CN109970538B - 一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化合物技术领域，具体公开了一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。所述二倍半萜类化合物的结构式如式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示。利用海洋真菌Aspergillus sp.ZJ‑68进行发酵制备，海洋真菌Aspergillus sp.ZJ‑68于2019年1月21日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60541。化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ能显著抑制LPS诱导的NO的产生，其IC50分别为16.48μM、20.7μM和24.4μM，其中阳性对照吲哚美辛的IC50为37.5μM。因此，本发明的二倍半萜类化合物可用于制备抗炎药物，具有抗炎治疗的临床应用潜力。

Description

一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物及其制备方法和在制 备抗炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体涉及一类海洋真菌来源的具有抗炎活性的二倍半萜类化合物及其制备方法，以及在制备抗炎药物中的应用。
背景技术
炎症是具有血管系统的活体组织对各种致炎因子做出的抵御反应，是机体对异己成分做出的免疫应答。基本病理变化包括变质、渗出、增生，临床表现为局部红、肿、热、痛和功能障碍，并有发热、白细胞增多、单核-巨噬细胞系统增生等全身反应。一般情况下，机体发生炎症反应有助于清除致病因子，吞噬坏死细胞，防止损伤进一步发展。但是过度的炎症反应会反噬机体，造成二次病理损伤。此外，炎症还参与多种疾病的发生发展，如类风湿性关节炎、哮喘、神经炎等，近年来还发现与Ⅱ糖尿病、神经退行性疾病、癌症等密切相关。
巨噬细胞是机体内极为重要的免疫细胞，是非特异性免疫中的首要反应细胞，能在病原物的刺激下迅速分泌超氧化物、蛋白酶、细胞因子等活性物质，增强和协调特异性免疫。脂多糖LPS等细菌成分可被补体受体或者抗体Fc段识别进而活化巨噬细胞，释放细胞因子等炎症介质，与其他免疫相关细胞等综合作用，引起炎症反应。一氧化氮(NO)是机体重要的信使分子和效应分子，当致炎因子如LPS刺激巨噬细胞就会产生诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，iNOS诱导产生大量的NO，造成血管过度舒张和细胞损伤，导致炎症反应及相关病变。同时，低浓度的NO可通过抑制DNA的复制，表现出抗肿瘤、抗菌、抗感染等作用。所以，限制活化的巨噬细胞释放过量的NO具有一定的抗炎作用。
目前临床上常用的抗炎药有甾体抗炎免疫药、非甾体类抗炎免疫药和疾病调修药。虽然这些抗炎药都有一定的临床抗炎效果，但长期大量使用会产生一系列不良反应，如胃粘膜损伤、肝脏损伤、肾脏损害等。因此，从天然资源中寻找高效、低毒副作用的抗炎药物具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物。
本发明的另一个目的在于提供上述海洋真菌来源的二倍半萜类化合物的制备方法。
本发明的进一步目的在于提供上述海洋真菌来源的二倍半萜类化合物在制备抗炎药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物，其结构式如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示：
Figure BDA0002030527540000021
一种海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68，于2019年1月21日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No:60541。
本发明的二倍半萜类化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将海洋真菌的菌株Aspergillus sp.ZJ-68从斜面培养基中接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液(所述海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68于2019年1月21日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC No:60541，分类命名为Aspergillus sp.。保藏单位的地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼)；
(2)将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
(3)将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇浸泡，减压浓缩，得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯粗提物，将乙酸乙酯粗提物再经柱层析分离，得到二倍半萜类化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。
作为优选的，在上述的制备方法中，所述种子培养基的组分为：每0.5～1.5L水中含有马铃薯100～300g，葡萄糖10～30g。
作为优选的，在上述的制备方法中，所述摇床培养条件为：转速100～300rpm，温度20～28℃，培养时间48～168h。
作为优选的，在上述的制备方法中，所述发酵培养基的组分为：每1.5～10L水中含有东北大米1500～10000g和海盐45～300g。
作为优选的，在上述的制备方法中，所述静置培养温度为20～28℃，培养时间为20～60天。
上述海洋真菌来源的二倍半萜类化合物能用于制备抗炎药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的二倍半萜类化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ来源于海洋真菌，海洋真菌种类繁多、数量庞大，从真菌提取的方法简单，使得二倍半萜类化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ来源丰富、成本低廉；化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ能显著抑制LPS诱导的NO的产生，其IC50分别为16.48μM、20.7μM和24.4μM，其中阳性对照吲哚美辛的IC50为37.5μM，可用于制备抗炎药物。因此，本发明提供的二倍半萜类化合物具有抗炎治疗的临床应用潜力。
具体实施方式
以下结合实施实例进一步解释本发明，但实施实例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
本发明的化合物，可以从海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68的菌体中分离得到。海洋真菌是从广东省湛江红树林保护区红树植物秋茄的叶子部分离得到；具体步骤如下：
1.种子培养：
1.1配制种子培养基：马铃薯200g，葡萄糖20g，自来水1L，平均分装于5个500mL锥形瓶，121℃灭30分钟。
1.2种子的培养：将海洋真菌的菌株接入种子培养基，在28℃的温度下，置摇床上以200rpm的转速，培养72小时得种子培养液。
2.发酵培养：
2.1配制发酵培养基：东北大米6000g，海盐180g，自来水6L，121℃灭30分钟。
2.2发酵培养：无菌操作将种子液5mL接入装有发酵培养基的锥形瓶中，于25℃静置培养28天。
3.提取分离：
发酵物用甲醇浸泡，浸泡液在低于50℃下减压浓缩得浸膏。该浸膏用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯粗提物，将乙酸乙酯粗提物经硅胶柱层析进行分离，收集10％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱液，分成30组分。其中第17组分和15个组分分别采用葡聚糖凝胶SephadexLH-20柱层析，用体积比为1:1的甲醇-二氯甲烷为洗脱剂进行洗脱再以C-18反相高效液相色谱技术进行纯化得到式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的二倍半萜类化合物。
实施例2
对实施例1中新化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ进行结构测试解析，得到以下实验数据：
新化合物I:C25H38O5，HRESI-MS：[M－H]－(实验值417.26500)；
新化合物II:C25H36O4，HRESI-MS：[M－H]－(实验值399.35500)；
新化合物Ⅲ:C25H34O3，HRESI-MS：[M－H]－(实验值381.24404)。
化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的NMR数据(125MHz/500MHz，TMS，ppm)
Figure BDA0002030527540000041
Figure BDA0002030527540000051
实施例3
对实施例1中的化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ进行体外巨噬细胞抗炎活性实验：
1、细胞的培养与处理：体外培养RAW 264.7细胞，使用含10％FBS的DMEM高糖培养基，在37℃、5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
2、化合物干预：调整RAW 264.7细胞密度为1×105cells/孔并处于对数生长期，加入LPS(终浓度1μg/mL)诱导巨噬细胞处于炎症状态，使用DMSO将待测化合物或吲哚美辛配成不同的药物浓度，每个浓度设3个平行孔，并设置阳性对照孔(只加LPS)，阴性对照孔(细胞和培养基)，空白对照孔(培养基)。培养24小时后，取细胞上清液50μL加入新的96孔板中，加入NO检测试剂盒的试剂I和II各50μL，利用Griess法测定NO的含量。
抑制率＝([NO2 -]LPS–[NO2 -]LPS+sample)/([NO2 -]LPS–[NO2 -]untreated)×100
3、化合物对细胞活力的影响：取对数生长期的RAW 264.7细胞，按1×105cells/孔接种于96孔板，每孔100μL。加入LPS(终浓度1μg/mL)诱导巨噬细胞处于炎症状态，使用DMSO将待测化合物或吲哚美辛配成不同的药物浓度，每个浓度设3个平行孔，并设置阳性对照孔(只加LPS)，阴性对照孔(细胞和培养基)，空白对照孔(培养基)。培养24小时后，每孔加入1mg/mL的MTT溶液50μL,培养4小时后，吸出培养基，在向每孔加入150μL的DMSO。震荡摇匀。用酶标仪测定在490nm波长处的吸光度值(A)。药物对细胞生长的抑制作用以存活率表示，存活率越高，表示药物毒性越低。
存活率(％)＝[(A1–A0)/(A2–A0)]×100％
其中A0空白对照的吸光度值，A1为样品的吸光度值，A2为阳性对照孔的吸光度值。测定5个浓度的样品，绘制剂量–抑制率曲线，得出其CC50值。每个样品重复测定三次。筛选结果如表2。
表2化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ进行体外巨噬细胞抗炎活性结果
Figure BDA0002030527540000061

Claims (9)

1.一类海洋真菌来源的二倍半萜类化合物，其特征在于，所述二倍半萜类化合物的结构式如式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示：
Figure FDA0003392973930000011
2.一种海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68，于2019年1月21日保藏在广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：60541。
3.权利要求1所述的二倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，所述二倍半萜类化合物是从权利要求2所述海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68的发酵液中分离获得的。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述二倍半萜类化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将海洋真菌Aspergillus sp.ZJ-68接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
(2)将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
(3)将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇提取多次，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯粗提物，将乙酸乙酯粗提物用硅胶柱层析进行分离；用石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，收集10％～50％乙酸乙酯/石油醚部分,再用柱层析或高效液相色谱进行分离纯化，即得到式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的二倍半萜类化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述种子培养基的组分为：每0.5～1.5L水中含有马铃薯100～300g和葡萄糖10～30g。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述摇床培养条件为：转速100～300rpm，温度20～28℃，培养时间48～168h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基的组分为：每1.5～10L水中含有东北大米1500～10000g和海盐45～300g。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述静置培养温度为20～28℃，培养时间为20～60天。
9.权利要求1所述海洋真菌来源的二倍半萜类化合物在制备抗炎药物中的应用。
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