CN116199702A - 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116199702A
CN116199702A CN202111454811.5A CN202111454811A CN116199702A CN 116199702 A CN116199702 A CN 116199702A CN 202111454811 A CN202111454811 A CN 202111454811A CN 116199702 A CN116199702 A CN 116199702A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
membered
alkyl
hydroxy
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111454811.5A
Other languages
English (en)
Inventor
林厚文
杨帆
卢静容
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Original Assignee
Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine filed Critical Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Priority to CN202111454811.5A priority Critical patent/CN116199702A/zh
Priority to PCT/CN2022/134337 priority patent/WO2023098588A1/zh
Publication of CN116199702A publication Critical patent/CN116199702A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物结构新颖，具有良好的炎症抑制活性，为开发抗炎症药物提供了新的候选化合物。
Figure DDA0003387387340000011

Description

一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。临床上对炎症的治疗主要有两大类药物：一类是具甾体结构的糖皮质激素类抗炎药，另一类是非甾体抗炎药。
以可的松类药物为代表的糖皮质激素类抗炎药问世于20世纪40年代，在治疗关节炎等疾病方面取得了令人瞩目的疗效，但长期应用可产生依赖性和一些包括肾上腺皮质功能的严重副作用，限制其在临床广泛使用。
非甾体抗炎药的概念可追随到20世纪50年代，即在其结构中不含有甾体结构。随后抗炎药物研究和开发成了热点，一系列非甾体结构的抗炎药物陆续研发上市，主要可分为吡唑酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的抗炎药物的结构单一，为此，本发明提供了一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用，该类化合物结构新颖，具有良好的炎症抑制活性，为开发抗炎症药物提供了新的候选化合物。
本发明提供了一种如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387387320000021
其中，R1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
L1为
Figure BDA0003387387320000022
其中a端与R5连接于同一个碳原子；
X1为O、S或NH；
X2为O、S或NH；
R7-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
X3为O、S或NH；
X4为O、S或NH；
R8-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-9为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
X5为O、S或NH；
R9-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
L2为
Figure BDA0003387387320000051
其中c端与R6连接于同一个碳原子；
X6为O、S或NH；
R10-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
L3为键或亚甲基；
上述的3～6元杂环烷基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的3～6元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2中或3种；上述的5～10元杂芳基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的5～10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2中或3种。
在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其余任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：
所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为
Figure BDA0003387387320000061
在某一方案中，
Figure BDA0003387387320000062
为/>
Figure BDA0003387387320000063
在某一方案中，
Figure BDA0003387387320000071
为/>
Figure BDA0003387387320000072
Figure BDA0003387387320000073
在某一方案中，
Figure BDA0003387387320000074
为/>
Figure BDA0003387387320000075
在某一方案中，
Figure BDA0003387387320000076
为/>
Figure BDA0003387387320000077
在某一方案中，
Figure BDA0003387387320000078
为/>
Figure BDA0003387387320000079
在某一方案中，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或2-甲基丁基。
在某一方案中，所述的C2～C6烯基为乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。
在某一方案中，所述的C2～C6炔基为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
在某一方案中，所述的C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基。
在某一方案中，所述的3～6元杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
在某一方案中，所述的5～10元杂芳基为吡咯基、呋喃基、吡啶基、吲哚基或喹啉基。
在某一方案中，所述的被羟基取代的C1～C6烷基为羟甲基。
在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为
Figure BDA0003387387320000081
R1为C1～C6烷氧基；
R2为羟基；
R3为羟基；
R4为C1～C6烷基；
L1为
Figure BDA0003387387320000082
Figure BDA0003387387320000083
其中a端与R5连接于同一个碳原子；
X1为O；
R7-1为氢；
R7-2为羟基；
X2为O；
R7-3为C1～C6烷基；
R7-4为氢；
R7-5为C1～C6烷基；
R7-6为氢；
R7-7为C1～C6烷基；
R7-8为氢；
X3为O；
R8-1为羟基；
R8-2为氢；
R8-3为氢；
R8-4为C1～C6烷基；
R8-5为氢；
R8-6为C1～C6烷基；
R8-7为氢；
R8-8为C1～C6烷基；
R8-9为氢；
X5为O；
R9-1为羟基；
R9-2为氢；
R9-3为羟基；
R9-4为C1～C6烷基；
R5为氢或C1～C6烷基；
R6为氢或C1～C6烷基；
L2为
Figure BDA0003387387320000091
其中c端与R6连接于同一个碳原子；
X6为O；
R10-1为C1～C6烷基；
R10-2为C1～C6烷基；
R10-3为C1～C6烷基；
R10-4为氢；
R10-5为氢；
R11为氢；
R12为羟基或被羟基取代的C1～C6烷基；
L3为键或亚甲基。
在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为如下任一结构：
Figure BDA0003387387320000101
/>
Figure BDA0003387387320000111
本发明还提供了一种上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物的制备方法，其包括下述步骤：对Streptomyces somaliensis的发酵培养物进行分离，即可。
在所述的制备方法中，所述的Streptomyces somaliensis可为购自上海博量生物科技公司的Streptomyces somaliensis。
在所述的制备方法中，所述的发酵培养物所使用的培养基的配方可为：每升培养基中含有4克酵母提取物、10克麦芽提取物、4克葡萄糖、2.5克海盐、0.02％消泡剂、蒸馏水1L。
在所述的制备方法中，所述的发酵培养物所使用的培养基的配方可为：4克酵母提取物(OXOID LP0021)、10克麦芽提取物(OXOID LP0039)、4克葡萄糖(鸿润宝顺Q007)、2.5克海盐(清风堂海盐)、0.02％消泡剂(恒鑫化工)、蒸馏水1L。
在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵温度可为28℃。
在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵条件可为28℃、220rpm。
在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵时间可为3天～7天。
在所述的制备方法中，所述的分离可依次为过滤、萃取、柱层析。
在所述的制备方法中，所述的过滤可为纱布过滤，获得发酵液即可。
在所述的制备方法中，所述的萃取可为乙酸乙酯萃取。
在所述的制备方法中，所述的萃取可为等体积的乙酸乙酯3次萃取。
在所述的制备方法中，所述的柱层析的次数可为1次、2次或3次。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相可为凝胶柱。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相可为Sephadex LH-20凝胶柱。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相的尺寸可为直径：6cm，长度：150cm。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的流动相可为二氯甲烷和甲醇。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的流动相可为CH2Cl2:MeOH＝1:1。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的固定相可为中压正相硅胶柱或反相中压硅胶柱。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的固定相可为SEPAFLASH Silica Flash Column或SEPAFLASH SW 120Bonded Spherical C18,15μm,100A[SW-5223-120-SP]。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的流动相可为二氯甲烷和甲醇、甲醇和水。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的流动相可为二氯甲烷-甲醇(100:0 30min，100:0-95:5 210min，95:5-50:5030min，50:50-0:10030min，最后用纯甲醇冲柱)、或者、10％-100％5h，再100％甲醇冲柱30min。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的固定相可为反相半制备高效液相。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的固定相可为YMC-Pack Pro C18 RS 250*10.0mmL.D.S-5μm,8nm、YMC-Pack Pro C18 RS 250*4.6mmL.D.S-5μm,8nm或Atlantis Prep T3 5μm 10×250mm Column。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的流动相可为乙腈和水。
在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的流动相可为45％乙腈/水(0.1％HCOOH)、42％乙腈/水、55％乙腈/水或90％乙腈/水。
在所述的制备方法中，所述的分离可如下任一所述：
(1)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B4经过反相半制备高效液相纯化(45％乙腈/水(0.1％HCOOH))得到化合物somalactam A；
(2)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B5经过反相半制备高效液相纯化(55％乙腈/水)得到化合物somalactamB；
(3)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B6经过反相半制备高效液相纯化(90％乙腈/水)分别得到somalactam C或D；
(4)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.D采用反相中压硅胶柱色谱分离，采用甲醇-水梯度洗脱，得到组分Fr.D1-Fr.D7，Fr.D3经过反相半制备高效液相纯化(42％乙腈水)，得到化合物somalactam C或D。
本发明还提供了一种Streptomyces somaliensis在制备上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物中的应用。
在所述的应用中，所述的Streptomyces somaliensis可为购自上海博量生物科技公司的Streptomyces somaliensis。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料；所述的物质X为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
在所述的药物组合物中，所述的药物组合物可为用于抗炎的药物组合物。
在所述的药物组合物中，所述的药物组合物可为用于抑制IL-6的药物组合物。
在所述的药物组合物中，所述的物质X可为治疗有效量的物质X。
本发明还提供了一种物质X在制备抗炎药物中的应用，所述的物质X为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X在制备IL-6抑制剂中的应用，所述的物质X为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
在所述的应用中，所述的IL-6抑制剂可为在体外使用的IL-6抑制剂。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1～C6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，其中，RX为上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为饱和单环。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如C6～C10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且每个环均具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基包括但不限于苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且每个环均具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
结构片段中的
Figure BDA0003387387320000151
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，/>
Figure BDA0003387387320000161
是指环己基。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond CRowe,2009)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该类化合物具有良好的炎症抑制活性，为开发抗炎症药物提供了新的候选化合物。
附图说明
图1为Somalactam A的单晶衍射图。
图2为Somalactam B的单晶衍射图。
图3为Somalactam C的单晶衍射图。
图4为Somalactam D的单晶衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的Streptomyces somaliensis购自上海博量生物科技公司。
实施例1本发明化合物的制备和分离
1、制备萃取物浸膏
(1)发酵：将活化的放线菌(Streptomyces somaliensis)接入含100mL种子培养基的250mL三角瓶中，28℃，220rpm，摇床培养72h得种子液，将种子液以10％的接种量接到含有500mL发酵培养基的1L三角瓶中，培养48瓶，共24L，28℃，220rpm，摇床震荡培养7天，获得菌株的发酵培养物。所述的种子培养基和发酵培养基的配方为每升培养基中含有：4克酵母提取物(OXOID LP0021)、10克麦芽提取物(OXOID LP0039)、4克葡萄糖(鸿润宝顺Q007)、2.5克海盐(清风堂海盐)、0.02％消泡剂(恒鑫化工)、蒸馏水1L。
(2)萃取：收集发酵液，通过纱布过滤使菌丝体与发酵液分离，发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位。
2、分离纯化
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离(直径：6cm，长度：150cm)，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E(控制流速为1滴/s，每管接约100ml/30min，共接40管，根据TLC薄层分析将1-9管合并为A流份，10-26管合并为B流份，27-30管合并为C流份，31-35管合并为D流份，36-40管合并为E流份)。
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱(SEPAFLASH Silica Flash Column 120g)分离，采用二氯甲烷-甲醇(100:0 30min，100:0-95:5 210min，95:5-50:50 30min，50:50-0:10030min，最后用纯甲醇冲柱，流速25ml/min)梯度洗脱，根据薄层色谱TLC分析结果合并得到组分Fr.B1-Fr.B8(每个大概接100ml，然后TLC点板合并，Fr.B4(保留时间114min-142min,极性位置为2％-2.6％甲醇/水)、Fr.B5(保留时间142min-170min,极性位置为2.6％-3.3％甲醇/水)、Fr.B6(保留时间170min-198min,极性位置为3.3％-4％甲醇/水)。Fr.B4经过反相半制备高效液相(YMC-Pack Pro C18 RS 250*4.6mmL.D.S-5μm,8nm)纯化(45％乙腈/水(0.1％HCOOH)，流速1.0mL/min，检测波长210nm)得到化合物somalactam A(保留时间11min)；Fr.B5经过反相半制备高效液相(Atlantis Prep T3 5μm 10×250mm Column)纯化(55％乙腈/水，流速3.0mL/min，检测波长210nm)得到化合物somalactam B(保留时间40min)；Fr.B6经过反相半制备高效液相(Atlantis Prep T3 5μm 10×250mm Column)纯化(90％乙腈/水，流速3.0mL/min,检测波长210nm)分别得到3和4(保留时间分别为6min、7min)，也即，化合物somalactam C和D。
Fr.D采用经反相中压硅胶柱色谱分离得到组分Fr.D1-Fr.D7(SEPAFLASH SW120Bonded Spherical C18,15μm,100A[SW-5223-120-SP]，流动相为甲醇水体系，10％-100％5h，再100％甲醇冲柱30min，流速25ml/min，按峰合并)，Fr.D3(保留时间226min，极性范围78％甲醇/水)经过反相半制备高效液相(YMC-Pack Pro C18 RS 250*10.0mmL.D.S-5μm，8nm)分离(42％乙腈水，流速3.0mL/min，检测波长210nm)，得到化合物somalactam C和D(保留时间分别为18min、22min)。
3、结构鉴定
化合物Somalactam A-D的NMR、HRESIMS、IR、UV的鉴定数据如下所示：
Somalactam A(1):白色无定形固体；
Figure BDA0003387387320000191
0.53(c 0.2,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)195(3.08)nm；HRESIMS m/z 580.3130[M-H]-(C30H46NO10,计算值580.3122)and m/z604.3107[M+Na]+(C30H47NO10Na+,理论值604.3098).IR(KBr)νmax:3375,2919,1726,1658,1650,1642,1631,1530,1461,1441,1379,1281,1237,1191,1138,1056,982,588,538,481,461,447,415.13C NMR数据(DMSO-d6)如下表所示：
Figure BDA0003387387320000192
/>
Figure BDA0003387387320000201
Somalactam B(2):白色无定形固体；
Figure BDA0003387387320000211
53(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)193(2.48)nm；HRESIMS m/z 580.3136[M-H]-(C30H46NO10,计算值580.3122).IR(KBr)νmax:3380,2963,2880,2271,2145,1748,1624,1537,1414,1376,1333,1262,1250,1197,1110,1088,1070,1021,867,804,686,611,529,477.1H and 13C NMR数据(DMSO-d6)如下表所示：
Figure BDA0003387387320000212
/>
Figure BDA0003387387320000221
Somalactam C(3):白色无定形固体；
Figure BDA0003387387320000222
27.5(c 0.5,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)198(2.46)nm；HRESIMS m/z 580.3127[M-H]-(C30H46NO10,计算值580.3122)and m/z604.3099[M+Na]+(C30H47NO10Na+,calcd.604.3098).IR(KBr)νmax:3381,2962,2930,2874,2262,2131,1732,1643,1526,1438,1373,1331,1282,1243,1194,1130,1108,1058,1026,993,964,930,911,857,834,768,735,700,654,604,517,485.1H and 13C NMR数据(DMSO-d6)如下表所示：
Figure BDA0003387387320000231
/>
Figure BDA0003387387320000241
Somalactam D(4):白色无定形固体；
Figure BDA0003387387320000242
15.5(c 0.5,MeOH)；HRESIMS m/z566.2974[M-H]-(C29H44NO10,计算值566.2965)；UV(MeOH)λmax(logε)200(2.55)nm；IR(KBr)νmax:3384,2957,2871,1735,1646,1525,1497,1440,1373,1332,1283,1248,1194,1130,1108,1076,1055,1005,957,931,912,858,837,809,731,695,654,598,517,485,466,437.1H and 13C NMR数据(DMSO-d6)如下表所示：/>
Figure BDA0003387387320000251
/>
Figure BDA0003387387320000261
同时，采用溶剂(甲醇/水1：1)对上述的化合物Somalactam A-D进行养晶(Somalactam A：溶剂体系为甲醇：水2:1，先用800μl的甲醇溶解样品于10ml西林瓶里，再滴加400μl的纯净水，混匀后放柜子里(室温下)；Somalactam B：溶剂体系为甲醇：水2:1，先用800μl的甲醇溶解样品于10ml西林瓶里，再滴加400μl的纯净水，混匀后放-4℃冰箱；Somalactam C：溶剂体系为二氯甲烷：甲醇：水5:5:1，先用500μl的二氯甲烷溶解样品于10ml西林瓶里，再滴加500μl的甲醇水和100μl的纯净水，混匀后放柜子里(室温下))，获得相应的单晶，并进行单晶衍射，分别如图1、图2、图3或图4所示。进一步结合核磁技术(1HNMR,13C NMR,DEPT,COSY,HSQC,HMBC,ROESY)确定了化合物Somalactam A-D的绝对构型。
综上，Somalactam A-D的化学结构如下：
Figure BDA0003387387320000271
/>
Figure BDA0003387387320000281
实施例2本发明化合物的抗炎活性实验
THP-1细胞的培养和受试化合物联合LPS处理
将THP-1细胞(中国科学院细胞库)培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中，放置在37℃、5％CO2培养箱中培养。在96孔板中的每个孔中加入含有抗生素(100μg/ml链霉素、100U/mL青霉素)和PMA(终浓度160nM)的完全培养基细胞悬浮液100μL(含约5×104个细胞/孔)，处理36h至细胞贴壁生长。
弃去含PMA的培养基，然后用1×PBS溶液洗涤细胞，并加入不含血清的RPMI-1640(2mL)处理细胞12h。将待测活性化合物配制成5个浓度梯度，分别加入每孔处理细胞2h。保留含化合物的培养液，用含LPS(1mg/mL)的无血清的培养基(2μL)处理细胞24h。
细胞因子的含量测定
培养液中细胞因子IL-6的含量测定，按照制造商说明书中Human InflammationCytometric Bead Array(CBA)方法操作。在FACSCalibur流式细胞仪上测定上述细胞因子水平后，利用FCAP Array软件分析得出结果，对照药为6.02±0.12μM。
化合物1-4对炎症细胞因子IL-6的半数有效抑制浓度IC50值(μM)
化合物 IL-6(μM)
1 10.54±0.06
2 11.12±0.13
3 5.76±1.18
4 9.12±0.15
对照药Tocilizumab 9.22±0.12
由上表可见，4个化合物对炎症细胞因子IL-6均具有抑制活性，均优于阳性对照药Tocilizumab或与其相当，本发明为研制开发新的抗炎药物提供了新的先导化合物，其具有成为抗炎新药的潜力。

Claims (10)

1.一种如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003387387310000011
其中，R1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
L1为
Figure FDA0003387387310000012
其中a端与R5连接于同一个碳原子；
X1为O、S或NH；
X2为O、S或NH；
R7-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R7-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
X3为O、S或NH；
X4为O、S或NH；
R8-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R8-9为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
X5为O、S或NH；
R9-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R9为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10为羟基、C1～C6烷氧基或被羟基取代的C1～C6烷基；
L2为
Figure FDA0003387387310000041
其中c端与R6连接于同一个碳原子；
X6为O、S或NH；
R10-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
R10-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、C6～C10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；
L3为键或亚甲基；
上述的3～6元杂环烷基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的3～6元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种；上述的5～10元杂芳基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的5～10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2中或3种。
2.如权利要求1所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)
Figure FDA0003387387310000051
为/>
Figure FDA0003387387310000052
(2)
Figure FDA0003387387310000061
为/>
Figure FDA0003387387310000062
(3)
Figure FDA0003387387310000063
为/>
Figure FDA0003387387310000064
/>
(4)
Figure FDA0003387387310000065
为/>
Figure FDA0003387387310000066
(5)
Figure FDA0003387387310000067
为/>
Figure FDA0003387387310000068
(6)所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或2-甲基丁基；
(7)所述的C2～C6烯基为乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基；
(8)所述的C2～C6炔基为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基；
(9)所述的C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
(10)所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(11)所述的C6～C10芳基为苯基或萘基；
(12)所述的3～6元杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
(13)所述的5～10元杂芳基为吡咯基、呋喃基、吡啶基、吲哚基或喹啉基；
(14)所述的被羟基取代的C1～C6烷基为羟甲基；
(15)所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为
Figure FDA0003387387310000071
3.如权利要求1所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为；
Figure FDA0003387387310000072
R1为C1～C6烷氧基；
R2为羟基；
R3为羟基；
R4为C1～C6烷基；
L1为
Figure FDA0003387387310000073
Figure FDA0003387387310000074
其中a端与R5连接于同一个碳原子；
X1为O；
R7-1为氢；
R7-2为羟基；
X2为O；
R7-3为C1～C6烷基；
R7-4为氢；
R7-5为C1～C6烷基；
R7-6为氢；
R7-7为C1～C6烷基；
R7-8为氢；
X3为O；
R8-1为羟基；
R8-2为氢；
R8-3为氢；
R8-4为C1～C6烷基；
R8-5为氢；
R8-6为C1～C6烷基；
R8-7为氢；
R8-8为C1～C6烷基；
R8-9为氢；
X5为O；
R9-1为羟基；
R9-2为氢；
R9-3为羟基；
R9-4为C1～C6烷基；
R5为氢或C1～C6烷基；
R6为氢或C1～C6烷基；
L2为
Figure FDA0003387387310000081
其中c端与R6连接于同一个碳原子；
X6为O；
R10-1为C1～C6烷基；
R10-2为C1～C6烷基；
R10-3为C1～C6烷基；
R10-4为氢；
R10-5为氢；
R11为氢；
R12为羟基或被羟基取代的C1～C6烷基；
L3为键或亚甲基。
4.如权利要求1所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为如下任一结构：
Figure FDA0003387387310000091
/>
Figure FDA0003387387310000101
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：对Streptomyces somaliensis的发酵培养物进行分离，即可。
6.如权利要求5所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)所述的Streptomyces somaliensis为购自上海博量生物科技公司的Streptomycessomaliensis；
(2)所述的发酵培养物所使用的培养基的配方为：4克酵母提取物OXOID LP0021、10克麦芽提取物OXOID LP0039、4克葡萄糖、2.5克海盐、0.02％消泡剂、蒸馏水1L；
(3)所述的分离为如下任一所述：
①纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B4经过反相半制备高效液相纯化，流动相为含0.1％HCOOH的45％乙腈/水，得到化合物somalactam A；
②纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B5经过反相半制备高效液相纯化，流动相为55％乙腈/水，得到化合物somalactam B；
③纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.B采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分Fr.B1-Fr.B8，Fr.B6经过反相半制备高效液相纯化，流动相为90％乙腈/水，分别得到somalactamC或D；
④纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；
上述乙酸乙酯萃取部位经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以CH2Cl2:MeOH＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.A-Fr.E；
Fr.D采用反相中压硅胶柱色谱分离，采用甲醇-水梯度洗脱，得到组分Fr.D1-Fr.D7，Fr.D3经过反相半制备高效液相纯化，流动相为42％乙腈水，得到化合物somalactam C或D。
7.一种Streptomyces somaliensis在制备如权利要求1～4中任一项所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物中的应用；
所述的Streptomyces somaliensis例如购自上海博量生物科技公司的Streptomycessomaliensis。
8.一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种物质X在制备抗炎药物或IL-6抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的物质X在制备抗炎药物或IL-6抑制剂中的应用，其特征在于，所述的IL-6抑制剂为在体外使用的IL-6抑制剂。
CN202111454811.5A 2021-12-01 2021-12-01 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用 Pending CN116199702A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111454811.5A CN116199702A (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用
PCT/CN2022/134337 WO2023098588A1 (zh) 2021-12-01 2022-11-25 极地海洋来源的大环内酰胺类化合物及其制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111454811.5A CN116199702A (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116199702A true CN116199702A (zh) 2023-06-02

Family

ID=86513500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111454811.5A Pending CN116199702A (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116199702A (zh)
WO (1) WO2023098588A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4231289A1 (de) * 1992-09-18 1994-03-24 Bayer Ag Neuer Naturstoff Cyclamenol und chemische Derivate
GB0325830D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Novartis Ag Organic compounds
KR101911892B1 (ko) * 2016-12-14 2018-10-25 서울대학교산학협력단 거대환 락탐계 유도체 화합물, 이의 생산 방법 및 용도
CN112521398B (zh) * 2020-07-30 2022-03-15 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023098588A1 (zh) 2023-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230127294A (ko) 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드
CN109963844B (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
RU2665680C2 (ru) Бисульфат ингибитора янус-киназы (jak) и способ его получения
US20190315766A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN115322193A (zh) Egfr和/或her2抑制剂和使用方法
WO2010031251A1 (zh) 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP6426752B2 (ja) Ｃｏｐｄ疾患を治療するための方法及び組成物
KR102431920B1 (ko) 디아릴메탄 구조를 함유하는 카르복실산 urat1 억제제, 그 제조 방법 및 용도
CN108129295B (zh) 一类松香烷型二萜衍生物与其药物组合物和用途
CN111712491A (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN107158050B (zh) 圆锥绣球总香豆素苷、其制备方法及其组合物与用途
Berger et al. Coumarin-glycoside antibiotics
CN116199702A (zh) 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用
CN115724816B (zh) 红树来源真菌中色原酮晶型及其制备与应用
CN100398544C (zh) 高免疫抑制活性的水溶性雷公藤内酯醇衍生物及其应用
CN108785316B (zh) 香加皮c21甾类在制备ido抑制剂中的用途
US6750047B2 (en) Fermentation and purification of migrastatin and analog
CN102174083B (zh) 菊科类型环肽，以其为活性成分的免疫抑制药物及其制备方法和应用
CN111808153B (zh) 一种单萜苷类化合物及其在制备抗炎药物中的用途
CN108785317B (zh) 香加皮c21甾类化合物在制备ido抑制剂中的用途
JP2013542173A (ja) 新規抗菌性化合物、それらの作製法、およびそれらの使用
JP2012507509A (ja) スピロキラルの炭素骨格を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤学的組成物
JP2019038826A (ja) Ｃｏｐｄ疾患を治療するための方法及び組成物
CN112194702A (zh) 一种达玛烷型三萜类化合物及其在制备治疗心血管疾病药物上的用途
CN114716406B (zh) 一种具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的胖大海提取物及其制备方法、应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination