MXPA06005032A - Lactamas macrociclicas y uso farmaceutico de las mismas. - Google Patents

Lactamas macrociclicas y uso farmaceutico de las mismas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos compuestos macrociclicos de la Formula (I): (ver Formula (I)) en donde R1, R2, R3, U, V, W, X, Y, Z, y n son como se definen en la memoria descriptiva, siendo el numero de atomos del anillo incluidos en el anillo macrociclico de 14, 15, 16, o 17, en forma de base libre o en forma de sal de adicion de acido, a su preparacion, a su uso como productos farmaceuticos, y a composiciones farmaceuticas que las comprenden.

Description

LACTAMAS MACROCÍCLICAS Y USO FARMACÉUTICO DE LAS MISMAS La presente invención se refiere a novedosos compuestos m acrocíclicos, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De una manera más particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula: en donde: RÍ es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb ó (CH2)kN(RC)RD, en donde: k es 0, 1 , ó 2 ; RA y Rb son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, a r i I -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), eteroarilo, o hetero-aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, Rc y Rd son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), croman-4-ilo, iso-croman-4-i!o, tiocroman-4-ilo, iso-tiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo- 1lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-iso-tio-croman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-4-iio, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1lambda*6*-benzo[e][1 ,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxat¡in- 4- ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1,2]-oxatiin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-¡lo, ó 1,3,4, 5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ilo opcionalmente sustituido, ó Ra y Rb, ó Rc y Rd, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo pirrolidin ilo, 1-piperidinilo, 4-morfolin¡lo, o piperazinilo opcionalmente sustituido; y Re es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)OC ( = 0)NH, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)OC( = 0)NH, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)OC( = 0)NH , aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)OC( = 0)NH, heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)OC( = 0)NH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C ( = 0)NH, ó heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C ( = 0)NH opcionalmente sustituido; U es un enlace, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, ciclo-prop-1 ,2-ileno, alquilenoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), aiquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), NRg o un anillo aromático o heteroarom ático, cuyo anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde Z y V están en la posición orto ó meta uno en relación con el otro, en donde: Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); V es CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, ó CRhRhCRhRh, en donde cada Rh es independientemente hidrógeno, flúor, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); W es aiquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), O, S, S( = 0)2, C( = 0), C( = 0)0, 0C( = 0), N(Rf)C( = 0), C( = 0)NRf, ó N Rf, en donde: Rf es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); X es un grupo alcanil-ilideno (de 1 a 4 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 7 átomos de carbono), piperidin-diilo, pirrolidin-diilo, benzotiazol-4,6-diilo, benzoxazol-4,6-diilo, 1 H-benzotriazol-4,6-diilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-6,8-dülo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazol-4,6-diilo, benzo-[1 ,2,5]-tiadiazol-4,6-diilo, 1 H - i n d o I - 5 , 7 - d ¡ i l o , 1H-indol-4,6-diilo, 1 H-bencimidazol-4,6-diilo, ó 1 H-indazol-1 ,6-diilo opcionalmente sustituido, o un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, en donde Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta uno en relación con el otro; Y es un enlace, O, S( = 0)2, S( = 0)2NRg, N(Rg)S( = 0)2, NRg, C(Rg)OH, C( = 0)NRg, N(Rg)C( = 0), C( = 0)N(Rg)0, u ON(Rg)C( = 0), en donde: Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); 2 es O, CH2, CF2, CHF, c i el o p ro p- 1 , 2- i I e n o , o un enlace; y n es de 0 a 5, siendo el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico de 14, 15, 16, ó 17, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
Tomando en cuenta los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa, o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Halógeno denota flúor, bromo, cloro, o yodo. Los sustituyentes opcionales sobre los grupos o fracciones de alquilo, alcoxilo, o cicloalquilo, o, cuando Ra y h. Rc y Rd, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, o piperazinilo sustituido, sobre los grupos sustituidos mencionados al final, pueden ser de uno a tres grupos independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfanilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboniloxilo , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- sulfonilo, ciano, oxo, y cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono) . Los sustituyentes opcionales sobre los anillos o fracciones de croman-4-ilo, isocroman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, isotiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo-1lambda*6*-t¡ocroman-4-ilo, 2,2-díoxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tet ra h i d ro-i s o q u i n o I i n -4- i I o , 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-¡lo, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-¡lo, 1,1-dioxo-3,4-di-hidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1 ,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]-oxatiin-4-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo, ó 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo-[c]oxepin-5-ilo, benzot¡azol-4,6-diilo, benzoxazol-4,6-diilo, 1H-benzotriazol-4,6-diilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-6,8-diilo, benzo-[1,2,5]-oxadiazol-4,6-diilo, benzo-[1,2,5]-tiadiazol-4,6-d i i I o , 1 H-indol-5,7-dülo, 1 H - i n d o I-4 , 6 -d ii I o , 1 H-bencim idazol-4 , 6 - d i i I o , ó 1H-indazol-1,6-diilo, arilo, o heteroarilo, son de uno a cuatro, en especial de uno a tres grupos independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), S ( = 0)2-a Iq u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, nitro, trifluoro-metilo, halógeno, arilo, heteroarilo, y carbamoílo opcionalmente sustituido. Cuando Rc y/o Rd es arilo o heteroarilo sustituido, los sustituyentes opcionales pueden ser adicionalmente de uno a tres grupos seleccionados a partir de benciloxilo, fenoxilo, S( = 0)2NH2, N(H)S( = 0)2-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), carboxílo, alco ilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboniloxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y amino opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales sobre los grupos o fracciones de alcanil-ilideno, alquileno, alquilenoxilo, cicioalquileno, piperidin-diilo, o pirroíidin-diilo pueden ser de uno a tres grupos independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfanilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboniloxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, ciano, oxo, carboxilo, carbamoílo, y cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono). Los s u stituyentes opcionales sobre los grupos amino pueden ser uno o dos grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, aril-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbon¡lo, y heteroaril-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo. Los sustituyentes opcionales sobre carbamoílo pueden ser uno o dos grupos seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). Arilo es naftilo, o de preferencia fenilo. Heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, en donde 1, 2, ó 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N, y S, tal como tiazolilo, oxazolilo, o de preferencia piridilo. Cualquier grupo o fracción que contenga carbono no cíclico con más de 1 átomo de carbono, es de cadena recta o ramificada. A menos que se definan de otra manera, los grupos, fracciones, ó moléculas que contengan carbono, contienen de 1 a 8, de preferencia de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4, y de una manera muy preferible 1 ó 2 átomos de carbono. En las modalidades preferidas, la "invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde: (1) R i es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb, y Ra, Rb, y e tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente; (2) i es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb, Rb y Re tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y Ra es hidrógeno; (3) Ri es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb, Ra y Re tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y Rb es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), de preferencia alquilo (de 1 a 5 átomos de carbono), y de una manera más preferible butilo normal; (4) R-, es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb, Ra y b tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y Re es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), de preferencia alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y de una manera más preferible metilo; (5) R1 es (CH2)kN(Rc)Rd, y R0, Rd> y k tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente; (6) Ri es (CH2)kN(Rc)Rd, c y d tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y k es 0; (7) Ri es (CH2)kN(Rc)Rd, k y Rd tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y Rc es hidrógeno; (8) R, es (CH2)kN(Rc)Rd, k y Rc tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente, y Rd es un grupo aril-alqu'ilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hetero-aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o croman-4-ilo opcionalmente sustituido, de preferencia un grupo fenil-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), piridil-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o croman-4-ilo opcionalmente sustituido, y de una manera más preferible un grupo fenil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), piridil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), o croman-4-ilo opcionalmente sustituido; de una forma más preferible, un grupo fenil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), piridil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), o croman-4-i!o opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), y halógeno, de preferencia fenil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), de preferencia 3-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono)-bencilo, más preferiblemente 3-isopropil-bencilo, de preferencia 3-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-bencilo, de una forma más preferible 3-metoxi-bencilo, preferiblemente 3-cicloalq uilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-bencilo, más preferiblemente 3-ciclopropil-bencilo, de preferencia 2-(3,4-di-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-fenil)-etilo, de una manera más preferible 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilo, de una forma más preferible piridil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente mono-sustituido por halógeno o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), de preferencia 2-(pirid-4-il)-etilo insustituido, preferiblemente 5-halopirid-3-il-metilo, más preferiblemente 5- b ro m o- p i ri d-3-i l-m eti lo , de preferencia 5-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-pirid-3-i l-metilo, de una manera más preferible 5-ciclopropil-pirid-3-il-metilo, preferiblemente 2-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-4-il-metilo , más preferiblemente 2-cicloprop¡l-pirid-4-il-metilo, de preferencia croman-4-ilo sustituido por 1 a 4, más preferiblemente por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), más preferiblemente en alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), de preferencia 2,2,6-tri-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-croman-4-ilo , de una manera más preferible 2,2-dimetil-6-iso- propil-croman-4-ilo; (9) R2 es hidrógeno; (10) R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)OC ( = 0)NH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C( = 0)NH, o heteroariloC( = 0)NH opcionalmente sustituido, de preferencia hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)OC( = 0)NH , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C ( = 0)NH, ó piridiloC( = 0)NH insustituido, de una manera más preferible hidrógeno, alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), o un grupo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbón o) O C (= O) N H , alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono)C( = 0)NH, ó piridilC( = 0)NH insustituido, preferiblemente hidrógeno, de preferencia etilo, de una manera preferible terbutoxi-carbonil-am ino, de una forma preferible acetil-am i no , preferiblemente pirid-4-il-carbonil-amino; (11) U es un enlace, al q u i I e noxi I o (de 1 a 3 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), NH, o un anillo aromático, cuyo anillo está opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde Z y V están en la posición orto ó meta uno en relación con el otro, de preferencia un enlace, aiquilenoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), NH, o un grupo 1,2- ó 1 ,3-fenileno, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), más preferiblemente un enlace, alquilenoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), NH, 1 ,2-fenileno insustituido, o 1,3-fenileno opcionalmente mono-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), de una manera preferible un enlace, de preferencia CH2, preferi lemente CH2CH2, de una forma preferible CH2CH2CH2, de preferencia CH(CH3)CH2, preferiblemente CH2CH(CH3), de una manera preferible CH(CH3), preferiblemente CH(CH2CH3), de preferencia CH(CH2CH2CH3)CH2, de una forma preferible OCH2CH2CH2, de preferencia H, preferiblemente 1 ,2-fenileno insustituido, de preferencia 1,3-fenileno insustituido, y de una manera preferible 5-metil-1,3-fenileno; (12) V es CH = CH, o de preferencia CH2CH2; (13) W es alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), de preferencia alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), más preferiblemente alquileno (de 1 a 2 átomos de carbono), de preferencia CH(CH3); (14) X es alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o un anillo aromático o etero-aromático opcionalmente sustituido, en donde Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta uno en relación con el otro, de preferencia alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono) insustituido, o un grupo 1,3-fenileno ó 2,4-piridileno, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), S( = 0)2alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o heteroarilo, más preferiblemente alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) insustituido, o un grupo 1,3-fenileno ó 2,4-piridileno, cuyo grupo está opcionalmente mono-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), S( = 0)2alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), u oxazolilo, de una manera preferible CH2, de preferencia CH2CH2, de preferencia CH2CH2CH2, preferiblemente CH2CH (CH3), de una forma preferible CH(CH3), de preferencia 1,3-fenileno insustituido, de preferencia 5-metil- ,3-fenileno, preferiblemente 5-metoxi-1 ,3-fenileno, de preferencia 5-etoxi- 1.3- fenileno , preferiblemente 5-isopropoxi-1 ,3-fenileno, de preferencia 5-metil-sulfonil- ,3-fenileno, de una manera preferible 5-oxazol-2-il-1 ,3-fenileno, preferiblemente 6-metil- 2.4- piridileno, de preferencia 6-metoxi-2,4-piridileno, preferiblemente 6-etoxi-2,4-piridileno; (15) Y es O, S( = 0)2, N(Rg)S)( = 0)2, NRg, C( = 0)NRg, N(Rg)C( = 0) u ON(Rg)C(=0), en donde Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), de preferencia O, S( = 0)2> N(Rg)S)( = 0)2, N H , C( = 0)NRg, N(Rg)C( = 0) u ON(Rg)C( = 0), en donde Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o ciclopropilo, preferiblemente O, de preferencia N(CH3)S( = 0)2, de una manera preferible NH, preferiblemente C( = 0)NH, de preferencia C( = 0)NCH3, de una forma preferible N(H)C( = 0), preferiblemente N(CH3)C( = 0), de una manera preferible N(CH2CH3)C( = 0), de preferencia N(CH2CH2CH3) C( = 0), preferiblemente N(ciclopropilo)C( = 0), de preferencia OH(CH2CH3)C( = 0); (16) Z es O, CH2, o un enlace, de preferencia O, preferiblemente CH2, de una manera preferible un enlace; (17) n es de 0 a 4, de preferencia 0, preferiblemente 1, de una manera preferible 2, de preferencia 3, preferiblemente 4; (18) el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico es de 14; (19) el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico es de 15; (20) el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico es de 16; (21) el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico es de 17. En las modalidades especialmente preferidas, la invención se refiere a uno o más de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, el cual comprende los pasos de ciclar, mediante metátesis, un compuesto de la fórmula: en donde R-i , R2, R3 , U, W, X, Y, 2, y n son como se definen para la fórmula I, en la presencia de un catalizador, por ejemplo un complejo de rutenio, tungsteno, o molibdeno, opcionalmente seguida por reducción, oxidación, o f u n ci o n a I ¡z a c i ó n del doble enlace de carbono-carbono resultante, y por la recuperación del compuestos que se puede obtener de esta manera de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. La reacción se puede efectuar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. El procesamiento de las mezclas de reacción, y la purificación de los compuestos que se pueden obtener de esta manera, se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar mediante procesos convencionales adicionales, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en donde R-i es (CH2)kN(Rc)Rd, y k es 0, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en donde R2 R3 , U, V, W, X, Y, Z, y n son como se definen para la fórmula I, con una amina de la fórmula HN(RC) Rd (IV), en donde Rc y Rd son como se definen para la fórmula I, y mediante la recuperación del compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en donde R-, es CH(Re)C( = 0)N(Ra)Rb, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en donde R2 3 , Re, U, V, W, X, Y, Z, y n son como se definen para la fórmula I, con una amina de la fórmula HN(Ra)Rb (VI), en donde Ra y b son como se definen para la fórmula I, y mediante la recuperación del compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
Los materiales de partida de las fórmulas II, III, IV, V, y VI, son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales empezando a partir de compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro y en animales, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. Los agentes de la invención son inhibidores de las proteasas aspárticas, y se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos que involucren el procesamiento por parte de estas enzimas. En particular, inhiben la beta-secretasa, y como tales, inhiben la generación del beta-amiloide y la subsecuente acumulación en oligómeros y fibrilos.
Prueba 1: Inhibición de la BACE Humana. La BACE recomblnante (dominio extracelular, expresado en baculovirus, y purificado empleando métodos convencionales) en una concentración de 6 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de acetato 100 m M , pH de 4.5, conteniendo CHAPS al 0.1 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP) hasta una concentración final de 3 µ?, y se registra el incremento en la fluorescencia a una excitación de 325 nanómetros y una emisión de 400 nanómetros, en un espectrofluorímetro de microplaca durante 20 minutos a intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 2: Inhibición de la BACE-2 Humana. La BACE-2 recombinante (dominio extracel u I a r, expresado en baculovirus, y purificado empleando métodos convencionales) en concentraciones de 2.5 n , se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de acetato 100 nM, pH de 4.5, conteniendo CHAPS al 0.1 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP) hasta una concentración final de 3 µ?, y se registra el incremento en la fluorescencia a una excitación de 325 nanómetros y una emisión de 400 nanómetros, en un espectrofluorímetro de microplaca durante 20 minutos a intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE-2 como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 3: Inhibición de la Catepsina D Humana. La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina D en baculovirus, purificada empleando métodos convencionales, y activada mediante incubación en regulador de formato de sodio, pH de 3.7) se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de formato de sodio 100 mM, pH de 3.1. Se agrega el sustrato de péptido sintético Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg- NH2 hasta una concentración final de 2 µ , y se registra el incremento en la fluorescencia a una excitación de 325 nanómetros y una emisión de 400 nanómetros, en un espectrofluorímetro de microplaca durante 20 minutos a intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhi ición de la actividad de catepsina D como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 4: Inhibición de la Liberación Celular del Péptido Amiloide 1-40. Las células de ovario de hámster chino se transfectan con el gen para la proteína precursora amiloide. Las células se aplican en una densidad de 8,000 células/ pozo, en una placa de microtitulación de 96 pozos, y se cultivan durante 24 horas en un medio de cultivo celular DMEM conteniendo suero fetal de becerro ai 10 por ciento. El compuesto de prueba se agrega a las células en diferentes concentraciones, y las células se cultivan durante 24 horas en la presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se recolectan, y se determina la concentración del péptido amiloide 1-40 utilizando un ELISA de emparedado. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la liberación del péptido amiloide como una función de la concentración del compuesto de prueba. En cuando menos una de las pruebas anteriormente indicadas, los agentes de la invención muestran actividad en concentraciones menores de 20 µ?. Los agentes de la invención, por consiguiente, son útiles, por ejemplo, para el tratamiento y/o la prevención de trastornos neurológicos y vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide, tales como las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, el Síndrome de Down, el deterioro de la memoria y cognoscitivo, demencia, neuropatías amiloideas, inflamación cerebral, trauma de nervios y de cerebro, amiloidosis vascular, o hemorragia cerebral con amiloidosis. Algunos de los agentes de la invención también inhiben la BACE-2 (la enzima 2 de disociación de APP del sitio beta) o la Catepsina D, homólogos cercanos de las aspartil-proteasas tipo pepsina, y de la beta-secretasa. Debido a la correlación de la expresión de BACE-2 y CathD con un potencial más tumorigénico y metastásico de células tumorales, estos inhibidores son útiles para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 2,000, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 miligramos de un agente de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. El agente de la invención se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones se pueden fabricar de una manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos de un agente de la invención. Los agentes de la invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente. La combinación farmacéutica puede estar en la forma de una forma de dosificación unitaria, en donde cada dosificación unitaria comprenderá una cantidad previamente determinada de los dos componentes, mezclados con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. De una manera alternativa, la combinación puede estar en la forma de un paquete que contenga a los dos componentes por separado, por ejemplo un paquete o dispositivo despachador adaptado para la administración concomitante o separada de los dos agentes activos, en donde estos agentes se arreglen por separado. Más aún, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualesquiera trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan.
Ejemplos Abreviaturas: ac. Acuoso. BOC Terbutoxi-carbonilo. CDC Cloroformo deuterado. conc. Concentrado. DBU Diazabiciclo-undeceno. DCM Dicloro-metano.
DIPEA Di-isopropil-etil-amina. DMPU ?,?'-dimetil-propilen-urea. d6-DMSO Sulfóxido de dimetilo deuterado. EDC.HCI Clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)-prop¡I]- carbodi-imida. ES Pulverización de electrones. Et20 Dietil-éter. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol. h Hora. HCI Ácido clorhídrico. HMDS 1,1,1, 3,3,3-hexametil-disilazano. HOBt Hidroxi-benzotriazol. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. LC Cromatografía de líquidos. LHMDS Hexametil-disilazida de litio. eCN Acetonitrilo. min Minuto. P.f, Punto de fusión. MS Espectroscopia de masas. PL-CHO Benzaldehído soportado por polímero (3 milimoles/gramo). PPTS Para-toluensulfonato de piridinio. Rf Factor de retención (cromatografía de capa delgada). rt Temperatura ambiente. TBME Terbutil-metil-éter. TFA Ácido trif luoro-acético. THF Tetrahidrof urano.
Ejemplo 1 : (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(3-metil-bencil-amino)-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. Una solución de 67 miligramos (0.2 milimoles) de 3(S),4,14(R)-trimetil-16(R/S)-oxiranil-1 ,4-diaza-ciclohexa-decano-2,5-diona en 92 miligramos (0.76 milimoles) de 3-metil-bencil-amina, se calienta a 65°C durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, y se agregan 961 miligramos de PL-CHO (2.88 milimoles) y 1 gota de ácido acético glacial, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se filtra, y el filtrado se evapora. La purificación del residuo mediante cromatografía de capa delgada de preparación o HPLC da un aceite castaño espeso. Rf: (Diclorometano/metanol/ácido acético = 90/9/1): 0.36. MS (El): [MH]+ = 460.0 El material de partida se puede preparar como se describe en seguida: a) (3S,14R)-3,4,14-trimetiI-16-oxiranil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona.
A una solución de 718 miligramos (1.91 milimoles) de (3S,14R)-16-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona en 3.8 mililitros de tetra-hidrofurano, se le agregan 2.3 mililitros de NaOH 1 M por goteo a 0°C, y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0°C. Se agrega agua, y la mezcla se extrae con dicloro-metano, las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de amonio saturado y salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan, para dar el producto como un aceite castaño (mezcla de diaestereómeros). Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.52 MS (El): [MH]+ = 339.3, [M N a]+ = 361.3 b) (3S,14R)-16-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-3,4,14-tr¡-metil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona. Una solución de 1.24 gramos (3.32 milimoles) de (E)-(3S, 14R)-16-(2-cloro-1 - h id roxi -et i l)-3 , 4 , 14-tri metil- 1 ,4-diaza-ciclohexadec-10-eno-2,5-diona en 33 mililitros de EtOH, se agita a temperatura ambiente en la presencia de 332 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se agrega más catalizador (332 miligramos), y se continúa la hidrogenación durante 4 horas. El catalizador se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5), y da el compuesto del título como una espuma castaña (mezcla de diaestereómeros) . Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.40 MS (LC/MS): [MH]+ = 375.0 / 377.0, [ Na]+ = 396.9 / 398.9 c) (E)-(3S,14R)-16-(2-cloro-1-hidroxi-et¡l)-3,4,14-tri-metil-1,4-diaza-ciclohexadec-10-eno-2,5-d¡ona. Una solución de 1.38 gramos (3.44 mllimoles) de {(S)-1-[(R)-1-(2-cloro-1-hidroxi-et(l)-3-metil-hept-6-enil-carbamoil]-et¡l}-metil-amida del ácido hept-6-enoico en 17 mililitros de diclorometano, se agrega por goteo dentro de una hora a una solución en reflujo de 146 miligramos de [1,3-bis-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-imidazolidinilideno)-dicloro-(fenil-metileno)-(triciclo-hexil-fosfina)-rutenio] (catalizador Grubbs II) en 340 mililitros de diclorometano. La mezcla se pone a reflujo durante una hora adicional, y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5), dando el producto deseado como una espuma castaña (mezcla de diaestereómeros). Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.39 d) {(S)-1-[(R)-1-(2-cloro-1-h¡droxi-etil)-3-met¡l-hept-6-enil-carbamoil]-etil}-metil-amida del ácido hept-6-enoico Una solución de 3.15 gramos (5 milimoles) de {(S)-1-[(R)-1-(2-cloro-acetil)-3-metil-hept-6-enil-carbamoil]-et¡]}- metil-amida del ácido hept-6-enoico en 110 mililitros de etanol, se agrega a una suspensión de 378 miligramos (10 milimoles) de borohidruro de sodio en 30 mililitros de etanol a -78°C. La temperatura se mantiene debajo de -75°C durante la adición, y la mezcla se agita durante una hora adicional. La reacción se apaga con 25 mililitros de HCI 1 a -78°C, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Después de la evaporación del etanol, y de la adición de 50 mililitros de HCI 1 , la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con HCI 1 M y una solución acuosa medio-saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 70/30 hasta 50/50), da el producto deseado como un aceite color café (mezcla de diaestereómeros). Rf: (Ciclohexano/EtOAc = 50/50): 0.30 S (LC/ S): [MH]+ = 400.9 / 402.9, [M N a]+ = 422.9 / 424.9 e) {(S)-1-[(R)-1-(2-cloro-acetil)-3-metil-hept-6-enil-carbam o i I] -eti I }-m et i I -am i d a del ácido hept-6-enoico. Una solución de 1.9 gramos (5.0 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-2-[(S)-2-(hept-6-enoil-metil-amino)-propionil-amino]-4-metil-oct-7-enoico en 37 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a -78°C, y se agregan 1.45 mililitros (20 milimoles) de cloro-yodo-metano. Se agrega por goteo una solución de LDA en t et ra h id rof u r a n o 1.57 M (15.9 mililitros, 25 milimoles), mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción debajo de -68°C, y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se apaga cuidadosamente con 7.46 mililitros de ácido acético glacial (130 milimoles), mientras que se mantiene la temperatura debajo de -65°C. Después de agitar durante 15 minutos a -78 °C. la mezcla se deja calentar a 0°C, y se agregan 75 mililitros de una solución acuosa medio-saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrae con TB E, se lava con bicarbonato de sodio 1 , sulfito de sodio 1 M , y agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El producto (mezcla de diaestereómeros) se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (CicIohexano/EtOAc = 50/50): 0.45 MS (LC/MS): [M N a]+ = 420.9 / 422.9 f) Metil-éster del ácido (R)-2-[(S)-2-(hept-6-enoíl-met¡l-amino)-prop¡onil-amino]-4-met¡l-oct-7-enoico. A una solución de 2.63 gramos (20.5 milimoles) de ácido 6-heptenoico y 4.12 gramos (26.1 milimoles) de HOBt en 100 mililitros de d i el orom eta n o a 0°C, se le agregan 4.29 gramos (22.37 milimoles) de EDC.HCI, seguidos después de 10 minutos por 5.04 gramos (18.64 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-4-metil-2-((S)-2-metil-amino-propionil-amino)- oct-7-enoico. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se agregan 186 mililitros de HCI 0.5 M, y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con diclorometano/etanol, 8:2, dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de potasio 1 M, agua, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 98/2) da el producto como un aceite castaño (mezcla de d i aestereóm e ros) . Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.73 MS (EI + ): [M Na]+ = 403.3 1 H-RM N (400 MHz, d6-DMSO): 8.09 - 8.00 (m, 1H), 5.83 -5.68 (m, 2H), 5.04 - 4.89 (m, 4H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.61 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.08 (m, 7H), 1.18 (d, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 3H). g) Metil-éster del ácido ( R ) -4 -m et M -2 -((S ) -2-m et i I -amino-propion¡l-amino)-oct-7-enoico. A una solución de 7.84 gramos (22.4 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(S)-1-((R)-1-ciano-3-metil-hept-6-enil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico en 67 mililitros de metanol, se le agregan lentamente 138 mililitros de una solución 6.5 M de HCI en Et20 (896 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfría con un baño de hielo, y se agrega agua. El pH de la mezcla de reacción se ajusta a un pH de 8 mediante la adición de 89.7 gramos (896 milimoles) de bicarbonato de potasio. La mezcla se extrae con diclorometano tres veces, las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El producto se obtiene como un aceite castaño (mezcla de diaestereómeros) , y se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.22 MS (El): [MH]+ = 271.0 1 H-RMN (400 MHz, d6-D SO, 2 diaestereómeros): 8.08 (d, 0.5H), 8.02 (d, 0.5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.62 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.19 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 2.11 - 1.89 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.12 (m, 4H), 1.10 (d, 1.5H), 1.08 (d, 1.5H), 0.88 (d, 1.5H), 0.84 (d, 1.5H). h) Terbutil-éster del ácido [(S)-1 -((R)-1 -cíano-3-metil-hept-6-enil-carbamoil)-etil]-metil-carbámico. A una solución de 5.01 gramos (24.64 milimoles) de BOC-N-metil-(L)-alanina y 4.95 gramos (31.36 milimoles) de HOBt en 100 mililitros de diclorometano a 0°C, se le agregan 5.15 gramos (26.88 milimoles) de EDC.HCI, seguidos después de 10 minutos por 3.41 gramos (22.4 milimoles) de (R)-2- amino-4-metil-oct-7-eno-nitrilo. Después de agitar durante 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfría a 0°C, se agregan 224 mililitros de HCI 0.5 , y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con diclorometano/metanol = 80/20 dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de potasio 1 M, agua, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan, para proporcionar el producto como un aceite amarillento (mezcla de diaestereómeros) , el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.66 MS (El): [MNa]+ = 360.4 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO, 2 diaestereómeros): 8.58 (d, 0.5H), 8.51 (d, 0.5H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (br m, 0.5H), 4.32 - 4.15 (br m, 0.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.14 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (br d, 3H), 0.89 (d, 1.5H), 0.85 (m, 1.5H). i) (R)-2-amino-4-metil-oct-7-eno-nitrilo. Una solución de 6.22 gramos (116.3 milimoles) de cloruro de amonio y 5.58 gramos (85.7 milimoles) de cianuro de sodio en 36.8 mililitros de hidróxido de amonio acuoso concentrado y 20 mililitros de metanol, se enfría a 0°C, y se burbujea amoníaco a través de la misma durante 10 minutos. Se agrega una solución de 7.34 gramos (52.6 milimoles) de (R)-3-metil-hept-6-enal en 50 mililitros de metanol a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El exceso de amoníaco se evapora, la mezcla se enfría a 0°C y se acidifica mediante la adición de 105 mililitros de HCI 0.5M. La mezcla se lava con dietil-éter dos veces, y las capas orgánicas combinadas se retro-lavan con 105 mililitros de HCI 0.5 M . Las capas acuosas ácidas se combinan, el pH se ajusta a 8 mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso 6 M, y se extraen con diclorometano dos veces. Las capas de diclorometano combinadas se retro-lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan, para dar el producto como un aceite color castaño (mezcla de diaestereómeros), el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Diclorometano/metanol = 98/2): 0.29 MS (El): [ H]+ = 153.1 1 H - R M N (400 MHz, d6-DMSO): 5.84 - 5.70 (m, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 5.67 (br d, 1 H), 2.24 (br s, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 3H). j) (R)-3-metil-hept-6.enal. A una solución de 9.06 gramos (52.6 milimoles) de (R)-7,7-dimetoxi-5-metil-hept-1 -eno) en 50 mililitros de cloroformo, se le agregan 26.3 mililitros de ácido trifluoro- acético/agua (1:1) a 0°C, y la mezcla se agita a 8°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C nuevamente, y el pH se ajusta a aproximadamente 8.5 mediante la adición de 15.5 gramos (184 milimoles) de bicarbonato de sodio. Después de la adición de agua, la mezcla se extrae con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El producto se obtiene como un aceite amarillo pálido volátil, y se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. 1 H - R N (400 MHz, CDCI3): 9.77 (t, 1H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 -2.01 (m, 3H), 1.52 - 1.29 (m, 2H), 0.99 (d, 3H). k) (R)-7,7-dimetoxi-5-metil-hept-1 -eno. A una suspensión de 1.96 gramos (5.5 milimoles) de bromuro de metil-trifenil-fosfonio en 5 mililitros de tetra-hidrofurano, se le agregan 617 miligramos (5.5 milimoles) de terbutóxido de potasio a 0°C. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C, y se agrega por goteo una solución de 1.59 gramos (5 milimoles) de (R)-6,6-dimetoxi-4-metil-hexanal en 2.5 mililitros de tetra-hidrofurano. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre 15 mililitros de agua helada, y se extrae con dietil-éter. Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio, y se evapora el solvente. El residuo se recupera en 10 mililitros de hexano, y se agita durante 30 minutos. El óxido de trifeni l-fosf ina precipitado se filtra, y el filtrado se vierte directamente sobre una columna de cromatografía. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano normal/dietil-éter, 95/5) da el producto como un aceite incoloro. Rf: (Hexano normal/dietil-éter = 70/30): 0.36 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.74 - 5.60 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.20 (1, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.05 -1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.19 -1.05 (m, 1 H), 0.79 (d, 3H).
I) (R)-6,6-dimetoxi-4-metil-hexanal. Una mezcla de 17.7 gramos (88.2 milimoles) de (R)-8,8-dimetoxi-2,6-dimetil-oct-2-eno y 3.7 gramos (44.1 mili-moles) de bicarbonato de sodio en 265 mililitros de dicloro-metano/metanol (4:1), se enfría a -78°C, y se burbujea ozono a través de la mezcla. Después de 1 hora 20 minutos, la solución amarilla pálida cambia a azul pálido, y se agregan 34.8 gramos (132 milimoles) de t r if e n i l-f o sf i n a a -78°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. El solvente se evapora, y el residuo se recupera en 176 mililitros de hexano, y se agita durante 30 minutos. El óxido de trifenil-fosfina precipitado se remueve mediante filtración, y se evapora el solvente. El producto se obtiene como un aceite amarillo pálido, y se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Hexano normal/dietil-éter = 70/30): 0.24 m) (R)-8,8-dimetoxi-2,6-dimetil-oct-2-eno. Una solución de 18.39 gramos (119.2 milimoles) de (R)-3,7-dimetil-oct-6-enal (R-citronelal), 30.1 mililitros (275 milimoles) de orto-formato de trimetilo, 315 miligramos (3.93 milimoles) de nitrato de amonio, y 180 miligramos (0.715 milimoles) de PPTS en 60 mililitros de metanol, se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se vierte sobre 300 mililitros de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con dietil-éter dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio, y se evapora el solvente. El producto se obtiene como un aceite amarillo pálido, y se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Hexano normal/dietil-éter = 90/10): 0.36 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.11 (t, 1H), 4.48 (t,1H), 3.30 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.69 -1.55 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 1H), 0.93 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar, utilizando 3-metoxi-bencil-amina, 2-piridin-4-il-etil-amina, 2-{3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amina, ó 3-isopropil-bencil-amina, en lugar de 3-metil-benc i l-amina: Ejemplo 1a: (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(3-metox¡-bencil-amino)-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-d iona. Mezcla de d i a e stereó m e ros . Rf: (Diclorometano/metanol, 95:5): 0.33 MS (LC/MS): [MH]+ = 476.0 Ejemplo 1b: (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(2-piridin-4-¡l-etil-amino)-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5 d i o n a . Mezcla de diaestereómeros. Rf: (Diclorometano/metanol/N H3 = 90:10:1): 0.25 MS (LC/MS): [MH]+ = 461.0 Ejem lo 1c: (3S,14R)-16-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil-amino]-1-hidrox¡-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona. Mezcla de diaestereómeros. Rf: (Diclorometano/metanol/N H3, 90:9:1): 0.30 MS (LC/MS): [MH]+ = 520.0 Ejemplo 1 d : (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(3-metil-bencil-amino)-etiI]-3,14-dimet¡l-1,4-diaza-c¡clo-hexadecano-2,5-diona. El compuesto del título se prepara de una manera similar al Ejemplo 1, utilizando Boc-N-(L)-alanina en lugar de Boc-N-metil-(L)-alan¡na en el paso h. Mezcla de diaestereómeros. LC (Atlantis dC-18, 19 x 100 milímetros, 5 µ?, 10 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (2 minutos), del 10 al 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (12 minutos), 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (3 minutos) 20 mililitros/minuto): 11.1 minutos. MS (LC/MS): [MH]+ = 446.3 Ejemplo 1 e: (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(3-metoxi-bencil-amino)-etiI]-3,14-dimet¡l-1,4-diaza-c¡clo-hexadecano-2,5-d i o n a . Mezcla de diaestereómeros. LC (Atlantis dC-18, 19 x 100 milímetros, 5 µ?, 10 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (2 minutos), del 10 al 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (12 minutos), 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (3 minutos) 20 mililitros/minuto): 3.8 minutos.
MS (LC/ S): [MH]+ = 462.3 Ejemplo 1f: (3S,14R)-16-[1-hidroxi-2-(3-isopropil-bencil- amino)-etil]-3,14-dimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5- diona. Mezcla de diaestereómeros. LC (Atlantis dC-18, 19 x 100 milímetros, 5 µ?, 10 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (2 minutos), del 10 al 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (12 minutos), 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (3 minutos) 20 mililitros/minuto): 11.9 minutos. MS (LC/MS): [MH]+ = 474.4 Ejemplo 1g: (3S,14R)-16-[1-hidrox¡-2-(2-piridin-4-il-et¡l-amino)-etil]-3,14-dimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona. Mezcla de diaestereómeros. LC (Atlantis dC-18, 19 x 100 milímetros, 5 µ?, 10 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (2 minutos), del 10 al 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (12 minutos), 100 por ciento de MeCN + 10 por ciento de H20 (3 minutos) 20 mililitros/minuto): 10.7 minutos. MS (LC/MS): [MH]+ = 447.3 Ejemplo 2: (3S,14R,16S)-16-[(1R)-1-h¡droxi-2-{3-iso- propU-bencil-amino)-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo- hexadecano-2,5-diona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 1, utilizando el diaestereómero puro de (3S , 14R , 16S)- 16-((S )-2-cl oro- 1 -h id roxi-etil)-3, 4, 14-trimetil-1 ,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-d¡ona, en lugar de la mezcla diaestereomérica de (3S , 14R)- 16-(2-cl oro- 1 -h id roxi-etil)-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona en el paso b, y en el último paso 3-isopropil-bencii-amina en lugar de 3-metil-bencil-amina con un procedimiento de procesamiento modificado: Una solución de 34 miligramos (0.1 milimoles) de 3(S),4,14(R)-trimetil-16(S)-(S)-oxiranil-1,4-diaza-ciclo-hexadecano-2,5-diona en 57 miligramos (0.38 milimoles) de 3-isopropil-benciI-amina, se calienta hasta 80°C durante 8 horas. El exceso de 3-isopropil-bencil-amina se remueve mediante la co-evaporación repetida con tolueno. La purificación del residuo mediante cromatografía de capa delgada de preparación o HPLC da un aceite incoloro espeso. Rf: (Diclorometano/metanol/NHs 14N = 90/9/1): 0.5 MS (El): [ H]+ = 488 1 H - R N (400 Hz, d6-DMSO, conformador mayor): 8.90 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 4H), 5.58 (br s, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.10 (br t, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.11 (m, 23H), 1.04 (d, 3H), 0.74 (d, 3H).
El material de partida se puede preparar como se describe en seguida: a) {(S)-1-[(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-3-m eti I -h ept-6-en i I -ca rbamo i I] -eti l}-m et i I -am id a del ácido hept-6-enoico. A una solución helada de 141 miligramos (1.1 mili-moles) de ácido hept-6-enoico, 221 miligramos (1.1 mili-moles) de HOBt.H20, 230 miligramos (1.2 milimoles) de EDC. HCI, y 327 miligramos (1.0 milimoles) de clorhidrato de {1(S)-[1(S)-(2-cloro-1(S)-hidroxi-et¡l)-3(R)-metil-hept-6-enil-carbamoil]-etil}-metil-am¡no en 12 mililitros de diciorometano, se le agregan 0.172 mililitros (1.0 milimoles) de DIPEA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de enfriarse con hielo, se agregan 10 mililitros de HCI 0.5 M, y se separan las capas. La capa orgánica se lava con bicarbonato de potasio 1 , agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclonexano/EtOAc, 70/30), y da el producto como un sólido amarillo. Rf: (Ciclonexano/EtOAc = 60/40): 0.24 S (El-): 399 [M H]~ 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO, rotámero mayor): 7.31 (d, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 5H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.57 - 1.12 (m, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.79 (d, 3H). b) Clorhidrato de {1 (S)-[1 (S)-(2-cloro-1 (S)-hidroxi-etil)-3(R)-metil-hept-6-enil-carbamo¡I]-et¡I}-metil-amino. Una solución de 814 miligramos (2.08 milimoles) de terbuti l-éster del ácido { 1 (S ) - [ 1 ( S ) - (2- el oro- 1 ( S ) - ni d roxi-eti I ) -3(R)-metil-hept-6-enil-carbamoil]-etil}-metil-carbámico en 4 mililitros de diclorometano, se enfría a 0°C, y se agregan 6.3 mililitros de HCI 5 M en Et20 (31.3 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evapora para dar el producto como un polvo castaño pálido, el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (CicIohexano/EtOAc = 60/40): 0.0 MS (EI + ): 291 [MH] + H - R M N (400 MHz, d6-DMSO): 8.97 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 5.83 - 5.71 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 - 1.17 (m, 5H), 1.38 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
Terbutil-éster del ácido {1 (S)-[1 (S)-(2-cloro-1 (S)-C> hidrox¡-etiI)-3(R)-metil-hept-6-enil-carbamo¡l]-etil}-met¡l- carbám ico. A una solución helada de 519 miligramos (2.55 milimoles) de Boc-N-metil-(L)-alanina, 513 miligramos (3.25 milimoles) de HOBt.H20, 534 miligramos (2.78 milimoles) de EDC.HCI, y 566 miligramos (2.32 milimoles) de clorhidrato de 1 (S)-(2-cloro- 1 (S)-hidroxi-etil)-3(R)-metil-hept-6-enilo en 12 mililitros de diclorometano, se le agregan 0.399 mililitros (2.32 milimoles) de DIPEA. La mezcla se agita a temperatura am iente durante 17 horas. Después de enfriarse con un baño de hielo, se agregan 23 mililitros de HCI 0.5 M, y se separan las capas. La capa orgánica se lava con bicarbonato de potasio 1 M, agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 70/30), y da el producto como un aceite amarillo. Rf: (Ciclohexano/EtOAc = 60/40): 0.39 S (El-): 389 [MH]" 1 H - R M N (400 MHz, d6-DMSO): 7.43 (br, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 2H), 4.44 (br, 1H), 3.83 -3.74 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.50 - 1.13 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 0.79 (d, 3H). d) Clorhidrato de 1 (S )-(2-clo ro -1 (S )-h i d roxi -eti I) - 3(R)-metil-hept-6-enil-amino. Una solución de 709 miligramos (2.32 milimoles) de terbutil-éster del ácido [1 (S)-(2-cloro- 1 (S)-hidroxi-etil)-3(R)- metil-hept-6-enil]-carbámico en 5 mililitros de diclorometano, se enfría a 0°C, y se agregan 7.0 mililitros de HCI 5 en Et20 (35 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evapora para dar el producto como un polvo castaño pálido, el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (CicIohexano/EtOAc = 80/20): 0.0 MS (LC/MS): 205.9 [MH] + e) Terbutil-éster del ácido [1 (S )-(2-c lo ro-1 (S ) -hidroxi-etil)-3(R)-metil-hept-6-enil]-carbámico. Una solución de 224 miligramos (5.91 milimoles) de borohidruro de sodio en 65 mililitros de etanol, se enfría a -78°C, se agrega por goteo una solución de 1.41 gramos (2.96 milimoles) de terbutil-éster del ácido [1 (S)-(2-cloro-acetil)-3(R)-metil-hept-6-enil]-carbámico en 18 mililitros de etanol, manteniendo la temperatura interna debajo de -75°C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 17 horas. La mezcla se enfría a -78°C, y se agregan por goteo 14.8 mililitros de HCI 1 M . El etanol se evapora, y el residuo se recupera en HCI 1 M y EtOAc, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 80/20), y da el producto como un sólido amorfo color café pálido. Rf: (CicIohexano/EtOAc = 80/20): 0.25 MS (El-): 304 [MH]" H - R M N (400 MHz, d6-DMSO): 6.57 (d, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1 H), 5.21 (d, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.50 -3.38 (m, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.53 - 1.15 (m, 5H), 1.38 (S, 9H), 0.82 (d, 3H). f) Terbuti l-éster del ácido [1 (S)-(2-cloro-acetil)- 3(R)-metil-hept-6-enil]-carbámico. Una solución de 844 miligramos (2.96 milimoles) de metil-éster del ácido 2(S)-terbutoxi-carbonil-amino-4(R)-metil-oct-7-enoico en 30 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a -78°C, y se agregan 0.86 mililitros (11.8 milimoles) de cloro-yodo-metano. Se agrega por goteo una solución de L DA en tetrahidrofurano 1.59 M (9.3 mililitros, 14.8 m i I i -moles), mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene debajo de -75°C, y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. La reacción se apaga cuidadosamente con 4.41 mililitros (76.89 milimoles) de ácido acético glacial, mientras que la temperatura se mantiene debajo de -65°C. Después de agitar durante 15 minutos a -78°C, la mezcla se deja calentar a 0°C, y se agregan 44 mililitros de una solución acuosa medio-saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrae con TBME, la capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio 1 M y sulfito de sodio 1 M, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El producto se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (CicIohexano/EtOAc = 80/20): 0.44 MS (LC/MS): [M N a]+ = 325.9 g) Metil-éster del ácido 2 ( S ) -te r b u to x i -c a r b o n i I -amino-4(R)-metil-oct-7-eno¡co. A una solución helada de 1.15 gramos (4.25 mili-moles) de ácido 2(S)-terbutoxi-carbonil-amino-4(R)-metil-oct-7-enoico en 5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 850 miligramos (8.49 milimoles) de bicarbonato de potasio, y 0.422 mililitros (6.79 milimoles) de Mel. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregan tolueno y agua a la mezcla, se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con to I ueno/isopropanol (85/15) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio acuoso medio-saturado, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 90/10), y da el producto como un aceite incoloro. Rf: (Ciclohexano/EtOAc = 80/20): 0.39 [a]D25 +3.06° (c = 1.09, CHCI3). MS (El): [MH]+ = 286, [M Na]+ = 308 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7.19 (d, 1 H), 5.82 - 5.70 (m, 1 H), 5.03 - 4.89 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 1 H), 0.83 (d, 3H). h) Ácido 2(S)-terbutoxi-carboniI-amino-4(R)-metil-oct-7-enoico. Una solución de 11.3 gramos de ácido 2(S)-amino~ 4(R)-metiI-oct-7-enoico liofilizado (incluye sales de fosfato) en 113 mililitros de agua y 23 mililitros de tetrahid rof urano, se enfría a 0°C, y se agregan 1.04 gramos (9.825 milimoles) de carbonato de sodio y 1.61 gramos (7.369 milimoles) de Boc20. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 19 horas. Después de enfriarse con un baño de hielo, la mezcla se acidifica mediante la adición de 162 mililitros de HCI 0.5 M. La mezcla se extrae con EtOAc dos veces, las capas de EtOAc combinadas se lavan con cloruro de sodio acuoso medio-saturado, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan, para dar el producto como un aceite color rosado, el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Diclorometano/metanol = 95/5): 0.26 MS (LC/MS): [M H]" = 270.1 i) Ácido 2(S)-ami'no-4(R)-metM-oct-7-enoico. El pH de la fase acuosa restante se reajusta a un pH de 8, y se agregan CoCI3 x 6H20 (5 miligramos, 0.021 milimoles), y 125 miligramos de acilasa Amano (ACV12502). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC indica una conversión completa. La mezcla se liofiliza, y el residuo sólido se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Se obtienen los datos analíticos a partir de las muestras analíticas: Rf: (Acetonitrilo/etanol/agua/ácido acético = 70/20/5/5): 0.41 [cc]D20 +2.05° (c = 0.95, HCI 1 M). MS (El): [ H]+ = 172. j) Ácido 2(S)-acetil-amino-4(R)-metil-oct-7-enoico. A 11.26 gramos (49.54 milimoles) de metil-éster del ácido (R)-2-acetil-amino-4-metil-oct-7-enoico en 75 mililitros (33 milimoles) de regulador de fosfato, pH de 7.5, se les agregan 200 microlitros de Alcalasa 2,5 L (Novo Nordisk PMN04666). Bajo agitación continua a temperatura ambiente, el pH de la mezcla se mantiene constante mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 1 M a partir de una probeta automática. Después de 3 horas, la conversión alcanza aproximadamente el 50 por ciento. El pH se ajusta a 8.0, y la mezcla se extrae con diclorometano (50 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, y el solvente se remueve bajo presión reducida, produciendo el metil-éster diaestereomérico indeseado. El ácido restante en la solución acuosa se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Se obtienen los datos analíticos a partir de las muestras analíticas: Ácido : Rf: (Acetonitrilo/etanol/agua/ácido acético = 70/20/5/5): 0.68 [a]D20 -5.19° (c = 0.924, metanol). MS (El): [ H]+ = 214. 1 H - R M N (400 MHz, d6-D SO): 8.25 (d, 1H), 6.05 - 5.93 (m, 1 H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1 H), 1.03 (d, 3H).
Metil-éster: LC (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 milímetros, hexano/etanol, 95/5, 1 mililitro/minuto): 9.01 minutos. H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8.20 (d, 1H), 5.65 - 5.75 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1 H), 3.55 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.8 - 2.0 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 - 1.45 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 0.8 (d, 3H). k) Metil-éster del ácido (R)-2-acetil-amino-4-metil-oct-7-enoico.
Una solución de 4.92 gramos (25.0 milimoles) de N- ((R)- 1 -ci a n ?-3-m et i I- hept-6-en i l)-acetam id a en 75 mililitros de metanol, se enfría a 0°C, se agregan 150 mililitros de HCl 5 en Et20, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriarse con hielo, se agregan 350 mililitros de agua, y la mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de potasio 1 M y agua, se secan con sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/EtO Ac, 70/30 hasta 60/40), y da el producto como un aceite amarillento (mezcla de diaestereómeros). Rf: (CicIohexano/EtOAc = 60/40): 0.16 MS (El): [MH]+ = 228 1 H - R (400 MHz, d6-DMSO, 2 diaestereómeros): 8.21 (d, 0.5H), 8.18 (d, 0.5H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.53 -1.08 (m, 4H), 0.88 (d, 1.5H), 0.82 (d, 1.5H).
I) N-((R)-1-ciano-3-metil-hept-6-enil)-acetamida. A una solución de 3.81 gramos (25.0 milimoles) de (R)-2-amino-4-metiI-oct-7-eno-nitrilo (paso i, Ejemplo 1), y 6.45 mililitros (37.5 milimoles) de DIPEA en 50 mililitros de diclorometano a 0°C, se le agregan por goteo 2.31 mililitros (32.5 milimoles) de cloruro de acetilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriarse con hielo, la mezcla se apaga con una solución acuosa medio-saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con diclorometano, el extracto se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el producto como un aceite castaño (mezcla de d i aeste reó m e ros) , el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Rf: (Diclorometano/metanol = 98/2): 0.21 MS (LC/MS): [MH]+ = 195.0 Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar, utilizando 3-ciclopropil-bencil-amina, C-(5-bromo-piridin-3-il)-metil-amina, C-(5-ciclo-propil-piridin-3-il)-metil-amina, C-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-metil-amina, 6-isopropil-2,2-dimetil-croman-4(R/S)-ilamina, 3-terbutil-bencil-amina, ó 3-(2,2-dimetil-propil)-bencil-amina, en lugar de 3-isopropil-bencil-amina: Ejemplo 2a: (3S,14R,16S)-16-[(1R)-2-(3-ciclopro ¡l-bencil-amino)-1-hidroxi-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. Rf: (Tolueno/etanol/NHj = 90/9.9/0.1): 0.24 MS (El): [MH]+ = 486.
Ejemplo 2b: (3S,14R,16S)-16-{(1R)-2-[(5-bromo-pir¡din-3- ilmetil)-amino]-1-hidroxi-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza- ciclohexadecano-2,5-diona. Rf: (Diclorometano/metanol/N H3 = 90/9/1): 0.40 MS (El): [ H]+ = 527.
Ejemplo 2c: (3S,14R,16S)-16-{(1R)-2-[(5-ciclopropil-piridin-3-ilmetil)-amino]-1- idrox¡-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. Rf: (Tolueno/etanol/NHs = 90/9.9/0.1): 0.16 MS (El): [ H]+ = 487.
Ejemplo 2d: (3S,14R,16S)-16-{(1R)-2-[(2-ciclopro il-pirid¡n-4-ilmetiI)-amino]-1-hidroxi-etil}-3,4,14-trimet¡l-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. Rf: (Diclorometano/metanol = 90/10): 0.34 MS (El): [MH]+ = 487.
Ejemplo 2o: (3S,14R,16S)-16-[(1R)-2-(2,2-dimetil-6-isopropil-croman-4-ilamino)-1-h¡droxi-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. Rf: (Diclorometano/metanol/NHs = 90/2.7/0.3): 0.17 MS (El): [MH]+ = 558.
Ejemplo 2f: (3S , 14R, 16S) -16-[( 1 R)-2-(3-terb u t ¡ I -ben c¡ I - amino)-1-hidroxi-etil]-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-ciclo- hexadecano-2,5-diona. Rf: (Diclorometano/metanol = 90/10): 0.37 S (EI): [ H]+ = 502.
Ejemplo 2a: (3S,14R,16S)-16-{(1R)-2-[3-(2,2-d¡metil-propil)-bencil-amino]-1-hidroxi-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-cic!ohexadecano-2,5-diona. Rf: (Diclorometano/metanol = 90/10): 0.41 MS (El): [MH]+ = 516.5.
Ejemplo 2h: (3S,15R,17S)-17-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-isopropil-bencil-amino)-etil]-3,4,15-trimetil-1,4-diaza-cicloheptadecano-2,5-diona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando ácido oct-7-enoico en el paso a, en lugar del ácido hept-6-enoico. Rf: (Diclorometano/metanol = 90/10): 0.34 MS (El): [MH]+ = 502.
Ejemplo 2i: {6S,9S,11R)-9-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-isopropil-benc¡I-amino)-etil]-5,6,11-trimetil-1-oxa-5,8-diaza-ciclohexadecano-4,7-d¡ona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando ácido 3-aliloxi- propiónico en el paso a, en luga r del ácido hept-6-enoico. Rf: (Diclorometano/metanol/NH3 = 90/9/1): 0.46 S (El): [MH]+ = 490.
Ejemplo 2 i: (3S,8S,14R,16S)-16-[(1R)-1-hidroxi-2-(3- isoprop¡I-bencil-amino)-etil]-3,4,8,14-tetrametil-1,4-diaza-ciclohexadecano-2,5-diona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando ácido 4(R)-metil-hept-6-enoico (Ácido Ib) en el paso a, en lugar del ácido hept-6-enoico. Rf: (Diclorometano/metanol = 90/10): 0.43 MS (El): [MH]+ = 502.5 Ejemplo 3: (3S,6S,8R)-6-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-isoprop¡l-bencil-amino)-etíl]-3,8-dimetil-1,1-d¡oxo-1lambda*6*-t¡a-5-aza-ciclohexadecan-4-ona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando el ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico (Ácido lia) en el paso c en lugar de BOC-N-metil-(L)-alanina, seguido por el procedimiento usual para la metátesis de cierre de anillo y posteriormente. Rf: (Diclorometano/metanol/NHs 14N = 90/9/1): 0.45 MS (El): [MH]+ = 509.
El siguiente compuesto se puede obtener mediante un procedimiento similar, utilizando en lugar del ácido 3- (hex-5-eno-1 -sulfonil)-2(S)-metil-propiónico en el Ejemplo 3, el ácido 2(S)-metil-3-(pent-4-eno-1 -sulf onil)-prop¡ónico (Ácido llb): Ejemplo 3a: (3S,6S,8R)-6-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-isopropil-bencil-amino)-etil]-3,8-dimetil-1,1-d¡oxo-1lambda*6*-tia-5-aza-ciclopentadecan-4-ona. Rf: (Diclorometano/metanol/Et3N = 94/5/1): 0.90 MS (LC/MS): [MH]+ = 495; [M N a]+ = 517.
Ejemplo 4; (4S,6R)-12-etil-4-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-iso-propil-bencil-amino)-etil]-6-metil-3,12-diaza-biciclo- [12.3.1]-octadeca-1(17),14(18),15-trieno-2,13-diona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando el ácido N-alil-N-etil-isoftalámico (Ácido Illa) en el paso c, en lugar de BOC-N-metil-(L)-aIanina, seguido por el procedimiento usual para la metátesis de cierre de anillo y posteriormente. Rf: (Diclorometano/metanol = 5/1): 0.56 MS (LC-MS): [MH]+ = 508; [M Na]+ = 530.
Ejemplo 5: (9R,11S)-11-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-isopropil-bencil-amino)-etil]-9,16-dimetil-2,12,17-triaza-biciclo- [12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-13-ona. El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 2, utilizando el ácido 2-but-3-enil-amino-6-metil-isonicotínico (Ácido Illa) en el paso c, en lugar de Boc-N-metil-(L)-alanina, seguido por el procedimiento usual para la metátesis de cierre de anillo y posteriormente. Rf: (Diclorometano/metanol = 5/1): 0.4 MS (LC-MS): [MH]+ = 481. 1 H - R M N (400 MHz, D3COD): 7.30 - 7.17 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.60 -1.20 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.98 (d, 3H).
Ejemplo 6: Te r b u t i I -és t er del ácido [ ( 3 S , 6S , 14R, 16S) -16 -((1S,3R)-3-butil-carbamoil-1-hidroxi-butil)-3,14-d¡metil-2,5-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-6-il]-carbámico. Una solución de 199 miligramos (0.35 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(3 S , 6 S , 14R , 16S)- 16-( (1 S , 3R)-3-butil-carbamoil-1-hidrox¡-butil)-3,14-dimetil-2,5-dioxo-1 ,4-diaza-ciclohexadec-10-en-6-il]-carbámico en 10 mililitros de tetrahidrof urano y 10 mililitros de EtOH, se agita en la presencia de 20 miligramos de Pd-C al 10 por ciento bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtra sobre un cojín de Celite, y se evapora el solvente. Esto produce el compuesto del título como un polvo blanco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.28 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 591.4.
El material de partida se puede preparar como se describe en seguida: a) Terbutil-éster del ácido [(3S , 6S , 14R, 16S ) -16-(( 1 S , 3R)-3-butil-carbamo¡l-1-h¡droxi-butil)-3,14-dimetil-2,5- dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-10-en-6-¡l]-carbám¡co. Una solución de 183 miligramos (0.37 milimoles) de terbutil-éster del ácido [ (3S , 6S , 14R , 16S)-3 , 14-di m eti i- 16-_((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrah¡dro-furan-2-il)-2,5-d¡oxo-1,4-diaza-ciclohexadec-10- e n- i I ]- ca rbá m i co en 1.5 mililitros de butil-amina, se calienta a 65°C bajo nitrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se recupera en tolueno y se evapora a sequedad, para dar el compuesto del título. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.00 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 589.4. b) Terbutil-éster del ácido [( 3S , 6 S , 14R , 16S )-3, 14-dimetil-16-((2S,4R)-4-metiI-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-2,5-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-10-en-6-il]-carbámico.
A una solución en reflujo de 6 miligramos de dicloruro de triciclo-hexil-fosf¡na-[2,3-bis-(2,4,6-tr¡metil- fenil)-4,5-dihidro-imidazol-2-ilideno][bencilidino]-rutenio(IV) (catalizador "Grubbs 2") en 300 mililitros de diclorometano, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregan lentamente 210 miligramos (0.402 milimoles) de te rb uti l-éster del ácido ((S)-1-{(S)-1 -[(1 S,3R)-3-metil-1 -((2S,4R)-4-metiI-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-hept-6-enil-carbamoil]-etil-carbamoil}-hex-5-enil)-carbámico en 50 mililitros de diclorometano desgasificado. Después de 3 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se apaga con 0.05 mililitros de butil-vinil-éter, se agita con 200 miligramos de carbón activado, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1), para dar el producto (mezcla de isómeros de doble enlace). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.19 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 516.4. c) Terbutil-éster del ácido ( (S )- 1 -{(S ) -1 - [( 1 S , 3R) -3 -metil-1-((2S,4R)-4-metiI-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept- 6-enil-carbamoil]-etil-carbamoil}-hex-5-enil)-carbámico. Una solución de 194 miligramos (0.489 milimoles) de terbutil-éster del ácido {(S )- 1 -[ ( 1 S , 3R)-3-m et¡ I- 1 - ((2 S , 4 R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil-carbamo¡l]- etilj-carbámico en 2 mililitros de HCI 4N en dioxano, se mantiene durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego se concentra al vacío. El residuo se recupera en 3 mililitros de diclorometano, y se trata con 187 miligramos (0.734 mili-moles) de ácido (2S)-terbutoxicarbonil-2-amino-6-heptenoico, 79 miligramos (0.516 milimoles) de HOBt.H20, 140 miligramos (0.734 milimoles) de EDC.HCI, y 0.27 mililitros (1.95 mili-moles) de Et3N. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava sucesivamente con agua, ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, NaHC03 acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La evaporación de la mezcla y la cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:2 y 1:1) dan el producto. LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.94 minutos; M S (ES) [ M N a]+ = 544.4. d) Terbutil-éster del ácido {(S )-1 -[(1 S , 3R)-3 -m etil -1 - ((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil-carbamoil]-et¡l}-carbámico. Una solución de 1.0 gramo (3.08 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetra-hidro-f uran-2-il)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de d ¡aestereómeros) en 6 mililitros de HCI 4N en dioxano, se mantiene durante 3 horas a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo se recupera en 10 mililitros de diclorometano, y se trata con 582 miligramos (3.08 mili- moles) de Boc-Ala-OH, 499 miligramos (3.26 milimoles) de HOBt.H20, 882 miligramos (4.62 milimoles) de EDC.HCI, y 1.72 mililitros (12.3 milimoles) de Et3N, y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava sucesivamente con agua, ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, NaHC03 acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La evaporación de la mezcla y la cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:7, 1:6, y 1:3), dan el d iaeste reóm e ro que se eluye más rápidamente, y luego el terbutil-éster del ácido {(S)-1-[(1S,3R)-3-metil-1-((2S, 4 R)-4-metil-5-oxo-tet rali idro-furan-2-il)-hept-6-enil-carbamoil]-etil}-carbám ico como un aceite incoloro. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.29 minutos; M S (ES) [ M N a]+ = 419.4. e) Terbutil-éster del ácido [( R ) -3-m et i I -1 -(4-m et i I-5 -oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereomeros). A -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 3.8 gramos (12.2 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereomeros) y 2.2 mililitros (18.3 milimoles) de D PU en 50 mililitros de tetrahidrofurano, se trata con 67.8 mililitros (25.6 milimoles) de una solución 0.41M de LHMDS en tetrahidrofurano. Después de 50 minutos, se agregan 1.30 mililitros (20.7 milimoles) de yoduro de metilo en una porción. Luego, después de 45 minutos, la reacción se apaga con 4.56 mililitros (61 milimoles) de ácido propiónico, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, NaHC03 acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La evaporación de la mezcla y la cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:6) da el producto como un aceite incoloro que se solidifica al reposar. LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.04 minutos; S (ES) [MNa]+ = 348.2. f) Terbutil-éster del ácido [( R ) -3 -m et i I - 1 -( 5 -o xo -tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereomeros). Una solución de 10.18 gramos (30 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(R)-3,7-dimetil-1-(5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-oct-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereomeros) en 300 mililitros de diclorometano y 100 mililitros de MeOH, se enfría a -75°C. Después de la adición de 1.26 gramos (15 milimoles) de NaHC03, se pasa una corriente de 03 en 02 a través de la mezcla agitada, hasta que persiste un color azul. El exceso de ozono se remueve inundando con 02. Después de la adición de 9.44 gramos (36 milimoles) de trifenil- fosfina, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas. La mezcla se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1 :1) da el aldehido contaminado con óxido de trifenil-fosfina al 20 por ciento. Una suspensión de 11.8 gramos (33 mili-moles) de bromuro de m et i l-t rif e n i I -f osf o n i o y 3.36 gramos (30 milimoles) de tBuOK en 150 mililitros de tolueno, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfría con un baño de hielo, y se trata con una solución del aldehido anteriormente mencionado en 70 mililitros de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la mezcla se apaga con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:5) da el producto como un aceite en solidificación (mezcla). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.73 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 334.2. g) Terbuti l-éster del ácido [(R)-3,7-dimetií-1-(5-oxo-tetrah¡dro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros). Una solución de 20.2 gramos (60 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(R)-3,7-dimetil-1-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros) en 200 mililitros de tetrahidrofurano, se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de 2 gramos de níquel de Raney. Cuando cesa la recuperación de hidrógeno, la mezcla de reacción se filtra cuidadosamente (¡el níquel de Raney es pirofórico!) por medio de un cojín de Celite. La evaporación del solvente da el producto como un aceite incoloro. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.24 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 362. h) Terbutil-éster del ácido [(1 S,3R)-3,7-dimetil-1 - ((S)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico y terbutil-éster del ácido [(1 R,3R)-3,7-dimetil-1 -((R)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámíco (mezcla). Una solución de 20.67 gramos (128 milimoles) de HMDS en 200 mililitros de tetrahidrofurano seco, se enfría a -70°C, y se agregan por goteo 80 mililitros de una solución 1.6 M de BuLi en hexano (128 milimoles). Después de 10 minutos, se agrega por goteo una solución de 10.75 gramos (128 milimoles) de 5H-furan-2-ona en 5 mililitros de tetra- hidrofurano seco. Después de la adición, la mezcla se calienta a -40°C para prevenir la formación de un precipitado, y se agrega por medio de una cánula a una solución agitada de 50.1 gramos (122 milimoles) de ter util-éster del ácido [(R)-3,7-dimetiI-1-(toluen-4-sulfonil)-oct-6-enil]-carbámico en 300 mililitros de tetrahidrof urano a -70°C. Después de agitar la mezcla a esta temperatura durante 1 hora, la mezcla se vierte directamente en una mezcla agitada de 500 mililitros de agua y 500 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:5), para dar una mezcla de los productos como un aceite incoloro que se solidifica al reposar. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 65 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.99 minutos; M S (ES) [MNa]+ = 360.2. i) Terbutil-éster del ácido [(R)-3,7-dimetil-1 - (toluen-4-sulfon¡l)-oct-6-enil]-carbámico. Una mezcla de 21.34 gramos (131.4 milimoles) de R-( + )-Citronelal, 14.63 gramos (125 milimoles) de terbutil-éster del ácido carbámico, 24.6 gramos (138 milimoles) de 4-metil-bencen-sulfinato de sodio, y 7.5 mililitros (200 mili- moles) de ácido fórmico en 100 mililitros de aceto n itril o , se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluye con 300 mililitros de EtOAc y 300 mililitros de agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5 por ciento, y cuatro veces con agua. Después de la adición de 5 mililitros de EtOH, la solución se concentra al vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro que se solidifica al reposar. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.85 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 432.2.
Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar: Ejemplo Ga: (2R,4S)-N-butil-4-((2S,5S,7R)-2,7-dimetil-3,15-dioxo-1,4-diaza-ciclopentadec-5-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram ida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido hex-5-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2- a m i n o-6- he pt e n o i co en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.32 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 462.4.
Ejemplo 6b: (2R,4S)-N-butil-4-((2S,5S,7R)-2,7-dimetil-3,16-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-5-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido hept-6-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutox¡-carbonil-2-amino-6-hepteno¡co en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.58 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 476.4.
Ejemplo 6c: (2R,4S)-N-butil-4-((2S,5S,7R)-2,7-dimetil-3,17-dioxo-1,4-diaza-cicloheptadec-5-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram ida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido oct-7-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.05 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 490.4.
Ejemplo 6d: Terbutil-éster del ácido (3S , 6S , 12R, 14S)-14- ((1S,3R)-3-butil-carbamoil-1-h¡droxi-butil)-3,12-dimetil-2,5- dioxo-1,4-diaza-ciclotetradec-6-il]-carbámico. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-pent-4-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.70 minutos; MS (ES) [ M N a] + = 563.4.
Ejemplo 6e: (2R,4S)-N-butil-4-((2S,5S,7R)-2,7-dimet¡l-3,14-d¡oxo-1,4-d¡aza-ciclotetradec-5-il)-4-hidroxi-2-metil-but ira mida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido pent-4-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutox¡-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.02 minutos; MS (ES) [ Na]+ = 448.4.
Ejemplo 6f: (2R,4S)-N-butil-4-((6S,9S,11R)-6,11-dimetil- 4,7-dioxo-1-oxa-5,8-diaza-ciclohexadec-9-M)-4-hidroxi-2-metil-butiramida.
El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido 3-aliloxi-propiónico en lugar del ácido (2S)-terbutox¡-carbon¡I-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)); 3.92 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 478.4.
Ejemplo 6o: (2R,4S)-N-butil-4-((5S,8S,10R)-5,10-dimetiI-3,6-dioxo-1-oxa-4,7-d¡aza-ciclopentadec-8-il)-4-hidroxi-2-m e t i I - b u t i r a m i d a . El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido aliloxi-acético en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.11 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 464.4.
Ejemplo 6h: (2R,4S)-N-butiI-4-((5S,8S,10R)-5,10-dimetil- 3,6-dioxo-1-oxa-4,7-díaza-ciclohexadec-8-il)-4-hidrox¡-2-metil-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido but-3-eniloxi-acético en lugar del ácido (2S)-terbutoxi- carbonil-2-amino-5-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.44 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 478.4.
Ejemplo 6i: (2R,4S)-N-but¡l-4-((3S,14R,16S)-3,14-d¡metil-2,5-d¡oxo-1,4,8-triaza-ciclohexadec-16-il)-4-hidroxi-2-m et i I -b u t i ra m i d a . El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza ácido 3-(aIil-benciloxi-carbonil-amino)-prop¡ónico (Ácido la) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso d. El grupo protector de cbz se remueve en el último paso de hidrogenación. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.85 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 477.4.
Ejemplo 6i: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-met¡l-4- ((2S,5S,7R)-1,2,7-trimetil-3,15-dioxo-1,4-diaza-ciclopentadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido hex-5-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi- carbonil-2-am ino-5-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.58 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 476.4.
Ejemplo 6k: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4- ((2S,5S,7R)-1,2,7-trimetil-3,16-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido hept-6-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-am ino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.09 minutos; MS (ES) [MH]+ = 468.4, [M Na] + = 490.4.
Ejemplo 61: (2R,4S)-N-butil-4-hidrox¡-2-metil-4- ((2S,5S,7R)-1,2,7-trimetil-3,17-dioxo-1,4-diaza-cicloheptadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L- B oc- a I a n i n a en el paso d, y ácido oct-7-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi- carbonil-2-am¡no-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.42 minutos; MS (ES) [MH]+ = 482.4, [M N a] + = 504.4.
Ejemplo 6 m : (2R,4S)-N-butil-4-h¡droxi-2-metil-4-((5S ,8S,10R) -4,5,10-trimet¡ 1-3,6 -dioxo-1-oxa-4, 7-d iaza-c¡clohexadec-8-il)-but¡ramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido but-3-en¡ I oxi-acéti co en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, de! 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.48 minutos; MS (ES) [MH]+ = 470.4, [M N a] + = 492.4.
Ejemplo 6n: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((2S,5S,7R,13S)-1 ,2,7,13-tetramet i 1-3,16 -dioxo-1 ,4-d iaza-ciclohexadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (R)-4-metil-hept-6-enoico (Ácido Ib) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.44 minutos; S (ES) [MH]+ = 482.4, [MNa] + = 504.4.
Ejemplo 6o : (2R,4S)-N«butil-4-hidroxi-2-metil-4-((2S,5S,7 , 13R)-1 ,2,7,13 -tet ra m et i I - 3 , 16-d¡oxo-1 ,4-d¡aza-ciclohexadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (S)-4-metil-hept-6-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.52 minutos; MS (ES) [ H]+ = 482.4, [MNa] = 504.4.
Ejemplo 6p: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((2S,5S,7R,14R)-1 ,2,7,14-tetramet i 1-3,16-dioxo-1 ,4-d iaza-ciclohexadec-5-il)-butiramida. El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (R)-3-metil-hept-6-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carboniI-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.57 minutos; MS (ES) [MH]+ = 482.4, [M Na] + = 504.4.
Ejemplo 6q ; (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((5S,8S,10R)-4,5,10,15-tetrametil-3,6-d¡oxo-1-oxa-4,7-diaza-ciclohexadec-8-il)-butiramida (mezcla de diaestereómeros). El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (2-metil-but-3-eniloxi)-acético (Ácido le) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6- eptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.93 minutos; MS (ES) [MH]+ = 484.4, [M N a] + = 506.4.
Ejemplo 6r: (2R,4S)-N-butil-4-((5S,8S,10R)-16-etil-4,5l10- trimetiI-3,6-dioxo-1-oxa-4,7-diaza-ciclohexadec-8-il)-4- h i d rox i-2-m et i I -bu ti ram id a (mezcla de diaestereómeros). El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (1 -etil-but-3-eniloxi)-acético (Ácido Id) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.95 minutos; MS (ES) [MH]+ = 498.3.
Ejemplo 6s: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((5S,8S,10R)-4J5,10-trimetil-3J6-dioxo-17-propil-1-oxa-4,7-d i aza-c i c lo h ep tad ec-8 -i I )-buti ram i d a (mezcla de diaestereómeros). El compuesto se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido ( -propil-pent-4-eniloxi)-acético (Ácido le) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.59 minutos; MS (ES) [MH]+ = 526.4.
Ejemplo 7: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4- ((5S,8S,10R)-4,5,10-trimetil-3,6-dioxo-1,4,7-triaza- ciclohexadec-8-il)-butiram¡da. El compuesto se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza terbuti l-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico en lugar del terbutil-éster del ácido [ ( R)-3-meti I- 1 -(4-m eti l-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico y L-Boc-N-metil-alanina en lugar de L-Boc-alanina en el paso d, y ácido (bencil-pent-4-enil-amino)-acético en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.04 minutos; MS (ES) [ H]+ = 469.4. material de partida se puede preparar como a) Terbutil-éster del ácido [(R)-3-met¡l-1 -(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros). A -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 2.65 gramos (8.9 mili moles) de una mezcla de terbutil-éster del ácido [ ( 1 S , 3 R)- 3- m et i I- 1 - (( S )-5-oxo-tetra- hidro-furan-2-¡l)-hex-5-en¡l]-carbámico y terbutil-éster del ácido [(1R,3R)-3-metil-1-((R)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-hex-5-enil]-carbámico, y 3.2 mililitros (26.7 milimoles) de DMPU en 30 mililitros de tetrahidrof urano, se trata con 17.8 mililitros de una solución 1.0 M de LHMDS en tetrahidrofurano. Después de 50 minutos, se agregan 0.83 mililitros (13.3 mili-moles) de yoduro de metilo en una porción. Después de 45 minutos, la reacción se apaga con 3.3 mililitros de ácido propiónico, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente con EtOAc y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, NaHC03 acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La evaporación de la mezcla y la cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:4) dan el compuesto del título como un aceite incoloro (mezcla d i a es tereo m é ri ca) . LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5. SO minutos; M S (ES) [ Na]+ = 334.2. b) Terbutil-éster del ácido [( R) -3-m eti I «1 -(4-m eti 1-5 -oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros). Bajo una atmósfera de nitrógeno, a 20 mililitros de tolueno completamente desgasificado, se les agregan subsecuentemente 0.63 gramos (0.31 milimoles) de hexámero de hidr¡do-(trifenil-fosfina)-cobre(l), 2.9 mililitros de poli- metil-hidroxiloxano, y una solución (desgasificada) de 5.7 gramos (19.3 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1 - (5-OXO-2, 5-dihidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico en tolueno. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, se agregan 6 miligramos (0.01 milimoles) de R( + )-2,2'-bis-(difenil-fosfino)-6,6'-dimetoxi-1 , 1'-bifenilo como un ligando de aceleración para el complejo de cobre. Después de 12 horas, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua, ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, y NaHC03 acuoso al 5 por ciento. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/ hexano, 1:9, y luego 1:3) proporciona el compuesto del título como una mezcla diaestereomérica. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.28 minutos; M S (ES) [ Na]+ = 320.2. c) Terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1 -(5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros). Una solución de 17.15 gramos (46.7 milimoles) de terbutil-éster del ácido ((R)-1-bencen-sulfonil-3-metil-hex-5-enil)-carbámico en 100 mililitros de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría a -75°C. Se agrega una solución A que contiene f uran-2-olato de litio en tetrahidrof urano durante un período de 10 minutos por medio de una cánula, empleando presión positiva de nitrógeno. La Solución A se prepara como sigue: Una solución de 9.85 mililitros (46.7 milimoles) de HMDS en 100 mililitros de tetra- hidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría a -70°C, y se agregan por goteo 29.2 mililitros de una solución 1.6 de BuLi en hexano (46.7 milimoles). Después de 30 minutos, se agregan por goteo 3.92 gramos (46.7 milimoles) de 5H-furan-2-ona en 2 mililitros de tetrahidrofurano seco, y la temperatura se mantiene a -40°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a -75°C durante 1.5 horas, y luego se vierte directamente, con agitación, en 200 mililitros de agua y 200 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua (2 veces), una solución acuosa de NaHC03 al 5 por ciento, y agua (4 veces). La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/ hexano, 1:3), para dar el compuesto del título como un aceite. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.20 minutos; M S (ES) [MNa]+ = 318.2. d) Terbutil-éster del ácido (( )-1 -bencen-sulfonil-3-metil-hex-5-enil)-carbámico.
Una solución de 4.72 gramos (12.06 milimoles) de (R)-4-isopropil-3-((R)-3-metiI-hex-5-enoil)-5,5-difenil- oxazolidin-2-ona en 50 mililitros de tetrahidrofurano y 125 mililitros de MeOH, se enfría a +4°C, y se trata con 5.23 gramos (60.3 milimoles) de LiBr y 3.6 mililitros (24.1 mili-moles) de DBU con agitación a 25°C. Después de 18 horas, la mezcla se filtra, se diluye con MTBE, se lava con HCI 1N y salmuera, y se seca con MgS04.H20. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y se tritura con pentano. El sólido se remueve, y el solvente se destila a presión atmosférica. Esto produce el metil-éster del ácido (R)-3-metil-hex-5-enoico como un líquido incoloro. H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.84 - 5.72 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 0.97 (d, 3H). El producto (1.2 gramos, 8.44 milimoles) se disuelve en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfría a -90°C. Se agrega por goteo una solución 1M de DibalH en diclorometano (10.1 mililitros) durante 15 minutos. Después de 1 hora a -90°C, la mezcla se apaga con 0.34 mililitros de MeOH, se calienta a 25°C, y se lava con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento. La fase orgánica se concentra cuidadosamente bajo presión reducida, se disuelve en 3 mililitros de MeCN, y se trata inmediatamente con 0.987 gramos (8.44 milimoles) de terbutil-éster del ácido carbámico, 1.50 gramos (8.44 milimoles) de 4-metil-bencen-sulflnato de sodio, y 0.44 mililitros (11.7 milimoles) de ácido fórmico. Después de agitar durante 2 días, la mezcla se diluye con 50 mililitros de EtOAc y 50 mililitros de agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, una solución acuosa de NaHC03 al 5 por ciento, y cuatro veces con agua. La concentración al vacío produce el compuesto del título como un aceite incoloro se solidifica al reposar. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.94 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 320.2. e) (R)-4-isoprop"il-3-(( )-3-metil-hex-5-enoil)-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona. A una suspensión agitada de 22.35 gramos (117 milimoles) de Cul en 400 mililitros de tetrah idrof urano a -40°C, se le agregan por goteo 70 mililitros (140 milimoles) de una solución de cloruro de al i l-magnesio en tetrahidrofurano 2M. Después de 1 hora, la mezcla se enfría a -78°C, y se agregan 17.7 mililitros (140 milimoles) de BF3. OEt2 en 15 minutos. Luego se agrega una solución de 41 gramos (117 milimoles) de (R)-3-((E)-but-2-enoil)-4-isopropil-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona en 100 mililitros de tetrahidrofurano tan rápidamente como sea posible. La temperatura se eleva a -40°C. La agitación se continúa durante 1 hora, y luego la mezcla se apaga con 500 mililitros de NH4CI acuoso al 10 por ciento. La mezcla se agita durante 1 hora a 25°C, y se filtra sobre Celite, y se lava con 150 mililitros de TBME. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, NaHC03 acuoso al 10 por ciento, agua, ácido cítrico al 5 por ciento, y agua. La cromatografía (gel de sílice, EE/hexano, 1:10) del producto crudo produce la (R)-4-isopropil-3-((R)-3-metM-hex-5-enoil)-5,5-difenil-oxazolidin-2-ona. [a]D +171.7° (c = 1, diclorometano). 1 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 7.52 - 7.27 (m, 10H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 0.92 (d, 3H), 0.79 (d, 6H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 7.11 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 414.2.
Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar: Ejemplo 7a: (2R,4S)-N-butil-4-h¡drox¡-2-metil-4-((2S,5S, 7R,12R)-2,7,12-trimetil-3,15-d¡oxo-1,4-díaza-cicíopentadec-5 - i I ) -b u t i ra m i d a . El compuesto se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza el terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico en lugar del terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1 -(4-metil-5-oxo-tetrahidro-f uran-2-il)-hept-6-enil]-carbámico en el paso d, y ácido (S)-4-metil-hept-6-enoico en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de eCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.61 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 476.4.
Ejemplo 7b: (2 ,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((2S,5S, 7R,12S)-2,7,12-trimetil-3,15-dioxo-1,4-diaza-c¡clopentadec-5 - i I ) - b u t i r a m i d a . El compuesto se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 6, excepto que se utiliza el terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-M)-hex-5-en¡l]-carbámico en lugar del terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1 -(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-hept-6-eni!]-carbámico en el paso d, y ácido (R)-4-metil-hept-6-enoico (Ácido Ib) en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenoico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.62 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 476.4.
Ejemplo 8: ( 2 R ,4S )-4-((2S , 5S , 7 R, 15S ) -15 -aceti l-am i n o- 2,7-d¡metiI-3,16-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-5-il)-N-butil- 4-hidroxi-2-metil-butiramida. Una solución de 45 miligramos (0.079 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(3S , 6 S , 14 R , 16S) - 6-( ( 1 S , 3 R) -3-b util- carbamoil-1-h¡droxi-butil)-3,14-dimetiI-2,5-d¡oxo-1,4-d¡aza-ciclohexadec-6-il]-carbámico (Ejemplo 6) en 1 mililitro de HCI 4N/dioxano, se guarda durante 3 horas, y luego se evapora. El residuo se recupera en 3 mililitros de tetrahidrofurano, 1 mililitro de EtOH, y 1 mililitro de carbonato de sodio acuoso al 10 por ciento, se enfría a 0°C, y se agita vigorosamente. Se agregan 0.112 mililitros (1.6 milimoles) de cloruro de acetilo, y se continúa la agitación durante 1 hora. Los solventes se evaporan, y el residuo se agita con agua y TBM E/hexano durante 30 minutos. La mezcla se filtra para dar el compuesto del título. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.06 minutos; M S (ES) [ Na]+ = 533.4.
Ejemplo 9: N-[(3S,6S,14R,16S)-16-((1S,3R)-3-butil-carbamoiI-1-hidroxi-butll)-3,14-dimetil-2,5-dioxo-1,4-diaza-ciclohexadec-6-il]-isonicotinamida. Una solución de 45 miligramos (0.079 milimoles) de terbutil-éster del ácido [(3S , 6S , 14 R , 16 S) - 16-(( 1 S , 3 R)-3-but¡ I- carbamoil-1-hidroxi-butil)-3,14-dimetil-2,5-dloxo-1,4-diaza- cicIohexadec-6-il]-carbámico (Ejemplo 6) en 1 mililitro de HCI 4N/dioxano se guarda durante 3 horas, y luego se evapora. El residuo se recupera en 2 mililitros de tetrahidrofurano y 2 mililitros de EtOH, y se trata subsecuentemente con 14 miligramos (0.118 miiimoles) de ácido isonicotínico, 13 miligramos (0.095 miiimoles) de HOBt, 22 miligramos (0.118 mili-moles) de EDCI, y 0.055 mililitros (0.4 miiimoles) de Et3N. Después de 24 horas, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava subsecuentemente con agua, ácido cítrico al 5 por ciento, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua. La fase orgánica se evapora, el sólido residual se lava con EtOAc, y se filtra para dar el producto como un polvo blanco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.69 minutos; MS (ES) [M a]+ = 496.4.
Ejemplo 10: (2R,4S)-N-butil-4-((3S,6S,8R)-3,8-dimetil-1,1,4-trioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-ciclohexadec-6-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. Una solución de 74 miligramos (0.15 miiimoles) de (2R,4S)-N-butil-4-(3S,6S,8R)-3,8-dimetil-1,1,4-trioxo-1lambda *6*-tia-5-aza-ciclohexadec-11-en-6-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida en 5 mililitros de MeOH, se agita en la presencia de 20 miligramos de Pd-C al 10 por ciento bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtra sobre un cojín de Celite, y se evapora el solvente. El residuo se cristaliza a partir de tolueno, y el compuesto del título se aisla como un polvo blanco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.88 minutos; M S (ES) [ M N a]+ = 511.4.
El material de partida se puede preparar como se describe en seguida: a) (2R,4S)-N-butil-4-((3S,6S,8R)-3,8-dimet¡l-1,1,4-trioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-c¡clohexadec-11-en-6-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. Una solución de 99 miligramos (0.21 milimoles) de (3S,6S,8R)-3,8-dimetil-6-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-1,1-dioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-ciclohexadec-11-en-4-ona en 1.5 mililitros de butil-amina, se calienta a 65°C durante dos horas. La mezcla se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1 :1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.64 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 509.4. b) (3S,6S,8R)-3,8-dimetil-6-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-iI)-1,1-dioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-ciclo-hexadec-11-en-4-ona. Bajo una atmósfera de nitrógeno, a 200 mililitros de diclorometano en reflujo se les agrega una solución de 10 miligramos (0.01 milimoles) de dicloruro de triciclo-hexil-fosfina-[1,3-bis-(2,4,6-trimetil-fenil)-4,5-d¡hidro-im¡dazol-2-ilideno]-[bencilidino]-rutenio(IV) (catalizador "Grubbs 2") en 1 mililitro de diclorometano, seguido por la adición por goteo de una solución de 100 miligramos (0.218 milimoles) de (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfoniI)-2-metil-N-[(1S,3R)-3-metil-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-en¡l]-propionamida en 5 mililitros de diclorometano. Después de 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se apaga mediante la adición de 0.05 mililitros de butil-vinil-éter y 0.2 gramos de carbón activado. La mezcla se pasa a través de un cojín de gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.87 minutos; MS (ES) [MN a]+ = 436.2. c) (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metil-N-[(1S,3R)-3-met¡l-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-hept-6-enil]-propionamida.
Una solución de 162 miligramos (0.5 milimoles) de terbuti l-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros, Ejemplo 6, paso f), en 2 mililitros de HCI 4N en dioxano, se guarda durante 3 horas a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo se recupera en 10 mililitros de diclorometano, y se trata con 157 miligramos (0.675 milimoles) de ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico (Ácido lia), 91 miligramos (0.59 milimoles) de HOBt.H20, 129 miligramos (0.675 milimoles de EDC.HCl, y 0.383 mililitros (2.75 milimoles) de Et3N, y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava sucesivamente con agua, ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, NaHC03 acuoso al 5 por ciento, y agua (4 veces). La evaporación de la mezcla y la cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:3, 1:2, y 1:1), dan el diaestereómero que se eluye más rápidamente, y después el producto del título. LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.64 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 464.2.
Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar: Ejemplo 10a: N-butil-4-((8R)-3,8-dimetil-1,1,4-trioxo- 1 lambda*6*-tia-5-aza-ciclo-pentadec-6-il)-4-hidroxi-2-metil- butiram ida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de d ¡aestereómeros utilizando ácido 2-metil-3-(pent-4-eno-1 -sulfoni l)-propiónico racémico (Ácido llb) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-prop¡ónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.49 y 4.61 minutos (2 diaestereómeros); MS (ES) [MNa2-H ]+ = 497.2.
Ejemplo 10b: (2R,4S)-N-butil-4-((3S,6S,8R)-3,8-dimetil- 1,1,4-tr¡oxo-1lambda*6*-tia-5-aza-c¡clotetradec-6-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido 2-metil-3-(pent-4-eno-1 -sulfonil)-propiónico (Ácido lid) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.25 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 483.2.
Ejemplo 10c: (2R,4S)-N-butil-4-((3S,6S,8R)-3,8-dimetil-1,1,4-trioxo-1Iambda*6*-tia-5-aza-cicloheptadec-6-il)-4- hidroxi-2-metil-but¡ramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido (S)-3-(hept-6-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico (Ácido lie) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.18 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 525.4.
Ejemplo 1 Od : N-butil-4-h¡droxi-2-metil-4-((7R)-7-metil- 1.1.3- tr¡oxo-1lambda*6*-tia-4-aza-ciclohexadec-5-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros, utilizando el ácido 2-metíl-3-(pent-4-eno-1 -sulfonil)-propiónico (Ácido llf) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -sulf onil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.22 y 5.40 minutos (2 diaestereómeros); MS (ES) [M Na]+ = 497.2 y 497.2.
Ejemplo 0e: N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((8R)-8-metil- 1.1.4- trioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-ciclohexadec-6-il)-b uti ram ida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros, utilizando el ácido 3-(hex-5-eno-1 - sulf oni l)-propiónico (Ácido llg) en lugar del ácido (S)-3-(hex- 5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.71 y 4.83 minutos (2 diaestereómeros); MS (ES) [M N a]+ = 497.2 y 497.2.
Ejemplo 1 Of : N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((9R)-9-metil-1,1,5-trioxo-1lambda*6*-tia-6-aza-ciclohexadec-7-il)-butiram ida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros, utilizando el ácido 3-(hex-5-eno-1 -suI.fonil)-propiónico (Ácido llh) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.25 y 4.34 minutos (mezcla diaestereomérica, 1 :1); MS (ES) [M N a]+ = 497.2.
Ejem lo 11: N-butil-4-hidrox¡-4-((9R)-16-metoxi-9-metil-13-oxo-2,12,17-triaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(17), 14(18), 15-trien-11-il)-2-metil-butiramida. Una solución de 16-metoxi-9-metil-11-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-2,12,17-triaza-biciclo-[12.3.1]- octadeca- 1 ( 17) , 14( 18) , 15-trien- 13-ona (49 miligramos, 0.12 milimoles) en 1.2 mililitros de butil-amina, se agita a 50°C durante 3 horas. El exceso de butil-amina se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto del título (mezcla de d i aestereó m eros) como un polvo ligeramente amarillo. P.f. 178-182°C. HPLC (XTerra 4.5 centímetros, CH3CN al 95 por ciento, 50°C): 3.98 minutos. MS (LC/MS): [MH]+ = 477.3.
El material de partida se puede preparar como sigue: a) 16-metoxi-9-metil-11-(4-metiI-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-2,12,17-triaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(17), 14(18),15-tr¡en-13-ona. Una solución de 60 miligramos (0.15 milimoles) de 16-metoxi-9-metil-11-(4-met¡l-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-2,12,17-triaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1 (17),5,14(18),15-tetraen- 13-ona en 2 mililitros de MeOH, se hidrogena bajo 1 atmósfera de hidrógeno en la presencia de 9 miligramos de Pd/C durante 2 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación producen el compuesto del título como una espuma castaña. b) 16-metoxi-9-metil-11-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-M)-2,12,17-triaza-biciclo-I12.3.1]-octadeca-1(17),5J 14(18), 15-tetraen-13-ona. Una solución de 90 miligramos (0.21 milimoles) de 2-but-3-enil-amino-6-metoxi-N-[3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-isonicotinamida en 6 mililitros de diclorometano, se agrega por goteo durante 30 minutos a una solución en reflujo de 3.5 miligramos de dicloruro de tricicIo-hexil-fosfina-[1 ,3-bis-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-4,5-d¡-hidro-imidazol-2-ilideno][bencilideno]-rutenio(IV) ("catalizador Grubbs de segunda generación") en 6 mililitros de diclorometano, y luego se agita durante 1 hora a reflujo. La LC/MS muestra que solamente se ha formado poco producto y, por consiguiente, se agregan 7 miligramos de catalizador, y la mezcla se agita durante 18 horas a reflujo. Nuevamente, se agregan 11 miligramos de catalizador, y se continúa el calentamiento durante 4 horas. La mezcla de reacción se pasa por cromatografía directamente sobre gel de sílice, y se eluye con diclorometano/MeOH, 98:2, para dar el compuesto del título (mezcla de diaestereomeros) como una espuma verdosa. HPLC (XTerra 4.5 centímetros, CH3CN al 95 por ciento, 50°C): 3.85 minutos y 4.45 minutos (diaestereoisómeros). MS (LC/MS): 402.4. c) 2-but-3-enil-amino-6-metoxi-N-[3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-isonicotinamida. Una solución de 155 miligramos (0.7 milimoles) de ácido 2-but-3-enil-amino-6-metoxi-isonicotínico (Ácido lllb), 105 miligramos (0.47 milimoles) de terbutil-éster del ácido (R)-3-metiI-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-en¡l]-carbámico, y 63 miligramos (0.42 milimoles) de HOBt. H20 en 8 mililitros de dimetil-formamida, se enfría a 0°C, se trata con 107 miligramos (0.56 milimoles) de EDC.HCI, y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con ácido cítrico acuoso 0.5 N, KHC03 2 M, y salmuera; luego se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice produce el producto del título como un aceite incoloro. HPLC (XTerra 4.5 centímetros, CH3CN al 95 por ciento, 50°C): 4.25 minutos. MS (LC/MS): [MH]+ = 430.5.
Los siguientes compuestos se pueden obtener mediante un procedimiento similar: Ejemplo 11a: N-butil-4-h¡droxi-4-((9R)-16-metoxí-9-metil- 13-oxo-2,12-diaza-bic¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(17),14(18), 15-trien-11-il)-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido 3-(benciloxi-carbonil-but-3-enil-amino)-5-metoxi-benzoico (Ácido Ule) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propión¡co en el paso c . LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.21 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 498.4.
Ejemplo 1 b: N-butil-4-hidroxi-2-metiI-4-((11 )-11-metil- 15-oxo-2-oxa-14-aza-biciclo-[14.3.1]-icosa-1(19),16(20),17-trien-13-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido 3-hex-5-eniloxi-benzoico (Ácido llld) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.04 y 6.13 minutos (mezcla de diaestereómeros); MS (ES) [MNa]+ = 497.4.
Ejemplo 11c: N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((9R)-9-met¡l-13-oxo-2-oxa-12-aza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1 (17), 14(18),15-trien-11-il)-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido 3-but-3-eni loxi- benzoico (Ácido lile) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -suIfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.44 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 469.2.
Ejemplo 11 d : N-butiI-4-hidroxi-2-metil-4-((10R)-10-metil- 14-oxo-2-oxa-13-aza-biciclo-[13.3.1]-nonadeca-1(18), 15(19),16-trien-12-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido 3-pent-4-eniloxi-benzoico (Ácido lllf) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.87 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 483.2.
Ejemplo 11e: N-butil-4-((6R)-6,12-d¡met¡l-2,13-dioxo-3,12-d¡aza-bic¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butíramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alil-N-metil-isoftalámico (Ácido IVa) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.35 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 496.4.
Ejemplo 11f: N-butil-4-((6R)-12-etil-6-metil-2,13-dioxo- 3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)- 4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alil-N-etil-isoftalámico (Ácido IVb) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-prop¡ónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.64 minutos; MS (ES) [ Na]+ = 510.4.
Ejemplo 11q: N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((6R)-6-metil- 2,13-dioxo-12-propil-3,12-diaza-bic¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)-but¡ramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alil-N-propil-¡softalámico (Ácido IVc) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil-prop¡ónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.01 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 524.4.
Ejemplo 11 h : N-butil-4-((6R)-12-cicloprop¡I-6-metil-2,13- dioxo-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alil-N-ciclopropil-isoftalámico (Ácido IVd) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.68 minutos; MS (ES) MH+ = 500.4, [ M N a] + = 522.4.
Ejemplo 11 i: N-butil-4-hidrox¡-4-((6R)-16-metox¡-6,12-dimetil-2,13-dioxo-3,12-d¡aza-biciclo-[12.3.1]-octadeca- 1(18),14,16-trien-4-il)-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alM-N-metil-5-metoxi-isoftalámico (Ácido IVe) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.82 minutos; MS (ES) [M N a]+ = 526.4.
Ejemplo 1 i: N-butil-4-((6R)-12-etil-16-metoxi-6-metil-2,13-dioxo-3,12-d¡aza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14, 16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram¡da. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-aliI-N-etil-5-metoxi-isoftalámico (Ácido IVf) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -sulfonil)-2-metil-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.82 minutos; MS (ES) MH+ = 518.4, [MNa]+ = 540.4.
Ejemplo 11 k : N-butil-4-((6R)-12-propil-16-metoxi-6-metil- 2,13-dioxo-3,12-d¡aza-b¡c¡clo-[12.3.1]-octadeca- 1(18),14,16-trien-4-jl)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-alil-N-propil-5-metoxi-isoftalám ico (Ácido IVg) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -s u If o n i l)-2- m et i l-p ro p i ó n i co en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1-5 minutos)): 5.19 minutos; MS (ES) MH+ = 532.4, [M N a]+ = 554.4.
Ejemplo 111: N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((6R)-6-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-b¡c¡clo-[13.3.1]-nonadeca-1(18), 15(19), 16-tr¡en-4-il)-butiramida.
El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido N-but-3-enil- isoftalámico (Ácido IVh) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -s u If o n i l)-2-m eti l-pro p¡ ó n ico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.34 minutos; MS (ES) MH+ = 474.4, [MNa] + = 496.4.
Ejemplo 11 m : N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((9R)-9-metil-2,2,13-tr¡oxo-2lambda*6*-tia-12-aza-bic¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(17), 14(18), 15-trien-11-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros utilizando el ácido 3-(but-3-eno-1 -sulfonil)-benzoico (Ácido lllg) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metíl-propiónico en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.65 minutos; MS (ES) [MNa]+ = 517.2.
Ejemplo 12: N-butil-4-hídroxi-2-metil-4-((6R)-6-metil- 2,13-d¡oxo-3,12-diaza-bic¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14, 16-trien-4-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros, y se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 11, excepto que se utiliza el terbutil-éster del ácido [(R)-3-metiI-1-(4-metil-5- oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hex-5-enil]-carbámico (para la preparación, ver el Ejemplo 7) en lugar del terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6~enil]-carbámico (descrito en el Ejemplo 6), y el ácido N-but-3-enil-isoftalámico (Ácido IVh) en lugar del ácido 2-but-3-en¡l-amino-6-metox¡-isonicotínico (Ácido lllb) en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.95 minutos; M S (ES) [ Na]+ = 482.4.
Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento similar: Ejemplo 12a: N-butil-4-((9R)-3-etil-9-metil-2,13-dioxo-4-o a-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-11-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de d i aeste reó m ero s , utilizando el ácido -a I i I oxi-N-et i I -isoftalámico (Ácido IVi) en lugar del ácido N-but-3-enil-isoftalámlco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.14 minutos; S (ES) [M a]+ = 556.4.
Ejemplo 2b : N -b u t i I -4-((6 R) -11 -eti I -15-m etoxi -6 -m et i I - 2,12-dioxo-3,11-diaza-biciclo-[11.3.1]-heptadeca-1(17),8, 13,15-tetraen-4-¡I)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene como una mezcla de diaestereómeros, utilizando el ácido N-alil-N-etil-5-metoxi-isoftalámico (Ácido IVf) en lugar del ácido N-but-3-enil-isoftalámico. Bajo las condiciones de idrogenación empleadas en el último paso, no se reduce el doble enlace C = C. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.33 minutos; MS (ES) [ M N a]+ = 524.4.
Ejemplo 13: (2R,4S)-N-butil-4-((10R,12S)-17-etox¡-10-metil-14-oxo-2,13,18-triaza-bicíclo-[13.3.1]-nonadeca- 1(18),15(19),16-trien-12-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram¡da. El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 11 como un solo diaestereómero, utilizando el ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh) en lugar del ácido 2-but-3-enil-amino-6-metox¡-isonicotínico en el paso c, y utilizando el terbutll-éster del ácido [(1S,3R)-3-metil-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbámico diaestereoméricamente puro en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.00 minutos; MS (ES) [MH]+ = 505.2.
El material de partida se puede obtener como sigue: a) Terbutil-éster del ácido [(1 S , 3 R) -3 -m et i I -1 -((2S, 4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil]-carbám ico. El compuesto del título se obtiene en analogía al Ejemplo 6, utilizando el terbutil-éster del ácido [(1 S,3R)-3,7-dimet ¡1-1 - ((S)-5-oxo-2,5-dihidro -fura n-2-i!)-oct-6-enil]-carbámico diaestereoméricamente puro en el paso g. Rf: (Hexano/acetato de etilo, 3:1) 0.36. 1 H-RM N (400 MHz, (CDCI3): 5.86-5.76 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.55-4.05 (m,1H), 4.37 (d, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.49-2.66 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.59-1.26 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (t, 3H), 0.97 (t, 3H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 40 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.94 minutos. MS (ES) [MNa]+ = 348.2. b) Terbutil-éster del ácido [( 1 S , 3 R ) -3 , 7-d i m et i I - 1 -((S)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico. 61.6 gramos (0.4 moles) de R-( + )-citronelal, 44.46 gramos (0.38 moles) de terbutil-éster del ácido carbámico, 74.76 gramos (0.42 moles) de 4-metil-bencen-sulfinato de sodio, y 22.6 mililitros (0.6 moles) de ácido fórmico, se agitan en 300 mililitros de acetonitrilo a 25°C durante 4 días. La mezcla se diluye con 700 mililitros de EtOAc y 1,000 mililitros de agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, una solución acuosa de NaHC03 al 5 por ciento, y cuatro veces con agua. Después de la adición de 20 mililitros de EtOH, la solución se concentra al vacío, produciendo el terbutil-éster del ácido [(R)-3,7-dimetil-1-(toluen-4-sulfonil)-oct-6-enil]-carbámico como un aceite incoloro que se solidifica al reposar. Rf (EtOAc/hexano, 1:3) 0.49. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.82 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 432.2. Este material se disuelve en 500 mililitros de tetrahidrof urano bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfría a -75°C. Se agrega una solución A que contiene furan-2-olato de litio en tetrahidrof urano durante un período de 20 minutos por medio de una cánula, empleando presión positiva de nitrógeno. La solución A se prepara como sigue. 78 mililitros (0.368 moles) de HMDS en 500 mililitros de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrían a -70°C, y se agregan por goteo 230 mililitros de una solución 1.6M de BuLi en hexano (0.368 moles). Después de 30 minutos, se agregan por goteo 30.92 gramos (0.368 moles) de 5H-furan-2- ona en 10 mililitros de tetrahidrofurano seco, y la temperatura se mantiene debajo de -40°C. La solución A se agita a -40°C para prevenir la formación de un precipitado antes de agregarse. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a -75°C durante 1.5 horas, y luego se vierte directamente en una mezcla agitada de 1,000 mililitros de agua y 1 ,000 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, una solución acuosa de NaHC03 al 5 por ciento, y agua. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1 :5), para dar un producto oleoso. Después de la cristalización a partir de hexano, resulta una mezcla de terbutil-éster del ácido [(1S,3R)-3,7-dimetil-1-((S)-5-oxo-2,5-d¡h¡dro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico y terbutil-éster del ácido [(1 R,3R)-3,7-dimetil-1-((R)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico como un polvo blanco. Ambos d iaestereóm eros se separan de una manera cuantitativa sobre una columna Chiralpak AD (5 x 50 centímetros) con hexano/isopropanol = 97.3 como eluyente. Se aisla el díaestereómero que se mueve más lentamente, y después de la evaporación del eluyente, se obtiene el díaestereómero puro de terbutil-éster del ácido [(1 S,3R)-3,7-dimetil-1-((S)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico como un polvo blanco. P.f.: 58-61°C. 3C-RMN (100 MHz, CDCI3): 173.2, 155.2, 154.8, 131.4, 124.1, 121.3, 84.8, 79.6, 49.1, 39.6, 36.1, 29.1, 28.1 , 25.6, 25.1, 19.5, 17.5.
Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento similar: Ejemplo 13a: (2R,4S)-N-butil-4-((9R-11S)-9,16-dimetil-13-oxo-2, 12,17 -triaza-biciclo-[12.3.1 ]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-11-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido 2-but-3-enil-amino-6-metil-¡sonicotínico (Ácido Illa) en lugar del ácido 2-enoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh). LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.59 minutos. S(ES) [MH]+ = 461.4.
Ejemplo 13b: (2 R, 4S ) -N-b ut¡ l-4-((9 R, 11 S )-3-etil -16-m etoxi-9-m eti 1-13-oxo-2,12,17-triaza-b ¡cid o-[12.3.1 ]-octadeca-1(17), 14(18), 15-trien-11-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido 2-(1-etil-but-3-enil-amino)-6-metoxi-isonicotínico (Ácido lili) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino- isonicotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.72 minutos. MS(ES) [MH]+ = 505.4.
Ejemplo 13c: (2R,4S)-N-but¡l-4-((4S,6R)-16-etoxi-12-etil-6-metil-2,13-dioxo-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca- 1(18),14,16-trien-4-¡l)-4-hidroxi-2-rnetíl-butiram¡da. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-alil-N-etil-5-etoxi-isoftalámlco (Ácido IVj) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.11 minutos. MS(ES) MH+ = 532.4, [M N a]+ = 554.4.
Ejemplo 13d: (2R,4S)-N-butil-4-((4S,6R)-12-etN-16-¡sopropoxi-6-metil-2,13-dioxo-3,12-diaza-b¡c¡clo-[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-alil-N-etil-5-isopropoxi-isoftalámico (Ácido IVk) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido 11(h). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.35 minutos. MS(ES) MH+ = 546.4, [M Na]4 = 568.4.
Ejemplo 13e: (2R,4S)-N-butil-4-((4S,6R)-12-etil-6,16-dimetil-2,13-dioxo-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca- 1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-met¡l-butiramída. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-alil-5-metil-N-etil-isoftalámico (Ácido IVI) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-ison¡cotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.98 minutos. MS(ES) [MH]+ = 502.4, [M Na]+ = 524.4.
Ejemplo 13 f : (2R,4S)-N-butil-4-((4S,6R)-12-etil-16-metan-sulfonil-6-metil-2,13-dioxo-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1 ]-octadeca-1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram ida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-alil-N-etil-5-metan-sulfonil-isoftalámico (Ácido IVm), en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.49 minutos. MS(ES) [MH]+ = 566.4.
Ejemplo 13q: (2R,3S)-N-butil-4-((4S,6R)-12-etil-6-metil-16-oxazol-2-il-2,13-dioxo-3,12-diaza-biciclo-[12.3.1]-octadeca- 1(18),14,16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-alil-N-etil-5-oxazol-2-il-isoftalámico (Ácido IVn) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.82 minutos. MS(ES) [MH]+ = 555.4.
Ejemplo 13h: (2R,4S)-N-butil-4-((4S,6R)-13-etil-6-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-b¡ciclo-[13.3.1]-nonadeca-1(18), 15(19, 16-trien-4-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-but-3-enil-N-etil-isoftalámico (Ácido IVo) en lugar del ácido 2- et oxi- 6- p e n t-4-e n i I - a m i n o-i s o n i co t í n i co (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.90 minutos. S(ES) [MH]+ = 502.4, [MNa]+ = 524.4.
Ejemplo 13¡: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4-((4S,6R)- 6-m etíl-2,14-dioxo-13-propil-3,13-d¡aza-bicicl o-I13.3.1 ]- nonadeca-1(18), 15(19), 16-trien-4-il)-butiramida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-but-3-enil-N-propil-isoftalámico (Ácido IVp) en lugar del ácido 2- etoxi - 6-pe nt-4-e n i l-a m I n o-i s o n i cotí n i co (Ácido i"'")- LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1,5 minutos)): 5.27 minutos. MS(ES) [MH]+ = 516.4, [MNa]+ = 538.4.
Ejemplo 14: (2R,4S)-N-butil-4-((10R,12S)-2,10-d¡metil- 1,1,14-trioxo-1lambda*6*-tia-2,13-diaza-ciclohexadec-12-il)-4-hidroxi-2-met¡l-butiramida. El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 11 como un solo diaestereómero, utilizando el ácido 3-(metil-pent-4-enil-sulfamoil)-propiónico (Ácido Va) en lugar del ácido 2-but-3-enil-amino-6-metoxi-¡sonicotínico en el paso c, y utilizando el terbutil-éster del ácido [(1S,3R)-3,7-dimetil-1-((S)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico diaestereoméricamente puro en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.66 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 512.4.
El siguiente compuesto se puede preparar mediante un procedimiento similar: Ejemplo 14a: (2R,4S)-4-hidrox¡-2-metil-N-(3-metil-butil)-4-((7S,9R)-9-metil-2,5-dioxo-1,6-diaza-ciclopentadec-7-iI)-butiram ida. El compuesto del título se obtiene utilizando el ácido N-but-3-enil-succinámico (Ácido Vb) en lugar del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico (Ácido lllh). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.15 minutos. MS(ES) [MNa]+ = 462.4.
Ejemplo 5: (2R,4S)-N-butil-4-((5S,8S,10R)-5,10-dimetil-3,3,6-tr¡oxo-3lambda*6*-tia-7-aza-biciclo-[11.3.1.]-heptadeca-1(17),13,15-trien-8-¡l)-4-hidroxi-2-metil- utiram ida. El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 10, empezando a partir de (5S,8S,10S)-5,10-dimetil-8-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro- furan-2-il)-3,3-dioxo-3lambda*6*-tia-7-aza-biciclo-[11.3.1J- heptadeca-1 (17) , 11 , 13, 15-tetraen-6-ona en lugar del terbutil- éster del ácido [(R)-3-metil-1 -(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros, Ejemplo 6, paso f) en el paso c. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.34 minutos. MS(ES) [MNa]+ = 517.2.
El material de partida se puede preparar como sigue: a) (5S,8S,10S)-5,10-dirnetil-8-((2S,4R)-4-rnetil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-3,3-dioxo-3lam da*6*-tia-7-aza-biciclo-[11.3.1]-heptadeca-1(17),11,13,15-tetraen-6-ona. El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el paso b del Ejemplo 10. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.45 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 442.2. b) (S)-2-metil-N-[(1S,3S)-3-metil-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-pent-4-enil]-3-(3-vinil-fenil-metan-sulfonil)-propionamida. El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el paso c del Ejemplo 10, utilizando el ácido (S)-2-metil-3-(3-vinil-fen¡l-metan-sulfonil)- propiónico (Ácido Ni) en lugar del ácido (S)-3-(hex-5-eno- 1 -sulfonil)-2-metil-prop iónico (Ácido lia). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.15 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 470.2. c) Terbutil-éster del ácido [(S)-3-metil-1 -(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-pent-4-enil]-carbám¡co. El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento descrito para el paso e del Ejemplo 6. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.09 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 320.2. d) Terbutil-éster del ácido [(S )-3-m etil-1 -(5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-pent-4-enil]-carbámico. Una mezcla de 2.19 gramos (6.67 milimoles) del ácido (R)-6-terbutoxi-carbonil-amino-4-metil-6-(5-oxo-tetra-hidro-f uran-2-il)-hexanoico, 0.293 gramos (1.46 milimoles) de monohidrato de acetato de cobre(II), 0.2 mililitros de piridina, y 5.4 gramos (12.0 milimoles) de Pb(OAc)4 en 45 mililitros de benceno, se pone a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se agrega agua, y la fase orgánica se lava con agua y N a H C O 3 acuoso al 5 por ciento. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:6 y 1:4), para dar el compuesto del título. 5 LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.60 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 306.2. e) Ácido (R)-6-terbutox¡-carbonil-amino-4-metiI-6- ]0 [5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hexanoico. Una mezcla de 2.09 gramos (6.67 milimoles) del terbuti l-éster del ácido [(R)-3-metil-6-oxo-1-(5-oxo-tetra- hídro-furan-2-iI)-hexil]-carbámico, 1.2 gramos (10 moles) de NaH2P04, 50 mililitros de t-BuOH, y 10 mililitros de agua, se 15 trata subsecuentemente con 20 mililitros de una solución de 2-metil-2-buteno en tetrahldrofurano 2M y 2.35 gramos (20.6 milimoles) de NaCI02 (técnico, 80 por ciento). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra, y se o evapora, para dar el compuesto del título como una resina, la cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.71 minutos. MS(ES) [MNa]4 = 352.2. 5 f) Terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-6-oxo-1-(5- oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hexil]-carbámico. Una solución de 5.4 gramos (15.9 milimoles) del terbutil-éster del ácido [(R)-3,7-dimetil-1-(5-oxo-tetrah¡dro-furan-2-il)-oct-6-enil]-carbámico (preparación del aldehido en el paso g del Ejemplo 6) en una mezcla de 200 mililitros de dicloro-metano y 10 mililitros de MeOH, se enfría a -70°C. Después de la adición de 0.63 gramos (7.5 milimoles) de NaHC03, se pasa una corriente de O3 en 02 a través de la mezcla agitada, hasta que persiste un color azul. El exceso de ozono se remueve pasando más oxígeno a través de la mezcla. Después de la adición de 5.0 gramos (19 milimoles) de trifenil-fosfina, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas. La mezcla se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) da el aldehido del título. LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de eCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.14 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 336.2. El siguiente compuesto se puede preparar mediante un procedimiento similar: Ejemplo 15a: (2R,4S)-N-butil-4-hidroxi-2-metil-4- ((5S, 8S,10R)-5, 10,15 -trimetil -3,3,6 -trioxo-3lam bda*6*-t ia-7-aza-bic¡clo-[11.3. ] -h eptadeca-1 ( 7) , 13, 15-tr i en -8-i I )-butiramida.
El compuesto del título se puede obtener utilizando el ácido (S)-2-metil-3-(3-metil-5-v¡nil-fenil-metan-sulfon¡l)- propiónico (Ácido Mi) en lugar del ácido (S)-2-m etil-3-(3- vin¡l-fenil-metan-sulfonil)-propiónico (Ácido llj). Rf: (Diclorometano/metanol = 95:5) 0.36. LS (LC/MS): [ Na]+ = 531. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1 H), 6.03 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.43-3.20 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.83-2.50 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.82 (t, 1 H), 1.65-1.0 (m, 11H), 1.48 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.95 (t, 3H), 0.88 (d, 3H).
Ejemplo 16: (2R,4S)-N-buti1-4-((9S,12S,14R)-9,14-d¡meti1-7,10-d¡oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-5-oxa-8,11-diaza-benzo-ciclo-penta-decen-12-il)-4-hidroxi-2-metil-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la del Ejemplo 6, utilizando el ácido (2-alil-fenoxi)-acétlco en lugar del ácido (2S)-terbutoxi-carbonil-2-amino-6-heptenolco en el paso c, y empezando a partir del terbutil-éster del ácido [(S )-3-m et i I- -(4-m et i l-5-oxo-tet rah id ro-f u ran-2-¡l)-pent-4-enil]-carbámico (Ejemplo 15, paso d) en lugar del terbutil-éster del ácido {(S)- -[( S , 3 R)-3-m eti 1-1 -((2 S ,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-hept-6-enil-carbamoil]-etil}- carbámico en el paso d . LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.78 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 512.4.
Ejemplo 17: ( 2 R , 4S ) -N -b u t i I -4 -( (5S , 8 S , 10 R) -5 , 10 -d I m et ¡ I -3,3, 6-trioxo-3lambda*6*-tia-7-aza-biciclo-[12.3.1 ]-octadeca-1(18),14,16-trien-8-il)-4-hidroxi-2-metil-butiram ida. El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 20, empezando a partir del terbutíl-éster del ácido [(R)-3-metil-1 -(5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-¡l)-hex-5-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros, paso c del Ejemplo 7) en lugar del terbutil-éster del ácido [(R)-3-metil-1-(4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-¡l)-hept-6-enil]-carbámico (mezcla de diaestereómeros, paso f del Ejemplo 6) en el paso c. Rf: (Dicloro-metano/metanol = 95:5) 0.35. MS (LC/MS): [MNa]+ = 531.
Bloques de Construcción Ácidos I R = H, Me, Et, Pr. X = enlace, -O-, -NCbz, -NBn. n = 1-4. m = 1-4. a) Ácido 3-(alil-benciloxi-carbon il-am ino)-p ro p i ó n i co . A una solución de 2.5 gramos (11.2 mi limóles) de ácido 3-benciloxi-carbonil-amino-propiónico en 30 mililitros de dimetil-formamida y 30 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 1.34 gramos (33.6 milimoles, suspensión al 60 por ciento en aceite mineral) de NaH, y la mezcla se calienta a 60°C durante 3 horas. Después de enfriarse, se agregan 1.42 mililitros (16.8 milimoles) de bromuro de a I ¡ I o . Después de agitar durante 40 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con ácido cítrico al 10 por ciento, y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, y los volátiles se remueven al vacío. El residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 3:1), dando el producto del título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.41-7.30 (m, 5 H ) ; 5.88-5.74 (m, 1 H), 5.27-5.12 (m, 4H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de eCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.13 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 286.2. b) Ácido (R)-4-met¡l-hept-6-eno¡co. Este compuesto se prepara de una manera análoga a su imagen de espejo conocida de ácido (S)-4-metil-hept-6-enoico. c) Ácido (2-metil-but-3-eniloxi)-acético. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una suspensión de 0.5 gramos (5.81 milimoles) de 2-metil-3-buten-1 -ol y 0.348 gramos (8.71 milimoles, suspensión al 60 por ciento en aceite mineral) de NaH en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agrega acetato de sodio y yodo sólido (1.81 gramos, 8.71 milimoles), y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla se diluye con agua y salmuera, se acidifica con HCI 1N, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo se destila en un tubo de bolas a aproximadamente 1 mbar (70-100°C), para dar el compuesto del título como un líquido incoloro. 1 H- R M N (400 MHz, CDCI3): 5.85-5.76 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.07 (d, 3H). MS(negativo) [M-H]" 143.1. d) Ácido (1 -etil-but-3 en iloxi)-acético. El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del le a partir de hex-5-en-3-ol en lugar de 2-metil-3-buten-1-ol. MS(negativo) [M - H ]" 157. e) Ácido (1 -propil-pent-4-eniloxi)-acético. El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del le, a partir de oct-7-en-4-ol en lugar del 2-metil-3-buten-1-ol. MS(negativo) [M-H]- 185. f) Acido ( ben c¡ I -pent-4-en i I -am i n o) -acéti co. El compuesto del título se obtiene mediante saponificación con hidróxido de sodio del metil-éster correspondiente, y se utiliza como su sal sódica. Ácidos II a) Ácido (S)-3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-2-metil- propiónico. (Ejemplo 3, Ejemplo 10, Paso c).
Una solución de 1.62 gramos (10 milimoles) del ácido (S)-3-acetil-suIfanil-2-metil-prop¡ónico en 20 mililitros de MeOH, se trata con 7.5 mililitros de NaOH 4N y 1.63 gramos (10 milimoles) de 6-bromo-hex-1 -eno. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 50 mililitros de EtOAc, y se acidifica con 25 mililitros de HCI 1N. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra al vacío, para dar el ácido (S)-3-hex-5-enil-sulfanil-2-metil-propiónico como un aceite, el cual se utiliza sin purificación para el siguiente paso. LC/ S (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.03 minutos. MS(ES) [MNa2-H]+ = 247.
Este producto se disuelve en 20 mililitros de MeOH y 10 mililitros de agua, se enfría a +4°C, y se trata con 7.35 gramos (22 milimoles) de Oxone®. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con 20 mililitros de HCI 1N, y se extrae con EtOAc (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se evaporan, y se cristalizan a partir de TBME/hexano, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. P.f.: 51-54°C. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.58 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 257. b) Ácido (S)-2-metil-3-(pent-4-en-1 -sulfonil)-propiónico. (Ejemplo 3a). El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando 5-b rom o-pent- 1 -eno en lugar del 6-brom o-hex- 1 -en o . 1 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.84-5.74 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.49 (d, 3H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.91 minutos. MS(ES) [M a]+ = 243. c) Ácido 2-metil-3-(pent-4-eno-1-sulfoniI)-propiónico. (Ejemplo 10a). El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando 5-bromo-pent-1 -eno en lugar del 6-bromo-hex-1 -eno, y ácido 3-acetil-sulfanil-2-metil-propiónico racémico en lugar del ácido (S)-3-acetil-sulfanil-2-metil-propiónico. d) Ácido (S)-3-(but-3-en-1-sulfoniI)-2-metil-propiónico. (Ejemplo 10b).
El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando 4- b rom o-but- 1 -en o en lugar del 6-bromo-hex-1-eno. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5.91-5.81 (m, 1H), 5.23-5.16 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.49 (d, 3H) LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.47 minutos. MS(ES) [MNa]+ = 229.0. e) Ácido (S)-3-(hept-6-eno-1-sulfonil)-2-metM-propiónico. (Ejemplo 10c). El compuesto del título se puede obtener mediante un procedimiento similar al del Na, utilizando el hept-6-enil-éster del ácido toluen-4-sulfónico en lugar del 6-bromo-hex-1 -eno. f) Ácido (hept-6-eno-1 -sulfon il)-acético. (Ejemplo 10b). El compuesto del título se puede obtener mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando hept-6-enil-éster del ácido toluen-4-sulfónico en lugar del 6-bromo-hex- -eno, y ácido mercapto-acético en lugar del ácido (S)-3-acetil-sulfanil-2-metil-propiónico. g) Ácido 3-(hex-5-eno-1 -sulfonil)-propiónico. (Ejemplo 10e). El compuesto del título se puede obtener mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando el ácido 3-mercapto-propiónico en lugar del ácido (S)-3-acetil-sulfanil-2-metil-propiónico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5.86-5.76 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H). h) Ácido 4-(pent-4-en-1 -sulfon¡l)-butírico. (Ejemplo 1 Of). Una solución helada de 0.584 gramos (6.66 milimoles) de 4-penten-1-ol y 1.11 mililitros (14.0 milimoles) de piridina en 5 mililitros de dicloro-metano, se trata con 0.866 mililitros (6.77 milimoles) de cloruro de bencen-sulfonilo. Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con dicloro-metano, se lava con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento, agua, y NaHC03 acuoso al 5 por ciento, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, produciendo el pent-4-enll-éster del ácido bencen-sulfónico como un aceite incoloro que se utiliza sin mayor purificación. 1 H- R M N (400 MHz, CDCI3): 7.97-7.92 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.11 (q, 2H), 1.79 (quinteto, 2H). Una mezcla de este éster (1.11 gramos, 4.89 milimoles), 0.5 gramos (4.89 milimoles) de tio-butirolactona, y 2.45 mililitros (9.78 milimoles) de NaOH 4N, se agita durante 7 días. La mezcla se acidifica con 3.5 mililitros de HCI 4N, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:3, 1:2, y 1:1), produciendo el ácido 4-pent-4-enil-sulfanil-butírico como un aceite incoloro. 1 H - R M N (300 MHz, CDCI3): 5.84-5.69 (m, 1 H), 5.06-4.93 (m, 2H), 2.60-2.44 (m, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H). Este ácido se disuelve en 20 mililitros de MeOH y 10 mililitros de agua, se enfría a +4°C, y se trata con 3.52 gramos (10.84 milimoles) de Oxone®. La mezcla se agita durante 1 hora a 0°C, y durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 10 mililitros de HCI 1N, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con sulfito de sodio acuoso, se seca con sulfato de sodio, se evapora, y se cristaliza a partir de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. P.f.: 104-107°C. 1 H- R M N (300 MHz, CDC13): 5.81-5.67 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.27-2.10 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 2H). i) Ácido (S)-2-met¡l-3-(3-vinil-fenil-metan-sulfonil)- propiónico. (Ejemplo 15). Una mezcla de 1.84 gramos (5 milímoles), 5 mililitros de NaOH 1N, 1.38 gramos (10 milimoles) de K2C03, y 0.072 miligramos de Pd(PPh3)4 (0.25 milimoles) en 5 mililitros de agua y 50 mililitros de DME, se calienta a 80°C bajo nitrógeno. Después de enfriarse, la mezcla se acidifica con 20 mililitros de HCI 2N, y se extrae con 150 mililitros de TBME. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar el compuesto del título, que se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (Nucleosii C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.75 minutos. MS(API-ES) [M-H]" = 267.0.
El material de partida se puede preparar como sigue: 1) Ácido (S)-3-(3-yodo-fenil-metan-sulfonil)-2-metil-propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera similar al ácido (S)-3-(hex-5-eno-1-sulfonil)-2-metiI-propiónico (lia), pero empezando a partir del ácido (S)-3-(3-yodo-bencil-sulfanil)-2-metil-propiónico en lugar del ácido (S)-3-hex-5-enil-sulfan¡l-2-metil-propión¡co. LC/MS (Nucleosii C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.97 minutos. MS(API-ES) [M-H]- = 367.0. 2) Ácido (S)-3-(3-yodo-bencil-sulfanil)-2-metil- propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera similar al ácido (S)-3-hex-5-enil-sulfanil-2-metíl-propiónico (lia), utilizando 1 -bromo-metil-3-yodo-benceno en lugar del 6-bromo-hex-1-eno. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.11 minutos. MS(API-ES) [ -H]" = 335.0. j) Ácido (S)-2-metil-3-(3-metil-5-vinil-fenil-metan-sulfonil)-propión'ico. (Ejemplo 15a). Se agregan vinil-trifluoro-borato de potasio (247 miligramos, 1.8 milimoles), trietll-amina (0.21 mililitros, 1.5 mi limóles), y [1,1'-bis-(difenil-fosfino-KP)-ferroceno]-dicloro-paladio (24 miligramos), al ácido (S)-3-(3-bromo-5-metil-fenil-metan-sulfonil)-2-metil-propiónico (0.5 gramos, 1.5 milimoles) en 25 mililitros de propanol. La mezcla se agita bajo argón durante 2.5 horas a reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico acuoso 0.5N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evaporan los solventes. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (Flashmaster, dicloro-metano hasta dicloro-metano/metanol, 9:1), seguido por cristalización a partir de dicloro-metano/dietil-éter/hexano, para dar el compuesto del título como cristales grisáceos. Rf: (Dicloro-metano/metanol = 9:1) 0.45. MS (LC-MS): [M a]+ = 305.
El material de partida se puede preparar como se describe en seguida: x) Ácido (S)-3-(3-bromo-5-met¡l-fen il-metan-sulfonil)-2-metil-prop iónico. A una solución de 6.48 gramos (21 milimoles) del ácido (S)-3-(3-bromo-5-metilbencilsulfanil)-2-metil-prop¡ónico en 70 mililitros de acetonitrilo y 35 mililitros de agua, se le agregan 65.7 gramos (107 milimoles) de Oxone®. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, para obtener una solución transparente. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora el solvente. La cristalización a partir de dicloro-metano dietil-éter y un poco de metanol, da el compuesto del título como cristales blancos. Rf: (Dicloro-metano/metanol = 95:5) 0.34. MS (LC-MS): [M N a]+ = 357/359. xx) 1-bromo-3-bromo-metil-5-metiI-benceno. A una solución de 5 mililitros (36.8 milimoles) de 5- bromo-m-xileno y 6.55 gramos (36.8 milimoles) de N-bromo-succinimida en 35 mililitros de tetracloro-metano, se le agregan 0.138 mililitros (0.74 milimoles) de perbenzoato de terbutilo. La mezcla se irradia utilizando una lámpara de calentamiento, y se agita durante 3 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y se evapora. El producto se aisla mediante cromatografía sobre gel de sílice (Flashmaster, hexano), para dar el compuesto del título como cristales blancos. Rf: (hexano) 0.38. MS (EI-MS): 262/264/266 [M + , patrón característico para el compuesto de tribromo]. xxx) Ácido (S)-3-(3-bromo-5-met¡l-bencil-sulfanil)-2-m e t i I - p r o p i ó n i c o . Una solución de 5.55 gramos (21 milimoles) de 1-bromo-3-bromo-metil-5-metil-benceno y 2.90 mililitros (21 milimoles) de ácido (S)-3-acet¡l-sulfanil-2-metil-propiónico en 32 mililitros de metanol, se enfría en un baño de hielo, y se agrega hidróxido de sodio acuoso 4N (15.8 mililitros, 63 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega EtOAc a la mezcla, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se evapora. La filtración sobre gel de sílice (Flashmaster, hexano hasta hexano/EtOAc, 4/6) da el compuesto del título. Rf: (hexano/EtOAc = 7/3) 0.36. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.52 (dd, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, 3H). Ácidos I II R-i = Alilo, but-3-enilo, pent-4-enilo. Y = O, NH, NMe, S02. X = H, Me, OMe, OEt. a) Ácido 2-but-3-enil-amino-6-metil-isonicotíníco.
(Ejemplos 5 y 13a). Una solución de 86 miligramos (0.33 milimoles) de terbutil-éster del ácido 2-but-3-enil-amino-6-metil-iso-nicotínico en 2 mililitros de ácido trifluoro-acético, se agita durante 18 horas, y se evapora. El compuesto del título así obtenido se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1 H- R M N (300 MHz, CDCI3): 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.87- 5.71 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (q, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 1.23 minutos. S(ES) [MH]+ = 207.2.
El material de partida se puede preparar como sigue: x) Terbutil-éster del ácido 2-but-3-enil-amino-6-metil-isonicotínico. Bajo exclusión rigurosa de oxígeno, una mezcla de 200 miligramos (0.88 milimoies) de terbutil-éster del ácido 2-cloro-6-m etil-isonicotínico, 10 miligramos de acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.044 milimoies), 27 miligramos (0.44 moles) de BINAP (R( + )-2,2-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 -binaftaleno) y 62 miligramos (0.88 milimoies) de but-3-enil-amina en 10 mililitros de tolueno, se calienta a 60°C durante 4 horas. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso al 10 por ciento y agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía del producto sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 9:1) produce el compuesto del título. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.6 (br, 1H), 3.31 (q, 2H), 2.4-2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.75 minutos. xx) Terbutil-éster del ácido 2-cloro-6-metil-iso-nicotínico. Una suspensión de 0.2 gramos (1.17 milimoles) de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico en 5 mililitros de tolueno, se trata con 2 gotas de dimetil-formamlda y 0.17 mililitros (2.33 milimoles) de SOCI2, y se pone a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recupera en 1.5 mililitros de dicloro-metano, 0.22 mililitros de tBuOH, y 0.24 mililitros de Et3N, y se agita en la presencia de 7 miligramos (0.06 milimoles) de DMAP durante 18 horas. La mezcla se diluye con dicloro-metano, se lava con ácido cítrico acuoso al 10 por ciento, agua, y NaHC03 acuoso al 10 por ciento, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía del producto sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 4:1 y 3:1) produce el compuesto del título como un sólido amarillento. 1 H- R M N (400 MHz, CDCI3): 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.62 (s, 9H) LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.83 minutos. b) Ácido 2- b u t -3 -e n i I -a m i n o -6 -m et o x i - i s o n i co tí n i c o .
(Paso c del Ejemplo 11). Una mezcla de 1.0 gramos (5.3 milimoles) de ácido 2-cIoro-6-metoxi-isonicotínico, 4.4 gramos (53 milimoles, 86 por ciento pura mediante RMN) de but-3-enil-amina, y 85 miligramos (0.53 milimoles) de CuS04 en 10 mililitros de H20, se agita en un recipiente de reacción presurizado durante 36 horas a 140°C. La mezcla de reacción se diluye con ácido cítrico acuoso 0.5 , y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con una solución de ácido cítrico, agua, y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evapora el solvente. La cromatografía sobre gel de sílice produce el compuesto del título como un polvo g risáceo. HPLC (XTerra 4.5 centímetros, 95 por ciento de CH3CN, 50°C): 3.64 minutos. MS (LC/MS): [ H]+ = 223.3. c) Ácido 3-(benciloxi-carbonM-but-3-enM-am¡no)-5-metoxi-benzoico. (Ejemplo 11a). Una mezcla de 0.75 gramos (2.38 milimoles) de ácido 3-benciloxi-carbonil-amino-5-metoxi-benzoico, 1.07 gramos (2.85 milimoles) de Nal, 2.3 gramos (7.14 milimoles) de Cs2C03, y aproximadamente 1 mililitro (10 milimoles) de 4-bromo-but-1 -eno en 2 mililitros de dimetil-formamida, se calienta a 40°C durante 18 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con TBME, y se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 5:1), da el metil-éster del ácido 3-(benciloxi-carbonil-but-3-enil-amino)-5-metoxi-benzoico. LC/MS (Nucleosii C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.07 minutos. MS(ES) [MNa]+ = 392.2. Este éster (118 miligramos, 0.32 milimoles) se disuelve en 2 mililitros de MeOH, y se trata con 2 mililitros de NaOH 1N durante 18 horas. La mezcla se acidifica con HCl 1 N, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el compuesto del título. LC/MS (Nucleosii C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.14 minutos. MS(ES) [MNa]+ = 378.2, [M -H + Na2]+ = 400.2. d) Ácido 3-hex-5-en iloxl-benzolco. (Ejemplo 11b). El compuesto del título se prepara de una manera similar al ácido 3-(9-deceniloxi)-benzoico en Lin, H-C. y colaboradores, Macromolecules 1998, 31, 7298. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.73-7.10 (m, 4H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de eCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.33 minutos. MS(ES) [M-H + Na2]+ = 265.2. e) Ácido 3-but-3-eniloxi-benzoico. (Ejemplo 11c). El compuesto del título se prepara de una manera similar al ácido 3-(9-deceniloxi)-benzoico en Lin, H-C. y colaboradores, Macromolecules, 1998, 31, 7298. 1 H- R M N (400 MHz, CDCI3): 7.71 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.55 minutos. MS(ES) [MNa2-H]+ = 237.0. f) Ácido 3-pent-4-eniloxi-benzoico. (Ejemplo 1 d ) . El compuesto del título se prepara de una manera similar al ácido 3-(9-deceniloxi)-benzoico en Lin, H-C. y colaboradores, Macromolecules, 1998, 31, 7298. H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 5.00 minutos. MS(ES) [MNa2-H]+ = 251.0. g) Ácido 3-(but-3-en -1 -s u lf o n i I ) -b e n zo i co . (Ejemplo 11 m). El compuesto del título se obtiene mediante un procedimiento similar al del lia, utilizando 4-brom o-b u t- 1 -eno en lugar del 6-bromo-hex-1 -eno, y ácido 3-mercapto-benzoico en lugar del ácido (S)-3-acetil-sulfanil-2-metil-propiónico. 1 H - R M N (400 MHz, CDC ): 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.43 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 263.0. h) Ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-¡sonicotínico.
(Ejemplo 13). El compuesto del título se prepara mediante la agitación del terbutil-éster del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico durante 18 horas en ácido trifluoro-acético limpio. La evaporación del ácido trifluoro-acético da el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. El material de partida se puede preparar con los métodos descritos en los Ejemplos Illa y lllb. x) Terbutil-éster del ácido 2-etoxi-6-pent-4-en¡l-amino-isonicotínico. H - R M N (300 MHz, CDCI3): 6.47 (s, 2H), 5.89-5.76 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.30 (t, 3H), 2.20 (q, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.39 (t, 3H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de WleCN (1.5 minutos)): 6.66 minutos. MS(API-ES) [ -H]- = 305.2. i) Ácido 2-(1 -etil-but-3-eniI-amino)-6-metoxi-iso-nicotínico. (Ejemplo 13b). El compuesto del título se prepara mediante la agitación del terbutil-éster del ácido 2-etoxi-6-pent-4-enil-amino-isonicotínico durante 18 horas en ácido trifluoro-acético limpio. La evaporación del ácido trifluoro-acético da el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. El material de partida se puede preparar con los métodos descritos para los Ejemplos Illa y lllb. x) Terbutil-éster del ácido 2 -( 1 -et i I -b u t-3-e n i I -amino)-6-metoxí-isonicotínico. H - R M N (400 MHz, CDCI3): 6.49 (s, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.4 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 1 H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 0.99 (t, 3H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 6.64 minutos. xx) 1-etil-but-3-enil-amina, clorhidrato. Una mezcla agitada de 23.4 gramos (149 milimoles) del metil-éster del ácido (1 -etil-but-3-enil)-carbámico, y 33.4 gramos (0.6 moles) de KOH en polvo en 50 mililitros de dietilenglicol, se calienta a 100°C. Después de que se cesa el desprendimiento de gas, la mezcla se calienta adicionalmente a 118°C durante 1 hora, mientras que se destila el metanol. Después de enfriarse, la mezcla se diluye con agua, y se extrae dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de NaC03 al 10 por ciento, se secan con K2C03, y se extraen con 75 mililitros de HCI 2N. La fase acuosa se concentra al vacío, y el residuo se cristaliza a partir de EtOAc/TBME, para dar el compuesto del título (sal de clorhidrato). 1H-RMN (400 MHz, D20): 5.76-5.64 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). xxx) etil-éster del ácido ( 1 -et i I -but-3 -en i I ) - carbám ico. A una solución enfriada de 11.6 gramos (0.2 moles) de propionaldehído, 15 gramos (0.2 moles) de metil-éster del ácido carbámico, y 22.92 gramos de alil-trimetil-silano en 200 mililitros de acetonitrilo, se le agregan por goteo 28.4 gramos (0.2 moles) de eterato de trifluoruro de boro. Después de la adición, la mezcla se neutraliza con Na2C03 acuoso al 10 por ciento, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se evapora y se destila a 1 mbar, produciendo el compuesto del título como un líquido incoloro. Punto de ebullición: 59-61°C. 1 H- R M N (400 MHz, CDCI3): 5.86-5.74 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 2H), 4.5 (br, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.63-1.51 (m,1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 0.95 (t, 3H). Ácidos IV R2 = Alilo, but-3-enilo. X = H, Me, OMe, OEt, OiPr, S02ME, oxazol-2-i I o . a) Ácido N -a I i I - N -m et i I -i s of ta I á m ¡ co . (Ejemplo 11e). Una solución de 2.5 gramos (13.9 milimoles) de mono-metil-éster del ácido ¡softálico en 25 mililitros de tetrahidrofurano, enfriada a -30°C, se trata con 2.32 mililitros (16.9 milimoles) de Et3N, seguidos por 2.0 mililitros (15.3 milimoles) de cloroformato de isobutilo. Después de 30 minutos a -20°C, se agregan 1.4 mililitros (13.9 milimoles) de met¡l-alil-amina a la suspensión blanca. Después de 4 horas a -20°C, la mezcla se vierte en 50 mililitros de agua, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca con Na2S04, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:2), produciendo el metil-éster del compuesto del título. Este éster se recupera en 5 mililitros de MeOH y 5 mililitros de NaOH 1N. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se acidifica con 6 mililitros de HCI 1N, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S04, y se evapora, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.92 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 242.2. b) Ácido N-alil-N -etil -isoftalámico. (Ejemplo 11f). El compuesto del título se obtiene mediante u n procedimiento similar al del IVa, utilizando alil-etil-amina en lugar de la alil-metil-amina. P.f.: 118-121°C. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.29 minutos. MS(ES) MH+ = 234.2, MNa+ = 256.2, [M + H]Na2+ = 278.2.
El material de partida se puede obtener como sigue: x) Clorhidrato de a I i I -et i I -a m i n a . A 10°C, se disuelven 28.9 gramos de terbutil-éster del ácido alil-etil-carbámico (156 milimoles) en 200 mililitros de HCI 4N en dioxano, y se calientan lentamente a temperatura ambiente. Cuando cesa el desprendimiento de gas, la mezcla se calienta a 30°C durante 1 hora. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y se cristaliza a partir de EtOH/TBME, para dar la sal de ácido clorhídrico de la alil-etil-amina como placas blancas. P.f. : 188.5-189°C. H- R M N (400 MHz, D20): 5.85-5.74 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.15 (t, 3H). xx) Terbutil-éster del ácido alil-etil-carbámico. Una solución de 31.44 gramos del terbutil-éster del ácido alil-carbámico (200 milimoles) en 300 mililitros de dimetil-formamida y 30 mililitros de tetrahidrofurano seco, se trata con 12 gramos (300 milimoles) de NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite mineral). La temperatura se mantiene debajo de 40°C con un baño de agua fría. Cuando cesa el desprendimiento de gas de hidrógeno, la mezcla de reacción se trata, bajo enfriamiento con hielo, con 24 mililitros (300 milimoles) de yoduro de etilo. Después de 16 horas, la mezcla se diluye con 1 litro de agua, y se extrae con TBME. La capa orgánica se lava extensamente con agua, se concentra bajo presión reducida, y se destila a 0.3 mmHg, punto de ebullición de 38-39°C, para dar el terbutil-éster del ácido alil-etil-carbámico. Rf: (Hexano/acetato de etilo, 6:1) 0.45. 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3): 5.87-5.75 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 3.83 (br, 2H), 3.16 (br, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (t, 3H). c) Ácido N-alM-N-propil-isoftalámico. (Ejemplo 11g). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVb. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.92 minutos. MS(ES) [MH]+ = 248.2, [M Na]+ = 270.2. d) Ácido N-alil-N-ciclopropil-isoftalámico. (Ejemplo 11 h).
Una solución de 0.3 gramos (1.37 milimoles) de ácido N-ciclopropil-isoftalámico en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se trata con 142 miligramos (3.55 milimoles) de NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite mineral), y se agita a 25°C. Después de 2 horas, se agregan 0.27 mililitros (3.23 milimoles) de bromuro de alilo, y después de 18 horas, la reacción se apaga con agua. La mezcla se acidifica con HCI 2N, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.47 minutos. MS(ES) MH+ = 246.2, MNa+ = 268.2.
El material de partida se puede preparar como sigue: x) Ácido N-ciclopropil-isoftalámico. Una solución de 0.5 gramos (2.77 milimoles) de mono-metil-éster del ácido isoftálico, 5 mililitros de tolueno, y 0.8 mililitros de SOCI2, se trata con una gota de dimetil-formamida, y se calienta a 80°C, hasta que cesa al desprendimiento de gas. Después de enfriarse, la mezcla se evapora, se disuelve en 2 mililitros de dicloro-metano, y se agrega a una mezcla agitada a 0°C de 5 mililitros de Na2C03 acuoso al 10 por ciento, 0.21 mililitros (3.0 milimoles) de ciclo-propil-amina, y 5 mililitros de dicloro-metano. Después de 1 hora, las capas se separan, y la capa orgánica se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. El producto crudo se cristaliza (EtOAc, hexano), para dar el metil-éster del ácido N-ciclopropil-isoftalámico como cristales grisáceos. 1 H - R M N (400 Hz, CDCI3): 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8. 05 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.41 (br, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H). e) Ácido N-alil-N-metil-5-metoxi-isoftalám ico. (Ejemplo 11 i). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVb. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.15 minutos. MS(ES) [MH]+ = 250.0, [MNa]+ = 272.0. f) Ácido N-alil-N-etil-5-metoxi-isoftalámico. (Ejemplo 11 j). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVb.
LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.55 minutos. MS(ES) [MH]+ = 264.2, [ Na]+ = 286.2. g) Ácido N-alil-N-propil-5-metoxi-isoftalám ico. (Ejemplo 11 k). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVb. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.97 minutos. MS(ES) [MH]+ = 278.2, [MNa]+ = 300.2. h) Ácido N-but-3-enil-isoftalám¡co. (Ejemplo 11f). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVa. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 2.99 minutos. MS(ES) [MH]+ = 220.2, [MNa)+ = 242.2. Ácido N-aliloxi-N-etil-isoftalám ico. (Ejemplo 12a). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácidos IVb, IVc, y IVj.
LC/MS (Núcleos i 1 C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.10 minutos. MS(ES) [MH]+ = 294.2, [MNa]+ = 316.2, [MNa2-H]+ = 338.2. j) Ácido N-alil-N-etil-5-etoxi-isoftalámico. (Ejemplo 13c). Una solución de 1.0 gramos (4.45 mil i moles) de mono-metil-éster del ácido 5-etoxi-iso it lico, 10 mililitros de tolueno, y 0.5 mililitros de SOCI2, se trata con una gota de dimetil-formamida, y se calienta a 80°C, hasta que cesa el desprendimiento de gas. Después de enfriarse, la mezcla se evapora, se disuelve en 5 mililitros de dicloro-metano, y se agrega a una mezcla agitada a 0°C de 10 mililitros de Na2C03 acuoso al 10 por ciento, 0.81 gramos (6.7 milimoles) de clorhidrato de alil-etil-amina (ver el IVb), y 5 mililitros de di cloro-metano. Después de 1 hora, las capas se separan, y la capa orgánica se lava con HCI 1N, salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el metil-éster del ácido N-alil-5-etoxi-N-etil-isoftalám ico. Este éster se disuelve en 20 mililitros de MeOH, se trata con 15 mililitros de NaOH 1 N, y se agita durante 18 horas. El metanol se evapora, el residuo se acidifica con HCI 1N, y se extrae con TBME. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el compuesto del título.
LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.95 minutos. MS(ES) [MH]+ = 278.2, [MNa]+ = 300.2.
El material de partida se puede obtener como sigue: x) Mono-meti l-éster del ácido 5-etoxi-isoftálico. Una suspensión de 11.0 gramos (46.1 milimoles) de dimetil-éster del ácido 5-etoxi-isoftálico en 100 mililitros de MeOH y 20 mililitros de tetra idrofurano, se trata con 18.4 mililitros de NaOH 2N, y se agita durante la noche. La solución transparente se concentra, se diluye con algo de agua, y se lava con TBME. La fase acuosa se acidifica con HCI 2N, y se extrae con TBME. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el mono-éster. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.38 (s, 1H), 7. 84 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.37 (t, 3H). xx) Dimetil-éster del ácido 5-etoxi-isoftálico. A una suspensión de 10 gramos (47.57 milimoles) de dimetil-éster del ácido 5-hidroxi-isoftálico y 9.86 gramos (71.36 milimoles) de K2C03 en 50 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan por goteo 7.67 mililitros (95.1 milimoles) de yoduro de etilo. Después de la adición, la mezcla se agita durante 5 horas, se diluye con agua, y se extrae con TBME. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora, para dar el compuesto del título. H- R M N (400 MHz, CDCI3): 8.29 (s, 1 H), 7.77 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.95 (s, 6H), 1.47 (t, 3H). k) Ácido N-alil-N-etM-5-ísopropoxi-isoftalámico. (Ejemplo 13d). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVj. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 4.23 minutos. MS(ES) [MH]+ = 292.2, [M N a]+ = 314.2.
I) Ácido N -a I i I -5 -m et i I -N -eti l-is of ta lám ico . (Ejemplo 13e). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVj. LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ??, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.74 minutos. MS(ES) [MH]+ = 248.2, [M N a]+ = 270.2. m) Ácido N-alil-N-etil-5-metan-sulfonil-isoftalámico.
(Ejemplo 13 f ) . El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVj, a partir del ácido 5- metan-sulfonil-isoftálico. LC/MS (Nucieosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.03 minutos. MS(ES) [MH]+ = 312.0, [MNa] + = 334.0. n) Ácido N -al i l-N -et i I -5-oxazo l-2-i l-is oftalám ico. (Ejem pío 13g) . LC/MS (Nucieosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.52 minutos. MS(ES) [MH]+ = 301.2, [ M a]+ = 323.2. o) Ácido N-but-3-enil-N-etil-isoftalámico. (Ejemplo 13h). El compuesto del título se hace empleando los métodos descritos para el Ácido IVc. LC/MS (Nucieosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.63 minutos. MS(ES) [MH]+ = 248.2, [M N a]+ = 270 ·2· Ácidos V X SO 2. c = o. R H, Me. n 1-4. m 1-3. a) Ácido 3-(metil-pen t-4- sulfamoil)-propiónico.
(Ejemplo 14). A una suspensión agitada de 1.03 gramos (12.0 milimoles) de pent-4-enil-amina, 8 mililitros de dicloro-metano, y 5 mililitros de Na2C03 acuoso al 10 por ciento, a 0°C, se le agregan por goteo 2.25 gramos (12.0 milimoles) de metil-éster del ácido 3-cloro-sulfonil-propiónico. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, las fases se separan, y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:2) da el metil-éster el ácido 3-pent-4-enil-sulfamoil-propiónico. Este éster se disuelve en 2 mililitros de dimetil-formamida, y se calienta a 65°C en la presencia de 1.58 gramos (11.5 milimoles) de K2C03, y 0.716 mililitros de yoduro de metilo durante 5 horas. La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:4) da el metil-éster del ácido 3-metil-pent-4-enil-sulfamoil-propiónico. La hidrólisis de este éster con LiOH en ag u a/M e O H , da el compuesto del título. 1 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.89-5.78 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (q, 2), 1.77-1.69 (m, 2H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ M , del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 3.45 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 258.0. b) Ácido N -b u t-3-en il -s u ce i n ám i co . (Ejemplo 14a). Una mezcla de 0.71 gramos (10 milimoles) de but-3-enil-amina y 1.0 gramos (10 milimoles) de anhídrido succínico en 10 mililitros de dicloro-metano, se agita durante 16 horas. La mezcla se vierte en 25 mililitros de NaOH 1N, se lava con TBME, se acidifica con 6 mililitros de HCI 6N, se satura con NaCI, y se extrae con tetrahidrofurano/EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan, para dar el compuesto del título. 1 H - R M N (400 MHz, CDCI3): 5.86 (br, 1H), 5.86-5.74 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.30 (q, 3H). LC/MS (Nucleosil C-18HD, 4 x 70 milímetros, 3 µ?, del 20 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de MeCN (1.5 minutos)): 1.29 minutos. MS(ES) [M N a]+ = 194.0.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula en donde: Ri es CH(Re)C(=0)N(Ra)Rb ó (CH 2)« N ( R e) Rd , en donde: k es 0, 1 , ó 2; Ra y b son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, a r i I -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, o hetero-aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, Rc y Ra son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, a r i I -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), croman-4-ilo, iso- croman-4-ilo, tiocroman-4-ilo, ¡so-tiocroman-4-ilo, 1,1-dioxo- 1lambda*6*-tiocroman-4-ilo, 2,2-dioxo-2lambda*6*-iso-tio-croman-4-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-t et ra hi d r o-q u i n ol i ?-4-i I o , 1 , 2 , 3 , 4-tetra-hidro-isoquinolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilo, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ilo, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2Iambda*6*-benzo[c][1 ,2]tiazin-4-ilo, 1,1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ilo, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lambda*6*-benzo[e][1 ,2]-oxatün-4-ilo, 2 , 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ilo, ó 1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[c]oxep¡n-5-ilo opcionalmente sustituido, ó Ra y Rb, ó Rc y Rd, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, o piperazinílo opcionalmente sustituido; y Re es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; 2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)OC ( = 0)NH, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de c a rb o n o) O C ( = O ) N H , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de ca rb o n o) O C ( = O) N H , aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)OC( = 0)NH, heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)OC( = 0)NH, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C ( = 0)NH, ó heteroaril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)C ( = 0)NH opcionalmente sustituido; U es un enlace, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, ciclo-pro p- 1 , 2- i I e n o , alquilenoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 8 átomos de carbono), NRg o un anillo aromático o heteroaromático, cuyo anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en donde Z y V están en la posición orío ó meta uno en relación con el otro, en donde: Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); V es CH = CH, cicloprop-1 ,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, ó CRhRhCRhRh, en donde cada Rh es independientemente hidrógeno, flúor, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; W es alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), O, S, S( = 0)2, C( = 0), C( = 0)0, OC( = 0), N(Rf)C( = 0), C( = 0)NRf, ó N Rf , en donde: Rf es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; X es un grupo alcanil-ilideno (de 1 a 4 átomos de carbono), alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquileno (de 3 a 7 átomos de carbono), piperidin-dülo, pirrolidin-diilo, benzotiazol-4,6-diilo, benzoxazol-4,6-diilo, 1 H-benzotriazol-4,6-diilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6,8-diiIo, benzo-[1,2,5]-oxadiazol-4,6-diilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-4,6-dülo, 1 H-indol-5,7-diilo, 1 H-i n d ol-4 , 6-d i i lo , 1 H-bencim idazol-4,6-dülo, ó 1H-¡ndazol-1,6-düIo opcionalmente sustituido, o un anillo aromático o heteroarom ático opcionalmente sustituido, en donde Y y C( = 0)NR2 están en la posición meta uno en relación con el otro; Y es un enlace, O, S( = 0)2, S( = 0)2NRg, N(Rg)S( = 0)2> N Rg , C(Rg)OH, C( = 0)NRg, N(Rg)C( = 0), C( = 0)N(Rg)0, u ON(Rg)C( = 0), en donde: Rg es hidrógeno, alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); Z es O, CH2, CF2, CHF, c i el o p ro p- 1 , 2- il e n o , o un enlace; y n es de 0 a 5, siendo el número de átomos del anillo incluidos en el anillo macrocíclico de 14, 15, 16, ó 17, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
  2. 2. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, el cual comprende los pasos de ciclar, mediante metátesis, un compuesto de la fórmula: en donde R t R2, R 3 , U, W, X, Y, Z, y n son como se definen para la fórmula I, en la presencia de un catalizador, por ejemplo un complejo de rutenio, tungsteno, o molibdeno, opcionalmente seguida por reducción, oxidación, o funcionalización del doble enlace de carbono-carbono resultante, y por la recuperación del compuestos que se puede obtener de esta manera de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la rei indicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de trastornos neuroiógicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta- amiloide.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reclama en la rei indicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, y un vehículo o diluyente farmacéutico.
  6. 6. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para el tratamiento de trastornos neuroiógicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide.
  7. 7. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuroiógicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide.
  8. 8. Un método para el tratamiento de trastornos neuroiógicos o vasculares relacionados con la generación y/o acumulación de beta-amiloide en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, para su administración simultánea o en secuencia.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE370131T1 (de) * 2002-06-20 2007-09-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von 5-(1,3-oxazol-2- yl)benzoesäurederivaten
GB0325830D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Novartis Ag Organic compounds
US8383637B2 (en) 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
MX2007008507A (es) * 2005-01-13 2009-02-16 Novartis Ag Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace.
GB0500683D0 (en) 2005-01-13 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
US7338974B2 (en) 2005-08-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
WO2007022532A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
ATE502036T1 (de) 2005-10-25 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als inhibitoren von beta-sekretase (bace) geeignete 2-amino-3,4-dihydropyridoä3,4- düpyrimidinderivate
GB0526614D0 (en) * 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
US7776882B2 (en) 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7932261B2 (en) 2006-02-06 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
JP2009544597A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 大環状ラクタム
WO2008009750A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors
US7678784B2 (en) 2006-11-20 2010-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxime-containing macrocyclic acyl guanidines as β-secretase inhibitors
US7772221B2 (en) 2007-02-09 2010-08-10 Bristol-Meyers Squibb Company Diaminopropane derived macrocycles as inhibitors of β amyloid production
EP2136624A4 (en) * 2007-03-21 2011-11-30 Emisphere Tech Inc ALLYLOXY AND ALKYLOXY BENZOIC ACID DELIVERY AGENTS
US7732434B2 (en) 2007-04-20 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
WO2008135488A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
NZ586831A (en) 2008-01-28 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
JP2011510993A (ja) 2008-01-29 2011-04-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤として有用な２−アミノ−キノリン誘導体
WO2010058577A1 (ja) * 2008-11-20 2010-05-27 株式会社カネカ 不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法
BR112013020025A2 (pt) 2011-02-08 2017-03-21 Merck Patent Gmbh derivados de aminoestatina para o tratamento de artrose
MX350121B (es) 2011-03-18 2017-08-28 Bayer Ip Gmbh Derivados de n-(3-carbamoilfenil)-1h-pirazol-5-carboxamida y el uso de los mismos para el control de plagas de animales.
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
CN105451754A (zh) 2013-08-06 2016-03-30 默克专利股份有限公司 在关节病的情况下胃酶抑素的关节内施用
EP3694508A4 (en) * 2017-10-11 2021-11-24 Cornell University MACROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEASOME INHIBITORS
JP7444170B2 (ja) * 2019-09-02 2024-03-06 株式会社レゾナック イオン性化合物、有機エレクトロニクス材料、有機層、有機エレクトロニクス素子、有機エレクトロルミネセンス素子、表示素子、照明装置、及び有機エレクトロニクス素子の製造方法
CN116199702A (zh) * 2021-12-01 2023-06-02 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294609A (en) * 1991-04-17 1994-03-15 Hoffmann-Laroche Inc. DNA gyrase inhibitors and pharmaceutical preparations therefor
TW343965B (en) * 1994-03-30 1998-11-01 Hoffmann La Roche Novel mono- and bicyclic DNA gyrase inhibitors
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
CA2450202A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
GB0325830D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0500683D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2007008507A (es) * 2005-01-13 2009-02-16 Novartis Ag Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace.
GB0526614D0 (en) * 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2008009750A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Macrocyclic compounds useful as bace inhibitors
JP2009544597A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 大環状ラクタム

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