CN112521398B - 一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种海绵共附生菌来源的新骨架甾体类化合物asperfloketals A和B，其化学结构式如下：
Figure DDA0002609500740000011
本发明还公开了制备asperfloketals A和B的方法。本发明化合物asperfloketals A和B对多种肿瘤细胞株及其各自正常细胞株无细胞毒性，但能够在CuSO4诱导的斑马鱼抗炎活性模型中表现出优于阳性对照药的抗炎活性。这两个化合物可用于抗炎类药物的开发。

Description

一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与应用。
技术背景
真菌次生代谢产物(FSMs)是制药工业中最具吸引力的天然产物来源之一。它们独特的结构和潜在的生物活性激发了化学家、药理学家和生物学家的灵感，并刺激了新药的开发【(1)Rodrigues,T.；Reker,D.；Schneider,P.；Schneider,G.Counting on naturalproducts for drug design.Nat.Chem,2016,8,531-541.(2)Du,L.；Robles,A.J.；King,J.B.；Powell,D.R.；Miller,A.N.；Mooberry,S.L.；Cichewicz,R.H.CrowdsourcingNatural Products Discovery to Access Uncharted Dimensions of FungalMetabolite Diversity.Angew.Chem.Int.Ed,2014,53,804–809.】。近年来，具有抗炎活性的海洋来源天然小分子化合物被不断报道，从海洋天然产物中挖掘新型抗炎小分子药物越来越受到各国科学家的重视【(3)Cheung,R.C.F.；Ng,T.B.；Wong,J.H.；Chen,Y.C.；Chan,W.Y.Marine natural products with anti-inflammatory activity.Appl.Microbiol.Biotechnol.2016,100,1645–1666.】。而在现今的临床治疗过程中，传统糖皮质激素类甾体抗炎药(steroidal anti-inflammatory drugs,SAIDs)和非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory drugs,NSAIDs)占据小分子抗炎药物的主导地位，虽然作用机制明确，但长期使用多有耐药性和不良反应【(4)Ptaschinski,C.；Lukacs,N.W.Chapter 2–Acuteand chronic inflammation induces disease pathogenesis.Molecular Pathology(2ndEdition).2018,25–43.】。临床迫切需求具有优良安全性的新型小分子抗炎药物。
真菌Aspergillus flocculosus 16D-1为棕色扁海绵(Phakellia fusca)共附生真菌，其中甾体类化合物是该真菌中一类重要的代谢产物。甾体类化合物由于其易多变的骨架重排和丰富多样的生物活性，引起国内外广大学者的广泛研究。这些甾体类化合物的主要活性包括抗肿瘤、抗炎、抗感染、免疫抑制等多种药理活性【(5)Duecker,F.L.；Reuβ,F.；Heretsch,P.Rearranged ergostane-type natural products:chemistry,biology,and medicinal aspects.Org.Biomol.Chem.2019,17,1624–1633.(6)Chen,L.X.；He,H.；Qiu,F.Natural withanolides:an overview.Nat.Prod.Rep.2011,28,705–740.(7)Dhar,N.；Razdan,S.；Rana,S.；Bhat,W.W.；Vishwakarma,R.；Lattoo,S.K.A decade ofmolecular understanding of withanolide biosynthesis and in vitro studies inWithania somnifera(L.)Dunal:prospects and perspectives for pathway engineering.Front.Plant.Sci.2015,6,1031.(8)Gu,B.B.；Wu,W.；Jiao,F.R.；Jiao,W.H.；Li,L.；Sun,F.；Wang,S.-P.；Yang,F.；Lin,H.W.Aspersecosteroids A and B,Two 11(9→10)-abeo-5,10-Secosteroids with a Dioxatetraheterocyclic Ring System fromAspergillus flocculosus 16D-1.Org.Lett.2018,20,7957–7960.(9)Gu,B.B.；Wu,W.；Jiao,F.R.；Jiao,W.H.；Li,L.；Sun,F.；Wang,S.P.；Yang,F.；Lin,H.W.Asperflotone,an 8(14→15)-abeo-ergostane from the sponge-derived fungus Aspergillusflocculosus 16D-1.J.Org.Chem.2018,84,300–306.】。该类型化合物广泛的生物活性和多变的结构引起了化学家和生物学家的持续关注。
发明内容
本发明的第一目的在于公开一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物，其为下列结构的化合物A或B，
Figure BDA0002609500720000021
化合物A和B为新骨架甾体类化合物，分别命名为asperfloketals A和B。
本发明的第二目的在于公开所述海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物的制备方法。本发明以海绵共附生菌的发酵物为原料，通过提取和分离得到目标化合物asperfloketals A和B。
较佳的，所述海绵共附生菌为棕色扁海绵(Phakellia fusca)共附生真菌Aspergillus flocculosus 16D-1。
较佳的，所述的发酵物通过以下步骤制得：采用固体静置发酵的方式，对海绵共附生菌进行发酵得到发酵物。
较佳的，海绵共附生菌采用大米作为培养基进行发酵。
较佳的，海绵共附生菌的发酵物采用甲醇冷浸提取，提取液浓缩得到浸膏后再进行分离。
较佳的，海绵共附生菌的发酵物先用甲醇浸泡捣碎后进行合并提取。
较佳的，提取液浓缩得到浸膏后用水混悬，再用乙酸乙酯萃取浓缩后依次经色谱分离得到目标化合物。
较佳的，所述的色谱分离包括减压硅胶柱色谱分离、反相中压ODS柱色谱分离和高效液相色谱法分离。
较佳的，所述的色谱分离依次包括：
减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，合并含有甾体类化合物的馏分；
反相中压ODS柱色谱分离，采用甲醇-水系统梯度洗脱，获得含有甾体类化合物的精细馏分；
高效液相色谱法分离，高效液相色谱法分离，采用50～65％甲醇水洗脱，得到目标化合物。
较佳的，反相中压ODS柱色谱分离时，采用的甲醇-水系统梯度为10:90～100:0。
较佳的，高效液相色谱法分离时，流速3.0mL/min，检测波长210nm和254nm。
较佳的，采用53～57％优选55％甲醇水洗脱，得到化合物asperfloketal A；或者采用58～62％优选60％甲醇水洗脱，得到化合物asperfloketal B。
本发明的第三目的在于公开所述的海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物的应用，尤其是在制备抗炎药物中的应用。
所述的抗炎药物包括但不限于直接用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究炎症及其相关疾病的药物。
活性试验证明，本发明化合物asperfloketals A和B在体外对3种人源肿瘤细胞均无有细胞毒性，asperfloketal A和asperfloketal B在CuSO4诱导的斑马鱼抗炎活性模型中表现出优于阳性对照药的抗炎活性，因此可用于制备抗炎药物的开发。
本发明的有益效果在于：
本发明自海绵共附生菌的发酵物中提取得到开环重排甾体化合物asperfloketals A和B，制备方法简单，通过该方法制备得到的化合物asperfloketals A和B在CuSO4诱导的斑马鱼抗炎活性模型中表现出很强的抑制活性，同时对多种人源肿瘤细胞其各自正常细胞株均无细胞毒性；本发明为研究和开发新的抗炎药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
附图说明
图1为本发明化合物asperfloketals A和B的二维核磁数据关键相关示意图；
图2为本发明化合物asperfloketals A的实测ECD谱和计算ECD谱的比对；
图3为本发明化合物asperfloketals B的实测ECD谱和计算ECD谱的比对；
图4为本发明化合物asperfloketals A的实测碳谱数据和计算碳谱数据的相关图；
图5为本发明化合物asperfloketals B的实测碳谱数据和计算碳谱数据的相关图；
图6为本发明化合物asperfloketals A和B的Mosher法构型关系示意图(Δδ＝δS-δR,(S)-和(R)-MPTAesters(1a/2a和1b/2b))；
图7为本发明化合物在转基因斑马鱼Tg(JS7)胚胎模型中的抗炎活性(n＝3)。(a)斑马鱼幼苗躯干侧面观察显示出加入不同asperfloketals A和B经过CuSO4刺激2小时后神经丘周围巨噬细胞迁移的变化图；采用布洛芬(lbuprofen)作为阳性对照药；白色箭头标示迁移的巨噬细胞。(b)斑马鱼模型中添加化合物asperfloketals A和B后巨噬细胞迁移的定量分析。数据来源于3次单独实验，用标准偏差来表示±SD，**p<0.05，##p<0.01与对照组比较。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1化合物asperfloketals A和B的制备
以大米为培养基(100g/2L，3g海盐，120mL水)，采用固体静置发酵的方式，对棕色扁海绵(Phakellia fusca)共附生真菌Aspergillus flocculosus 16D-1进行发酵，28℃发酵40天，共计发酵1000瓶，用甲醇(5L)冷浸提取5次，合并提取液，提取液经减压浓缩得总浸膏，将总浸膏混悬到40％甲醇水中，再用等体积的乙酸乙酯进行萃取5次，合并萃取液，减压浓缩，得到乙酸乙酯萃取物(803g)，LC-DAD/MS在乙酸乙酯萃取物中检测到asperfloketalsA和B的存在。
将上述萃取物用减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，根据薄层色谱TLC分析结果，得到含有该类化合物的馏分，然后对该馏分再进行反相中压ODS柱色谱分离，采用甲醇-水系统梯度洗脱(10:90-100:0)，对于获得的含有甾体类化合物的精细馏分，再用高效液相色谱法进行分离(50～65％甲醇水，流速3.0mL/min，检测波长210和254nm)，采用55％甲醇水洗脱，得到化合物asperfloketal A(C28H38O6)，采用60％甲醇水洗脱，得到化合物asperfloketal B(C28H38O6)。两个化合物的理化性质和核磁共振数据如下：
Asperfloketal A(1):pale yellow oil；[α]20 D-4.8(c 0.065,MeCN)；UV(MeCN)λmax(logε)207(3.2)nm；IR(film)νmax 3411,2954,2925,1718,1662,1460,1439,1382,1343,1258,1198,1150,1119,1049,1013,987cm-1；CD(2.1×10-4M,MeCN),λmax(Δε)207(4.79)nm；1H NMR(600MHz,Pyr-d5,DMSO-d6 and CDCl3)and 13C NMR(150MHz,Pyr-d5,DMSO-d6 andCDCl3)；HRESIMS m/z 471.2743[M+H]+(calcd for 471.2747),493.2566[M+Na]+(calcdfor 493.2565)，见表1；
Asperfloketal B(2):pale yellow oil；[α]20 D+21.2(c 0.1,MeCN)；UV(MeCN)λmax(logε)207(5.15)nm；IR(film)νmax 3386,2957,2926,1715,1672,1460,1430,1385,1368,1258,1201,1150,1120,1040,1015,987cm-1；CD(2.1×10-4M,MeCN),λmax(Δε)207(5.09)nm；1H NMR(600MHz,Pyr-d5,DMSO-d6 and CDCl3)and 13C NMR(150MHz,Pyr-d5,DMSO-d6andCDCl3),Table S2；HRESIMS m/z 471.2739[M+H]+(calcd for 471.2747),493.2560[M+Na]+(calcd for 493.2565)，见表2。
表1化合物asperfloketal A(1)的核磁共振谱数据
Figure BDA0002609500720000051
aIn Pyridine-d5.bIn DMSO-d6.cIn CDCl3.*Overlapped with other signals.
表2化合物asperfloketal B(2)的核磁共振谱数据
Figure BDA0002609500720000052
Figure BDA0002609500720000061
aIn Pyridine-d5.bIn DMSO-d6.cIn CDCl3.*Overlapped with other signals.
图1所示化合物asperfloketals A和B的二维核磁数据关键相关示意图的结构为：
Figure BDA0002609500720000062
图2-图5示出了化合物asperfloketals A和B的实测ECD曲线以及其计算ECD曲线，图6所示通过Mosher法进一步确定化合物asperfloketals A和B的绝对构型，从而确定化合物asperfloketal A的绝对构型为3S,11R,12R,13S,14S,17R,20S,22R,23R,24R，化合物asperfloketal B的绝对构型为2S,11R,12R,13S,14S,17R,20S,22R,23R,24R，如结构式如下：
Figure BDA0002609500720000071
实施例2体外细胞毒实验
对本发明化合物asperfloketals A和B采用CCK-8法进行体外细胞毒活性测试。化合物用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。每个样品在测试中均设置3个复孔。
具体实验步骤：
选用3种人源肿瘤细胞株，宫颈癌Hela细胞，肝癌HepG2细胞，结肠癌SW480细胞及其各自正常细胞株，在RPMI 1640培养液中、在5％CO2和95％空气中培养，温度为37℃，并添加10％(V/V)的胎牛血清和80U·mL-1的青霉素/链霉素。细胞加到96孔板中，加入5个浓度的(5,10,25,50,100μM)asperfloketals A和B分别培养48h。选用5-氟尿嘧啶然后在490nm条件下在MAX 340分光光度仪测试吸收度OD值，并计算出抑制率与阳性药对比。
结果如下：
化合物asperfloketals A和B对Hela，HepG2，SW480细胞及其各自正常细胞株均无细胞毒性(IC50>100μM)。
实施例3转基因斑马鱼体内抗炎活性实验
对本发明化合物asperfloketals A和B进行转基因斑马鱼体内抗炎活性实验，同时以布洛芬(lbuprofen)作为阳性对照药进行平行实验。样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。每个样品在测试中均设置3个复孔。
具体实验步骤：
斑马鱼胚胎的获取与培养：♀♂斑马鱼分开喂养，照明14h/黑暗10h交替进行，定时喂以人工颗粒状饵料和刚孵出的卤虫无节幼体(Artemia nauplii)。采卵时取健康性成熟的斑马鱼按♀♂1:1的比例放入交配缸内，次日9-10时获得受精卵。对受精卵进行消毒和洗涤后移入斑马鱼胚胎培养用水(含5.0mM NaCl，0.17mM KCl，0.4mM CaCl2，0.16mM MgSO4)中，28℃下控光培养。
抗炎活性实验：在受精卵发育3dpf(days post fertilization)时，在体视显微镜下挑选正常的斑马鱼胚胎，移入24孔培养板中，每孔10枚，每次每组三个重复孔，实验重复两次。分别加入asperfloketals A和B(5,10,20μM)，加培养水至1.0mL。阳性对照组加入20μM的布洛芬。然后加盖，分别将受试组与阳性对照组斑马鱼置于光照培养箱(28℃)让胚胎继续发育。2h后，用10μM的CuSO4分别处理以上各组斑马鱼。另设空白对照组斑马鱼，此组斑马鱼发育3dpf时，置于光照培养箱(28℃)让胚胎继续发育，2h后此组斑马鱼不添加10μM的CuSO4溶液，继续在28℃条件下避光培养。观察：荧光显微镜下观察巨噬细胞炎症反应，计数神经丘周围巨噬细胞个数。利用Image Pro Plus软件统计样品对炎症反应的影响。实验数据用mean±SD表示，采用SPSS软件进行各组间方差分析，P＜0.05为有显著性差异，P＜0.01为有极显著性差异。
结果如下：
图7为本发明化合物在转基因斑马鱼Tg(JS7)胚胎模型中的抗炎活性(n＝3)。(a)斑马鱼幼苗躯干侧面观察显示出加入不同asperfloketals A和B经过CuSO4刺激2小时后神经丘周围巨噬细胞迁移的变化图；采用布洛芬(lbuprofen)作为阳性对照药；白色箭头标示迁移的巨噬细胞。(b)斑马鱼模型中添加化合物asperfloketals A和B后巨噬细胞迁移的定量分析。数据来源于3次单独实验，用标准偏差来表示±SD，**p<0.05，##p<0.01与对照组比较。
图7显示化合物asperfloketals A和B对斑马鱼无毒害作用，且在CuSO4诱导的斑马鱼抗炎活性模型中，在20μM的剂量下对转基因斑马鱼体内巨噬细胞的迁移具有很强的抑制活性，具有良好的剂量依赖关系。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (6)

1.一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物，其特征在于，其为下列结构的化合物A或B，
Figure FDA0003465931680000011
2.如权利要求1所述的海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤：以海绵共附生菌的发酵物作为原料，通过提取和分离得到目标化合物；
所述海绵共附生菌为棕色扁海绵Phakellia fusca共附生真菌Aspergillusflocculosus 16D-1；所述的发酵物通过以下步骤制得：使用大米培养基，采用固体静置发酵的方式，对海绵共附生菌进行发酵得到发酵物；
海绵共附生菌的发酵物采用甲醇冷浸提取，提取液浓缩得到浸膏后再进行分离；
提取液浓缩得到浸膏后用水混悬，再用乙酸乙酯萃取浓缩后依次经色谱分离得到目标化合物；
所述的色谱分离依次包括：
减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，合并含有甾体类化合物的馏分；
反相中压ODS柱色谱分离，采用甲醇-水系统梯度洗脱，获得含有甾体类化合物的精细馏分；
高效液相色谱法分离，采用50～65％甲醇水洗脱，得到目标化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，反相中压ODS柱色谱分离时，采用的甲醇-水系统梯度为10:90～100:0。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，高效液相色谱法分离时，流速3.0mL/min，检测波长210nm和254nm。
5.如权利要求1所述的海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物在制备抗炎药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗炎药物是指直接用于预防、治疗和研究炎症及其相关疾病的药物。
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