TW200530203A - Macrocyclic lactams and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TW200530203A
TW200530203A TW093133702A TW93133702A TW200530203A TW 200530203 A TW200530203 A TW 200530203A TW 093133702 A TW093133702 A TW 093133702A TW 93133702 A TW93133702 A TW 93133702A TW 200530203 A TW200530203 A TW 200530203A
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mecn
alkyl
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Yves Auberson
Claudia Betschart
Ralf Glatthar
Kurt Laumen
Rainer Machauer
Marina Tintelnot-Blomely
Thomas Troxler
Siem Jacob Veenstra
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Novartis Ag
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Description

200530203 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其作為樂物之 本發明係關於新穎巨環化合物、其製備 用途、及包括其之醫藥組合物。 更特定言之，本發明係關於呈游離 態的式（I)之化合物
驗形態或酸加成鹽形 其中 R, SCH(Re)C(=0)N(Ra)R^^(CH2)kN(Rc)Rd，其中 κ為0、1或2 ;
Ra及Rb獨立地為氫或視情況經取代之（Ci 8)烷基、（C3_7) 環烷基、（CM)環烷基（Ci4)烷基、芳基、芳基（c^) 烷基、雜芳基或雜芳基（Ci4)烷基，
Rc及Rd獨立地為氫或視情況經取代之（Ci 8)烷基、 環烷基、（C3-7)環烷基（Ci4)烷基、芳基、芳基（Ci_4) 烷基、雜芳基、雜芳基（CN4)烷基、苯并二氫哌喃-4-基、異苯并二氫哌喃-4-基、硫代笨并二氫哌喃-4-基、異硫代苯并二氫哌喃_心基、丨，^二氧基_1λ*6*_ 硫代苯并二氫哌喃基、2,2_二氧基_2λ*6*_異硫代 苯并二氫哌喃基、1，2,3,4-四氫-喹啉-4-基、 1,2,3,4-四氫·異喹啉-4-基、1，2,3,4-四氫-萘-1-基、 97119.doc 200530203 二氧基-1，2A4-四氫]λ*6*_ 苯并[e][1，2]噻嗪·‘ 基、2,2-二氧基-1，2,3,4-四氫-2λ*6*_苯并⑷⑴”噻 嗪-4-基、Μ_ 二氧基-3,4-二氫 _1H_U*6*·苯并⑷[^] 氧硫雜環己二烯-4-基、2，孓二氧基汔心二氫_ 2Η·2λ*6*_苯并㈨Π，2]氧硫雜環己二稀j基、 2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呼（〇xepin)_5_基或^，七^四 氫-苯并[c]氧呼_5_基，或
Ra及Rb、或Re及Rd，與其所附著之氮一起，形成視情況 經取代之吡咯啶基、；!六氫吡啶基、4_嗎啉基或六氫 ^嗪基；且
Re為視情況經取代之（Cl·8)烷基、（心4)烷氧基（CM)烷 基、（C3_7)環烷基或（c^7)環烷基（Ci4)烷基； R2為氫或（C!_4)烧基； R3為氫、（C】·6)烷基或視情況經取代之％ 6)烷基 〇C( = 0)NH、（C3_7)環烷基 OC(=〇)NH、（C3 7)環烷基（c 丨 4) 烷基OC(=〇)NH、芳基（Cm)烷基〇C(=〇)NH、雜芳基（Cl 4) 烷基 〇c(=〇)NH、（Cl_4)烷基 C(=0)NH、（c3 7)^烷基4 C(=〇)NH、芳基 C(=0)NH、芳基（C|_4)烷基 c(=〇)NH、 雜芳基C(=〇)NH或雜芳基（C")烧基C(=〇)Nh基； U 為鍵、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、伸環丙 _ 1 2 其、 (C〗-3)伸烧氧基、（Cl_8)伸烧基、NRg或芳族或雜芳族環， 該環係視情況經鹵素、（Cu4)烷氧基、羥基或（c】4)烧基 取代，藉此Z及V彼此處於鄰或間位，其中 Rg為氫、（(^_8)烷基或（C3_7)環烷基； 97119.doc 200530203 V 為 CHNCH、伸環丙-1，2-基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2 或 CRhRhCRhRh，其中 各個Rh獨立地為氫、敗或（C】_4)烧基； w 為（c]_6)伸院基、〇、s、s(=o)2、c(=o)、c(=o)o、oc(=o)、 N(Rf)C(=〇)、c(=0)NRf或 NRf，其中 Rf為氫或（Cw)烷基；
X 為視情況經取代之（CN4)亞烷基（alkanylylidene)、（C】-4) 伸烧基、（C3·7)伸環烧基、六氫Π比Π定-二基、Π比嘻咬__二基、 苯并噻唑-4,6-二基、苯并噁唑-4,6-二基、1H-苯并三唑· 4.6- 二基、咪唑并[ij-a]吼啶_6,8_二基、苯并[^”噁 二唑-4,6-二基、苯并[^5]噻二唑-4,6-二基、iH-吲哚· 5.7- 二基、1H-吲哚-4,6-二基、1H-苯并咪唑-4,6-二基或 1H-吲唑-i，6-二基，或視情況經取代之芳族或雜芳族 每’藉此Y及〇：(=〇)欺2彼此處於間位； Y 為鍵、〇、s(=〇)2、s(=〇)2NRg、N(Rg)s(=〇)2、NRg、
C(Rg)OH、C卜0)NRg、N(Rg)c(=〇)、c卜〇)N(心)〇或 〇N(Rg)C( = 0)，其中
Rg為氫、（Ch)烷基或（C3 7)環烷基； z為〇、_^2、_、伸環丙_1，2-基或鍵；且 11 為0至5， 該巨環内中所包括之環原子數目為 【先前技術】 由於式I之化合物及其鹽中存在的不對稱碳原子，該 口物可以光學活性形態或以光學異構體混合物之形; 97119.doc 200530203 例而㊁，以外消旋混合物之形態）存在。全部光學異構體及 其混合物（包括外消旋混合物），為本發明之部分。 鹵素表示氟、溴、氯或石典。 烧基、烧氧基或環烧基或部分上的可選之取代基，或當 1及Rb或Re&Rd與其所附著之氮一起形成經取代之 °比咯啶 基、1 -六氫吡啶基、4-嗎啉基或六氫吼嗪基時最後提及之經 取代之基團上的可選之取代基，可為獨立地選自下列基團 之一至三個基團：羥基、羥基（Ci_4)烷基、（Ci4)烷氧基、（Ci4) 烷氧基（Cw)烷基、（Cw)烷氧基（Cl_4)烷氧基、（Ci 4)烷基硫 基、（C!_4)烷氧基羰基、（Cl_4)烷基羰氧基、（Ci_4)烷基羰基、 (C!·4)烷基磺醯基、氰基、氧基或（C37)環烷基。 苯并二氫哌喃-4-基、異苯并二氫哌喃基、硫代苯并二 氫哌喃-4-基、異硫代苯并二氫哌喃-4_基、丨，^二氧基_ 1λ*6*-硫代苯并二氫哌喃基、2,2·二氧基_2λ*6*_異硫代 苯并二氫哌喃-4-基、1，2,3,4-四氫-喹啉基、1，2,3,4-四氩_ 異喹啉-4-基、1，2,3,4_四氫基、二氧基_丨，2,3，‘四 氮-1λ*6*_苯并[eni，2]噻嗪基、2,2_二氧基-丨，^，心四氫_ 2λ*6*-笨并[c][1，2]噻嗪冰基、丨，卜二氧基-3，肛二氫_ 1Η-1λ*6、苯并[c][1，2]氧硫雜環己二烯_4_基、2,2_二氡基_ 3,4-二氫-2Η_2λ*6*_笨并[e][1，2]_氧硫雜環己二烯_4·基、 2,3,4，弘四氫-苯并[b]氧呼-5-基或1，3,4,5-四氫-苯并[c]氧呼_ 5-基、苯并噻唑-4,6_二基、苯并噁唑_4,6_二基、ih_笨并三 唑_4,6-二基、咪唑并[Ha]吡啶_6,8-二基、苯并[丨’2,5]噁二 °坐-4,6-一基、苯并[丨，2,5]噻二唑_4,6_二基、a·吲嘴j 7_ 97119.doc -9- 200530203 二基、1H-。引t4,6-二基、1H-苯并咪哇_4,6_二基、m•十坐_ 1，6-二基、芳基或雜芳基環或部分上的可選之取代基為獨立 地選自下列基團之一至四個、尤其一至三個基團··羥基、 (C〗-8)烷基、（Cm)烷氧基、S(=0)2(CN4)烷基、（C37)環烷基、 (C3·7)環炫基（C〗_4)烧基、氰基、硝基、三氟甲基、齒素、芳 基、雜芳基及視情況經取代之胺甲醯基。 當11。及/或Rd為經取代之芳基或雜芳基時，可選之取代基 可進一步為選自下列基團之一至三個基團：苄氧基、苯氧 基、S(=〇)2NH2、n(h)s(=0)2(Ci_3)烷基、羧基、（Ci-4)烷氧 基羰基、（C】-4)烷基胺曱醯基、（Ci_4)烷基磺醯基、（Ci J烷 基羰氧基、（C】·4)烷基羰基、羥基（Ci_4)烷基及視情況經取代 之胺基。 亞烷基、伸烷基、伸烷氧基、伸環烷基、六氫吡啶二基 或㈣咬二基或部分上的可選之取代基可為獨幻也選自下 列基團之一至三個基團：羥基、羥基（CH)烷基、（c】_4)烷氧 基、（<^_4)烧氧基（(^_4成基、（C14)絲基（c")絲基、（CH) 烧基硫基、（C1属氧基職、心4成践氧基、（C1_4)烧 基魏基、（C")烧基伽基、氰基、氧基、魏基、胺甲酿基 或（C3_7)環烷基。 月女基上的可4之取代基可為獨立地選自下列基團之一或 兩们基團· (C"):^基、(c1-4)烷氧基(C】J烷基、(Cl·。烷氧 基叛基、方基（C")k氧基幾基及雜芳基（Cl·冰氧基幾基。
胺甲酿基上的可選之取I 代基可為一或兩個選自（Cn)烷 基及（C丨·4)烷氧基（C】·4)烷基的基圏。 97119.doc 200530203 芳基為萘基或較佳苯基。 雜方基為芳族5-或6_員環，其中卜2 地選自〇1及編“工& 卞馮獨立 啶美。 及8的雜原子，諸如噻唑基、噁唑基或較佳„比 〃有1個以上碳原子的含非環碳之基團或部分為直鏈或 支鍵。 除非另外定義’否則含碳之基團、部分或分子包含工至8、 較佳1至6、更佳丨至4、最佳丨或2個碳原子。 【發明内容】 在較佳實施射，本發明係關於呈游離驗形態或呈酸加 成鹽形恶的式I之化合物，其中 ⑴Ri 為 CH(Re)C(=〇)N(Ra)Rbj^ Ra、1及 Re具有上文所定 義之含義中之一者； (2) 1為CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb，Rb及Re具有上文所定義之 含義中之一者且Ra為氫； (3) R,為CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb ’心及Re具有上文所定義之 含義中之一者，且Rb為（C!·8)烷基、較佳為（Ci 5)烷基、更佳 為正丁基； (4) Ri為CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb，Ra及Rb具有上文所定義之 含義中之一者，且Re為（C!·8)烷基、較佳為（Ci4)烷基、更佳 為曱基； (5) R〗為（CH2)kN(Rc)Rd ’且Rc、Rd及k具有上文所定義之 含義中之一者； (6) RA(CH2)kN(Rc)Rd，及Rd具有上文所定義之含義中 97119.doc -11 - 200530203 (7) Ri為（CH2)kN(Rc)Rd，k及Rd具有上文所〜 八W疋義之含義中 之一者且Re為氫； (8) R〗為（CH2)kN(Rc)Rd ’ k及Rc具有上文所a 丨久義之含義中 之一者，且〜為視情況經取代之芳基(Cl.4)提*、雜芳基 (C〗·4)烷基或苯并二氫哌喃_4_基，較佳為視情況經取代之苯 基（Cm)烷基、吡啶基（Cl·4)烷基或苯并二氫哌喃_心基，更 佳為視情況經取代之苯基（Cl_2)烧基、。比„定基I)以或苯 并二氫哌喃-4-基， 更佳為視情況經獨立地選自由（Ci_8)烷基、（Ci·4)烷氧美、 (C3-7)環烷基及鹵素組成之群的丨至4個取代基所取=苯 基燒基…比咬基（C12)烧基或苯并二氣娘。南_4_基， 車父佳為經獨立地選自由（ VP I (η 、 Α 也、自由（c丨·8)烷基、（Cl-Ο烷氧基及（c3_7) 衣文兀基組成之群的〗咬2個敌抑其祕你& :’…個取代基所取代之苯基(cl-2)院 佺為3-(Cw)烷基-节基，更佳為3_異丙基节基，較佳 為3·(6·4)统氧基苄基，更佳為 環烧基节基，…， 卞基，較佳為3偏 更佺為3-¾丙基苄基，較佳為 烷氧基笨基)乙美…“ -(C'-4) 為視情況經南㈣=·(3，：甲氧基苯基)乙基，較佳 基，較佳為未經取代之327 ^基早取代之対基（Cl-2)烧 一 3 I (吡啶-4-基）乙基，較佳為5-鹵代吡 疋基甲基，更佳盍 環烧基甲其、定·3_基甲基，較佳為5-(C3-7) 佳為2-(c3 # = / ’更佳為5_環丙基基甲基’較 基甲基’ 元基吡啶_4-基甲基，更佳為2-環丙基吡啶_4_ 97119.doc -12- 200530203 較佳為經獨立地選自由（Cl.8)以、更佳（Ci4)炫基組成之 群的1至4個、更佳丨至3個取代基所取代之苯并二氫哌喃-心 基，較佳為2,2,6-三（Cm)烷基苯并二氫哌喃_4_基，更佳為 2,2-二甲基-6-異丙基-苯并二氫哌喃基； (9) R2為氫； (10) R3為氫、（C】·6)烷基或視情況經取代之（c^)烷基 〇C( 〇)NH、（Ci.4)烧基c(=〇)NH：或雜芳基c(=〇)nh基，
較佳為氫、（C】_4)烷基或未經取代之（Ci6)烷基〇c(=〇)NH 、（Cm)烧基C(=〇)NH或吼ϋ定基c(=〇)nh基，
更佳為氫、（cN2)烷基或未經取代之（Ci 4)烷基〇c(=〇)NH 、（Ci_2)烧基 C(=〇)NH或吼 ϋ定基 c(=〇)nh基， 較佳為氫，較佳為乙基，較佳為第三丁氧基羰基胺基， 較佳為乙醯胺基，較佳為吡啶_4_基羰基胺基； (ιι)υ為鍵、（(^3)伸烷氧基、（Ci 8)伸烷基、NH或芳族環， 該環視情況經（Cl·4)烷基取代，藉此z&v彼此處於鄰或間 位， 較佳為鍵、（Cl·3)伸烷氧基、（Cw)伸烷基、NH或1，2-或1，3-伸苯基，該基團視情況經（Ci4)烷基取代， 更佳為鍵、（c^)伸烷氧基、（Ci 6)伸烷基、NH、未經取 代之1，2_伸苯基或視情況經（Ci4)烷基單取代之匕弘伸苯基， 較佳為鍵’較佳為CH2，較佳為CH2CH2，較佳為 ch2ch2ch2，較佳為 ch(CH3)CH2，較佳為 CH2CH(CH3)， 較佳為CH(CH3)，較佳為ch(CH2CH3)，較佳為 ch(ch2ch2ch3)ch2，肖佳為 QCH2(：H2CH2，較佳為 NH， 97119.doc -13- 200530203 較佳為未經取代之U2-伸苯基，較佳為未經取代之is —伸苯 基，較佳為5-甲基-1，3-伸苯基； (12) V 為 ch=ch 或較佳為 ch2ch2 ; (13) W為（C】·6)伸烷基，較佳為（Ci·4)伸烷基，更佳為（CM) 伸烷基，較佳為CH(CH3); (14) X為視情況經取代之（C]_4)伸烷基或視情況經取代之 芳族或雜芳族環，藉此γ及C( = c〇NR2彼此處於間位， 較佳為未經取代之（Ci·4)伸烷基或丨，3·伸苯基或2,4_伸σ比 啶基，該基團視情況經（Cw)烷基、（Cm)烷氧基、s(=〇)2(c^) 烷基或雜芳基取代，更佳為未經取代之（Cm)伸烷基或丨， 伸苯基或2,4-伸吼啶基，該基團視情況經（Ci 4)烷基、（q 少元氧基、s^OMCi·4)烧基或噁唑基單取代， 較佳為CH2，較佳為CH2CH2，較佳為CH2CH2CH2，較佳 為CH2CH(CH3)，較佳為CH(CH3)，較佳為未經取代之 伸苯基，較佳為5-甲基-；1，3·伸苯基，較佳為5_甲氧基q，3_ 伸苯基，較佳為5-乙氧基-1，3-伸苯基，較佳為5_異丙氧基_ 1，3-伸苯基，較佳為弘甲基磺醯基-；ι，3·伸苯基，較佳為^噁 唑-2-基-1，3-伸苯基，較佳為6_甲基_2，‘伸呢啶基，較佳為 6-甲氧基-2,4-伸吡啶基，較佳為6_乙氧基伸吡啶基； (15) Y為 〇、S(=0)2、N(Rg)s(=〇)2、叫、c(=〇)NRg、 N(Rg)C卜〇)或 ON(Rg)c(=〇)，其中 Rg為氫、（c】_8)烷基或 環烷基， 較佳為 Ο、s(=0)2、N(Rg)s(=0)2、NH、c(=〇)NRg、 N(Rg)C(=0)或 ON(Rg)c(=〇)，其中 Rg為氫、（cm)烷基或§環 97119.doc 14- 200530203 内巷 較佳為〇,較佳為s(=0)2，較佳_(CH3)s(=〇 NH，較佳為C(=0)NH，較 啟L為C(=0)NCH3，較佳為 剛c㈣’較佳為N(CH3)C(=0)，較佳為n(ch2ch3)c㈣ ，較佳為N(CH2CH2CH3)C(，，較佳為N(環丙基）C(=〇)， 較佳為 on(ch2ch3)c(=〇) 陣為〇、既或鍵，較佳為〇,較佳為CH2，較佳為鍵； (17)n為0至4，較佳為〇,較佳為1，較佳為2,較佳為3, 較佳為4 ; (18) 該巨環中所包括之環原子數目為14; (19) 該巨環中所包括之環原子數目為15 ; (20) 該巨環中所包括之環原子數目為16 ; (21) 該巨環中所包括之環原子數目為17。 在尤其較佳之實施例中，本發明係關於—種或一種 上呈游離鹼形態或呈酸 文加成鹽形悲的下文之實例所提及 式I化合物。
在進7之九、樣中，本發明係關於—種製備式^化合物 其鹽之方法’㈣下列步驟··藉由在催化劑(例如釕、 或顧複合物）存在下複分解式（11)之化合物而環化，
97119.doc -15- 200530203 其中左R,、R3、U、W、X、Y、Z及η如式Ϊ所定義，視情 况卩边後還原、氧化或官能化所得碳碳雙鍵，及回收呈游離 鹼形態或呈酸加成鹽形態的如此可獲得之之化合物。 5亥反應可根據習知方法（例如，如實例中所描述）實現。 反應混合物之處理及如此可獲得之化合物的純化可根據 已知程序進行。 可以已知方式自游離驗製造酸加成鹽，且反之亦然。 式I之化合物亦可藉由進一步之習知方法製備，該等方法 為本舍明之進一之步態樣，舉例而言，如實例中所描述。 例如’其中為0的式I化合物可藉由 以下方法製備：使式III化合物 ^U-v-(CH2)n
(其中R2、R3、U、V、W、X、Y、Z及η如式I所定義）， 與式HN(Re)Rd(IV)之胺（其中Re及Rd如式I所定義）反應，且 回收呈游離驗形態或酸加成鹽形態的如此可獲得之式I之 化合物。 例如，其中I^SCHCRdCpcONCRdRb的式I之化合物可藉 由以下方法製備：使式V化合物 97119.doc 200530203
(其中R2、R3、Re、U、V、w、X、γ、ZAn係如式J所定義）， 與式HN(Ra)Rb(\a)之胺（其中1及心如式〗所定義）反應，且 回收呈游離驗开> 悲或酸加成鹽形態的如此可獲得之式j之 化合物。 式II、III、IV、V及VI之起始物質為已知或可根據習知程 序自已知化合物起始製備，例如，如實例中所描述。 當於活體外或於動物體内測試時，式J之化合物及其醫藥 上可接文之酸加成鹽（下文稱作本發明之藥劑）展示有價值 之藥理學性質，且因此可有效作為藥物。 本發明之藥劑為天冬胺酸蛋白酶之抑制劑，且可用於治 療涉及由該等酵素處理之病症。特定言之，其抑制β分泌 酶，且因而抑制β-澱粉狀蛋白之產生及隨後凝集為寡聚物 及原纖維。 測試1 :人類BACE之抑制 室溫下在1 00 mM乙酸緩鹽沖劑（ρΗ 4·5、包含〇·丨％ CHAps) 中以各種濃度之測試化合物培育6 nM之重組BACE[細胞外 域，表現於桿狀病毒中且使用標準方法純化）丨小時。添加 合成狀基質 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-G^ph卜Lys (DNP)至3 μΜ之最終濃度，且在微板分光螢光計中以丨分鐘 間隔記錄325 nm激發、400 nm發射下的螢光增加2〇分鐘。 97119.doc -17- 200530203 ICw值係自BACE活性之抑制百分比、作為測試化合物濃度 之函數計算。 測試2 :人類BACE-2之抑制 室溫下在100 mM乙酸鹽緩衝劑（pH 4.5、包含〇·ι% CHAPS) 中以各種》辰度之測试化合物培育2.5 nM之重組BACE-2(細 胞外域，表現於桿狀病毒中且使用標準方法純化）丨小時。 添加合成狀基質 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP)至3 μΜ之最終濃度，且在微板分光螢光計中以丨分鐘 間隔§己錄325 nm激發、400 nm發射下的螢光增加2〇分鐘。 ICw值係自BACE-2活性之抑制百分比、作為測試化合物濃 度之函數計算。 測试3 :人類組織蛋白酶d之抑制 至溫下在1 00 mM甲酸鈉緩衝劑（pH 3 · 1)中以各種濃度之 測試化合物培育重組組織蛋白酶D(作為原組織蛋白酶D表 現於桿狀病毒中，使用標準方法純化且藉由於曱酸鈉緩衝 劑pH 3.7中培育來活化）丨小時。添加合成肽基質 Mca-Gly-Ly s-Pro-IIe-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Ly s(DNP)-D-Arg-NH2至2 μΜ之最終濃度，且在微板分光螢光計中以1分 鐘間隔記錄325 nm激發、400 nm發射下的螢光增加20分 鐘。ICw值係自組織蛋白酶d活性之抑制百分比、作為測試 化合物濃度之函數計算。 測試4 :殿粉狀蛋白肽1-4〇之細胞釋放之抑制 以殺粉狀蛋白前驅體蛋白質之基因轉染中國倉鼠卵巢細 胞。以8000細胞/孔之密度將細胞塗於96孔微量滴定板内， 97119.doc -18 - 200530203 且在含ίο % FCS之DMEM細鮑培養基中培養24小時。將測 试化合物以各種濃度添加至該等細胞，且在測試化合物之 存在下培養細胞24小時。收集上清液，且使用央層 測定澱粉狀蛋白肽H0之濃度。作為測試化合物濃度之函 數、自澱粉狀蛋白肽釋放之抑制百分比計算化合物效能。 在至少一個上文所指示之測試中，本發明之藥劑在低於 20 μΜ之濃度下展示活性。 因此，本發明之藥劑可有效用於（舉例而言）治療及/預防 關於β·殿粉狀蛋白產生及/或凝集之神經學及脈f病症，諸 如神經退化性疾病（例如阿兹海默症、唐氏綜合症、記憶及 認知減損、癡呆、殿粉狀蛋自神經病）、腦炎、神經及腦損 傷、脈管澱粉樣變性或伴有澱粉樣變性之腦溢蠱。 某些本發明之藥劑亦抑制BACE2(卜位App裂解酵素2试 組織蛋白酶D、胃蛋白酶型天冬胺醯基蛋白酶及卜分泌酶之 閉合同系物。由於bacem CathD表現與腫瘤細胞更多致瘤 性（tUm〇rigeniC)及轉移性潛力的相關性，該等抑制劑可有效 用於抑制與腫瘤細胞關聯之轉移過程。 使用之化合物、宿主、投藥模式及所治療病症之性質及肩
重性而變化。然而，通堂扣+番A 逋吊才曰不動物中令人滿意之結果係4 自約0·1至約100'較佳自約1至約^g/kg動物體重之每E 劑量下獲得。在較大哺乳動物中’例如人類，所指示之名 日劑量介於自約1G至約2_、較佳自約U)至約·叫之f 圍内的本發明之藥劑’其係、便利地投藥，例如為每曰多左 97119.doc -19- 200530203 人之刀劑i形式或為持續釋放形式。 係可藉由任何習知途徑投藥，尤其為腸 例如以可注射如以鍵劑或膠囊之形式，或為腸外， 〆射/谷液或懸浮液之形式。 根據W述，本發明亦提供一 華，與也丨二丄 但+七明之樂劑，其用作醫 Μ牛1 3，用於治療關於β_澱粉狀蛋白發生及 之神經或脈管病症。 I生及/或破集 釋之ί:明提Γ種包含與至少-醫藥载劑或稀 以羽次方：，舍明之樂劑的醫藥組合物。此等組合物可 自二方式製造。單位劑型伽^ 、、至、力50〇 mg之本發明之藥劑。 本發明之藥劑可單獨将藥# 早獨奴条或可與其它有效治療上文所提 及之病症的其它藥劑組合投藥。 醫藥組合可為單位劑型之形態，藉此各個單位劑量將包 括預定量之該等兩種組份，其與合適之醫藥载劑或稀釋劑 =。或者’該組合可為獨立地包含該等兩種組份之封裝 n舉例而言’經調適以用於該等兩種活性劑之伴隨或 獨立投樂的包裝或分西卩51 4/L ^共 . 置。 "刀配“備’其中此等藥劑係獨立地配 此外’本發明提供—種本發明之藥㈣於製造用以治療 任何關於β-;殿粉狀蛋白發生及/或凝集之神經或脈管病症的 藥物之用途。 在更進-步態樣中，本發明提供一種用於在需要該治療 之患者中治療任何關於β·殿粉狀蛋白發生及/或凝集之神經 97119.doc -20- 200530203 或脈管病症的方法，其包含向此患者投藥治療有效劑量之 本發明之藥劑。 下列實例說明本發明，但不限制本發明。 【實施方式】 實例 簡稱： aq. 水性 BOC 第三丁氧基羰基 CDCI3 氘化氣仿 cone. 濃縮 DBU 二氮二環十一碳稀 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMPU N，N’-二甲基伸丙基脲 d6-DMSO 氘化二曱亞砜 EDC.HC1 1-乙基-3-[3-(二甲基胺基）丙基]-碳化二醯亞胺鹽酸鹽 ES 電子喷射 Et2〇 二乙鱗 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HC1 鹽酸 HMDS 1,1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烧 HOBt 經基苯并三峻 97119.doc -21 · 200530203 HPLC 南壓液相層析 LC 液相層析 LHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 MeCN 乙腈 min 分鐘 Mp 熔點 MS 質譜 PL-CHO 聚合物承載之苯甲酸（3 mmol/g) PPTS 對曱苯磺酸吼錠 Rf 保持因子（薄層層析） rt 室溫 TBME 第三丁基曱基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 實例1 : (3S，14R)-16-[1-羥基-2-(3-甲基-卞胺基）-乙基】·3,4，14_ 三甲基-1，4·二氮-環十六烷-2,5-二酮 在 65。(：下加熱 67 mg(0.2 mmol)3(S)，4，14(R)-三甲基-16(R/S)-氧口元基-1，4-二氮-環十六烷-2,5-二酮於92 mg(0.76 mmol)3-甲基卞胺之溶液2 h。以DCM稀釋該混合 物，添加961 mg PL-CHO(2.88 mmol)及1滴冰乙酸，且於室 溫下震盪混合物4 h。過濾除樹脂，且蒸發濾液。藉由製備 型薄層層析或HPLC來純化殘餘物，得到褐色稠油。
Rf : (DCM/曱醇 /乙酸=90/9/1) : 0.36 MS(EI) : [ΜΗ] + = 460·0 97119.doc -22- 200530203 起始物質係可如下文描述來製備： a) (3S，14R)-3,4从三甲基孤氧口元基巧，4二氮環十六 烷-2,5-二酮 於0C 下將 2·3 ml 1 MNaOH逐滴添加至 718 mg(L9i mmol) (3 3，1411)-16-(2-氯]_羥基_乙基）_3,4，14_三甲基_1，4_二氮_ 壞十六烷-2,5-二酮於3·8 ml THF之溶液，且在oct攪拌反 應混合物2 h。添加水，且&dcm萃取混合物，以飽和氣化 銨及鹽水洗滌組合之有機層，以硫酸鈉乾燥，且蒸發以得 到主褐色油之產物（非對映異構物之混合物）。
Rf: (DCM/曱醇=95/5) : 0.52 MS(EI) · [MH] + = 339.3，[MNa]+=361.3 1))(38，141〇-16-(2_氣-1_羥基_乙基卜3,4，14_三甲基-1，4-二 氮-環十六炫-2,5-二酮 在氫氣氛下、於332 mg 10% Pd/C之存在下將1.24 g(3.32 111111〇1)斤）-(38，1411)-16-(2-氯-1-羥基-乙基）-3,4，14-三曱基-1，4-二氮-環十六碳-10-烯-2,5-二酮於33 ml EtOH中之溶液 在室溫下攪拌1 h。添加更多催化劑（332 mg)，且繼續氫化4 h。濾除催化劑且蒸發濾液。藉由於矽膠（DCM/曱醇95/5) 上層析來純化殘餘物，且得到呈褐色泡沫之標題化合物（非 對映異構物之混合物）。
Rf : (DCM/甲醇=95/5) : 0.40 MS(LC/MS) ·· [ΜΗ]+=375·0/377.0，[MNa]+=396.9/398.9 〇(£)-(38，1411)-16-(2-氣-1-羥基-乙基）-3,4，14-三甲基-1，4-二氮-環十六碳-10-烯-2,5-二酮 97119.doc -23- 200530203 在一小時内將 1.38 g(3.44 mmol)庚-6-烯酸{(S)-1-[(R)-1-(2-氯-1-羥基-乙基）-3-甲基-庚-6-烯基胺甲醯基]-乙基}-甲 基-醯胺於17 ml DCM中之溶液逐滴添加至146 mg [1，3-雙-(2，4,6-三曱基苯基>2-亞咪唑啶基]-二氯（苯基亞甲基Η三 環己基膦）釕](Grubbs II催化劑）於340 ml DCM之回流溶 液。回流混合物額外之一小時且蒸發溶劑。藉由於矽膠 (DCM/曱醇95/5)上層析來純化殘餘物，得到呈褐色泡沫的 所要之產物（非對映異構物之混合物）。
Rf : (DCM/曱醇=95/5) : 0.39 d) 庚-6-烯酸{(S)-l-丨(R)-l-(2-氣-1-羥基-乙基）-3-甲基-庚-6-烯基-胺甲醯基卜乙基卜甲基-醯胺 在-78°C 下將 3.15 g(5 mmol)庚-6-烯酸{(S)小[(R)小(2-氯- 乙醯基）-3 -曱基-庚-6-烯基胺甲醯基]-乙基}_甲基-醯胺於 11 0 ml乙醇中之溶液添加直378 mg(l 0 mmol)石朋氫化納於30 ml乙醇中之懸浮液。添加過程中保持溫度低於它且授拌 混合物額外之一小時。在-78°C下以25 ml 1 M HC1中止反應 且將混合物溫至室溫。蒸發乙醇且添加5 〇 ml 1M HC1之後， 以EtOAc萃取混合物。以i MHC1及半飽和氯化鈉水溶液洗 滌有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由於矽膠（環己烷 /EtOAc 70/30至50/50)上層析得到呈棕色油的所要之產物 (非對映異構物之混合物）。
Rf :(環己烷/EtOAc=50/50) : 〇·3〇 MS(LC/MS) : [ΜΗ]+=400·9/402·9，[MNa]+=422.9/424.9 e) 庚-6-烯酸{(S)-l-[(R)-l-(2-氣-乙醯基）_3-甲基_庚_6_烯 97119.doc -24- 200530203 基胺甲醯基】-乙基}-甲基-醯胺 於-7 8。(3 下冷卻 1.9 g(5.0 mmol)(R)-2-[(S)-2-(庚·6_烯酿基_ 曱基-胺基）-丙酸胺基]-4 -曱基-辛-7-稀酸甲酉旨於37 mi THF 中之溶液，且添加1·45 ml(20 mmol)氯碘代甲烷。逐滴添加 LDA之1·57 M THF溶液（1 5.9 ml ’ 25 mmol)，同時維持反腐 混合物溫度低於-68°C，且攪拌混合物額外之30分鐘。以7.46 ml冰乙酸（130 mmol)小心地中止反應，同時維持溫度低於 -65°C。於-78°C攪拌15分鐘後，將混合物溫至，且添加 75 ml半飽和氯化鈉水溶液。以TBME萃取混合物，以1 M碳 酸氫鈉、1 Μ亞硫酸鈉及水洗滌，以硫酸鈉乾燥，且蒸發。 產物（非對映異構物之混合物）不進一步純化即用於下一步 驟。
Rf··(環己烷/EtOAc = 50/50): 0.45 MS(LC/MS) ： [MNa]+=420.0/422.9 f) (R)-2_[(S)-2_(庚-6-烯醯基-甲基-胺基）-丙醯胺基卜4-甲 基-辛-7-烯酸甲酯 在 〇°C 下向 2.63 g(20.5 mmol)6-庚烯酸及 4.12 g(26.1 mmol)HOBt於 100 ml DCM中之溶液中添加4.29 g(22.37 mmol)EDC.HCl，10 分鐘後接著添加 5.04 g(18.64 mmol) (R)-4-甲基-2-((S)-2-曱基胺基-丙醯胺基）_辛-7_烯酸甲酯。 將混合物溫至室溫且繼續攪拌3天。冷卻反應混合物至 〇°C，添加186 ml 0.5 M HC1且分離各層。以DCM/乙醇8:2 萃取水相兩次，以1 Μ碳酸氫鉀、水洗滌組合之有機層，以 硫酸鈉乾燥，且蒸發。藉由於矽膠（DCM/曱醇98/2)上層析 97119.doc -25- 200530203 來、、屯化知到壬褐色油之產物(非對映異構物之混合物)。
Rf ·· (DCM/甲醇=95/5) : 0.73 MS(EI+) ： [MNa]+=403.3 H-NMR (400 MHz5 d6-DMS〇)： 8.09-8.00 (m5 1H), 5.83-5.68 (m? 2H)? 5.04-4.89 (m? 4H)? 4.37^4.26 (m5 1H)? 3.61 (s5 1.5H)? 3.60 (s? 1.5H), 2.85-2.69 (m? 3H)? 2.34-2.23 (m5 2H)? 2.09-1.93 (m? 4H), 1.75-1.60 (m? 1H)? 1.55-1.08 (m? 7H)5 1.18 (d，3H)，0.89-0.79 (m，3H)。 g) (R)_4-甲基-2_((S)_2-甲基胺基-丙醯胺基>辛冬烯酸甲酯 在 〇C 下向 7.84 g(22_4 氰基-3_ 甲基 _ 庚-6-蝉基胺甲醯基）_乙基]_甲基-胺基曱酸第三丁酯於67 ml甲醇中之溶液中缓慢添加138 mi HC1於Et20中之6.5 Μ溶 液（896 mmol)。室溫下攪拌混合物！ h。以冰浴冷卻混合物 且添加水。藉由添加89.7 g(896 mmol)碳酸氫鉀調節反應混 合物之pH至pH 8。以DCM萃取混合物3次，以硫酸鈉乾燥 組合之有機層且蒸發。得到呈褐色油之產物（非對映異構物 之混合物），且其不進一步純化即用於下一步驟。
Rf: (DCM/甲醇=95/5): 0.22 MS(EI) ： [MH]+=271.0 i-NMR (400 MHz，d6-DMSO，2種非對映異構物）：8 〇8 (d，0.5H)，8.02 (d，0.5H)，5.81-5.68 (m，1H)，5.02-4.88 (m 2H)，4.42-4.38 (m，1H)，3.62 (s，1·5Η)，3.61 (s5 1·5Η)，2 99 2.89 (m· 1H)，2·19 (s，1.5H)，2.18 (s，1.5H)，2·1Μ·89 (如 3H)，1.75-1.61 (m，1H)，1.58-1.12 (m5 4H)，1.10 (d，l 5H) 97119.doc -26- 200530203 1·〇8 (d，1·5Η)，0·88 (d5 1·5Η)，0.84 (d，1.5H)。 h) [(Shl-GR)^-氰基甲基-庚-6-烯基胺甲醯基）_乙基卜 甲基-胺基甲酸第三丁酯 在 〇°C 下向 5·01 g(24.64 mmol)BOC-N-曱基-(L)-丙胺酸及 4.95 g(31.36 mmol)HOBt於 100 ml DCM 中之溶液中添加 5·15 g(26.88 mmol)EDC.HCl，10分鐘後接著添加 3.41 g(22.4 mmol)(R)-2-胺基-4-甲基-辛-7-烯腈。於室溫下攪拌π h 後，冷卻混合物至〇°C，添加224 ml 0.5 M HC1且分離各層。 以DCM/乙醇=80/20萃取水相兩次，以1 Μ碳酸氫钟、水洗 滌組合之有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發得到呈淡黃色油之 產物（非對映異構物之混合物），其不進一步純化即用於下一 步驟。
Rf : (DCM/甲醇=95/5) : 0.66 MS(EI) ： [MNa]+=360.4 W-NMR (400 MHz，d6-DMSO，2 種非對映異構物）：8 58 (d，0·5Η)，8.51 (d，0.5H)，5.82-5.71 (m，1H)，5.04-4.91 (m， 2H), 4.79-4.71 (m? 1H)? 4.55-4.45 (br m? 0.5H), 4.32-4.15 (br m，0.5H)，2.78 (s，1.5H)，2.75 (s，1.5H)，2.12-L94 (m， 2H)，1.91-1.79 (m，1H)，1.65-1.14 (m，5H)，1·39 (s 9H) 1.25 (br d，3H)，0.89 (d，1.5H)，0.85 (m，1.5H)。 i) (R)-2-胺基-4-甲基-辛-7-烯腈 將 6.22 g(116.3 mmol)氯化銨及 5.58 g(85.7 mm〇l)氰化鈉 於36.8 ml濃氫氧化銨水溶液及20 ml曱醇中之溶液冷卻至 〇°C ’且使氨起泡穿過10分鐘。在〇t下添加7.34 g(52 6 mm〇1) 971l9.doc -27- 200530203 (R)-3-曱基-庚_6·烯醛於5〇 ml甲醇中之溶液。室溫下攪拌混 合物2天。蒸發過量氨，冷卻混合物至〇它，且藉由添加 ml 0.5 M HC1而酸化。以二乙醚洗滌混合物兩次，且以 ml 0.5 M HC1回洗（backwash)組合之有機層。組合酸性水層 ，藉由添加6 Μ氫氧化銨水溶液調節pH至8且以dcm萃取兩 次。以水回洗混合DCM層，以硫酸鈉乾燥，且蒸發得到呈 褐色油之產物（非對映異構物之混合物），其不進一步純化立 即用於下一步驟。
Rf : (DCM/甲醇=98/2) : 0.29 MS(EI) ： [MH]+=153.1 iH-NMR (400 MHz，d6-DMSO): 5.84-5.70 (m, 1Η)，4·98 (d，1H)，4.90 (d，1H)，5.67 (br d，1H)，2·24 (br s，2H)，2·12_ 1.90 (m，2H)，1.70-1.53 (m，2H)，1.48-1.32 (m，2H)，[π 1·12 (m，2H)，0.91-0.83 (m5 3H)。 j) (R)-3-甲基-庚-6-烯醛
在 〇°C 下向 9.06 g(52.6 mmol)(R)-7,7-二曱氧基 _5_ 曱基-庚- 1-炼於50 ml氯仿中之溶液中添加26·3 TFA/水（1:1)，且 在8°C攪拌混合物17 h。再次冷卻反應混合物至，且藉由 添加15.5 g(l 84 mmol)碳酸氫鈉調節ρΗ至大約8·5。添加水 後’以DCM萃取混合物兩次。以水洗滌組合之有機萃取物， 以硫酸納乾燥且蒸發。得到呈揮發性淺黃色油之產物，且 其不進一步純化即用於下一步驟。 】H-NMR (400 MHz，CDC13): 9.77 (t，1Η)，5.88-5.73 (111， 1H)，5.09-4.93 (m，2H)，2.44 (dd，1H)，2.30-2.22 (m，1H)， 97119.doc -28- 200530203 2.19-2.01 (m，3H)，1.52-1.29 (m，2H)，0.99 (d5 3H)。 k) (R)-7,7-二甲氧基-5-甲基-庚-1-烯 在Ot：下向1.96 g(5.5 mmol)溴化甲基三苯基鱗於5 ml THF中之懸浮液中添加617 mg(5·5 mmol)第三丁氧卸。於室 溫下攪拌混合物1 5分鐘，然後冷卻至〇它，且逐滴添加丨59 g (5 mmol)(R)-6,6-二甲氧基-4-甲基-己醛於2·5 ml THF中之 溶液。於室溫下攪拌2h後，將反應混合物傾至15ml冰水上 且以二乙醚萃取。以硫酸鈉乾燥組合之有機萃取物且蒸發 溶劑。於10 ml己烷中溶解殘餘物且攪拌3〇分鐘。濾除沉殿 之三苯基膦氧化物且直接將濾液傾至層析柱上。藉由於石夕 膠（正己烷/二乙醚95/5)上層析來純化，得到呈無色油之產 物。
Rf ··(正己烷/二乙醚=70/30) : 0.36 ^-NMR (400 MHz5 CDCls): 5.74-5.60 (m? 1H)? 4.89 (d5 H), 4.82 (d，1H)，4.35 (t，1H)，3.20 (1，3H)，3·ΐ8 (s，3h)， 2·〇5-1.85 (m，2H)，1.58-1.41 (m，2H)，1.36-1.21 (m，2H)， (m? 1H)? 0.79 (d5 3H) 〇 U (R)-6,6·二甲氧基甲基_己醛 將 g(88.2 mmol)(R)-8,8-二甲氧基一2,心二甲基-辛 _2· 烯及3.7 goej mmol)碳酸氫鈉於265以dcm/甲醇（4j)中 之混合物冷卻至-78t：且使臭氧起泡穿過該混合物。丨h 2〇 分鐘後淺黃色溶液變為淡藍色且在_78t下添加34·8以132 mmol)二笨基膦。將混合物溫至室溫且攪拌％分鐘。蒸發溶 劑且將殘餘物溶解於176 ml己烷且攪拌3〇分鐘。藉由過濾 97119.doc 200530203 除去沉澱之三苯基膦氧化物，且蒸發溶劑。得到呈淺黃色 油之產物且不進一步純化即用於下一步驟。
Rf :(正己烷/二乙醚=70/30) ·· 0.24 m) (R)-8,8-二甲氧基-2,6-二甲基-辛-2-烯 於室溫下攪拌18.39 g(119.2 mmol)(R)-3,7-二甲基_辛冬 烯盤（R-香茅酸）、30.1 ml (2 75 mmol)原甲酸三甲酯、3 1 5 mg (3.93 mmol)硝酸銨及 18〇 mg(〇_715 mmol)PPTS於 60 ml 甲醇 中之溶液1 7 h。將混合物傾至300 ml飽和碳酸氫鈉水溶液上 且以二乙醚萃取兩次。以硫酸鈉乾燥組合之有機萃取物且 蒸發溶劑。得到呈淡黃色油之產物且不進一步純化即用於 下一步驟。
Rf ··(正己烷/二乙醚=9〇/1〇) : 〇 36 ]H.NMR (400 MHz5 CDC13): 5.11 (t5 1H)3 4.48 (t? 1H), 3.30 (s，3H)，3.33 (s，3H)，2.08-1.92 (m，2H)，1.70 (s，3H)， 1.69-1.55 (m，2H)，1.60(s，3H)，1.43-1.31(m，2H)，1.14- 1.27 (m，1H)，〇·93 (d，3H)。 藉由類似程序可得到下列化合物，使用3-甲氧基_卞胺、 2-吡啶-4-基-乙胺、2-(3,4_二曱氧基_苯基乙胺或3•異丙基_ 卞月女來替代3 -曱基-卞胺： 實例la : (3S，14R)-16-[1-羥基_2_(3_甲氧基_卞胺基 >乙 基卜3,4，14-二甲基_1，4_二氮_環十六烷_2,5_二酮 非對映異構物之混合物 Rf · (DCM/曱醇 95 : 5) : 0.33 MS(LC/MS) : _] + = 476·0 97119.doc 200530203 實例lb : -羥基_2·(2·吡啶_4_基乙胺基）乙 基卜3,4,14-二甲基-1，4-二氮-環十六烧_2,5-二酮 非對映異構物之混合物
Rf : (DCM/甲醇/氨=90:10:1) : 〇·25 MS(LC/MS) ： [MH]+-461.0 實例lc ·· (3S，14R)-16-{2-[2_(3,4-二甲氧基_苯基）_乙胺基卜 l-羥基-乙基}-3,4，l4-三甲基-l，4_二氮_環十六烷_2,5_二酮 非對映異構物之混合物
Rf : (DCM/甲醇/NH3 90:9:1) : 0.30 MS(LC/MS) ： [MH]+=520.0 實例Id· (3S，14R)-16_[l_經基-2-(3-甲基-卞胺基）β>乙基卜 3，14- 負一甲基-1，4 -.►氮-環十六烧-2，5_二鋼 類似於實例1製備標題化合物，在步驟h中使用b〇c-N-(L)-丙胺酸替代Boc-N-甲基-(L)-丙胺酸。 非對映異構物之混合物 LC(Atlantis dC-18，19x100 mm，5 μΜ，10〇/〇 MeCN+10〇/〇 H20(2 分鐘）10-100% MeCN+10°/〇 H20(12 分鐘），100% MeCN+ 10°/。H20(3 分鐘）20 ml/min) : 11·1 分鐘 MS(LC/MS) ： [MH]+=446.3 實例U : (3S，14R)-16-[1-羥基-2-(3-甲氧基-卞胺基）-乙基卜 3，14-二甲基-1，4-二氮-環十六烷_2,5-二酮 非對映異構物之混合物 LC(Atlantis dC-18，19x100 mm，5 μΜ，10% MeCN+10% Η20(2 分鐘）1(Μ〇〇% MeCN+10% Η20(12 分鐘），100% 97119.doc 31 200530203
MeCN+ 10% H20(3 分鐘）20 ml/min) ·· 3·8 分鐘 · MS(LC/MS) : [ΜΗ]+=462·3 · 實例If ·· (3S，14R)-16_[1-羥基-2-(3_異丙基-卞胺基）·乙基]-3，14-二甲基-1，4_二氮-環十六烷·2,5-二酮 非對映異構物之混合物 LC(Atlantis dC-18，19x100 mm，5 μΜ，10% MeCN+10% Η20(2 分鐘）10-100% MeCN+10% Η20(12 分鐘），100% MeCN+10%H20(3分鐘）20ml/min):11.9分鐘 _ MS(LC/MS) ： [ΜΗ]+=474.4 實例lg ·· (3S，14R)-16-[1-羥基-2-(2•吡啶-4_基-乙胺基）-乙 基]-3，14-二甲基-1，4-二氮-環十六烧_2,5_二嗣 非對映異構物之混合物 LC(Atlantis dC-18，19x100 mm，5 μΜ，10% MeCN+10% Η20(2 分鐘）10-100% MeCN+10°/。Η20(12 分鐘），ι〇〇〇/0 MeCN+ 10% Η20(3 分鐘）20 ml/min) : 1〇·7 分鐘 MS(LC/MS) : [ΜΗ]+=447·3 # 實例2:(38，14只，168)-16_[(111>1-經基-2-(3-異丙基-卞胺 基）-乙基】-3，4,14-三甲基-ΐ，4-二氮-環十六烧_2，5-二酮 類似於實例1可製備標題化合物，在步驟b中使用純非對 映異構物（3S，14R，16S)-16-((S)-2 -氣-1-經基-乙基）_3,4，14_ 三曱基-1，4-二氮-環十六烷_2，5-二酮替代非對映異構形混 合物（3S，14R)-16-(2 -氣-1-經基-乙基）-3,4，14 -三甲基-1 4--乳-環十六院-2，5 - 一顚]，且在最後步驟中藉由修改之處理程 · 序以3-異丙基-卞胺替代3-甲基-卞胺：在80°C下將34 mg(0.1 97119.doc -32- 200530203 1加11〇1)3(3)，4，14(11)-三曱基_16(!5)_(8)_氧口元基-1，心二氮_ 環十六烷-2,5·二酮於57 mg(0.38 mmol)3-異丙基-卞胺中之 溶液加熱8 h。藉由以甲苯重複共蒸發除去過量3_異丙基_ 卞胺。藉由製備型薄層層析或HPLC來純化，得到稠無色油。 Rf : (DCM/曱醇/14 N ΝΗ3 = 90/9/1) : 0.5 MS(EI) : [MH]+=488 W-NMR (400 MHz，d6-DMSO，主要構像）：8.90 (br s，1H)， 7.67 (d，1H)，7.42-7.25 (m，4H)，5.58 (br s，1H)，4.92 (q，1H)， 4.10(brt，2H)，3.78-3.69 (m，lH)，3.64-3.52 (m，lH)，2.94-2.84 (m，2H)，2.81 (s，3H)，2.75-2.63 (m，1H)，2.11-2.02 (m， 1H)，1.70-1.59 (m，1H)，1.45-1.11 (m，23H)，1.04 (d，3H)， 〇·74 (d，3H) ° 如下文描述可製備起始物質： a)庚 _6·烯酸{(S)_l-[(lS，3R)_l-((S)-2_ 氣 _1·羥基乙基）-3-甲基-庚-6-烯基胺甲醯基】-乙基}-甲基-醯胺 向 141 mg(l.l mmol)庚-6-烯酸、221 mg(l.l mmol) H0Bt.H20、230 mg(1.2 mmol)EDC.HCl A 327 mg(l_〇 mmolMlO-nOP-氯-1(S)-羥基-乙基）-3(R)-甲基-庚-6-烯基胺曱醯基]-乙基卜甲基胺基鹽酸鹽於12 ml DCM中之 冰冷溶液中添加0.172 ml(l_0 mmol)DIPEA。於室溫下撥拌 混合物17 h。以冰冷卻後，添加10 ml 0·5 M HC1且分離各 層。以1 Μ碳酸氫鉀、水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。 藉由於矽膠（環己烷/EtOAc 70/30)上層析來純化殘餘物且 得到呈黃色固體之產物。 97119.doc -33- 200530203
Rf :(環己烷/EtOAc = 60/40) : 0·24 · MS(EI-) ： 399[MH]' ， i-NMRMOO MHz，d6-DMSO,主要旋轉異構體）：7.31 (d， 1H)，5.85-5.70 (m，2H)，5.28 (d，1H)，5.04-4.78 (m，5H)， 3.88-3.73 (m，1H)，3.63-3.46 (m，2H)，3·43·3·34 (m，1H)， 2·82 (s5 3H)，2.31 (t，2H)，2.07-1.93 (m，4H), 1.57-1.12 (m， 9H)，1.18 (d，3H)，0.79 (d，3H)。 b) {l(S)-[l(S)-(2-氣-1(S)-羥基-乙基）-3(R)-甲基-庚-6-烯基 修 胺甲醯基】-乙基卜甲基胺基鹽酸鹽 將 8 14 mg(2.08 mmol){ l(S)-[l(S)-(2·氣-1(S)-經基-乙 基）-3(R)-甲基-庚-6-烯基胺甲醯基]-乙基}-甲基-胺基曱酸 第三丁酯於4 ml DCM中之溶液冷卻至〇°C且添加6.3 ml於 Et20中之5 M HC1(31.3 mmol)。於室溫下攪拌混合物15 h。 蒸發溶劑得到呈淡褐色粉末之產物，其不進一步純化即用 於下一步驟。
Rf :(環己烷/EtOAc=60/40) : 〇·〇 鲁 MS(EI + ) ： 291 [MH] + W-NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8.97 (br，1H)，8.78 (br 1H)，8.35 (d，1H)，5.83-5.71 (m，1H)，5.47 (d，1H)，5·〇3-4·88 O, 2H)，3.98-3.86 (m，1H)，3.79-3.69 (m，1H)，3.62-3.53 (m 2H)，3.51-3.43 (m，1H)，2.46 (s，3H)，2·1(Μ·95 (m，2h) 1.56-1.17 (m，5H)，1·38 (d，3H)，0.85 (d，3H)。 c) {1(SH1(SH2-氣-1(S)-羥基-乙基）-3(R)-甲基_庚_6_稀基 胺甲醯基]-乙基}_甲基-胺基甲酸第三丁酯 97119.doc -34- 200530203 向 5 19 mg(2.55 mmol)Boc-N-曱基-(L)-丙胺酸、513 mg (3.25 mmol)H〇Bt.H20、534 mg(2.78 mmol)EDC.HCl及 566 mg(2.3 2 mmol)l(S)-(2-氯-1(S)-羥基-乙基）-3(R)-曱基-庚-6-烯基鹽酸鹽於12 ml DCM中之冰冷溶液中添加0.399 ml(2.32 mmol)DIPEA。於室溫下擾拌混合物1 7 h。以冰浴 冷卻後，添加23 ml 0·5 M HC1且分離各層。以1 Μ碳酸氫 鉀、水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由於矽膠（環 己烷/EtOAc 70/30)上層析來純化殘餘物且得到呈黃色油之 產物。
Rf:(環己烷/EtOAc=60/40): 0.39 MS(EI-) ： 389 [ΜΗ]' ^-NMR (400 MHz? d6-DMSO): 7.43 (br? 1H)5 5.82-5.71 (m，1H)，5.30 (d，1H)，5.01-4.87 (m, 2H)，4.44 (br，1H)， 3.83-3.74 (m，1H)，3.51-3.46 (m，2H)，3.41-3.35 (m，1H)， 2.72 (s，3H)，2.09-1.93 (m，1H)，1·5(Μ·13 (m，9H)，1·39 (s， 9H)，0.79 (d，3H)。 d) l(S)-(2_氣-1(S)-羥基_乙基）-3(R)-甲基_庚_6_烯基胺基鹽 酸鹽 將 709 mg(2.32 mmol)[l(S)-(2-氣-i(s)_ 羥基-乙基）-3(R)- 甲基-庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯於$ ml DCM中之溶液 冷部至0 C且添加7.0 ml於Et2〇中之5 M HC1(3 5 mmol)。於 室溫下攪拌混合物丨·5 h。蒸發溶劑得到呈淡褐色粉末之產 物’其不進一步純化即用於下一步驟。
Rf:(環己烷/Et〇Ac = 80/20): 〇·〇 97119.doc -35- 200530203 MS(LC/MS) : 205.9 [ΜΗ]十 · e) [1(SH2-氣-i(S)_羥基-乙基）_3(R)_甲基-庚_6_烯基卜胺 ， 基甲酸第三丁 6旨 將224 mg(5.9l mm〇i)硼氫化鈉於65 ml乙醇中之溶液冷 伸至-78C ’ 逐滴添加 ι·4ΐ g(2.96 mmol)[l(S)-(2-氣-乙醯 基）_3(R)_甲基•庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯於18 ml乙醇 之溶液，保持内部溫度低於-75°C。將混合物溫至室溫且攪 拌17 h。將混合物冷卻至-78。〇且逐滴添加14 8以1M HC1。 _ 蒸發乙醇且將殘餘物溶解於！ M HC1及EtOAc，分離各層且 以Et〇Ac萃取水層，以硫酸鈉乾燥組合之有機層且蒸發。藉 由於矽膠（環己烷/Et0Ac 80/2〇)上層析來純化殘餘物且得 到呈淡棕色無定形固體之產物。
Rf:(環己烷/EtOAc=80/20): 0.25 MS(EI-) ： 304 [ΜΗ]' W-NMR (400 MHz，d6-DMSO): 6.57 (d，1Η)，5.82-5.71 (m，1H)，5.21 (d，1H)，5.02-4.87 (m，2H)，3.58 (d，1H)，鲁 3.50-3.38 (m，3H)，2.06-1.92 (m5 2H)，1.53-1.15 (m，5H)， 1.38 (s，9H)，0.82 (d，3H)。 Ό [l(S)-(2-氣-乙醯基）-3(R)-甲基-庚_6_烯基卜胺基曱酸第 三丁酯 將844 mg(2.96 mmol)2(S)-第三丁氧基羰基胺基_4(11)_曱 基-辛-7-烯酸曱酯於30 ml THF中之溶液冷卻且添加 ， 0.86 ml(11.8 mmol)氯碘代甲烷。逐滴添加i 59 M ldA之 · THF溶液（9.3 ml，14.8 mmol)同時維持反應混合物溫度低於 97119.doc -36- 200530203 -7 5°C，且攪拌混合物額外之1 h。以4·41 ml(76.89 mmol)冰 乙酸小心地中止反應同時維持溫度低於-65t。在-78°C下攪 拌1 5分鐘後，將混合物溫至0°C且添加44 ml半飽和氯化鈉水 溶液。以TBME萃取混合物，以1 Μ碳酸氫鈉及1 Μ亞硫酸 納洗;:條有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。產物不進一步純化 即用於下一步驟。
Rf:(環己烷/EtOAc=80/20): 0.44 MS(LC/MS) ： [MNa]+=325.9 g) 2(S)-第三丁氧基羰基胺基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸甲酯 向1.15 g(4.25 mmol)2(S)-第三丁氧基羰基胺基-4(R)-曱 基-辛-7-烯酸於5 ml DMF中之冰冷溶液中添加850 mg(8.49 mmol)碳酸氫卸及0.422 ml(6.79 mmol)Mel。於室溫下攪拌 混合物2天。添加甲苯及水至混合物，分離各層且以甲苯/ 異丙醇（85/1 5)萃取水層兩次。以半飽和氯化鈉水溶液洗滌 組合之有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由於矽膠（環己烷 /EtOAc 90/10)上層析來純化殘餘物且得到呈無色油之產 物。
Rf:(環己烷/EtOAc = 80/20): 0.39 [a]D25 + 3.06o(c=1.09，CHC13) MS(EI) : [MH] + = 286，[MNa]+=308 ^-NMR (400 MHz? d6-DMSO): 7.19 (d5 1H)? 5.82-5.70 (m，1H)，5.03-4.89 (m，2H)，4.04-3.95 (m，1H)，3.60 (s，3H)， 2.10-1.90 (m，2H)，1.68-1.44 (m，2H), 1.42-1.27 (m，2H)， 1.38 (s，9H)，1.25-1.15 (m，1H)，0.83 (d，3H)。 97119.doc -37- 200530203 h) 2(S)-第三丁氧基羰基胺基_4(R)_甲基-辛-7-烯酸 將11.3 g凍乾之2(S)-胺基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸（包括磷酸 鹽）於113 ml水及23 ml THF中之溶液冷卻至0°C且添加1·〇4 g(9.825 mmol)碳酸納及 1.61 g(7.369 mmol)BoC2〇。將混合 物溫至室溫且攪拌19 h。以冰浴冷卻後，藉由添加162 ml 0.5 M HC1將混合物酸化。以EtOAc萃取混合物兩次，以半飽和 氯化納水溶液洗條混合EtO Ac層，以硫酸納乾燥且蒸發得到 呈粉紅色油之產物，其不進一步純化即用於下一步驟。
Rf : (DCM/曱醇=95/5) : 0.26 MS(LC/MS) ： [ΜΗ]·=270.1 i) 2(S)-胺基-4(R)-甲基-辛-7-烯醭 將剩餘水相之pH重新調節至pH 8，且添加CoC13x6 H2〇(5 mg，0·02 1 mmol)及 125 mg醯基轉移酶 Amano(ACV 12502) 〇 於室溫下攪拌混合物24 h。TLC顯示完全轉化。凍乾混合 物，且固體殘餘物不進一步純化即用於下一步驟。由分析 樣品得到分析貢料·
Rf:(乙腈 / 乙醇/水 / 乙酸=70/20/5/5): 0.41 [a]D20 + 2.05o(c = 0.95，1 MHC1) MS(EI) ： [MH] + =172 j) 2(S)-乙醯胺基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸 在溶於pH 7.5之75 ml(33 mM)磷酸鹽緩衝劑中之11.26 g(49.54 mmol)(R)-2-乙醯胺基-4-甲基-辛-7-烯酸甲酯中添 力口 200 μΐ Alcalase 2,5 L(Novo Nordisk PMN04666) 〇 在室溫 連續攪拌下，藉由自一自動滴定管添加1 Μ氫氧化鈉溶液保 97119.doc -38- 200530203 持混合物pH恆定。3小時後，轉化達到約50%。調節阳至8 〇 且以DCM(3x50ml)萃取混合物。以硫酸鎂乾燥有機層且於 減壓下移除溶劑得到非所要之非對映異構形甲酯。水溶液 中剩餘之酸不進一步純化即用於下一步驟。由分析樣品得 到分析資料： 酸：
Rf :(乙腈/乙醇/水/乙酸=70/20/5/5) : 0.68 [a]D20 : -5.19°(c = 0.924，甲醇） MS[EI] ： [MH]+=214 iH-NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8·25 (d，1H)，6·05-5·93 (m，1H)，5.25-5.10 (m，2H)，4.47-4.39 (m，1H)，2.33-2.14 (m， 2H)，2.04 (s，3H)，1.85-1.76 (m，1H)，1.75-1.50 (m，3H)， 1.47-1.37 (m，1H)，1.03 (d，3H)。 甲醋： LC(Chiralpak AD-H，25 0x4.6 mm，己烷 /乙醇 95/5，1 ml/min) : 9.01 分鐘 W-NMR (400 MHz，d6-DMSO): 8·20 (d， 1H)，5.65-5.75 (m，1H)，4.95 (m，1H)，4.90 (m，1H)，4.20 (m， 1H)，3.55 (s，3H)，1.75 (s，3H)，1.8-2.0 (m，1H)，1.55 (m，1H)， 1.30，1·45 (m，3H)，1·〇〇-ΐ·ι〇 (m，ih)，0.8 (d，3H)。 k) (R)-2-乙酿胺基-4-曱基·辛-7-稀酸甲酯 將 4.92 g(25.0 mmol)N-((R)-l-氰基-3-曱基-庚-6-烯基）-乙 酸胺於75 ml曱醇中之溶液冷卻至〇。〇，添加15〇 m^Et2〇中 之5 M HC1且於室溫下攪拌混合物1 h。以冰冷卻後，添加 3 50 ml水且以DCM萃取混合物三次。以1 μ碳酸氫鉀及水洗 97119.doc -39- 200530203 滌組合之有機層，以硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠 /EtOAc 70/30至60/40)層析法純化殘餘物且廿 J王/大贯色 油之產物（非對映異構物之混合物）。
Rf:(環己烷/EtOAc = 60/40): 0.16 MS(EI) ·· [MH]+=228 】H-NMR (400 MHz，d6-DMS0，2種非對映異構物）：8 2i (d5 0.5H)5 8.18 (d? 0.5H)5 5.82-5.68 (m? iH)? 5.03-4.89 (m? 2H)，4.32-4.22 (m，1H)，3.60 (s，3H)，2 1〇] 89 (功，2h)， 1.84 (s? 1?5H)3 1.83 (s5 1.5H)5 1.67^ 1.58 (m? 1 H)5 1.53.1 .〇8 (m，4H)，0.88 (d，1.5H)，0.82 (d，1.5H)。 1) N-((R)_1_氰基冬甲基_庚|烯基）乙醯胺
在 〇。(：下向 3.81 g(25.0 mmol)(R)-2_ 胺基-4-甲基-辛-7_ 烯 猜（步驟 i，實例 1)及 6.45 ml(37.5 mm〇l)DIPEA於 50 ml dCM 中之溶液逐滴添加2.31 ml(32.5 mmol)乙醯氯。於室溫下攪 拌混合物lh。經冰冷卻後，以半飽和氣化銨水溶液中止混 合物反應。以DCM萃取混合物，以水洗滌萃取物，以硫酸 鈉乾秌，且洛發，得到呈褐色油之產物（非對映異構物之混 合物）’其不進一步純化即可用於下一步驟。
Rf: (DCM/曱醇=98/2): 0.21 MS(LC/MS) ： [MH]+=195.0 藉由類似程序可得到下列化合物，使用3-環丙基-卞胺、 C-(5-溴-呲啶基）·甲胺、c_(5_環丙基_吡啶_3_基）_甲胺、 C — (2-環丙基’啶-4-基）·甲胺、6-異丙基-2,2-二曱基-苯并 一氫哌喃-4(R/S)-基-胺、3_第三丁基-卞胺或；3气2,2-二甲基_ 97119.doc -40- 200530203 丙基）-卞胺替代3-異丙基-卞胺： 實例23.(38,14只，168)-16_[(111)-2-(3-環丙基-卞胺基）_1窥 基-乙基卜3,4，14-三甲基-1，4-二氮-環十六烧_2,5-二明
Rf(甲苯 / 乙醇/ΝΗ3=90/9·9/0·1) : 0.24 MS(EI) : [ΜΗ]+二486 實例 2b : (3S，14R，16S)-16-{(lR)-2-[(5-溴』比啶 1基甲基）_ 甲基]-1·羥基_乙基卜3,4，14-三甲基_1，4_二氮_環十六烧_2 5_ 二酮
Rf(DCM/甲醇/ΝΗ3 = 90/9/1) : 0.40 · MS(EI) ： [MH]+=527 實例2c : (38，14仏168)-16-{(以)-2-【(5-環丙基^比咬|基甲 基）_胺基]-1·經基-乙基}·3,4，14-二甲基- i，4_二氮-環十六烧_ 2,5-二酮
Rf(甲苯/乙醇/ΝΗ3 = 90/9·9/0·1) : 0.16 MS(EI) ·· [ΜΗ]+=487 實例 2d : (3S，14R，16S)-16-{(lR)-2-[(2-環丙基 ^ 比啶 I 基甲 籲 基）·胺基]-1-羥基-乙基卜3,4，14-三甲基二氛-環十六烧_ 2,5,二酮
Rf(DCM/曱醇=90/10) : 0.34 MS(EI) : [MH]+=487 實例 2e : (3S，14R，16S)_16-[(lR)-2-(2,2-二甲基_6_異丙基_苯 并二氫旅喃基胺基）·1_輕基-乙基]_3,4，14_三甲基-1 4 -二 氮-環十六烷-2,5-二酮
Rf(DCM/甲醇/ΝΗ3=97/2·7/0·3) : 0.17 97119.doc -41 - 200530203 MS(EI) ： [MH]+=558 實例 2f ·· (3S，14R，16S)_16-[(lR)-2-(3_ 第三丁 基 _卞胺基）4 經基-乙基卜3,4，14-二甲基-1，4-二氮-環十六烧2,5_二酮
Rf(DCM/甲醇=90/10) : 0·37 MS(EI) ： [MH]+=502 實例 2g : (38，14匕168)-16-{(1尺)-2-[3-(2,2_二甲基-丙基卜卞 胺基卜1-經基-乙基}-3,4，14-三甲基-i，4_二氮_環十六燒_2 $ 二嗣
Rf : (DCM/甲醇=90/10) : 0.41 MS(EI) ： [MH]+=516.5 實例 2h : (3S，15R，17S)-17_[(1R)-1-羥基 _2_(3_異丙基卞胺 基）-乙基】_3,4，15-三甲基-1,4-二氮-環十七烷-2,5-二酮 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟3中使用辛稀 酸替代庚-6 -烯酸。
Rf : (DCM/甲醇=90/10) : 0.34 MS(EI) ： [MH]+=502 實例2i : (6S，9S，llR)-9-[(lR)-l-羥基j_(3-異丙基_卞胺基卜 乙基卜5,6，11-三甲基-1-氧_5,8·二氮-環十六烷4,7二酮 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟&中使用3 _烯丙 氧基-丙酸替代庚-6 -烯酸。
Rf(DCM/甲醇/ΝΗ3=90/9/1) : 0.46 MS(EI) ： [MH]+=490 實例 2j : (38,88，14尺，168)-16-[(1只)-1-羥基_2_(3_異丙基_卞 胺基）-乙基]-3,4,M4-四甲基_1，4_二氮-環十六烷_2,5_二_ 97119.doc -42- 200530203 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟a中使用4(R)_甲 基-庚-6-烯酸（酸lb)替代庚-6-浠酸。
Rf : (DCM/甲醇=90/10) : 0.43 MS(EI) ： [MH]+=502.5 實例3 : (38,68,811)-6-[(11^)小羥基-2-(3-異丙基-卞胺基）-乙 基卜3,8-二甲基-1，1-二氧基_i 硫-5-氮-環十六烷-4-酮 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟c中使用 (S)-3-(己-5-烯-卜磺醯基）-2-甲基-丙酸（酸Ila)替代BOC-N-甲基-(L)-丙胺酸，隨後進行環閉合複分解及其後之通常程 序。
Rf: (DCM/曱醇/14ΝΝΗ3=90/9/1): 0.45 MS(EI) ： [MH]+=509 藉由類似程序可製備下列化合物，在實例3中使用2(S)-曱基- 3-(戊-4-烯-1-績醢基）-丙酸（酸nb)替代3-(己-5-浠-1-磺醯基）-2(S)-甲基-丙酸： 實例 3a : (3S，6S，8R)_6-[(1R)-1_羥基 _2_(3_ 異丙基-卞胺基）-乙基]-3,8-二甲基-l，l_二氧基-lλ*6*-硫-5-氮-環十五烧-4-酮
Rf: (DCM/甲醇/Et3N=94/5/l): 0·90 MS(LC-MS) ： [MH]+=495 ； [MNa]+=517 實例4 : (4S，6R)-12_乙基-4-[(lR)_l_羥基_2-(3-異丙基-卞胺 基）-乙基]-6-甲基-3,12-二氮-雙環[12·3·1]十八-1(17),14(18)， 15-三烯-2,13-二酮 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟c中使用N-嫦丙 97119.doc -43- 200530203 基-N-乙基-間苯二曱胺酸（酸nIa)替代B〇C-N-曱基_(L)-丙 胺酸，隨後進行環閉合複分解及其後之通常程序。
Rf : (DCM/甲醇=5/1) : 0.56 MS(LC-MS) ： [MH]+=508 ； [MNa]+=530 實例5 ·· (9R，11S)-11-[(1R)-1-羥基-2_(3-異丙基_卞胺基）_乙 基]-9，16·二甲基-2，12，17-三氮-雙環[12·3·ΐ]十八-i(18)， 14，16-三烯-13-酮 類似於實例2可製備標題化合物，在步驟c中使用2_丁-3-烯基胺基-6-甲基-異煙酸（酸Ilia)替代b〇c-N-甲基-(L)-丙胺 酸，隨後進行環閉合複分解及其後之通常程序。
Rf : (DCM/甲醇=5/1) : 0.4 MS(LC-MS) ： [MH]+=481 iH_NMR (400MHz, D3COD): 7.30-7.17 (m，5H)，6.60 (s， 1H)，6.49 (s，1H)，3.95-3.90 (m，1H)，3.84 (d5 1H)，3. 78 (d， 1H)，3.66-3.61 (m，1H)，3.35-3.20 (m，2H)，2.98-2.87 (m， 1H)，2.80-2.70 (m，2H)，2.38 (s，3H)，1.80- 1.64 (m，3H)， 1.60-1.20 (m，10H)，1.26 (s，3H)，1.28 (s，3H)，0.98 (d，3H)。 實例6:[(38,68，1411，168)-16_((18,311)-3-丁基胺甲醯基_1_ 經基·丁基）-3，14-二甲基·2,5-二氧基-l，4-二氮-環十六燒_6· 基】-胺基甲酸第三丁酯 在氫氣氛下、於20 mg 10% Pd-C之存在下擾摔199 mg(0.35 111111〇1)[(38,68，1411，168)-16-((18,311)-3-丁基胺甲酿 基-1-.基-丁基）-3，14-二甲基-2,5-二氧基-1，4-二氮_環十 六-10-烯-6-基]-胺基甲酸第三丁酯於1〇 mi THF及1〇 ml 97119.doc -44- 200530203
EtOH中之溶液1 h。經矽藻土襯墊過濾混合物且蒸發溶劑。 此得到呈白色粉末之標題化合物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），l〇〇%MeCN(1.5分鐘））：5.28分鐘；MS(ES) [MNa]+=59 1.4 如下文描述可製備起始物質：
3)[(38,68，1411，168)-16-((18,311)-3-丁基胺甲醯基-1-羥基-丁基）·3，14-二甲基-2,5-二氧基_1，4二氮·環十六_10_烯-6_ 基]-胺基甲酸第三丁酯 在氮氣下於 65°C 加熱 183 mg(0.37 mmol)[(3S，6S，14R，16S)-3，14-二甲基]6-((2S，4R)冰甲基-5-氧基-四氫呋喃-2- 基）-2,5-二氧基- i，4-二氮-環十六_1〇_烯-6_基卜胺基甲酸第 三丁酯於1.5 ml丁胺中之溶液2 h。蒸發反應化合物，將殘 餘物溶解於甲苯且蒸發至乾燥，得到標題化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD ? 4x?0 mm ^ 3 μΜ ^ 20-100% MeCN(6分鐘）’ 1〇〇% MeCN(1.5分鐘））·· 5·〇〇分鐘；MS(ES) [MNa]+=589.4 W 1(38,68，14义168)-3，14-二甲基-16_((28,4]^_4_甲基^ 基-四氫呋喃_2_基）_2,5_二氧基q，4二氮環十六_ι〇 4 6_基]-胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛下向6 mg二氯化三環己基膦[丨，弘雙（2,4,6_三 基笨基）-4,5-二氫咪唑_2亞基][次节基]釕（Iv)(,Grubbs 2, 化劑）於300 ml DCM中之回流溶液緩慢添加於％ μ脫 DCM中之210 mg(0.402 _〇1)(⑻小⑽）小[叩，叫小 97119.doc -45- 200530203 基-l-((2S，4R)-4-甲基-5-氧基-四氫呋喃_2_基）_庚烯基胺 曱基]-乙基胺甲醯基卜己_5_烯基）_胺基甲酸第三丁酯。 3 h後，將混合物冷卻至室溫，以〇 〇5mi丁基乙烯驗中止反 應，與200 mg活性炭一起攪拌，且經由於矽膠（Et〇Ac/己烷 1 ·_ 1)上層析來純化，得到產物（雙鍵異構體之混合物）。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘）’ 100% MeCN(1.5分鐘））：5.19分鐘；MS(ES) [MNa]+=516.4 c) ((S)-l-{(S)-l-[(lS，3R)-3-甲基-i-((2S，4R)-4-甲基-5-氧 基-四氫吱喃-2-基）-庚-6-烯基胺甲醯基卜乙基胺甲醯 基卜己_5_烯基）-胺基甲酸第三丁酯 將 194 mg(0.489 mm〇l){(S)-l-[(lS，3R)-3-曱基小（（2S，4R)- 4-曱基-5-氧基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基胺曱醯基]_乙基卜 胺基甲酸第三丁酯於2 ml的二噁烷中之4 N HC1中之溶液在 室溫保持3 h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 DCM，且以 187 mg(0.73 4 mmol)(2S)-第三丁氧基幾基胺 基-6-庚烯酸、79 mg(0.516 mmol)HOBt.H2〇、140 mg(0.734 mmol)EDC.HCl 及 0.27 ml(1.95 mmol)Et3N處理。於室溫下 18 h後，以EtOAc稀釋混合物，且依次以水、5。/。檸檬酸水 溶液、水、5% NaHC〇3水溶液及水（4χ)洗滌。蒸發混合物 且於石夕膠（EtOAc/己院1:2及1:1)上層析，得到產物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD ’ 4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(l ·5 分鐘））·· 5·94分鐘；MS(ES) [MNa]+=544.4 97119.doc -46 - 200530203 d) US)_l-[(lS，3R)-3-甲基小（(2S，4R)_4_ 甲基-5-氧基-四氫 呋喃-2-基）-庚-6-烯基胺甲醯基卜乙基胺基甲酸第三丁 酯 將 1.0 g(3.08 mmol)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧基-四氫吱 喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基曱酸第三丁酯（非對映異構物之 混合物）於6 ml的二噁烷中之4 n HC1中之溶液在室溫保持 3 h且於真空中濃縮。殘餘物溶解於1〇 DCM，且以582 mg(3.08 mmol)Boc-Ala-〇H、499 mg(3.26 mmol)HOBt.H20 、882 mg(4.62 mmol)EDC.HCl及 1.72 ml(12.3 mmol)Et3N處 理且攪拌隔夜。以EtOAc稀釋混合物且依次以水、5%檸檬 酸水溶液、水、5% NaHC03水溶液及水（4χ)洗滌。蒸發混 合物且於矽膠（EtOAc/己烷1:7、1:6及1:3)上層析，得到更快 溶離非對映異構物且隨後呈無色油之{OiqGSjRhh甲 基- l-((2S，4R)-4-甲基-5-氧基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基胺 甲醯基]-乙基}-胺基曱酸第三丁酯。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.29 分鐘；MS(ES) MNa+=419.4 e) [(R)-3-甲基-l-(4_甲基-5-氧基-四氫呋喃-2-基）_庚-6-烯 基l·胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 方；-78C、氛氣氣下’以 67.8 m 1(25.6 mmol)的 0·41 Μ LHMDS 於THF 中之溶液處理 3.8 g(12.2 mmol)[(R)-3·曱基-卜（5-氧基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯 (非對映異構物之混合物）及2.2 ml(18.3 mmol)DMPU於50 97119.doc -47- 200530203 ml THF之溶液。50分鐘後，一份地添加1.30 ml(20.7 mmol) 蛾代甲烧。隨後，在45分鐘後以4.56 ml(61 mmol)丙酸中止 反應，且將混合物溫至室溫且以EtOAc及水稀釋。依次以5% 檸檬酸水溶液、水、5% NaHC03水溶液及水（4χ)洗條有機 相。蒸發混合物且於石夕膠（EtOAc/己烧1:6)上層析，得到呈 無色油之產物，其靜置後固化。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：6.04 分鐘；MS(ES) [MNa]+=348.2 f) [(R)-3_甲基-1-(5-氧基-四氫咬喃-2-基）-庚-6·稀基卜胺基 甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 將 10.18 g(30 mmol)[(R)-3,7-二曱基-1-(5-氧基-四氫呋喃 -2-基）-辛_6_烯基]-胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混 合物）於300 ml DCM及100 ml MeOH中之溶液冷卻至 -75°C。添加 1.26 g(l 5 mmol)NaHC〇3後，使於 〇2 中之 03 氣流 穿過經搜拌之混合物直至持續為藍色。藉由以〇2沖洗移除 過量之臭氧。添加9.44 g(36 mmol)三苯基膦後，將混合物 溫至室溫且攪拌4 h。過濾混合物，且於真空中濃縮。於矽 膠（EtOAc/己烷1:1)上層析，得到經20%三苯基膦氧化物污 染之醛。於室溫下將11_8 g(33 mmol)溴化甲基三苯基鱗及 3.36 g(30 mmol)tBuOK於150 ml甲苯之懸浮液攪拌lh，以 冰浴冷卻，且以上文提及之醛於7〇 ml THF中之溶液處理。 3 0分鐘後，以飽和NaHC03水溶液中止混合物。以鹽水洗滌 有機相，以硫酸鈉乾燥且蒸發。於矽膠（EtOAc/己烷1:5)上 97119.d〇( -48- 200530203 柱層析殘餘物，得到呈固化油之產物（混合物）。 LC/MS(Nucleosil C-18HD > 4x7〇 mm ^ 3 μΜ，2〇-1〇〇〇/0 MeCN(6 分鐘），1〇()%MeCN(1.5 分鐘））：5 73 分鐘；奶㈣ MNa+=334.2 g) [(R)-3,7-二甲基_1气5_氧基-四氫呋喃基）辛_6烯基卜 胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 將 20.2 g(60 mm〇l)[(R)-3,7_二曱基氧基 _2,5•二氫 _ 呋喃-2-基）-辛烯基]-胺基曱酸第三丁酯（非對映異構物 之混合物）於200 ml THF中之溶液在氫氣氛下、於2g阮内鎳 (Raney nickel)之存在下攪拌。當氳吸收已停止後，經由矽 藻土襯墊小心過濾反應混合物（您冷顧房崩·/)。蒸發溶劑， 得到呈無色油之產物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：6.24 分鐘；MS(ES) MNa+=3 62 1〇[(18,311)-3,7-二甲基_1_((8)-5-氧基-2,5-二氫-呋喃-2-基）-辛烯基卜胺基甲酸第三丁酯及[(lR，3R)-3,7-二甲 基-1-((^)-5-氣基-2,5-二氮-咬鳴-2-基）-辛-6-稀基】-胺基 甲酸第三丁酯（混合物） 將20.67 g(128 mmol)HMDS於200 ml乾燥THF中之溶液冷 卻至-70°C且逐滴添加80 ml的己烷中之1.6 M BuLi溶液（128 mmol)。10 分鐘後，逐滴添加 l〇.75g(128mmol)5H-吱喃-2-酉同於5 ml乾燥THF中之溶液。添加後’將混合物溫至-40 C 以防止形成沉澱，且經由套管將其添加至50.1 g( 122 97119.doc -49- 200530203 誦⑷[(吵3义二甲基小（甲苯石㈣基）一辛冬稀基卜胺基 甲酸第三丁酯於-7(TC之300 ml乾燥丁 HF中之 5 00 ml EtOAc之經攪拌之混合物中。依次以5%檸檬酸水溶 液、水、5%碳酸氫鈉水溶液及水（4x)洗滌有機相。蒸發反 應混合物且於矽膠（EtOAc/己烷1:5)上層析殘餘物，得到呈 無色油之產物之混合物，其靜置後固化。 LC/MS(NUCle〇Sil C]8hd，4x70 mm，3 μΜ，65]〇〇% MeCN(6 分姜里），1 〇〇% MeCN(l .5 分鐘））：2.99分鐘；]VIS(ES) [MNa]+=360.2 0 [(R)-3,7-二甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-辛_6_烯基卜胺基甲 酸第三丁酯 將 21.34 g(l31.4 mmol)R-(+>香茅醛、：[(a g(125 mm〇1) 胺基甲酸第三丁酯、24.6 g(138 mmol)4·甲基-苯亞石黃酸鈉及 7.5 ml(200 mmol)曱酸於100 ml乙腈中之混合物於室溫下授 拌4天。以300 ml EtOAc及300 ml水稀釋混合物。依次以5〇/0 棒橡酸水溶液、水、5 %碳酸氳納水溶液及水（四次）洗滌有 機相。添加5 ml EtOH後，於真空中濃縮溶液，得到呈無色 油之標題化合物，其靜置後固化。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：6.85 分鐘；MS(ES) [MNa] +=432.2 藉由類似程序可得到下列化合物： 實例 6a : (2R，4S)-N-丁基-4-((28,58,71〇-2,7-二甲基_3，15-二 97119.doc -50- 200530203 氧基-1,4-二氮-環十五-5-基）-4-羥基_2_甲基-丁醢胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用己-5-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基_2_胺基_6_庚烯 · 酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇〇/0 MeCN(6分鐘）’ 100°/。MeCN(1.5 分鐘））·· 4.32分鐘；MS(ES) [MNa] + = 462.4 實例 6b : (2R，4S)-N-丁基-4-((28,58,711)-2,7-二甲基-3，16- 二氧基-1，4-二氮-環十六烧-5-基）·4_窥基_2_甲基-丁醯胺 ® 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用庚-6-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基-2_胺基_6_庚烯 酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-1000/。 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4·68 分鐘；MS(ES) [MNa]+=476.4 實例 6c ·· (2R，4S)-N-丁基-4-((28,58,711)-2,7-二甲基-3，17_二 φ 氧基-1，4-二氮-環十七烷·5-基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用辛-7-浠酸替代（2S)-第三丁氧基羰基胺基•庚稀 酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））·· 5·05 分鐘；MS(ES) [MNa]+=490.4 實例 6d : [(38,68，12心148)-14-((18,3只)-3-丁基胺甲醯基_1_ 97119.doc -51 - 200530203 羥基"丁基）-3,12-二甲基_2,5_二氧基-1，4-二氮-環十四烷-6-基卜胺基甲酸第三丁酯 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用（S)-2-第三丁氧基羰基胺基-戊-4-烯酸替代（2S)-第三 丁氧基羰基-2-胺基-6-庚烯酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.70 分鐘；MS(ES) [MNa]+=563.4 實例 6e : (2R，4S)-N-丁基-4-((28,58,71〇-2,7-二甲基-3，14-二 氧基-1，4-二氮-環十四烷-5·基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用戊-4-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基-2-胺基-6-庚烯 酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.02分鐘；MS(ES) [MNa]+-448.4 實例 6f · (2R，4S)-N-丁基-4-((68,98，11以)-6，11-二甲基-4,7_ 二氧基-1-氧-5,8-二氮-環十六烷-9-基）-4-羥基_2_甲基_ 丁醯 胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟c 中使用3-烯丙氧基-丙酸替代（28)_第三丁氧基羰基胺基- 6-庚稀酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD > 4x7〇 mm，3 μΜ , 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），⑽％MeCN(1.5 分鐘））：3 92 分鐘；ms(es) 97119.doc -52- 200530203 [MNa]+=478.4 實例 6g : (2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-5，10_:^_3,6_ 二氧基小-氧-4,7-二氛-環十五烷冬基)_4_經基_2甲基_丁 醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物’除了在步驟c 令使用稀丙氧基-乙酸替代（2S)_第三丁氧基羰基_2_胺基_6_ 庚烯酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD « 4χ7〇 mm，3 μΜ ^ 20-100% 1^〇1(6分釦），100%]^€>^(1.5分鐘））：4.11分鐘；]\48(丑8) [MNa]+=464.4 實例 6h ·· (2R，4S)-N-丁基-4-((58,88，101^-5，10_二甲基_3,6_ 一氧基-1-氧·4,7-二氮-環十六烧_8_基）·4_羥基_2_甲基-丁醢 胺 根據如貫例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟〇 中使用丁-3烯氧基-乙酸替代（2S)-第三丁氧基羰基_2_胺基_ 6 -庚稀酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% 以6〇叫6分鐘），100%]\^〇叫1.5分鐘））：4.44分鐘；^48斤8) [MNa]+=478.4 實例 6i : (2R，4S)-N-丁基-4-((38，14尺，168)-3，14-二曱基-2,5- '一氧基-1，4，8 -二氣-環十六烧-16-基）-4 -經基-2-甲基-丁醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用3-(細丙基-卞氧基魏基-胺基）-丙酸（酸ja)替代（2s)_ 第三丁氧基叛基-2-胺基-6-庚稀酸。在最後氫化步驟中移除 97119.doc -53- 200530203 cbz保護基團。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20·1〇〇〇/0 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：2.85 分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=455·4，[MNa]+=477.4 實例 6j : (2R，4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((S，5S，7R)-l，2,7- 三甲基-3，l5-二氧基-l，4_二氮-環十五烷-5-基）-丁醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代L-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用己-5-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基-2-胺基-6-庚稀 酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：4.58分鐘；MS(ES) [MNa]+=476.4 實例 6k : (2R，4S)_N_ 丁基-4-羥基-2-甲基-4-((2S，5S，7R)_ 1，2,7-二甲基-3，16-二氧基-1，4_二氮-環十六烧_5_基卜丁醯 胺 根據如貫例6之類似私序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-曱基丙胺酸替代L-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用庚-6-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基_2_胺基_6_庚烯 酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘）’ 100%MeCN(1.5 分鐘））：5.09分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=468·4，[MNa]+=490.4 實例 61 : (2R，4S)-N- 丁基-4-經基-2-甲基-4_((2S，5S，7R)- 97119.doc 54- 200530203 1，2，7-二甲基-3,17-二氧基-1，4 -二氮-環十七烧-5 -基）-丁醜 胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-曱基丙胺酸替代L-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用辛—7-烯酸替代（2S)-第三丁氧基羰基-2-胺基-6-庚稀 酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5.42分鐘；MS(ES) [ΜΗ] =482.4，[MNa]+=504.4 實例 6m : (2R，4S)-N-丁基-4·羥基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4,5，10-三甲基-3,6-二氧基-1_氧_4,7_二氮-環十六烷-8基）_ 丁醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-曱基丙胺酸替代l-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用丁 -3-烯氧基-乙酸替代（2S)_第三丁氧基羰基_2•胺 基-6-庚稀酸。 LCMS(Nncle〇Sil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6*^ )，100% MeCN(1.5分鐘））：4·48分鐘；MS(ES) [ΜΗ] =470.4，[MNa]+=492.4 實例 6n · (2R，4S)-N-丁基_4_羥基_2_ 甲基_4_((2s，5S，7R，13S)_ 1，2,7，13·四f基_3，16•二氧基]，4•二氮環十六烧_5基）丁 醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代L_B〇c_丙胺酸及在步驟c 97119.doc -55- 200530203 中使用（R)-4 -甲基-庚-6-稀酸（酸lb)替代（2 S)-第三丁氧基羧 - 基-2-胺基-6-庚烯酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.44 分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=482·4，[MNa]+=504.4 實例 6o: (2R，4S)-N-丁基-4-經基-2 -f*-4-((2S，5S，7R，13R)- 1，2,7，13-四甲基-3，16_二氧基-1，4_二氮-環十六燒_5_基）_ 丁 醯胺 φ 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-曱基丙胺酸替代L-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用（S)-4-曱基-庚-6-稀酸替代（2S)-第三丁氧基幾基_2_ 胺基-6-庚烯酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘）’ 100% MeCN(1.5分鐘））：5.52分鐘；MS(ES) [MH]+=482.4，[MNa]+=504.4 實例 6p · (2R，4S)-N-丁基-4-經基-2_ 甲基-4_((2S，5S，7R，14R)-鲁 1，2,7，14-四甲基-3，16-二氧基_1，4-二氮-環十六烷_5_基兴丁 醯胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代l-Boc-丙胺酸及在步驟c 中使用（R)-3-甲基-庚烯酸替代（23)_第三丁氧基羰基-2_ 胺基-6-庚稀酸。 ， LCMS(Nucleosil C-18HD ^ 4x70 mm > 3 μΜ ^ 20-100% ·
MeCN(6 分鐘），100%MeCN(15 分鐘））：5·57 分鐘；ms(es) 97119.doc -56- 200530203 [MH]+=482.4，[MNa]+=504.4 實例6q : (2R，4S)-N- 丁基冰鞠其，田I ^ 丞羥基 _2_ 甲基-4-((58,88，1011)· 4,5，10，15_四曱基_3 6_二惫其】备j， 枝 ，氧基-1·氧·4,7·二氮·環十六烷-8· 基）·丁醯胺（非對映異構物之混合物） 根據如實例6之類似程序可犁供兮人 狂斤」I備该化合物，除了在步驟d 令使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代L_B〇c_丙胺酸及在步驟c 中使用(2-甲基-丁 -3-烯氧基)_乙酸(酸Ic)替代第三丁
氧基魏基-2-胺基-6-庚稀酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD > 4x7〇 mm « 3 μΜ ? 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘）’ l〇0%MeCN(1.5 分鐘））：4 % 分鐘；ms(es) [ΜΗ]+=484·4，[MNa]+=506.4 實例 6r ·· (2R，4S)-N-丁基·4-((58,8s，1〇R)_16_ 乙基一 51〇 三 甲基-3,6-二氧基-1-氧-4,7-二氮·環十六烷_8_基兴各羥基_2_ 甲基-丁醯胺（非對映異構物之混合物）
根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代L_Boc_丙胺酸及在步驟c 中使用（卜乙基-丁 -3-稀氧基）_乙酸（酸⑷替代（2S)-第三丁 氧基戴基-2-胺基-6-庚稀酸。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100°/。 MeCN(1.5 分鐘））：4.95 分鐘； MS(ES)[MH] +=498.3 實例 6s ·· (2R，4S)-N- 丁基-4-羥基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4,5，10-三甲基_3,6-二氧基-17-丙基-l_氧-4,7-二氮-環十七 烷-8-基）-丁醯胺（非對映體之混合物） 97119.doc -57· 200530203 根據如貫例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用L-Boc-N-甲基丙胺酸替代L-B〇c_丙胺酸及在步驟^ 中使用（1-丙基-戊-4-烯氧基）_乙酸（酸Ie)替代（2s)_第三丁 氧基魏基-2-胺基-6-庚稀酸。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100。/。MeCN(1.5 分鐘））：5.69 分鐘； MS(ES)[MH]+=526.4 實例 7 : (2R，4S)_N- 丁基-4-羥基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)- 4,5，10-三甲基-3,6-二氧基-I，4,7-三氮·環十六烷-8_基） 丁醯 胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用[(R)-3 -甲基-1-(4-甲基-5-氧基-四氫呋喃_2_基）-己-5-烯基]·胺基甲酸第三丁酯替代[(R)_3_甲基甲基氧 基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基曱酸第三丁酯及使用 L-Boc-N-甲基丙胺酸替代l_Boc-丙胺酸及在步驟c中使用 (卞基-戊-4-烯基-胺基）_乙酸替代（2S)_第三丁氧基羰基_2_ 胺基-6 -庚稀酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6分鐘），100% MeCN(h5分鐘））·· 3 〇4分鐘；MS(ES) [MH]+-469.4 可如下製備起始物質： a) [(R)-3-甲基甲基-5·氧基_四氫呋喃_2_基）_己_5-烯 基l·胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 在-78〇、氮氣氛下，以17.8 1111之1〇]\4 1^11]\408於丁1^中 97119.doc -58- 200530203 之溶液處理 2.65 g(8.9 mmol)[(ls，3R)-3-甲基-l-((S)-5-氧基 -四氫吱喃-2-基）-己-5-烯基]-胺基甲酸第三丁酯及 [(lR，3R)-3 -甲基- l-((R)_5 -氧基—四氫呋喃_2_基）_己-5 -烯 基]-胺基曱酸第三丁酯之混合物及32 ml(26/7 mmoDDMPU 於30 ml THF中之溶液。50分鐘後一份添加0 83 ml(13.3 mmo1)填代曱烷。45分鐘後以3.3 ml丙酸中止反應且將混合 物溫至室溫且以EtOAc及水稀釋。依次以5%檸檬酸水溶 液、水、5% NaHC〇3水溶液及水（4χ)洗滌有機相。蒸發混 合物且於石夕膠（EtOAc/己烧1:4)上層析，得到呈無色油之標 題化合物（非對映異構物之混合物）。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘）’ 100% MeCN(1.5 分鐘））：5.60 分鐘；MS(ES) MNa]+=334.2 b) (R)_3_甲基- l_(4_甲基_5_氧基-四氫呋喃-2_基）_己_5稀 基卜胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 在氮氣氛下向20 ml徹底脫氣之甲苯中隨後添加〇 63 g(〇.31 mmol)氫（二本基鱗）銅（I)六聚物、2.9 ml聚曱基氫化 矽氧烷及 5·7 g(19.3 mmol)[(R)-3-甲基-1-(5-氧基-2,5-二氯- 呋喃-2-基）-己-5-烯基]-胺基曱酸第三丁酯於曱苯中之（脫 氣）溶液。於25°C下攪拌2 h後，添加6 mg(〇 ()1 mm〇l)R( + )-2,2’-雙-(二苯基膦基）-6,6’-二甲氧基」，二苯 基作為銅複合物之加速配位基。12 h後，以乙酸乙g旨稀釋 混合物，且以水、5%檸檬酸水溶液及5% NaHC〇3水溶液洗 滌。於矽膠（EtOAc/己烷1:9，隨後1:3)上層析，提供呈非對 97119.doc -59- 200530203 映異構形混合物之標題化合物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.28 分鐘；MS(ES) MNa]+=320.2 c) (R)-3-甲基_1_(5-氧基_2,5-二氫-咬喃-2-基）-己-5-稀基】- 胺基甲酸第三丁酯（非對映異構物之混合物） 在氮氣氛下將17.15 g(46.7 mmol)((R)-l-苯磺醯基-3-甲 基-己-5-烯基）-胺基甲酸第三丁酯於10〇 mi乾燥thF之溶液 冷卻至-75°C。經10分鐘時間經由套管使用正氮氣壓力添加 含呋喃-2-醇鋰（lithium furan-2-olate)於THF中之溶液A。如 下製備溶液A。在氮氣氛下將9.85 ml(46.7 mmol)HMDS於 100 ml乾燥THF中之溶液冷卻至_7〇°C且逐滴添加29.2 ml的 1.6 M BuLi於己烷中之溶液（46.7 mmol)。30分鐘後，逐滴 添加於2 ml乾燥THF中3.92 g(46.7 mmol)5H-呋喃-2-酮且保 持溫度於-40°C。添加後，在-75°C下攪拌反應混合物1.5 h 且隨後在攪拌中將其直接傾入200 ml水及200 ml EtOAc。依 次以5%檸檬酸水溶液、水（2χ)、5% NaHC03水溶液及水（4χ) 洗滌有機相。蒸發反應混合物且經矽膠（EtOAc/己烷1:3)層 析殘餘物，得到呈油之標題化合物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），loo% MeCN(1.5 分鐘））·· 5.20 分鐘；MS(ES) MNa] + = 318.2 d) (R)-l-苯磺醯基-3_甲基-己_5_烯基胺基甲酸第三丁酯 將 4.72 g(12.06 mmol)(R)-4-異丙基-3-((R)-3-曱基-己-5- 97119.doc -60- 200530203 稀基）-5,5-二苯基-噁唑烷酮於5〇 mi thf及125 ml · MeOH中之溶液於+4艺下冷卻且以5 23 g(6〇.3 mrn〇1)LiBl^ ， 3·6 ml(24.1 mmol)DBU處理，同時於25°C 下攪拌。18 h後， 將此合物過濾’以MTBE稀釋，以1 N HC1及鹽水洗滌且以 MgS〇4.H2〇乾燥。於減壓下濃縮濾液且以戊烷濕磨。移除 固體且在大氣壓下蒸餾移除溶劑。此得到呈無色液體之 (R)-3-曱基-己-5-烯酸曱酯。 h-NMRGOO MHz’ CDC13): 5.84-5.72 (m，1H)，5.08-5.01 參 (m ’ 2H)，3.68 (s，3H)，2.40-2.33 (m，1H)，2.16-1.97 (m， 4H)，0.97 (d，3H) 將產物（1.2 g，8.44 mmol)溶解於2 ml THF且冷卻至 -90 C。經15分鐘逐滴添加於DCM中之1 M DibalH溶液（10.1 ml)。1 h後，在_90。(：下以0·34 ml MeOH中止混合物反應， 溫至25 C且以5%檸檬酸水溶液洗務。在減壓下小心濃縮有 機相，溶解於3 ml MeCN且立即以0.987 g(8.44 mmol)胺基 甲酸第三丁酯、1.50 g(8.44 mmol )4_甲基·《苯亞石黃酸鈉及0.44 籲 ml(l 1.7 mmol)曱酸處理。攪拌2天後，以50 ml EtO Ac及5 0 ml 水稀釋混合物。依次以5%檸檬酸水溶液、水、5% NaHC03 水溶液及四次以水洗滌。於真空中濃縮，得到呈無色油之 標題化合物，其靜置後固化。 LC/MS (Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5.94分鐘；MS(ES) * [MNa]+=390.2 - e) (R)-4-異丙基-3-((R)-3-甲基-己烯醯基）-5,5-二苯基- 97119.doc -61 - 200530203 鳴唾烧-2-酮 在-4(TC 下向 22.35 g(117 mmol)CuI 於 400 ml THF 中之攪 ， 拌懸浮液中逐滴添加70 ml(140 mmol)的2 Μ氣化烯丙基鎂 之THF溶液。1 h後，將混合物冷卻至-78°C且在15分鐘内添 加17.7 ml(140 mmol)BF3.0Et2。隨後儘可能快速地添加41 g(117 mmol)(R)-3-((E)-丁-2-烯醯基）-4-異丙基·5,5-二苯基-噁唑烷-2-酮於100 ml THF中之溶液。溫度升高至-40°C。繼 續攪拌1 h且隨後以500 ml 10% NH4C1水溶液中止混合物反 應。在25°C下授拌混合物1小時且經矽藻土過濾且以1 50 ml ^ TBME洗條。依次以水、10%NaHCO3水溶液、水、5%檸檬 酸水溶液及水洗滌。層析（矽膠，EE/己烷1:1〇)粗產物，得 到（R)-4-異丙基-3-((R)-3 -甲基-己-5-稀醯基）-5,5-二苯基惡 唑烧-2-酮。 [a]D+171.7°(c=l，DCM) lH-NMR(400 MHz，CDCl3):7.52-7.27(m，10H)，5.79-5.68 (m5 1H)，5.42 (d，1H)，5.03-4.98(m，2H)，2.89-2.65 (m， · 2H)，2.10-1.96 (m，4H)，0.92 (d，3H)，0·79 (d，6H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇〇/0
MeCN(6分鐘），l〇〇%MeCN(h5分鐘））：711 分鐘；ms(es) [MNa]+=4 1 4.2 藉由類似程序可得到下列化合物·· 實例 7a: (2R，4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，12R)_ , 2,7，12-二甲基-3，15-二氧基_l，4-二氮-環十五烷基）丁醯 胺 97119.doc 62· 200530203 根據如貫例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d -中使用[(R)-3-甲基-1-(仁甲基彳-氧基_四氫呋喃_2_基）_己_5- · 烯基]-胺基甲酸第三丁酯替代[(R)-3_甲基甲基_5-氧 基-四氫吱喃-2-基 >庚烯基胺基曱酸第三丁酯及在步 驟c中使用（S)-4-曱基-庚_6_烯酸替代（2S)_第三丁氧基羰基_ 2-胺基-6-庚烯酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20_100〇/〇 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.61 分鐘；MS(ES) φ [MNa] + = 476.4 實例 7b : (2R，4S)-N-丁基-4-羥基-2-甲基-4((2S，5S，7R，12S) 2,7，12-二甲基_3，15_ 一·氧基-1，4-二氮-環十五烧-5-基）-丁酿 胺 根據如實例6之類似程序可製備該化合物，除了在步驟d 中使用[(R)-3-甲基-1-(4-曱基-5-氧基-四氫呋喃-2-基）-己-5-烯基]-胺基曱酸第三丁酯替代[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧 基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯及在步 驟c中使用（R)-4-曱基-庚-6-烯酸（酸lb)替代（2S)-第三丁氧 基羰基-2-胺基-6-庚烯酸。 LCMS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCNU.S 分鐘））：4·62 分鐘；mS(ES) [MNa]+=476.4 實例 8 : (211，48)-4-((28,58,711，158)-15-乙醯胺基-2,7-二甲 基-3，16-二氧基-1，4-二氮-環十六烷-5-基）-Ν·丁基-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 97119.doc -63- 200530203 將 45 mg(0.079 mm〇1)[(3S，6S，14R，16s)-16<(is，3R)^_T 基胺甲醯基-1-羥基-丁基）-3，14-二甲基-2,5-二氧基q，4二氮_ 環十六烧-6-基]•胺基甲酸第三丁酯（實例幻於^ ml 4 N HC1/ 二噁烷中之溶液保持3 h且隨後蒸發。將殘餘物溶解於3 THF及1 ml Et0H及！ ml 1〇%碳酸鈉水溶液，冷卻至代且 劇烈攪拌。添加0.112 ml(i .6 mmol)乙醯氣且繼續攪拌} h。 蒸發溶劑且將殘餘物與水及TBME/己烷一起攪拌3〇分鐘。 過滤 '此合物得到標題化合物。 赢 LC/MS(Nucle〇sil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6々益里）’ loo% MeCN(1.5 分鐘））：4.06 分鐘；MS(ES) [MNa]、533.4 實例 9 · ]\-[(38,68，14尺，168)-16-((18,38：)-3-丁基胺甲酿基-1-羥基-丁基）_3，14-二甲基_2,5_二氧基β1，4_二氮_環十六烷_ 6-基卜異煙鹼醯胺
將 45 mg(0.〇79 mmol)[(3S，6S，14R，16S)-16-((lS，3R)-3-T 基胺曱醯基-1-羥基-丁基>3，14_二曱基_2,5-二氧基-^扣二 春 氮-環十六烧-6-基]-胺基曱酸第三丁酯（實例6)於1 mi 4 N HC1/一嗔;I：完中之溶液保持3 ^且隨後蒸發。將殘餘物溶解於 2 ml THF及 2 ml EtOH，且隨後以 14 mg(0.118 mmol)異煙 酸、13 mg(0.〇95 mmol)HOBt、22 mg(0.118 mmol)EDCI及 〇·〇55 ml(0.4 mmol)Et3N處理。24 h後，以 EtOAc稀釋混合 物’隨後以水、5%檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水 · 洗滌。蒸發有機相，以EtOAc洗滌殘餘固體且過濾，得到呈 · 白色粉末之產物。 97119.doc -64- 200530203 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% ]\^0!^(6分鐘），100%]\^0叫1.5分鐘））：3.69分鐘；]^3斤3) [MNa] + = 596.4 實例 10 ·· (2R，4S)-N-丁基-4-((3S，6S,8R)-3,8-二甲基_1，1，4_ 三氧基_lλ*6*_硫·5-氮-環十六烷·6-基）-4-羥基-2_甲基_丁 醯胺 在氫氣氛下、於20 mg 10% Pd-C之存在下將74 mg(〇.i5 mmol)(2R，4S)-N-丁基-4-(-(3S，6S，8R)-3，8-二曱基 _1?1 心三 氧基-1λ*6*-硫-5-氮-環十六烧-11-烯-6-基）-4-經基-2-甲基_ 丁醯胺於5 ml MeOH中之溶液攪拌1 h。經矽藻土之襯塾過 濾混合物且蒸發溶劑。自甲苯結晶殘餘物，且分離出呈白 色粉末之標題化合物。 LC/MS(Nucle〇Sil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇%
MeCN(6分鐘），100% MeCN(15分鐘））：4·88分鐘；ms(es) [MNa] + = 511.4 如下文描述可製備起始物質： a) (2R，4S)-N-丁基·4-((38,68,8Γι)_3,8_:甲基·，扣三氧 基1 λ 6硫-5 -氣-環十六烧_ u _稀_ 6 _基）_ 4 -經基_ 2 -子基_ 丁醯胺 將 99 mg(0.21 111111〇1)(3168,811)_3,8-二甲基冬（(2s，4Ry4· 甲基-5-氧基-四氫呋喃_2-基）-1，1_二氧基_1λ*6*_硫巧-氮-環 十六烷-11-烯-4_酮於丨·5 ml丁胺中之溶液於65°C加熱兩小 時。洛發混合物且於矽膠（Et〇Ac/己烷1:1)上層析殘餘物， 得到呈白色固體之標題化合物。 97119.doc -65- 200530203 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% 以6€叫6分鐘），100%]\^€州1.5分鐘））：4.64分鐘；1^(別) [MNa]+=5 09.4 b) (38,68,8尺)-3,8-二曱基冬((28,4尺)冰甲基-5-氧基-四氫_ 呋喃_2-基）-l，l-二氧基-1λ*6*-硫-5-氮-環十六-1ιμ稀 酮 在氮氣氛下向200 ml回流DCM中添加1〇 mm(^ 二氣化三環己基膦[1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）-4,5_二氫味 唑-2-亞基][次苄基]釕（IV)(，Grnbbs 2,催化劑）於！ ml dCM 之溶液，隨後逐滴添加100 mg(0.218 mmol)(s)-3-(己-5-烤 -1-磺醯基）-2-甲基-N-[(lS，3R)-3-甲基-1-((28,4Ιι)-4_ 甲基 -5-氧基-四氫吱喃-2-基）-庚-6-烯基]-丙酸胺於5 mi DCM中 之溶液。2 h後，將混合物冷卻至室溫且藉由添加〇 〇5 ml 丁基乙烯醚及0_2 g活性炭中止反應。將混合物通過石夕滕襯 墊（EtOAc/己烷1:1 )，得到呈固體之標題化合物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.87 分鐘；MS(ES) [MNa]+=43 6.2 c) (S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）-2-甲基-N-[(lS，3R)-3-甲基-l-((2S，4R)-4-甲基-5-氣基-四氫-咬喊-2-基）-庚-6·稀基卜 丙醯胺 將 162 mg(0.5 mmol)[(R)-3-曱基-1-(4-甲基-5-氧基-四氫 呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基曱酸第三丁酯（非對映異構物 之混合物，實例6，步驟f)於2 ml的二噁烧中之4 N HC1中之 97119.doc -66- 200530203 溶液室溫保持3 h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1〇 m][ DCM 且以 157 mg(0.675 mmol)(S)-3-(己-5·«烯-磺醯基）-2-甲基-丙酸（酸 Ila)、91 mg(0.59 mmol)H〇Bt.H20、129 mg(0.675 mm〇l)EDC.HCI 及 0.383 ml(2.75 mm〇1)Et3N 處理且 攪拌隔夜。將混合物以EtOAc稀釋且依次以水、5%摔檬酸 水溶液、水、5% NaHC〇3水溶液及水（4x)洗滌。蒸發混合 物且於矽膠（EtOAc/己烷1:3、1:2及1:1)上層析，得到更快溶 離之非對映異構物且隨後得到標題產物。 0 LC/MS(Nucleosil C^ISHD ^ 4x70 mm ? 3 μΜ ^ 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5 64 分鐘；ms(es) [MNa]+=464.2 經由類似程序可得到下列化合物： 實例 10a : N-丁基 _4-((8R)-3,8-二甲基·1，ι，4_ 三氧基 _1λ*6*_ 硫-5-氮-環十五烷_6_基）_‘羥基基丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用外消紅2-甲基- 3-(戊-4-烯_1_石黃酿基）_丙酸（酸IIb)替 鲁 代（S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）·2_甲基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），100% MeCN〇 5 分鐘））·· 4 49 及 4·61 分鐘（2 種非對映異構物）；MS(ES)[MNa2-H]+=497.2 實例 1〇b ·· (2R，4S)善丁基冰((38,68,8叫3,8-二甲基-1，1，4- 三氧基硫-5_氮_環十四烷-6_基）-4羥基2甲基丁 . 醯胺 該標題化合物係在步驟c中使用2-甲基兴戊_4_烯_卜磺 97119.doc -67- 200530203 fc基）-丙酸（酸11 d)替代（S)-3-(己-5-細-1 -石黃驢基）-2 -甲基-丙 · 酸。 . LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% 乂6〇^(6分鐘），100%^^0叫1.5分鐘））：4.25分鐘；]^8作8) [MNa]+==483.2
實例 10c : (2R，4S)-N-丁基·4-((38,68,81〇-3,8-二甲基-1，1，4-二氧基-1λ*6*-硫-5-氮·環十七烧-6·基）-4-經基·2·甲基-丁 醯胺 I 該標題化合物係在步驟c中使用（S)_3_(庚-6_烯磺醯 基）_2_曱基-丙酸（酸He)替代（s)_3•(己_5_烯_^磺醯基）_2_甲 基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘）’ loo% MeCN(1.5 分鐘））：5_18 分鐘；MS(ES) [MNa]+=525.4 實例10d: N-丁基-4-羥基-2·甲基_4-((7R)-7-甲基·1，1，3-三氧 基-1λ*6*·硫氮-環十六烷_5_基丁醯胺 籲 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟〇 中使用甲基-3-(戊-4-烯小磺醯基）-丙酸（酸Ilf)替代 (S)-3-(己-5-烯]_石黃醯基）-2_甲基-丙酸。 LC/MS(Nucle〇sil C」_，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇0% MeCN(677 iE) , 1〇〇0/〇 MeCN(1.5^4f )) ： 55.40 ^ if (2 種非對映異構物）；MS(ES)[MNa]+=497 2&497.2 . 實例…·〜丁基_4·經基1甲基-M(8R)冬甲基-1，1，4-三氧· 基-1λ*6*-硫_5-氮_環十六烷6基）丁醯胺 97119.doc -68- 200530203 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c . 中使用3-(己烯_丨_磺醯基）_丙酸（酸ng)替代（s)-3-(己· 烯-1-磺醯基）-2-甲基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇〇/0 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.71 及 4·83 分鐘（2 種非對映異構物;）；MS(ES)[MNa]+=497.2 及 497.2 實例10f : N-丁基-4-羥基-2-甲基-4-((9R)_9-甲基-M，5-三氧 基-11*6*-硫_6-氮_環十六烷_7_基）_丁醯胺 鲁 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用3气己-5-烯-1-磺醯基y丙酸（酸nh)替代（S)_3_(己_5-烯-1-磺醯基）-2-甲基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-1〇〇〇/0 MeCN(6分鐘），loo% MeCN(1.5 分鐘））：4.25 及 4.34分鐘（l:i 非對映異構形混合物）；MS(ES)[MNa]+=497.2 實例11 : N_ 丁基-4-羥基-4-((9R)-16_甲氧基-9-甲基-13•氧 基-2，12，17-三氮-雙環[12·3·1]十八 _1(17)，14(18)，15-三烯_ % 11·基）-2 -甲基-丁醯胺 將16-曱氧基-9-甲基-11-(4-曱基-5-氧基-四氫呋喃_2-基）-2,12,17-三氮-雙環[12.3.1]十 八 -1(17)，14(18)，15-三烯_ 13-顚1(49 mg，0.12 mmol)於1.2 ml丁胺中之溶液於50。攪拌 3 h。蒸發過量丁胺且藉由於矽膠上層析純化殘餘物，得到 呈微黃色粉末之標題化合物（非對映異構物之混合物） -
Mp 178-1 82。。 . HPLC(XTerra 4·5 cm，95% CH3CN，50。〇 : 3.98 分鐘。 97119.doc -69- 200530203 MS(LC/MS) ： [MH]+=477.3 如下可製備起始物質： •β- T基氧基-四氫 a) 16-甲氧基-9-甲基 基）-2，12，17-二氮-雙環[12·3 ^ 十八 1(1乃 ι4(ι8) 15 三 稀-13-酮 在i血氫下、於9 mg Pd/C之存在下，將6〇 mg(〇 15賴〇1) 16-甲氧基-9-甲基-11-(4-甲基_5_氧基_四氫“夫喊冬基卜 2，12，17-二氮-雙％[12.3.1]十八_1(17)，5，14(18),15_四烯_13_ 鲁 酮於2mlMe〇H中之溶液於室溫下氫化^。㈣且蒸發， 得到呈褐色泡沫之標題化合物。 b) 16-甲氧基冬曱基-U_(4_甲基_5-氧基四氫_咬喃_2_ 基）-2，12，17-二氮-雙環[12.31】十八 _1(17)，5，14(18)，15_ 四稀-13-酮 將90 mg(0.21 mm〇l)2_ 丁 _3_烯基胺基甲氧基·Ν_[3·甲 基小(4_曱基_5_氧基_四氫』夫喃1基）务^烯基卜異煙鹼 醯胺於6 ml DCM中之溶液經30分鐘逐滴添加至3·5 mg二氣籲 化三環己基膦[1，3-雙（2,4,6-三甲基-苯基）_4,5_二氫咪唑_2 二基][亞苄基]釕（IV)(，Grubbs第二代催化劑，）於6 ml DCM中 之回流溶液，且隨後回流攪拌丨h。LC/MS顯示僅形成很少 產物’因此’添加7 mg催化劑且回流攪拌混合物丨8 h。再 次添加11 mg催化劑且繼續加熱4 h。將反應混合物直接於 矽膠上層析且以DCM/MeOH 98:2溶離，得到呈淺綠色泡沫 - 之標題化合物（非對映異構物之混合物）。 、 册1^(乂丁61^4.5(：111’95%(：113€>1，50。(：）：3.85分鐘及 97119.doc -70- 200530203 4.45分鐘（非對映異構體）。mS(LC/MS) : 402_4 . c) 2-丁-3-烯基胺基-6-甲氧基-Ν·[3-甲基-1-(4-甲基-5-氧 . 基-四氫-呋喃-2-基）-庚-6_烯基卜異煙鹼醯胺 將155 mg(0.7 mmol)2-丁-3-烯基胺基-6-甲氧基-異煙酸 (Acid Illb)，105 mg(0.47 mmol)(R)-3-曱基-1-(4-甲基-5-氧 基-四氫-呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯及63 mg(0.42 mmol)HOBt.H20於 8 ml DMF 中之溶液冷卻至 0。， 以107 mg(0.56 mmol)EDC.HCl處理且室溫攪拌3 h。將反應 φ 混合物以EtOAc稀釋，以〇·5 Ν檸檬酸水溶液、2 M KHC03 及鹽水洗滌，隨後於Na2S04乾燥，過濾且蒸發。於矽膠上 層析，得到呈無色油之標題產物。 HPLC(XTerra 4.5 cm，95% CH3CN，50。〇 : 4.25 分鐘。 MS(LC/MS) ： [MH]+=430.5 經由類似程序可得到下列化合物： 實例11a : N-丁基·4-經基-4-((9R)-16-甲氧基-9-甲基-13-氧 基-2，12-二氮-雙環[12·3·1】十八-1(17)，14(18)，15_三烯-ll- φ 基）-2 -甲基-丁酿胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用3-(苄氧基羰基-丁 烯基-胺基）_5_曱氧基_苯曱酸 (Acid IIIc)替代（S)-3-(己-5-烯_1-磺醯基）-2-甲基_丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4·21 分鐘；MS(ES) ~ [MNa]、498.4 實例 lib : N-丁基 _4_羥基-2-甲基·4-((11ίΙ)-ΐι_ 甲基 _15_氧 97119.doc -71 - 200530203 基氧-14-氮-雙環[14.3.1]二十-1(19),16(20),1^三婦-13_ 基）-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得’在步驟c 中使用3-己_5_烯氧基-苯甲酸（Acid Illd)替代（S)-3-(己-5-稀-1 -績酸基）-2-曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-1〇〇〇/〇 MeCN(6分鐘），loo% MeCN(1.5分鐘））：6.04及 6.13分鐘（非 對映異構物之混合物）；MS(ES)[MNa]+=497.4 實例11c: N-丁基-4-羥基-2_甲基-4_((9R)-9-甲基-13-氧基-2-氧-12_氮-雙環[12.3.1]十八 _1(17)，14(18)，15 -三稀-11-基）-丁 醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用3-丁-3-烯氧基·苯曱酸（Acid Ille)替代（S)-3-(己-5-稀-1 -石黃醢基）-2-曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% ^^0^(6分鐘），1〇〇%]\^€叫1.5分鐘））：5.44分鐘；]\^(丑8) [MNa] + = 469.2 實例lid : N-丁基+羥基I曱基_4_((10R)-10-甲基」扣氧 基-2-氧 _13_ 氮-雙環口^ ]十九-1(18)，15(19)，16-三烯12_ 基）-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用3-戊-4-烯氧基—苯甲酸（Acid nif)替代（s)_3气己_% 烯-1-磺醯基）-2-曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% 97119.doc -72- 200530203
MeCN(6 分鐘），loo% MeCN(1.5 分鐘））：5.87 分鐘；MS(ES) -[MNa]+=483.2 β 實例 lie ·· N-丁基-4-((6R)-6，12-二甲基-2，13-二氧基-3，12-'一氣-雙環[12.3.1]十八- l(l8)，14，16-三稀-4_基）_4-經基2-甲基-丁醮胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用Ν-烯丙基-Ν-曱基-間苯二曱胺酸（Acid IVa)替代 (S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）_2_甲基-丙酸。 $ LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），loo% MeCN(1.5分鐘））：4.35分鐘；MS(ES) [MNa]+=496.4 實例 Ilf : N-丁基-4-((6R)_12-乙基-6_ 甲基-2，13-二氧基-3，12-二氮-雙環丨ΐ2·3·1】-十八 _i(18)，14，16-三烯-4-基）-4-羥 基-2-甲基-丁酿胺 該標題化合物係以非對映異構物混合物獲得，在步驟c t使用N-烯丙基乙基-間苯二曱胺酸（Acid ivb)替代 _ (S)-3-(己-5-稀-1-石黃醯基）_2_曱基·丙酸。 LC/MS(NuCleosil CM8Hd，4x7〇 mm，3 ，20-100%
MeCN(6 分鐘），loo% MeCN(1.5 分鐘））：4·64 分鐘；MS(ES) [MNa] + = 5 10.4 實例 llg · Ν·丁基-4-羥基-2-甲基_4_((6R)_6-甲基-2,13-二氧 基-12_ 丙基-3，12-二氮-雙環[12.3el]十八-1(18)，14，16-三烯_ - 4·基）-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 97119.doc -73- 200530203 中使用N-烯丙基-N-丙基-間苯二曱胺酸（Acid IVc)替代 (S)-3-(己-5-稀-1-石黃醯基）-2-曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5·01 分鐘；MS(ES) [MNa]+=524.4 實例llh : N_ 丁基-4-((6R)_12-環丙基-6_甲基-2，13-二氧基-3，12_ 二氮二環[12·3·1]十八-1(18)，14，16-三烯-4_基）_4-羥 基-2-甲基-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用Ν-烯丙基環丙基-間苯二曱胺酸（Acid IVd)替代 (S)-3-(己-5-稀-1-石黃醯基）_2_甲基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% ^^0>1(6分鐘）’1〇〇%]\^01(1.5分鐘））：4.68分鐘；]\^斤8) ΜΗ+=500·4，[MNa]+=522.4 實例 lli ·· N-丁基-4-羥基-4-((6R)-16-甲氧基-6，12_二甲基_ 2，13·二氧基-3，12-二·氮 _雙環[12 3 j】十八 _1(i8)，i4 i6 三 婦-4-基）-2-甲基-丁酿胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟(； 中使用N-烯丙基_N_甲基_5_甲氧基_間苯二甲胺酸（Acid 替代（S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）_2•甲基_丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD - 4x70 mm » 3 μΜ . 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘）’ 100% MeCN〇 5 分鐘））：4 82 分鐘；ms(es) [MNa] =526.4 實例llj : N-丁基_4-((6r)_12_乙基-16_甲氧基_6甲基Ή· 97119.doc -74- 200530203 一氧基-3，12_ 二氮·二環[12.3·1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，其在步 驟c中使用N-烯丙基_N_乙基甲氧基_間苯二甲胺酸（Acid IVf)替代（S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基甲基·丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(15 分鐘））·· 4.82分鐘；ms⑽） ΜΗ+=518·4，[MNa]+=540.4 實例 Ilk : N-丁基_4-((6R)-12-丙基-16-甲氧基-6_ 甲基-2，13- 二氧基-3，12-二氮·雙環[12·31】十八-1(18)1416三烯-4_ 基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 或標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用N-烯丙基丙基-5-甲氧基-間苯二甲胺酸（Acid iVg) 替代（S)-3-(己-5-稀-1-績醯基）_2_曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇0/0 MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5.19分鐘；MS(ES) ΜΗ =532.4，[MNa]+=554.4 實例 111 : Ν-丁基·4·羥基-2-甲基-4-((6R)-6·甲基-2，14-二氧 基-3，13-二氮_雙環[13丄1]十九_1(18)，15(19)，16_三烯-4-基）-丁醯胺 该標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，其在步 驟c中使用Ν- 丁 -3-烯基-間苯二曱胺酸（Acid ivh)替代 (S)-3-(己-5-稀-1-績醯基）-2 -曱基-丙酸。 LC/MS(Nucleosil C-18HD ’ 4x70 mm，3 μΜ，20-100% 97119.doc -75- 200530203 乂6〇叫6分鐘），1〇〇%]\^€叫1.5分鐘））：4.34分鐘；]^(£8) · ΜΗ+=474·4，[MNa]+=496.4 ^ 實例 11m : N-丁基_4·羥基-2-甲基-4-((9R)-9-甲基-2,2，13·三 氧基-2又*6*_硫-12-氮 _雙環[12·3·1】十八-1(17)，14(18)，15-三 烤-11-基）-丁醯胺
該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，在步驟c 中使用3-( 丁 _3 -烯-1-磺醯基）_苯甲酸（Acid IIIg)替代 (S)-3-(己_5_烯-1-磺醯基甲基-丙酸。 I LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘）’ i〇〇% MeCN(1.5 分鐘））：4·65 分鐘；MS(ES) [MNa] + = 517.2 實例12 : N-丁基·4_羥基_2-甲基-4-“6R)_6_甲基_2，13-二氧 基·3，12-二氮-雙環丨12·3…十八_1(18)1416三烯_4_基）丁 醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得且係根據 如實例11之類似程序製備，除了在步驟c中使用[化)_3_甲 φ 基1 基-5-氧基-四氫呋喃基）_己-5-烯基]-胺基甲酸 第二丁 §旨（對製備而言參看實例7)替代[(R)-3_甲基-1-(4-甲 基5氧基-四氫呋喃-2_基）_庚·6_烯基卜胺基曱酸第三丁酯 (描述於實例6中）且使用N-丁-3-烯基-間苯二甲胺酸（Acid IVh)替代2-丁烯基胺基甲氧基_異煙酸（Acid羾…。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% '
MeCN(677 ) , 1〇〇0/〇 MeCN(1.5^|f )) : 3.95^ If ； MS(ES)-[MNa] +=482.4 97119.doc -76- 200530203 經由類似程序可製備下列化合物： . 實例 12a : N-丁基-4-((9R)-3-乙基-9-甲基-2,13-二氧基 _4_ 氧-3，12-二氮_雙環_[12.3.1]十八_1(17)，14(18)，15-三稀-11_ 基）-4-經基-2-甲基-丁酿胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，使用N_ 烯丙氧基-N-乙基-間苯二甲胺酸（Acid ivi)替代丁 -3-烯 基-間苯二甲胺酸。 LC/MS(Nucleosil C· 1 8HD，4x70 mm，3 μΜ，20-1 〇〇% ·
MeCN(6分鐘），l〇〇%MeCN(1.5分鐘））：5·14分鐘；MS(ES) [MNa] + = 556.4 實例m : n_丁基-‘((伙卜⑴乙基_ls_甲氧基i甲基212 二氧基-3，11-二氮-雙環丨lle3el]十七-1(17)81315-四烯-4_ 基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 該標題化合物係以非對映異構物之混合物獲得，使用N_ 烯丙基-N-乙基-5-甲氧基-間苯二甲胺酸（Acid ivf)替代N- 丁-3-烯基-間苯二甲胺酸。在最後步驟中所使用之氫化條件 籲 下，不還原C = C雙鍵。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），loo% MeCN(1.5 分鐘））：4·33 分鐘；MS(es) [MNa] + = 524.4 實例 13 : (2R，4S)-N-丁基-4-((10R，12S)-17-乙氧基-10-甲基 _ 14-氧基-2，13，18-三氮-雙環[m!】十九 _1(18)15(19)16_三 烯-12-基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 - 該標題化合物係類似於實例丨丨作為單一非對映異構物而 97119.doc -77- 200530203 獲得，在步驟c中使用2 -乙氧基-6-戊-4-稀基胺基_異煙酸（酸 -
Illh)替代2-丁 -3-烯基胺基-6-甲氧基-異煙酸且在步驟c中使 -用非對映異構純淨之[(lS，3R)-3 -甲基-l-((2S，4R)-4-甲基-5-氧基-四氫呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））:5·00 分鐘； MS(ES)[MH]+=505.2 如下可製備起始物質： | a) [(lS，3R)-3_ 甲基-l-((2S，4R)-4-甲基-5-氧基-四氫-呋喃 _2_基）-庚-6-烯基】-胺基甲酸第三丁酯 該標題化合物係類似於實例6而獲得，在步驟g中使用非 對映異構純淨之[(18,311)-3,7-二甲基-1-((8)-5_氧基-2,5-二 氫_呋喃-2-基）-辛-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯。
Rf :(己烷/乙酸乙酯3:1)0.36 W-NMR (400 MHz，CDC13): 5.86-5.76 (m，1H)，5.08-4.95 (m，2H)，4.55-4.05 (m，1H)，4·37 (d，1H)，2·78-2·68 (m，1H)，籲 2.49-2.66 (m，1H)，2.18-2.02 (m，2H)，2.01-1.92 (m，1H)， 1.74-1.66 (m，1H)，1.59-1.26 (m，4H)，1·47 (s5 9H)，1.31 (t， 3H)，0.97 (t，3H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，40-100% MeCN(6分鐘）’ 100%MeCN(1.5 分鐘））：4·94 分鐘；ms(ES) [MNa] + = 348.2 · b) [(lS，3R)-3,7-二甲基]-((s)-5-氧基-2,5-二氫-呋喃-2- · 基）-辛-6-烯基卜胺基甲酸第三丁酯 97119.doc -78- 200530203 將 61.6 g(0.4 mol)R-(+)-香茅酸、44.46g(〇.38mol)胺基甲 · 酸第三丁酯、74.76 g(〇.42 mol、4-甲基-苯亞磺酸鈉及22 6 ^ ml(0.6 mol)甲酸於300 ml乙腈中在25°C攪拌4天。以700 ml
EtOAc及1000 ml水稀釋混合物。依次以5%檸檬酸水溶液、 水、5% NaHC〇3水溶液及四次以水洗條有機相。在添加2〇 ml EtOH後，於真空中濃縮該溶液，得到呈無色油之 [(尺)-3,7-一甲基-1-(甲苯_4-石黃6藍基）-辛_6-烯基]-胺基甲酸 第三丁酯，其靜置後固化。
Rf: (EtOAc/己烷 1:3)0.49 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6分鐘）’ 100% MeCN(1.5分鐘））：6·82分鐘；MS(ES) [MNa]+=432.2 在氮氣氣下將遠物質溶解於500 ml THF且冷卻至_ 7 5。〇。 經20分鐘時間經由一套管使用正氮氣壓力添加含呋喃_2_醇 鋰於THF中之溶液A。溶液a係如下製備。在氮氣氛下於 -70°C 下冷卻 500 ml 乾燥 THF 中之 78 ml(〇 368 m〇1)HMDS 且 _ 逐滴添加23 0 ml BuLi於己烷中之J 6 M溶液368 m〇1)。3〇 分鐘後’逐滴添加於10 ml乾燥THF中之3〇.92 g(〇.368 mol)5H-呋喃-2-酮且保持溫度低於-4(rc。在添加之前，於 -40 C攪拌溶液A以防止形成沉澱。添加後，於_75〇c攪拌反 應混合物1.5 h且隨後將其直接傾入1〇〇〇 ml水及1〇〇〇 mi EtOAc之搜掉混合物中。依次以5%檸檬酸水溶液、水、, NaHC〇3水溶液及水洗滌有機相。蒸發反應混合物，且於矽 · 膠（EtOAc/己烧1:5)上層析殘餘物，得到油狀產物。自己烷 97119.doc -79- 200530203 結晶後，得到呈白色粉末之[(1S，3R)_3，7_二曱基_丨. 氧基-2,5-二氫-呋喃-2-基）-辛-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯 ， 及[(lR，3R)-3,7_二甲基氧基-2,5_二氫-呋喃基）_
辛-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯之混合物。經chiralpak AD 柱（5x50 cm)以己烷/異丙醇=97:3作為溶離劑定量分離兩種 非對映異構物。分隔較緩慢移動之非對映異構物，且蒸發 溶離劑後得到呈白色粉末之純淨非對映異構物 [(lS，3R)-3,7-二甲基氧基·2,5_二氫 _呋喃 _2-基> 籲 辛-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯。
Mp. 58-61〇C 〇 13C-NMR (100 MHz，CDC13): 173.2, 155.2, 154.8, 13 1.4， 124.1，121·3，84.8，79.6, 49.1，39.6，36.1，29.1，28.1，25.6， 25.1，19.5, 17.5。 經由類似程序可製備下列化合物： 實例 13a : (2R，4S)-N-丁基-4-((9R，llS)-9，16-二甲基-13-氧 基-2，12，17-三氮·雙環 _[ΐ2·3·1]十八 _1(17)，14(18)，15-三烯_ 鲁 11-基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 該標題化合物係使用2-丁 -3-稀基胺基-6-甲基-異煙酸（酸 Ilia)替代2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基-異煙酸（酸nih)而獲 得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3·59 分鐘；MS(ES) · [MH] +=461.4 . 實例 13b: (2R，4S)-N-丁基_4-((9R，llS)-3-乙基-16_ 曱氧基-9- 97119.doc -80· 200530203 甲基-13-氧基-2，12，17-三氮-雙環[12.3.1】十八-ΐ(ι7),14(18),15- 三烯-11-基）-4-羥基_2_甲基-丁醯胺 該標題化合物係使用2-(1-乙基-丁 -3_烯基胺基）-6•甲氧 基-異煙酸（酸ΙΙΠ)替代2-乙氧基戊-4-稀基胺基-異煙酸 (酸Illh)而獲得。 LC(Nucleosil C-l 8HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M 〇〇% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.72 分鐘； MS(ES)[MH]+=505.4 實例 13e:(2R，4S)-N-丁基_4-((4S，6R)-16_ 乙氧基4八乙基冬 甲基-2,13 -一氧基-3,12- 一 氮·雙環【12.3.1]十八-1(18)，14,16_ 三稀-4-基）-4-經基-2-甲基-丁酿胺 該標題化合物係使用N-烯丙基乙基-5-乙氧基_間苯二 甲月女酸（酸I Vj)替代2 -乙氧基-6 -戊-4 -烯基胺基-異煙酸（酸 Illh)而獲得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.11 分鐘；ms(es) ΜΗ+=532·4，[MNa]+=554.4 實例 13d : (2R，4S)-N-丁基 _4-((4S，6R)-12_ 乙基-i卜異丙氧 基-6-甲基-2，13-二氧基-3，12-二氮-雙環[12.3.1]十八 1(18)，14，16-三烯_4·基）_4_羥基甲基·丁醯胺 該標題化合物係使用Ν-烯丙基-Ν-乙基-5-異丙氧基_間苯 二甲胺酸（酸IVk)替代2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基_異煙酸 (酸Illh)而獲得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20 一 ！〇〇〇/ 97119.doc -81 - 200530203
MeCN(6分鐘），100°/。MeCN(1.5 分鐘））：5.35分鐘；MS(ES) ΜΗ+=546·4，[MNa]+=568.4 實例136:(211，48)-]^-丁基-4-((48,6^-12-乙基-6，16-二甲基· 2，13-二氧基-3，12-二氮-雙環[12.3.1】十八-1(18)，14，16-三 烯-4-基）·4-羥基-2·甲基-丁醯胺 該標題化合物係使用Ν·烯丙基-5-甲基-Ν-乙基-間苯二甲 胺酸（酸IV1)替代2-乙氧基-6-戊-4-浠基胺基-異煙酸（酸in) 而獲得。 $ LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），1 〇〇°/。MeCN(l .5 分鐘））：4.98分鐘；MS(ES) ΜΗ+=502·4，[MNa]+=524.4 實例 13f ·· (2R，4S)-N- 丁基-4-((4S，6R)-12-乙基·16_ 甲磺醯 基-6-甲基-2，13-二氧基-3，12-二氮-雙環[12.3.1】十八-1(18)，14,16-三烯_4_基）-4-幾基-2_甲基_丁酿胺 該標題化合物係使用N-烯丙基-N-乙基-5-甲磺醯基-間苯 一甲私^ ®欠（酸IVm)替代2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基-異煙酸 籲 (酸Illh)而獲得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1 5 分鐘））：4 49 分鐘；ms(es) [ΜΗ+] = 566·4 實例 13g : (2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-12-乙基-6-甲基-16- 噁唑-2-基-2,13-二氧基_3，12-二氮-雙環[12.31】十八- · 1 (18)，I4,16-三稀-4-基）-4-經基-2-甲基·丁醯胺 * 該標題化合物係使用N-烯丙基乙基噁唑基-間 97119.doc -82· 200530203 苯二甲胺酸（酸IVn)替代2 -乙氧基-6-戊-4-稀基胺基-異煙酸 (酸Illh)而獲得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：4.82分鐘；MS(ES) [ΜΗ+] = 555·4 實例 13h : (2R.4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-13-乙基-6-甲基-2，14-二氧基-3，13-二氮-雙環[13·3·1】十九-l(18)，15(19)，16-三烯-4-基）-4-經基-2-甲基-丁酿胺 該標題化合物係使用Ν-丁 -3-烯基-Ν-乙基-間苯二曱胺酸 (酸IVo)替代2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基-異煙酸（酸nih)而獲 得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.90分鐘；MS(ES) ΜΗ+=502·4，[MNa]+=524.4 實例 13i : (2R，4S)-N_ 丁基-4_ 羥基-2-甲基 Τ 基-2，14_二氧基-13_ 丙基-3，13-二氮·雙環 [13.3.1] 十九-1(18)，15(19)，16-三烯-4-基）_丁醯胺 該標題化合物係使用Ν-丁-3-烯基-Ν-丙基-間苯二曱胺酸 (酸IVp)替代2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基-異煙酸（酸Illh)而 獲得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5.27分鐘；MS(ES) MH+=516.4，[MNa]+=538.4 實例 14 : (2R，4S)-N-丁基-4-((1011，12 8)-2，10-二甲基-1，1，14- 97119.doc -83- 200530203 三氧基硫_243_二氮-環十六烷^^基）4羥基·2甲 基-丁醯胺 該標題化合物係類似於實例11作為單一非對映異構物而 獲得，在步驟c中使用3-(曱基-戊-4-烯基_胺磺醯基）_丙酸（酸 Va)替代2-丁 -3-烯基胺基-6-曱氧基-異煙酸且在步驟^中使 用非對映異構純淨之[(1 8,311)-3,7_二甲基•氧基_ 2,5-二氫-呋喃·2-基）_辛-6-烯基]•胺基甲酸第三丁酯。 LC/MS(Nucleosil C-18HD ^ 4x70 mm ? 3 μΜ . 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(h5 分鐘））：4 66 分鐘；ms(es) [MNa]+=512.4 經由類似程序可製備下列化合物： 實例 14a : (2R，4S)-4-羥基-2-甲基-N_(3-甲基丁基）_4-((7S，9R)-9·甲基-2,5-二氧基-1，6-二氮_環十五烷_7_基）丁 醯胺 该標題化合物係使用N- 丁 -3-烯基-琥珀醯胺酸（酸vb)替 代2 -乙氧基-6-戊-4-細基胺基-異煙酸（酸Hih)而獲得。 LC/ MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100〇/〇
MeCN(6 分鐘），l〇〇%MeCN(L5 分鐘））·· 415 分鐘；MS(ES) [MNa] +=462.4 實例 15:(2R，4S)-N-丁基-4_((58,88，10外5，10-二甲基_3,3,6-二氧基-3λ*6*·硫-7-氮-雙環[11·3·1]十七-l(l7)，13，15_三稀-8-基）-4-羥基-2-甲基-丁醯胺 該標題化合物係以如實例1 〇之類似方式得到，在步驟c 令開始於（58,88，108)-5，10-二曱基-8_((2|§，411)-4-甲基-5-氧 97119.doc -84- 200530203 基-四氫-呋喃-2-基）-3,3-二氧基-3λ*6*-硫-7-氮雔Γ 外一又 ％[11·3·1] 十七-1(17)，11，13，15-四烯-6-酮替代[(11)-3-甲基_1(4甲美 5-氧基-四氫-呋喃-2-基）-庚-6-烯基]-胺基甲酸箸— 土 又罘二丁酯（非 對映異構物之混合物，實例6，步驟f)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 U]vr，^ μίνι，2(M〇〇〇/o
MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：4.34分鐘· Ms(es) [MNa]+=517.2 如下可製備起始物質： a) (58,88，108)_5，10_二甲基-8-((28,411)_4-甲基_5_氧基_四 氮-咬味-2-基）-3,3-二氣基-3λ*6*-硫-7-氣-雙環[n $ ij 十七-1(17)，11，13，15_四烯-6-酮 该標題化合物係遵循實例1 〇步驟b所描述之程序而製備。 LC/ MS(Nucle〇Sil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇〇/〇
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.45 分鐘；ms(es) [MNa]+=442.2 b) (S)-2-甲基-N_[(lS，3S)-3-甲基-1-((2S，4R)_4_ 甲基冬氧 基-四氫-呋喃-2-基）-戊·4-烯基]-3-(3-乙烯基·苯基甲磺 醯基）-丙酿胺 該標題化合物係遵循實例10步驟C所描述之程序而製 備，使用（S)-2-甲基-3-(3-乙烯基-苯基甲磺醯基）-丙酸（酸Ili) 替代（S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）-2-甲基-丙酸（酸Ila)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），loo% MeCN(1.5分鐘））：5.15分鐘；MS(ES) [MNa]+=470.2 97119.doc -85 - 200530203 c) [(S)_3_甲基小(4_甲基_5·氧基四氫呋喃基)·戊 基]•胺基甲酸第三丁醋 .4-烯 該標題化合物係遵循實例6步驟6所描述之程序而 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，q ‘備。 ，3 μΜ，2(M〇〇〇/0 MS(ES)
MeCN(6分鐘），100%MeCN(1 5分鐘））：4 〇9分鐘； [MNa]+=320.2 d) [(S)_3_甲基邻氧基·四氫-呋喃_2基)·戊_4·烯基】胺 基甲酸第三丁酯 在氮氣中將45 ml苯中之2·19 g(6.67 „^〇1)(汉)_6_第三丁 氧基羰基胺基-4-甲基_6_(5_氧基_四氫_呋喃_2_基）_己酸、 0.293 g(1.46 mmol)乙酸銅（π)單水合物、〇 2拉卜比啶及$ * & (12·0 mmol)Pb(OAc)4之混合物中回流18 h。將該混合物冷 卻至室溫’添加水且以水及5。/。NaHC〇3水溶液洗滌有機 相。以NaJO4乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由於矽膠上層 析（EtOAc/己烷1:6及1:4)來純化殘餘物，得到該標題化合 物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3·60 分鐘；MS(ES) [MNa] + = 306.2 e) (R)-6_第三丁氧基羰基胺基甲基-6-(5-氧基-四氫·呋 鳴-2 -基）-己酸 將 2.09 g(6.67 mmol)[(R)-3-甲基-6·氧基-1-(5-氧基-四氫-呋喃-2-基）-己基]-胺基甲酸第三丁酯、1·2 g(l〇 mol)NaH2P〇4、50 ml tBuOH及 1 〇 ml水之混合物隨後以 20 ml 97119.doc -86 - 200530203 的 2_ 曱基-2-丁烯之 2 μ THF 溶液及 2·35 g(2〇.6 mmol) ·
NaC102(工業’ 80%)處理。攪拌1〇分鐘後，以Et〇Ac及鹽水 - 稀釋混合物。將有機相以MgS04乾燥，過濾且蒸發，得到 呈樹脂之標題化合物，其不進一步純化即用於下一步驟。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），i〇〇% MeCN(15分鐘））：3·71 分鐘；ms(eS) [MNa]+=352.2 f) [(R)-3-甲基-6-氧基4-(5-氧基·四氫_呋喃-2-基）_己基卜鲁 胺基甲酸第三丁酯 將 5.4 g(15.9 mm〇l)[(R)_3,7_二甲基 _1-(5_ 氧基-四氫-呋喃 -2-基辛-6-烯基]-胺基甲酸第三丁酯（實例6步驟g中醛之 製備）於200 ml DCM及1 〇 ml MeOH之混合物中的溶液冷卻 至-70°C。添加 0.63 g(7.5 mmol)NaHC03 後，使於 〇2 中之 〇3 之氣流（於）穿過該攪拌之混合物直至藍色持續。藉由通過更 多氧氣移除過量臭氧。添加5.0 g( 19 mmol)三苯基膦後，將 混合物溫至室溫且攪拌4 h。過濾混合物且於真空中濃縮。 隹 於矽膠（EtOAc/己烷1:1)上層析，得到標題醛。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100%
MeCN(6分鐘），i〇0% MeCN(1.5分鐘））：414分鐘；ms(es) [MNa]+=336.2 經由類似程序可製備下列化合物： 實例 15a · (2R，4S)-N -丁基-4-經基-2-甲基8S 1· 5，10，15·三曱基_3,3,6_三氧基硫-7_氮-雙環[1131】 · 十七-1(17)，13，15-三烯-8-基）-丁醯胺 97119.doc -87- 200530203 該標題化合物係可藉由使用（s)_2_甲基_3_(3_甲基乙烯 基-苯基烷-磺醯基> 丙酸（酸替代（s)_2_甲基乙 烯基-苯基·甲烷-磺醯基>丙酸（酸nj·)而獲得。
Rf: (DCM/甲醇=95:5)0.36 MS(LC/MS) : [MNa]+=531 W-NMR (400 MHz，CDC13)·· 7.09 〇，1Η)，7·〇3 (S，lH)， 6.92 (s，1H)，6.03 (d，1H)，5·75 (t，1H)，4.31 (d，1H)，4·16 (山 1H)，4.15-4.05 (m，1H)，3.90 (t，1H)，3.68 (t，1H)， (m，2H)，3.06 (dd，1H)，2.83-2.50 (m，4H)，2.87 (s, 3H)，！·82 (t，1H)，1.65-1.0 (m，i1H)，148 (d，3H)，122 (山 3田，0.95 3H)，0·88 (d，3H)。 實例 16 : (2R，4S)-N- 丁基-4-((9S，12S，14R)-9，l扣二甲基一 7，10-二氧基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氬1氣 8，11-二氮-苯并環十五烯基）-4_經基_2甲基丁酿胺 該標題化合物係類似於實例6而製備，在步驟c中使用（2 烯丙基-苯氧基）_乙酸替代（2S)_第三丁氧基羰基胺基乂一 庚烯酸且在步驟d中開始於[(S)-3-甲基-甲基-5-氧基― 四氫-呋喃基）-戊·4_烯基]-胺基曱酸第三丁酯（實例15，少 驟 d)替代{(S)-1-[(1S，3R)_3-甲基-i-((2S，4R)_4-甲基-5-氧 基-四氫-呋喃-2-基）-庚_6_烯基胺甲醯基]_乙基卜胺基甲酸 第三丁酯。 ，3 μΜ，2(M〇〇〇/0 4·78分鐘；MS(ES) LC/MS(Nucleosil C-18HD^ 4x70 mm MeCN(6分鐘），l〇〇%MeCN(1.5分鐘））： [MNa] + = 512.4 97119.doc -88- 200530203 實例 17: (2R，4S)-N τ f , Ν-Τ ^-4-((58,8S,l〇R)-5,10-^. f ^.3,3j6 二氧基-3λ*6*-硫-7_氮_镂摟 雙環丨12·3·1】十八-1(18),14，16-三烯 8-基）-4-羥基_2_甲基丁醢胺 忒才示通化合物係以如實例1〇之類似方式而獲得，在步驟c :開始於[(R)-3-甲基，5·氧基_2,5•二氫·咬喃_2_基)_己_5· 烯基]-胺基甲酸第三Ts|(非對映異構物之混合物，實例7 之步驟Ο替代叫3_甲基·卜("基_5•氧基_四氫十南_2_ 基）庚6烯基]_胺基甲酸第三丁酉旨（非對映異構物之混合 物，實例6之步驟f)。
Rf· (DCM/甲醇=95:5)0.35 MS(LC/MS) ： [MNa]+=531 建置組塊
OH R=H、Me、Et、Pr X=鍵、_0_、_NCbz、-NBn n=l-4 m=l -4 a) 3-(烯丙基-苄氧基羰基-胺基）_丙酸 向2.5 g(11.2 mm〇l)3-苄氧基羰基胺基-丙酸於30 mi dmf 及30 ml THF中之溶液中添加L34 g(33 6 mm〇i、於礦物油 中之60%懸浮液）NaH，且將該混合物於⑼艽加熱3 h。冷卻 97119.doc 200530203 後，添加1 ·42 ml(16_8 mmol)烯丙基溴。於室溫下授摔4〇 h 後，以10%檸檬酸稀釋混合物，且以EtOAc萃取三次。以水 洗滌組合之有機層，以硫酸鈉乾燥且於真空中移除揮發 物。於矽膠（己烷/EtOAc 3:1)上層析殘餘物，得到標題產物。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 7.41-7.30 (m，5H)，5.88-5.74 (m，1H)，5.27-5.12 (m，4H)，4·02-3·93 (m，2H)，3.63-3.53 (m， 2H)，2.75-2.61 (m，2H) ° LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4·ΐ3 分鐘；MS(ES) [MNa]+=286.2 b) (R)-4-甲基-庚-6-烯酸 此化合物係類似於其已知鏡像（S)-4-甲基-庚-6-浠酸而製 備。 ， e) (2-甲基-丁-3-烯氧基）·乙酸 在氮氣氛下將10 ml THF中之0.5 g(5.81 mmol)2-甲基-3-丁稀-1-醇及0.348 g(8.71 mmol、於礦物油中之60%懸浮 液）NaH之懸浮液於室溫下攪拌3 h。添加固體碘基乙酸鈉 (1·81 g、8.71 mmol)且繼續攪拌2 h。將該混合物以水及鹽 水稀釋，以1 N HC1酸化且以EtOAc萃取。以硫酸鈉乾燥有 機相且濃縮，於約1 mbar(70_110°C)下對殘餘物進行 kugelrohr蒸餾，得到呈無色液體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz5 CDC13): 5.85-5.76 (m5 1H)? 5.16-5.05 (m，2H)，4.17 (s，2H)，3.53-3.42 (m，2H)，2.60-2.50 (m，1H)， 1.07 (d，3H) 〇 971l9.doc •90- 200530203 MS(負）[Μ-ΗΓ 143.1 d) (1·乙基-丁 ·3-烯氧基）_乙酸 該標題化合物係藉由如Ic之類似程序自 代2-甲基-3-丁細-1-醇而獲得。 MS(負）[Μ·Η]· 157 e) (1-丙基-戊-4-烯氧基）·乙酸 程序自辛-7-烯-4-醇替 该標遞化合物係藉由如I c之類似 代2-甲基-3-丁細-1-醇而獲得。 MS(負）[M-H]· 185 f)(苄基-戊-4-烯基-胺基）_乙酸 該標題化合物係藉由相應甲酯之氫氧化鈉皂化而獲得且 係作為其納鹽而使用。
酸II
R=H、Me a) (S)-3-(己_5·稀-1-項酿基）_2_甲基_丙酸實例3 實例1 0，步驟c 以 7.5 ml 4N NaOH及 1.63 g(10 mmol)6-漠-己卜烯處理 1.62 g(l〇 mm〇i)(S)_3-乙醯基硫基·2-甲基-丙酸於20 ml MeOH中之溶液。室溫攪拌丨“灸，將混合物以50 ml EtOAc 稀釋且以25 ml 1 N HC1酸化。將有機相以鹽水洗滌，以硫 酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到呈油之己-5-烯基碳 97119.doc •91 - 200530203 基-2-曱基-丙酸，其不進一步純化即用於下一步驟。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：5.03分鐘；MS(ES) [MNa2-H]+=247 將產物溶解於20 ml MeOH及10 ml水，於+4。(：下冷卻且以 7.3 5 g(22 mmol)過硫酸氫鉀®處理。於室溫下攪拌混合物18 h，以20 ml 1 N HC1稀釋且以EtOAc(3x)萃取。以硫酸鈉乾 燥組合之有機相，蒸發且自TBME/己烷結晶，得到呈白色 粉末之標題化合物。
Mp 51-54〇C LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3.58 分鐘；MS(ES) [MNa]+=257 b) (S)-2 -甲基- 3- (戍稀-1-項酿基）-丙酸 實例3a 該標題化合物係藉由如Ila之類似程序而獲得，其使用5_ >臭-戊-1 -稀替代6 -溴-己-1 -稀。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 5.84-5.74 (m，1H)，514-5 〇9 (m，2H)，3·63_3·58 (m，1H)，3.29-3.20 (m5 1H)，3.06-2.98 (m， 3H)，2.28-2.23 (m，2H)，2.04-1.96 (m，2H)，1.49 (d，3H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2〇_1()〇〇/0 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：2.91 分鐘；MS(ES) [MNa] +=243 c) 2 -甲基- 3- (戍-4-稀-1-確酿基）-丙酸 實例10a 該標題化合物係藉由如IIa之類似程序而獲得，使用5_漠_ 97119.doc -92- 200530203 戊小稀替代61^•烯且使用外消旋3 乂酿硫基_2_甲基 丙酸替代（S)-3-乙醯硫基_2_甲基-丙酸。 d) (S)-3-( 丁-3_烯_1_磺醯基）_2_甲基_丙酸 實例1〇b 該標題化合物係、藉由如IIa之類似程序而獲得"使用4漠· 丁-1-烯替代6-溴-己烯。 m-NMR (40_z，CDCl3): 5·91·5 81 (m，1H)，5 23 5 16 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, iH)j 3.63(dd, 1H), 3.15.3.11 (m, 2H), 3.02 (dd，1H)，2.68-2.62 (m，2H)，1.49 (d，3H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD ^ 4x70 mm , 3 μΜ , 5.1〇〇0/〇
MeCN(6 分鐘）’ 100% MeCN(1.5 分鐘））：3 47 分鐘；ms(es) [MNa]+=229.0 e) (S)-3-(庚-6·烯-1-磺醯基）_2•甲基_丙酸 實例i〇c 該標題化合物可藉由如IIa之類似程序而獲得，使用甲笨 4-石黃酸庚-6-烯酯替代6-溴-己-1-烯。 f) (庚-6-烯_1-磺醯基）-乙酸 音 該標題化合物可藉由如IIa之類似程序而獲得，使用甲笨 4-磺酸庚-6-烯酯替代6-溴-己_1_烯且使用巯基_乙酸替代 (S) - 3 -乙酿硫基-2 -曱基-丙酸。 g) 3·(己-5-烯-1-磺醯基）-丙酸 實例l〇e 該標題化合物可藉由如IIa之類似程序得到，使用3_魏美 丙酸替代（S)-3-乙醯硫基-2-曱基-丙酸。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 5.86-5.76 (m，1H)，5·10·5 〇1 (m，2Η)，3.33 (t，2Η)，3·08-3·01 (m，2Η)，2.98 (t 2Η) 2·18-2·10 (πι，2H)，2.94-2.87 (m，2H)，1.63-1.55 (瓜 2H)。 97119.doc -93- 200530203 h) 4-(戊-4-稀-1-續醯基）-丁酸 實例l〇f · 以 0.866 ml(6.77 mmol)苯磺醯氣處理 5 ml DCM中之 〇·584 , g(6.66 mmol)4-戊烯-1-醇及 i.u ml(14 〇 吡啶之冰冷 溶液。於0 C下3 0分鐘後’在室溫下攪拌該混合物隔夜。將 该混合物以D C Μ稀釋’以5 %棒檬酸水溶液、水及5 % NaHCOs水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸發，得到呈無色油 之苯項酸戊-4-烯酯，其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 7·97_7·92 (m，2H)，7.72-7.66 φ (m，1H)，7.63-7.56 (m，2H)，5.76-5.66 (m，1H)，5.01-4.95 (m， 2H)，4·08 (t，2H)，2.11 (q，2H)，1·79 (五重，2H)。 將此酯（1.11 g、4_89 mmol)、〇·5 g(4.89 mmol)硫代 丁内 酯及2.45 ml(9.78 mmol)4 N NaOH之混合物攪拌7天。以3·5 ml 4 N HC1酸化該混合物且以EtOAc萃取。以硫酸鈉乾燥有 機相且於矽膠（EtOAc/己烷1:3、1:2及1:1)上層析，得到呈無 色油之4 -戊-4 -浠基硫基-丁酸。 1H-NMR (300 MHz，CDC13)·· 5.84-5.69 (m，1H)，5·〇6·4·93 # (m，2Η)，2.60-2.44 (m，6Η)，2.20-2.11 (m5 2Η)，1.97-1.84 (m, 2H)，1.72-1.60 (m，2H)。 將此酸溶解於20 ml MeOH及10 ml水中，於+4°C下冷卻且 以3·52 g(l〇.84 mmol)過硫酸氫鉀®處理。於〇°C攪拌混合物 1 h且於室溫下攪拌18 h。以10 ml 1 N HC1稀釋該混合物且 以EtOAc萃取。以亞硫酸鈉水溶液洗滌有機相，以硫酸鈉乾 · 燥，蒸發且自EtOAc/己烷結晶，得到呈白色粉末之標題化 . 合物。 97119.doc • 94- 200530203
Mp 104-107〇C - 1H-NMR (300 MHz? CDC13): 5.81-5.67 (m? 1H)5 5.10-5.02 . (m，2H)，3.10-3.03 (m，2H)，3.01-2.94 (m，2H)，2.61 (t，2H)， 2.27-2.10 (m，4H)，2.01-1.89 (m，2H)。 i) (S)-2·甲基-3-(3-乙烯基-苯基甲磺醯基）-丙酸實例15 在氮氣下將5 ml水及50 ml DME中之1.84 g(5 mmol)、5 ml IN NaOH、1.3 8 g(10 mmol)K2C〇3及 〇·〇72 mg Pd(PPh3)4(0.25 mmol)之混合物於80°C下加熱。冷卻後，以20 ml 2 N HC1 φ 酸化該混合物且以150 ml TBME萃取。以Na2S04乾燥有機 相，過濾且蒸發，得到標題化合物，其不經純化即用於下 一步驟中。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3.75 分鐘；MS(API-ES) [Μ-Η]_=267·0 如下可製備起始物質： 1) (S)-3-(3-蛾基-苯基甲磺醯基）_2_甲基·丙酸 鲁 該標題化合物係類似於（S)-3-(己-5-烯-1-磺醯基）-2_甲 基-丙酸（Ila)而製備，但開始於（s)-3-(3-碘基-苄硫基）-2-曱 基-丙酸替代（S)-3-己-5-烯基硫基-2 -甲基-丙酸。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3.97 分鐘；MS(API-ES) [M-H]' =367.0 ‘ 2) (S)-3-(3-碘基-节硫基）_2•甲基-丙酸 · 該標題化合物係類似於〇3_己-5-烯基硫基-2_甲基-丙 97119.doc -95- 200530203 酸（Ila)而製備，使用ι_溴甲基-3-蛾基-苯替代溴-己-1β稀。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，2(M〇〇〇/0 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））·· 5.11 分鐘；mS(API-ES) [Μ-Η]· = 335.0 j) (S)-2-甲基-3-(3-甲基-5-乙烯基-苯基甲磺醯基）·丙酸 實例15a 將乙烯基三氟硼酸鉀（247 mg、1.8 mmol)、三乙胺（〇·21 m卜1.5 mmol)及[1，1，-雙（二苯基膦-κΡ)二茂鐵]二氯-鈀（24 mg)添加至25 ml丙醇中之（S)-3-(3-漠_5_曱基-苯基甲石黃醯 基）-2 -曱基-丙酸（〇·5 g、1.5 mmol)。在氬氣下於回流櫈拌該 混合物2 · 5小時。冷卻至室溫後，將該混合物以EtOAc稀釋， 以0 · 5 N鹽酸水溶液及鹽水洗條，於硫酸鎂上乾燥且蒸發溶 劑。藉由於碎膠（flashmaster、DCM至DCM/甲醇9/1)上層析 隨後自DCM/二乙&| /己烧結晶來純化殘餘物，得到呈灰白 色晶體之標題化合物。
Rf : (DCM/曱醇=9:1)0.45 MS(LC-MS) : [MNa]+=305 如下文描述可製備起始物質： x)(S)-3-(3•溴-5-甲基-苯基甲磺醯基）-2-甲基-丙酸 向 70 ml 乙腈及 35 ml水中之 6.48g(21 mmol)(S)-3-(3-漠 _5· 甲基-苄硫基）-2-曱基-丙酸之溶液添加65 ·7(107 mmol)過硫 酸氫鉀®。於室溫下攪拌2.5小時後，以EtOAc及水稀釋該混 合物，得到澄清溶液。以鹽水洗滌有機層，於硫酸鐫上乾 燥且蒸發溶劑。自DCM/二乙醚及少量曱醇結晶，得到呈白 97119.doc -96- 200530203 色晶體之標題化合物。
Rf : (DCM/ 甲醇=95 :5)0.34 MS(LC-MS) ： [MNa]+=357/359 xx)l-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯 向 5 ml(3 6.8 mmol)5-溴-m-二甲苯及 6.55 g(3 6.8 mmol)N-溴代丁二醯亞胺於35 ml四氯甲烷中之溶液添加〇·138 ml(0.74 mmol)過苯甲酸第三丁酯。使用一加熱燈照射該混 合物且在回流溫度下攪拌3小時。將該混合物冷卻至室温， 過濾且蒸發。藉由於矽膠（flashmaster、己烷）上層析來分離 產物，得到呈白色晶體之標題化合物。
Rf :(己烷）0·38 MS(EI-MS) ·· 262/264/266 [M+，三溴化合物之特徵圖案] xxx)(S)-3-(3-溴-5-甲基-苄硫基）_2_甲基-丙酸 於冰浴中冷卻5.55 g(21 mmol)l-溴-3-溴曱基-5-甲基-苯 及2.90 ml(21 mmol)(S)-3-乙醯硫基-2_甲基-丙酸於32 ml甲 醇中之溶液且添加4 N氫氧化鈉水溶液（15 8 ml、63 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時。添加Et〇Ac至該 混合物，且以水及鹽水洗滌有機層且蒸發。於石夕膠 (flashmaster、己烷至己烷/EtOAc 4/6)上過渡，得到標題化 合物。
Rf:(己烷/EtOAc=7/3)0.36 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 7.30 (s，1H)，7 25 (s 1H) 7.08 (s，1H)，3.68 (s，2H)，2.79 (dd，1H)，2·74_2·65 (m，m)， 2.52 (dd，1H)，2·35 (s，3H)，1.30 (d，3H)。 97119.doc -97- 200530203
酸III
Ri =稀丙基、丁-3 -稀基、戍-4-稀基 Y=0、NH、NMe、S02 X=H、Me、OMe、OEt
OH a) 2-丁-3-烯基胺基-6-甲基-異煙酸 實例5及13a 將86 mg(0.3 3 mmol)2-丁-3-烯基胺基-6-甲基-異煙酸第三 丁酯於2 ml TFA中之溶液攪拌1 8 h且蒸發。如此所獲得之標 題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (300 MHz，CDC13): 7.20 (s，1H)，7.00 (s，1H)， 5.87-5.71 (m，1H)，5.21-5.10 (m, 2H)，3.42 (t，2H)，2.58 (s， 3H)，2.47 (q, 2H) 〇 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：1.23 分鐘。MS(ES)[MH]+= 207.2 如下可製備起始物質： x)2-丁-3 -稀基胺基-6-甲基-異煙酸第三丁酿 在嚴格隔絕氧下，於60°C加熱200 mg(0.88 mmol)2-氯-6-甲基-異煙酸第三丁酯、10 mg乙酸鈀（11)(0.044 mmo卜27 mg(0.44 mol)BINAP(R( + )-2,2-雙（二苯基膦）-1，1-二萘）及 62 mg(0.88 mmol)丁 -3-稀胺於10 ml曱苯之混合物4 h。將該混 合物以EtOAc稀釋，以10%NaHCO3水溶液及水洗滌，以硫 97119.doc -98- 200530203 酸鈉乾燥且蒸發。於石夕膠（己烧/EtOAc 9:1)上層析產物，得 · 到標題化合物。 β 1H-NMR (300 MHz，CDC13): 6.86 (s，1Η)，6·67 (s，1Η)， . 5.87-5.71 (m，1Η)，5.16-5.05 (m，2Η)，4.6 (br，1Η)，3.31 (q， 2H)，2.4-2.31 (m，2H)，2.38 (s，3H)，1.55 (s，9H)。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3.75 分鐘 xx)2·氣-6-甲基-異煙酸第三丁酯 φ 以 2 滴 DMF 及 0.17 ml(2.3 3 mmol)SOCl2 處理 〇·2 g(1.17 mm〇l)2-氯-6-甲基-異煙酸於5 ml曱苯中之懸浮液且回流4 h。減壓濃縮該混合物且將殘餘物溶解於1.5 ml DCM、0.22 ml tBuOH 及 0.24 ml Et3N 且在 7 mg(0.06 mmol)DMAP 之存 在下攪拌1 8 h。將該混合物以DCM稀釋，以1 〇%檸檬酸水溶 液、水、及10% NaHC〇3水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸發。 於矽膠（己烷/EtO Ac 4:1及3:1)上層析產物，得到呈淡黃色固 體之標題化合物。 鲁 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 7.65 (s，1H)，7.60 (s，1H)， 2.82 (s，3H)，1·62 (s，9H)。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.83 分鐘 b) 2-丁-3-烯基胺基-6-甲氧基-異煙酸 實例11步驟c 將10 ml H20中之1.0 g(5.3 mmol)2-氣-6·曱氧基-異煙 酸、4.4 g(53 mmol、藉由NMR純化之86%) 丁-3烯胺及85 * mg(0_53 mmol)CuS〇4之混合物於14〇。(3下在加壓反應器中 97119.doc -99- 200530203 攪拌36 h。將反應混合物以0.5 Μ檸檬酸水稀釋且以EtOAc 萃取兩次。將組合之萃取物以檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑。於矽膠上層析，得到呈 灰白色粉末之標題化合物。 HPLC(XTerra 4.5 cm，95% CH3CN，50°C : 3.64分鐘。 MS(LC/MS) ： [MH]+=223.3 c) 3-(苄氧基羰基-丁-3-烯基-胺基）-5-甲氧基-苯甲酸 實例11a 將0.75 g(2.38 mmol)3-苄氧基羰基胺基-5-甲氧基-苯甲 酸、1.07 g(2.85 mmol)Nal、2.3 g(7.14 mmol)Cs2C〇3及約 1 ml(10 mmol)4-溴-丁-1-烯於 2 ml DMF 中之混合物於 40°C 加熱1 8 h。冷卻後，以TBME稀釋反應混合物，且以水洗滌。 以硫酸鈉乾燥有機相且蒸發。藉由於矽膠（己烷EtOAc 5 :1) 上層析純化粗產物，得到3-(苄氧基羰基-丁-3-烯基-胺 基）-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：6.07 分鐘。MS(ES)[MNa]+= 392.2 將此酉旨（11 8 mg、0.32 mmol)溶解於2 ml MeOH且以2 ml 1 N NaOH處理18 h。以1 N HC1酸化混合物且以EtOAc萃取。 以硫酸鈉乾燥有機相且蒸發，得到標題化合物。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5.14 分鐘。MS(ES)[MNa]+= 378.2，[M-H+Na2] + = 400.2 97119.doc -100- 200530203 d) 3-己-5-烯氧基_苯甲酸 實例⑽ 該標題化合物係類似於Lin，H_c等人心舰** 1998, 31，7298中的3_(9-癸烯氧基）苯甲酸而製備。 1H-NMR (則 MHz，CDCi3): 7·73_7 1() (m，4h)，$ 9〇 5 % (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 1·9(Μ·78 (m，2H)，1.66-1.54 (m，2H)。 LC(Nucleosil C-18HD> 4x70 mm ^ 3 μΜ> 20-l〇〇〇/o MeCN(6 分鐘），H)〇% MeCN(1.5 分鐘））：5 33 分鐘。Μ,) [M-H+Na2]+ =265.2 e) 3-丁-3-烯氧基_苯甲酸 實例iic 該標題化合物係類似於Lin，H_c等人 1998, 3 1，72外中的3-(9-癸烯氧基）苯甲酸而製備。 1H-NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, 1H), 7.63.7>6〇 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.22- 5.12 (m，2H)，4.09 (t，2H)，2.61-2.56 (m，2H)。 LC(Nucleosil C-18HD* 4x70 mm > 3 μΜ，2〇-1〇〇〇/0 MeCN(6 分鐘），_% MeCN(1.5 分鐘））：4.55 分鐘。MS(Es)[MNa2_H] + =237.0 f) 3-戍-4-稀氧基-苯甲酸 實例iid 該標題化合物係類似於Lin，H_c等人Macr〇m〇iecuies 1998, 31，7298中的3-(9-癸烯氧基）苯甲酸來製備。 1H-NMR (400 MHz，CDCl3): 7.71 (d，1H)，7 62 (s，ih)， 7.37 (t, 1H), 7.16 (d^H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H)，4.G4 (t，2H)，2.30-2.25 (m，2H)，l,96] 9。（m，2H)。 97119.doc -101 - 200530203 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：5_00 分鐘。MS(ES)[MNa2-H] + = 251.0 S) 3-(丁-3·稀-1-續酿基）_苯甲酸 實例11m 該標題化合物係藉由如Ila之類似程序而獲得，使用4-溴-丁 -1-烯替代6-溴-己-1-烯且使用3_巯基-苯甲酸替代（s)_3_ 乙酉胜硫基-2 -甲基-丙酸。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 8.71 〇，1H)，8.45 (d，1H)， 8.22 (d，1H)，7·58 (t，1H)，5.82-5.72(m，1H)，5.14-5.09 (m， 2H)，3.29-3.22 (m5 2H)，2.58-2.50 (m，2H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD ^ 4x7〇 mm , 3 μΜ ^ 20-100% MeCN(6 分鐘），100%MeCN(1.5 分鐘））·· 3 43 分鐘；ms(es) [MNa] =263.0 實例13
h) 2_乙氧基戊烯基胺基-異煙酸
該標題化合物係藉由在純三氟乙酸中攪拌2_乙氧基·6_ 戊-4-烯基胺基-異煙酸第三丁醋18 h來製備。蒸發tfa得到 標題化合物’其不經純化即用於下一步驟中 以實例Ilia及Illb所描述之方法可製備起始物質。 x)2-乙氧基-6-戊-4-烯基胺基-異煙酸第三丁酯 1H-NMR (300 MHz3 CDC13): 6.47 rs 9m c vs? 2H)5 5.89-5.76 (n 1H)，5.10-4.97 (m，2H)，4.28 (q，2H) 3 a,… h 3.30 (t3 3H)? 2.20 (c 2H)，1.79-1.67 (m，2H)，1.57 (s，9H)，1.39 (t，3H)。 LC/ MS(Nucleosil C-18HD，4x7〇 0 υ mm ’ 3 μΜ，20-100( MeCN(6分鐘），100% MeCN(l 5分於、、· 、·刀麵））· ό·6ό分鐘；Μ 97119.doc -102- 200530203 (API-ES)[M-H]'=305.2 i) 2-(1-乙基-丁-3-稀基胺基）甲氧基·異煙酸實例13b 該標題化合物係藉由在純三氟乙酸中攪拌2_乙氧基-6-戊-4-稀基胺基-異煙酸第三丁自旨is h來製備。蒸發tfa得到 標題化合物’其不經純化即用於下一步驟中。 以實例Ilia及Illb所描述之方法可製備起始物質。 x)2-(l-乙基-丁-3-烯基胺基）-6-甲氧基-異煙酸第三丁酯 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 6.49 (s，2H)，5.91-5.80 (m， 1H)，5.16-5.08 (m，2H)，4.4 (br，1H)，3.89 (s，3H)，3.85-3.76 (m，1H)，2·42·2·29 (m，2H)，1.72-1.51 (m，2H)，1.58 (s，9H)， 0.99 (t，3H)。 / LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：6.64 分鐘。 xx)l-乙基-丁-3烯胺，鹽睃鹽 將 50 ml 乙二醇中之23·4 g(149 mmol)(l-乙基丁-3_烯基）-胺基甲酸甲酯、33.4 g(〇.6 mol)粉末狀KOH之攪拌混合物於 1 〇〇°C加熱。氣體停止產生後，將該混合物進一步於i丨8。〇 加熱1小時同時蒸餾出曱醇。冷卻後，以水稀釋該混合物， 以TBME卒取兩次。將組合之有機相以水、1〇% NaC〇3水溶 液洗滌，以K2C〇3乾燥且以75 mi 2 n HC1萃取。於真空中 濃縮水相且自EtOAc/TBME結晶殘餘物，得到標題化合物 (鹽酸鹽）。 H-NMR (400 MHz5 D20): 5.76-5.64 (m? 1H)5 5.18-5.11 (m? 2H)，3.19-3.11 (m5 1H)，2.42-2.33 (m，ih)5 2.25-2.16 (m， 97119.doc -103- 200530203 1H)，1.64-1.47 (m，2H)，0.86 (t，3H)。 χχχ)(1·乙基-丁-3-烯基）-胺基甲酸甲酯 向11.6(0.2 mol)丙醛、15 g(〇.2 mol)胺基甲酸曱酯及22.92 g烯丙基三甲基矽烷於200 ml乙腈中之冷卻溶液逐滴添加 28.4 g(0.2 mol)醚合三氟化硼。添加後，以10% Na2C03水溶 液中和該混合物且以EtOAc萃取。將有機相以水洗滌，以硫 酸鈉乾燥，蒸發且於1 mbar下蒸餾，得到呈無色液體之標 題化合物。
Bp ： 59-61〇C 1H-NMR (400 MHz，CDC13)·· 5.86-5.74 (m，1H)，5.14-5.08 (m，2H)，4.5 (br，1H)，3.76-3.63 (m，1H)，3.70 (s，3H)， 2.23-2.17 (m，2H)，1.63-1.51 (m，1H)，1.47-1.38 (m，1H)， 0.95 (t5 3H)。
酸IV
X R i= Η、M e、E t、P r、c P r R2 =烯丙基、丁-3-烯基 X=H、Me、OMe、〇Et、OiPr、S02Me、噁唑-2-基 實例11 e a) N-烯丙基-N-甲基-間苯二甲胺酸 以 2.32 ml(16.9 mmol)Et3N隨後藉由 2.0 ml(15.3 mmol)氯 甲酸異丁酯處理冷卻於-3(TC的2.5 g(13.9 mmol)間苯二甲 97119.doc -104- 200530203 酸單曱酯於25 ml THF中之溶液。30分鐘後，在_20°C下將1 ·4 ml(13.9mmol)曱基烯丙基胺添加至白色懸浮液。4h後，在 -20°C下將混合物傾入50 ml水且以EtOAc萃取。將有機相以 水洗務，以NaJO4乾燥且蒸發。經由於石夕膠（；gt〇Ac/己烧1:2) 上層析純化殘餘物’得到標題化合物之甲I旨。將此目旨溶解 於 5 ml MeOH及 5 ml 1 N NaOH。攪拌 2 h後，以 6 ml 1 N HC1 酸化該混合物且以EtOAc萃取。以NajO4乾燥有機層且蒸 發’得到呈白色固體之標題化合物。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：2·92分鐘。MS(ES) [MNa]+=242.2 b) N-稀丙基-Ν·乙基-間苯二甲胺酸 實例Ilf 該標題化合物係藉由如IVa之類似程序使用烯丙基-乙基_ 胺替代烯丙基-甲基_胺而獲得。
Mp. 118-121〇C LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3.29 分鐘；MS(ES) ΜΗ+=234·2，MNa+=256.2，[M-H]Na2+=278.2 如下可得到起始物質： x)烯丙基乙基胺鹽酸鹽 在10 °C將28.9 g烯丙基-乙基-胺基曱酸第三丁酯（156 mmol)溶解於200 ml的二噁烷中之4 N HC1中且缓慢溫至室 溫。當氣體產生已停止時，將混合物溫於3(TC 1 h。於減壓 下濃縮混合物且由EtOH/TBME結晶，得到呈白色片狀的稀 97119.doc -105- 200530203 丙基乙基胺之鹽酸鹽。 -
Mp ： 188.5-1 89〇C 1H-NMR (400 MHz? D20): 5.85-5.74 (m5 1H)5 5.40-5.33 (m· 2H)，3.52 (d，2H)，2.97 (q，2H)，1.15 (t，3H)。 XX)烯丙基-乙基-胺基甲酸第三丁酯 以12g(3 00 mmol)NaH(於礦物油之60%懸浮液）處理31·44 g烯丙基-胺基甲酸第三丁酯（200 mmol)於300 ml DMF及30 ml乾燥THF中之溶液。以冷水浴保持溫度低於40°C。當氫 ❿ 氣停止產生時，於冰冷卻下以24 ml(3 00 mmol)峨代乙烧處 理反應混合物。16 h後，以11水稀釋混合物且以TBME萃取。 以水充分洗滌有機層，減壓濃縮且於0.3 mmHg、bp. 38-39。 下蒸餾，得到烯丙基-乙基-胺基甲酸第三丁酯。
Rf :(己烷/乙酸乙酯6··1) 0_45 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 5.87-5.75 (m，1Η)，5.19-5.12 (m，2H)，3.83 (br，2H)，3.16 (br5 2H)，1.48 (s，9H)，1_11 (t， 3H)。 # c) N -稀丙基-Ν·丙基-間苯二甲胺酸 實例llg 該標題化合物係使用酸IVb所描述之方法而製得。 LC/ MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100〇/〇 ?^〇>^(6分鐘），100%1^〇：^(1.5分鐘））：2.92分鐘；以8(丑8) [ΜΗ]+=248·2，[MNa]+=270.2 d) N-稀丙基-N-環丙基-間苯二甲胺酸 實例11 h 以142 mg(3.55 mmol)NaH(於礦物油中之60%懸浮液）處 ‘ 理0.3 g(1.3 7 mmol)N-環丙基-間苯二甲胺酸於1〇 ml THF中 97119.doc -106- 200530203 之溶液且於25°C攪拌。2 h後，添加0.27 ml(3.23 mmol)烯丙 基溴且18 h後以水中止反應。以2 N HC1酸化混合物且以 EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸發， 得到標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））·· 3.47分鐘；MS(ES) ΜΗ+=246·2，MNa+=268.2 如下可製備起始物質： x)N-環丙基-間苯二甲胺酸 以一滴DMF處理0.5 g(2.77 mmol)間苯二甲酸單曱酯、5 ml甲苯及0.8 ml SOCl2之溶液且加熱至80°C直至氣體停止 產生。冷卻後，蒸發混合物，溶解於2 ml DCM且將其添加 至於 0°C 的 5 ml 10%Na2CO3、0.21 ml(3.0 mmol)環丙基胺及 5 ml DCM之攪拌混合物。1 h後，分離各層且以1 N HC1、 鹽水洗務有機層，以硫酸納乾燥且蒸發。結晶（EtOAc、己 烷）粗產物得到呈灰白色晶體之N-環丙基-間苯二甲胺酸甲 酉旨。 i-NMR (400 MHz，CDC13): 8.33 (s，1H)，8.18 (d，1H)， 8.05 (d，1H)，7.55 (t，1H)，6.41 (br，1H)，3.97 (s，3H)， 3.00-2.91 (m，1H)，0.98-0.85 (m, 2H)，0.75-0.62 (m，2H)。 e) N-烯丙基-N-曱基-5-甲氧基-間苯二甲胺酸 實例lli 該標題化合物係使用酸I Vb所描述之方法而製得。 LC/ MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：3·15分鐘；MS(ES) 97119.doc -107- 200530203 [ΜΗ] +=250·0，[MNa]+=272.0 f) Ν-烯丙基-Ν-乙基-5-甲氧基-間苯二甲胺酸 實例llj 該標題化合物係使用酸IVb所描述之方法而製得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100%MeCN(l·5分鐘））：3·55分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=264·2，[MNa]+=286.2 g) Ν-烯丙基-Ν-丙基-5-甲氧基-間苯二甲胺酸 實例Ilk 該標題化合物係使用酸IVb所描述之方法而製得。 _ LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：3.97分鐘；MS(ES) [ΜΗ] + = 278·2，[MNa]+=300.2 h) Ν-丁-3-烯基-間苯二甲胺酸 實例111 該標題化合物係使用酸IVa所描述之方法而製得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：2.99 分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=220·2，[MNa]+=242_2 籲 i) N-烯丙氧基-N-乙基-間苯二甲胺酸 實例12a 該標題化合物係使用酸IVb、IVc及IVj所描述之方法製 得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：4.10分鐘；MS(ES) [MH]+=294.2，[MNa]+=316.2，[MNa2-H]+=338.2 · j) N-烯丙基-N-乙基-5-乙氧基-間苯二甲胺酸 實例13c ^ 以一滴DMF處理1.0 g(4.45 mmol)5-乙氧基-間苯二曱酸 97119.doc -108 - 200530203
單甲酯、10 ml甲苯及〇·5 ml SOC12之溶液且加熱至8〇。〇直至 氣體停止產生。冷卻後，、將混合物蒸發，溶解於5 mi DCM 中且添加至於Ot：的10 ml 10% Na2C〇3水溶液、0.81 g(6.7 mmol)烯丙基乙基胺鹽酸鹽（見iVb)及5 ml DCM之授掉混合 物中。1 h後分離各層且以1 N HC1、鹽水洗滌有機層，以硫 酸鈉乾燥且蒸發，得到N-烯丙基-5-乙氧基乙基_間苯二 曱胺酸甲酯。將此酯溶解於20 ml MeOH，以15 ml 1 N NaOH 處理且攪拌18 h。蒸發甲醇，以1 N HC1酸化殘餘物且以 TBME萃取。以硫酸鈉乾燥有機相且蒸發，得到標題化合物。 LC/ MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20·100〇/〇 MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：3·95分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=278·2，[MNa]+=300.2 如下可得到起始物質： X) 5-乙氧基-間苯二甲酸單甲酯 以 18.4 ml 2 N NaOH處理 11.0 g(46.1 mmol)5_ 乙氧基-間 苯二曱酸二甲酯於100 ml MeOH及20 ml THF中之懸浮液且 攪拌隔夜。濃縮澄清溶液，以一些水稀釋且以TBME洗務。 以2 N HC1酸化水相且以TBME萃取。以硫酸鈉乾燥有機相 且蒸發，得到該單酯。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)： 8.38 (s, 1H)? 7.84 (s5 2H)5 4·18 (q5 2H)，3.98 (s，3H)，1.37 (t，3H)。 xx)5-乙氧基-間苯二甲酸二甲酯 向50 ml DMF中之10 g(47.57 mmol)5-羥基-間笨二曱酸二 甲酯及9.86 g(71.36 mmol)K2C03之懸浮液中逐滴添加7·67 97119.doc -109- 200530203 ml(95· 1 mmol)蛾代乙烧。添加後，攪拌混合物5 h，以水稀 釋且以TBME萃取。將有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸 發，得到標題化合物。 W-NMR (400 MHz，CDC13): 8.29 (s，1H)，7.77 (s，2H)， 4.15 (q，2H)，3.95 (s，6H)，1.47 (t，3H) 〇 k) N-烯丙基-N_乙基-5-異丙氧基·間苯二甲胺酸 實例13d 該標題化合物係使用酸IVj所描述之方法而製得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20_100〇/〇
MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：4.23 分鐘；MS(ES) [MH]+=292.2，[MNa]+=314.2 l) N-烯丙基-5-甲基-N-乙基-間苯二甲胺酸 實例13e 該標題化合物係使用酸IVj所描述之方法製得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3·74 分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=248·2，[MNa]+=270.2 m) Ν-烯丙基-Ν-乙基-5-甲磺醯基-間苯二甲胺酸 實例13f 該標題化合物係使用酸IVj所描述之方法自5-曱磺醯基-間苯二曱酸而製得。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：3·03分鐘；MS(ES) [MH]+ = 312.0，[MNa]+=334.0 η) N-烯丙基-N-乙基-5·噁唑-2-基-間苯二甲胺酸實例13g LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））：3.52分鐘；MS(ES) 97119.doc -110- 200530203 [ΜΗ]+=301·2，[MNa]+=323.2 〇) Ν-丁-3-烯基-Ν-乙基-間苯二甲胺酸 實例nh
該標題化合物係使用酸IVc所描述之方法擎彳β。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x7〇 mm , 3 μΜ ^ 20-100〇/〇 MeCN(6 分鐘），100% MeCN(1.5 分鐘））：3 63 分鐘；MS(ES) [ΜΗ]+=248·2，[MNa]+=270.2 酸V
R x=so2、c=o R=H、Me n= 1-4 m=l -3 a) 3-(甲基-戊_4-稀基_胺項酿基）_丙酸 實例14 於(TC 向 1·〇3 g(12.0 mmol)戊-4 烯胺、8 ml DCM 及 5 ml 10°/。Na2C〇3水溶液之攪拌懸浮液中逐滴添加2 25 g(12.0 # mmol)3-氯磺醯基-丙酸甲酯。於25°C攪拌2 h後，分離各相 且以硫酸納乾燥有機相且蒸發。於石夕膠（EtOAc，己烧1:2) 上層析，得到該3_戊-4-烯基胺磺醯基-丙酸甲酯。將此酯溶 解於 2 ml DMF 且在 1.58 g(11.5 mmol)K2C03 及 0.716 ml 碘代 甲烷之存在下於65°C加熱5 h。將該混合物以EtOAc稀釋， 且以水洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸發。於矽膠（EtOAc，己烷 · 1:4)上層析，得到該3-(曱基-戊-4-烯基-胺磺醯基）-丙酸甲 · 酯。以水/MeOH中之LiOH水解此酯，得到標題化合物。 97119.doc -111 - 200530203 】H-NMR (400 MHz，CDC13): 5.89-5.78 (m，1H)，5.11-5.01 (m，2H)，3.27 (t，2H)，3.20 (t，2H)，2.64 (t，2H)，2.63 (s，3H)， 2.13 (q，2)，1.77-1.69 (m，2H)。 LC(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6 分鐘），100%MeCN(l_5分鐘））：3·45分鐘；MS(ES)，[MNa] + = 258.0 b) N-丁-3-烯基-琥珀醯胺酸 實例14a 將 0.71 g(10 mmol)丁 -3稀胺及 1.0 g(10 mmol)琥拍酸酐於 10 ml DCM中之混合物攪拌16 h。將該混合物傾入25 ml 1 N NaOH，以TBME洗滌，以6 ml 6 N HC1酸化，以NaCl飽和 且以THF/EtO Ac萃取兩次。以硫酸鈉乾燥組合之有機層且 蒸發，得到標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz? CDC13)： 5.86 (br? 1H)? 5.86-5.74 (m5 1H)，5.17-5.10 (m，2H)，3.38 (q，2H)，2.74 (t，2H)，2.54 (t， 2H)，2.30 (q，3H)。 LC/MS(Nucleosil C-18HD，4x70 mm，3 μΜ，20-100% MeCN(6分鐘），100% MeCN(1.5分鐘））·· 1.29分鐘；MS(ES)， [MNa] + =194.0 97119.doc 112-

Claims (1)

  1. 200530203 十、申請專利範圍： 1 · 一種呈游離驗形態或呈酸加成鹽形態之式（I)化合物 Z Η X
    (I), 丫、R* g r2oh 其中 R! gCH(Re)C(=0)N(Ra)Rb或（CH2)kN(Rc)Rd，其中 k為0、1或2 ; Ra及Rb獨立地為氫或視情況經取代之（Ci8)烷基、（C3-7) 環烷基、（c：3·7)環烷基（Ci 4)烷基、芳基、芳基（Ci 4) 烷基、雜芳基或雜芳基（Ci 4)烷基， Rc&Rd獨立地為氫或視情況經取代之（(：1_8)烷基、（GO 環烷基、（C3·7)環烷基（Ci 4)烷基、芳基、芳基（Ci 4) 烷基、雜芳基、雜芳基（Ci4)烷基、苯并二氫哌喃_ 4-基、異苯并二氫哌喃基、硫代笨并二氫哌喃_4_ 基、異硫代笨并二氫哌喃-4-基、U-二氧基-1λ*6*_ 硫代苯并二氫哌喃-4_基、2,2_二氧基_2λ*6*_異硫 代苯并一氫哌喃基、丨，2,3,4—四氫-喹啉-心基、 ，，，四氫·異喹琳-4-基、1，2,3,4-四氫-萘基、 1，1-一虱基-1，2,3,4_四氳_]^*6*-苯并[6][1，2]噻嗪_ 氣基-1，2,3,4-四氫-2λ*6*-苯并[c])^，: 塞才、4 基、1，1-二氧基 _3,4_ 二氫-1Η-1λ*6*-苯· [_，2]氧硫雜環己二烯_4•基、2,2_二氧基_3,4_， 97119.doc 200530203 氮-2Η_2λ*6*_苯并_，2]氧硫雜環己二料基、 2,Μ，5_四氫-苯并[b]氧呼基或1,3,4,5-四氫-苯 并[C]氧呼-5-基，或 Ra及Rb、或Re及R(J ’與其所附著之_ 言爻虱一起，形成視情 況經取代之吡咯啶基、丨-六氫，比 ^比疋基、4-嗎啉基或 六氫°比嗪基；且 Re為視情況經取代之(Cl_8)烧基、％撕基I) 烷基、（C3_7)環烷基或（C37)環烷基（C1_4)烷基； R2為氫或（CU4)烷基； R3為氫、（C】·6)烧基或視情況經取代之a 6)烧某 0C(=0)NH、（C3.7)環烷基 0C(=0)Nh、％ 7)環烧基 (C")烧基0C(=0)NH、芳基（Cm)烷基〇C卜⑺而、雜 芳基（Cw)烧基 〇C(=0)NH、（Cw)烷基 c(=〇)nh、（C37) 環烧基C(=0)NH、芳基C(=0)NH、芳基（Ci 4)烷基 C(=0)NH、雜芳基C(=0)NH或雜芳基（Ci-4)烷基 C(=0)NH 基； U 為鍵結、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、伸環丙-L2-基、（C!-3)伸烷氧基、（(^·8)伸烷基、NRg或芳族或雜 芳族環，該環係視情況經鹵素、（C!_4)烷氧基、羥基 或（Cw)烷基，藉此z及V彼此處於鄰或間位，其中 Rg為氫、（C!_8)烷基或（C3-7)環烷基； V 為 CH=CH、伸環丙 _1，2-基、CH2CH(OH)、CH(〇H) CH2 或 CRhRhCRhRh，其中 各個Rh獨立地為氫、氟或（(^_4)烷基； 200530203 W 為（Crd伸烷基、Ο、s、S(=〇)2、c(=0)、c(=o)o、 〇c〇〇）、N(Rf)C(=0)、C(=〇)NRf或 NRf，其中 Rf為氮或（Ci-4)烧基； x 為視情況經取代之（Ci-4)亞烷基、（C〗-4)伸烷基、（C3-7) 伸環烧基、六氫σ比咬-二基、吼洛。定-二基、苯并tl塞ϋ坐 -4,6-二基、苯并噁唑_4,6-二基、1Η-苯并三唑-4,6-二 基、咪唑并[l，2-a]吡啶-6,8-二基、苯并[1，2,5]噁二唑 -4,6-二基、苯并[1，2,5]噻二唑 _4,6_二基、1Η-吲哚-5,7-二基、1Η-吲哚_4,6_二基、1Η-苯并咪唑_4,6_二基或1Η· °引唾-1，6-二基或視情況經取代之芳族或雜芳族環，藉 此Υ及c(=o)nr2彼此處於間位； γ 為鍵、Ο、S(=0)2、S(=〇)2NRg、N(Rg)S(=0)2、NRg、 C(Rg)〇H、C(=0)NRg、N(Rg)c(=〇)、C(=0)N(Rg)〇 戈 〇Ν(ϊ^)ϋ(=0)，其中 一 Rg為氫、（cN8)烷基或（c3.7)環烷基； Z為O、CH2、CF2、CHF、伸環丙^义基或鍵；且 η 為0至5， 該巨環内所包括之環原子數目為14、15、16或17。 2.種方法，其係用以製備如請求項κ呈游離驗形態 酸加成鹽形態之式！化合物，其包括步驟：在例如舒 或錮錯合物之催化劑存在下，藉由式（π)化合物 ’ 97119.doc 200530203
    之換位作用所進行之環化作用，其中、R2、r3、U、w、 x、Y、Z及n係如式I所定義；視情況隨後還原、氧化或官 能化所得之碳-碳-雙鍵；及回收呈游離鹼形態或呈酸加成 鹽形態之所得式I化合物。 3 ·如請求項1之化合物，其係呈游離鹼形態或醫藥上可接受 之酸加成鹽形態，其用作藥物。 4·如請求項1之化合物，其係呈游離鹼形態或醫藥上可接受 之酸加成鹽形態，其用於治療與β_澱粉狀蛋白之產生及/ 或凝集有關之神經性或血管性病症。 5· —種醫藥組合物，其包含作為活性成份的如請求項丨之呈 游離鹼形態或呈醫藥上可接受之酸加成鹽形態之化合物 及一醫藥載劑或稀釋劑。 〇. 口明求項1之呈游離鹼形悲驭酋樂上可接受之酸 成鹽形態之化合物的用途，其係作為治療與卜殿粉狀蛋 之產生及/或凝集有關之神經性或血管性病症之藥物。 7· 一種如請求項1之呈游離鹼形態或醫藥上可接受之酸 成鹽形態之化合物的用途’其用於製造供治療與Μ殿二 蛋白之產生及/或凝集有關之神經性或血管性病症之 物。 8. 一種方法，其係用 以治療需要治療患者與卜澱粉狀蛋白之 97119.doc 200530203 產生及/或凝集有關之神緩柯十丄# 生或血官性病症，其包括投盥 該患者治療有效劑量之呈漱雜 /、 呈存離鹼形態或呈醫藥上可接受 9. 之酸加成鹽形態的如請求項1之化合物。 一種組合，其包含治療有效劑° μ 筚上可相：的呈存離驗形悲或呈j 枭上了接党之酸加成鹽形態 以同時武知， 0如s月求項1之化合物及一 "或4目、繼投藥之第二種藥物物質。 97119.doc 200530203 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97119.doc
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