JP2017514841A - 多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸 - Google Patents

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Abstract

本発明は、他の形態よりも高い溶解度を有し、ゆえに安定薬剤を調製するのに有用である多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸に関する。

Description

本発明は、薬剤として有用である新規な多形形態の化合物に、この多形体を調製する方法、これを含む組成物、ならびに喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患ならびにプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または好酸球、好塩基球およびＴｈ２リンパ球を含む細胞のＣＲＴＨ２レセプターで作用する他のアゴニストによって仲介される他の炎症性疾患等の治療および予防における使用に関する。
ＰＧＤ２は、局所的な組織損傷、正常な刺激もしくはホルモン刺激に応答してまたは細胞活性化経路を介して細胞によって合成される化学伝達物質の一種である、エイコサノイドである。エイコサノイドは、体中の様々な組織の特定の細胞表面レセプターに結合して、これらの組織内で様々な作用を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって産生されることが知られており、抗原でチャレンジされた喘息患者の気道で高濃度で検出された(Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804)。ＰＧＤ２の気道への点滴注入により、気管支収縮(Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518)および好酸球蓄積(Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962)を含む喘息反応の多くの特徴が誘発され得る。
体外から投与されたＰＧＤ２が炎症反応を誘導する可能性は、抗原に応答して過渡の好酸球性肺炎症およびＴｈ２サイトカイン産生を示すヒトＰＧＤ２シンターゼを過剰発現する形質転換マウスを用いることによって確認された(Fujitani et al., (2002) J. Immunol. 168: 443-449)。
最初に発見されたＰＧＤ２に特異的なレセプターは、細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇に関連するＤＰレセプターであった。しかしながら、ＰＧＤ２が、Ｔｈ２ リンパ球、好酸球及び好塩基球によって発現するＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−同族分子(chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)）と称されるＧタンパク質結合レセプターとの相互作用による炎症促進活性(proinflammatory activity)の多くを媒介すると考えられる(Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, および欧州特許第０８５１０３０号明細書（ＥＰ０８５１０３０）および欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書（ＥＰ−Ａ−１２１１５１３）およびBauer et al., 欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書（ＥＰ−Ａ−１１７０５９４）)。選択的ＣＲＴＨ２アゴニストである１３，１４ ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２(13,14 dihydro-15-keto-PGD2)（ＤＫ−ＰＧＤ２）および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２(15R-methyl-PGD2)がこの反応を誘導し、ＰＧＤ２の作用が抗ＣＲＴＨ２抗体によって遮断されるため、Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化へのＰＧＤ２の作用がＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかであると思われる(Hirai et al., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355)。これに対して、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の遊走を促進しない(Hirai et al., 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988)。これらの証拠により、ＣＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２をアンタゴニスト化することは、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのＴｈ２依存性アレルギー疾患の炎症成分を処置するための魅力的なアプローチである。
欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書（ＥＰ−Ａ−１１７０５９４）は、全てがＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストの作用によって仲介される、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再かん流傷害および数多くの炎症症状炎症症状の処置に使用される化合物を同定するのに使用できることを示唆する。
欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書（ＥＰ−Ａ−１１７０５９４）の公開以降、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する化合物に関して非常に多くの公報が存在する。
我々の先願である、国際公開第２００５／０４４２６０号（ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０）、国際公開第２００６／０９５１８３号（ＷＯ２００６／０９５１８３）および国際公開第２００８／０１２５１１号（ＷＯ２００８／０１２５１１）では、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２のアンタゴニストである化合物が開示される。これらの化合物は、１以上のさらなる置換基で置換されてもよいＣＨ２−アリール基で３位を置換されたインドール−１−酢酸(indole-1-acetic acid)誘導体である。上記公報に記載される化合物は、ＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２のインビトロでの強力なアンタゴニストである。
我々の先願である国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）は、国際公開第２００８／０１２５１１号（ＷＯ２００８／０１２５１１）の化合物のピリジル類似体に関する。驚くべきことに、特定のピリジル位置異性体およびこの置換体により、有効性と薬物動態論的特性との最適なバランスがとれることが分かった。詳細には、ピリジン−３−イル位置異性体の２位にフェニルスルホニル置換基を導入することによって、機能的なインビトロ分析での良好な有効性およびインビボでの良好な薬物動態を併せ持つ化合物が得られることを見出した。
国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）に記載される化合物は、予想されるように、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患及び症状の治療に有用である。これらの化合物の一つである、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）が特に有用である。
欧州特許第０８５１０３０号明細書 欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書 欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書 国際公開第２００５／０４４２６０号 国際公開第２００６／０９５１８３号 国際公開第２００８／０１２５１１号 国際公開第２００９／０９０４１４号
Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804 Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213 Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518 Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962 Fujitani et al., (2002) J. Immunol. 168: 443-449 Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261 Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355 Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の合成方法は国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）に記載されているが、本願発明者らは、この方法によって製造される化合物のバッチが非晶質であることを見出した。
結晶形態は、しばしば、非晶質形態より安定であるため、非晶質形態は時間がたつと自然に結晶形態に変換される可能性がある。異なる形態の化合物は薬物動態論的特性が異なるため、薬学的に活性のある化合物の場合には、これは明らかに問題である。したがって、本願発明者らは化合物１の結晶形態を開発することを試みた。
本願発明者らはまた、化合物１の非溶媒和(non-solvated)形態の結晶形態を調製しようとした。水和物が通常他の溶媒和物より好ましいものの、多くの溶媒和物が周囲温度で熱力学的に不安定であるため、非溶媒和(non-solvated)形態が多くの場合医薬組成物の調製により適切である。
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸が互変的(enantiotropic)であることが本願発明者らによって見出され、ゆえに、安定した多形形態の化合物が温度に依存する。本願発明者らは、この化合物の３種の異なる多形形態を発見した：正確な転移温度は決定しにくいものの、高温で熱力学的に安定である、形態１と称される第１の形態；約６０〜６５℃までの温度で熱力学的に安定である、（形態２と称される）第２の形態；ならびに形態２及び形態１の安定性範囲の間で安定である、第３の形態（形態３）。
第３の多形形態は、室温で最も熱力学的に安定な形態ではないものの、形態１および形態２よりも高い安定性を有するとの利点を有している。したがって、これは化合物１の非常に有利な形態である。
図１は、化合物１、バッチ１のＰＸＲＤパターンを示す。 図２は、化合物１、バッチ３のＰＸＲＤパターンを示す。 図３は、化合物１、バッチ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。このスペクトルは、予備的な多形性の研究のためのリファレンスとして使用された。最も顕著なラマンピークを図に表示する。 図４は、２５℃から２５０℃の温度範囲および１０℃／分の加熱速度での化合物１、バッチ３のＴＧ−ＦＴＩＲのプロットを示す。 図５は、化合物１、バッチ１の示差走査熱量測定トレースである。 図６は、時間に対するサンプルの外部の相対湿度およびサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の動的蒸気吸着(dynamic vapour sorption)曲線である。 図７は、相対湿度に対するサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の別の動的蒸気吸着(dynamic vapour sorption)曲線である。 図８は、化合物１、バッチ２のＰＸＲＤパターンを示す。 図９は、化合物１、バッチ１を酢酸エチルで再結晶化した後、得られた結晶固体を乾燥する（実施例３）ことによって得られる産物のＰＸＲＤパターンを示す。 図１０は、実施例３の産物（形態１；赤色、ファイル：Ｈ９０６）およびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例３の再結晶化・乾燥産物（多形形態１）のＰＸＲＤパターンの詳細である。下段には、相違プロット(difference plot)を赤色で示す。 図１１は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ１５の産物（多形形態１）の１Ｈ ＮＭＲプロットである。 図１２は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。 図１３は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＰＸＲＤパターンを示す。材料は結晶性である。 図１４は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）の記録された１Ｈ ＮＭＲである。 図１５は、実施例４の実験Ｐ６の産物（形態２との混合物における形態３）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。 図１６は、実施例４の実験Ｐ６の産物と実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）とを比較したＰＸＲＤパターンの詳細である。 図１７は、実施例６の実験Ｐ２４の産物（多形形態２）（赤色、ファイル：Ｊ８９３）の実験パターンおよびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例６の産物Ｐ２４のＰＸＲＤパターンの詳細である。下段には、相違プロット(difference plot)を赤色で示す。 図１８は、多形形態３（実施例６の産物）のＰＸＲＤパターンを示す。 図１９は、多形形態３（実施例６の産物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
したがって、本発明の第一の態様では、３０６８±２ｃｍ−１、３０５４±２ｃｍ−１、２９７６±２ｃｍ−１、１５８２±２ｃｍ−１、１４２７±２ｃｍ−１、１２９８±２ｃｍ−１、１２１３±２ｃｍ−１、１１９０±２ｃｍ−１、１１６４±２ｃｍ−１、１０６０±２ｃｍ−１、９５６±２ｃｍ−１、９２７±２ｃｍ−１、８３４±２ｃｍ−１、７００±２ｃｍ−１、５０２±２ｃｍ−１、４２１±２ｃｍ−１、４０１±２ｃｍ−１、３８８±２ｃｍ−１、３６３±２ｃｍ−１、３５３±２ｃｍ−１、３０１±２ｃｍ−１、２０８±２ｃｍ−１、１１６±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを示すことを特徴とする、多形形態(polymorphic form)の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸([5-fluoro-3-({2-[(4-fluorobenzene)sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid)（化合物１）が提供される。
化合物１の多形形態３に関する完全なラマンスペクトルは、３０８６±２ｃｍ−１、３０６８±２ｃｍ−１、３０５４±２ｃｍ−１、２９７６±２ｃｍ−１、２９４０±２ｃｍ−１、２９１９±２ｃｍ−１、２７５７±２ｃｍ−１、１６２９±２ｃｍ−１、１５８２±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１４８５±２ｃｍ−１、１４６３±２ｃｍ−１、１４５１±２ｃｍ−１、１４２７±２ｃｍ−１、１３８４±２ｃｍ−１、１３５５±２ｃｍ−１、１３１１±２ｃｍ−１、１２９８±２ｃｍ−１、１２１３±２ｃｍ−１、１１９０±２ｃｍ−１、１１６４±２ｃｍ−１、１１５２±２ｃｍ−１、１１３１±２ｃｍ−１、１０９４±２ｃｍ−１、１０６０±２ｃｍ−１、１０２１±２ｃｍ−１、９５６±２ｃｍ−１、９２７±２ｃｍ−１、９０８±２ｃｍ−１、８８２±２ｃｍ−１、８３４±２ｃｍ−１、８２４±２ｃｍ−１、７７３±２ｃｍ−１、７２８±２ｃｍ−１、７１７±２ｃｍ−１、７００±２ｃｍ−１、６７４±２ｃｍ−１、６５５±２ｃｍ−１、６３０±２ｃｍ−１、５８６±２ｃｍ−１、５６９±２ｃｍ−１、５３９±２ｃｍ−１、５０２±２ｃｍ−１、４４４±２ｃｍ−１、４２１±２ｃｍ−１、４０１±２ｃｍ−１、３８８±２ｃｍ−１、３６３±２ｃｍ−１、３５３±２ｃｍ−１、３０１±２ｃｍ−１、２７９±２ｃｍ−１、２３４±２ｃｍ−１、２０８±２ｃｍ−１、１７０±２ｃｍ−１、１１６±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示す；
この際、下線がひかれたシグナルは、少なくとも２ｃｍ−１ほど化合物１の他の多形形態のシグナルとは異なるものである。
この多形形態（形態３として知られている）は、６０〜６５℃を上回る温度で熱力学的に安定である。さらに、形態３は、絶食状態および接触状態でシミュレートされた調液の両方で、化合物１の最も可溶性のある形態であり、これは、製剤目的およびインビボでのその生体利用性の両方にとって有利であることを示しうる。
任意に多形形態２と混合した、化合物１の多形形態３は、純粋な多形形態２の調製のための有用な出発材料であることも見出されている。
多形形態３は、示差走査熱量測定によって測定される際に２００℃で溶融シグナルを示し、約６０〜６５℃を上回る温度で安定である。この温度以下である場合には、形態２が熱力学的により安定な形態であり、形態１は非常に高い温度で熱力学的に安定であるが、化合物１の異なる形態の混合物を用いて懸濁平衡実験(suspension equilibration experiment)を用いて測定を一般的に行い、この実験では、化合物１が転移温度に達する前に分解するようにみえるため、形態２及び形態３の間の転移温度を測定することは困難である。
適切には、化合物１の多形形態３が純粋であるまたは実質的に純粋である。ゆえに、それは、一般的に１０％以下の他の形態の化合物１を含み、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下および最も好ましくは１％以下の他の形態の化合物１を含む。他の形態の化合物１は、非晶質形態または形態１もしくは３であってもよい。
また、化合物１の多形形態３は他の不純物、例えば、残留溶媒を実質的に含まないことが好ましい。したがって、適切には、化合物１の多形形態２は、１重量％以下の溶媒（例えば、メチルエチルケトン）を含む。より適切には、これは、０．５重量％以下、好ましくは０．２重量％以下およびより好ましくは０．１重量％以下を含む。
化合物１の調製方法は、国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ ２００９／０９０４１４）に記載される。しかしながら、すでに述べているように、記載された方法では、非晶質形態の化合物が得られると思われる。この産物を再結晶化することによって、多形形態１が得られる。
多形形態３は、メチルエチルケトン中で、室温で、長期間、例えば、１５〜３０日間相平衡(phase equilibration)することによって、国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ ２００９／０９０４１４）に記載される産物から調製されてもよい。特定の場合には、多形形態２は、多形形態、形態３との混合として得られる。
したがって、必要に応じて、多形形態３は、約２０〜３６時間、しかし適切には２４〜２５時間の間、高温で、典型的には６０〜８０℃、しかしより一般的には６５〜８０℃、および典型的には７０〜７５℃で、メチルエチルケトン中で、さらなる相平衡(phase equilibration)によって、形態２および形態３の混合物より得ることができる。
仮により純粋な産物が要求される場合は、この方法は、約６５〜８０℃、より一般的には７０〜７５℃の高温でメチルエチルケトン中の化合物１の飽和溶液に、上記手順で得られた多形形態３の結晶をまいて(seed)、結晶化を行い、続いて多形形態３の結晶を単離すること、を含んでいてもよい。
したがって、本発明のさらなる態様では、
ａ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を、メチルエチルケトン中に懸濁すること；
ｂ．懸濁液を約１５〜２５℃の温度で１５〜３０日間撹拌すること；および
ｃ．結晶性［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を単離、乾燥すること、
を有する、上記したような［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２の調製方法が提供される。
この方法を実施した後は、産物は通常、多形形態２および３の混合物となることができる。
したがって、この方法は、
ｄ．段階（ｃ）の産物を、約６５〜８０℃の高温でメチルエチルケトンに溶解して飽和溶液を得ること；
ｅ．前記溶液を部分的に蒸発すること；
ｆ．前記混合物を２０〜３６時間攪拌して結晶化を行うこと；および
ｇ．結晶性化合物１を単離すること、
の段階をさらに有していてもよい。
必要に応じて、この方法は、
ｈ．約６５〜８０℃の高温でメチルエチルケトンにおける化合物１の飽和溶液を調製すること；
ｉ．前記溶液に段階（ｇ）の結晶性産物(the crystalline product)をまくこと(seed)；
ｊ．結晶化を行うこと；および
ｋ．前記結晶性産物を単離すること、
の追加の段階をさらに有していてもよい。
必要に応じて、続く結晶化段階のための種結晶として段階（ｋ）の産物を使用して、
段階（ｈ）〜段階（ｋ）を繰り返すことができる。
本方法に使用される出発化合物１は、非晶質材料、多形形態１または多形形態２、これらのいずれかの混合物であってもよい。しかしながら、この方法は、非晶質材料、例えば、国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ ２００９／０９０４１４）に記載の方法から得られる材料から出発すると特に有用である。
相平衡(phase equilibration)は、より具体的には、約１５〜２０日、例えば、１７日にわたって行われる。
多形形態３は、もちろん、薬剤として有用であるが、さらに、約６５℃までの温度で最も熱力学的に安定な形態である、多形形態２の調製の最も安定な出発物質であることが見出された。
同時係属中の出願に記載されているように、化合物1の多形形態２は、アセトニトリルまたはアセトニトリル及び水の混合物から選択される溶媒における化合物１の多形形態３の飽和溶液を調製し、前記溶液に化合物１の多形形態２の結晶をにまいて(seed)、さらに結晶化を行うことで調整される。
国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ ２００９／０９０４１４）に記載されるように、化合物１はＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有し、ゆえに、ＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２に結合する他のアゴニストによって仲介される症状の処置に有用である。
ゆえに、本発明のさらなる態様では、特にアレルギー疾患、喘息症状および炎症疾患、例えば、喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症、の治療または予防における、医薬に使用される上記したような５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態３が提供される。
上記化合物はまた、感染症の治療に使用される。
「喘息」ということばは、すべてのタイプの喘息、例えば、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、好酸球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、Ｔｈ２依存性喘息、非Ｔｈ２依存性喘息及びアスピリン誘導性喘息を包含する。一実施形態では、喘息はアレルギー性喘息であり、他の実施形態では喘息は好酸球性喘息である。
「喘息悪化」は、ウィルス感染、特に呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）またはライノウィルスによる感染によって誘導される憎悪を包含する。
アレルギー性鼻炎は、通年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎双方を包含する。
「結膜炎」は、特に、アレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎を包含する。
「感染」は、細菌、ウィルスまたは真菌感染を包含する。感染は、アトピー性であるまたはアトピー性になる危険がある患者で起こる場合があり、例えば、特に喘息患者における、ライノウィルス、インフルエンザまたはＲＳＶ感染がありうる。または、感染は、細菌感染、例えば、特にアトピー性皮膚炎を患っている患者における、黄色ブドウ球菌感染がありうる。
「線維症」ということばは、特に、Ｔｈ２免疫応答によって生じる／悪化する線維症、例えば、特発性肺線維症、強皮症及び肥厚性瘢痕を包含する。
化合物１の多形３はまた、他のＰＧＤ２が仲介する疾患の治療に使用されてもよい。ＰＧＤ２によって仲介される疾患としては、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematus）、乾癬、座瘡、同種移植の拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎及び変形性関節症等の自己免疫疾患がある。
本発明はさらに、有効量の上記した化合物１の多形形態３を治療が必要な患者に投与することを有する、上記したものから選択される疾患または症状の治療または予防方法を提供する。
上記患者は、哺乳動物、例えば、ヒトであろう。
また、上記したものから選択される疾患または症状の治療または予防のための薬剤の調製における上記した化合物１の多形形態３の使用が提供される。
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態３は、治療が必要な疾患または症状によって適切なように処方される必要がある。
したがって、本発明のさらなる態様では、上記した［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態３と、薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物または獣医用組成物が提供される。治療または予防される疾患または症状に適切であるまたは良さそうであると考えられるような、他の活性材料が存在してもよい。
賦形剤、または、１を超えて存在する場合には、各賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、投与されるもの(recipient)に有害でないという点で許容される必要がある。
製剤は、経口（粘性のある経口製剤を含む）、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼剤、口腔及び舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適切なものを包含し、薬剤の分野で既知の方法によって調製されてもよい。
投与経路は治療される症状によって異なるであろうが、好ましい組成物は、経口、経鼻、気管支または局所投与用に処方される。
本組成物は、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態３を賦形剤と組み合わせる(bring into association)によって調製されうる。通常、製剤は、活性薬剤を液状担体もしくは微粉化した固体担体または双方と均一にかつよく合わせた後、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態３を薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤と併用して(in conjunction with)または組み合わせて(in association with)なる薬剤組成物の調製方法にまで拡張する。
本発明の経口投与用の製剤は、各々が所定量の化合物１の多形体２を含むカプセル、サシェ、錠剤、トローチ(troche)またはトローチ剤(lozenge)等の別々の投与単位として；粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体における活性薬剤の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして；あるいはシロップまたはエリキリル剤として；あるいはボーラスなどとして提示されてもよい。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤、カプセル、粘膜付着剤(mucoadherent)を含む製剤など）に関して、「許容できる担体」という用語は、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア（acacia）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びスターチ等；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；ポロキサマー、ポリソルベート、ドクサートナトリウム(sodium docusate)及びラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤／界面活性剤；スターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)等の崩壊剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、シリコーン油(silicone fluid)、タルクワックス(talc waxes)、油およびコロイダルシリカなどの潤滑剤などのベヒクルを包含する。また、ペパーミント、冬緑油、チェリー着香料(cherry flavouring)等の甘味剤や着香料を使用してもよい。剤形を容易に識別できるように着色剤を添加することが望ましい場合がある。また、錠剤を当該分野に既知の方法によって被覆してもよい。
必要であれば１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって、錠剤を作製してもよい。粉末または顆粒等の自由流動形態の化合物１の多形形態３を、必要であれば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製してもよい。不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、成形錠(moulded tablet)を作製してもよい。錠剤は、必要であれば被覆されてもまたは切込みを入れられたりしてもよく、また、活性薬剤の放出を遅延させたりまたは制御するように処方されてもよい。
製剤によっては、粘膜付着剤(mucoadherent)、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等のムコ多糖を含んでもよい。このような組成物は、例えば、液体、液状シロップ、軟質ゲル、液体ゲル、流動性ゲルまたは水性懸濁液として処方されてもよく、活性薬剤及び粘膜付着剤に加えて、上記で列挙したような１以上の追加の賦形剤を含んでもよい。また、液状製材は、一般的に、溶媒または懸濁化剤、例えば、水または食塩水であってもよい、液状担体を含むであろう。また、液状製材は、粘性を上げる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含んでもよい。
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤をフレーバー基剤、一般的にはスクロース及びアカシアまたはトラガカントに含有させたロゼンジ；化合物１の多形形態３を、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤に含有させた芳香錠(pastille)；並びに活性薬剤を適切な液状担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
皮膚への局所投与では、本組成物は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などに作製されてもよい。化合物１の多形形態３に使用されてもよいクリームまたは軟膏製剤は、例えば、イギリス薬局方等の製剤学の標準的なテキストに記載されるように、当該分野において既知の公知の製剤である。
上記組成物は、例えば、粉末の形態でまたは溶液若しくは懸濁液の液滴の形態で薬理学的に活性のある成分を分散できるエアロゾルまたはスプレーの鼻腔内、気管支内または口腔内への投与による気道の治療を目的として使用してもよい。粉末分散性を有する医薬組成物としては、乾燥粉末吸入器および定量吸入器がある。乾燥粉末吸入器は、一般的に、化合物１の多形形態３に加えて、ラクトース等の適切な担体および必要に応じて、界面活性剤および／または希釈剤および／または流動補助剤(flow aid)および／または潤滑剤等の補助剤を含む。粉末を分散させるための定量吸入器は、一般的に、化合物１の多形形態３に加えて、室温未満の沸点を有する液状推進剤および必要に応じて、液状または固体状の非イオン系若しくは陰イオン界面活性剤および／または希釈剤等の補助剤を含む。薬理学的に活性のある成分が溶液（例えば、噴霧または定量吸入器用の溶液）に含まれる気道の治療用の医薬組成物は、これに加えて、適切な推進剤、さらに必要に応じて、更なる溶媒および／または安定化剤を含む。また、推進剤の代わりに、圧縮空気が使用されてもよく、必要に応じて適切な圧縮及び拡張装置によってこれを製造することもできる。
非経口的製剤は、通常、滅菌状態であろう。
具体的には、化合物１の投与量は、血漿中の薬剤の濃度がＣＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２を阻害するのに有効な濃度に維持できるように、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。治療上有効である化合物１の正確な量、およびこのような化合物が最適に投与される経路は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必要な濃度と比較することにより当業者により容易に決定できる。
例えば、１日２回、３回または４回の投与などの、より頻度の高い投与が場合によっては使用されるものの、薬剤組成物は、もっとも適切には、１日１回の投与として処方される。これに対して、１日１回未満、例えば、２日に１回の頻度で投与することも場合によっては可能である。状況によっては、組成物を第１の期間に投与した後、第２の期間中は投与を止める、または組成物をより低投与量で投与する投与レジメを用いてもよい。このような投与レジメは、国際公開第２００９／０６３２０２号（ＷＯ２００９／０６３２０２）に記載される。
上述したような化合物１の多形形態３は、上記の疾患及び症状の治療に有用な１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、これらの活性薬剤は必ずしもＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の阻害剤である必要はない。
したがって、上記医薬組成物は、１つ以上のこれらの活性薬剤をさらに含んでもよい。
また、ＣＲＴＨ２レセプターアゴニスト、特にＰＧＤ２によって仲介される疾患および症状の治療のための薬剤（上記薬剤は同様の疾患および症状の治療に有用である追加の活性薬剤をも含む）の調製における上記にて規定した化合物１の多形形態３の使用をも提供される。
これらの追加の活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２レセプターアンタゴニストであっても、または全く異なる作用を有するものであってもよい。これらとしては、以下を含む、アレルギーおよび他の炎症性疾患に対する従来の治療剤が挙げられる：
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール等のβ２アドレナリンレセプターアゴニストまたはテオフィリンおよびアミノフィリン等のメチルキサンチン、クロモグリク酸ナトリウム等の肥満細胞安定剤またはチオトロピウム等のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン(desloratadine)、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストまたはＨ４レセプターアンタゴニスト；
プロピルヘキセドリン フェニレフリン(propylhexedrine phenylephrine)、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等のα１およびα２アドレナリンレセプターアゴニスト；
ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１；
モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト；
ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド(alkylsolfonamide)、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８等のメトキシテトラヒドロピラン(methoxytetrahydropyran)、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０等のピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０等の２−シアノキノリン化合物、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ ｘ １００５等のインドールおよびキノリン化合物等の、５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤などのロイコトリエン生合成阻害剤；
ロフルミラスト等のＰＤＥ４阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤(Phosphdiesterase inhibitor)；
オマリズマブ等の抗−ＩｇＥ抗体治療薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）フシジン酸等の抗感染症薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）クロトリマゾール等の抗真菌薬；
タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合にはピメコロリムス、またはあるいはＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート等の免疫抑制剤；
Ｇｒａｚａｘ等のアレルゲン免疫療法剤を含む免疫療法剤；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン フランカルボン酸モメタゾン(mometasone furoate)およびインターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦ等のＴｈ１サイトカイン反応を促進するフルチカゾンフランカルボン酸エステル(fluticasone furoate)薬等のコルチコステロイド。
ＣＲＴＨ２アンタゴニストはまた、下記を含む炎症の兆候のために開発中の治療剤と組み合わせてもよい：
ＤＰアンタゴニスト等の他のレセプターで作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；
ＴＮＦα変換酵素(TNF converting enzyme)（ＴＡＣＥ）の阻害剤 抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸（propionic acids）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン等のフェナメート(fenamates)、フェニルブタゾン等のピラゾロン（pyrazolones）、アスピリン等のサリシレート類(salicilates)などの非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(non-selective COX-1/COX-2 inhibitor)；メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ(fofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤、低用量(low dose)メトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤等のサイトカイン生産を調節する薬；
遮断モノクローナル抗体(blocking monoclonal antibodies)および可溶性レセプター等のＴｈ２サイトカイン ＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬；
ロシグリタゾン等のＰＰＡＲ−γアゴニスト；または
シナジス（パリビズマブ）等の抗−ＲＳＶ抗体および将来ラノウイルス感染症の治療に使用される可能性のある薬剤、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βまたは他のインターフェロンとの組み合わせ。
上述したような化合物１の多形形態３とモンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニストとの組み合わせ、特にモンテルカストとの組み合わせが特に適切である。
本発明のさらなる態様では、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２作用によって仲介される疾患または症状の治療に同時に、別にまたは逐次使用される混合製剤(combined preparation)として、上述したような化合物１の多形形態３および上記で列挙された１以上の薬剤を含む製品(product)が提供される。
本発明のさらなる他の態様では、上述したような化合物１の多形形態３を含む第１の容器および上記で列挙された１以上の活性薬剤を含む第２の容器を有する、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患または症状の治療のためのキットが提供される。
ここで、実施例および下記図面を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。
図１は、化合物１、バッチ１のＰＸＲＤパターンを示す。
図２は、化合物１、バッチ３のＰＸＲＤパターンを示す。
図３は、化合物１、バッチ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。このスペクトルは、予備的な多形性の研究のためのリファレンスとして使用された。最も顕著なラマンピークを図に表示する。
図４は、２５℃から２５０℃の温度範囲および１０℃／分の加熱速度での化合物１、バッチ３のＴＧ−ＦＴＩＲのプロットを示す。
図５は、化合物１、バッチ１の示差走査熱量測定トレースである。
図６は、時間に対するサンプルの外部の相対湿度およびサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の動的蒸気吸着(dynamic vapour sorption)曲線である。
図７は、相対湿度に対するサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の別の動的蒸気吸着(dynamic vapour sorption)曲線である。
図８は、化合物１、バッチ２のＰＸＲＤパターンを示す。
図９は、化合物１、バッチ１を酢酸エチルで再結晶化した後、得られた結晶固体を乾燥する（実施例３）ことによって得られる産物のＰＸＲＤパターンを示す。
図１０は、実施例３の産物（形態１；赤色、ファイル：Ｈ９０６）およびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例３の再結晶化・乾燥産物（多形形態１）のＰＸＲＤパターンの詳細である。下段には、相違プロット(difference plot)を赤色で示す。
図１１は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ１５の産物（多形形態１）の１Ｈ ＮＭＲプロットである。
図１２は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
図１３は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＰＸＲＤパターンを示す。材料は結晶性である。
図１４は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）の記録された１Ｈ ＮＭＲである。
図１５は、実施例４の実験Ｐ６の産物（形態２との混合物における形態３）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
図１６は、実施例４の実験Ｐ６の産物と実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）とを比較したＰＸＲＤパターンの詳細である。
図１７は、実施例６の実験Ｐ２４の産物（多形形態２）（赤色、ファイル：Ｊ８９３）の実験パターンおよびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例６の産物Ｐ２４のＰＸＲＤパターンの詳細である。
下段には、相違プロット(difference plot)を赤色で示す。
図１８は、多形形態３（実施例６の産物）のＰＸＲＤパターンを示す。
図１９は、多形形態３（実施例６の産物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
本実施例では、下記条件を測定で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚのプロトン周波数(proton frequency)、３０°の励起パルス及び１秒のリサイクル遅延(recycle delay)でＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００分光計を用いて記録した。１６回スキャンを積み重ねた。ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
ＤＳＣ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７装置（Ｎ２雰囲気下での密閉金サンプルパン(closed gold sample pan)）を用いて、示差走査熱量測定を行った。
ＤＶＳ（ＳＰＳ）：収着測定システムＳＰＳ１１−１００ｎ。サンプルをＡｌるつぼに入れ、サンプルを所定の相対湿度（ｒ．ｈ．）で平衡化した後、所定の湿度プログラムを開始した。使用した測定プログラムは、対応する図（青線）で認識できる、
ＦＴ−ラマン分光：ＦＴラマンスペクトルを、１０６４ｎｍで動作する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザー及び液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴラマンシステムで記録した。各サンプルについて、２ｃｍ−１の解像度で最低６４スキャンを積み重ねた。３００ｍＷレーザー出力を使用した。３５００〜１００ｃｍ−１の領域でのＦＴ−ラマンデータを示す。１００ｃｍ−１未満のデータはフィルターカットオフにより意味がない。
粉末Ｘ線回析(Powder X-ray diffraction)：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８；ＣｕＫα線、４０ｋＶ／４０ｍＡ；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器、０．０２°の２θステップサイズ、３７秒のステップ時間。サンプル調製：サンプルは、通常、平滑な表面を得るために若干圧力をかける以外は特別な処理をせずに測定した。シリコンシグナル結晶サンプルホルダーを使用した（０．１ｍｍ深さ）。サンプルは測定中回転させた。
溶媒：すべての実験で、Ｆｌｕｋａ、ＭｅｒｃｋまたはＡＢＣＲ製の分析グレードの溶媒を使用した。
ＴＧ−ＦＴＩＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２またはＩＦＳ ２８に連結したＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９を用いて、熱重量測定を行った（ピンホールのあるサンプルパン、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０℃／分、２５℃から２５０℃までの範囲）。
本実施例では、下記略称を使用する：
＜実施例１：［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸 （化合物１）の調製＞
化合物１は、国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）
に記載された下記に示す方法によって調製される。
ｉ． ２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（４．０４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（５．７３ｇ、３．１４ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中に溶解し、窒素下、１００℃で７２時間、混合物を加熱した。周囲温度まで冷却した後すぐに、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をあわせたものを水、塩水（brine）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、７．８９ｇの粗産物を得た。粗化合物をシリカ上に予め吸収させ、ＥｔＯＡｃ勾配（gradient）を用いてヘプタンで溶出する乾燥パッド吸引カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物４．１４ｇ（４１％）を黄色の固体（プレート）を得た（ＭＰ＝１３１−１３１．３℃；ＩＲ＝１６９１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝７．２１分＞９９％）。
ii. ［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＴＭＳＯＴｆの撹拌溶液中に５〜１０分以上かけて添加した。混合物を１５分間エージングさせた後、純トリエチルシラン（２．０５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をさらに１５時間撹拌し、周囲温度まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を滴下添加して反応を停止させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、二相混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせたものを塩水(brine)（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。同じスケールで反応を繰り返し、２種の粗材料を別々に精製した。粗反応材料を、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、純度の異なる（ＨＰＬＣにより９６．０％および９４．５％）淡紫色の固体および褐色の固体である所望の化合物をそれぞれ０．９０ｇ（４３％）および１．５０ｇ（７２％）得た（ＭＰ＝１５０．５−１５１．５℃、ＩＲ＝１７５１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１２．２４分）。
iii. ［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）
（方法Ａ）
ＫＯＨ（０．３４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を水（７ｍｌ）に溶かし、激しく（vigorously）撹拌した、ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の［５−フルオロ−３−（｛２−（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．９６ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下周囲温度で添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応をモニターした。２時間後、溶媒を真空で除去した後、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを１．５に調整した。沈殿物を激しく（vigorously）１５分間撹拌した後、吸引濾過により単離した。収集した固体を、水で洗浄した後、ＭＴＢＥで洗浄し、空気中でプルドライ（pulled dry）させ、その後、５０℃で真空乾燥させて、ピンク色の固体である産物８７０ｍｇ（９７％）を得た（ＭＰ＝１２５−１２６℃；ＩＲ＝１７２９ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１０．８０分 ９９．３％）。
下記で使用される化合物１のバッチ１およびバッチ３は、国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）に記載された方法と同じ上記の方法によって調製された。化合物１のバッチ２には、以下の手順を用いた。
（方法Ｂ）
ＫＯＨ（０．５１４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を水（１１ｍｌ）に溶かし、激しく（vigorously）撹拌した、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．４８ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下周囲温度で添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応をモニターした。２時間後、反応容器に化合物１のカリウム塩の塩基性水溶液を入れた。国際公開第２００９／０９０４１４号（ＷＯ２００９／０９０４１４）に記載されているように溶媒を除去する代わりに、水溶液を酢酸エチルで洗浄して懸濁液を得た。沈殿した固体を濾過により除去し、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて水相のｐＨを１．５に調整し、１５分間激しく（vigorously）撹拌した後、吸引濾過により単離した。収集した固体を、水で洗浄した後、ＭＴＢＥで洗浄し、空気中でプルドライ（pulled dry）させ、その後、５０℃で真空乾燥させて、黄褐色の固体である産物９００ｍｇ（６４％）を得た。
＜実施例２：実施例１の産物の特徴解析＞
ＦＴ−ラマン分光法、Ｘ線粉末回折法（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法に結合した熱質量測定（ＴＧ−ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＤＶＳによって、実施例１の方法によって調製された３つのバッチの産物の特徴解析を行った。
図１には、バッチ１のＰＸＲＤパターンを示す。サンプルは、採取した状態で（as received）測定された。材料は、非晶質である。２８．４°２θおよび４０．５°２θにおける信号は、ＫＣｌに割り当てられる可能性が最も高い。
図２には、採取した状態で（as received）測定されたバッチ３のＰＸＲＤパターンを示す。サンプルは、非晶質である。２８．３°２θにおける信号はＫＣｌに割り当てられる可能性が最も高い。
図３には、バッチ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。このスペクトルを予備的な多形性の研究のためのリファレンスとして使用した。最も顕著なラマンピークは、図中に表示される。
バッチ３は、２５℃〜２５０℃の温度範囲で、かつ、１０℃／分の加熱速度でＴＧ−ＦＴＩＲによって分析した。ＴＧ−ＦＴＩＲは、室温から１６０℃に至るまでに１．２重量％の質量（残留Ｈ２Ｏ）の損失を示す。分解は約１６０℃超で起こる。したがって、この材料は、非溶媒和（non-solvated）形態である可能性が高い。このことは、図４に示す。
バッチ１も同様に、示差走査熱量測定法により分析し、図５にＤＳＣトレースを示す。最初のスキャン（赤色のトレース）では、約７９℃（ΔＣｐ：０．４Ｊ／ｇ＊℃）のガラス転移点および約１５５℃の再結晶化シグナルが観察される。冷却後、サンプルは、まだ部分的に非晶質である。第２の加熱工程（青色のトレース）では、０．２Ｊ／ｇ＊℃のΔＣｐである約７３℃のガラス転移点およびその後の分解を伴う約２００℃で溶融シグナルが観察される。ガラス転移点がより低い温度にシフトするのはおそらく、第１の加熱工程中の部分分解によるものである。
可変水蒸気圧の存在下におけるバッチ１の挙動を調べるために、サンプルをＤＶＳによって分析した。時間に対するサンプルの外部の相対湿度およびサンプルの重量％を表したＤＶＳ曲線の結果を図６に示す。図７には、相対湿度に対するサンプルの重量％のプロットを示す。サンプルを５０％相対湿度に調整した後、単位時間あたり５％相対湿度の変化の走査速度（scanning rate of 5% r.h. change per hour）が予め定義された湿度プログラムを開始した。５０％相対湿度を下回ると、連続的な質量損失が観察される。サンプルは、第２の段階（０％〜９５％相対湿度）で連続的な吸水（water uptake）を示す。相対湿度が８４％相対湿度を超えると、吸水の増加が観察される。９５％相対湿度において、平衡に達しない。これは、アモルファス材料において典型的である。測定終了時（最終湿度５０％相対湿度）において、サンプルは出発材料の質量に対して０．６％高い質量を有する。サンプルをＦＴ−ラマン（前後ＤＶＳ測定）によって分析した。ＤＶＳから回収したサンプルは相転移を示さない。
バッチ３についても同様の結果を得た。
バッチ１およびバッチ３とは異なり、バッチ２のＰＸＲＤパターン（図８）は、材料が結晶性であることを示した。材料は、上記の代替手順である方法Ｂを用いて調製された。
＜実施例３：化合物１のバッチ１の再結晶化＞
塩スクリーニングの前に、酢酸エチル中の化合物１のバッチ１の５ｇの結晶化によりＫＣｌ不純物を除去した。産物を、ＦＴ−ラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって特徴解析した。ＴＧ−ＦＴＩＲ測定は、沸点を超える１４０℃で８．２％の酢酸エチルの質量損失を示した。これは、溶媒が強く結合しており、溶媒和物の形成にとって典型的であることを示している。サンプルを室温で真空乾燥し、産物を、ＦＴ−ラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって特徴解析した。ＴＧ−ＦＴＩＲによって酢酸エチルはもはや検出されなかったので、材料は乾燥後に非溶媒和形態に変化した。図９には、再結晶産物のＰＸＲＤパターンを示す。この材料は、結晶質である。
ＰＸＲＤパターンは、この再結晶され乾燥された産物が、化合物１のバッチ２と同じ結晶形態であり、この結晶形態が形態１と称されることを示した。
＜実施例４：懸濁平衡（Suspension Equilibration）実験および冷却結晶化（Cooling Crystallisation）実験＞
約１００ｍｇのバッチ３を溶媒および溶媒の混合物中に懸濁させ、２２℃で１７日間撹拌した。固体を濾過し、ＦＴ−ラマン分光法（２回の測定：１．湿潤材料、２乾燥材料）によって分析した。
製造プロセスに準じて、追加の懸濁平衡実験（実験Ｐ２３）を行った。２５０ｍｇのバッチ３に対して、６２．５μＬの水および４４０μＬのギ酸（９８％）を添加した。黄褐色の懸濁液が観察された。９５μＬのトルエンを添加した。短時間の超音波処理後に、沈殿が観察された。攪拌は不可能であった。さらに、１ｍＬのＨ２Ｏおよび８０μＬのトルエンを添加した。２５℃で１時間から５０℃で２時間（２時間のランプ（ramp）時間を用いて）の間で、合計３日間の温度サイクルを行った。
冷却結晶化実験のために、約１００ｍｇのバッチ３を、より高い温度で適切な量の溶媒中に溶解して、飽和溶液を得た。シードフリー溶液（seed free solution）を調製するために、温度をさらに５℃上昇させた。その後、溶液を５℃まで冷却した。固体を濾過し、ＦＴ−ラマン分光法（２回の測定：１．湿潤材料、２．乾燥材料）によって分析した。固体が得られなかった場合は、溶液を撹拌または５℃に保管し、それでもまだ沈殿が観察されなかった場合は、溶液を窒素下室温で蒸発させた。
ＰＸＲＤおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって、新しい形態をさらに特徴分析した。
表１は、懸濁平衡実験および冷却結晶化実験の結果をまとめたものである。
（要約）：
実験Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ８、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１６、Ｐ１７、Ｐ２１およびＰ２３では、溶媒和物（水和物を含む）または半溶媒和物（hemisolvates）の形成をもたらす結果となった；
実験Ｐ１８は、ゲル産物を生じさせた；
実験Ｐ２２では、分解した（degraded）産物をもたらす結果となった；
実験Ｐ７、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５およびＰ２０は、結晶形態１（すなわち、化合物１のバッチ２および実施例３の産物と同じ多形形態）を生じさせた；
実験Ｐ９およびＰ１２は、形態２と称される新しい結晶形態を生じさせた；および、
実験Ｐ６では、形態３と称される、第３の多形形態との混合物中に多形形態２の形成をもたらす結果となった。
＜実施例５：多形形態のさらなる特徴解析＞
（ｉ．多形形態１）
上記で詳細に述べたように、実施例３の再結晶化実験は、おそらく酢酸エチル溶媒和物である産物を生じた。しかしながら、乾燥するとそれは形態１と称される非溶媒和形態に変化した。乾燥後、実験Ｐ７（ＴＨＦ溶媒和物）、Ｐ１３（アセトン溶媒和物）、Ｐ１４（ギ酸溶媒和物）、Ｐ１５（ジクロロメタン溶媒和物）及びＰ２０（エタノール溶媒和物）の産物は結晶形態を有し、ラマンスペクトルから化合物１のバッチ２および実施例３の再結晶産物と同じ特徴を備えた。不安定性のために、溶媒和物の化学量論を究明することはできなかった。
この多形形態を形態１と称し、ＰＸＲＤによってさらに特徴解析した。ＰＸＲＤの指標（indexing）は、所定のパターンが純粋な固相に相当するかどうかを判定するために使用することができる。再結晶化した材料（ファイル：Ｈ９０６）のＰＸＲＤパターンは指標付けに成功し、格子は三斜晶系であることが判明した。得られた格子パラメータを表２に示す。観察回折パターンと計算回折パターンとの間の最終的な適合を図１０に示し、低Ｒ値（表２を参照）は、良好な適合を裏付ける。これは、形態１が真の多形形態に相当し、形態の混合物には相当しないことを裏付ける。
ＤＭＳＯ−ｄ６中の実験Ｐ１５（多形形態１）の産物の１Ｈ ＮＭＲを記録した。スペクトルは化学的完全性（Chemical integrity）を裏付ける（図１１を参照）。
（ｉｉ．多形形態２）
水／アセトニトリル（１：１）（実験Ｐ９）およびアセトニトリル（実験Ｐ１２）中における室温での相平衡実験によって形態２が得られた。エチルメチルケトン（実験Ｐ６）中における室温での相平衡実験もまた、別の新しい形態（形態３）との混合物中に形態２を生じさせた。
実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを図１２に示し、そのＰＸＲＤパターンを図１３に示す。指標付けに成功し、これにより形態２が形態の混合物ではなく、真の多形形態に相当することを裏付けることができた。
ＤＭＳＯ−ｄ６中の実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）の１Ｈ ＮＭＲを記録した（図１４を参照）。スペクトルは、化学的完全性（chemical integrity）を裏付ける。
（ｉｉｉ．多形形態３）
形態３は、エチルメチルケトン（実施例４、実験Ｐ６）中における室温での相平衡実験によって形態２との混合物として得られた。図１５には、産物Ｐ６（形態２との混合物中の形態３）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。最も顕著なラマンピークは、図中に表示されている。
産物Ｐ６のＰＸＲＤは、材料が結晶質であることを示し、図１６には産物Ｐ６のＰＸＲＤパターンを産物Ｐ９（形態２）のＰＸＲＤパターンと比較して示す。産物Ｐ６は、産物Ｐ９のすべてのシグナルおよび追加のシグナルを表す。これは、産物Ｐ６が形態２と他の多形形態との混合物であることを示している。この他の多形形態は形態３と称される。
＜実施例６：純粋な多形形態３の調製＞
Ａ．０．２ｍＬのＭＥＫ中に、２０．８ｍｇの化合物１の形態２及び３の混合物（実施例４、Ｐ６の方法によって得られたものと同様）並びに２１．４ｍｇの化合物１の形態２（実施例４、Ｐ９の方法によって得られたものと同様）を懸濁させ、混合物を７０℃まで加熱した。化合物１をほぼ完全に溶解させ、さらに９．８ｍｇの化合物１の形態２＋形態３（実施例４、Ｐ６によって得られたものと同様）及び１０．３ｍｇの化合物１の形態１（実施例４、Ｐ９によって得られたものと同様）を添加した。窒素流下で溶媒を部分的に蒸発させ、さらに０．１ｍＬのＭＥＫを添加し、混合物を７５℃で２５〜２６時間攪拌して黄褐色の懸濁液を得た。濾過遠心（５０００ｒｐｍ、０．２μｍＰＴＦＥ、２２℃）によって固体を回収し、材料をＰＸＲＤによって分析したところ、化合物１の多形形態３であることが示された。
Ｂ．純粋な多形形態３の産物を得るために、上記Ａから得られた結晶を、以下で調整される飽和溶液に撒く（seed）ために使用した。０．２ｍＬのＭＥＫ中に、２８６．０ｍｇの化合物１の形態１を懸濁させた。約１分間、混合物を超音波処理したところ、沈殿物が観察された。これに続き、追加の０．１ｍＬのＭＥＫを添加し、溶液を７５℃まで加熱し、上記Ａから得られた約１ｍｇの結晶を撒いた（seed）。溶液を７５℃で約２２時間撹拌し、濾過遠心（０．２μｍＰＴＦＥ、１分、１５０００ｒｐｍ、２５℃）によって固体を回収した；容器に０．０５ｍＬのＭＥＫを流した。材料を約２４時間、室温で真空乾燥させ、固形の産物をＦＴ−ラマン及びＰＸＲＤで分析したところ、化合物１の多形形態３であることが示された。
Ｃ．さらに純粋な多形形態３の産物を得るために、０．１５ｍＬのＭＥＫ中に、１４９．７ｍｇの化合物１の多形形態１を懸濁させた。約１分間、混合物を超音波処理したところ、その後沈殿が観察された。追加の０．０７５ｍＬのＭＥＫを添加し、混合物を７５℃まで加熱した。窒素流下で溶媒を部分的に蒸発させ、０．０５ｍＬのＭＥＫを添加し、混合物に約２ｍｇの上記Ｂから得られた約２ｍｇの結晶を撒いた（seed）。次いで、溶液を７５℃で約８時間撹拌し、固体を濾過遠心（０．２μｍＰＴＦＥ、１分、１５０００ｒｐｍ）によって回収した。材料を一晩中、室温で真空乾燥させ、固形の産物をＰＸＲＤ（図１８）及びＦＴ−ラマン（図１９）で分析したところ、化合物１の多形形態３であることが示された。
＜実施例７：多形形態の熱力学的安定性＞
実施例４の実験１５（形態１）、実施例４の実験９（形態２＋ｘ）および実施例４の実験６（形態２＋形態３）の産物と同様の割合で含む混合物をアセトニトリルに懸濁し、２２℃で１３日間振って（shaken）、産物Ｐ２４と称される産物を得た。固体を濾過遠心によって回収（recovered）し、ＰＸＲＤによって特徴解析した。図１６には、実施例４の実験Ｐ９の産物のＰＸＲＤパターンと産物Ｐ２４のＰＸＲＤパターンとの比較を示す。２つのＰＸＲＤパターンは本質的に同じであるが、産物Ｐ９のＰＸＲＤパターンは、いくつかの追加シグナルを示す。これらのシグナルは、（ｉ）他の結晶形態に割り当てられるか、または（ｉｉ）ディフラクトグラム（diffractogram）が低い強度を有するため、産物Ｐ２４のシグナルが検出できなかったためでありうる。
したがって、２２℃で１３日後、ＰＸＲＤは、形態２のものに相当する。この結果に基づいて、形態２は室温で最も安定であることが推測できる。
ＰＸＲＤの指標は、所定のパターンが純粋な固相に相当するかどうかを判定するために使用することができる。産物Ｐ２４（ファイル：Ｊ８９３）のＰＸＲＤパターンは指標付けに成功し、格子は三斜晶系であることが判明した。得られた格子パラメータを表３に示す。観察回折パターンと計算回折パターンとの間の最終的な適合を図１７に示し、低Ｒ値（表３を参照）は、良好な適合を裏付ける。これは、形態２が真の多形形態に相当し、形態の混合物には相当しないことを裏付ける。
実施例４の産物Ｐ９もまた、同じ空間群および同様の格子パラメータ内で指標付けすることができた。しかしながら、産物Ｐ９のいくつかのシグナルは、指標付けすることができなかった。これらのシグナルは、他の結晶形態（おそらく、例えば、多形体、不純物または分解）に割り当てることものでありうる。
＜実施例８：多形形態の溶解度＞
２５℃での絶食状態のシミュレートされた腸液（ＦａＳＳＩＦ）及び摂食状態の模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）におけるＨＰＬＣによって、形態１、形態２及び形態３の溶解度を決定した。スイスのＰＨＡＲＥＳで入手可能なＳＩＦ粉末からＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦを調製した。両方の形態の懸濁液を調製し、２５℃で２４時間平衡させた。懸濁液を濾過した。 得られた飽和溶液のｐＨ値を測定した。濾液を希釈して、一般的な、最適化されていない方法を使用してＨＰＬＣにより分析した。以下に挙げた値は、複数の繰り返しに渡る平均値である。さらに、回収された固体のラマンスペクトルを記録した。
表４に示す結果は、形態３がＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの両方の中で溶解度が高いことを示している。この増加した溶解度は、形態３の製剤をより容易にし、化合物の経口処方物についての生体利用性の増加をもたらす可能性もある。

Claims (23)

  1. ３０６８±２ｃｍ−１、３０５４±２ｃｍ−１、２９７６±２ｃｍ−１、１５８２±２ｃｍ−１、１４２７±２ｃｍ−１、１２９８±２ｃｍ−１、１２１３±２ｃｍ−１、１１９０±２ｃｍ−１、１１６４±２ｃｍ−１、１０６０±２ｃｍ−１、９５６±２ｃｍ−１、９２７±２ｃｍ−１、８３４±２ｃｍ−１、７００±２ｃｍ−１、５０２±２ｃｍ−１、４２１±２ｃｍ−１、４０１±２ｃｍ−１、３８８±２ｃｍ−１、３６３±２ｃｍ−１、３５３±２ｃｍ−１、３０１±２ｃｍ−１、２０８±２ｃｍ−１、１１６±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを示すことを特徴とする、多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）。
  2. ２％以下の他の形態の化合物１を含む、請求項１に記載の多形形態の化合物１。
  3. ０．１％重量以下の溶媒を含む、請求項１または２に記載の多形形態の化合物１。
  4. ａ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を、メチルエチルケトン中に懸濁すること；
    ｂ．懸濁液を約１５〜２５℃の温度で１５〜３０日間撹拌すること；および、
    ｃ．固体［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を単離、乾燥すること、
    を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１の調製方法。
  5. ｄ．段階（ｃ）の産物を、約６５〜８０℃の高温でメチルエチルケトンに溶解して飽和溶液を得ること；
    ｅ．前記溶液を部分的に蒸発すること；
    ｆ．前記混合物を２０〜３６時間攪拌して結晶化を行うこと；および
    ｇ．結晶性の化合物１を単離すること、
    をさらに有する、請求項３に記載の方法。
  6. ｈ．約６５〜８０℃の高温でメチルエチルケトンにおける化合物１の飽和溶液を調製すること；
    ｉ．前記溶液に請求項３に記載の段階（ｇ）の結晶性産物をまくこと(seed)；
    ｊ．結晶化を行うこと；および
    ｋ．前記結晶性産物を単離すること、
    をさらに有する、請求項５に記載の方法。
  7. 段階（ｉ）のための種結晶として請求項４に記載の段階（ｋ）の産物を使用して、段階（ｈ）〜段階（ｋ）を繰り返すことを有する、請求項６に記載の方法。
  8. 医薬に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１。
  9. 喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎(allergic rhinitis conjunctivitis)、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳(eosinophilic cough)、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が介在する疾患(CRTH2-mediated disease)または症状の治療または予防に使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１。
  10. 喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎(allergic rhinitis conjunctivitis)、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳(eosinophilic cough)、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が介在する疾患(CRTH2-mediated disease)または症状の治療または予防方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１を投与することを有する、方法。
  11. 喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎(allergic rhinitis conjunctivitis)、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳(eosinophilic cough)、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が介在する疾患(CRTH2-mediated disease)または症状の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１の使用。
  12. 感染症、例えば、細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療に使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを有する、方法。
  14. 感染症、例えば、細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療のための医薬の調製における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１および薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物または獣医用組成物。
  16. ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる１以上の追加の活性薬剤を含む請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記追加の活性薬剤が、
    他のＣＲＴＨ２レセプターアンタゴニスト
    トシル酸スプラタストおよび同様の化合物；
    メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール等のβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、またはテオフィリンやアミノフィリン等のメチルキサンチン類、クロモグリク酸ナトリウム等の肥満細胞安定剤、またはチオトロピウム等のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン(desloratadine)、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、またはＨ４レセプターアンタゴニスト；
    プロピルヘキセドリン フェニレフリン(propylhexedrine phenylephrine)、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等のα１およびα２アドレナリンレセプターアゴニスト；
    ケモカインレセプター機能を有するモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１；
    モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト；
    ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド(alkylsolfonamide)、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８等のメトキシテトラヒドロピラン(methoxytetrahydropyran)、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０等のピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０等の２−シアノキノリン化合物、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ ｘ １００５等のインドールおよびキノリン化合物等の、５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤等のロイコトリエン生合成阻害剤；
    ロフルミラスト等のＰＤＥ４阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤(Phosphdiesterase inhibitor)；
    オマリズマブ等の抗−ＩｇＥ抗体治療薬；
    （特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）フシジン酸等の抗感染症薬；
    （特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）クロトリマゾール等の抗真菌薬；
    タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合にはピメコロリムス、またはあるいはＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート等の免疫抑制剤；
    Ｇｒａｚａｘ等のアレルゲン免疫療法剤を含む免疫療法剤；
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン(mometasone furoate)およびインターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦ等のＴｈ１サイトカイン反応を促進するフルチカゾンフランカルボン酸エステル(fluticasone furoate)薬等のコルチコステロイド；
    ＤＰアンタゴニスト等の他のレセプターで作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；
    ＴＮＦα変換酵素(TNF converting enzyme)（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸類（propionic acids）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン等のフェナメート類(fenamates)、フェニルブタゾン等のピラゾロン類（pyrazolones）、ならびにアスピリン等のサリシレート類(salicilates) 等の非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(non-selective COX-1/COX-2 inhibitor)、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ(fofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤、低用量(low dose)メトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤等のサイトカイン生成を調節する薬；
    Ｔｈ２サイトカインに対する遮断モノクローナル抗体(blocking monoclonal antibodies)および可溶性レセプター等のＴｈ２サイトカイン ＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬；
    ロシグリタゾン等のＰＰＡＲ−γアゴニスト；または
    シナジス（パリビズマブ）等の抗−ＲＳＶ抗体および将来ライノウイルス感染症の治療に使用される可能性のある薬剤、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βまたは他のインターフェロン等の組み合わせ、
    から選択される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記追加の活性薬剤がモンテルカストである、請求項１７に記載の組成物。
  19. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態および薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤を組み合わせる(bring into association)ことを有する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物または獣医用組成物の調製方法。
  20. ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２作用によって仲介される疾患または症状の治療に、同時に、別にまたは逐次使用される混合製剤(combined preparation)として請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１および請求項１７に列挙された１以上の薬剤を含む製品(product)。
  21. 前記医薬が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰレセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる追加の活性薬剤をさらに含む、請求項１１または請求項１４に記載の使用。
  22. 前記追加の活性薬剤が、請求項１７に列挙された薬剤の一つである、請求項２１に記載の使用。
  23. （ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１を含む第１の容器；および
    （ｂ）ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる追加の活性薬剤を含み、この際、前記追加の活性薬剤が請求項１７に列挙された薬剤から選択される、第２の容器、
    を有する、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患または症状の治療のためのキット。
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