carbonil} -10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7-(3-{ [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il 1, 3 oxazol -4 - carboxi lato , (IR, 3aS, 3bS, 10aR, lObS, 11S, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-diraetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6]nafto[l,2-f] indazol- 1- il 1 , 3 oxazol -4 -carboxilato , (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) -7-{3- [ (2-Amino-2-oxoetil) carbamoil] fenil} -1- { [ (cianomet il ) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol - 1-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) -1- { [ (Cianometil) sulfanil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimet il - 7- { 3 - [ (piridin-3 - ilmetil ) carbamoil] fenil } - 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol - 1-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(2R)-2- Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -lOb-fluoro- 11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfanil ) carbonil] -1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a- tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS,3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -1-{ [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -lOb-fluoro-ll-hidroxi-10a, 12a-diraetil-l, 2 ,3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, -10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil ) - 10b- f luoro- 1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil -l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il ciclopropanocarboxilato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{[(2R)-2- Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -10b- fluoro- 11 -hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfañil) carbonil] -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5,7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6]nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} - 10b- fluoro- 11 -hidroxi -10a, 12a-dimetil-l , 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il metoxiacetato , (IR, 3aS, 3bS, 10aS, 10bR, US, 12aS) - 7 - ( 3 - { [ ( 2R) - 2 -Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil}fenil) -lOb-fluoro-11-hidroxi-1- { [ (2-hidroxietil) sulfañil] carbonil } -10a, 12a-dimetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) -7 - (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -lOb-fluoro-11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l- [ (metilsulfañil) carbonil] -1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, 11S, 12aS) -7- (3- { [ (2R) -2-Carbamoilpirrolidin- 1- il] carbonil } fenil ) -1-{ [ (cianometil) sulfañil] carbonil} -lOb-fluoro-ll-hidroxi-10a, 12a-diraetil-l, 2, 3, 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , -10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato , (IR, 3aS, 3bS, lOaS, lObR, US, 12aS) - 7-(3-{ [(2R)-2-Carbamoilpirrolidin-l-il] carbonil } fenil) -lOb-fluoro-1- { [ (fluorometil) sulfañil] carbonil } -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil 1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f ] indazol-l-il propanoato, (IR, 3aS, 3bS, 10aR, 10bS, US, 12aS) -7- [3-(Ciclopentilcarbamoil) fenil] -1- { [ (fluorometil) sulfanil] carbonil} -ll-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-il propanoato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque comprenden (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) di; en donde R3a, R , R4, R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (III) o una sal de adición de ácido del mismo en donde n, R1, R2, X1, X2, X3, X4 y X5 son tal como se definen en la fórmula (I) ; o (ii) cuando R4 representa -C (0) -Y-CH (R11) -R9 e Y representa un átomo de azufre, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde n, X1, X2, X3, X4, Xs, R1, R2, R3a, R3b, R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (V), R9-CH (R11) -L, en donde L representa un grupo saliente y R9 y R11 son tal como se definen en la fórmula (I) ; o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde n, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R3a, R3b, R4, R5 y R6 son tal como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (VII) , HNR7R8, en donde R7 y R8 son tal como se definen en la fórmula (I) ; y opcionalmente a partir de entonces llevar a cabo uno o más de los siguientes procedimientos: • convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) •eliminar cualquier grupo protector «formar una sal farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque se usa en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o rinitis alérgica.
15. 15. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o rinitis alérgica .