CN1902182A - 大环内酰胺类化合物和它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式I的大环化合物，其中R1、R2、R3、U、V、W、X、Y、Z和n如说明书定义，大环包括的环原子的数目为14、15、16或17，本发明还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途以包含它们的药物组合物。

Description

大环内酰胺类化合物和它们作为药物的用途
本发明涉及新的大环化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更具体地讲，本发明涉及下式化合物
Figure A20048003942500051
其中
R1为CH(Re)C(=O)N(Ra)Rb或(CH2)kN(Rc)Rd，其中
k为0、1或2，
Ra和Rb，独立为氢或任选取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基基团，
Rc和Rd，独立为氢或任选取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ*6*-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ*6*-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ*6*-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ*6*-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ*6*-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ*6*-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂环庚二烯-5-基基团，或者
Ra和Rb，或Rc和Rd，与它们连接的氮一起，形成任选取代的吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或哌嗪基基团；以及
Re为任选取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基；
R2为氢或(C1-4)烷基；
R3为氢、(C1-6)烷基或任选取代的(C1-6)烷基OC(＝O)NH、(C3-7)环烷基OC(＝O)NH、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-7)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
U为键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、亚环丙-1，2-基、(C1-3)亚烷基氧基、(C1-8)亚烷基、NRg或芳环或杂芳环，该环任选被下列基团取代：卤素、(C1-4)烷氧基、羟基或(C1-4)烷基，因此Z和V彼此在邻或间-位，其中
Rg为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
V为CH＝CH、亚环丙-1，2-基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRhRhCRhRh，其中
每个Rh独立为氢、氟或(C1-4)烷基；
W为(C1-6)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rf)C(＝O)、C(＝O)NRf或NRf，其中
Rf为氢或(C1-4)烷基；
X为任选取代的(C1-4)烷叉基、(C1-4)亚烷基、(C3-7)亚环烷基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、苯并噻唑-4，6-二基、苯并唑-4，6-二基、1H-苯并三唑-4，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，8-二基、苯并[1，2，5]二唑-4，6-二基、苯并[1，2，5]噻二唑-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲哚-4，6-二基、1H-苯并咪唑-4，6-二基或1H-吲唑-1，6-二基基团或任选取代的芳环或杂芳环，Y和C(＝O)NR2彼此在间位，
Y为键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRg、N(Rg)S(＝O)2、NRg、C(Rg)OH、C(＝O)NRg、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)N(Rg)O或ON(Rg)C(＝O)，其中
Rg为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
Z为O、CH2、CF2、CHF、亚环丙-1，2-基或键；以及
n为0-5，
包含于大环中的环原子的数目为14、15、16或17，为游离碱形式或酸加成盐形式。
由于式I化合物和它们的盐中存在不对称碳原子，所以这些化合物可以以光学活性形式或光学异构体的混合物如外消旋混合物形式存在。所有的光学异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，均包含于本发明。
卤素意指氟、溴、氯或碘。
烷基、烷氧基或环烷基基团或部分上的任选的取代基，或者当Ra和Rb，或Rc和Rd，与它们连接的氮一起形成取代的吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或哌嗪基基团时，所提到的取代基可以为1-3个独立选自下列的基团：羟基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代和(C3-7)环烷基。
任选在下列基团上被取代：苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ*6*-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ*6*-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ*6*-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ*6*-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ*6*-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ*6*-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂环庚二烯-5-基、苯并噻唑-4，6-二基、苯并唑-4，6-二基、1H-苯并三唑-4，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，8-二基、苯并[1，2，5]二唑-4，6-二基、苯并[1，2，5]噻二唑-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲哚-4，6-二基、1H-苯并咪唑-4，6-二基、1H-吲唑-1，6-二基、芳基或杂芳基环或基团，所述取代基为1-4个、特别是1-3个独立选自下列的基团：羟基、(C1-8)烷基、(C1-6)烷氧基、S(＝O)2(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素、芳基、杂芳基和任选取代的氨基甲酰基。
当Rc和/或Rd为取代的芳基或杂芳基，任选的取代基可以进一步为1-3个选自下列的基团：苄基氧基、苯氧基、S(＝O)2NH2、N(H)S(＝O)2(C1-3)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、羟基(C1-4)烷基和任选取代的氨基。
在烷叉基、亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、哌啶-二基或吡咯烷-二基基团或部分上的任选的取代基可以为1-3个独立选自下列的基团：羟基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、氰基、氧代、羧基、氨基甲酰基和(C3-7)环烷基。
在氨基基团上的任选的取代基可以为1或2个独立选自下列的基团：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、芳基(C1-4)烷氧基羰基和杂芳基(C1-4)烷氧基羰基。
在氨基甲酰基上的任选的取代基可以为1或2个选自下列的基团：(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基。
芳基为萘基，或优选苯基。
杂芳基为芳族5-或6-元环，其中1、2或3个环原子为独立选自O、N和S的杂原子，如噻唑基、唑基，或优选为吡啶基。
具有多于1个碳原子的非环碳基团或部分为直链或支链。
除非特别指出，含碳基团、部分或分子包含1-8个、优选1-6个、更优选1-4个、最优选1-2个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中
(1)R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb，且Ra、Rb和Re具有前文所述一个定义；
(2)R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb，Rb和Re具有前文所述一个定义且Ra为氢；
(3)R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb，Ra和Re具有前文所述一个定义且Rb为(C1-8)烷基、优选(C1-5)烷基，更优选n-丁基；
(4)R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb，Ra和Rb具有前文所述一个定义且Re为(C1-8)烷基、优选(C1-4)烷基，更优选甲基；
(5)R1为(CH2)kN(Rc)Rd且Rc、Rd和k具有前文所述一个定义；
(6)R1为(CH2)kN(Rc)Rd，Rc和Rd具有前文所述一个定义且k为o；
(7)R1为(CH2)kN(Rc)Rd，k和Rd具有前文所述一个定义且Rc为氢；
(8)R1为(CH2)kN(Rc)Rd，k和Rc具有前文所述一个定义且Rd为任选取代的芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或苯并二氢吡喃-4-基基团，
优选任选取代的苯基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基或苯并二氢吡喃-4-基基团，
更优选任选取代的苯基(C1-2)烷基、吡啶基(C1-2)烷基或苯并二氢吡喃-4-基基团，
更优选苯基(C1-2)烷基、吡啶基(C1-2)烷基或苯并二氢吡喃-4-基基团，任选被1-4个独立选自(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-7)环烷基和卤素的基团取代，
优选苯基(C1-2)烷基被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基和(C3-7)环烷基，优选3-(C1-8)烷基苄基，更优选3-异丙基苄基，优选3-(C1-4)烷氧基苄基，更优选3-甲氧基苄基，优选3-(C3-7)环烷基苄基，更优选3-环丙基苄基，优选2-(3，4-二(C1-4)烷氧基苯基)乙基，更优选2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，
优选吡啶基(C1-2)烷基被卤素或(C3-7)环烷基单取代，优选未取代的2-(吡啶-4-基)乙基，优选5-卤代吡啶-3-基甲基，更优选5-溴吡啶-3-基甲基，优选5-(C3-7)环烷基吡啶-3-基甲基，更优选5-环丙基吡啶-3-基甲基，优选2-(C3-7)环烷基吡啶-4-基甲基，更优选2-环丙基吡啶-4-基甲基，
优选苯并二氢吡喃-4-基被1-4个、更优选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：(C1-8)烷基，更优选(C1-4)烷基，优选2，2，6-三(C1-4)烷基苯并二氢吡喃-4-基，更优选2，2-二甲基-6-异丙基-苯并二氢吡喃-4-基；
(9)R2为氢；
(10)R3为氢、(C1-6)烷基或任选取代的(C1-6)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH或杂芳基C(＝O)NH基团，
优选氢、(C1-4)烷基或未取代的(C1-6)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH或吡啶基C(＝O)NH基团，
更优选氢、(C1-2)烷基或未取代的(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-2)烷基C(＝O)NH或吡啶基C(＝O)NH基团，
优选氢，优选乙基，优选叔-丁氧基羰基氨基，优选乙酰基氨基，优选吡啶-4-基羰基氨基；
(11)U为键、(C1-3)亚烷氧基、(C1-8)亚烷基、NH或芳族环，所述环任选被(C1-4)烷基取代，Z和V彼此位于邻-或间-位，
优选键、(C1-3)亚烷氧基、(C1-8)亚烷基、NH或1，2-或1，3-亚苯基基团，所述基团任选被(C1-4)烷基取代，
更优选键、(C1-3)亚烷氧基、(C1-6)亚烷基、NH、未取代的1，2-亚苯基或1，3-亚苯基，任选被(C1-4)烷基单取代，
优选键，优选CH2，优选CH2CH2，优选CH2CH2CH2，优选CH(CH3)CH2，优选CH2CH(CH3)，优选CH(CH3)，优选CH(CH2CH3)，优选CH(CH2CH2CH3)CH2，优选OCH2CH2CH2，优选NH，优选未取代的1，2-亚苯基，优选未取代的1，3-亚苯基，优选5-甲基-1，3-亚苯基；
(12)V为CH＝CH或优选CH2CH2；
(13)W为(C1-6)亚烷基，优选(C1-4)亚烷基，更优选(C1-2)亚烷基，优选CH(CH3)；
(14)X为任选取代的(C1-4)亚烷基或任选取代的芳环或杂芳环，Y和C(＝O)NR2互相位于间位，
优选未取代的(C1-4)亚烷基或1，3-亚苯基或2，4-亚吡啶基基团，所述基团可以被下列基团任选取代：(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基、S(＝O)2(C1-4)烷基或杂芳基，
更优选未取代的(C1-3)亚烷基或1，3-亚苯基或2，4-亚吡啶基基团，所述基团任选被下列基团单取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、S(＝O)2(C1-4)烷基或唑基，
优选CH2，优选CH2CH2，优选CH2CH2CH2，优选CH2CH(CH3)，优选CH(CH3)，优选未取代的1，3-亚苯基，优选5-甲基-1，3-亚苯基，优选5-甲氧基-1，3-亚苯基，优选5-乙氧基-1，3-亚苯基，优选5-异丙氧基-1，3-亚苯基，优选5-甲基磺酰基-1，3-亚苯基，优选5-唑-2-基-1，3-亚苯基，优选6-甲基-2，4-亚吡啶基，优选6-甲氧基-2，4-亚吡啶基，优选6-乙氧基-2，4-亚吡啶基；
(15)Y为O、S(＝O)2、N(Rg)S(＝O)2、NRg、C(＝O)NRg、N(Rg)C(＝O)或ON(Rg)C(＝O)，其中Rg为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基，
优选O、S(＝O)2、N(Rg)S(＝O)2、NH、C(＝O)NRg、N(Rg)C(＝O)或ON(Rg)C(＝O)，其中Rg为氢、(C1-4)烷基或环丙基，
优选O，优选S(＝O)2，优选N(CH3)S(＝O)2，优选NH，优选C(＝O)NH，优选C(＝O)NCH3，优选N(H)C(＝O)，优选N(CH3)C(＝O)，优选N(CH2CH3)C(＝O)，优选N(CH2CH2CH3)C(＝O)，优选N(环丙基)C(＝O)，优选ON(CH2CH3)C(＝O)；
(16)Z为O、CH2或键，优选O，优选CH2，优选键；
(17)n为0-4，优选0，优选1，优选2，优选3，优选4；
(18)大环的环原子的数目为14；
(19)大环的环原子的数目为15；
(20)大环的环原子的数目为16；
(21)大环的环原子的数目为17。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及下文所述实施例中的一个或多个式I化合物，它们为游离碱形式或酸加成盐形式。
另一方面，本发明涉及制备式I化合物和它们的盐的方法，该方法包括通过复分解(metathesis)使下式化合物环化：
Figure A20048003942500111
其中R1、R2、R3、U、W、X、Y、Z和n如式I定义，该反应在催化剂如钌、钨或钼络合物存在下进行，任选经过还原、氧化或功能化产生的碳-碳双键，然后再回收得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
该反应可以根据常规方法进行，例如可以采用实施例中所述方法进行。
反应混合物的处理及得到的化合物的纯化可以根据已知方法进行。
根据已知方法，采用游离碱可以制备酸加成盐，反之亦然。
可以采用另外的常规方法制备式I化合物，所述方法是本发明的进一步的方面，如实施例所述。
例如，式I化合物，其中R1为(CH2)kN(Rc)Rd且k为0，可以通过使下式化合物
其中R2、R3、U、V、W、X、Y、Z和n如式I定义，与式HN(Rc)Rd(IV)的胺反应，其中Rc和Rd如式I定义，并且将这样得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物回收制备。
例如式I化合物，其中R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb，可以通过使下式化合物
其中R2、R3、Re、U、V、W、X、Y、Z和n如式I定义，与式HN(Ra)Rb(VI)的胺反应，其中Ra和Rb如式I定义，并且将这样得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物回收制备。
式II、III、IV、V和VI的起始原料是已知的或可以自已知的化合物，根据常规方法如实施例中所述方法制备。
式I化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐，下文中意指本发明药物，当在体外及动物体内测试时，呈现出有价值的药理学性质，因此可以用作药物。
本发明药物为天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，可以用于治疗涉及此类酶的紊乱。特别是它们可以抑制β-分泌酶，开且可以抑制β-淀粉状蛋白产生以及随后的聚集为低聚体和纤维。
测试1：人类BACE抑制
于室温、6nM浓度，在100mM含0.1％CHAPS的乙酸盐缓冲液(pH4.5)中，将重组体BACE(细胞外域，表达于杆状病毒并用标准方法纯化)与各种浓度测试化合物一起温育1小时。将合成肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)加至终浓度3μM，于于325nm处激发并于400nm处发射在微板分光荧光计上以1分钟间隔记录荧光增加20分钟。由BACE活性抑制百分比与测试化合物浓度函数计算IC50值。
测试2：人类BACE-2抑制
于室温、2.5nM浓度，在100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5，含0.1％CHAPS)中，将重组体BACE-2(细胞外域，表达于杆状病毒并用标准方法纯化)与各种浓度的测试化合物一起温育1小时。将合成肽底物Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)加至终浓度3μM，于325nm处激发并于400nm处发射，在微板分光荧光计上以1分钟间隔记录荧光增加20分钟。由BACE-2活性抑制百分比与测试化合物浓度的函数计算IC50值。
测试3：人类组织蛋白酶D抑制
于室温下，在100mM甲酸钠缓冲液(pH 3.1)中，将重组体组织蛋白酶D(以原组织蛋白D形式表达于杆状病毒，用标准方法纯化，通过在甲酸钠缓冲液pH 3.7中培养活化)与各种浓度的测试化合物一起温育1小时。将合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2加至终浓度2μM，于325nm处激发并于400nm处发射，在微板分光-荧光计上以1分钟间隔记录荧光的增加20分钟。由组织蛋白酶D活性抑制百分比与测试化合物浓度的函数计算IC50值。
测试4：淀粉状肽1-40的细胞释放抑制
中国仓鼠卵巢细胞用淀粉状前体蛋白质基因转染。细胞在96孔微滴量板上以密度8000个细胞/孔铺板并在包含10％FCS的DMEM细胞培养介质中培养24小时。将各种浓度的测试化合物加至细胞中，在测试化合物存在下培养细胞24小时。收集上清液，淀粉状肽1-40的浓度用夹心ELISA确定。化合物的效力可以由抑制淀粉状肽释放的百分比测试化合物的浓度函数计算。
在至少一个上文所述测试中，本发明药物显示出的活性为浓度小于20μM。
因此，本发明药物可以用于如治疗和/或预防与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经和血管紊乱，如神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、记忆和认知损伤、痴呆、淀粉状蛋白神经病、脑部炎症、神经和脑损伤、血管淀粉样变性病或者伴有淀粉样变性病的脑出血。
某些本发明药物也可以抑制BACE2(β-点APP裂解酶2)或组织蛋白酶D，胃蛋白酶-型天冬氨酰基蛋白酶和β-分泌酶的密切同源体。由于BACE2和CathD表达与肿瘤细胞的较强的潜在致瘤性和转移性密切相关，因此这些抑制剂可以用于抑制肿瘤细胞的转移。
当然，对于上文所述适应症，适当的剂量取决于例如所使用的化合物、宿主、给药方式以及所治疗紊乱的性质和严重性。然而，通常情况下，在动物中可以取得满意疗效的日剂量为约0.1-约100、优选自约1-约50mg/kg动物体重。在大体积的哺乳动物，例如人类中，推荐的日剂量为约10-约2000、优选约10-约200mg本发明化合物，例如，以分至多至每日4次的剂量给药或以缓释形式给药。
本发明的化合物可以通过任何便利的途径给药，特别是肠内，优选口服，例如以片剂或胶囊形式给药，或者肠胃外，例如以注射溶液或悬浮液的形式给药。
因此，本发明也提供了的本发明化合物作为药物，例如用于治疗β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经或血管紊乱。
本发明进一步提供了包含本发明化合物与至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。这类组合物可以以传统方法制备。单位剂量形式包含，例如，约1-约1000、优选约1-约500mg本发明的化合物。
本发明化合物可以单独或与其它有效治疗上文所述紊乱的药物联合给药。
所述药物组合可以为单位剂量形式，每单位剂量包含预定量的两种化合物以及适当的药用载体或稀释剂。该组合也可以为一种包装产品，其中含有两种单独的成分，如用于将两种活性成分同时或分别给药的药包或给药工具，其中这些药物是分开的。
另外本发明也提供了本发明化合物用于生产治疗任何与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集相关的神经或血管紊乱的药物中的用途。
再一方面，本发明进一步提供了对需要这种治疗的宿主治疗任何与β-淀粉状蛋白生成和/或聚集相关的神经或血管紊乱的方法，所述方法包括给予所述宿主治疗有效量的本发明的化合物。
下列实施例用于阐述但不用于限制本发明。
实施例
缩写：
aq.      水溶液
BOC      叔-丁氧基羰基
CDCl3  氘化氯仿
conc.    浓的
DBU      二氮杂双环十一碳烯
DCM      二氯甲烷
DIPEA    二异丙基乙胺
DMPU     N，N’-二甲基亚丙基脲
d6-DMSO  氘化二甲基亚砜
EDC.HCl 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
ES       电子喷雾
Et2O   乙醚
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
h        小时
HCl    盐酸
HMDS    1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷
HOBt    羟基苯并三唑
HPLC    高压液相层析
LC      液相层析
LHMDS   六甲基二硅氨化锂
MeCN   乙腈
min     分钟
Mp      熔点
MS      质谱
PL-CHO  聚合物负载的苯甲醛(3mmol/g)
PPTS    对-甲苯磺酸吡啶-
Rf      保留因子(薄层层析)
rt      室温
TBME    叔-丁基甲醚
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
实施例1：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
于65℃，将67mg(0.2mmol)3(S)，4，14(R)-三甲基-16(R/S)-环氧乙基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮的92mg(0.76mmol)3-甲基-苄基胺溶液加热2h。混合物用DCM稀释，加入961mg PL-CHO(2.88mmol)和1滴冰乙酸，于室温下摇动混合物4h。滤出树脂，蒸发滤液。经制备性薄层层析或HPLC纯化残留物，得到浓的褐色油状物。
Rf：(DCM/甲醇/乙酸＝90/9/1)：0.36
MS(EI)：[MH]+＝460.0
起始原料可以采用下述方法制备：
a)(3S，14R)-3，4，14-三甲基-16-环氧乙基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮于0℃，向718mg(1.91mmol)(3S，14R)-16-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮的3.8ml THF溶液中滴加入2.3ml 1M NaOH，于0℃，搅拌反应混合物2h。加入水，混合物用DCM萃取，合并的有机层用饱和的氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到产物，为褐色油状物(非对映异构体的混合物)。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.52
MS(EI)：[MH]+＝339.3，[MNa]+＝361.3
b)(3S，14R)-16-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
于室温、氢气氛下，在332mg 10％Pd/C存在下将1.24g(3.32mmol)(E)-(3S，14R)-16-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-10-烯-2，5-二酮的33ml EtOH溶液搅拌1h。再加入催化剂(332mg)，继续氢化4h。滤出催化剂并蒸发滤液。残留物经硅胶层析(DCM/甲醇95/5)纯化，得到目标化合物，为褐色泡沫(非对映异构体的混合物)。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.40
MS(LC/MS)：[MH]+＝375.0/377.0，[MNa]+＝396.9/398.9
c)(E)-(3S，14R)-16-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六碳-10-烯-2，5-二酮
于1小时内，将1.38g(3.44mmol)庚-6-烯酸{(S)-1-[(R)-1-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺的17ml DCM溶液滴加至146mg[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基叉基)二氯代(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](Grubbs II催化剂)的340ml DCM回流溶液中。再回流混合物1小时，蒸发溶剂。残留物经硅胶层析(DCM/甲醇95/5)纯化，得到所需产物，为褐色泡沫(非对映异构体的混合物)。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.39
d)庚-6-烯酸{(S)-1-[(R)-1-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺
于-78℃，将3.15g(5mmol)庚-6-烯酸{(S)-1-[(R)-1-(2-氯代-乙酰基)-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺的110ml乙醇溶液加至378mg(10mmol)硼氢化钠的30ml乙醇悬浮液中。在加入过程中，温度保持在-75℃以下，再搅拌混合物1小时。于-78℃，反应用25ml 1M HCl淬灭，混合物温热至室温。蒸发乙醇，加入50ml 1M HCl，混合物用EtOAc萃取。有机层用1M HCl和半饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶层析(环己烷/EtOAc 70/30至50/50)纯化得到所需产物，为棕色油状物(非对映异构体的混合物)。
Rf：(环己烷/EtOAc＝50/50)：0.30
MS(LC/MS)：[MH]+＝400.9/402.9，[MNa]+＝422.9/424.9
e)庚-6-烯酸{(S)-1-[(R)-1-(2-氯代-乙酰基)-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺
于-78℃，将1.9g(5.0mmol)(R)-2-[(S)-2-(庚-6-烯酰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-甲基-辛-7-烯酸甲酯的37ml THF溶液冷却，并加入1.45ml(20mmol)氯碘甲烷。滴加入LDA(15.9ml，25mmol)的1.57M THF溶液，使反应混合物的温度保持于-68℃以下，再继续搅拌混合物30min。小心将反应用7.46ml冰乙酸(130mmol)淬灭，温度保持于-65℃以下。于-78℃，搅拌15min后，将混合物温热至0℃，加入75ml半饱和氯化钠水溶液。混合物用TBME萃取，用1M碳酸氢钠、1M亚硫酸钠和水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产物(非对映异构体的混合物)可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(环己烷/EtOAc＝50/50)：0.45
MS(LC/MS)：[MNa]+＝420.9/422.9
f)(R)-2-[(S)-2-(庚-6-烯酰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-甲基-辛-7-烯酸甲酯
于0℃，向2.63g(20.5mmol)6-庚烯酸和4.12g(26.1mmol)HOBt的100ml DCM溶液中加入4.29g(22.37mmol)EDC.HCl，10分钟后再加入5.04g(18.64mmol)(R)-4-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-辛-7-烯酸甲酯。将混合物温热至室温并继续搅拌3天。将反应混合物冷却至0℃，加入186ml 0.5M HCl，分离水层。水层用DCM/乙醇8∶2萃取两次，合并的有机层用1M碳酸氢钾、水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶层析(DCM/甲醇98/2)纯化，得到产物，为褐色油状物(非对映异构体的混合物)。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.73
MS(EI+)：[MNa]+＝403.3
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.09-8.00(m，1H)，5.83-5.68(m，2H)，5.04-4.89(m，4H)，4.37-4.26(m，1H)，3.61(s，1.5H)，3.60(s，1.5H)，2.85-2.69(m，3H)，2.34-2.23(m，2H)，2.09-1.93(m，4H)，1.75-1.60(m，1H)，1.55-1.08(m，7H)，1.18(d，3H)，0.89-0.79(m，3H)
g)(R)-4-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-辛-7-烯酸甲酯
于0℃，向7.84g(22.4mmol)[(S)-1-((R)-1-氰基-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁酯的67ml甲醇溶液中缓慢加入138ml的6.5MHCl的Et2O(896mmol)溶液。于室温下，搅拌混合物1h。混合物用冰浴冷却并加入水。加入89.7g(896mmol)碳酸氢钾将反应混合物的pH调节至pH 8。混合物用DCM萃取三次，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。得到产物，为褐色油状物(非对映异构体的混合物)，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.22
MS(EI)：[MH]+＝271.0
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，2个非对映异构体)：8.08(d，0.5H)，8.02(d，0.5H)，5.81-5.68(m，1H)，5.02-4.88(m，2H)，4.42-4.38(m，1H)，3.62(s，1.5H)，3.61(s，1.5H)，2.99-2.89(m，1H)，2.19(s，1.5H)，2.18(s，1.5H)，2.11-1.89(m，3H)，1.75-1.61(m，1H)，1.58-1.12(m，4H)，1.10(d，1.5H)，1.08(d，1.5H)，0.88(d，1.5H)，0.84(d，1.5H)
h)[(S)-1-((R)-1-氰基-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
于0℃，向5.01g(24.64mmol)BOC-N-甲基-(L)-丙氨酸和4.95g(31.36mmol)HOBt的100ml DCM溶液中加入5.15g(26.88mmol)EDC.HCl，10分钟后再加入3.41g(22.4mmol)(R)-2-氨基-4-甲基-辛-7-烯腈。于室温下搅拌17h后，将混合物冷却至0℃，加入224ml 0.5M HCl，分离各层。水层用DCM/乙醇＝80/20萃取两次，合并的有机层用1M碳酸氢钾、水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，为淡黄色油状物(非对映异构体的混合物)，可以不经进一步纯化直接用于下一步骤。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.66
MS(EI)：[MNa]+＝360.4
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，2个非对映异构体)：8.58(d，0.5H)，8.51(d，0.5H)，5.82-5.71(m，1H)，5.04-4.91(m，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.55-4.45(br m，0.5H)，4.32-4.15(br m，0.5H)，2.78(s，1.5H)，2.75(s，1.5H)，2.12-1.94(m，2H)，1.91-1.79(m，1H)，1.65-1.14(m，5H)，1.39(s，9H)，1.25(br d，3H)，0.89(d，1.5H)，0.85(m，1.5H)
i)(R)-2-氨基-4-甲基-辛-7-烯腈
将6.22g(116.3mmol)氯化铵和5.58g(85.7mmol)氰化钠的36.8ml浓氢氢化铵溶液和20ml甲醇冷却至0℃，用10分钟吹入氨。于0℃，加入7.34g(52.6mmol)(R)-3-甲基-庚-6-烯醛的50ml甲醇溶液。于室温下搅拌混合物2天。蒸发过量氨，将混合物冷却至0℃，加入105ml 0.5M HCl酸化。混合物用乙醚洗涤两次并将合并的有机层再用105ml 0.5M HCl洗涤。合并酸性水溶液层，加入6M氢氧化铵水溶液调节pH至8，并用DCM萃取两次。合并的DCM层再用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，为褐色油状物(非对映异构体的混合物)，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(DCM/甲醇＝98/2)：0.29
MS(EI)：[MH]+＝153.1
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：5.84-5.70(m，1H)，4.98(d，1H)，4.90(d，1H)，5.67(br d，1H)，2.24(br s，2H)，2.12-1.90(m，2H)，1.70-1.53(m，2H)，1.48-1.32(m，2H)，1.27-1.12(m，2H)，0.91-0.83(m，3H)
j)(R)-3-甲基-庚-6-烯醛
于0℃，向9.06g(52.6mmol)(R)-7，7-二甲氧基-5-甲基-庚-1-烯)的50ml氯仿溶液中加入26.3ml TFA/水(1∶1)，并于8℃，搅拌混合物17h。再将反应混合物冷却至0℃，加入15.5g(184mmol)碳酸氢钠将pH调节至约8.5。加入水后，混合物用DCM萃取两次。合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。得到产物，为挥发性淡黄色油状物，并且可以不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.77(t，1H)，5.88-5.73(m，1H)，5.09-4.93(m，2H)，2.44(dd，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.19-2.01(m，3H)，1.52-1.29(m，2H)，0.99(d，3H)
k)(R)-7，7-二甲氧基-5-甲基-庚-1-烯
于0℃，向1.96g(5.5mmol)甲基三苯溴化的5mlTHF悬浮液中加入617mg(5.5mmol)叔-丁氧化钾。于室温下，搅拌混合物15min，然后冷却至0℃，并滴加入1.59g(5mmol)(R)-6，6-二甲氧基-4-甲基-己醛的2.5mlTHF溶液。于室温搅拌2h，将反应混合物倾至15ml冰-水中，并用乙醚萃取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残留物溶于10ml己烷并搅拌30min。滤出沉淀的三苯膦氧化物，将滤液直接倾至层析柱上。硅胶层析纯化(n-己烷/乙醚95/5)得到产物，为无色油状物。
Rf：(n-己烷/乙醚＝70/30)：0.36
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.74-5.60(m，1H)，4.89(d，1H)，4.82(d，1H)，4.35(t，1H)，3.20(1，3H)，3.18(s，3H)，2.05-1.85(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.36-1.21(m，2H)，1.19-1.05(m，1H)，0.79(d，3H)
l)(R)-6，6-二甲氧基-4-甲基-己醛
将17.7g(88.2mmol)(R)-8，8-二甲氧基-2，6-二甲基-辛-2-烯和3.7g(44.1mmol)碳酸氢钠的265ml DCM/甲醇(4∶1)的混合物冷却至-78℃，向混合物中吹入臭氧。1h 20min后，淡黄色溶液变为淡蓝色，于-78℃，加入34.8g(132mmol)三苯膦。将混合物温热至室温并搅拌30min。蒸发溶剂并将残留物溶于176ml己烷并搅拌30min。过滤除去沉淀的三苯膦氧化物并蒸发溶剂。得到产物，为淡黄色油状物，并且可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(n-己烷/乙醚＝70/30)：0.24
m)(R)-8，8-二甲氧基-2，6-二甲基-辛-2-烯
于室温下，将18.39g(119.2mmol)(R)-3，7-二甲基-辛-6-烯醛(R-香茅醛)、30.1ml(275mmol)原甲酸三甲酯、315mg(3.93mmol)硝酸铵和180mg(0.715mmol)PPTS的60ml甲醇的溶液搅拌17h。混合物倾至300ml饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取两次。合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到产物，为淡黄色油状物，并且可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(n-己烷/乙醚＝90/10)：0.36
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.11(t，1H)，4.48(t，1H)，3.30(s，3H)，3.33(s，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.70(s，3H)，1.69-1.55(m，2H)，1.60(s，3H)，1.43-1.31(m，2H)，1.14-1.27(m，1H)，0.93(d，3H)
下列化合物可以通过类似方法获得，采用3-甲氧基-苄基胺、2-吡啶-4-基-乙基胺、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基胺或3-异丙基-苄基胺取代3-甲基-苄基胺：
实施例1a：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
Rf：(DCM/甲醇95∶5)：0.33
MS(LC/MS)：[MH]+＝476.0
实施例1b：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
Rf：(DCM/甲醇/NH3＝90∶10∶1)：0.25
MS(LC/MS)：[MH]+＝461.0
实施例1c：(3S，14R)-16-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
Rf：(DCM/甲醇/NH3 90∶9∶1)：0.30
MS(LC/MS)：[MH]+＝520.0
实施例1d：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-3，14-二甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
目标化合物可以类似于实施例1制备，在步骤h中采用Boc-N-(L)-丙氨酸取代Boc-N-甲基-(L)-丙氨酸。
非对映异构体的混合物
LC(Atlantis dC-18，19×100mm，5μM，10％MeCN+10％H2O(2min)10-100％ MeCN+10％H2O(12min)，100％ MeCN+10％H2O(3min)20ml/min)：11.1min
MS(LC/MS)：[MH]+＝446.3
实施例1e：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-3，14-二甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
LC(Atlantis dC-18，19×100mm，5μM，10％MeCN+10％H2O(2min)10-100％MeCN+10％H2O(12min)，100％MeCN+10％H2O(3min)20ml/min)：3.8min
MS(LC/MS)：[MH]+＝462.3
实施例1f：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，14-二甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
LC(Atlantis dC-18，19×100mm，5μM，10％MeCN+10％H2O(2min)10-100％MeCN+10％H2O(12min)，100％MeCN+10％H2O(3min)20ml/min)：11.9min
MS(LC/MS)：[MH]+＝474.4
实施例1g：(3S，14R)-16-[1-羟基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-乙基]-3，14-二甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
非对映异构体的混合物
LC(Atlantis dC-18，19×100mm，5μM，10％MeCN+10％H2O(2min)10-100％MeCN+10％H2O(12min)，100％MeCN+10％H2O(3min)20ml/min)：10.7min
MS(LC/MS)：[MH]+＝447.3
实施例2：(3S，14R，16S)-16-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
目标化合物可以类似于实施例1制备，在步骤b中，采用纯的非对映异构体(3S，14R，16S)-6-((S)-2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮取代非对映异构体混合物(3S，14R)-16-(2-氯代-1-羟基-乙基)-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮，在最后一个步骤中，采用3-异丙基-苄基胺取代3-甲基-苄基胺，并将处理过程进行如下修改：
将34mg(0.1mmol)3(S)，4，14(R)-三甲基-16(S)-(S)-环氧乙基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮的57mg(0.38mmol)3-异丙基-苄基胺溶液加热至80℃8小时。通过与甲苯一起重复蒸发除去过量的3-异丙基-苄基胺。经制备性薄层层析或HPLC纯化残留物，得到浓的无色油状物。
Rf：(DCM/甲醇/14N NH3＝90/9/1)：0.5
MS(EI)：[MH]+＝488
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，主要构象异构体)：8.90(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.25(m，4H)，5.58(br s，1H)，4.92(q，1H)，4.10(br t，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.81(s，3H)，2.75-2.63(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.45-1.11(m，23H)，1.04(d，3H)，0.74(d，3H)
起始原料可以如下文所述方法制备：
a)庚-6-烯酸{(S)-1-[(1S，3R)-1-((S)-2-氯代-1-羟基-乙基)-3-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-酰胺
向冰冷的141mg(1.1mmol)庚-6-烯酸、221mg(1.1mmol)HOBt.H2O、230mg(1.2mmol)EDC.HCl和327mg(1.0mmol){1(S)-[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基氨基盐酸盐的12ml的DCM溶液中加入0.172ml(1.0mmol)DIPEA。于室温下，搅拌混合物17h。用冰冷却后，加入10ml 0.5M HCl并分离各层。有机层用1M碳酸氢钾、水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(环己烷/EtOAc 70/30)，得到产物，为黄色固体。
Rf：(环己烷/EtOAc＝60/40)：0.24
MS(EI-)：399[MH]-
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，主要旋转异构体)：7.31(d，1H)，5.85-5.70(m，2H)，5.28(d，1H)，5.04-4.78(m，5H)，3.88-3.73(m，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.43-3.34(m，1H)，2.82(s，3H)，2.31(t，2H)，2.07-1.93(m，4H)，1.57-1.12(m，9H)，1.18(d，3H)，0.79(d，3H)
b){1(S)-[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基氨基盐酸盐
将814mg(2.08mmol){1(S)-[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁酯的4ml DCM溶液冷却至0℃，加入6.3ml 5M HCl的Et2O(31.3mmol)。于室温下，搅拌混合物1.5h。蒸发溶剂得到产物，为淡褐色粉末，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(环己烷/EtOAc＝60/40)：0.0
MS(EI+)：291[MH]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.97(br，1H)，8.78(br，1H)，8.35(d，1H)，5.83-5.71(m，1H)，5.47(d，1H)，5.03-4.88(m，2H)，3.98-3.86(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.46(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.56-1.17(m，5H)，1.38(d，3H)，0.85(d，3H)
c){1(S)-[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向冰冷的519mg(2.55mmol)Boc-N-甲基-(L)-丙氨酸、513mg(3.25mmol)HOBt.H2O、534mg(2.78mmol)EDC.HCl和566mg(2.32mmol)1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基盐酸盐的12mlDCM溶液中加入0.399ml(2.32mmol)DIPEA。于室温下搅拌混合物17h。用冰浴冷却后，加入23ml 0.5M HCl并分离各层。有机层用1M碳酸氢钾、水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(环己烷/EtOAc70/30)，得到产物，为黄色油状物。
Rf：(环己烷/EtOAc＝60/40)：0.39
MS(EI-)：389[MH]-
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.43(br，1H)，5.82-5.71(m，1H)，5.30(d，1H)，5.01-4.87(m，2H)，4.44(br，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.51-3.46(m，2H)，3.41-3.35(m，1H)，2.72(s，3H)，2.09-1.93(m，1H)，1.50-1.13(m，9H)，1.39(s，9H)，0.79(d，3H)
d)1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基氨基盐酸盐
将709mg(2.32mmol)[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯的5ml DCM溶液冷却至0℃，加入7.0ml 5M HCl的Et2O(35mmol)。于室温下搅拌混合物1.5h。蒸发溶剂得到产物，为淡褐色粉末，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(环己烷/EtOAc＝80/20)：0.0
MS(LC/MS)：205.9[MH]+
e)[1(S)-(2-氯代-1(S)-羟基-乙基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
将224mg(5.91mmol)硼氢化钠的65ml乙醇溶液冷却至-78℃，滴加入1.41g(2.96mmol)[1(S)-(2-氯代-乙酰基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯的18ml乙醇溶液，使内部温度保持于-75℃以下。将混合物温热至室温并搅拌17h。将混合物冷却至-78℃，并滴加入14.8ml 1M HCl。蒸发乙醇并将残留物溶于1M HCl和EtOAc，分离各层并将水层用EtOAc萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(环己烷/EtOAc80/20)，得到产物，为浅棕色无定形固体。
Rf：(环己烷/EtOAc＝80/20)：0.25
MS(EI-)：304[MH]-
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：6.57(d，1H)，5.82-5.71(m，1H)，5.21(d，1H)，5.02-4.87(m，2H)，3.58(d，1H)，3.50-3.38(m，3H)，2.06-1.92(m，2H)，1.53-1.15(m，5H)，1.38(s，9H)，0.82(d，3H)
f)[1(S)-(2-氯代-乙酰基)-3(R)-甲基-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃，将844mg(2.96mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸甲酯的30mlTHF溶液冷却，加入0.86ml(11.8mmol)氯碘甲烷。滴加入LDA(9.3ml，14.8mmol)的1.59M THF溶液，使反应混合物的温度保持于-75℃以下，再搅拌混合物1h。使温度保持于-65℃以下，将反应小心用4.41ml(76.89mmol)冰乙酸淬灭。于-78℃，搅拌15min后，将混合物温热至0℃，加入44ml半饱和氯化钠水溶液。混合物用TBME萃取，有机层用1M碳酸氢钠和1M亚硫酸钠洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产物可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(环己烷/EtOAc＝80/20)：0.44
MS(LC/MS)：[MNa]+＝325.9
g)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸甲酯
向冰冷的1.15g(4.25mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸的5ml DMF溶液中加入850mg(8.49mmol)碳酸氢钾和0.422ml(6.79mmol)MeI。于室温下搅拌混合物2天。将甲苯和水加至混合物中，分离各层并将水层用甲苯/异丙醇(85/15)萃取两次。合并的有机层用半饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(环己烷/EtOAc90/10)，得到产物，为无色油状物。
Rf：(环己烷/EtOAc＝80/20)：0.39
[α]D 25+3.06°(c＝1.09，CHCl3)
MS(EI)：[MH]+＝286，[MNa]+＝308
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.19(d，1H)，5.82-5.70(m，1H)，5.03-4.89(m，2H)，4.04-3.95(m，1H)，3.60(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.68-1.44(m，2H)，1.42-1.27(m，2H)，1.38(s，9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，3H)
h)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸
将11.3g冻干2(S)-氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸(包括磷酸盐)的113ml水和23ml THF溶液冷却至0℃，加入1.04g(9.825mmol)碳酸钠和1.61g(7.369mmol)Boc2O。混合物温热至室温并搅拌19h。用冰浴冷却后，加入162ml 0.5M HCl将混合物酸化。混合物用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc层用半饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，为粉红色油状物，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(DCM/甲醇＝95/5)：0.26
MS(LC/MS)：[MH]-＝270.1
i)2(S)-氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸
剩余水相的pH再调节至pH8，加入CoCl3×6H2O(5mg，0.021mmol)和125mg酰基转移酶Amano(ACV12502)。于室温下搅拌混合物24h。TLC监测反应完成。冻干混合物，固体残留物可以不经进一步纯化用于下一步骤。对样品进行分析得到如下对样品进行分析得到如下分析数据：
Rf：(乙腈/乙醇/水/乙酸)＝70/20/5/5)：0.41
[α]D 20+2.05°(c＝0.95，1M HCl)
MS(EI)：[MH]+＝172
j)2(S)-乙酰基氨基-4(R)-甲基-辛-7-烯酸
向11.26g(49.54mmol)(R)-2-乙酰基氨基-4-甲基-辛-7-烯酸甲酯的75ml(33mM)的磷酸盐缓冲液pH 7.5中，加入200μl Alcalase 2.5L(NovoNordisk PMN04666)。于室温、持续搅拌下，用自动滴定管加入1M氢氧化钠溶液，使混合物pH保持不变。3小时后，转化达到约50％。pH调节至8.0，混合物用DCM(3×50ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并且减压除去溶剂，得到不需要的非对映异构体甲酯。水溶液中的残留酸可以不经进一步纯化用于下一步骤。对样品进行分析得到如下分析数据：
酸：
Rf：(乙腈/乙醇/水/乙酸)＝70/20/5/5)：0.68
[α]D 20：-5.19°(c＝0.924，甲醇)
MS(EI)：[MH]+＝214
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.25(d，1H)，6.05-5.93(m，1H)，5.25-5.10(m，2H)，4.47-4.39(m，1H)，2.33-2.14(m，2H)，2.04(s，3H)，1.85-1.76(m，1H)，1.75-1.50(m，3H)，1.47-1.37(m，1H)，1.03(d，3H)
甲酯：
LC(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，己烷/乙醇95/5，1ml/min)：9.01min
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.20(d，1H)，5.65-5.75(m，1H)，4.95(m，1H)，4.90(m，1H)，4.20(m，1H)，3.55(s，3H)，1.75(s，3H)，1.8-2.0(m，1H)，1.55(m，1H)，1.30-1.45(m，3H)，1.00-1.10(m，1H)，0.8(d，3H)
k)(R)-2-乙酰基氨基-4-甲基-辛-7-烯酸甲酯
将4.92g(25.0mmol)N-((R)-1-氰基-3-甲基-庚-6-烯基)-乙酰胺的75ml甲醇溶液冷却至0℃，加入150ml 5M HCl的Et2O，于室温下，搅拌混合物1h。经冰冷却，加入350ml水，混合物经DCM萃取三次。合并的有机层用1M碳酸氢钾和水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(环己烷/EtOAc 70/30至60/40)，得到产物，为淡黄色油状物(非对映异构体的混合物)。
Rf：(环己烷/EtOAc＝60/40)：0.16
MS(EI)：[MH]+＝228
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，2个非对映异构体)：8.21(d，0.5H)，8.18(d，0.5H)，5.82-5.68(m，1H)，5.03-4.89(m，2H)，4.32-4.22(m，1H)，3.60(s，3H)，2.10-1.89(m，2H)，1.84(s，1.5H)，1.83(s，1.5H)，1.67-1.58(m，1H)，1.53-1.08(m，4H)，0.88(d，1.5H)，0.82(d，1.5H)
l)N-((R)-1-氰基-3-甲基-庚-6-烯基)-乙酰胺
于0℃，向3.81g(25.0mmol)(R)-2-氨基-4-甲基-辛-7-烯腈(步骤i，实施例1)和6.45ml(37.5mmol)DIPEA的50ml DCM溶液滴加入2.31ml(32.5mmol)乙酰氯。于室温下，搅拌混合物1h。用冰冷却，混合物用半饱和的氯化铵水溶液淬灭。混合物用DCM萃取，萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，褐色油状物(非对映异构体的混合物)，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
Rf：(DCM/甲醇＝98/2)：0.21
MS(LC/MS)：[MH]+＝195.0
下列化合物可以通过类似方法获得，采用3-环丙基-苄基胺、C-(5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺、C-(5-环丙基-吡啶-3-基)-甲基胺、C-(2-环丙基-吡啶-4-基)-甲基胺、6-异丙基-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4(R/S)-基胺、3-叔-丁基-苄基胺或3-(2，2-二甲基-丙基)-苄基胺取代3-异丙基-苄基胺：
实施例2a：(3S，14R，16S)-16-[(1R)-2-(3-环丙基-苄基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(甲苯/乙醇/NH3＝90/9.9/0.1)：0.24
MS(EI)：[MH]+＝486
实施例2b：(3S，14R，16S)-16-{(1R)-2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(DCM/甲醇/NH3＝90/9/1)：0.40
MS(EI)：[MH]+＝527
实施例2c：(3S，14R，16S)-16-{(1R)-2-[(5-环丙基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(甲苯/乙醇/NH3＝90/9.9/0.1)：0.16
MS(EI)：[MH]+＝487
实施例2d：(3S，14R，16S)-16-{(1R)-2-[(2-环丙基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(DCM/甲醇＝90/10)：0.34
MS(EI)：[MH]+＝487
实施例2e：(3S，14R，16S)-16-[(1R)-2-(2，2-二甲基-6-异丙基-苯并二氢吡喃-4-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(DCM/甲醇/NH3＝97/2.7/0.3)：0.17
MS(EI)：[MH]+＝558
实施例2f：(3S，14R，16S)-16-[(1R)-2-(3-叔-丁基-苄基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf(DCM/甲醇＝90/10)：0.37
MS(EI)：[MH]+＝502
实施例2g：(3S，14R，16S)-16-{(1R)-2-[3-(2，2-二甲基-丙基)-苄基氨基]-1-羟基-乙基}-3，4，14-三甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.41
MS(EI)：[MH]+＝516.5
实施例2h：(3S，15R，17S)-17-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，4，15-三甲基-1，4-二氮杂-环十七烷-2，5-二酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤a中采用辛-7-烯酸取代庚-6-烯酸。
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.34
MS(EI)：[MH]+＝502
实施例2i：(6S，9S，11R)-9-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-5，6，11-三甲基-1-氧杂-5，8-二氮杂-环十六烷-4，7-二酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤a中采用3-烯丙基氧基-丙酸代替庚-6-烯酸。
Rf(DCM/甲醇/NH3＝90/9/1)：0.46
MS(EI)：[MH]+＝490
实施例2j：(3S，8S，14R，16S)-16-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，4，8，14-四甲基-1，4-二氮杂-环十六烷-2，5-二酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤a中采用4(R)-甲基-庚-6-烯酸(酸Ib)代替庚-6-烯酸。
Rf：(DCM/甲醇＝90/10)：0.43
MS(EI)：[MH]+＝502.5
实施例3：(3S，6S，8R)-6-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，8-二甲基-1，1-二氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六烷-4-酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤c中采用(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸(酸IIa)代替BOC-N-甲基-(L)-丙氨酸，随后用常规方法进行关环复分解(ring-closing metathesis)等。
Rf：(DCM/甲醇/14N NH3＝90/9/1)：0.45
MS(EI)：[MH]+＝509
下列化合物可以通过类似方法获得，采用2(S)-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IIb)代替实施例3的3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2(S)-甲基-丙酸。
实施例3a：(3S，6S，8R)-6-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-3，8-二甲基-1，1-二氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十五烷-4-酮
Rf：(DCM/甲醇/Et3N＝94/5/1)：0.90
MS(LC-MS)：[MH]+＝495；[MNa]+＝517
实施例4：(4S，6R)-12-乙基-4-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-6-甲基-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-2，13-二酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤c中，采用N-烯丙基-N-乙基-间苯二甲氨酸(酸IIIa)代替BOC-N-甲基-(L)-丙氨酸，随后根据常规方法进行关环复分解等。
Rf：(DCM/甲醇＝5/1)：0.56
MS(LC-MS)：[MH]+＝508；[MNa]+＝530
实施例5：(9R，11S)-11-[(1R)-1-羟基-2-(3-异丙基-苄基氨基)-乙基]-9，16-二甲基-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-13-酮
目标化合物可以类似于实施例2制备，在步骤c中，采用2-丁-3-烯基氨基-6-甲基-异烟酸(酸IIIa)代替Boc-N-甲基-(L)-丙氨酸，随后根据常规方法进行关环复分解等。
Rf：(DCM/甲醇＝5/1)：0.4
MS(LC-MS)：[MH]+＝481
1H-NMR(400MHz，D3COD)：7.30-7.17(m，5H)，6.60(s，1H)，6.49(s，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.84(d，1H)，3.78(d，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.35-3.20(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.38(s，3H)，1.80-1.64(m，3H)，1.60-1.20(m，10H)，1.26(s，3H)，1.28(s，3H)，0.98(d，3H)
实施例6：[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氢气氛，20mg 10％Pd-C存在下，将199mg(0.35mmol)[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六-10-烯-6-基]-氨基甲酸叔-丁酯的10ml THF和10ml EtOH溶液搅拌1h。混合物经硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。得到目标化合物为白色粉末。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.28min；MS(ES)[MNa]+＝591.4
起始原料可以如下文所述方法制备：
a)[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六-10-烯-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，将183mg(0.37mmol)[(3S，6S，14R，16S)-3，14-二甲基-16-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六-10-烯-6-基]-氨基甲酸叔-丁酯的1.5ml丁基胺溶液加热至65℃两小时。蒸发反应混合物，残留物溶于甲苯并蒸发至干得到目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.00min；MS(ES)[MNa]+＝589.4
b)[(3S，6S，14R，16S)-3，14-二甲基-16-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六-10-烯-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向6mg三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基叉基][苄基次基(benzylidine)]钌(IV)二氯化物(‘Grubbs 2’催化剂)的300ml DCM回流溶液中缓慢加入210mg(0.402mmol)((S)-1-{(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-己-5-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯的50ml脱气DCM。3h后，将混合物冷却至室温，用0.05ml丁基乙烯醚淬灭，与200mg活化炭一起搅拌并经硅胶层析纯化(EtOAc/己烷1∶1)得到产物(双键异构体的混合物)。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.19min；MS(ES)[MNa]+＝516.4
c)((S)-1-{(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-己-5-烯基)-氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将194mg(0.489mmol){(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯的2ml 4N HCl的二烷溶液放置3h，然后真空浓缩。残留物溶于3mlDCM，并用187mg(0.734mmol)(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸、79mg(0.516mmol)HOBt.H2O、140mg(0.734mmol)EDC.HCl和0.27ml(1.95mmol)Et3N处理。18h后，于室温下，混合物用EtOAc稀释并顺次用水、5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发混合物并经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶2和1∶1)得到产物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.94min；MS(ES)[MNa]+＝544.4
d){(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将1.0g(3.08mmol)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)的6ml 4N HCl的二烷溶液放置3h并真空浓缩。残留物溶于10ml DCM，并用582mg(3.08mmol)Boc-Ala-OH、499mg(3.26mmol)HOBt.H2O、882mg(4.62mmol)EDC.HCl和1.72ml(12.3mmol)Et3N处理，搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并顺次用水、5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发混合物并经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶7，1∶6和1∶3)得到快速洗脱的非对映异构体，然后得到{(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯，为无色油状物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.29min；MS(ES)MNa+＝419.4
e)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
于-78℃，氮气氛下，将3.8g(12.2mmol)[(R)-3-甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)和2.2ml(18.3mmol)DMPU的50ml THF溶液用67.8ml(25.6mmol)0.41M LHMDS的THF溶液处理。50分钟后，加入一份1.30ml(20.7mmol)甲基碘化物。然后45分钟后将反应用4.56ml(61mmol)丙酸淬灭，将混合物温热至室湿，并用EtOAc和水稀释。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发混合物并经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶6)得到产物，为无色油状物，放置后会固化。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.04min；MS(ES)[MNa]+＝348.2
f)[(R)-3-甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
将10.18g(30mmol)[(R)-3，7-二甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)的300ml DCM和100mlMeOH溶液冷却至-75℃。加入1.26g(15mmol)NaHCO3后，将O3的O2气流充入搅拌的混合物直到蓝色持续。充入O2将过量臭氧除去。加入9.44g(36mmol)三苯膦后，将混合物温热至室温，并且搅拌4h。过滤混合物并真空浓缩。经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶1)得到醛，含有20％三苯膦氧化物。于室温下，将11.8g(33mmol)甲基三苯溴化物和3.36g(30mmol)tBuOK的150ml甲苯悬浮液搅拌1h，用冰浴冷却并用上文所述醛的70ml THF溶液处理。30min后，混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。有机相经盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析(EtOAc/己烷1∶5)得到产物，为固化油状物(混合物)。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.73min；MS(ES)MNa+＝334.2
g)[(R)-3，7-二甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
在氢气氛、2g阮内镍存在下，将20.2g(60mmol)[(R)-3，7-二甲基-1-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)的200ml THF溶液搅拌。当氢终止吸收后，通过硅藻土垫小心过滤反应混合物(阮内镍易引火！)。蒸发溶剂得到产物，为无色油状物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.24min；MS(ES)MNa+＝362
b)[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯和[(1R，3R)-3，7-二甲基-1-((R)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(混合物)
于-70℃，将20.67g(128mmol)HMDS的200ml无水THF溶液冷却，滴加入80ml 1.6M BuLi的己烷溶液(128mmol)。10min后，滴加入10.75g(128mmol)5H-呋喃-2-酮的5ml无水THF溶液。加入完成后，将混合物于-40℃温热，以阻止沉淀形成，于-70℃，通过导管向搅拌的溶液中加入50.1g(122mmol)[(R)-3，7-二甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯的300ml无水THF溶液。于该温度下搅拌混合物1h，将混合物直接倾至搅拌的500ml水和500ml EtOAc的混合物中。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％碳酸氢钠水溶液和水(4×)洗涤。蒸发反应混合物，残留物经硅胶(EtOAc/己烷1∶5)层析，得到产物混合物，为无色油状物，放置后固化。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，65-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.99min；MS(ES)[MNa]+＝360.2
i)[(R)-3，7-二甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将21.34g(131.4mmol)R-(+)-香茅醛、14.63g(125mmol)氨基甲酸叔丁酯、24.6g(138mmol)4-甲基-苯亚磺酸钠和7.5ml(200mmol)甲酸的100ml乙腈混合物搅拌4天。混合物用300ml EtOAc和300ml水稀释。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后再用水洗涤四次。加入5ml EtOH后，将溶液真空浓缩，得到目标化合物，为无色油状物，放置后固化。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.85min；MS(ES)[MNa]+＝432.2
下列化合物可以通过类似方法获得：
实施例6a：(2R，4S)-N-丁基-4-((2S，5S，7R)-2，7-二甲基-3，15-二氧代-1，4-二氮杂-环十五烷-5-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用己-5-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.32min；MS(ES)[MNa]+＝462.4
实施例6b：(2R，4S)-N-丁基-4-((2S，5S，7R)-2，7-二甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用庚-6-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.68min；MS(ES)[MNa]+＝476.4
实施例6c：(2R，4S)-N-丁基-4-((2S，5S，7R)-2，7-二甲基-3，17-二氧代-1，4-二氮杂-环十七烷-5-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用辛-7-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.05min；MS(ES)[MNa]+＝490.4
实施例6d：[(3S，6S，12R，14S)-14-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，12-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十四烷-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-戊-4-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.70min；MS(ES)[MNa]+＝563.4
实施例6e：(2R，4S)-N-丁基-4-((2S，5S，7R)-2，7-二甲基-3，14-二氧代-1，4-二氮杂-环十四烷-5-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用戊-4-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.02min；MS(ES)[MNa]+＝448.4
实施例6f：(2R，4S)-N-丁基-4-((6S，9S，11R)-6，11-二甲基-4，7-二氧代-1-氧杂-5，8-二氮杂-环十六烷-9-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用3-烯丙基氧基-丙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.92min；MS(ES)[MNa]+＝478.4
实施例6g：(2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-5，10-二甲基-3，6-二氧代-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十五烷-8-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用烯丙基氧基-乙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.11min；MS(ES)[MNa]+＝464.4
实施例6h：(2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-5，10-二甲基-3，6-二氧代-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六烷-8-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤c中采用丁-3-烯基氧基-乙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.44min；MS(ES)[MNa]+＝478.4
实施例6i：(2R，4S)-N-丁基-4-((3S，14R，16S)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4，8-三氮杂-环十六烷-16-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨基)-丙酸(酸Ia)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。在最后的氢化步骤中除去cbz保护基团。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.85min；MS(ES)[MH]+＝455.4，[MNa]+＝477.4
实施例6j：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R)-1，2，7-三甲基-3，15-二氧代-1，4-二氮杂-环十五烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用己-5-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.58min；MS(ES)[MNa]+＝476.4
实施例6k：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R)-1，2，7-三甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用庚-6-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.09min；MS(ES)[MH]+＝468.4，[MNa]+＝490.4
实施例6l：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R)-1，2，7-三甲基-3，17-二氧代-1，4-二氮杂-环十七烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用辛-7-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.42min；MS(ES)[MH]+＝482.4，[MNa]+＝504.4
实施例6m：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4，5，10-三甲基-3，6-二氧代-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六烷-8-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用丁-3-烯基氧基-乙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.48min；MS(ES)[MH]+＝470.4，[MNa]+＝492.4
实施例6n：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，13S)-1，2，7，13-四甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(R)-4-甲基-庚-6-烯酸(酸Ib)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.44min；MS(ES)[MH]+＝482.4，[MNa]+＝504.4
实施例6o：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，13R)-1，2，7，13-四甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(S)-4-甲基-庚-6-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.52min；MS(ES)[MH]+＝482.4，[MNa]+＝504.4
实施例6p：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，14R)-1，2，7，14-四甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(R)-3-甲基-庚-6-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.57min；MS(ES)[MH]+＝482.4，[MNa]+＝504.4
实施例6q：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4，5，10，15-四甲基-3，6-二氧代-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六烷-8-基)-丁酰胺(非对映异构体的混合物)
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(2-甲基-丁-3-烯基氧基)-乙酸(酸Ic)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.93min；MS(ES)[MH]+＝484.4，[MNa]+＝506.4
实施例6r：(2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-16-乙基-4，5，10-三甲基-3，6-二氧代-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十六烷-8-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺(非对映异构体的混合物)
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(1-乙基-丁-3-烯基氧基)-乙酸(酸Id)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.95min；MS(ES)[MH]+＝498.3
实施例6s：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4，5，10-三甲基-3，6-二氧代-17-丙基-1-氧杂-4，7-二氮杂-环十七烷-8-基)-丁酰胺(非对映异构体的混合物)
化合物可以用实施例6所述的类似方法制备，但在步骤d中采用L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(1-丙基-戊-4-烯基氧基)-乙酸(酸Ie)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.69min；MS(ES)[MH]+＝526.4
实施例7：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-4，5，10-三甲基-3，6-二氧代-1，4，7-三氮杂-环十六烷-8-基)-丁酰胺
化合物可以根据实施例6类似的方法制备，但在步骤d中采用[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，L-Boc-N-甲基丙氨酸代替L-Boc-丙氨酸，在步骤c中采用(苄基-戊-4-烯基-氨基)-乙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.04min；MS(ES)[MH]+＝469.4
起始原料可以如下制备：
a)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
于-78℃，氮气气氛下，将2.65g(8.9mmol)[(1S，3R)-3-甲基-1-((S)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯和[(1R，3R)-3-甲基-1-((R)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯和3.2ml(26.7mmol)DMPU的混合物的30ml THF溶液用17.8ml的1.0M LHMDS的THF溶液处理。50min后，加入一份0.83ml(13.3mmol)甲基碘化物。45min后，反应用3.3ml丙酸淬灭，将混合物温热至室温并用EtOAc和水稀释。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发混合物，经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶4)得到目标化合物，为无色油状物(非对映异构体混合物)。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.60min；MS(ES)[MNa]+＝334.2
b)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
于氮气气氛下，向20ml完全脱气的甲苯中顺次加入0.63g(0.31mmol)氢(三苯膦)铜(I)六聚体、2.9ml聚二甲基硅氧烷(polymethylhydrosiloxane)和5.7g(19.3mmol)[(R)-3-甲基-1-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯的甲苯(脱气)溶液。于25℃，搅拌2h，加入6mg(0.01mmol)R(+)-2，2’-双-(二苯基膦基)-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯，作为铜络合物的加速配体。12h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水、5％柠檬酸水溶液和5％NaHCO3水溶液洗涤。硅胶层析(EtOAc/己烷1∶9，然后1∶3)得到目标化合物，为非对映异构体混合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.28min；MS(ES)[MNa]+＝320.2
c)[(R)-3-甲基-1-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物)
于氮气氛下，将17.15g(46.7mmol)((R)-1-苯磺酰基-3-甲基-己-5-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯的100ml无水THF溶液冷却至-75℃。用10分钟，通过导管采用正氮气气压加入含有呋喃-2-甲醇锂的THF溶液A。溶液A如下制备。于-70℃、氮气气氛下，将9.85ml(46.7mmol)HMDS的100ml无水THF溶液冷却，滴加入29.2ml 1.6M BuLi的己烷(46.7mmol)溶液。30分钟后，滴加入3.92g(46.7mmol)5H-呋喃-2-酮的2ml无水THF，将温度保持于-40℃。加入后，于-75℃，搅拌反应混合物1.5h，然后于搅拌下，直接倾至200ml水和200ml EtOAc中。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水(2×)、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发反应混合物，残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶3)，得到目标化合物，为油状物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.20min；MS(ES)[MNa]+＝318.2
d)((R)-1-苯磺酰基-3-甲基-己-5-烯基)-氨基甲酸叔丁酯
于+4℃，将4.72g(12.06mmol)(R)-4-异丙基-3-((R)-3-甲基-己-5-烯酰基)-5，5-二苯基-唑烷-2-酮的50ml THF和125ml MeOH溶液冷却，于25℃、搅拌下，用5.23g(60.3mmol)LiBr和3.6ml(24.1mmol)DBU处理。18h后，过滤混合物，用MTBE稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥。减压浓缩滤液并用戊烷研磨。分离固体，于大气压下，蒸馏除去溶剂。得到(R)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.84-5.72(m，1H)，5.08-5.01(m，2H)，3.68(s，3H)，2.40-2.33(m，1H)，2.16-1.97(m，4H)，0.97(d，3H)
产物(1.2g，8.44mmol)溶于2ml THF，并冷却至-90℃。用15分钟，滴加入1M DibalH的DCM(10.1ml)溶液。1h后，于-90℃，将混合物用0.34ml MeOH淬灭，加热至25℃，并用5％柠檬酸水溶液洗涤。有机相小心减压浓缩，溶于3ml MeCN并迅速用0.987g(8.44mmol)氨基甲酸叔丁酯、1.50g(8.44mmol)4-甲基-苯亚磺酸钠和0.44ml(11.7mmol)甲酸处理。搅拌2天后，混合物用50ml EtOAc和50ml水稀释。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。真空浓缩得到目标化合物，为无色油状物，放置后固化。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.94min；MS(ES)[MNa]+＝390.2
e)(R)-4-异丙基-3-((R)-3-甲基-己-5-烯酰基)-5，5-二苯基-唑烷-2-酮
于-40℃，向搅拌的22.35g(117mmol)CuI的400ml THF悬浮液中滴加入烯丙基氯化镁的70ml(140mmol)2M THF溶液。1h后，将混合物冷却至-78℃，15分钟内加入17.7ml(140mmol)BF3.OEt2。尽快加入41g(117mmol)(R)-3-((E)-丁-2-烯酰基)-4-异丙基-5，5-二苯基-唑烷-2-酮的100mlTHF溶液。温度升至-40℃。继续搅拌1h，然后将混合物用500ml 10％NH4Cl水溶液淬灭。于25℃，搅拌混合物1h，经硅藻土过滤，用150mlTBME洗涤。有机相顺次用水、10％NaHCO3水溶液、水、5％柠檬酸和水洗涤。层析(硅胶，EE/己烷1∶10)粗品产物，得到(R)-4-异丙基-3-((R)-3-甲基-己-5-烯酰基)-5，5-二苯基-唑烷-2-酮。
[α]D+171.7°(c＝1，DCM)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.52-7.27(m，10H)，5.79-5.68(m，1H)，5.42(d，1H)，5.03-4.98(m，2H)，2.89-2.65(m，2H)，2.10-1.96(m，4H)，0.92(d，3H)，0.79(d，6H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：7.11min；MS(ES)[MNa]+＝414.2
下列化合物可以通过类似方法获得：
实施例7a：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，12R)-2，7，12-三甲基-3，15-二氧代-1，4-二氮杂-环十五烷-5-基)-丁酰胺
化合物可以根据类似于实施例6的方法制备，但在步骤d中，采用[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，在步骤c中，采用(S)-4-甲基-庚-6-烯酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.61min；MS(ES)MNa+＝476.4
实施例7b：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((2S，5S，7R，12S)-2，7，12-三甲基-3，15-二氧代-1，4-二氮杂-环十五烷-5-基)-丁酰胺
可以根据类似于方法制备实施例6化合物，但在步骤d中采用[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，在步骤c中，采用(R)-4-甲基-庚-6-烯酸(酸Ib)代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸。
LCMS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.62min；MS(ES)MNa+＝476.4
实施例8：(2R，4S)-4-((2S，5S，7R，15S)-15-乙酰基氨基-2，7-二甲基-3，16-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-5-基)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
将45mg(0.079mmol)[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-6-基]-氨基甲酸叔-丁酯(实施例6)的1ml 4N HCl/二烷溶液放置3h，然后蒸发。残留物溶于3ml THF和1ml EtOH和1ml 10％碳酸钠水溶液，冷却至0℃，并剧烈搅拌。加入0.112ml(1.6mmol)乙酰氯，并继续搅拌1h。蒸发溶剂并用水和TBME/己烷搅拌残留物30min。过滤混合物得到目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.06min；MS(ES)[MNa]+＝533.4
实施例9：N-[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-6-基]-异烟酰胺
将45mg(0.079mmol)[(3S，6S，14R，16S)-16-((1S，3R)-3-丁基氨基甲酰基-1-羟基-丁基)-3，14-二甲基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂-环十六烷-6-基]-氨基甲酸叔-丁酯(实施例6)的1ml 4N HCl/二烷溶液放置3h，然后蒸发。残留物溶于2ml THF和2ml EtOH，并顺次用14mg(0.118mmol)异烟酸、13mg(0.095mmol)HOBt、22mg(0.118mmol)EDCI和0.055ml(0.4mmol)Et3N处理。24h后，混合物用EtOAc稀释，顺次用水、5％柠檬酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。蒸发有机相，剩余的固体用EtOAc洗涤并过滤得到产物，为白色粉末。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.69min；MS(ES)[MNa]+＝596.4
实施例10：(2R，4S)-N-丁基-4-((3S，6S，8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六烷-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
在氢气氛、在20mg 10％Pd-C存在下，将74mg(0.15mmol)(2R，4S)-N-丁基-4-(-(3S，6S，8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六-11-烯-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺的5ml MeOH溶液搅拌1h。混合物经硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。自甲苯结晶出残留物，分离出目标化合物，为白色粉末。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.88min；MS(ES)[MNa]+＝511.4
起始原料可以如下文所述方法制备：
a)(2R，4S)-N-丁基-4-((3S，6S，8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六-11-烯-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
于65℃，加热99mg(0.21mmol)(3S，6S，8R)-3，8-二甲基-6-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，1-二氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六-11-烯-4-酮的1.5ml丁基胺溶液2小时。蒸发混合物，残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶1)得到目标化合物，为白色固体。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.64min；MS(ES)[MNa]+＝509.4
b)(3S，6S，8R)-3，8-二甲基-6-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，1-二氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六-11-烯-4-酮
于氮气气氛下，向200ml回流的DCM中加入10mg(0.01mmol)三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基叉基][苄基次基]钌(IV)二氯化物(‘Grubbs 2’催化剂)的1ml DCM溶液，随后滴加入100mg(0.218mmol)(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-N-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-丙酰胺的5ml DCM溶液。2h后，将混合物冷却至室温，加入0.05ml丁基乙烯基醚和0.2g活化炭淬灭。混合物经硅胶垫处理(EtOAc/己烷1∶1)得到目标化合物，为固体。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.87min；MS(ES)[MNa]+＝436.2
c)(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-N-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-丙酰胺
于室温下，将162mg(0.5mmol)[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物，实施例6，步骤f)的2ml 4N HCl的二烷溶液放置3h，真空浓缩。残留物溶于10mlDCM，并用157mg(0.675mmol)(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸(酸IIa)、91mg(0.59mmol)HOBt.H2O、129mg(0.675mmol)EDC.HCl和0.383ml(2.75mmol)Et3N处理，并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，顺次用水、5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水(4×)洗涤。蒸发混合物并经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶3，1∶2和1∶1)，得到快速洗脱的非对映异构体，然后得到目标产物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.64min；MS(ES)[MNa]+＝464.2
下列化合物可以通过类似方法获得：
实施例10a：N-丁基-4-((8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十五烷-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用外消旋2-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IIb)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.49和4.61min(2个非对映异构体)；MS(ES)[MNa2-H]+＝497.2
实施例10b：(2R，4S)-N-丁基-4-((3S，6S，8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十四烷-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
可以在步骤c中采用2-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IId)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸获得目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.25min；MS(ES)[MNa]+＝483.2
实施例10c：(2R，4S)-N-丁基-4-((3S，6S，8R)-3，8-二甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十七烷-6-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
可以在步骤c中采用(S)-3-(庚-6-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸(酸IIe)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸获得目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.18min；MS(ES)[MNa]+＝525.4
实施例10d：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((7R)-7-甲基-1，1，3-三氧代-1λ*6*-硫杂-4-氮杂-环十六烷-5-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用2-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IIf)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.22and 5.40min(2个非对映异构体)；MS(ES)[MNa]+＝497.2 and 497.2
实施例10e：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((8R)-8-甲基-1，1，4-三氧代-1λ*6*-硫杂-5-氮杂-环十六烷-6-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-(己-5-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IIg)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.71and 4.83min(2个非对映异构体)；MS(ES)[MNa]+＝497.2 and 497.2
实施例10f：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((9R)-9-甲基-1，1，5-三氧代-1λ*6*-硫杂-6-氮杂-环十六烷-7-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-(己-5-烯-1-磺酰基)-丙酸(酸IIh)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.25和4.34min(1∶1非对映异构体混合物)；MS(ES)[MNa]+＝497.2
实施例11：N-丁基-4-羟基-4-((9R)-16-甲氧基-9-甲基-13-氧代-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-2-甲基-丁酰胺
于50℃，将16-甲氧基-9-甲基-11-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-13-酮(49mg，0.12mmol)的1.2ml丁基胺溶液搅拌3h。蒸发过量的丁胺，残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(非对映异构体的混合物)，为淡黄色粉末。
Mp 178-182℃
HPLC(XTerra 4.5cm，95％CH3CN，50℃)：3.98min.MS(LC/MS)：[MH]+＝477.3
起始原料可以如下制备：
a)16-甲氧基-9-甲基-11-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-13-酮
于室温、1atm氢气、9mg Pd/C存在下，将60mg(0.15mmol)16-甲氧基-9-甲基-11-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，5，14(18)，15-四烯-13-酮的2mlMeOH溶液氢化2h。过滤并蒸发得到目标化合物，为褐色泡沫。
b)16-甲氧基-9-甲基-11-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，5，14(18)，15-四烯-13-酮
用30分钟，将90mg(0.21mmol)2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-N-[3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-异烟酰胺的6ml DCM溶液滴加至3.5mg三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-基亚基][苄基叉基]钌(IV)二氯化物(‘Grubbs第二代催化剂’)的6ml DCM回流溶液中，然后于回流下搅拌1h。LC/MS显示只有少量产物形成，因此，加入7mg催化剂，然后于回流下将混合物搅拌18h。再加入11mg催化剂并继续加热4h。反应混合物直接经硅胶层析并用DCM/MeOH 98∶2洗脱，得到目标化合物(非对映异构体的混合物)，为绿色泡沫。
HPLC(XTerra 4.5cm，95％CH3CN，50℃)：3.85min和4.45min(非对映异构体)。MS(LC/MS)：402.4
c)2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-N-[3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-异烟酰胺
将155mg(0.7mmol)2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-异烟酸(酸IIIb)、105mg(0.47mmol)(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯和63mg(0.42mmol)HOBt.H2O的8ml DMF溶液冷却至0℃，用107mg(0.56mmol)EDC.HCl处理，于室温下搅拌3h。反应混合物用EtOAc稀释并用0.5N柠檬酸水溶液、2M KHCO3和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。硅胶层析，得到目标化合物，为无色油状物。
HPLC(XTerra 4.5cm，95％CH3CN，50℃)：4.25min.MS(LC/MS)：[MH]+＝430.5
下列化合物可以通过类似方法获得：
实施例11a：N-丁基-4-羟基-4-((9R)-16-甲氧基-9-甲基-13-氧代-2，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-(苄基氧基羰基-丁-3-烯基-氨基)-5-甲氧基-苯甲酸(酸IIIc)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.21min；MS(ES)[MNa]+＝498.4
实施例11b：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((11R)-11-甲基-15-氧代-2-氧杂-14-氮杂-双环[14.3.1]二十碳-1(19)，16(20)，17-三烯-13-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-己-5-烯基氧基-苯甲酸(酸IIId)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.04 and 6.13min(非对映异构体的混合物)；MS(ES)[MNa]+＝497.4
实施例11c：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((9R)-9-甲基-13-氧代-2-氧杂-12-氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-丁-3-烯基氧基-苯甲酸(酸IIIe)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.44min；MS(ES)[MNa]+＝469.2
实施例11d：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((10R)-10-甲基-14-氧代-2-氧杂-13-氮杂-双环[13.3.1]十九碳-1(18)，15(19)，16-三烯-12-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-戊-4-烯基氧基-苯甲酸(酸IIIf)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.87min；MS(ES)[MNa]+＝483.2
实施例11e：N-丁基-4-((6R)-6，12-二甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-甲基-间苯二甲氨酸(酸IVa)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.35min；MS(ES)[MNa]+＝496.4
实施例11f：N-丁基-4-((6R)-12-乙基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-乙基-间苯二甲氨酸(酸IVb)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.64min；MS(ES)[MNa]+＝510.4
实施例11g：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((6R)-6-甲基-2，13-二氧代-12-丙基-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-丙基-间苯二甲氨酸(酸IVc)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.01min；MS(ES)[MNa]+＝524.4
实施例11h：N-丁基-4-((6R)-12-环丙基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-环丙基-间苯二甲氨酸(酸IVd)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.68min；MS(ES)MH+＝500.4，[MNa]+＝522.4
实施例11i：N-丁基-4-羟基-4-((6R)-16-甲氧基-6，12-二甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-甲基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸(酸IVe)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.82min；MS(ES)[MNa]+＝526.4
实施例11j：N-丁基-4-((6R)-12-乙基-16-甲氧基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-乙基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸(酸IVf)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.82min；MS(ES)MH+＝518.4，[MNa]+＝540.4
实施例11k：N-丁基-4-((6R)-12-丙基-16-甲氧基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-烯丙基-N-丙基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸(酸IVg)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.19min；MS(ES)MH+＝532.4，[MNa]+＝554.4
实施例11l：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((6R)-6-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-双环[13.3.1]十九碳-1(18)，15(19)，16-三烯-4-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用N-丁-3-烯基-间苯二甲氨酸(酸IVh)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.34min；MS(ES)MH+＝474.4，[MNa]+＝496.4
实施例11m：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((9R)-9-甲基-2，2，13-三氧代-2λ*6*-硫杂-12-氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，在步骤c中采用3-(丁-3-烯-1-磺酰基)-苯甲酸(酸IIIg)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.65min；MS(ES)[MNa]+＝517.2
实施例12：N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((6R)-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，并且根据类似于实施例11的方法制备，但在步骤c中采用[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(制备参见实施例7)代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(如实施例6所述)以及N-丁-3-烯基-间苯二甲氨酸(酸IVh)代替2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-异烟酸(酸IIIb)。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.95min；MS(ES)[MNa]+＝482.4
下列化合物可以通过类似方法制备：
实施例12a：N-丁基-4-((9R)-3-乙基-9-甲基-2，13-二氧代-4-氧杂-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，采用N-烯丙基氧基-N-乙基-间苯二甲氨酸(酸IVi)代替N-丁-3-烯基-间苯二甲氨酸。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.14min；MS(ES)[MNa]+＝556.4
实施例12b：N-丁基-4-((6R)-11-乙基-15-甲氧基-6-甲基-2，12-二氧代-3，11-二氮杂-双环[11.3.1]十七烷-1(17)，8，13，15-四烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以非对映异构体的混合物形式获得，采用N-烯丙基-N-乙基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸(酸IVf)代替N-丁-3-烯基-间苯二甲氨酸。在最后一步中的氢化条件下，C＝C双键未被还原。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.33min；MS(ES)[MNa]+＝524.4
实施例13：(2R，4S)-N-丁基-4-((10R，12S)-17-乙氧基-10-甲基-14-氧代-2，13，18-三氮杂-双环[13.3.1]十九碳-1(18)，15(19)，16-三烯-12-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以类似于实施例11以单一非对映异构体的形式制备，在步骤c中，采用2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)代替2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-异烟酸，在步骤c中采用非对映异构体纯的[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.00min；MS(ES)[MH]+＝505.2
起始原料可以通过如下方法获得：
a)[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
目标化合物可以类似于实施例6所述方法获得，但在步骤g中采用非对映异构纯的[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯。
Rf：(己烷/乙酸乙酯3∶1)0.36
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.86-5.76(m，1H)，5.08-4.95(m，2H)，4.55-4.05(m，1H)，4.37(d，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.49-2.66(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.59-1.26(m，4H)，1.47(s，9H)，1.31(t，3H)，0.97(t，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，40-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.94min；MS(ES)[MNa]+＝348.2
b)[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于25℃，将61.6g(0.4mol)R-(+)-香茅醛、44.46g(0.38mol)氨基甲酸叔丁酯、74.76g(0.42mol)4-甲基-苯亚磺酸钠和22.6ml(0.6mol)甲酸在300ml乙腈中搅拌4天。混合物用700ml EtOAc和1000ml水稀释。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液洗涤，然后再用水洗涤4次。加入20ml EtOH后，真空浓缩溶液，得到[(R)-3，7-二甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，为无色油状物，放置后固化。
Rf(EtOAc/己烷1∶3)0.49
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.82min；MS(ES)[MNa]+＝432.2
于氮气气氛下，将该物质溶于500ml THF并冷却至-75℃。通过导管，于正氮气压下，用20分钟加入包含呋喃-2-醇锂的THF的溶液A。溶液A可以通过下列方法制备。于-70℃、氮气气氛下，将78ml(0.368mol)HMDS的500ml无水THF冷却，并滴加入230ml 1.6M BuLi的己烷溶液(0.368mol)。30分钟后，滴加入30.92g(0.368mol)5H-呋喃-2-酮的10ml无水THF，并使温度保持在-40℃以下。于-40℃，搅拌溶液A以避免在加入前形成沉淀。加入后，于-75℃搅拌反应混合物1.5h，然后直接倾至搅拌的1000ml水和1000ml EtOAc的混合物中。有机相顺次用5％柠檬酸水溶液、水、5％NaHCO3水溶液和水洗涤。蒸发反应混合物，残留物经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶5)得到油状产物。自己烷结晶，得到[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯和[(1R，3R)-3，7-二甲基-1-((R)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯的混合物，为白色粉末。非对映异构体均可以通过Chiralpak AD柱(5×50cm)，采用己烷/异丙醇＝97∶3作为洗脱液进行定量分离。分离缓慢流动的非对映异构体，蒸发洗脱液后，得到纯的非对映异构体[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯，为白色粉末。
Mp.58-61℃
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：173.2，155.2，154.8，131.4，124.1，121.3，84.8，79.6，49.1，39.6，36.1，29.1，28.1，25.6，25.1，19.5，17.5
下列化合物可以通过类似方法制备：
实施例13a：(2R，4S)-N-丁基-4-((9R，11S)-9，16-二甲基-13-氧代-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用2-丁-3-烯基氨基-6-甲基-异烟酸(酸IIIa)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.59min；MS(ES)[MH]+＝461.4
实施例13b：(2R，4S)-N-丁基-4-((9R，11S)-3-乙基-16-甲氧基-9-甲基-13-氧代-2，12，17-三氮杂-双环[12.3.1]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用2-(1-乙基-丁-3-烯基氨基)-6-甲氧基-异烟酸(酸IIIi)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.72min；MS(ES)[MH]+＝505.4
实施例13c：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-16-乙氧基-12-乙基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-烯丙基-N-乙基-5-乙氧基-间苯二甲氨酸(酸IVj)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.11min；MS(ES)MH+＝532.4，[MNa]+＝554.4
实施例13d：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-12-乙基-16-异丙氧基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-烯丙基-N-乙基-5-异丙氧基-间苯二甲氨酸(酸IVk)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.35min；MS(ES)MH+＝546.4，[MNa]+＝568.4
实施例13e：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-12-乙基-6，16-二甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-烯丙基-5-甲基-N-乙基-间苯二甲氨酸(酸IVl)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.98min；MS(ES)[MH]+＝502.4，[MNa]+＝524.4
实施例13f：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-12-乙基-16-甲磺酰基-6-甲基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-烯丙基-N-乙基-5-甲磺酰基-间苯二甲氨酸(酸IVm)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.49min；MS(ES)[MH]+＝566.4
实施例13g：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-12-乙基-6-甲基-16-唑-2-基-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-烯丙基-N-乙基-5-唑-2-基-间苯二甲氨酸(酸IVn)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.82min；MS(ES)[MH]+＝555.4
实施例13h：(2R，4S)-N-丁基-4-((4S，6R)-13-乙基-6-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-双环[13.3.1]十九碳-1(18)，15(19)，16-三烯-4-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以采用N-丁-3-烯基-N-乙基-间苯二甲氨酸(酸IVo)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.90min；MS(ES)[MH]+＝502.4，[MNa]+＝524.4
实施例13i：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((4S，6R)-6-甲基-2，14-二氧代-13-丙基-3，13-二氮杂-双环[13.3.1]十九碳-1(18)，15(19)，16-三烯-4-基)-丁酰胺
目标化合物可以采用N-丁-3-烯基-N-丙基-间苯二甲氨酸(酸IVp)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.27min；MS(ES)[MH]+＝516.4，[MNa]+＝538.4
实施例14：(2R，4S)-N-丁基-4-((10R，12S)-2，10-二甲基-1，1，14-三氧代-1λ*6*-硫杂-2，13-二氮杂-环十六烷-12-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以类似于实施例11以单一非对映异构体的形式获得，但在步骤c中，采用3-(甲基-戊-4-烯基-氨磺酰基)-丙酸(酸Va)代替2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-异烟酸，并采用非对映异构纯的[(1S，3R)-3，7-二甲基-1-((S)-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.66min；MS(ES)[MNa]+＝512.4
下列化合物可以通过类似方法制备：
实施例14a：(2R，4S)-4-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-((7S，9R)-9-甲基-2，5-二氧代-1，6-二氮杂-环十五烷-7-基)-丁酰胺
目标化合物可以采用N-丁-3-烯基-琥珀酰胺酸(酸Vb)代替2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸(酸IIIh)获得。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.15min；MS(ES)[MNa]+＝462.4
实施例15：(2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-5，10-二甲基-3，3，6-三氧代-3λ*6*-硫杂-7-氮杂-双环[11.3.1]十七烷-1(17)，13，15-三烯-8-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以以类似于实施例10的方法获得，但在步骤c中采用(5S，8S，10S)-5，10-二甲基-8-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-3，3-二氧代-3λ*6*-硫杂-7-氮杂-双环[11.3.1]十七烷-1(17)，11，13，15-四烯-6-酮代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物，实施例6，步骤f)作为原料。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.34min；MS(ES)[MNa]+＝517.2
起始原料可以如下制备：
a)(5S，8S，10S)-5，10-二甲基-8-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-3，3-二氧代-3λ*6*-硫杂-7-氮杂-双环[11.3.1]十七烷-1(17)，11，13，15-四烯-6-酮
目标化合物可以如实施例10步骤b所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.45min；MS(ES)[MNa]+＝442.2
b)(S)-2-甲基-N-[(1S，3S)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-戊-4-烯基]-3-(3-乙烯基-苯基甲磺酰基)-丙酰胺
目标化合物可以如实施例10步骤c所述方法制备，采用(S)-2-甲基-3-(3-乙烯基-苯基甲磺酰基)-丙酸(酸IIi)代替(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸(酸IIa)。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.15min；MS(ES)[MNa]+＝470.2
c)[(S)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
目标化合物可以如实施例6步骤e所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.09min；MS(ES)[MNa]+＝320.2
d)[(S)-3-甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于氮气下，将2.19g(6.67mmol)(R)-6-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-6-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己酸、0.293g(1.46mmol)乙酸铜(II)单水合物、0.2ml吡啶和5.4g(12.0mmol)Pb(OAc)4的45ml苯的混合物回流18h。冷却混合物至rt，加入水，有机相用水和5％NaHCO3水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化(EtOAc/己烷1∶6和1∶4)得到目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.60min；MS(ES)[MNa]+＝306.2
e)(R)-6-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基-6-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己酸
将2.09g(6.67mmol)[(R)-3-甲基-6-氧代-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己基]-氨基甲酸叔丁酯、1.2g(10mol)NaH2PO4、50ml tBuOH和10ml水的混合物顺次用2-甲基-2-丁烯的20ml 2M THF溶液和2.35g(20.6mmol)NaClO2(技术级，80％)处理。搅拌10min后，混合物用EtOAc和盐水稀释。有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物，为树酯状，可以不经纯化用于下一步骤。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.71min；MS(ES)[MNa]+＝352.2
f)[(R)-3-甲基-6-氧代-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-己基]-氨基甲酸叔丁酯
将5.4g(15.9mmol)[(R)-3，7-二甲基-1-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-辛-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(实施例6步骤g，醛的制备)在200ml DCM和10mlMeOH的混合物中的溶液冷却至-70℃。加入0.63g(7.5mmol)NaHCO3，通入O3的O2，搅拌混合物至蓝色。过量臭氧经通入氧气除去。加入5.0g(19mmol)三苯膦，于室温下使混合物温热并搅拌4h。过滤混合物并真空浓缩。经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶1)，得到目标醛。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.14min；MS(ES)[MNa]+＝336.2
下列化合物可以通过类似方法制备：
实施例15a：(2R，4S)-N-丁基-4-羟基-2-甲基-4-((5S，8S，10R)-5，10，15-三甲基-3，3，6-三氧代-3λ*6*-硫杂-7-氮杂-双环[11.3.1]十七烷-1(17)，13，15-三烯-8-基)-丁酰胺
目标化合物可以采用(S)-2-甲基-3-(3-甲基-5-乙烯基-苯基-甲磺酰基)-丙酸(酸IIi)代替(S)-2-甲基-3-(3-乙烯基-苯基-甲磺酰基)-丙酸(酸IIj)获得。
Rf：(DCM/甲醇＝95∶5)0.36
MS(LC/MS)：[MNa]+＝531
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.09(s，1H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.03(d，1H)，5.75(t，1H)，4.31(d，1H)，4.16(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.90(t，1H)，3.68(t，1H)，3.43-3.20(m，2H)，3.06(dd，1H)，2.83-2.50(m，4H)，2.87(s，3H)，1.82(t，1H)，1.65-1.0(m，11H)，1.48(d，3H)，1.22(d，3H)，0.95(t，3H)，0.88(d，3H)
实施例16：(2R，4S)-N-丁基-4-((9S，12S，14R)-9，14-二甲基-7，10-二氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-5-氧杂-8，11-二氮杂-苯并环十五碳烯-12-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以类似于实施例6制备，在步骤c中采用(2-烯丙基-苯氧基)-乙酸代替(2S)-叔-丁氧基羰基-2-氨基-6-庚烯酸，并在步骤d中，以[(S)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(实施例15，步骤d)代替{(S)-1-[(1S，3R)-3-甲基-1-((2S，4R)-4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯作为起始原料。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.78min；MS(ES)[MNa]+＝512.4
实施例17：(2R，4S)-N-丁基-4-((5S，8S，10R)-5，10-二甲基-3，3，6-三氧代-3λ*6*-硫杂-7-氮杂-双环[12.3.1]十八-1(18)，14，16-三烯-8-基)-4-羟基-2-甲基-丁酰胺
目标化合物可以类似于实施例10的方法制备，以[(R)-3-甲基-1-(5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-己-5-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物，实施例7步骤c)代替[(R)-3-甲基-1-(4-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-庚-6-烯基]-氨基甲酸叔-丁酯(非对映异构体的混合物，实施例6步骤f)在步骤c中作为起始原料。
Rf：(DCM/甲醇＝95∶5)0.35
MS(LC/MS)：[MNa]+＝531
构建模块
酸I
Figure A20048003942500601
R＝H，Me，Et，Pr
X＝键、-O-、-NCbz、-NBn
n＝1-4
m＝1-4
a)3-(烯丙基-苄基氧基羰基-氨基)-丙酸
于60℃，向2.5g(11.2mmol)3-苄基氧基羰基氨基-丙酸的30ml DMF和30ml THF溶液中加入1.34g(33.6mmol，60％矿物油悬浮液)NaH的混合物加热3h。冷却后，加入1.42ml(16.8mmol)烯丙基溴化物。于室温下搅拌40h后，混合物用10％柠檬酸稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去挥发物。残留物经硅胶层析(己烷/EtOAc 3∶1)，得到目标产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.41-7.30(m，5H)，5.88-5.74(m，1H)，5.27-5.12(m，4H)，4.02-3.93(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.13min；MS(ES)[MNa]+＝286.2
b)(R)-4-甲基-庚-6-烯酸
该化合物可以类似于的已知的镜像(S)-4-甲基-庚-6-烯酸的方法制备。
c)(2-甲基-丁-3-烯基氧基)-乙酸
于室温、氮气气氛下，将0.5g(5.81mmol)2-甲基-3-丁-1-醇和0.348g(8.71mmol，60％矿物油悬浮液)NaH的10ml THF悬浮液搅拌3h。加入固体钠碘代乙酸盐(1.81g，8.71mmol)，并继续搅拌2h。混合物用水和盐水稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。于约1mbar(70-110℃)将残留物用kugelrohr蒸馏，得到目标化合物，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.85-5.76(m，1H)，5.16-5.05(m，2H)，4.17(s，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，1.07(d，3H)
MS(neg)[M-H]-143.1
d)(1-乙基-丁-3-烯基氧基)-乙酸
目标化合物可以类似于Ic的方法用己-5-烯-3-醇代替2-甲基-3-丁-1-醇制备。
MS(neg)[M-H]-157
e)(1-丙基-戊-4-烯基氧基)-乙酸
目标化合物可以类似于Ic的方法用辛-7-烯-4-醇代替2-甲基-3-丁-1-醇制备。
MS(neg)[M-H]-185
f)(苄基-戊-4-烯基-氨基)-乙酸
目标化合物可以通过将相应的甲酯经氢氧化钠皂化制备，并作为钠盐使用。
酸II
Figure A20048003942500611
R＝H、Me
a)(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸   实施例3
实施例10，步骤c
将1.62g(10mmol)(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸的20ml MeOH溶液用7.5ml 4N NaOH和1.63g(10mmol)6-溴-己-1-烯处理。于室温下搅拌1h，混合物用50ml EtOAc稀释并用25ml 1N HCl酸化。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(S)-3-己-5-烯基硫烷基-2-甲基-丙酸，为油，可以不经纯化用于下一步骤。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.03min；MS(ES)[MNa2-H]+＝247
产物溶于20ml MeOH和10ml水，于+4℃冷却，用7.35g(22mmol)过硫酸氢钾制剂处理。于室温下搅拌混合物18h，用20ml 1N HCl稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发并自TBME/己烷结晶，得到目标化合物，为白色粉末。
Mp 51-54℃
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.58min；MS(ES)[MNa]+＝257
b)(S)-2-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸   实施例3a
目标化合物可以类似于IIa方法获得，采用5-溴-戊-1-烯代替6-溴-己-1-烯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.84-5.74(m，1H)，5.14-5.09(m，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.06-2.98(m，3H)，2.28-2.23(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.49(d，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.91min；MS(ES)[MNa]+＝243
c)2-甲基-3-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丙酸    实施例10a
目标化合物可以类似于IIa方法制备，采用5-溴-戊-1-烯代替6-溴-己-1-烯，外消旋3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸代替(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸。
d)(S)-3-(丁-3-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸    实施例10b
目标化合物可以类似于IIa方法制备，采用4-溴-丁-1-烯代替6-溴-己-1-烯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.91-5.81(m，1H)，5.23-5.16(m，2H)，3.66-3.60(m，1H)，3.63(dd，1H)，3.15-3.11(m，2H)，3.02(dd，1H)，2.68-2.62(m，2H)，1.49(d，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，5-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.47min；MS(ES)[MNa]+＝229.0
e)(S)-3-(庚-6-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸    实施例10c
目标化合物可以通过类似于IIa的方法获得，采用甲苯-4-磺酸庚-6-烯酯代替6-溴-己-1-烯。
f)(庚-6-烯-1-磺酰基)-乙酸    实施例10d
目标化合物可以通过类似于IIa的方法获得，采用甲苯-4-磺酸庚-6-烯酯代替6-溴-己-1-烯，巯基-乙酸代替(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸。
g)3-(己-5-烯-1-磺酰基)-丙酸    实施例10e
目标化合物可以通过类似于IIa的方法获得，采用3-巯基-丙酸代替(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.86-5.76(m，1H)，5.10-5.01(m，2H)，3.33(t，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.98(t，2H)，2.18-2.10(m，2H)，2.94-2.87(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)
h)4-(戊-4-烯-1-磺酰基)-丁酸    实施例10f
将冰冷的0.584g(6.66mmol)4-戊烯-1-醇和1.11ml(14.0mmol)吡啶的5ml DCM溶液用0.866ml(6.77mmol)苯磺酰氯处理。于0℃30分钟后，于室温搅拌混合物过夜。混合物用DCM稀释，用5％柠檬酸水溶液、水和5％NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到苯磺酸戊-4-烯酯，为无色油状物，可以不经进一步纯化使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.97-7.92(m，2H)，7.72-7.66(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，5.76-5.66(m，1H)，5.01-4.95(m，2H)，4.08(t，2H)，2.11(q，2H)，1.79(quintet，2H)
将该酯(1.11g，4.89mmol)、0.5g(4.89mmol)硫代丁内酯和2.45ml(9.78mmol)4N NaOH的混合物搅拌7天。混合物用3.5ml 4N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用硫酸钠干燥并经硅胶层析(EtOAc/己烷1∶3，1∶2和1∶1)，得到4-戊-4-烯基硫烷基-丁酸，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.84-5.69(m，1H)，5.06-4.93(m，2H)，2.60-2.44(m，6H)，2.20-2.11(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)
将该酸溶于20ml MeOH和10ml水，于+4℃冷却并用3.52g(10.84mmol)过硫酸氢钾制剂处理。于0℃，搅拌混合物1h，再于室温搅拌18h。混合物用10ml 1N HCl稀释并用EtOAc萃取。有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并自EtOAc/己烷结晶，得到目标化合物，为白色粉末。
Mp 104-107℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.81-5.67(m，1H)，5.10-5.02(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.61(t，2H)，2.27-2.10(m，4H)，2.01-1.89(m，2H)
i)(S)-2-甲基-3-(3-乙烯基-苯基甲磺酰基)-丙酸    实施例15
于80℃、氮气氛下，将1.84g(5mmol)、5ml 1N NaOH、1.38g(10mmol)K2CO3和0.072mg Pd(PPh3)4(0.25mmol)的5ml水和50ml DME混合物加热。冷却后，混合物用20ml 2N HCl酸化并用150ml TBME萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物，可以不经纯化直接用于下一步骤。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.75min；MS(API-ES)[M-H]-＝267.0
起始原料可以如下制备：
1)(S)-3-(3-碘代-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酸
目标化合物可以类似于(S)-3-(己-5-烯-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸(IIa)制备，但采用(S)-3-(3-碘代-苄基硫烷基)-2-甲基-丙酸代替(S)-3-己-5-烯基硫烷基-2-甲基-丙酸作为原料。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.97min；MS(API-ES)[M-H]-＝367.0
2)(S)-3-(3-碘代-苄基硫烷基)-2-甲基-丙酸
目标化合物可以类似于(S)-3-己-5-烯基硫烷基-2-甲基-丙酸(IIa)制备，但采用1-溴甲基-3-碘代-苯代替6-溴-己-1-烯作为原料。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.11min；MS(API-ES)[M-H]-＝335.0
j)(S)-2-甲基-3-(3-甲基-5-乙烯基-苯基甲磺酰基)-丙酸    实施例15a
将乙烯基三氟硼酸钾(247mg，1.8mmol)、三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯代-钯(24mg)加至(S)-3-(3-溴-5-甲基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酸(0.5g，1.5mmol)的25ml丙醇中。于氩气、回流下，搅拌混合物2.5小时。冷却至室温，混合物用EtOAc稀释，用0.5N盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残留物经硅胶层析纯化(flashmaster，DCM至DCM/甲醇9/1)，随后自DCM/乙醚/己烷结晶得到目标化合物，为灰白色晶体。
Rf：(DCM/甲醇＝9∶1)0.45
MS(LC-MS)：[MNa]+＝305
起始原料可以如下文所述方法制备：
x)(S)-3-(3-溴-5-甲基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-丙酸
向6.48g(21mmol)(S)-3-(3-溴-5-甲基-苄基硫烷基)-2-甲基-丙酸的70ml乙腈溶液和35ml水中加入65.7g(107mmol)过硫酸氢钾制剂。于室温下搅拌2.5小时，混合物用EtOAc和水稀释得到澄清溶液。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。自DCM/乙醚和少量甲醇结晶，得到目标化合物，为白色晶体。
Rf：(DCM/甲醇＝95∶5)0.34
MS(LC-MS)：[MNa]+＝357/359
xx)1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯
向5ml(36.8mmol)5-溴-m-二甲苯和6-55g(36.8mmol)N-溴琥珀酰亚胺的35ml四氯甲烷溶液中加入0.138ml(0.74mmol)过苯甲酸叔-丁酯。用加热灯照射混合物并于回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤并蒸发。产物经硅胶层析分离(flashmaster，己烷)，得到目标化合物，为白色晶体。
Rf：(己烷)0.38
MS(EI-MS)：262/264/266[M+，三溴化合物的特征]
xxx)(S)-3-(3-溴-5-甲基-苄基硫烷基)-2-甲基-丙酸
将5.55g(21mmol)1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯和2.90ml(21mmol)(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸的32ml甲醇溶液在冰浴上冷却，加入4N氢氧化钠水溶液(15.8ml，63mmol)。于室温下搅拌反应混合物3小时。向混合物中加入EtOAc，有机层用水和盐水洗涤并蒸发。经硅胶过滤(flashmaster，己烷至己烷/EtOAc 4/6)，得到目标化合物。
Rf：(己烷/EtOAc＝7/3)0.36
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，7.08(s，1H)，3.68(s，2H)，2.79(dd，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.52(dd，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，3H)
酸III           R1＝烯丙基、丁-3-烯基、戊-4-烯基
                Y＝O、NH、NMe、SO2
             X＝H、Me、OMe、OEt
a)2-丁-3-烯基氨基-6-甲基-异烟酸    实施例5和13a
将86mg(0.33mmol)2-丁-3-烯基氨基-6-甲基-异烟酸叔-丁酯的2mlTFA溶液搅拌18h并蒸发。由此得到的目标化合物可以不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.20(s，1H)，7.00(s，1H)，5.87-5.71(m，1H)，5.21-5.10(m，2H)，3.42(t，2H)，2.58(s，3H)，2.47(q，2H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：1.23min.MS(ES)[MH]+＝207.2
起始原料可以如下制备：
x)2-丁-3-烯基氨基-6-甲基-异烟酸叔丁酯
于60℃，在严格的无氧气状态下，将200mg(0.88mmol)2-氯代-6-甲基-异烟酸叔丁酯、10mg乙酸钯(II)(0.044mmol)、27mg(0.44mol)BINAP(R(+)-2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘)和62mg(0.88mmol)丁-3-烯基胺的10ml甲苯的混合物加热4h。混合物用EtOAc稀释，用10％NaHCO3水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产物经硅胶层析(己烷/EtOAc 9∶1)，得到目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.86(s，1H)，6.67(s，1H)，5.87-5.71(m，1H)，5.16-5.05(m，2H)，4.6(br，1H)，3.31(q，2H)，2.4-2.31(m，2H)，2.38(s，3H)，1.55(s，9H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.75min
xx)2-氯代-6-甲基-异烟酸叔丁酯
将0.2g(1.17mmol)2-氯代-6-甲基-异烟酸的5ml甲苯悬浮液用2滴DMF和0.17ml(2.33mmol)SOCl2处理并回流4h。混合物减压浓缩并将残留物溶于1.5ml DCM、0.22ml tBuOH和0.24ml Et3N，并在7mg(0.06mmol)DMAP存在下搅拌18h。混合物用DCM稀释，用10％柠檬酸水溶液、水和10％NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。产物经硅胶层析(己烷/EtOAc 4∶1和3∶1)得到目标化合物，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，2.82(s，3H)，1.62(s，9H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.83min
b)2-丁-3-烯基氨基-6-甲氧基-异烟酸    实施例11步骤c
于140℃，将1.0g(5.3mmol)2-氯代-6-甲氧基-异烟酸、4.4g(53mmol，86％NMR纯度)丁-3-烯基胺和85mg(0.53mmol)CuSO4的10ml H2O的混合物在加压反应容器中搅拌36h。反应混合物用0.5M柠檬酸水溶液稀释并用EtOAc萃取2次。合并的萃取物用柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶层析得到目标化合物，为灰白色粉末。
HPLC(XTerra 4.5cm，95％CH3CN，50℃)：3.64min.MS(LC/MS)：[MH]+＝223.3
c)3-(苄基氧基羰基-丁-3-烯基-氨基)-5-甲氧基-苯甲酸实施例11a
于40℃，将0.75g(2.38mmol)3-苄基氧基羰基氨基-5-甲氧基-苯甲酸、1.07g(2.85mmol)NaI、2.3g(7.14mmol)Cs2CO3和约1ml(10mmol)4-溴-丁-1-烯的2ml DMF的混合物加热18h。冷却后，反应混合物用TBME稀释并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶层析纯化(己烷EtOAc 5∶1)得到3-(苄基氧基羰基-丁-3-烯基-氨基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.07min.MS(ES)[MNa]+＝392.2
该酯(118mg，0.32mmol)溶于2ml MeOH，并用2ml 1N NaOH处理18h。混合物经1N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发得到目标化合物。
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.14min.MS(ES)[MNa]+＝378.2，[M-H+Na2]+＝400.2
d)3-己-5-烯基氧基-苯甲酸    实施例11b
目标化合物可以类似于3-(9-癸烯基氧基)苯甲酸(Lin，H-C等，Macro分子1998，31，7298.)制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73-7.10(m，4H)，5.90-5.76(m，1H)，5.08-4.95(m，2H)，4.02(t，2H)，3.14(q，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.33min.MS(ES)[M-H+Na2]+＝265.2
e)3-丁-3-烯基氧基-苯甲酸    实施例11c
目标化合物可以类似于3-(9-癸烯基氧基)苯甲酸(Lin，H-C等，Macro分子1998，31，7298.)制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.37(t，1H)，7.16(dd，1H)，5.97-5.87(m，1H)，5.22-5.12(m，2H)，4.09(t，2H)，2.61-2.56(m，2H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.55min.MS(ES)[MNa2-H]+＝237.0
f)3-戊-4-烯基氧基-苯甲酸    实施例11d
目标化合物可以类似于3-(9-癸烯基氧基)苯甲酸(Lin，H-C等，Macro分子1998，31，7298.)制备
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.37(t，1H)，7.16(d，1H)，5.92-5.82(m，1H)，5.11-5.01(m，2H)，4.04(t，2H)，2.30-2.25(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)
LC(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：5.00min.MS(ES)[MNa2-H]+＝251.0
g)3-(丁-3-烯-1-磺酰基)-苯甲酸    实施例11m
目标化合物可以类似于IIa的方法，采用4-溴-丁-1-烯代替6-溴-己-1-烯并用3-巯基-苯甲酸代替(S)-3-乙酰基硫烷基-2-甲基-丙酸制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.71(s，1H)，8.45(d，1H)，8.22(d，1H)，7.58(t，1H)，5.82-5.72(m，1H)，5.14-5.09(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.43min；MS(ES)[MNa]+＝263.0
h)2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸    实施例13
目标化合物可以通过搅拌2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸叔-丁酯的无水三氟乙酸溶液18h制备。蒸发TFA，得到目标化合物，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
起始原料可以采用例如IIIa和IIIb所述方法制备。
x)2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸叔丁酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.47(s，2H)，5.89-5.76(m，1H)，5.10-4.97(m，2H)，4.28(q，2H)，3.30(t，3H)，2.20(q，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.57(s，9H)，1.39(t，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.66min；MS(API-ES)[M-H]-＝305.2
i)2-(1-乙基-丁-3-烯基氨基)-6-甲氧基-异烟酸    实施例13b
目标化合物可以通过将2-乙氧基-6-戊-4-烯基氨基-异烟酸叔-丁酯的无水三氟乙酸溶液搅拌18h制备。蒸发TFA，得到目标化合物，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
起始原料可以采用例如IIIa和IIIb所述方法制备。
x)2-(1-乙基-丁-3-烯基氨基)-6-甲氧基-异烟酸叔丁酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.49(s，2H)，5.91-5.80(m，1H)，5.16-5.08(m，2H)，4.4(br，1H)，3.89(s，3H)，3.85-3.76(m，1H)，2.42-2.29(m，2H)，1.72-1.51(m，2H)，1.58(s，9H)，0.99(t，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：6.64min
xx)1-乙基-丁-3-烯基胺，盐酸盐
于100℃，将搅拌的23.4g(149mmol)(1-乙基-丁-3-烯基)-氨基甲酸甲酯、33.4g(0.6mol)粉末状KOH的50ml乙二醇的混合物加热。气体产生结束后，于118℃将混合物进一步加热1小时，蒸馏除去甲醇。冷却后，混合物用水稀释，用TBME萃取两次。合并的有机相用10％NaCO3水溶液洗涤，经K2CO3干燥并用75ml 2N HCl萃取。水层真空浓缩，残留物自EtOAc/TBME结晶，得到目标化合物(盐酸盐)。
H-NMR(400MHz，D2O)：5.76-5.64(m，1H)，5.18-5.11(m，2H)，3.19-3.11(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.64-1.47(m，2H)，0.86(t，3H)
xxx)(1-乙基-丁-3-烯基)-氨基甲酸甲酯
向冷却的11.6g(0.2mol)丙醛、15g(0.2mol)氨基甲酸甲酯和22.92g烯丙基三甲基硅烷的200ml乙腈溶液中滴加入28.4g(0.2mol)三氟化硼醚合物。加入后，用10％Na2CO3水溶液中和混合物并用EtOAc萃取。有机相用洗涤水，经硫酸钠干燥，蒸发并于1mbar蒸馏，得到目标化合物，为无色液体。
Bp：59-61℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.86-5.74(m，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.5(br，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.70(s，3H)，2.23-2.17(m，2H)，1.63-1.51(m，1H)，1.47-1.38(m，1H)，0.95(t，3H)
酸IV
R1＝H、Me、Et、Pr、cPr
R2＝烯丙基、丁-3-烯基
X＝H、Me、OMe、OEt、OiPr、SO2Me、唑-2-基
a)N-烯丙基-N-甲基-间苯二甲氨酸    实施例11e
将冷却至-30℃的2.5g(13.9mmol)间苯二甲氨酸单甲酯的25ml THF溶液用2.32ml(16.9mmol)Et3N处理，随后用2.0ml(15.3mmol)氯甲酸异丁酯处理。于-20℃30分钟后，向白色悬浮液中加入1.4ml(13.9mmol)甲基烯丙胺。于-20℃4小时后，将混合物倾至50ml水中，并用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。经硅胶层析纯化残留物(EtOAc/己烷1∶2)，得到目标化合物甲酯。将该酯溶于5ml MeOH和5ml 1N NaOH。搅拌2h后，用6ml 1N HCl将混合物酸化，并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发得到目标化合物，为白色固体。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.92min；MS(ES)[MNa]+＝242.2
b)N-烯丙基-N-乙基-间苯二甲氨酸    实施例11f
目标化合物可以类似于IVa所述方法，采用烯丙基-乙基-胺代替烯丙基-甲基-胺制备。
Mp.118-121℃.
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.29min；MS(ES)MH+＝234.2，MNa+＝256.2，[M-H]Na2 +＝278.2
起始原料可以如下获得：
x)烯丙基乙基胺盐酸盐
于10℃，将28.9g烯丙基-乙基-氨基甲酸叔-丁酯(156mmol)溶于200ml4N HCl的二烷，并缓慢温热至室温。气体产生结束后，将混合物于30℃温热1h。混合物减压浓缩并自EtOH/TBME结晶，得到烯丙基乙胺的盐酸盐，为白色板状。
Mp：188.5-189℃
1H-NMR(400MHz，D2O)：5.85-5.74(m，1H)，5.40-5.33(m，2H)，3.52(d，2H)，2.97(q，2H)，1.15(t，3H)
xx)烯丙基-乙基-氨基甲酸叔丁酯
将31.44g烯丙基-氨基甲酸叔-丁酯(200mmol)的300ml DMF和30ml无水THF溶液用12g(300mmol)NaH(60％矿物油悬浮液)处理。用冷水浴使温度保持在40℃以下。气体产生结束后，反应混合物在冰冷却下，用24ml(300mmol)乙基碘化物处理。16h后，混合物用11水稀释并用TBME萃取。有机层用水充分洗涤，减压浓缩，于0.3mmHg，bp.38-39°蒸馏，得到烯丙基-乙基-氨基甲酸叔丁酯。
Rf：(己烷/乙酸乙酯6∶1)0.45
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.87-5.75(m，1H)，5.19-5.12(m，2H)，3.83(br，2H)，3.16(br，2H)，1.48(s，9H)，1.11(t，3H)
c)N-烯丙基-N-丙基-间苯二甲氨酸    实施例11g
目标化合物如酸IVb所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.92min；MS(ES)[MH]+＝248.2，[MNa]+＝270.2
d)N-烯丙基-N-环丙基-间苯二甲氨酸    实施例11h
将0.3g(1.37mmol)N-环丙基-间苯二甲氨酸的10ml THF溶液用142mg(3.55mmol)NaH(60％矿物油悬浮液)处理，并于25℃搅拌。2h后，加入0.27ml(3.23mmol)烯丙基溴化物，18h后，反应用水淬灭。混合物用2NHCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到目标化合物，可以不经进一步纯化用于下一步骤。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.47min；MS(ES)MH+＝246.2，MNa+＝268.2
起始原料可以如下制备：
x)N-环丙基-间苯二甲氨酸
将0.5g(2.77mmol)间苯二甲氨酸单甲酯、5ml甲苯和0.8ml SOCl2溶液用1滴DMF处理并加热至80℃至气体产生结束。冷却后，蒸发混合物，溶于2ml DCM，并于0℃加至搅拌的5ml 10％ Na2CO3水溶液、0.21ml(3.0mmol)环丙胺和5ml DCM混合物中。1h后，分离各层，有机层用1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物结晶(EtOAc，己烷)，得到N-环丙基-间苯二甲氨酸甲酯，为灰白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.33(s，1H)，8.18(d，1H)，8.05(d，1H)，7.55(t，1H)，6.41(br，1H)，3.97(s，3H)，3.00-2.91(m，1H)，0.98-0.85(m，2H)，0.75-0.62(m，2H)
e)N-烯丙基-N-甲基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸    实施例11i
目标化合物可以类似于酸IVb所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.15min；MS(ES)[MH]+＝250.0，[MNa]+＝272.0
f)N-烯丙基-N-乙基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸    实施例11j
目标化合物可以类似于酸IVb所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.55min；MS(ES)[MH]+＝264.2，[MNa]+＝286.2
g)N-烯丙基-N-丙基-5-甲氧基-间苯二甲氨酸实施例11k
目标化合物可以类似于酸IVb所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.97min；MS(ES)[MH]+＝278.2，[MNa]+＝300.2
h)N-丁-3-烯基-间苯二甲氨酸    实施例11l
目标化合物可以类似于酸IVa所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：2.99min；MS(ES)[MH]+＝220.2，[MNa]+＝242.2
i)N-烯丙基氧基-N-乙基-间苯二甲氨酸    实施例12a
目标化合物可以类似于酸IVb、IVc和IVi所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.10min；MS(ES)[MH]+＝294.2，[MNa]+＝316.2，[MNa2-H]+＝338.2
j)N-烯丙基-N-乙基-5-乙氧基-间苯二甲氨酸    实施例13c
将1.0g(4.45mmol)5-乙氧基-间苯二甲氨酸单甲酯、10ml甲苯和0.5mlSOCl2溶液用1滴DMF处理并加热至80℃，直至气体产生结束。冷却后，蒸发混合物，溶于5ml DCM，并于0℃，加至搅拌的10ml 10％Na2CO3水溶液、0.81g(6.7mmol)烯丙基乙胺盐酸盐(参见IVb)和5ml DCM混合物中。1h后，分离各层并将有机层用1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到N-烯丙基-5-乙氧基-N-乙基-间苯二甲氨酸甲酯。将该酯溶于20mlMeOH，用15ml 1N NaOH处理并搅拌18h。蒸发甲醇，残留物用1N HCl酸化并用TBME萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到目标化合物。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.95min；MS(ES)[MH]+＝278.2，[MNa]+＝300.2
起始原料可以如下制备：
x)5-乙氧基-间苯二甲氨酸单甲酯
将11.0g(46.1mmol)5-乙氧基-间苯二甲氨酸二甲酯的100ml MeOH和20ml THF悬浮液用18.4ml 2N NaOH处理并搅拌过夜。浓缩澄清溶液，用部分水稀释，用TBME洗涤。水层用2N HCl酸化并用TBME萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发得到单酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(s，1H)，7.84(s，2H)，4.18(q，2H)，3.98(s，3H)，1.37(t，3H)
xx)5-乙氧基-间苯二甲氨酸二甲酯
向10g(47.57mmol)5-羟基-间苯二甲氨酸二甲酯和9.86g(71.36mmol)K2CO3的50ml DMF悬浮液中滴加入7.67ml(95.1mmol)乙基碘化物。加入后将混合物搅拌5h，用水稀释并用TBME萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(s，1H)，7.77(s，2H)，4.15(q，2H)，3.95(s，6H)，1.47(t，3H)
k)N-烯丙基-N-乙基-5-异丙氧基-间苯二甲氨酸    实施例13d
目标化合物可以类似于酸IVj所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：4.23min；MS(ES)[MH]+＝292.2，[MNa]+＝314.2
l)N-烯丙基-5-甲基-N-乙基-间苯二甲氨酸    实施例13e
目标化合物可以类似于酸IVj所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.74min；MS(ES)[MH]+＝248.2，[MNa]+＝270.2
m)N-烯丙基-N-乙基-5-甲磺酰基-间苯二甲氨酸    实施例13f
目标化合物可以类似于酸IVj所述方法自5-甲磺酰基-间苯二酸制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.03min；MS(ES)[MH]+＝312.0，[MNa]+＝334.0
n)N-烯丙基-N-乙基-5-唑-2-基-间苯二甲氨酸    实施例13g
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.52min；MS(ES)[MH]+＝301.2，[MNa]+＝323.2
o)N-丁-3-烯基-N-乙基-间苯二甲氨酸    实施例13h
目标化合物可以类似于酸IVc所述方法制备。
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.63min；MS(ES)[MH]+＝248.2，[MNa]+＝270.2
酸V
X＝SO2、C＝O
R＝H、Me
n＝1-4
m＝1-3
a)3-(甲基-戊-4-烯基-氨磺酰基)-丙酸    实施例14
于0℃，向搅拌的1.03g(12.0mmol)戊-4-烯胺、8ml DCM和5ml 10％Na2CO3水溶液的悬浮液中滴加入2.25g(12.0mmol)3-氯代磺酰基-丙酸甲酯。于25℃搅拌2h后，分离相，并将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶层析(EtOAc，己烷1∶2)得到3-戊-4-烯基氨磺酰基-丙酸甲酯。将该酯溶于2ml DMF并在1.58g(11.5mmol)K2CO3和0.716ml甲基碘化物存在下加热至65℃5h。混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶层析(EtOAc，己烷1∶4)得到3-(甲基-戊-4-烯基-氨磺酰基)-丙酸甲酯。用LiOH的水/MeOH水解该酯，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.89-5.78(m，1H)，5.11-5.01(m，2H)，3.27(t，2H)，3.20(t，2H)，2.64(t，2H)，2.63(s，3H)，2.13(q，2)，1.77-1.69(m，2H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：3.45min；MS(ES)，[MNa]+＝258.0
b)N-丁-3-烯基-琥珀酰胺酸    实施例14a
将0.71g(10mmol)丁-3-烯胺和1.0g(10mmol)琥珀酐的10ml DCM的混合物搅拌16h。将混合物倾至25ml 1N NaOH中，用TBME洗涤，用6ml 6N HCl酸化，用NaCl饱和并用THF/EtOAc萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.86(br，1H)，5.86-5.74(m，1H)，5.17-5.10(m，2H)，3.38(q，2H)，2.74(t，2H)，2.54(t，2H)，2.30(q，3H)
LC/MS(Nucleosil C-18HD，4×70mm，3μM，20-100％MeCN(6min)，100％MeCN(1.5min))：1.29min；MS(ES)，[MNa]+＝194.0。

Claims (9)

1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物：
其中
R1为CH(Re)C(＝O)N(Ra)Rb或(CH2)kN(Rc)Rb，其中
k为0、1或2，
Ra和Rb，独立为氢或任选取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基基团，
Rc和Rd，独立为氢或任选取代的(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ*6*-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ*6*-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ*6*-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ*6*-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ*6*-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ*6*-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚二烯-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂环庚二烯-5-基基团，或者
Ra和Rb，或Rc和Rd，与它们连接的氮一起，形成任选取代的吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或哌嗪基基团；以及
Re为任选取代的(C1-8)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基(C1-4)烷基；
R2为氢或(C1-4)烷基；
R3为氢、(C1-6)烷基或任选取代的(C1-6)烷基OC(＝O)NH、(C3-7)环烷基OC(＝O)NH、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-7)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
U为键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、亚环丙-1，2-基、(C1-3)亚烷基氧基、(C1-8)亚烷基、NRg或芳环或杂芳环，该环任选被下列基团取代：卤素、(C1-4)烷氧基、羟基或(C1-4)烷基，因此Z和V彼此在邻或间-位，其中
Rg为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
V为CH＝CH、亚环丙-1，2-基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或CRhRhCRhRh，其中
每个Rh独立为氢、氟或(C1-4)烷基；
W为(C1-6)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、N(Rf)C(＝O)、C(＝O)NRf或NRf，其中
Rf为氢或(C1-4)烷基；
X为任选取代的(C1-4)烷叉基、(C1-4)亚烷基、(C3-7)亚环烷基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、苯并噻唑-4，6-二基、苯并唑-4，6-二基、1H-苯并三唑-4，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，8-二基、苯并[1，2，5]二唑-4，6-二基、苯并[1，2，5]噻二唑-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲哚-4，6-二基、1H-苯并咪唑-4，6-二基或1H-吲唑-1，6-二基基团或任选取代的芳环或杂芳环，Y和C(＝O)NR2彼此在间位，
Y为键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRg、N(Rg)S(＝O)2、NRg、C(Rg)OH、C(＝O)NRg、N(Rg)C(＝O)、C(＝O)N(Rg)O或ON(Rg)C(＝O)，其中
Rg为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
Z为O、CH2、CF2、CHF、亚环丙-1，2-基或键；以及
n为0-5，
包含于大环中的环原子的数目为14、15、16或17。
2.制备如权利要求1定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的方法，该方法包括通过复分解使下式化合物环化：
Figure A2004800394250004C1
其中R1、R2、R3、U、W、X、Y、Z和n如式I定义，该反应在催化剂如钌、钨或钼络合物存在下进行，任选经过还原、氧化或功能化产生的碳-碳双键，然后回收得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
3.游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，用作药物。
4.游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经或血管紊乱。
5.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂。
6.游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物的用途，作为用于治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经或血管紊乱的药物。
7.游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物的用途，用于生产治疗与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经或血管紊乱的药物。
8.治疗需要此类治疗的宿主与β-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经或血管紊乱的方法，该方法包括给予此类宿主治疗有效量的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
9.组合产品，该产品包括治疗有效量的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，以及第二种药物成分，同时或顺序给药。
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