UA95245C2 - Макроциклічні інгібітори вірусу гепатиту с - Google Patents

Description

Даний винахід відноситься до макроциклічних сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні реплікації вірусу гепатиту С (НСМ). Крім того, він відноситься до композицій, що містять зазначені сполуки як активні інгредієнти, а також до способів одержання зазначених сполук та композицій.

Вірус гепатиту С є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі, та він став предметом широкого медичного дослідження. НСМ є членом сімейства вірусів Ріамімігідає роду Пперасіміги5, та близько пов'язаний з родом ПЛаміміги5, що включає ряд вірусів, залучених у захворювання людини, таких як вірус денге та вірус жовтої лихоманки, та з сімейством вірусів тварин резіїмги5, що включає вірус бичачої вірусної діареї (ВМОМ). НСМ являє собою вірус з одноланцюговою позитивно направленою РНК із геномом із приблизно 9600 основ. Геном містить як 5", так і 3'-лсетрансльовані області, що визначають вторинну структуру РНК, та центральну відкриту рамку зчитування, що кодує окремий полібілок приблизно з 3010 - 3030 амінокислот. Полібілок кодує десять продуктів гена, що утворюються з полібілка-попередника за допомогою регульованої серії ко- та посттрансляційних ендопротеолітичних розщеплень, опосередкованих протеазами як організму хазяїна, так і вірусу. Структурні білки вірусу включають основний нуклеокапсидний білок, та два оболонкових глікопротеїни Е1 та Е2. Неструктурні (М5) білки визначають деякі необхідні вірусні ферментативні функції (хеліказа, полімераза, протеаза), а також кодують білки невідомої функції. Реплікацію вірусного геному опосередковує РНК-залежна

РНК-полімераза, кодуєма неструктурним білком 565 (М55В). На додаток до полімерази, було показано, що функції вірусної хелікази та протеази, кодуємих у біфункціональному білку М53, необхідні для реплікації РНК НСМ. На додаток до серинової протеази М5З3, НСМ також кодує металопротеїназу в ділянці М52.

Після первинної гострої інфекції у більшості інфікованих індивідів розвивається хронічний гепатит, оскільки

НОМ реплікується переважно в гепатоцитах, але не є безпосередньо цитопатичним. Зокрема, відсутність інтенсивної Т-лімфоцитарної реакції та висока здатність вірусу до мутацій, очевидно, забезпечує високий рівень хронічної інфекції. Хронічний гепатит може прогресувати в печінковий фіброз, що призводить до цирозу, захворюванню печінки кінцевої стадії, та в НСС (печінково-клітинну карциному), що робить його основною причиною трансплантацій печінки.

Існує 6 основних генотипів НСМ та більш 50 підтипів, що географічно розподілені по-різному. НСМ типу 1 являє собою переважний генотип у Європі та США. Виражена генетична гетерогенність НСМ має високе діагностичне та клінічне значення, будучи можливим поясненням труднощів у розробці вакцини та відсутності реакції на лікування.

Передача НСМ може відбуватися через контакт із зараженою кров'ю або продуктами, отриманими з такої крові, наприклад після переливання крові або внутрішньовенного застосування лікарського засобу. Упровадження діагностичних тестів, що використовуються для скринінга крові, привело до тенденції зниження посттрансфузійного зараження НСУ. Проте, при зазначеному вище повільному розвитку захворювання печінки до кінцевої стадії захворювання ті інфекції, що уже мають місце, будуть становити серйозне медичну та економічну проблему протягом десятків років.

Останнім часом як можливі клінічні лікарські засоби привертають увагу пептидоміметики протеази НСУ, а саме ВІСМ-2061, описаний у УМО 00/59929, та МХ-950, описаний у У/О 03/87092. Ряд аналогічних інгібіторів протеази НСМ також описаний у навчальній та патентній літературі. До даного часу стало очевидно, що постійне введення ВІ/М-2061 або УХ-950 приводить до селекції мутантних форм НОМ, що є стійкими до відповідного лікарського засобу, так названих стійких до лікарського засобу мутантних форм. Ці стійкі до лікарського засобу мутантні форми мають характерні мутації в геномі протеази НСМ, зокрема, 0168М, 0168А та/або А1565. Таким чином, для забезпечення потреб пацієнта потрібні додаткові лікарські засоби з іншим характером стійкості, та в майбутньому, імовірно, стане загальноприйнятою комбінована терапія декількома лікарськими засобами, навіть при лікуванні лікарськими засобами першої лінії.

Досвід, пов'язаний з лікарськими засобами проти ВІЛ, та, зокрема, з інгібіторами протеази ВІЛ, далі показав, що субоптимальна фармакокінетика та комплексні схеми дозування швидко призводять до непередбачених проблем, пов'язаних з режимом лікування. Це, у свою чергу, означає, що 24-годинна мінімальна концентрація (мінімальна концентрація в плазмі) відповідних лікарських засобів у схемі лікування ВІЛ часто знижується нижче порога ІСвео або Ебео на більшу частину дня. Вважають, що 24-годинний мінімальний рівень щонайменше ІСвзо та, більш реально, ІСвео або ЕОзго, є необхідним для уповільнення виникнення стійких до лікарського засобу мутантних форм.

Досягнення необхідної фармакокінетики та метаболізму лікарського засобу для забезпечення таких мінімальних рівнів є важливою задачою при розробці лікарського засобу. Сильна пептидоміметична природа інгібіторів протеази НСМ попереднього рівня з множинними пептидними зв'язками ставить фармакокінетичне обмеження в ефективних схемах прийому лікарських засобів.

Існує необхідність в інгібіторах НСМ, що можуть вирішити проблеми сучасної терапії НСУ, такі як побічні ефекти, обмежена ефективність, поява стійкості та проблеми, пов'язані з порушенням режиму лікування.

Даний винахід відноситься до інгібіторів НСМ більш високої якості за однією або декількома з перерахованих далі фармакологічно-пов'язаними властивостями, тобто ефективністю, зниженою цитотоксичністю, поліпшеними фармакокінетичними властивостями, поліпшеним профілем резистентності прийнятним дозуванням та навантаження прийому таблеток.

Крім того, сполуки за даним винаходом є сполуками з відносно низькими молекулярними масами та легко синтезуються з вихідних речовин, що є комерційно доступними або можуть бути легко синтезовані відповідно до відомих у даній галузі техніки способів синтезу.

У МО 05/010029 описуються аза-пептидні макроциклічні інгібітори протеази серина гепатиту С, фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені сполуки, для введення суб'єкту, що страждає на НСМ інфекцію, та способи лікування НСМ інфекції в суб'єкта за допомогою введення фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки.

Даний винахід відноситься до інгібіторів реплікації НСМ, що можуть бути представлені формулою (1):

не в 4

Кк Ми а о 7 х оче оті о

Я. НМ

Ге тре ор та їх М-оксидів, солей та стереоізомерів, де кожна пунктирна лінія (зображена як ----) означає можливий подвійний зв'язок;

Х являє собою М, СН, та коли Х несе подвійний зв'язок, він являє собою С;

В' являє собою -ОВ"7, -МН-50288;

В2 являє собою водень, та коли Х являє собою С або СН, В? також може являти собою Сі-в алкіл;

ВЗ являє собою водень, Сі-в алкіл, Сі-в алкоксісСч-в алкіл, Сз-7т циклоалкіл;

В" являє собою арил або Неї; п дорівнює 3, 4, 5 або 6;

ВАЗ являє собою галоген, Св алкіл, гідроксильну групу, Сі-в алкокси, полігалогенсС:-валкіл, феніл або Неї;

Ве являє собою С-в алкокси, моно- або дісСі-є алкіламіно;

ВА" являє собою водень; арил; Неї; Сз- циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-алкілом; або Сі-валкіл, необов'язково заміщений Сз.7 циклоалкілом, арилом або Неї;

ВЗ являє собою арил; Неї; Сз-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-в алкілом; або Сі-в алкіл, необов'язково заміщений Сз.7 циклоалкілом, арилом або Неї; арил як група або частина групи являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітро, ціано, карбоксильної групи, Сі-валкілу, Сч- валкокси, Сі-валкоксіСі-єалкілу, Сі-валкілкарбонілу, аміно, моно- або ді-Сі-єалкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенсі-в алкілу, полігалогенСі-валкокси, Сз-7 циклоалкілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-С1- в алкілпіперазинілу, 4-Сі-є алкілкарбонілпіперазинілу та морфолінілу; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами;

Неї як група або частина групи являє собою 5 або б-членний насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, причому зазначений гетероцикл є необов'язково конденсованим з бензольним циклом; та Неї, в цілому, є необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи замісників, що включає галоген, гідроксильну групу, нітро, ціано, карбоксильну групу,

Сі-валкіл, Сі-валкокси, Сі-валкоксіСі-єалкіл, Сі- алкілкарбоніл, аміно, моно- або ді-Сі-валкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенсі-в алкіл, полігалогенсСі-в алкокси, Сз-7 циклоалкіл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-

Сі-валкілпіперазиніл, 4-С1-є алкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами.

Винахід також відноситься до способів одержання сполук формули (І), їх М-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами та стереохімічно ізомерних форм, проміжних продуктів та до застосування проміжних продуктів для одержання сполук формули (1).

Винахід відноситься безпосередньо до сполук формули (І), їх М-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами та стереохімічно ізомерних форм для застосування як лікарський засіб. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять носій та противірусно ефективну кількість сполуки формули (І), що описані вище. Фармацевтичні композиції можуть містити комбінації зазначених вище сполук з іншими проти-НСМ засобами. Винахід відноситься також до зазначених фармацевтичних композицій для введення суб'єкту, що страждає на НСМ інфекцію.

Винахід відноситься також до способу застосування сполуки формули (І) або її М-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металами або її стереохімічно ізомерних форм для виробництва лікарського засобу для інгібування реплікації НСУ. Або винахід відноситься до способу інгібування реплікації НСМ в організмі теплокровної тварини, причому зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її проліків, М-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металами або стереохімічно ізомерних форм.

За винятком особливо вказаних випадків у представленому вище та далі описі використовуються наступні визначення.

Термін "галоген" є загальною назвою для фтору, хлору, брому та йоду.

Термін "полігалогенсСі-валкіл", що використовується для визначення групи або частини групи, наприклад, полігалогенсі-вє алкокси-групи, означає моно- або полігалогензаміщений С'-є алкіл, зокрема, Сі-валкіл, заміщений, одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або більшою кількістю атомів галогену, такий як метил або етил, що містить один або декілька атомів фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, трифторетил. Переважним є трифторметил. Даний термін включає також перфторсі-є алкільні групи, наприклад, пентафторетил. У випадку,

коли до алкільної групи, визначеної терміном "полігалогенс -валкіл", приєднано більше одного атома галогену, атоми галогену можуть бути однаковими або різними.

Термін "Сі-4алкіл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл; термін "Сі-валкіл" включає сСі- 4 алкільні радикали та їх вищі гомологи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1-пентил, 2-пентил,

З-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-етил-1-бутил, З-метил-2-пентил та т.п. Серед груп, визначених терміном "С -в алкіл", особливий інтерес представляє Сі-4 алкіл.

Термін "С2- алкеніл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один подвійний зв'язок та містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етеніл (або вініл), 1-пропеніл, 2- пропеніл (або аліл), 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метил-2-пропеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 2-гексеніл, 3- гексеніл, 4-гексеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-пентеніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "Сг-валкеніл", особливий інтерес представляє Сг-4 алкеніл.

Термін "Сг-валкініл", що використовується для визначення групи або частини групи, означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один потрійний зв'язок та містять від 2 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "Сг-в алкініл", особливий інтерес представляє Сг-залкініл.

Термін "Сз-7 циклоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.

Термін "Сі-валкандіїл" означає двовалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгом, що містять від ї до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, етилен, 1,3-пропандіїл, 1,4- бутандіїл, 1,2-пропандіїл, 2,3-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіїл та т.п. Серед груп, визначених терміном "Сч1- в алкандіїл", особливий інтерес представляє Сі-« алкандіїл.

Термін "Сі-в алкокси" означає Сі-є алкілокси, в якому Сі-валкіл являє собою групу, визначену вище.

Як використовується вище в описі, елемент «(50)» або оксо утворює карбонільний фрагмент, коли зазначений елемент приєднаний до атома вуглецю, сульфоксидний фрагмент, коли даний елемент приєднаний до атома сірки, та сульфонільний фрагмент, коли два зазначені елементи приєднані до атома сірки. Коли цикл або циклічна система заміщені оксо-групою, атом вуглецю, до якого приєднана оксо-група, є насиченим атомом вуглецю.

Радикал, позначений як "Неї", являє собою гетероцикл, що визначений у даному описі та формулі винаходу.

Переважними серед Неї-радикалів є моноциклічні радикали.

Приклади Неї включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазиноліл, ізотіазиноліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (включаючи 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, триазиніл та т.п. Серед груп, визначених терміном "Неї", інтерес представляють ненасичені радикали, особливо радикали, що мають ароматичні властивості. Особливий інтерес представляють

Неї-радикали, що містять один або два атоми азоту.

Кожний з Неї-радикалів, зазначених у даному та наступному абзацах, може бути необов'язково заміщений замісниками, кількість та вид яких зазначені у визначеннях сполук формули (І) або будь-якої з підгруп сполук формули (І). Деякі з Неї-радикалів, зазначених у даному та наступних абзацах, можуть бути заміщені одним, двома або трьома гідроксильними замісниками. Такі гідрокси-заміщені цикли можуть існувати у вигляді таутомерних форм, що містять кето-групи. Наприклад, З-гідроксипіридазиновий фрагмент може існувати в його таутомерній формі як 2Н-піридазин-3-он. Коли Неї являє собою піперазиніл, він переважно є заміщеним у положенні 4 замісником, приєднаним до атома азоту через атом вуглецю, наприклад, 4-Сі-єалкілом, 4- полігалогенсі-в алкілом, Сі-в алкоксіСі-є алкілом, Сі-в алкілкарбонілом, Сз-7 циклоалкілом.

Неї-радикали, що представляють інтерес, включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (включаючи 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразоліл, триазиніл, або будь-який з таких гетероциклів, конденсований з бензольних кілець, такий як індоліл, індазоліл (зокрема, 1Н-індазоліл), індолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл (зокрема, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл), ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (зокрема, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл), хіназолініл, фталазиніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофураніл, бензотієніл.

Неї-радикали: піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, 4-заміщений піперазиніл - переважно приєднані через атом азоту (тобто являють собою 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-тіоморфолініл, 4- морфолініл, 1-піперазиніл, 4-заміщений 1-піперазиніл).

Слід зазначити, що положення радикалів на будь-якому молекулярному компоненті, що використовуються у визначеннях, можуть бути будь-якими на такому компоненті, за умови, що він є хімічно стабільним.

За винятком особливо вказаних випадків радикали, що використовуються у визначеннях перемінних, включають усі можливі ізомери. Наприклад, термін "піридил" включає 2-піридил, З-піридил та 4-піридил; термін "пентил" включає 1-пентил, 2-пентил та 3-пентил.

Коли будь-яка перемінна зустрічається більше одного разу в будь-якому складі, кожне визначення є незалежним.

Мається на увазі, що кожного разу, коли далі використовується термін "сполука формули (І), термін "дані сполуки" або аналогічні терміни, вони включають сполуки формули (І), їх проліки, М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми. Один варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І) або будь-яку підгрупу сполук формули (І), описану у винаході, а також їх М-оксиди,

солі як можливі стереоізомерні форми. Інший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І) або будь-яку підгрупу сполук формули (І), описану у винаході, а також солі як їх можливі стереоізомерні форми.

Сполуки формули (І) містять кілька центрів хіральності та існують у вигляді стереохімічно ізомерних форм.

Термін "стереохімічно ізомерні форми", коли використовується в даному описі, означає всі можливі сполуки, утворені такими ж атомами, з'єднаними в такій же послідовності, але які мають різні тривимірні структури, що не є взаємозамінними та які можуть мати сполуки формули (1).

Що стосується прикладів, в яких для опису абсолютної конфігурації хірального атома в заміснику використовуються символи (К) або (5), при такому описі приймається до увагу вся сполука, а не окремо замісник.

За винятком особливо вказаних випадків хімічне позначення сполуки включає всі можливі стереохімічно ізомерні форми, які може мати зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки. Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним винаходом, як в чистій формі, так і у формі сумішей, включені в обсяг даного винаходу.

Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних продуктів, що зазначені в описі, визначені як ізомери, по суті вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм такої ж основної молекулярної структури зазначених сполук або проміжних продуктів. Зокрема, термін "стереоізомерно чисті" відноситься до сполук або проміжних продуктів зі стереоізомерним надлишком від, щонайменше, 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру та максимум 95 інших можливих ізомерів) до 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру та відсутність іншого), переважно, до сполук або проміжних продуктів зі стереоїзомерним надлишком від 9095 до 10095, більш переважно, зі стереоїзомерним надлишком від 94 95 до 100 95 та, найбільш переважно зі стереоїзомерним надлишком від 97 90 до 100 95. Термін "енантіомерно чисті" та "діастереомерно чисті" варто розуміти аналогічно, але у відношенні енантіомерного надлишку та діастереомерного надлишку, відповідно, даної суміші.

Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних продуктів згідно із даним винаходом можуть бути отримані із застосуванням методик, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, енантіомери можуть бути розділені селективною кристалізацією їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами.

Прикладами таких кислот є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфосульфонова кислота. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені хроматографічними методами з використанням хіральних стаціонарних фаз. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є специфічний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезована стереспецифічними способами одержання. У даних способах переважно будуть застосовувати енантіомерно чисті вихідні речовини.

Діастереомерні рацемати сполук формули (І) можуть бути отримані окремо стандартними способами.

Підходящими способами фізичного розділення, що переважно можуть застосовувати, є, наприклад, селективна кристалізація та хроматографія, наприклад, колоночна хроматографія.

Для деяких сполук формули (І), їх проліків, М-оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або комплексів з металами та проміжних продуктів, що використовуються при їх одержанні, абсолютна стереохімічна конфігурація не була встановлена експериментально. Фахівець в даній галузі техніки може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи методи, відомі в даній галузі техніки, наприклад, дифракцію рентгенівських променів.

Мається на увазі, що даний винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в даних сполуках. Ізотопи включають атоми з таким же атомним числом, але іншими масовими числами. Як загальний приклад, але без обмеження, можна привести ізотопи водню, що включають тритій та дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-13 та б-14.

Термін "проліки", коли він використовується в даному описі, означає фармакологічно прийнятні похідні, такі як складні ефіри, аміди та фосфати, продукт біологічного перетворення яких іп мімо являє собою активний лікарський засіб, що визначено в описі сполук формули (І). Загальне визначення проліків дане Соодтап та

Сіїтап у монографії: Тпе Рпагтасоїодіса! Вавзіз ої Тпегарешіїісв5, 81!" ед, МесСтам-НІЇ, Іпі. Еа. 1992, "Віоїгапегогтайоп ої Огидв", р. 13-15, що включене в даний опис у вигляді посилання. Переважно, проліки мають добру розчинність у воді, підвищену біодоступність та легко метаболізуються в активні інгібітори іп ммо. Проліки сполук за даним винаходом можуть бути отримані модифікацією функціональних груп даної сполуки таким чином, що отримані модифіковані сполуки розщеплюються або в результаті простої маніпуляції, або в умовах іп мімо з одержанням вихідної сполуки.

Переважними є фармацевтично прийнятні складноефірні проліки, що можуть гідролізувати іп мімо та які отримані зі сполук формули (І), що містять гідроксильну або карбоксильну групу. Здатний гідролізувати іп мімо складний ефір являє собою складний ефір, що піддається гідролізу в організмі людини або тварини з одержання вихідної кислоти або вихідного спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси-сполук включають Сі-алкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий ефір, Сі-вєалканоїлоксиметилові ефіри наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідиловий ефіри, Сз-в циклоалкоксикарбонілоксіС:і-валкілові ефіри, наприклад 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий ефір; 1,3-діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, 5-метил-1,3- діоксолен-2-онілметиловий ефір; та Сі-валкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1- метоксикарбонілоксетиловий ефір, що можуть бути отримані на будь-якій карбоксильній групі в сполуках за даним винаходом.

Здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір сполуки формули (І), що містить гідроксильну групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як складні фосфат-ефіри, та прості а-ацилоксіалкілові ефіри та споріднені сполуки, які в результаті гідролізу складного ефіру іп мімо розкладаються з одержанням вихідної гідроксильної групи.

Приклади простих а-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметоксіефір та 2,2- диметилпропіонілоксиметоксіефір. Приклади груп, що утворюють з гідроксильною групою здатний гідролізуватися їп мімо складний ефір, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил та заміщені бензоїл та фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання складних карбонатів), діалкілкарбамоїл та М-(діалкіламіноетил)-М- алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників на бензоїлі включають морфоліно та піперазино, приєднані через кільцевий атом азоту за допомогою метиленової групи в положенні З або 4 бензоїльного циклу.

Солями сполук формули (І), що підходять для терапевтичного застосування, є солі, в яких протиїон є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, для одержання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і фармацевтично не прийнятні, включені в обсяг даного винаходу.

Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні кислотно- та основно-адитивні солі, що зазначені вище, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно- та основно-адитивні сольові форми, що можуть утворювати сполуки формули (І). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути отримані стандартним способом обробки основної форми такою підходящою кислотою. Підходящі кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляна кислота або бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п.; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева (тобто етандіонова) кислота, малонова кислота, бурштинова (тобто бутандіонова) кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна (тобто гідроксибутандіонова) кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламінова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памоїнова кислота та т.п.

Ї навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені на форму вільної основи при обробці підходящою основою.

Сполуки формули (І), що містять кислотний протон, також можуть бути перетворені на нетоксичні адитивні сольові форми металів або амінів при обробки підходящими органічними або неорганічними основами. Підходящі основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та т.п., солі з органічними основами, наприклад, бензатином,

М-метил-О-глюкаміном, гідрабамінові солі, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин та т.п.

Термін "адитивна сіль", що використовується вище, також включає сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та т.п.

Термін "четвертинний амін", що використовується в описі вище, означає четвертинні амонієві солі, які сполуки формули (І) можуть утворювати в результаті взаємодії основного азоту в сполуці формули (І) та прийнятного кватернізуючого агенту, такого як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилиодид або бензилиодид. Можуть також використовуватися інші реагенти з групами, що легко відходять, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п- толуолсульфонат. Четвертинний амін містить позитивно заряджений атом азоту.

Термін "Фармацевтично прийнятні протиіїони" включає хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Вибраний протиіїон може бути введений з використанням іонно-обмінних смол.

Мається на увазі, що М-оксидні форми даних сполук включають сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окиснені до так називаного М-оксиду.

Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть мати властивості зв'язування з металом, хелатування, утворення комплексів, та, таким чином, вони можуть існувати у вигляді комплексів з металами або хелатів металів. Мають на увазі, що такі похідні сполук формули (І) з металом включені в обсяг даного винаходу.

Деякі сполуки формули (І) також можуть існувати в таутомерній формі. Мається на увазі, що такі форми, хоча явно не наведені на приведеній вище формулі, включені в обсяг даного винаходу.

Як вказано вище, сполуки формули (І) містять декілька асиметричних центрів. Для більш зручного посилання на кожний з цих асиметричних центрів буде використовуватися система нумерації, що показана на представленій нижче структурній формулі. до 4 ові о «бо

Що г ЕС)

У ой, НА !

Ге ум, щі з: я

Асиметричні центри знаходяться в положеннях 1, 4 та б макроциклу, а також при атомі вуглецю положенні 3' у 5-членному циклі, при атомі вуглецю в положенні 2", коли Б? замісник являє собою Сі-валкіл, та при атомі вуглецю в положенні 1", коли Х являє собою СН. Кожний з цих асиметричних центрів може існувати в ЕК або 5 конфігурації.

б

Стереохімія при атомі в положенні 1 переважно відповідає стереохімії конфігурації І-амінокислоти, тобто І- проліну.

Коли Х являє собою СН, 2 карбонільні групи, заміщені в положеннях 1" та 5' циклопентанового циклу, переважно знаходяться в транс-конфігурації. Карбонільний замісник у положенні 5" переважно знаходиться в конфігурації, що відповідає конфігурації І-проліну. Карбонільні групи, заміщені в положеннях 1' та 5, переважно знаходяться, як показано нижче на представленій структурній формулі г й

КУ нь їх «і (чу зії і те

Сполуки формули (І) включають циклопропільну групу, як показано на структурному фрагменті, представленому нижче: о -ч Я. дя ц р чай ом, де С7 являє собою атом вуглецю в положенні 7, та атоми вуглецю в положеннях 4 та 6 є асиметричними атомами вуглецю циклопропанового кільця.

Незважаючи на інші можливі асиметричні центри на інших ділянках сполук формули (І), присутність цих двох асиметричних центрів означає, що сполуки можуть існувати у вигляді сумішей діастереомерів, таких як діастереомери сполук формули (І), в яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться або в син-конфігураціїї відносно карбонілу або в син-конфігурації відносно амідогрупи, як показано нижче. о о

ЇЇ, 4 М,

Кк о, Я. Я ет ТМ. да пе пи А а ИН

ЩЕ | вк 0007 о З ст сек

С син відносно карбонілу| С7 син відносно амід

Ні Н у н Н (51 ІЗ ї КІ ч- М (: Де -й "М ( з КІ г з р т тя р: 000125 о, 5 о ев, и а о, о,

С7 син відносно карбонілу| С син відносно аміду

Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І), у яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться в син-конфігурації відносно карбонілу. Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І), у яких конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 являє собою К-конфігурацію. Особливу підгрупу сполук формули (І) складають сполуки, в яких атом вуглецю в положенні 7 знаходиться в син-конфігурації відносно карбонілу та конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 являє собою К-конфігурацію.

Сполуки формули (І) можуть також включати проліновий залишок (коли Х являє собою М) або циклопентильний або циклопентенільний залишок (коли Х являє собою СН або С). Переважними є сполуки формули (І), в яких замісник у положенні 1 (або 5) та замісник у положенні 3' знаходяться в транс-конфігурації щодо положення 1. Переважно, сполуки формули (І) мають стереохімію, представлену нижче на структурах формул (І-а) та (І-Б):

во ей ке м. в А моя о: а о, ше - ве. А шк Я о КЗ : й; що ї ді шк Її 3 рег "ді да" то» й в! аж й зує « (на) (5)

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або формули (І-а) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), що відповідають одній або декільком з наступних умов: (а) 2? являє собою водень; (Б) Х являє собою атом азоту; (с) подвійний зв'язок знаходиться між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8.

Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або формул (І-а), (І-Б) або будь- якої підгрупи сполук формули (І), що відповідають одній або декільком з наступних умов: (а) 2? являє собою водень; (Б) Х являє собою СН; (с) подвійний зв'язок знаходиться між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8.

Особливу підгрупу сполук формули (І) складають сполуки, представлені наступними структурними формулами: в я щі ри п Я й

С «М й -

Ї т 9 З й; 2 т 2» шк н-й к-т ней о" о о: ох 7 м... Ж і м... НМ ва тр . кн в Ме ТУді на, ще т

Не) да)

Серед сполук формули (І-с) та (І-4) сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формул (І-а) та (І- р), відповідно, становлять особливий інтерес.

Подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8 в сполуках формули (І) або в будь-якій підгрупі сполук формули (І) може мати цис- або транс-конфігурацію, переважно, подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 7 та 8 має цис-конфігурацію, як показано на формулах (І-с) та (1-й).

Подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 1' та 2" може бути присутній в сполуках формули (І) або в будь-якій підгрупі сполук формули (І), як показано у формулі (І-е), представленій нижче. во пови

Ще о

Не. ши 1

Є) о з о , не ва" р», Ку в! х с я

Ще одну особливу підгрупу сполук формули (І) складають сполуки, представлені наведеними нижче структурними формулами: що хз їй 4 ек й о о Хо 2 их : Кз В 3 шо 7 кЕ---ЯЙ , що

Опе й : Ох х Ок й Сай о у о о о в) Що о Ї, Ї ; че з «М. 0 НМ і ви С У у в! я Є м в! Око р тв

Но. (5 (4-8

Серед сполук формули (І-ї), (1-9) або (І-п) сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формул (І-а) та (І-Б), відповідно, становлять особливий інтерес.

У формулах (І-а), (І-Б), (І-с), (І-Я), (І-е), (І-Ю), (І-9) та (І-п), коли їх застосовують, Х, п, Е!, В2, ВУ, ВУ, В? та 5 приймають значення, зазначені у визначеннях сполук формули (І) або будь-якої з підгруп сполук формули (1), спеціально визначених в описі.

Варто розуміти, що, як мається на увазі, визначені вище підгрупи сполук формул (І-а), (І-Б), (1-с), (І-4), (І-е), (І-

ВУ), (І-9) або (І-й), а також будь-яка інша підгрупа, визначена в описі, включають також будь-які М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми таких сполук.

Коли в сполуках формули (І) або будь-якій підгрупі сполук формули (І) п дорівнює 2, фрагмент -СНе-, взятий в дужки з індексом "п", відповідає етандіїлу. Коли в сполуках формули (І) або будь-якій підгрупі сполук формули (І) п дорівнює З, фрагмент -СНе-, взятий в дужки з індексом "п", відповідає пропандіїлу. Коли в сполуках формули (І) або будь-якій підгрупі сполук формули (І) п дорівнює 4, фрагмент -СНе-, взятий в дужки з індексом "п", відповідає бутандіїлу. Коли в сполуках формули (І) або будь-якій підгрупі сполук формули (І) п дорівнює 5, фрагмент -СНе-, взятий в дужки з індексом "п", відповідає пентадіїлу. Коли в сполуках формули (І) або будь-якій підгрупі сполук формули (І) п дорівнює 6, фрагмент -СНо-, взятий в дужки з індексом "п", відповідає гександіїлу. Особливу підгрупу сполук формули (І) складають сполуки, у яких п дорівнює 4 або 5.

Варіантами здійснення винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких (а) Е! являє собою -ОВ", зокрема, де В" являє собою Сі-валкіл, такий як метил, етил або трет-бутил (або ізобутил), та найбільш переважно, де В" являє собою водень; (5) В' являє собою -МНО(-0)283, зокрема, де БУ являє собою Сі-валкіл, Сз-С7 циклоалкіл або арил, наприклад, де РУ являє собою метил, циклопропіл або феніл; або (с) В' являє собою -МНО(-0)283, зокрема, де КЗ являє собою Сз-циклоалкіл, заміщений Сі-валкілом, переважно, де З являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких заміщений

Сі-4 алкілом, тобто метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, бутилом, трет-бутилом або ізобутилом.

Іншими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (), де В' являє собою -МНО(-О0)288, зокрема, де ЕЗ являє собою циклопропіл, заміщений Сі-4алкілом, тобто метилом, етилом, пропілом або ізопропілом.

Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), де Е! являє собою -МНО(-О)288, зокрема, де ЕЗ являє собою 1-метилциклопропіл.

Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких (а) 2? являє собою водень; (р) А? являє собою Сі-в алкіл, переважно метил.

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), У яких (а) Х являє собою М, С (де Х приєднаний через подвійний зв'язок) або СН (де Х приєднаний через простий зв'язок) та В? являє собою водень; (б) Х являє собою С (де Х приєднаний через подвійний зв'язок) та В? являє собою Сі-валкіл, переважно метил.

Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких (а) ВЗ являє собою водень; (р) ВЗ являє собою Св алкіл; (с) ВЗ являє собою Сів алкоксісС1-в алкіл або Сз-7 циклоалкіл.

Переважними варіантами здійснення винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких ЕЗ являє собою водень або Сі-валкіл, більш переважно, водень або метил.

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких ЕВ" являє собою арил або Неї, кожний з яких незалежно необов'язково заміщений будь-яким із замісників Неї або арил, зазначених у визначеннях сполук формули (І) або будь-якої з підгруп сполук формули (І); або конкретно зазначений арил або Неї кожен незалежно необов'язково заміщений С'-валкілом, галогеном, аміно, моно- або діСі-єалкіламіно, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, 4-Сі-валкілпіперазинілом; або де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами;

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких Б" являє собою радикал и на а Як в Вії і ЕЕ: їн (Ф я (аз МОХ гра) або, зокрема, в яких Р" вибраний із групи, що включає: в Жов ді ї сф в

У ще шк Мить

ОК, М, ОК, () (2 (4) або

Б ве х -ї

М не бе) де, коли це можливо, атом азоту може нести на собі 72 замісник або зв'язок із залишком молекули; кожен ла у кожному з Р" замісників може бути вибраний із замісників, перерахованих як можливих замісників для Неї, як зазначено у визначеннях сполук формули (І) або будь-якої з підгруп сполук формули (1); точніше, кожен 2 може являти собою водень, атом галогену, Сі- алкіл, аміно, або моно- або дісі- в алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-Сі1-єалкіл-піперазиніл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами; точніше, кожен Ба незалежно являє собою водень, атом галогену, Сі-валкіл, аміно, моно- або дісчі- в алкіламіно; де вла заміщений по атому азоту та переважно являє собою замісник, що містить атоми вуглецю, що приєднаний до атома азоту через атом вуглецю або один з його атомів вуглецю; та де в даному випадку Ба переважно являє собою С'-в алкіл.

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), де

В? являє собою феніл або піридил (зокрема, 4-піридил), кожний з яких може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними із замісників, перерахованих для арилу у визначеннях сполук формули (І) або будь-якої з підгруп сполук формули (І). Зокрема, зазначений феніл або піридил заміщений 1 - З (або 1-2 або одним) замісниками, вибраними з галогену, Сі-в алкілу або Сі-в алкокси.

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких Е? являє собою атом галогену або Сі-валкіл, переважно метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, фтор, хлор або бром, включаючи полігалогенс і-в алкіл.

Варіантами здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп сполук формули (І), в яких БЕЗ являє собою Сі-валкокси або діСі-єалкіламіно; переважно БУ являє собою метокси або диметиламіно; більш переважно РЕ? являє собою метокси.

Сполуки формули (І) складаються з трьох структурних елементів РІ, Р2 та РЗ. Структурний елемент Р!1 додатково містить кінець РІ". Карбонільна група, позначена зірочкою в сполуці (І-с), представленій нижче, може складати частину структурного елементу Р2 або структурного елементу РЗ. Базуючись на хімії, структурний елемент Р2 сполук формули (Її), в яких Х являє собою С, містить карбонільну групу, приєднану в положення 1".

З'єднання структурних елементів - Р1 з Р2, Р2 з РЗ, Р1 з РІ" (коли КЕ" являє собою -МН-50283 або -ОВ7) включає утворення амідного зв'язку. З'єднання елементів РІ! та РЗ включає утворення подвійного зв'язку.

З'єднання елементів елементів РІ, Р2 та РЗ з одержанням сполук (І-ї) або (І-ї) можна проводити в будь-якій послідовності. Одна зі стадій включає циклізацію, за допомогою якої утворюється макроцикл.

Представлені нижче сполуки (І-ї) являють собою сполуки формули (І), в яких атоми вуглецю С» та Св з'єднані подвійним зв'язком, а сполуки (І-ї) являють собою сполуки формули (І), в яких атоми вуглецю С; та Св з'єднані одинарним зв'язком. Сполуки формули (1-Ї) можуть бути отримані з відповідних сполук формули (І-І) відновленням подвійного зв'язку в макроциклі.

І-й хз не Ме. и Ви яв й м т й

ІФ) о т РІ «4 во 2», ще шу

Х- Бу В. З, о: Е їх о. з ее Що, о у НМ им НК. т тре є в 5 во (ін) (-

Слід зазначити, що в сполуках формули (І-с) утворення амідного зв'язку між елементами Р2 та РЗ може проходити по двох положеннях карбамоїльного фрагмента. В утворенні першого амідного зв'язку бере участь атом азоту піролідинового циклу та сусідній карбоніл (позначений зірочкою). В утворенні альтернативного амідного зв'язку беруть участь позначений зірочкою карбоніл та -МНАЗ група. Підходящим є утворення обох амідних зв'язків між структурними елементами Ра та РЗ.

Мається на увазі, що методики синтезу, описані далі, в однаковій мірі можуть застосовуватися для рацематів, стереохімічно чистих проміжних або кінцевих продуктів та для будь-яких стереоізомерних сумішей. Рацемати або стереохімічні суміші можна розділити на стереоіїзомерні форми на будь-якій стадії методик синтезу. В одному варіанті здійснення винаходу проміжні та кінцеві продукти мають стерехімію, точно визначену вище в описах сполук формули (І-а) та (І-Б).

Для простоти структурного зображення сполук формули (І) або проміжних продуктів група в а м. В

Б: я представлена як РУ, а пунктирна лінія являє собою зв'язок, що приєднує зазначену групу, представлену як РУ, до іншої частини молекули.

В одному варіанті здійснення, сполуку (І-ї) одержують за допомогою спочатку утворення амідних зв'язків та з наступним утворенням подвійного зв'язку між РЗ та Р1 з одночасною циклізацією в макроцикл.

У переважному варіанті здійснення сполуки (І), де зв'язок між С7 та Св являє собою подвійний зв'язок, які є сполуками формули (І-ї), як визначено вище, можна одержувати, як представлено на наступній схемі реакції: -К о в А, т я с о Кк ва М у ! і / | 6 (г)

Утворення макроциклу можна проводити за допомогою реакції метатезису олефінів у присутності придатного каталізатора на основі металу, наприклад, такого як каталізатор на основі Ки, описаний МіПег, 5.9., Віаскмеї,

Н.Е., Спиррз, А.Н. У. Ат. Спет. бос. 118, (1996), 9606-9614; Кіпозригу, 9.5., Наптіу, 9. Р. А., Вопіїа(ерив, Р. ..,

Номеуаа, А. Н., У. Ат. Спет. бос. 121, (1999), 791-799; та Ниапо еї а!., У. Ат. Спет. ос. 121, (1999), 2674-2678; наприклад каталізатор Ховейда-Грабса.

Можна використовувати стабільні на повітрі каталізатори рутенію, такі як біс(трициклогексилфосфін)-3-феніл- 1Н-інден-1-ілідену рутенію хлорид (Меоїузі М1У) або біс(трициклогексилфосфін)-Кфенілтіо)метиленірутенію (ІМ) дихлорид. Інші каталізатори, які можна використовувати, являють собою каталізатори Грабса першого та другого покоління, тобто бензиліден-біс(трициклогексилфосфін)дихлоррутеній та /(1,3-біс-(2,6-триметилфеніл)-2- імідазолідиніліден)удихлор(фенілметилен)-(трициклогексилфосфін)рутеній, відповідно. Особливий інтерес представляють каталізатори Ховейда-Грабса першого та другого покоління, що являють собою дихлор(о-

ізопропоксифенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутеній(1І) та 1,3-біс-(2,56-триметилфеніл)-2- імідазолідиніліден)дихлор(о-ізопропоксифенілметилен)рутеній, відповідно. Також для цієї реакції можна використовувати інші каталізатори, що містять інші перехідні метали, такі як Мо.

Реакції метатезису можна проводити в придатному розчиннику, наприклад, такому як прості ефіри, наприклад

ТНЕ, діоксан; галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, СНСІз, 1,2-дихлоретан та т.п. У переважному варіанті здійснення реакцію метатезису проводять у толуолі. Ці реакції проводять при підвищених температурах в атмосфері азоту.

Сполуки формули (І), де зв'язок між С7 та Св у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто сполуки формули (І-), можна одержувати зі сполук формули (І-ї) відновленням подвійного зв'язку С7-Св у сполуках формули (І-ї). Це відновлення можна проводити за допомогою каталітичної гідрогенізації воднем у присутності каталізатора на основі благородного металу, наприклад, такого як Рі, Ра, КП, Ки або нікель Ренея. Інтерес представляє КП на оксиді алюмінію. Реакцію гідрогенізації переважно проводять у розчиннику, наприклад, такому як спирт, такий як метанол, етанол, або простий ефір, такий як ТНЕ, або їх суміші. Також у ці розчинники або суміші розчинників можна додавати воду.

Групу Е! можна зв'язувати зі структурним елементом Рі на будь-якій стадії синтезу, тобто до або після циклізації, або до чи після циклізації та відновлення, як описано в даному описі вище. Сполуки формули (І), де Є! являє собою -МНОО»НВ, тобто, сполуки, представлені формулою (І-К-1), можна одержувати приєднанням групи В! до Р1 за допомогою утворення амідного зв'язку між групами. Аналогічно, сполуки формули (І), де В! являє собою -О87, тобто сполуки (І-К-2), можна одержувати приєднанням групи КК! до Рі за допомогою утворення складноефірного зв'язку. В одному варіанті здійснення групи -ОВЗ вводять на останній стадії синтезу сполук (1), як представлено на наступних схемах реакціях, де С являє собою групу:

Га о

Ви х у ує ; НМ яз о

Н , ть (вх,

Іі воно 000 ВКВОВЙ 0 а й сю г Отож 533 о

ООН ОО НОВИ ось в-ї

ЗСОся є й од ід) (де) (кг)

Проміжну сполуку (2а) можна зв'язувати з аміном (25) за допомогою реакції утворення аміду, такої як будь- який зі способів утворення амідного зв'язку, описаних у даному описі нижче. Зокрема, (2а) можна обробляти агентом сполучення, наприклад М,М'-карбонілдімідазолом (СОЇ), ЕЕБО, Іо, ЕОСІ, або гексафторфосфатом бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинофосфонію (комерційно доступним як РУВОРФ), у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТНЕ, або галогенований вуглеводень, наприклад дихлорметан, хлороформ, дихлоретан, з наступною реакцією з бажаним сульфонамідом (25), переважно після проведення реакції (2а) з агентом сполучення. Реакції (2а) з (260) переважно проводять у присутності основи, наприклад, триалкіламіну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, або 1,8-діазабіцикло|5.4.0Їундец-7-ен (ОВО). Проміжну сполуку (2а) також можна перетворювати на активовану форму, наприклад активовану форму загальної формули 5-С0О-7, де 7 являє собою галоген або залишок активного складного ефіру, наприклад, 7 являє собою арилокси групу, таку як фенокси, п-нітрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси та т.п.; або 7 може являти собою залишок змішаного ангідриду. В одному варіанті здійснення 5-СО-7 являє собою хлорангідрид кислоти (0-

СО-СІ) або змішаний ангідрид кислоти (5-2О-0-С2О-К або 5-2О-0-С2О-ОК, в останньому випадку ЕК являє собою, наприклад, Сі-« алкіл, такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутив, трет-бутил, ізобутил або бензил). Активовану форму 2-СО-7 піддають реакції з сульфонамідом (26).

Активація карбонової кислоти в (га), як описано в зазначених вище реакціях, може привести до реакції внутрішньої циклізації до проміжного азалактону формули ще ал т !

Ї і; в п «М М н зу їх ши о

Й іа), де Х, В, ВЗ, ВУ, п є такими, як описано вище, та де стереогенні центри можуть мати стереохімічну конфігурацію, як визначено вище, наприклад як у (І-а) або (І-Б). Проміжні сполуки (2а-1) можна виділяти з реакційної суміші з використанням загальноприйнятих способів, а потім проводити реакцію виділеної проміжної сполуки (2а-1) з (25), або, крім того, можна проводити реакцію реакційної суміші, що містить (2а-1), з (25) без виділення (2а-1). В одному варіанті здійснення, де реакцію з агентом сполучення проводять у розчиннику, що не змішується з водою, реакційну суміш, що містить (2а-1), можна промивати водою або слабко лужною водою для того, щоб видалити всі розчинні у воді побічні продукти. Потім можна проводити реакцію отриманого в такий спосіб промитого розчину з (25) без додаткових стадій очищення. Виділення проміжних сполук (2а-1), з іншого боку, може забезпечити певні переваги в тому, що після необов'язкового додаткового очищення можна проводити реакцію виділеного продукту з (25), одержуючи в результаті меншу кількість побічних продуктів та більш легку обробку реакційної суміші.

Проміжну сполуку (2а) можна зв'язувати зі спиртом (2с) за допомогою реакції утворення складного ефіру.

Наприклад, проводять реакцію (2а) та (2с) при одночасному видаленні води або фізично, наприклад, за допомогою азеотропного видалення води, або хімічно з використанням дегідратуючого агенту. Проміжну сполуку (2а) також можна перетворювати на активовану форму 5-СО-7, таку як активовані форми, зазначені вище, а потім проводити реакцію зі спиртом (2с). Реакції утворення складних ефірів переважно проводять у присутності основи, такої як карбонат або гідрогенкарбонат лужних металів, наприклад гідрогенкарбонат натрію або калію, або третинний амін, такий як аміни, зазначені в даному описі у відношенні реакцій утворення аміду, зокрема, триалкіламін, наприклад триетиламін. Розчинники, які можна використовувати в реакціях утворення складного ефіру, включають прості ефіри, такі як ТНЕ; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, СНСІз; вуглеводні, такі толуол; полярні апротонні розчинники, такі як ОМЕ, ОМ5О, ОМА; та подібні розчинники.

Сполуки формули (І), в яких ВЗ являє собою водень, тобто сполуки (1-1), можуть бути отримані видаленням захисної групи РО з відповідного проміжного продукту (За), що містить азот-захисну групу, як показано на наведеній далі схемі реакції. Захисна група Ро, зокрема, являє собою будь-яку групу з груп, що застосовуються для захисту атома азоту, які описані далі, та може бути видалена з використанням методик, також описаних далі: од ов ак ак о уннй з. "ння в: У мо НЕ ДО ян М ; А

Раб у 2 ної» 2 2 в 2 В (33) (ні

Вихідні сполуки (За) в описаній вище реакції можуть бути отримані відповідно до методик одержання сполук формули (І), але при використанні проміжних сполук, в яких група ВЗ являє собою РО.

Сполуки формули (І) також можуть бути отримані взаємодією проміжної сполуки (4а) із проміжною сполукою (45), як представлено на наведеній далі схемі реакції, де різні радикали мають значення, описані вище:

В ов Я т ти й У У-в? Фів) цей но мо вм В пи моно Ю ді рови в іх чих в Ми в ва в

М у (45) являє собою гідроксильну або групу ІС, що відходить, таку як галогенід, наприклад, бромід або хлорид, або арилсульфонільну групу, наприклад, мезилат, трифторметансульфонат або тозилат та т.п.

В одному варіанті здійснення реакція (4а) з (40) являє собою реакцію О-арилювання та У являє собою групу, що відходить. Цю реакцію можна проводити у відповідності зі способами, описаними Е.М. Зтійп еї аї. (9. Мед.

ІЗ

Спет. (1988), 31, 875-885). Зокрема, цю реакцію проводять у присутності основи, переважно сильної основи, у реакційно-інертному розчиннику, наприклад в одному з розчинників, зазначених у відношенні утворення амідного зв'язку.

У конкретному варіанті здійснення проводять реакцію вихідної речовини (4а) з (45) у присутності основи, що є досить сильною для видалення водню з гідроксигрупи, наприклад гідриду лужного або лужноземельного металу, такого як ГІН або гідрид натрію, або алкоксиду лужного металу, такого як метоксид або етоксид натрію або калію, трет-бутоксид калію, у реакційно-інертному розчиннику, такому як біполярний апротонний розчинник, наприклад

ОМА, ОМЕ та т.п. Отриманий у результаті алкоголят піддають реакції з арилюючим агентом (4Б), де Х являє собою придатну групу, що відходить, як зазначено вище. Перетворення (4а) на (І) з використанням цього типу реакції О-арилювання не змінює стереохімічну конфігурацію при атомі вуглецю, що несе гідроксильну групу.

Альтернативно реакцію (4а) з (45) також можна проводити за допомогою реакції Мітцунобу (Міїзипори, 1981,

Зупіпевів, дапиагу, 1-28; Вапо еї аї., Темапеайгоп І ей, 1995, 36, 22, 3779-3792; Кісппак еї аї., Теманпедгоп І еїї., 1995, 36, 5, 6193-6196; Вісніег еї аї., Теманедгоп Гей., 1994, 35, 27, 4705-4706). Ця реакція включає обробку проміжної сполуки (4а) за допомогою (40), де У являє собою гідроксил, у присутності трифенілфосфіну та активуючого агенту, такого як діалкілазокарбоксилат, наприклад діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), діізопропілазодикарбоксилат (ОІАО) або подібні. Реакція Мітцунобу змінює стереохімічну конфігурацію при атомі вуглецю, що несе гідроксильну групу.

Альтернативно для одержання сполук формули (І), спочатку утворюють амідний зв'язок між структурними елементами Ра та РІ, а потім приєднують структурний елемент РЗ до групи Р1 у Р1-Р2, з наступним утворенням карбаматного або амідного зв'язку між РЗ та групою Р2 у Р2-Р1-РЗ з одночасним замиканням кільця.

Інша альтернативна методологія синтезу являє собою утворення амідного зв'язку між структурними елементами Ра та РЗ, з наступним приєднанням структурного елемента Р1 до РЗ у РЗ-Р2, та, нарешті, утворення амідного зв'язку між Р11 та Р2 в Р1І-РЗ3-Р2 з одночасним замиканням кільця.

Структурні елементи РІ та РЗ можна з'єднувати з утворенням Р1-РЗ послідовності. Якщо це необхідно, подвійний зв'язок, що з'єднує Р1 та РЗ, може бути відновлений. Отриману в такий спосіб послідовність Р1-Р3З, відновлена або невідновлена, можна приєднувати до структурного елементу Р2, та отриману в такий спосіб послідовність Р1-РЗ3-Р2 потім піддають циклізації за допомогою утворення амідного зв'язку.

Структурні елементи РІ та РЗ у будь-якому з попередніх підходів можна зв'язувати за допомогою утворення подвійного зв'язку, наприклад, за допомогою реакції метатезісу олефінів, описаної в даному описі нижче, або реакції типу Вітига. Якщо потрібно, утворений в такий спосіб подвійний зв'язок можна піддавати відновленню, аналогічно перетворенню (І-ї) на (І-), описаному вище. Подвійний зв'язок також можна відновлювати на більш пізній стадії, тобто після додавання третього стандартного елементу або після утворення макроциклу. Структурні елементи Ра та Р11 з'єднуються за допомогою утворення амідного зв'язку, та РЗ та Р2 з'єднуються за допомогою утворення фрагмента карбамату або складного ефіру.

Кінець РІ" можна приєднувати до структурного елемента Р11 на будь-якій стадії синтезу сполук формули (І), наприклад до або після зв'язування структурних елементів Р2 та Р1; до або після зв'язування структурного елемента РЗ з Р1; або до або після замикання кільця.

Окремі структурні елементи спочатку можна одержувати, а потім зв'язувати один з одним, або альтернативно попередники структурних елементів можна з'єднувати один з одним та модифікувати на наступній стадії до необхідного молекулярного складу.

Для того, щоб уникнути побічних реакцій, функціональні групи кожного структурного елемента можна захищати.

Амідні зв'язки можна утворювати з використанням стандартних способів, таких як способи, що використовуються для зв'язування амінокислоти в пептидному синтезі. Цей спосіб включає зв'язування карбоксильної групи одного реагенту з аміногрупою іншого реагенту, з видаленням води з утворенням зв'язуючого амідного зв'язку. Утворення амідного зв'язку можна проводити за допомогою реакції вихідних речовин у присутності агенту сполучення або за допомогою перетворення карбоксильної функціональної групи на активну форму, таку як активний складний ефір, змішаний ангідрид або хлорангідрид чи бромангідрид кислоти. Загальний опис таких реакцій приєднання та реагентів, що використовуються в них, можна знайти в основних підручниках з хімії пептидів, наприклад, М. Водапз52Ку, "Реріїде Спетівігу", 2п4 геу. ейд., Зргіпдег-Мепад, Вепіп, Септапу, (1993).

Приклади реакцій приєднання з утворенням амідного зв'язку включають азидний спосіб, спосіб зі змішаним ангідридом вугільної-карбонової кислоти (ізобутилхлорформіатом), спосіб Кі карбодіїмідом (дициклогексилкарбодіїмідом, діїзопропілкарбодіїмідом, або розчинним у воді карбодіїмідом, таким як М-етил-М'- ((З-диметиламіно)пропіл|ікарбодіїмід), спосіб з активним складним ефіром (п-нітрофеніловим ефіром, п- хлорфеніловим ефіром, трихлорфеніловим ефіром, пентахлорфеніловим ефіром, пентафторфеніловим ефіром,

М-гідроксібурштиновим імідоефіром), К-спосіб з реагентом Вудворда, спосіб з 1,1-карбонілдіімідазолом (СО або

М,М'-карбонілдіїмідазолом), способи з реагентами на основі фосфору або окисно-відновні способи. Деякі з цих способів можна покращити додаванням придатних каталізаторів, наприклад, додаванням 1- гідроксибензотриазолу, ОВО (1,8-діазабіцикло/5.4.0|)ундец-7-ену) або 4-ОМАР у способі з карбодіїмідом.

Наступними агентами сполучення є гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трис-(диметиламіно)фосфонію, або в чистому вигляді, або в присутності 1-гідроксибензотриазолу або 4А-ОМАР; або тетрафторборат 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію, або гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію. Ці реакції приєднання можна проводити у розчині (рідка фаза) або у твердій фазі.

Переважно утворення амідного зв'язку проводять з використанням М-етилоксикарбоніл-2-етилокси-1,2- дигідрохіноліну (ЕЕЮОО) або М-ізобутилоксикарбоніл-2-ізобутилокси-1,2-дигідрохіноліну (100). На відміну від класичних способів з ангідридами, для ЕЕВБО та ПО не потрібні ні основи, ні низькі температури реакції. Як правило, спосіб включає проведення реакції еквімолярних кількостей карбоксильного та амінного компонента в органічному розчиннику (можна використовувати широку різноманістість розчинників). Потім додають ЕЕРО або

Про у надлишку та суміші дають можливість перемішуватися при кімнатній температурі.

Реакції зв'язування переважно проводять в інертному розчиннику, такому як галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, хлороформ, біполярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, ОМ5О, НМРТ, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ).

У багатьох випадках, реакції зв'язування проводять у присутності придатної основи, такої як третинний амін, наприклад триетиламін, дііззопропілетиламін (ОІРЕА), М-метилморфолін, М-метилпіролідин, 4-ОМАР або 1,8- діазабіцикло(/5.4.0Їундец-7-ен (08). Температура реакції може змінюватися між 0 "С та 50 "С, та час реакції може змінюватися між 15 хв. та 24 год.

Для того щоб уникнути утворення небажаних зв'язків, функціональні групи в структурних елементах, що зв'язані одна з одною, можна захищати. Відповідні захисні групи, які можна використовувати, приведені, наприклад, у Огеепе, "Ргоїесіїме Сгоцпр5 іп Огдапіс Спетівігу", Уопп Уміеу 5 Боп5, Мем Могк (1999) та ""пе

Реріідез: Апаїувіз, Зупіпезів, Віоіоду", Мої. 9, Асадетіс Ргев5, Мем Хогк (1987).

Карбоксильні групи можна захищати як складний ефір, який можна розщеплювати з одержанням карбонової кислоти. Захисні групи, які можна використовувати, включають 1) алкілові складні ефіри, такі як метиловий, триметилсиліловий та трет-бутиловий; 2) арилалкілові складні ефіри, такі як бензиловий та заміщений бензиловий; або 3) складні ефіри, які можуть розщеплюватися за допомогою слабкої основи або засобів для м'якого відновлення, таких як трихлоретилові та фенацилові складні ефіри.

Аміногрупи можна захищати різними М-захисними групами, такими як: 1) ацильні групи, такі як форміл, трифторацетил, фталіл та п-толуолсульфоніл; 2) групи ароматичних карбаматів, такі як бензилоксикарбоніл (Ср2 або 7) та заміщені бензилоксикарбоніли та 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Етос); 3) групи аліфатичних карбаматів, такі як трет-бутилоксикарбоніл (Вос), етоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл та алілоксикарбоніл; 4) групи циклічних алкілкарбаматів, такі як циклопентилоксикарбоніл та адамантилоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі як трифенілметил, бензил або заміщений бензил, такий як 4-метоксибензил; 6) триалкілсиліл, такий як триметилсиліл або трет-Ви-диметилсиліл; та 7) групи, що містять тіол, такі як фенілтіокарбоніл та дитіасукциноїл.

Аміно захисними групами, що представляють інтерес, є Вос та Етос.

Переважно аміно захисну групу відщеплюють перед наступною стадією зв'язування. Видалення М-захисних груп можна проводити відповідно до відомих в даній галузі способів. Коли використовують групу Вос, переважними для вибору способами є спосіб з трифтороцтовою кислотою, у чистому вигляді або в дихлорметані, або з НСЇІ у діоксані або в етилацетаті. Потім отриману сіль амонію нейтралізують або до зв'язування, або іп 5іш за допомогою основних розчинів, таких як водні буфери, або третинні аміни в дихлорметані або ацетонітрилі, або диметилформамід. Коли використовують групу Етос, переважними для вибору реагентами є піперидин або заміщений піперидин у диметилформаміді, однак можна використовувати вторинний амін. Видалення захисної групи проводять при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, звичайно при приблизно 15 - 25 "С або 200-226.

Також можна захищати інші функціональні групи, що можуть перешкоджати реакціям зв'язування структурних елементів. Наприклад, гідроксильні групи можна захищати як бензилові або заміщені бензилові ефіри, наприклад, 4-метоксибензиловий простий ефір, бензоїлові або заміщені бензоїлові ефіри, наприклад, 4-нітробензоїловий ефір, або за допомогою триалкілсилільних груп (наприклад, триметилсилілу або трет-бутилдиметилсилілу).

Додаткові аміногрупи можна захищати за допомогою захисних груп, які можна відщеплювати селективно.

Наприклад, коли як а-амінозахисну групу використовують Вос, придатними є наступні захисні групи бічних ланцюгів: п-толуолсульфонільні (тозильні) групи можна використовувати для захисту додаткових аміногруп; бензилові (Вп) прості ефіри можна використовувати для захисту гідроксигруп; та бензилові складні ефіри можна використовувати для захисту додаткових карбоксильних груп. Іншими словами, коли для захисту а-аміно вибирають Етос, звичайно придатними є захисні групи на основі трет-бутилу. Наприклад, Вос можна використовувати для додаткових аміногруп; трет-бутилові прості ефіри для гідроксильних груп; та трет-бутилові складні ефіри для додаткових карбоксильних груп.

Будь-яку захисну групу можна видаляти на будь-якій стадії способу синтезу, однак, переважно, захисні групи будь-якої функціональної групи, що не залучена у стадії реакції, видаляють після завершення утворення макроциклу. Видалення захисних груп можна проводити будь-яким способом, обумовленим вибором захисних груп, добре відомим фахівцям у даній галузі.

Проміжні продукти формули (Та), де Х являє собою М, тобто проміжні продукти, представлені формулою (1а- 1), можуть бути отримані, виходячи з проміжних сполук (5а), які піддають взаємодії з алкенаміном (55) у присутності агента, що вводить карбоніл, як показано на представленій далі схемі реакції. ще я

Н 2 Кк с | « нак я кі ть ше й Зно хх ю понині з НК 2 той поштою у чех ГЇ К Х тра ї ! « щей вай і Ме

Агенти, що вводять карбоніл (СО), включають фосген або похідні фосгену, такі як карбонілдіїмідазол (СОЇ) та т.п. В одному варіанті здійснення винаходу (5а) піддають взаємодії з агентом, що вводить СО, в присутності підходящої основи та розчинника, що можуть являти собою основи та розчинники, які використовуються в реакціях утворення амідного зв'язку, як описано вище. У варіанті здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, основа являє собою гідрогенкарбонат, наприклад, МансСоОз, або третинний амін, такий як триетиламін та т.п., та розчинник являє собою простий ефір або галогенований вуглеводень, наприклад, ТНЕ,

СНесСі», СНСЇіз та т.п. Після цього до отриманих у такий спосіб проміжних сполук (1а-1) додають амін (55), як показано на представленій вище схемі. Альтернативний спосіб, в якому використовують аналогічні умови реакцій, включає спочатку взаємодію агенту, що вводить СО, з алкенаміном (560) та потім взаємодію отриманого в такий спосіб проміжного продукту з (5а).

Альтернативно, проміжні сполуки (1а-1) можуть бути отримані в такий спосіб: а «ВИ ря Б я ке і Ї у 5. в-4 ше ОВ цей їх їх з шк ї агент, що де шк г

У | вводить СО А мух ше чі ри х ЧІ 3 що ще 7 ше це що вк ге: У їі видалення тя М; пи тахисної грУПИ ша шк зв. «ВЕ у «і нини і й гу оненевнекевноськіф. з

В. ЕК Рчи . с у

Ї ї К

Її я в

РО! є О-захисною групою, що може являти собою будь-яку з груп, зазначених вище, та зокрема, являє собою бензоїльну або заміщену бензоїльну групу, таку як 4-нітробензоїл. В останньому випадку дана група може бути видалені взаємодією з гідроксидом лужного металу (СОН, Маон, кон), особливо, коли РО! являє собою 4- нітробензоїл, за допомогою ГІОН у водному середовищі, що містить воду та розчинний у воді органічний розчинник, такий як алканол (метанол, етанол) та ТНЕ.

Проміжні сполуки (ба) піддають взаємодії з (565) у присутності агента, що вводить карбоніл, аналогічного описаним вище сполукам, та дана взаємодія приводить до одержання проміжних сполук (6бс). З отриманих сполук видаляють захисні групи, зокрема, з використанням умов реакцій, описаних вище. Отриманий спирт (64) піддають взаємодії з проміжними продуктами (40), як визначено вище при описі взаємодії (4а) з (40), та зазначена взаємодія приводить до одержання проміжних продуктів (1а-1).

Проміжні сполуки формули (Та), в яких Х являє собою С, тобто проміжні сполуки, представлені формулою (1а-2), можуть бути отримані за допомогою реакції утворення аміду, виходячи з проміжних сполук (7а), що піддають взаємодії з аміном (5Б), як показано на представленій далі схемі реакції, з використанням умов реакцій одержання амідів, що описані вище.

я де ! й І з шо АН ше ах клини в ин здуукки, У ще де у ще

НЄ 00 чно ше ш-

НК с; утворення аміду я, не ко пекло Я ЕЕ Ноя ен

КО щ Я до і ШИ в сей їтах ЕКЕУІ

Альтернативно, проміжні сполуки (1а-1) можуть бути отримані в такий спосіб:

Ва же

Ве ї. Ж

В -ї ше ше В во - ве уч Ей ой

Но но В ше ШИ

ЕУ5х й утворення авпду вал, НЕ гу мн й ши х с ! у ді що. й - ве; щі й щен ши:

З і видалення й он, - Ма Ж ; захисної групи й де ЧЕ за кооооооввв вва й Ш ої г» хохомеоюмесоюе г вим ВЕ пев

М са ша

Ко К

РО! є О-захисною групою, як описано вище. Можуть використовуватися умови реакцій, описані вище: утворення аміду, як описане вище, видалення РО', як описано при визначенні захисних груп, та введення БЕЗ відповідно до реакцій (4а) з реагентами (460).

Проміжні сполуки формули (2а) можна одержувати спочатку циклізацією незамкнутого аміду (9а) у макроциклічний складний ефір (95), що, у свою чергу, перетворюють на (2а) у такий спосіб: г ТУ З сг в о В ще А г С А я х їх 7 ра х х о х х ! Н дрон і пет /

У С І ча ще В зн «8 Ч с 2-Х я - Зоо ЧЕ: ж ш-о й : й дах ів) (а

РО? є карбоксил-захисною групою, наприклад, однією з карбоксил-захисних груп, перерахованих вище, зокрема, групою складного Сі-4 алкілового або бензилового ефіру, наприклад, метилового, етилового або трет- бутилового ефіру. Реакція перетворення (За) на (95) являє собою реакцію метатезису та її проводять, як описано вище. Групу РО? видаляють відповідно до методик, також описаних вище. Коли РО!" являє собою групу складного

Сі-4алкілового ефіру, її видаляють лужним гідролізом, наприклад, додаванням Маон або переважно ГІОН, у водному розчиннику, наприклад, у суміші Сі-« алканол/вода. Бензильна група може бути видалена за допомогою каталітичної гідрогенізації.

В альтернативному синтезі проміжні продукти (2а) можуть бути отримані в такий спосіб:

во ! о Швщг о

Ви : ї х є й Ше й у- і

Кі Я

Мсшх г: - о я М ни ря шо у п

Кк у» вена ві ни ій що! Е пед: о --- я ЧІ Ор?

Ї і (ба) по х / а наши ЧИ ще й уко чуда (ві й микккккіфре доня (ЗБЕ (КВ ва, НК й

Ох --ї 2 п-вог г1бе,

Група РО! вибирається таким чином, що вона селективно розщеплюється з одержанням групи РО?. РО? може являти собою, наприклад, складний метиловий або етиловий ефір, що її можна видаляти обробкою гідроксидом лужного металу у водному середовищі, коли РОС! являє собою, наприклад, трет-бутил або бензил. РО? може являти собою складні трет-бутилові ефіри, що можуть бути видалені в слабких кислотних умовах, або РО! може являти собою складні бензилові ефіри, що можуть бути видалені за допомогою сильної кислоти або за допомогою каталітичної гідрогенізації у двох останніх випадках РО! являє собою, наприклад, складний бензойний ефір, такий як 4-нітробензойний ефір.

Спочатку проміжні сполуки (1ба) піддаються циклізації з одержанням макроциклічних складних ефірів (106), з останніх видаляють захисну групу РО! з одержанням (10с), що піддають взаємодії з проміжними сполуками (4б) з наступним видаленням карбоксил-захисної групи Рог. Циклізація, видалення захисних груп РО" та РО? та зв'язування з (46) проводять в умовах, описаних вище.

Групи В" можна вводити на будь-якій стадії синтезу, тобто на останній стадії, як описано вище, або на більш ранній стадії до утворення макроциклу. На представленій нижче схемі показаний спосіб введення груп В, що являють собою -МН-502В88 або -ОВ:" (які точно визначені вище): я до? 2 се? з - з се?" й ї иа яєьне Й

Вч видалення БО в наняою Я о і 5 - о. ес ше мне Я їе ра ДЮ пднннччннкнннчнччнн Жов, в

ЕЙ де у ше в ре Бас 3 х шо дев Ей вк зе де " оо ТОН У Я пана т ях Ж А її ія КУ фосоюй ях - ї КЯ па Я ві Бу що в ж. о до ва о ве моде. ж ва 4

ЯКЕ й Я-ко з ху с.

У й

На представленій вище схемі РОЗ? приймає значення, визначені вище, та І! являє собою групу РЗ

З

" я нак б їй ву де п та ЕЗ приймають значення, визначені вище, та коли Х являє собою М, І" також може являти собою азот- захисну групу (РОС, як визначено вище), коли Х являє собою С, І також може являти собою групу СООРС?У, де група Рог2 являє собою карбоксил-захисну групу, аналогічну РО, але де група Рог селективно розщеплюється з одержанням групи РО. В одному варіанті здійснення група Рог являє собою трет-бутил, та РО? являє собою метил або етил.

Проміжні сполуки (11с) та (114), де Г являє собою групу (Б), відповідають проміжним сполукам (1а) та вони можуть бути піддані подальшим перетворенням, як описано вище.

Зв'язування структурних елементів РІ та Р2

Структурні елементи Р! та Р2 зв'язують з використанням реакції утворення аміду у відповідності зі способами, описаними вище. Структурний елемент Р1 може мати карбоксил-захисну групу РОЗ (як у (12Б)) або він вже може бути зв'язаний із групою Рі" (як у (12с)). І? являє собою М-захисну групу (РО) або групу (Б), що докладно описана вище. ІЗ являє собою гідроксильну групу, -ОРС! або групу -О-ВУ, що докладно описані вище.

Коли в будь-якій з представлених нижче схем реакції ІЗ являє собою гідрокси, його можна захищати перед кожною стадією з утворенням групи -ОРС! та, якщо необхідно, потім знову видаляти захисну групу до вільної гідрокси функціональної групи. Аналогічно, функціональну гідрокси групу можна перетворювати на групу - О-НУ.

Мне х хи ттовеЙ 4 Х 15 ве Я Ї

АХ и і ? й їі -ї нн а по бот он ОК ової а а А

Е - що (за ше паза й ще ді 75 ень ч г у н Ге. , Ї Я -К АХ йо е се ку

ОО АК с

У способі на зазначеній вище схемі, циклопропіл амінокислоту (120) або (12с) зв'язують з функціональною групою кислоти структурного елемента Ра (12а) з використанням реакції утворення амідного зв'язку відповідно до методик, описаних вище. Одержують проміжні сполуки (129) або (12е). Коли в зазначених проміжних продуктах 1? являє собою групу (б), одержані продукти являють собою послідовності РЗ-Р2-Р11, що містять деякі з проміжних продуктів (11с) або (114), отримані відповідно до представленої раніше схеми реакції. Видалення захисної групи карбонової кислоти в (124) з використанням умов, що підходять для використаної захисної групи, з наступним зв'язуванням з аміном Н2аМм-5028З (25) або з НО" (2с), як описано вище, знову приводить до одержання проміжних продуктів (12є), в яких -СОВ! являє собою амідні або складноефірні групи. Коли І? являє собою М- захисну групу, він може бути видалений з одержанням проміжних продуктів (5а) або (ба). В одному варіанті здійснення винаходу РО у даній реакції являє собою ВОС групу, та Рог являє собою метил або етил. Коли додаткова група ІЗ являє собою гідроксильну групу, вихідна сполука (12а) являє собою Вос-і -гідроксипролін. У варіанті здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, РО являє собою ВОС, РО: являє собою метил або етил та ІЗ являє собою -О-Н8.

В одному варіанті здійснення І? являє собою групу (б) та ці реакції включають зв'язування Р! з Р2-РЗ3, що приводить до проміжних сполук (1а-1) або (1а), зазначених вище. В іншому варіанті здійснення 1? являє собою М- захисну групу РО, що є такою, як визначено вище, та реакція зв'язування приводить до проміжних сполук (124-1) та (12е-1), з яких можна видаляти групу РО, з використанням умов реакції, також зазначених вище, з одержанням проміжних продуктів (12-7) або (12-9), відповідно, які включають проміжні продукти (5а) та (ба), що описані вище:

їв ге го о Фе а

І ЧИ пн и НД с

Й сяб ох то-вей зл Те-вд? а а паза п а ши її ІЗ

Раш н Щі нн ДИ Н «ДИ 0-3 й пові а

В одному варіанті здійснення винаходу група ІЗ у представлених вище схемах являє собою групу -О-РО!, що може бути введена у вихідну сполуку (12а), де З являє собою гідроксильну групу. У даному випадку РО! вибирається таким чином, що вона може селективно розщеплюватися, щоб група І? являла собою Ро.

Аналогічно, структурні елементи Ра2, в яких Х являє собою С та які являють собою циклопентан або похідні циклопентену, можуть бути приєднані до структурних елементів РІ, як показано на приведеній далі схемі, де В,

В, ІЗ приймають значення, визначені вище, та РО? та РО?а являють собою карбокси-захисні. РО? звичайно вибирається таким чином, щоб вона могла селективно розщеплюватися з утворенням групи РО. Видалення Рога групи в (13с) приводить до одержання проміжних продуктів (7а) або (ва), що можуть бути піддані взаємодії з (55), як описано вище.

Мних. ОБ й АХ 3 г бек ї ; А ох их Е МУ в: и

Мои р х т ех з і Щі ГІ З щ ян ен м з РА що й п: де о орої хх М Б ку Я у я ве є ши ше Я скл -е ях, роя жо Б

І Ше З І

І і

ОКО ші лк Ви я хх. Х . к- що іще 7 у и чих ТЕ зх

ТЯ ее Др видалення окон пе і и яа Е її КІ з с я

ЕЗОЖУ ЕЗУ Е: Є, сосен. або яку З ща

Ме Я

У варіанті здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, де Х являє собою С, В? являє собою Н, та де Х та атом вуглецю, що несе Р, з'єднані одинарним зв'язком (Р2 являє собою циклопентановий фрагмент), рога та 13, взяті разом, утворюють зв'язок, та структурний блок Р2 представлений формулою: ву

Біциклічну кислоту (14а) піддають взаємодії з (125) або (12с) аналогічно тому, як описано вище для (145) та (14с), відповідно, де лактоновий цикл розкривається з одержанням проміжних (14с) та (14е). Розкриття лактонових циклів можна здійснювати з використанням методик гідролізу складних ефірів, наприклад, з використанням умов реакції, описаних вище для лужного видалення групи РО! у (95), зокрема, з використанням основних умов, таких як гідроксид лужного металу, наприклад, Маон, Кон, особливо, ІОН.

он о мн, Й оро? рей З 0 , У, аз 9 нн М. звер ню зно, ек шея о ; нин М у ра Н я ц пенні іі мав, Шо вва? о Он ; (ав яр (а ом

А

ЕН; Че за й Кк і (2) о МО діння НООС хо пе) ії НМ 4 га - о , (ле) і

Проміжні продукти (14с) та (14е) можна піддавати подальшому перетворенню, як описано нижче.

Зв'язування структурних елементів РЗ та Р2

Для структурних елементів Р2, що містять піролідиновий фрагмент, структурні елементи РЗ та Р2 або РЗ та

Р2-Р1 з'єднуються з використанням реакції утворення карбамату відповідно до методик, описаними вище для зв'язування (5а) з (565). Загальна методика приєднання Р2 елементів, що містять піролідиновий фрагмент, показана на приведеній далі схемі реакцій, де ІЗ приймає значення, визначені вище, та 17 являє собою групу -О-

РО, групу а о. нд ше х! й

МА ич-ово? су ! ТЯ (в р щі або групу 7 ,

ІЗ із їй тя і пипхА лн ї Н 2 ГК що «то соч і (що :

Со агент, що осв г1Ба) вводить СО Я вро

В одному варіанті здійснення винаходу, де 17 у (15а) являє собою групу -ОРО?, -РОЗ2 група може бути видалена та отримана кислота може бути з'єднана з циклопропіламінокислотами (12а) або (125) з одержанням проміжних продуктів (124) або (12еє), у яких І? являє собою радикал (4) або (е).

Загальна методика з'єднання РЗ елементів з Р2 елементом або з Р2-Р1 елементом, де Р2 являє собою циклопентан або циклопентен, показана на приведеній далі схемі, де ІЗ та І" приймають значення, визначені вище. - ї

Ку З а р ВВ во нин Б (58) Ки

З у у Ше соя нОоОос Соч: Уутевбрення аміду ві7

М

(188) / по)

У варіанті здійснення винаходу, що представляє особливий інтерес, З та І" разом можуть утворювати лактоновий місток, як у (14а), та приєднання елементу РЗ до елементу Р2 здійснюють в такий спосіб:

ом

З х дкнннля Мн ЩА а ; їх о ше Я о розщеплення . РА Вр" я щ лактону о ей й Утворення акіду г дае

Ен цвс С тк їх ! (в)

Біциклічний лактон (14а) піддають взаємодії з (55) відповідно до реакції утворення аміду з одержанням аміду (16бс), в якому лактоновий місток розщеплюється з одержанням (164). Умови реакцій утворення аміду та розщеплення лактону описані вище або далі. Проміжний продукт (164), у свою чергу, може бути приєднаний до

РІ1 групи, як описано вище.

Реакції, представлені на приведених вище схемах, проводять відповідно до методик, описаних вище для взаємодій (5а), (7а) або (ва) з (55) та, зокрема, описані вище взаємодії, де 7 являє собою групу (4) або (е), відповідають взаємодіям (5а), (7а) або (ва) з (55), як описано вище.

Структурні елементи РІ, Р", Р2 та РЗ, що використовуються для одержання сполук формули (І), можуть бути отримані, виходячи з відомих у даній галузі проміжних продуктів. Ряд таких методів синтезу описаний далі більш докладно.

Зокрема, спочатку можуть бути отримані окремі структурні елементи, що потім можуть бути з'єднані разом, або, альтернативно, попередники стандартних елементів можуть бути з'єднані разом та піддані модифікації на більш пізній стадії з одержання молекули бажаної будови.

Для попередження побічних реакцій функціональності в кожному зі стандартних елементів можуть бути захищені.

Синтез структурних елементів Р2

Структурні елементи Ра2 містять піролідиновий, циклопентановий або циклопентеновий фрагмент, заміщений групою -О-В".

Структурні елементи Рг, що містять піролідиновий фрагмент, можуть бути отримані з комерційно доступного гідроксипроліну.

Одержання структурних елементів Р2, що містять циклопентанове кільце, може бути здійснене відповідно до представленої нижче схеми.

З х Кк ій іде и МН зі с нн : 1 ли ВК й ту» т ва на ой ше тою у-ово? тр 0 | пл пе нта с се зве ак Я вача Урен авлалллляннння Рожа улеко: - й б 8 сот зт Во - ше ся сне ріже прова 9 75 я Й тв) Й є анА пікніків ц Я кт що веса-е я-оон 7 вавяи-о рф-оРи

І) (т)

Біциклічна кислота (175) може бути отримана, наприклад, з 3,4-біс(метоксикарбоніл)циклопентанону (17а), як описано в публікації Козепдаціві еї аіІ., Асїіа Спет. 5сапа. 46 (1992) 1127-1129. Перша стадія даної методики включає відновлення кето-групи за допомогою відновника, такого як боргідрид натрію, у розчиннику, такому як метанол, з наступним гідролізом складних ефірів та, нарешті, закриттям циклу з одержання біциклічного лактону (175) відповідно до методик одержання лактонів, зокрема, із застосуванням оцтового ангідриду в присутності слабкої основи, такої як піридин. Функціональна група карбонової кислоти в (175) потім може бути захищена введенням підходящої карбокси-захисної групи, такої як група РО?, що визначена вище, з одержанням, таким чином, біциклічного складного ефіру (17с). Зокрема, група РО? є кислотно-лабільною, такою як трет-бутильна група, та її вводять, наприклад, за допомогою обробки ізобутеном у присутності кислоти Льюїса або ди-трет- бутилдикарбонатом у присутності основи, такої як третинний амін, наприклад, диметиламінопіридил або триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан. Розкриття лактону в (17с) з використанням умов реакції, описаної вище, зокрема, гідроксиду літію, приводить до одержання кислоти (174), що може бути далі використана в реакціях зв'язування зі структурними елементами РІ. Вільна кислотна група в (174) також може бути захищена, переважно захисною групою для кислоти РО, що може селективно розщеплюватися з одержанням РО, та гідроксильна функція може бути перетворена на групу -ОРС! або на групу -О-В8З. Продукти, отримані в результаті видалення групи РО, є проміжними продуктами (179) та (17ї), що відповідають проміжним продуктам (13а) або (16а), описаним вище.

Проміжні продукти зі специфічною стереохімією можуть бути отримані розділенням проміжних продуктів в описаній вище послідовності реакції. Наприклад, (175) можна розділити згідно відомих у даній галузі техніки методик, наприклад, утворенням сольової форми з оптично активною основою або хіральною хроматографією, та отримані стереоіїзомери можуть бути піддані подальшим перетворенням, як описано вище. Групи ОН та СООН у (174) знаходяться в цис-положенні. Транс-аналоги можуть бути отримані інверсією стереохімії на атомі вуглецю, що несе ОН функцію, за допомогою специфічних реагентів у реакціях введення ОРС! або О-Р?, що інвертують стереохімію, наприклад, застосуванням реакції Мітцунобу.

В одному варіанті здійснення винаходу проміжні продукти (174) з'єднують з елементами РІ (1265) або (12с), та дані реакції сполучення відповідають реакції приєднання (1За) або (1ба) з такими ж елементами РІ у цих же умовах. Послідовне введення -О-В", як описано вище, та потім видалення захисної групи кислоти РО? приводить до одержання проміжних продуктів (8а-1), які являють собою підгрупу проміжних продуктів (7а) або частину проміжних продуктів (1ба). Продукти реакції видалення РО? можуть далі бути піддані реакції зв'язування зі структурним елементом блоком Р3З. В одному варіанті здійснення винаходу РОЗ у (174) являє собою трет-бутил, що може бути видалений в кислотних умовах, наприклад, за допомогою трифтороцтової кислоти. а як ; он Я що ще « Її н 5 1. введення ОК? С В; м о ж 1зсі ша Й й ит М І

ГУ « с спонсор. в ше ще пт я р. о й 7. видалення і 5 Х Є з захисної групи х (вві с (ва) -

Ненасичений структурний елемент Р2, тобто циклопентенове кільце, може бути отриманий як показано на схемі, представленій нижче. ї ! ! зал но т ет нале о Го птн З ше тон нин З Гон я в - ок ни о зи о ге о (тах 19) (їв)

Реакція бромування-елімінування 3,4-біс(метоксикарбоніл)уциклопентанону (17а) відповідно до методики, описаної в публікації ЮоІру еї аїЇ., у. Огд. Спет. 36 (1971) 1277-1285, з наступним відновленням кето- функціональності таким відновником, як борогідрид натрію, приводить до одержання циклопентенолу (19а).

Селективний гідроліз складного ефіру з використанням, наприклад, гідроксиду літію в розчиннику, такому як суміш діоксану та води, приводить до одержання гідрокси-заміщеного складного моноефірного циклопентенолу (1965).

Ненасичений структурний елемент Р2, у якому БК? може бути відмінним від атома водню, може бути отриманий як показано на схемі, представленій нижче. ж по а о сон он Вб а ву (са) (ов) фер ять,

Є Й і З : Др, ри ЕН) о ; ин пе х п 7 ех я ан псесесеееееетівкх ї Ж т це ге мя Кк У : (2 (ск) ке) я ОМ 5. Ок з

Вк, стае ВЕ, сеееесссссссгтн СЕ: і ж п пкноккккккскософн Ге; пе І: пе -- 28 її т з п: во ро ро стю) (гот) 20)

Окиснення комерційно доступного З-метил-З-бутен-1-олу (20а), зокрема, за допомогою окисника, такого як хлорхромат піридинію, приводить до одержання (205), що піддається перетворенню у відповідний складний метиловий ефір, наприклад, обробкою ацетилхлоридом у метанолі, та наступному бромуванню бромом з одержанням складного а-бром ефіру (20с). Складний ефір (20е) переважно являє собою трет-бутиловий ефір, що може бути отриманий з відповідної комерційно доступної кислоти (204), наприклад, обробкою ди-трет- бутилдикарбонатом у присутності основи, такої як диметиламінопіридин.

Проміжну сполуку (20е) обробляють основою, такою як діїзопропіламід літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, та піддають взаємодії з (20с) з одержанням складного алкенілдіефіру (205). Циклізація (205) реакцією метатезису олефінів, проведена як описано вище, приводить до одержання циклопентенового похідного (209). Стереоселективне епоксидування (209) може бути проведене з використанням методу асиметричного епоксидування Джакобсена з одержанням епоксиду (201). І нарешті, реакція розкриття епоксиду в основних умовах, наприклад, додаванням основи, зокрема ОВМ (1,5-діазабіцикло-І4.5.О|Інон-5-ену) приводить до одержання спирту (20). Подвійний зв'язок у проміжній сполуці (20ї) можна необов'язково відновлювати, наприклад, каталітичною гідрогенізації з використанням каталізатора, такого як палладій на вугіллі, з одержанням відповідної циклопентанової сполуки. Група складного трет-бутилового ефіру може бути видалена з одержанням відповідної групи кислоти, що потім приєднують до структурного елементу Р1.

Група -В? може бути введена у піролідинове, циклопентанове або циклопентенове кільце на будь-якій зручній стадії синтезу сполук згідно із даним винаходом. В одному варіанті спочатку в зазначені цикли вводять групу -8 та потім додають інші бажані структурні елементи, тобто Р1 (необов'язково з кінцем Р") та РЗ, з наступним утворенням макроциклу. В іншому варіанті спочатку з'єднують структурні елементи Р2, що не містять -0-83 замісник, з кожним з Р та РЗ та потім додають -В? групу до або після утворення макроциклу. В останній методиці фрагменти Ра містять гідроксильну групу, що може бути захищена за допомогою гідрокси-захисної групи РО!.

Група -В? може бути введена в структурні елементи Р2 взаємодією гідрокси-заміщених (21а) або (216) із проміжними сполуками (4Б), як описано вище в синтезі (І), виходячи з (4а). Дані реакції представлені на схемах нижче, де 12 приймає значення, зазначені вище, та 5 та ха незалежно являють собою гідроксильну групу, карбоксил-захисну групу -ОРС2 або -ОР(22, або І5 може також являти собою групу Р'1, таку як група (4) або (є), що описані вище, або Іза також може являти собою групу РЗ, таку як група (б), що описана вище. Групи РОЗ та ра? являють собою групи, описані вище. Коли групи Ї5 та 152 являють собою РО? або РО, вони можуть підбиратися таким чином, щоб кожна група була здатна селективно розщеплюватися з одержанням іншої.

Наприклад, одна з груп ІЗ та 152 може являти собою метильну або етильну групу, а інша - бензильну або трет- бутилову групу.

В одному варіанті здійснення винаходу в (21а) І? являє собою РО та І5 являє собою -ОРС, або в (2149) І ча являє собою -ОРС та І5 являє собою -ОРС, та групи РО? видаляють, як описано вище.

Г25У он і й я й о, КТ м- ш- У

Й 5 і і - он, 5 а гВ (за) в в Їх 6

Ра- ши Й щ- ппксссссссдін у дна дей ово? он (41в-1) (сі ан о то ц у У й

ПЕ слі --0 туя о а У а (21 (2 же ВВ о о т це ХК ї ш-е / є З НННННИ жо у-он во у-о й го. ге лай СЕ

Альтернативно, при обробці гідрокси-заміщеного циклопентанового аналога хіноліновий замісник може бути введений за допомогою аналогічної реакції Мітцунобу взаємодією гідроксильної групи в сполуці (2а) з підходящим спиртом (30) у присутності трифенілфосфіну та активуючого агента, такого як діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), діїізопропілазодикарбоксилат (ОІАВ) та т.п.

В іншому варіанті здійснення винаходу група 7 являє собою ВОС, ІЗ являє собою гідроксильну групу та вихідна сполука (21а) являє собою комерційно доступний ВОС-гідроксипролін або його будь-яку іншу стереоіїзомерну форму, наприклад, ВОС-І -гідроксипропіл, зокрема його транс-ізомер. Коли І у (215) являє собою карбоксил-захисну групу. Вона може бути видалена відповідно до методик, описаних вище, з одержанням (21с). У ще одному варіанті здійснення РО у (216-1) являє собою Вос та РО? являє собою складний нижчий алкіловий ефір, зокрема складний метиловий або етиловий ефір. Гідроліз останнього складного ефіру до кислоти може бути проведений відповідно до стандартних методик, наприклад, кислотним гідролізом за допомогою соляної кислоти в метанолі або за допомогою гідроксиду лужного металу, такого як Маон, особливо ГіОН. У ще одному варіанті здійснення винаходу гідрокси-заміщення циклопентанові або циклопентенові аналоги (214) піддають перетворенню до (21є), що, коли Ї? та (52 являють собою -ОРО? або -ОРО?е, може бути перетворений на відповідні кислоти (217) видаленням групи РО?. Видалення Рог в (210е) приводить до одержання аналогічних проміжних продуктів.

Проміжні сполуки М-В? (405) можуть бути отримані відповідно до відомих в даній галузі техніки способів з використанням відомих вихідних речовин. Ряд способів синтезу таких проміжних продуктів буде описаний більш докладно далі. Наприклад, одержання зазначених вище проміжних хінолінів показано на приведеній нижче схемі.

в в о по ре чи ци А ві Мов жа ; Ще 2 но й в й й й

Я їі

Е - Геаананнних ні | | й ре щі ре, о

Сов) с: сам во во с ; сі 4

Не с Ма КУ : Зеии е вк

Вся о нн (зе) ОН спо

Ацилювання по Фріделюя-Крафту підходящого заміщеного аніліну (22а), що є комерційно доступним або може бути отриманий відповідно до відомих методик, з використанням ацилюючого агенту, такого як ацетил хлорид та т.п., у присутності однієї або декількох кислот Льюїса, такої як трихлорид бору та трихлорид алюмінію, у розчиннику, такому як дихлорметан, приводить до одержання (225). Приєднання (225) до карбонової кислоти (22с), переважно в основних умовах, наприклад, у піридині, у присутності активуючого агента для карбоксилатной групи, наприклад, РОСІіз, з наступним закриттям циклу та дегідратацією в основних умовах, таких як додавання трет-бутоксиду калію в трет-бутанолі, приводить до одержання хінолінового похідного (22е). Останній може бути підданий перетворенню в (221), в якому б являє собою групу, що відходить, наприклад, взаємодією (22е) з галогенуючим агентом, наприклад, фосфорилхлоридом або т.п., або з арилсульфонілхлоридом, наприклад, тозилхлоридом. Хінолінове похідне (22е) може бути зв'язане зі спиртом у реакції Мітцунобу, як описано вище, або хінолін (227) може бути підданий взаємодії в реакції О-арилювання, як описано вище.

Різні карбонові кислоти із загальною структурою (22с) можуть бути використані в описаному вище синтезі.

Такі кислоти є комерційно доступнимим або можуть бути отримані відповідно до відомих методик. Приклад одержання похідних 2-(заміщеного)амінокарбоксіамінотіазолу (23а-1) відповідно до методики, описаної в публікації ВегаїКпіпа еї а!І., Спет. Неїегосусі. Сотр. (Еподі. Тгапві.) (1991), 427-433, показаний на приведеній далі схемі реакції, що ілюструє одержання 2-карбокси-4-ізопропілтіазолу (22с-1): реа да

М Ех н-ї - і ї пня і ; ш- ню й й ЖЕ й і К й не. нак з жд отх Ве Ше й З зу зв З (р) О (зе) ОО ба,

Етилтіооксамат (23а) піддають взаємодії з В-бромкетоном (2365) з одержанням складного тіазолілового ефіру карбонової кислоти (23с), що гідролізується до відповідної кислоти (25с-1). Група складного етилового ефіру в цих проміжних продуктах може бути замінена на інші карбоксил-захисні групи РО, як визначено вище. У приведеній вище схемі 72 приймає значення, визначені вище, та зокрема, являє собою С- алкіл, точніше ізопропіл.

Бромкетон (235) може бути отриманий з З-метилбутан-2-ону (МІК) із силуючим агентом (таким як ТМ5СІ), у присутності підходящої основи (зокрема, ГІНМО5) та бром.

Синтез інших карбонових кислот (22с), зокрема, заміщених амінотриазолкарбонових кислот (25-ї) представлений нижче:

З

-- нена на Ве І; ще Й шк М а Ї З іх ай

КН се один -- пити нин ви нн н 48) (28с (не гяВі Сас; Оз)

Тіосечовина (24с), що містить різні замісники 272, що, зокрема, являють собою Сі-валкіл, може бути отримана взаємодією підходящого аміну (24а) із трет-бутилізотіоціанатом у присутності основи, такої як дізопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним видаленням трет-бутильної групи в кислотних умовах. Наступна конценсація похідного тіосечовини (24с) з З-бромпіровиноградною кислотою приводить до одержання тіазолкарбонової кислоти (22с-2).

Синтез структурних елементів Р1

Циклопропан амінокислота, що використовується для одержання Фрагмента Р, є комерційно доступною або її можна одержувати з використанням відомих у даній галузі способів.

Зокрема, аміновінілциклопропілетиловий ефір (125) можна одержувати у відповідності зі способом, описаним у УМО 00/09543, або як показано на представленій нижче схемі, де РО? являє собою захисну групу карбоксилу, як описано вище:

(Су тчсок вв мо длооорей ре нн (БВ їх се З нан «сОове? нм зд боро? ях і

ГА жен тон Ї сш (ав ов

Обробка комерційно доступного або легко отриманого іміну (25а) 1,4-дигалогенбутеном у присутності основи приводить до (2560), що після гідролізу приводить до циклопропіл амінокислоти (ХХІ-а), що має алільний замісник у син-конформації відносно карбоксильної групи. Розділення енантіоменої суміші 1265) приводить до (126Б-1).

Розділення проводять з використанням відомих у даній галузі способів, таких як ферментативне розділення; кристалізація з хіральною кислотою; або хімічне перетворення на похідне; або за допомогою хіральної колоночної хроматографії. Проміжні сполуки (12-05) або (12-6-1) можна зв'язувати з підходящими похідними Р2, як описано вище.

Структурні елементи Р1 для одержання сполук відповідно до загальної формули (І), де Е' являє собою -ОВ"7 або -МН-502В8, можуть бути отримані взаємодією амінокислот (23а) з підходящим спиртом або аміно, відповідно, у стандартних умовах утворення складного ефіру або аміду. Циклопропіламінокислоти (23а) одержують введенням М-захисної групи РО та видаленням РО, та амінокислоти (а) піддають перетворенню на аміди (12с-1) або складні ефіри (12с-2), що являють собою підгрупи проміжних продуктів (12с), як показано на приведеній далі схемі реакцій, де РО приймає значення, визначені вище.

Ге: ньою о її

Н й їі Й Ї

М. р і2Б Й р. Н НЬМ. НІ я рі я я о й «й як що й ре р НО дддпянннннннннннннялллядте ве Сх мн-яоон й р МмнАЗОьНе па | А нь І ги 1 ев | йон под | о н : Не и Кошик щі М

Со. б Я од ес а щі я У ї нн бо) (бе) !

Взаємодія (26а) з аміном (26) проходить відповідно до методики утворення аміду. Аналогічна взаємодія з (2с) являє собою реакцію утворення складних ефірів. Обидві з цих взаємодій можуть бути проведені відповідно до методик, описаними вище. Така реакція приводить до одержання проміжних продуктів (265) або (26с), з яких видаляється аміно-захисна група у відповідності зі стандартними способами, наприклад, описаними вище. Це, у свою чергу, приводить до одержання цільової проміжної сполуки (12-с). Вихідні речовини (2ба) можуть бути отримані з описаних вище проміжних сполук (125) введенням спочатку М-захисних груп РО та наступним видаленням групи РОЗ.

В одному варіанті здійснення винаходу взаємодію (26ба) з (25) проводять обробкою амінокислоти агентом сполучення, наприклад, М,М'-карбонілдіїмідазолом (СОЇ) та т.п., у розчиннику, такому як ТНЕ, з наступною взаємодією з (25) у присутності основи, такої як 1,8-діазабіцикло/5.4.01ундец-7-ен (08). Альтернативно, амінокислоти можуть обробляти (25) у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, з наступною обробкою агентом сполучення, таким як гексафторфосфатбензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинофосфонію (комерційно доступний як РУВОРФ)) для введення сульфонамідної групи.

Проміжні продукти (12с-1) або (120-2), у свою чергу, можуть бути піддані зв'язуванню з одержанням підходящих пролін-, циклопентан- або циклопентен-похідних, як описано вище.

Синтез структурних елементів РЗ

Структурні елементи РЗ є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до методів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. В одному з таких методів, наведених на схемі, приведеній нижче, використовуються моноацильовані аміни, такі як трифторацетамін або Вос-захищений амін.

о о

ХК ВЗ Ї. основа Х І в пн ни ни сан ра ді М а и м ни (7) їх

С т ПР м (в

У приведеній вище схемі Е разом із СО-групою утворює М-захисну групу, зокрема, К являє собою трет- бутокси, трифторметил; ЕЗ та п приймають значення, визначені вище, та ГО являє собою групу, що відходить, зокрема, галоген, наприклад, хлор або бром.

Моноацильовані аміни (27а) піддають обробці сильною основою, такою як гідрид натрію, та потім піддають реакції з ГО-Св-валкенілом (27Б5), зокрема, галогенСввалкенілом, з утворенням відповідним чином захищених амінів (27с). Видалення захисту з (27с) приводить до одержання (50), що являють собою структурні елементи РЗ.

Спосіб видалення захисту буде залежати від функціональної групи ЕК, тобто, якщо К являє собою трет-бутокси, видалення захисту з відповідним чином Вос-захищеного аміну може бути проведений за допомогою обробки кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою. Альтернативно, коли КК являє собою, наприклад, трифторметил, видалення К групи проводять за допомогою основи, наприклад, гідроксиду натрію.

Наступна схема ілюструє ще один спосіб одержання структурного елементу РЗ, а саме синтез первинних С5- з алкеніламінів відповідно до методу Габріеля, що може бути проведений обробкою фталіміду (28а) основою, такою як Маон абоК, та (2765), що визначений вище, з наступним гідролізом проміжного М-алкеніліміду з одержанням первинного Свз-в алкеніламіну (5Б-1). о

Її ни ї аснова ; (. зе 200 па дея 2. - к є а (Бо-1) (ва) 0 (ств) де п приймає значення, визначені вище.

Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна на одну відповідно до відомих реакцій перетворення функціональних груп. Наприклад, аміногрупи можуть бути піддані М-алкілуванню, нітрогрупи можуть бути відновлені до аміногруп, атом галогену може бути замінений на атом іншого галогену.

Сполуки формули (І) можна перетворювати на відповідні форми М-оксидів відповідно до відомих в даній галузі способів перетворення тривалентного азоту на його форму М-оксиду. Зазначену реакцію М-окиснення можна, особливо, проводити за допомогою проведення реакції вихідної речовини формули (І) із придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, наприклад, такі як бензолкарбопероксова кислота або галоген-заміщена бензолкарбопероксова кислота, наприклад З-хлорбензолкарбопероксова кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад трет-бутиловий гідропероксид. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад етанол та т.п., вуглеводні, наприклад толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, та суміші таких розчинників.

Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можна одержувати із застосуванням відомих у даній галузі способів. Діастереомери можна розділяти фізичними способами, такими як селективна кристалізація, та хроматографічними способами, наприклад, протиточний розподіл, рідинна хроматографія та т.п.

Сполуки формули (І) можна одержувати як рацемічні суміші енантіомерів, які можна розділяти один від одного відповідно до відомих в даній галузі способів розділення. Рацемічні сполуки формули (І), що є досить основними або кислотними, можна перетворювати на відповідні діастереомерні сольові форми реакцією з придатною хіральною кислотою, відповідно хіральною основою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації та енантіомери вивільняють з них за допомогою лугу або кислоти. Альтернативні способи розділення енантіомерних форм сполук формули (1) включають рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази.

Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин, за умови що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначену сполуку можна синтезувати стереоспецифічними способами одержання. У цих способах переважно можуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні речовини.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як описано в даному описі, або сполуки з будь-якої підгрупи сполук формули (І), як описано в даному описі, та фармацевтично прийнятний носій. Терапевтично ефективна кількість у даному випадку є кількістю, що достатня для профілактичного впливу на вірусну інфекцію, для стабілізації або зменшення вірусної інфекції, та, зокрема, вірусної інфекції НСУ, у інфікованих суб'єктів або суб'єктів, що мають ризик інфікування. У наступному аспекті, даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, як описано в даному описі, що містить фармацевтично прийнятний носій, змішаний в однорідну суміш з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (І), як описано в даному описі, або сполуки з будь-якої підгрупи сполук формули (І), як описано в даному описі.

Таким чином, для введення сполуки за даним винаходом або будь-яку їх підгрупу можна виготовляти в різних фармацевтичних формах. Як придатні композиції можна назвати всі композиції, що звичайно використовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом, ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі адитивної солі або комплексу з металом, як активний інгредієнт, змішують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, що може знаходитися у різних формах в залежності від форми препарату, бажаної для введення. Бажано, щоб ці фармацевтичні композиції були представлені в одиничній дозованій формі, зокрема, для перорального, ректального, підшкірного введення, або для парентеральної ін'єкції. Наприклад, для одержання композицій у пероральній дозованій формі, можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, наприклад, таке як вода, гліколі, олії, спирти та т.п. у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змазуючі речовини, зв'язувальні речовини, агенти дезинтеграції та т.п. у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. Унаслідок простоти введення, таблетки та капсули є найбільш переважними пероральними одиничними дозованими формами, у випадку яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку парентеральних композицій, носій, як правило, містить, стерильну воду, що складає, щонайменше, більшу його частину, хоча в нього можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для забезпечення розчинності. Наприклад, можна одержувати розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози. Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендуючі речовини та т.п. Також розглядають препарати у твердій формі, які необхідно перетворювати, безпосередньо перед застосуванням, на препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для крізьшкірного введення, носій необов'язково містить речовину, що подсилює проникність, та/або придатну змочувальну речовину, необов'язково в сполученні з придатними добавками будь-якої структури в невеликих пропорціях, що не здійснюють значних несприятливих ефектів на шкіру.

Сполуки за даним винаходом також можна вводити за допомогою пероральної інгаляції або інсуфляції за допомогою способів та препаратів, що використовуються у даній галузі для введення таким способом. Таким чином, особливо, сполуки за даним винаходом можна вводити в легені у формі розчину, суспензії або сухого порошку, де розчин є переважним. Для введення представлених сполук придатна будь-яка система, розроблена для доставки розчинів, суспензій або сухих порошків за допомогою пероральної інгаляції або інсуфляції.

Таким чином, даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, пристосованої для введення за допомогою інгаляції або інсуфляції через ротову порожнину, що містить сполуку формули (Ї) та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки за даним винаходом можна вводити за допомогою інгаляції розчину в розпилених або пульверизованих дозах.

Особливо переважним є виготовлення зазначених вище фармацевтичних композицій в одиничній дозованій формі для простоти введення та однаковості дозування. Як використовують у даному описі, одинична дозована форма відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, де кожна одиниця містить визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту, разом з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є таблетки (включаючи таблетки з надсічками або таблетки з оболонкою), капсули, пігулки, супозиторії, пакети з порошком, вафлі, розчини або суспензії для ін'єкцій та т.п., та окремі їх типи.

Сполуки формули (І) мають противірусні властивості. Вірусні інфекції та пов'язані з ними захворювання, що піддаються лікуванню з використанням сполук та способів за даним винаходом, включають інфекції, викликані

НОМ та іншими патогенними флавівірусами, такими як віруси жовтої лихоманки, лихоманки денге (типів 1-4), енцефаліту Сент-Луїс, японського енцефаліту, енцефаліту долини Мурей, вірус лихоманки західного Нілу та

Кунжин. Захворювання, пов'язані з НСМ, включають прогресуючий фіброз печінки, запалення та некроз, що призводять до цирозу, захворювання печінки кінцевої стадії та НСС; та, у випадку інших патогенних флавівірусів, захворювання включають жовту лихоманку, лихоманку денге, геморагічну лихоманку та енцефаліт. Більш того, деякі сполуки за даним винаходом є активними у відношенні мутантних штамів НСУ. Крім того, деякі сполуки за даним винаходом мають сприятливі фармакокінетичні профілі та мають привабливі властивості щодо біодоступності, включаючи прийнятний період напіввиведення, АС (площа під кривою) та максимальні значення, та позбавлення несприятливих ефектів, таких як недостатній швидкий початок дії та затримування в тканинах.

Противірусну активність сполук формули (І) у відношенні НСМ тестували у клітинній системі реплікону НСМ на основі Гоптапп еї аї. (1999) Зсіепсе 285:110-113, з додатковими модифікаціями, описаними Кгіедег еї аї. (2001)

Уоигпаї ої Мігоюду 75:4614-4624, що далі проілюстровані в розділі "Приклади". Незважаючи на те, що ця модель не є повною моделлю інфекції НСМ, ця модель широко поширена як найбільш надійна та ефективна модель автономної реплікації РНК НСУ, доступна в даний час. Сполуки, що мають активність проти НСМУ у цій клітинній моделі, розглядаються як кандидати для подальшої розробки для лікування інфекції НСМ у ссавців. Буде зрозуміло, що важливо відрізняти сполуки, що специфічно перешкоджають функціонуванню НСУ, від сполук, що здійснюють цитотоксичні або цитостатичні ефекти в моделі реплікону НСМ, та внаслідок цього приводять до зниження РНК НСМ або концентрації зв'язаного з нею репортерного ферменту. У даній галузі відомі способи аналізу для оцінки клітинної цитотоксичности на основі, наприклад, активності мітохондріальних ферментів з використанням флуорогенних окисно-відновних барвників, таких як резазурин. Більш того, існують способи скринінгу з підрахунком клітин, для оцінки неселективного інгібування активності зв'язаного репортерного гена, такого як гена люциферази світляків. Придатні типи клітин можна адаптувати за допомогою стабільної трансфекції лоциферазним репортерним геном, експресія якого залежить від конститутивно активного промотору гена, та такі клітини можна використовувати як спосіб скринінгу з підрахунком для усунення неселективних інгібіторів.

Внаслідок їх противірусних властивостей, зокрема, їх властивостей, спрямованих проти НСМ, сполуки формули (І) або будь-яка їх підгрупа, їх М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми, є придатними для лікування індивідів, що мають вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію НОМ, та для профілактики цих інфекцій. Як правило, сполуки за даним винаходом можуть бути придатними для лікування теплокровних тварин, інфікованих вірусами, зокрема, флавівірусами, такими як НСУ.

Сполуки за даним винаходом або будь-яку їх підгрупу, таким чином, можна використовувати як лікарські засоби. Зазначене застосування як лікарського засобу або способу лікування включає системне введення інфікованим вірусом суб'єктам або сприйнятливим до вірусних інфекцій суб'єктам кількості, ефективного для боротьби зі станами, обумовленими вірусною інфекцією, зокрема, інфекцією НСМ.

Даний винахід також відноситься до застосування представлених сполук або будь-якої їх підгрупи для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики вірусних інфекцій, зокрема, інфекції НСУ.

Більш того, даний винахід відноситься до способу лікування теплокровної тварини, інфікованої вірусом або яка має ризик інфікування вірусом, зокрема, НСМ, де зазначений спосіб включає введення ефективної проти вірусу кількості сполуки формули (І), як описано в даному описі, або сполуки з будь-якої підгрупи сполук формули (І), як описано в даному описі.

Також як лікарський засіб у комбінованій терапії можна використовувати комбінацію раніше відомої сполуки проти НСМУ, наприклад, такої як інтерферон-а (ІЕМ-0), пегильований інтерферон-са та/або рибавірин, та сполуки формули (І). Термін "комбінована терапія" відноситься до продукту, що містить обов'язково (а) сполуку формули (І), та (б) необов'язково іншу сполуку проти НСУ, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні інфекцій НСУ, зокрема, для лікування інфекцій НСУ.

Сполуки проти НСМ включають засоби, вибрані з інгібітору полімерази НСМ, інгібітору протеази НСУ, інгібітору іншої мішені в життєвому циклі НСМ, та імуномодулюючого засобу, противірусного засобу та їх сполучень.

Інгібітори полімерази НСМ включають, але не обмежуються, ММ283 (валопіцитабін), 2803, УТК-109, УТК-003,

НеМ-371, НСУ-086, НСМУ-796 та к-1479.

Інгібітори протеаз НСМ (інгібітори М52-М53 та інгібітори М53-М54А) включають, але не обмежуються, сполуки

МО 02/18369 (див., наприклад, стор. 273, рядки 9-22 та зі стор. 274, рядки 4 до стор. 276, рядок 11); ВІЇ М-2061,

УХх-950, (25-9132 (АСН-806), БСН-503034, та 5СН-6. Наступні засоби, які можна використовувати, являють собою засоби, описані в УМО 98/17679, УМО 00/056331 (Мепех); У/О 98/22496 (Воспе); УМО 99/07734, (Воепігіпдег

ІпдеІнеїт), УУО 2005/073216, УМО 2005073195 (Меаіїміг) та структурно подібні засоби.

Інгібітори інших мішеней у життєвому циклі НСМ, включають інгібітори хелікази М53; інгібітори металопротеїназ; інгібітори на основі антисмислових олігонуклеотидів, такі як І5І5-14803, АМІ-4065 та т.п.; віеМА, такі як ЗІКРІГЕХ-140-М та т.п.; кодуєма вектором коротка шпилькова РНК (5ПКМА); ДНКзими; НОСМ-специфічні рибозими, такі як гептазим, КРІ.13919 та т.п.; інгібітори проникнення, такі як Нерех-С, НиМах-Нер та т.п.; інгібітори альфа-глюкозидази, такі як целгосивір, ОТ-23 ІВ та т.п.; КРЕ-02003002; та ВІММ 401.

Імуномодулюючі засоби включають, але не обмежуються; природні та рекомбінантні сполуки ізоформ інтерферону, включаючи а-інтерферон, В-інтерферон, у-інтерферон, Фд-інтерферон та т.п., такі як Інтрон АФ,

Роферон-АФ, Канферон-АЗООт, Адваферонф, ІнфергенФ, ГумоферонФ, Суміферон МРФ, Альфаферонф), ІЄМ- бетаФф, Фероноф та т.п.; поліетиленгліколеві (пегильовані) похідні сполуки інтерферону, такі як РЕС інтерферон-а- 2а (Пегасис Ф)), РЕС інтерферон-а-25 (РЕС-інтронФ)), пегильований ІЕМ-а-соп1 та т.п.; препарати та похідні сполук інтерферону тривалої дії, такі як конденсований з альбуміном альбуферон а та т.п.; сполуки, що стимулюють синтез інтерферону в клітинах, такі як резиквімод та т.п.; інтерлейкіни; сполуки, що підсилюють розвиток реакції

Т-хелперів 1 типу, такі як 5СМ-07 та т.п.; агоністи ТОЇ І -подібного рецептора, такі як Сро-10101 (актилон), ісаторибін та т.п.; тимозин а-1; АМА-245; АМА-246; гістаміну дигідрохлорид; пропагерманій; тетрахлордекаоксид; ампліген; ІМР-321; КАМ-7000; антитіла, такі як сивасир, ХТІ/-6865 та т.п.; та профілактичні та терапевтичні вакцини, такі як ІпПпоМас С, НСМ ЕТЕ2/МЕЗ59 та т.п.

Інші противірусні засоби включають, але не обмежуються, рибавірин, амантадин, вірамідин, нитазоксанід; телбувідин; МОМ-205; тарибавірин; інгібітори зв'язування внутрішніх рибосом; вірусні інгібітори широкого спектра, такі як інгібітори ІМРОН (наприклад, сполуки у 5 5807876, 05 6498178, 05 6344465, 05 6054472, МО 97/40028,

МО 98/40381, УМО 00/56331, та мікофенолова кислота та її похідні, та включаючи, але не обмежуючись, МХ-950, меримеподиб (УХ-497), УХ-148, та/або УХ-944); або сполучення будь-яких із зазначених вище засобів.

Таким чином, для боротьби з інфекціями або лікування інфекцій НСМ, сполуки формули (І) можна спільно вводити, наприклад з інтерфероном-а (ІЄМ-а4), пегильованим інтерфероном-а та/або рибавірином, а також з лікарськими засобами на основі антитіл, націлених проти епітопів НСМУ, малих інтерферуючих РНК (5іЕМА), рибозимів, ДНКзимів, антисмислової РНК, низькомолекулярних антагоністів, наприклад, протеази М53, хелікази

М53З та полімерази М55В.

Таким чином, даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, як визначено вище, для виготовлення лікарського засобу, придатного для інгібування активності НСМ у ссавця, інфікованого вірусами НСУ, де зазначений лікарський засіб використовують у комбінованій терапії, де зазначена комбінована терапія переважно включає сполуку формули (І) та іншу інгібуючу НСМ сполуку, наприклад, (пегильований) ІЄМ-са та/або рибавірин.

В іншому аспекті забезпечені комбінації сполуки формули (І), як описано в даному описі, та сполуки проти

ВІЛ. Останні переважно являють собою інгібітори ВІЛ, що здійснюють позитивний ефект на метаболізм лікарського засобу та/або мають фармакокінетику, що підвищує біодоступність. Прикладом такого інгібітору ВІЛ є ритонавір.

Власне кажучи, даний винахід далі відноситься до комбінації, що містить (а) інгібітор протеази НСМ М5ЗЗМа формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль; та (б) ритонавір або його фармацевтично прийнятну сіль.

Сполука ритонавір та його фармацевтично прийнятні солі та способи їх одержання описані у УУО 94/14436.

Для переважних дозованих форм ритонавіра, див. О5 6037157, та документи, процитовані в ньому: 05 5484801, 05 08/402690, та УМО 95/07696 та УУО 95/09614. Ритонавір має наступну формулу: ятХ нс. сн, 4 о І о; ре: ря АХ й К пкт жк Не ро се МИ Ше ьо жо тах і ши ни ни Її Кк й у сн, бо он 8В-и / ра ну й»

СН. лий

У наступному варіанті здійснення комбінація, що містить (а) інгібітор протеази НСМ М53/4а формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль; та (Б) ритонавір або його фармацевтично прийнятну сіль; крім того містить додаткову сполуку проти НСУ, вибрану зі сполук, як описано в даному описі.

В одному варіанті здійснення даного винаходу забезпечений спосіб одержання комбінації, як описано в даному описі, що включає стадію об'єднання інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі, та ритонавіра або його фармацевтично прийнятної солі. Альтернативний варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу, де комбінація містить один або декілька додаткових засобів, як описано в даному описі.

Комбінації за даним винаходом можна використовувати як лікарські засоби. Зазначене застосування як лікарського засобу або спосіб лікування включають системне введення інфікованим НСМ суб'єктам кількості, ефективної для боротьби зі станами, обумовленими НСМ та іншими патогеними флавівірусами та пестивірусами.

Таким чином, комбінації за даним винаходом можна використовувати для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування, профілактики інфекції або для боротьби з інфекцією або захворюванням, обумовленим інфекцією НСУ, у ссавця, зокрема, для лікування станів, обумовлених НСМ та іншими патогенними флавівірусами та пестивірусами.

В одному варіанті здійснення даного винаходу забезпечена фармацевтична композиція, що містить комбінацію відповідно до будь-якого одного з варіантів здійснення, описаних у даному описі, та фармацевтично прийнятний ексципієнт. Зокрема, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить (а) терапевтично ефективну кількість інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі, (б) терапевтично ефективну кількість ритонавіра або його фармацевтично прийнятної солі, та (с) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Необов'язково, фармацевтична композиція крім того містить додатковий засіб, вибраний з інгібітору полімерази НСМУ, інгібітору протеази НСМ, інгібітору іншої мішені в життєвому циклі

НОМ, та імуномодулюючого засобу, противірусного засобу, та їх комбінацій.

Композиції можна виготовляти в придатних фармацевтичних дозованих формах, таких як дозовані форми, описані вище. Кожен активний інгредієнт можна виготовляти та препарати можна спільно вводити або може бути наданий один препарат, що містить обидва інгредієнти та, якщо бажано, додаткові активні інгредієнти.

Як використовують у даному описі, мається на увазі, що термін "композиція" включає продукт, що містить зазначені інгредієнти, а також будь-який продукт, який виникає, прямо або опосередковано, з комбінації зазначених інгредієнтів.

В одному варіанті здійснення комбінації, представлені в даному описі, також можна виготовляти як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні ВІЛ. У такому випадку, сполуку загальної формули (І) або будь-яку її підгрупу, виготовляють у вигляді фармацевтичної композиції, що містить інші фармацевтично прийнятні ексципієнти, та ритонавір виготовляють окремо у фармацевтичній композиції, що містить інші фармацевтично прийнятні ексципієнти. Зручно, щоб ці дві окремі фармацевтичні композиції могли бути частинами набору для одночасного, окремого або послідовного застосування.

Таким чином, окремі компоненти комбінації за даним винаходом можна вводити окремо в різний час протягом курсу терапії або одночасно у формах розділеної або єдиної комбінації. Таким чином, варто розуміти, що даний винахід відноситься до всіх таких схем одночасного або почергового лікування, та термін "введення" варто інтерпретувати відповідним чином. У переважному варіанті здійснення, розділені дозовані форми вводять приблизно в один час.

В одному варіанті здійснення, комбінація за даним винаходом містить кількість ритонавіру, або його фармацевтично прийнятної солі, що є достатньою для клінічного підвищення біодоступності інгібітору протеази

НОМ М53/4а формули (І) у порівнянні з біодоступністю, коли зазначений інгібітор протеази НСМ М53/4а формули (І) вводять окремо.

В іншому варіанті здійснення, комбінація за даним винаходом містить кількість ритонавіра, або його фармацевтично прийнятної солі, що є достатньою для підвищення щонайменше однієї фармакокінетичної перемінної інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І), вибраної з 1172, Стіп, Стах, Свв, ЛОС через 12 годин, або

АЦС через 24 години, у порівнянні із зазначеною щонайменше однієї фармакокінетичною перемінною, коли інгібітор протеази НСМ М53/4а формули (І) вводять окремо.

Наступний варіант здійснення відноситься до способу підвищення біодоступності інгібітору протеази НСМ

М53/4а, що включає введення індивідуму, що потребує такого підвищення, комбінації, як визначено в даному описі, що містить терапевтично ефективну кількість кожного компонента зазначеної комбінації.

У наступному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до застосування ритонавіра або його фармацевтично прийнятної солі, як засобу для поліпшення щонайменше однієї фармакокінетичної перемінної інгібітору протеази НСМ М5З3/4а формули (І), вибраної з ї1/2, Стіп, Стах; Свв, ЛОС через 12 годин, або АОС через 24 годин; за умови, що зазначене застосування не проводять в організмі людини або тварини.

Як використовують у даному описі, термін "індивід" відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.

Біодоступність визначають як частку введеної дози, що досягла системного кровотоку, ї//»2 являє собою період напіввиведення або час, необхідний для зниження концентрації в плазмі до половини її вихідного значення. Сз5 являє собою рівноважну концентрацію, тобто концентрацію, при якій швидкість введення лікарського засобу дорівнює швидкості виведення. Сті визначають як найменшу (мінімальну) концентрацію, виміряну в ході інтервалу при дозуванні. Стах являє собою найбільшу (максимальну) концентрацію, виміряну в ході інтервалу при дозуванні. АОС визначають як площу під кривою "концентрація в плазму-час" за визначений період часу.

Комбінації за даним винаходом можна вводити людині в діапазоні доз, конкретному для кожного компонента, представленого в таких комбінаціях. Компоненти, що знаходяться в зазначених комбінаціях можна вводити спільно або окремо. Інгібітори протеази М5З3З/4а формули (І) або будь-яка їх підгрупа, та ритонавір або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, можуть мати рівні дозувань порядка від 0,02 до 5,0 грам на добу.

Коли інгібітор протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавір вводять у комбінації, придатне масове співвідношення інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавіра знаходиться в діапазоні від приблизно 40:1 до приблизно 1:15, або від приблизно 30:1 до приблизно 1:15, або від приблизно 15:1 до приблизно 1:15, як правило, від приблизно 10:1 до приблизно 1:10, та більш конкретно від приблизно 8:1 до приблизно 1:8. Також придатними є масові співвідношення інгібіторів протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавіра, що знаходяться в діапазоні від приблизно 6:1 до приблизно 1:6, або від приблизно 4:1 до приблизно 1:4, або від приблизно 3:1 до приблизно 1:3, або від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, або від приблизно 1,5:1 до приблизно 1:1,5. В одному аспекті кількість інгібіторів протеази НСМ М53/4а формули (І) за масою є рівним або перевищує кількість ритонавіра, де придатне масове співвідношення інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавіра знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 15:1, як правило, від приблизно 1:1 до приблизно 1071, та, більш конкретно, від приблизно 1:1 до приблизно 8:11. Також є придатними масові співвідношення інгібітору протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавіра, що знаходяться в діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 6:1, або від приблизно 1:11 до приблизно 5:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 4:1, або від приблизно 3:2 до приблизно 3:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 2:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 1,5:1.

Як використовують у даному описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає, що кількість активної сполуки або компонента або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну реакцію, що включає полегшення симптомів захворювання, що підлягає лікуванню, у тканині, системі, у тварини або людини, яку шукає дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист, в розкритті даного винаходу. Оскільки даний винахід відноситься до комбінацій, що містять два або більше засоби, "терапевтично ефективна кількість" являє собою таку кількість засобів, узятих разом, щоб об'єднаний ефект викликав необхідну біологічну або медичну реакцію. Наприклад, терапевтично ефективна кількість композиції, що містить (а) сполуку формули (І) та (Б) ритонавір, являє собою кількість сполуки формули (І) та кількість ритонавіра, що, взяті разом, мають об'єднаний ефект, що є терапевтично ефективним.

Як правило, мають на увазі, що противірусна ефективна добова кількість може складати від 0,01 мг/кг до 500 мг/кг маси тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла. Може бути придатним введення необхідної дози у вигляді однієї, двох, трьох, чотирьох або більше субдоз через відповідні інтервали протягом доби.

Зазначені субдози можна виготовляти у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, що містять від 1 до 1000 мг, та зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну дозовану форму.

Точне дозування та частота введення залежать від конкретної сполуки формули (І), що використовують, конкретного стану, що підлягає лікуванню, важкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси, статі, виразності порушення та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських засобів, що може приймати індивід, як добре відомо фахівцям у даній галузі. Більш того, очевидно, що зазначена ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена в залежності від реакції суб'єкта, що піддається лікуванню, та/або в залежності від оцінки лікаря, що призначає сполуки за даним винаходом. Ефективні діапазони добової кількості, зазначені в даному описі вище, таким чином, є тільки рекомендаціями.

Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітор протеази НСМ М53/4а формули (І) та ритонавір можна спільно вводити один або два рази на добу, переважно перорально, де кількість сполук формули (І) на дозу складає від приблизно 1 до приблизно 2500 мг, та кількість ритонавіра на дозу складає від 1 до приблизно 2500 мг. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового спільного введення складають від приблизно 50 до приблизно 1500 мг сполуки формули (І) та від приблизно 50 до приблизно 1500 мг ритонавіра. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового спільного введення складають від приблизно 100 до приблизно 1000 мг сполуки формули (І) та від приблизно 100 до приблизно 800 мг ритонавіра. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового введення складають від приблизно 150 до приблизно 800 мг сполуки формули (І) та від приблизно 100 до приблизно 600 мг ритонавіра. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового спільного введення складають від приблизно 200 до приблизно 600 мг сполуки формули (І) та від приблизно 100 до приблизно 400 мг ритонавіра. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового спільного введення складають від приблизно 200 до приблизно 600 мг сполуки формули (І) та від приблизно 20 до приблизно 300 мг ритонавіра. В іншому варіанті здійснення, кількості на дозу для однократного або дворазового добового спільного введення складають від приблизно 100 до приблизно 400 мг сполуки формули (І) та від приблизно 40 до приблизно 100 мг ритонавіра.

Ілюстративні комбінації сполуки формули (І) (мг )/ритонавір (мг) для однократного або дворазового добового дозування включають 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300100, 350100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/8000, 1200/6800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 та 1200/1200. Інші ілюстративні комбінації сполуки формули (І) (мгуритонавір (мг) для однократного або дворазового добового дозування включають 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 та 200/50.

В одному варіанті здійснення даного винаходу передбачено виріб, що містить композицію, ефективну для лікування інфекцій НСМ або для інгібування протеази М5З НСУ; та пакувальний матеріал, що містить етикетку, на якій зазначено, що композицію можна використовувати для лікування інфекції вірусом гепатиту С; де композиція містить сполуку формули (І) або будь-яку її підгрупу, або комбінацію, як описано в даному описі.

Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до набору або контейнера, що містить сполуку формули (І) або будь-яку її підгрупу, або комбінацію відповідно до даного винаходу, що містить інгібітор протеази

НОМ М53/4а формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль та ритонавір або його фармацевтично прийнятну сіль, у кількості, ефективній для застосування як стандарт або реагенту в тесті або аналізі для визначення здатності потенційних лікарських засобів інгібувати протеазу НСМ М53/4а, ріст НСУ, або обидва. Цей аспект даного винаходу може бути застосований у фармацевтичних дослідницьких програмах.

Сполуки та комбінації за даним винаходом можна використовувати у високопродуктивних способах аналізу мішені, таких як способи визначення ефективності зазначеної комбінації для лікування НСУ.

Приклади

Представлені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, а не для його обмеження.

Приклад 1: Одержання представлених проміжних продуктів.

Синтез 4-гідрокси-7-метокси-8-метил-2-(тіазил-2-іл)хіноліну (4).

Стадія А рух в де зеди я ад

Розчин ВСіІз (1,0 М у СНе2Сі»,194 мл) по краплях за допомогою канюлі додають протягом 20 хвилин в атмосфері аргону до розчину З-метокси-2-метиланіліну (25,4 г, 185 ммоль) у ксилолі (300 мл). Температуру при додаванні підтримують в інтервалі від 0 "С до 10 "С. Потім суміш витримують протягом додаткових 30 хвилин при 0 "С, після чого до суміші в атмосфері аргону по краплях додають ацетонітрил (12,6 мл, 241 ммоль). Суміш витримують протягом 30 хвилин при 0 "С, отриману суспензію переносять у крапельну лійку та розбавляють

СНесі» (40 мл). Суміш додають в атмосфері аргону протягом 20 хвилин до суспензії АїСіз (25,9 г, 194 ммоль) у

СНесі» (40 мл). Отриману суспензію оранжевого кольору в атмосфері азоту нагрівають на масляній бані до 70 С та витримують при даній температурі протягом 12 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, та додають крижану воду та СНоСі». Отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 6 годин та потім охолоджують до кімнатної температури. Через 12 годин суміш охолоджують до 0 "С та значення рН доводять до З за допомогою 6 М Маон. Розчин екстрагують СНеСі», промивають послідовно водою, 1 М Маон та сольовим розчином. Органічний шар сушать (Маг25О4), фільтрують та концентрують у вакуумі.

Залишок розтирають при кімнатній температурі в дізопропіловому ефірі (50 мл) протягом 0,5 години. Потім, суспензію охолоджують до 0 "С, фільтрують та промивають невеликою кількістю діззопропілового ефіру та сушать у високому вакуумі, одержуючи 15,4 г (46 95) бажаного продукту 2: т/2 - 180 (МАН)».

Стадія В ме 1 ! Щ | бритв що 20 ово МН

ШК) КІ

До розчину 2 (200 мг, 1,12 ммоль) у СНоСі» (10 мл) та сухому ОМЕ (1 мл) при перемішуванні додають ЕОСІ (257 мг, 1,34 ммоль) та НОАЇ (152 мг, 1,12 ммоль). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Потім реакційну суміш розділяють між СНеоСіг та 1 М МансСоОз. Органічний шар промивають послідовно 1 М МНАСІ та водою, сушать (Маг2504) та випарюють. Очищенням флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОЕБУгептан, від 10:90 до 50:50) одержували 62 мг (19 95) бажаного продукту: т/2 - 291 (МАН).

Стадія С с ради чи жи и ту т ; | | о з а 4 Он

До суспензії ацетофенону З (62 мг, 0,213 ммоль) у ІЇВІОН (5 мл) додають ІВОК (50 мг, 0,448 ммоль).

Отриману суміш перемішують при 80 "С протягом ночі, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють АсСОЕЇ, підкисляють КНОО. та промивають послідовно водою та сольовим розчином.

Органічний шар сушать (Маг25О4) та випарюють, одержуючи 43 мг (74 95) цільового продукту у вигляді білого порошку: т/2 - 273 (МАН).

Синтез (геко-5-енілууметил)аміну (21)

З та в ож - З о нн НН В Ме -н-- дж І н оо: 2

Стадія А

Гідрид натрію (1,05 екв.) при 0 "С повільно додають до розчину М-метилтрифторацетаміду (25 г) у ОМЕ (140 мл). Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім до суміші по краплях додають розчин бромгексену (32,1 г) у ОМЕ (25 мл), суміш нагрівають до 70 "С та витримують при даній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у воду (200 мл) та екстрагують ефіром (4 х 50 мл), сушать (Мо95О4), фільтрують та випарюють, одержуючи 35 г бажаного продукту 20 у вигляді масла жовтого кольору, що використовують на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія В

Розчин гідроксиду натрію (187,7 г) у воді (130 мл) по краплях додають до розчину 20 (35 г) у метанолі (200 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім реакційну суміш виливають у воду (100 мл) та екстрагують ефіром (4 х 50 мл), сушать (Мд5О»4), фільтрують та ефір відганяють при атмосферному тиску. Отримане масло очищають перегонкою у вакуумі (тиск 13 мм На, 50 С), одержуючи 7,4 г (34 9б) зазначеного в заголовку продукту 21 у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (СОС): б 5,8 (м, 1Н), 5 (ддд, у - 17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 2,5 (т, У 2 7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с,

ЗН), 2,08 (кв., У - 7,0 Гц, 2Н), 1,4 (м, 4Н), 1,3 (уш. с, 1Н).

Приклад 2: Одержання /17-|/-метокси-8-метил-2-(тіазил-2-іл)хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (29)

Стадія А

НМ т д-- Гоаю тт ач; Ко

НАУ; ФОо--- т ай ко й Ем о м ен 23 х я он

До суміші НАТИ (1,34 г, 3,52 ммоль) та М-метилгекс-5-еніламіну (435 мг, 3,84 ммоль) у ОМЕ (3 мл) при 0" додають 3-оксо-2-оксабіцикло(2.2.1|гептан-5-карбонову кислоту 22 (500 мг, 3,2 ммоль) у 4 мл ОМЕ з наступним додаванням ОІРЕА. Суміш перемішують спочатку протягом 40 хвилин при 0 "С, потім при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після цього розчинник випарюють, залишок розчиняють у Е(ОАс (70 мл) та промивають насиченим розчином Мансо»з (10 мл). Водний шар екстрагують ЕІЮАс (2 х 25 мл). Органічні шари поєднують, промивають насиченим Мас! (20 мл), сушать (Маг25О4) та випарюють. Очищенням флеш-хроматографією (ЕОАс/петролейний ефір, 2:1) одержують 550 мг (68 95) бажаного продукту 23 у вигляді безбарвного масла: т/ - 252 (МАН).

Стадія В ре ! ето ок

Розчин СОН (105 мг у 4 мл води) додають при 0"С до лактонаміду 23. Через 1 годину конверсія завершується (згідно ВЕРХ). Суміш підкисляють до рН 2-3 за допомогою 1 М НОСІЇ, екстрагують АСОЕЇ, сушать (Мо9504), випарюють, кілька разів випарюють разом з толуолом та сушать у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи 520 мг (88 95) бажаного продукту 24: т/2 - 270 (МАН).

Стадія С

Й св НОЇ ян НК соові ря ї ХУ роя ї Г р; пКкя 25 м Ї Я шок пон ИН о

СВ йон щих дин м ЕІ | ше о Гу «ков

Що Я шеще

Гідрохлорид етилового ефіру 1-(аміно)-2-(вініл)уциклопропанкарбонової кислоти 25 (4,92 г, 31,7 ммоль) та

НАТИ (12,6 г, 33,2 ммоль) додають до 24 (8,14 г, 30,2 ммоль). Суміш охолоджують на крижаній бані в атмосфері аргону та потім послідовно додають ОМЕ (100 мл) та ОІРЕА (12,5 мл, 11,5 ммоль). Суміш витримують протягом хвилин при 0 "С, потім перемішують при кімнатній температурі протягом додаткових З годин. Після цього реакційну суміш розділяють між ЕІОАс та водою, промивають послідовно 0,5 М НС (20 мл) та насиченим Масі (2 х 20 мл) та сушать (Ма»25О5х). Очищенням флеш-хроматографією (АСОБУСН»Сіг/петролейний ефір, 1:1:1) одержують 7,41 г (60 95) бажаного продукту 26 у вигляді безбарвного масла: т/7 - 407 (МАН)».

Стадія О : Ся он шк ій Би Б : пі : до шин зате о ст 4 он ше зи 9 в рові ун ою яв соов

ПІАО (218 мкл, 1,11 ммоль) при -20 "С в атмосфері азоту додають до розчину 26 (300 мг, 0,738 ммоль), хіноліну 4 (420 мг, 1,03 ммоль) та трифенілфосфіну (271 мг, 1,03 ммоль) у сухому ТНЕ (15 мл). Потім реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Через 1,5 години розчинник випарюють та неочищений продукт очищають колоночною флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: петролейний ефір/СНеоСіг/ефір, від 3:1,5:0,5 до 1:11), одержуючи бажаний продукт 27: т/2 - 661 (МАН).

Стадія Е -х і як і й й 5 шим ре мон на а й Я

Г і я ож ей й в і я,

Н й М ній рай в. Х й ті ту Н

І 7 ці 5 и осо

З ме Ко пит З Ще і і МЕ Бий снечк З А ек и г рон у ол 21 А Я 28 Шия

Розчин 27 (200 мг, 0,30 ммоль) та каталізатор Ховейда-Грабса 1-го покоління (18 мг, 0,030 ммоль) у сухому та дегазованому 1,2-дихлоретані (300 мл) нагрівають до 70 "С в атмосфері азоту та витримують суміш при даній температурі протягом 12 годин. Потім розчинник випарюють та залишок очищають хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/СНеСІ»/ЕБО; 3:1:1), одержуючи бажаний продукт 28: т/7 - 633 (МАН).

Стадія Е ме ! ке,

Ще СА ЯК ре о) в о; о ог шо 2. мово у Ш-86868636363Ш3Н «М. 7 Ше й

Ще ун ЩЕ у я о досоов -9 в Зсоон " ть кох в Сент 29 ще

Розчин ГіІОН (327 мг/г) У воді (З мл) при перемішуванні додають до розчину 28 (150 мг, 0,237 ммоль) у ТНЕ (15 мл) та МеонН (10 мл). Через 48 годин розчинник випарюють та залишок розділяють між водою та ефіром. Водний шар підкисляють (рН - 3) та екстрагують АСОЕЇ, сушать (Мд5Оз4) та випарюють. Залишок кристалізують з ефіру, одержуючи бажану сполуку 29: т/2 - 605 (МАН).

Приклад 3: одержання М-(17-(7-метокси-8-метил-2-(тіазил-2-іл)хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.056Іоктадец-7-ен-4-карбоніл(іциклопропіл)сульфонаміду (30) ще - В зи г Кз Я я вка я

Р о

Ме ї не - і г ще о соон В Ууноо

ЖК о Ж, о, 29 днях Х -- НИ ! 30 Ши

Суміш 29 (85 мг, 0,14 ммоль) та СОЇ (47 мг, 0,29 ммоль) у сухому ТНЕ (7 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. РХМС аналіз показує один пік проміжного продукту (КТ - 5,37). Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та до суміші додають циклопропілсульфонамід (52 мг, 0,43 ммоль). Потім додають ОВО (50 мкл, 0,33 ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, та потім при 55 С протягом 24 годин. Розчинник випарюють та залишок розділяють між АсСОЕЇ та подкисленою водою (рН о - 3). Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією (АСОЕБУСН»Сіг/петролейний ефір, 1:1:1). Залишок кристалізують у ЕС26О, фільтрують, одержуючи бажаний продукт, забруднений циклопропілоульфонамідом. Продукт розтирають у З мл води, фільтрують, промивають водою та сушать протягом ночі у високому вакуумі, одержуючи цільову сполуку 30 у вигляді білого порошку: т/2 - 708 (МАН).

Приклад 4: одержання 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.025|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (46)

Синтез 4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (36)

Стадія 1: синтез М-(трет-бутилоксикарбоніл)-3-метокси-2-метиланіліну (32)

Со Е ;

Ме . Ж. обои б і нн: НИ Ох ве й г

З 32

До суспензії З-метокси-2-метилбензойної кислоти (45,6 г, 274 ммоль) у сухому толуолі (800 мл) додають триетиламін (42,4 мл, 302 ммоль). Одержують прозорий розчин. Потім до суміші повільно додають дрра (65,4 мл, 302 ммоль) у толуолі (100 мл). Суміш витримують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім послідовно витримують при 50 "С протягом 0,5 години, при 70 "С протягом 0,5 години та при 100 "С протягом 1 години. До отриманого розчину при 100 "С додають І1-ВиОН (30,5 г, 411 ммоль) у толуолі (40 мл) та отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури, потім промивають послідовно водою, 0,5 М НОЇ, 0,5 М Маон та сольовим розчином, сушать (Маг50О54) та випарюють, одержуючи 67 г бажаного продукту: т/2 - 237 (М).

Стадія 2: синтез З-метокси-2-метиланіліну (33)

У ка; ги ване к І шк ч-- МН, 1 0 ше 33 з

До розчину М-(трет-бутилоксикарбоніл)-3-метокси-2-метиланіліну в дихлорметані (500 мл) додають ТРА (40,7 мл, 548 ммоль). Суміш витримують протягом 2 годин при кімнатній температурі, після чого додають ТЕА (40,7 мл, 548 ммоль) та отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі компоненти випарюють. Залишок розтирають з толуолом (100 мл) та діїззопропіловим ефіром (250 мл), відфільтровують та промивають дізопропіловим ефіром (100 мл), одержуючи 56,3 г зазначеного в заголовку продукту у вигляді ТЕА- солі: т/2 -138 (М--Н)". ТЕА-сіль перетворюють на вільний анілін обробкою Мансоз.

Стадія 3: синтез (2-аміно-4-метокси-3-метилфеніл)(метил)кетону (34)

Ка ; «МН, 2 не НЬ з ше К

За Кк": ШО

Розчин ВсСіз (1,0 М, 200 мл, 200 ммоль) у СНе2Сі» повільно додають в атмосфері азоту до розчину 3-метокси-2- метиланіліну (26,0 г, 190 ммоль) у ксилолі (400 мл). Температуру при додаванні підтримують нижче 10 "с.

Реакційну суміш перемішують при 5 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші при 5 "С додають сухий ацетонітрил (13 мл, 246 ммоль). Суміш витримують протягом 0,5 години при 5 "С, потім переносять у крапельну лійку та повільно додають при 5 "С до суспензії АІСіз (26,7 г, 200 ммоль) у СНеоСі» (150 мл). Суміш витримують протягом 45 хвилин при 5 "С, потім нагрівають до 70 "С в атмосфері азоту. Після випарювання СНоСі» температура реакційної суміші знижується до 65 "С. Суміш витримують протягом 12 годин при 65 "С, потім охолоджують до 0"с, виливають на лід (300 г), повільно нагрівають до температури кипіння та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Суміш витримують протягом 2 днів при кімнатній температурі, після чого додають 6 М маон (50 мл). Значення рН отриманого розчину дорівнює 2-3. Ксилоловий шар декантують. Органічний шар екстрагують

СНесі». Ксилоловий та СНоСі» шари поєднують, промивають послідовно водою, 1 М Маон та сольовим розчином, сушать (Маг25О04) та випарюють. Залишок розтирають у діїзопропіловому ефірі при 0 "С, відфільтровують та промивають діїзопропіловим ефіром, одержуючи 13,6 г (40 95) зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: т/72 - 180 (МАН).

Стадія 4: синтез 2-|(4-ізопропілтіазил-2-ілу(оксо)метиліаміно|-4-метокси-3'і--метилацетофенону (35) х

Жнля з х 13 г і й- : я шк ня ЗИ у З и зо 3590

Розчин (2-аміно-4-метокси-3-метилфеніл)(метил)кетону (18,6 г, 104 ммоль) у діоксані (50 мл) додають в атмосфері азоту до суспензії 4-ізопропілтіазил-2-карбонілхлориду в діоксані (250 мл). Суміш витримують протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім концентрують насухо. Після цього залишок розділяють між водним розчином МанНнсСОз та АСОЕЇ, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Маг5О4) та випарюють. Залишок розтирають у діїзопропіловому ефірі, відфільтровують та промивають дізопропіловим ефіром, одержуючи 30,8 г (90 95) зазначеного в заголовку продукту 35.

Стадія 5: синтез 4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (36) х чи ре ой і: я ї Кей й З я «МН І и, ця з5 о зв он трет-Бутоксид калію (21,8 г, 195 ммоль) додають до суспензії 2'-|(4-ізо-пропілтіазил-2-іл)(оксо)метиліаміно|-4"- метокси-3'-метилацетофенону (35, 30,8 г, 92,7 ммоль) у трет-бутанолі. Отриману реакційну суміш нагрівають до 100 "С та витримують при даній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють ефіром (100 мл). Осад відфільтровують та промивають ЕС2О, одержуючи порошок (фракція А). Матковий розчин концентрують у вакуумі, розтирають в ефірі, відфільтровують та промивають ефіром, одержуючи порошок (фракція 2). Фракції 1 та 2 змішують та переносять у воду (250 мл). Значення рн отриманого розчину доводять до 6-7 (контроль за допомогою рН-папірця) за допомогою 1 М НОСІ. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать. Потім твердий продукт розтирають у діізопропіловому ефірі, відфільтровують та сушать, одержуючи 26 г (88 95) зазначеного в заголовку продукту 3б у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору: т/2 - З15(М-А-Н).

Синтез (геко-5-енілууметил)аміну (38)

о СЕ. вс ще Ж Ве дит Хром тт ти 7 З м чи я що мн

Куй ! ЗЕ

Стадія А:

Гідрид натрію (1,05 екв.) повільно при 0 "С додають до розчину М-метилтрифторацетаміду (25 г) у ОМЕ (140 мл). Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім до суміші по краплях додають розчин бромгексену (32,1 г) у ОМЕ (25 мл), отриману суміш нагрівають до 70 "С та витримують при даній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у воду (200 мл) та екстрагують ефіром (4 х мл), сушать (Ма5О»4), фільтрують та випарюють, одержуючи 35 г бажаного продукту 37 у вигляді масла жовтого кольору, що використовують на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія В:

Розчин гідроксиду натрію (187,7 г) у воді (130 мл) по краплях додають до розчину 37 (35 г) у метанолі (200 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім, реакційну суміш виливають у воду (100 мл) та екстрагують ефіром (4 х 50 мл), сушать (Мд5О»4), фільтрують та ефір відганяють при атмосферному тиску. Отримане масло очищають перегонкою у вакуумі (тиск 13 мм На, 5072), одержуючи 7,4 г (34 Об) зазначеного в заголовку продукту 38 у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (СОС): б 5,8 (м, 1Н), 5 (ддд, у - 17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 2,5 (т, у 2 7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с,

ЗН), 2,08 (кв., У - 7,0 Гц, 2Н), 1,4(м,4Н), 1,3 (уш. с, 1Н).

Одержання 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.056Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (46)

Стадія А ше г

Бе зву оту о а нн п пор ян в сь о за сн в Ї ве вся 3-Оксо-2-оксабіцикло|2.2.1|гептан-5-карбонову кислоту 39 (500 мг, 3,2 ммоль) у 4 мл ОМЕ додають при 0 "С до НАТИ (1,34 г, 3,52 ммоль) та М-метилгекс-5-еніламіну (435 мг, 3,84 ммоль) у ОМЕ (3 мл) з наступним додаванням ОІРЕА. Суміш перемішують протягом 40 хвилин при 0 "С, потім при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після цього розчинник випарюють, залишок розчиняють у ЕОАс (70 мл) та промивають насиченим

Мансоз (10 мл). Водний шар екстрагують ЕАс (2 х 25 мл). Органічні фази поєднують, промивають насиченим масі (20 мл), сушать (Маг5О4) та випарюють. Очищенням залишку флеш-хроматографією (ЕоАс/петролейний ефір, 2:11) одержують 550 мг (68 95) бажаного продукту 40 у вигляді безбарвного масла: т/2 - 252 (М.АН)».

Стадія В ; чин од

Розчин ІОН (105 мг у 4 мл води) додають при 0 "С до лактонаміду 40. Через 1 годину реакція завершується (згідно ВЕРХ). Суміш підкисляють до рН 2-3 за допомогою 1 М НОСІЇ, екстрагують АСОБЕЇ, сушать (Мд5Оз), випарюють, кілька разів випарюють разом з толуолом та сушать у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи 520 мг (88 95) бажаного продукту 41: т/72 - 270 (МАН).

Стадія С

НС ння А ШЕ: ГГ й яко М й

Є г їси пиття М си и

Со вих сок я м. я Ов «М бок

Гідрохлорид етилового ефіру 1-(аміно)-2-(вініл)уциклопропанкарбонової кислоти 42 (4,92 г, 31,7 ммоль) та

НАТИ (12,6 г, 33,2 ммоль) додають до 41 (8,14 г, 30,2 ммоль). Суміш охолоджують на крижаній бані в атмосфері аргону, потім послідовно до суміші додають ОМЕ (100 мл) та ОІРЕА (12,5 мл, 11,5 ммоль). Суміш витримують протягом 30 хвилин при 0 "С, потім перемішують при кімнатній температурі протягом додаткових З годин. Після цього реакційну суміш розділяють між Е(ОАс та водою, промивають послідовно 0,5 М НОСІ (20 мл) та насиченим

Масі (2 х 20 мл), та сушать (Маг2504). Очищенням флеш-хроматографією (АСОЕБУСН»гСіг/петролейний ефір, 1:1:1) одержують 7,41 г (60 95) бажаного продукту 43 у вигляді безбарвного масла: т/7 - 407 (МАН)».

Стадія О м т ЩІ за ня ори 7, Я шо ' -ї це и у і ін Й Н й щі ск ц з ов зе і г У

Х А я - Кай

Є ж- о в Дессов ті н 44 ч лак З ою - ва Ба ї

ПІАО (1,02 мл, 5,17 ммоль) при -15 "С в атмосфері азоту додають до розчину 43 (1,5 г, 3,69 ммоль), хіноліну 36 (1,39 г, 4,43 ммоль) та трифенілфосфіну (1,26 г, 4,80 ммоль) у сухому ТНЕ (40 мл). Суміш витримують протягом 4,5 годин при -15 "С, потім розділяють між крижаною водою та АсСОЕЇї, сушать (Маг2504) та випарюють.

Неочищений продукт очищають колоночной флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: петролейний

АсОБУСНЕеСІ», від 1:9 до 2:8), одержуючи 1,45 г (56 95) бажаного продукту 44: т/2 - 703 (МАН).

Стадія Е уся З ч- і і ях У пив А лев, 0. орав

Го Ей ї я що і ї

Р 2

Сум Г ун же Од уосов --А дксосв с: ПИ ау ко Ша

Розчин 44 (1,07 г, 1,524 ммоль) та каталізатора Ховейда-Грабса 1-го покоління (33 мг, 0,03 екв.) у сухому та дегазованому 1,2-дихлоретані (9300 мл) нагрівають до 75 "С в атмосфері азоту та витримують у зазначених умовах протягом 12 годин. Потім розчинник випарюють та залишок очищають хроматографією на силікагелі (25 90

ЕЮОАс у СНеосСі2). Одержують 620 мг (60 95) чистого макроциклу 45, т/2 - 674 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІЗз):1,18 - 1,39 (м, 12Н), 1,59 (м, 1Н), 1,70 - 2,08 (м, 5Н), 2,28 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,83 (м, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 3,19 (септ., У - 6,7 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,09 (м, 2Н), 4,65 (тд, У -4 Гц, 14 Гц, 1Н), 5,19 (дд, У) - 4 Гц, 10 Гц, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 5,65 (тд, У -4 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,46 (д, У - 9 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-9 Гц, 1Н).

Стадія Е ! ну : ж соми в оби в г; о шия ши ше о М соон --8 о Х сон

До розчину складного ефіру 45 (620 мг, 0,920 ммоль) у ТНЕ (30 мл) та Меон (20 мл) при перемішуванні додають розчин гідроксиду літію (1,65 г, 38,53 ммоль) у воді (15 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі, потім гасять насиченим розчином МНАСІ, концентрують при зниженому тиску, підкисляють до рН З за допомогою 1 М НОСІ, екстрагують СНоСіг, сушать (Мда5О»4) та випарюють, одержуючи 560 мг (88 9о) карбонової кислоти 46. т/2 - 647 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІв8):1,11 - 1,40 (м, 8Н), 1,42 - 1,57 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,88 - 2,00 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,81 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 3,19 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,56 (дт, ) - 4 Гц, 12 Гц, 1Н), 5,23 (м, 2Н), 5,66 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,22 (д, У - 10 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н),

8,00 (д, У - 10 Гц, 1Н),

Стадія о к- х ; нок ше Ї

А я ши ни Ві О.А им

ШИНИ ще ши ель ож о роя - і

М щ- , М. по, : --В Точна б о У жееон Ока

Еш о чв К Шо ак Х у

Ше Ши

Розчин 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти 46 (138,3 мг, 0,214 ммоль), отриманої відповідно до методики, описаної вище, та карбонілдіімідазолу (96,9 мг, 0,598 ммоль) у сухому ТНЕ (5 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску. Залишок розділяють між ЕТОАс та 1 М НОСІ, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Маг25О4) та випарюють. Потім твердий залишок розтирають у і-Рг-ефірі, одержуючи 46' у вигляді білого порошку: т/2 - 629 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІЗз):0,99 - 1,00 (м, 1Н), 1,20 - 1,35 (м, 2Н), 1,39 (й, 9- 6,9 Гц, 6Н), 1,55 - 1,7 (м, 1Н), 1,9-2 (м, 2Н), 2,15 - 2,25 (м, 2Н), 2,3 - 2,60 (м, АН), 2,68 (с, ЗН), 2,71 - 2,82 (м, 1Н), 2,82 -2,9 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 3,1 - 3,2 (м, 1Н), 3,4 - 3,5 (м, 1Н), 3,65 - 3,71 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 4,28 - 4,4 (м, 1Н), 5,32 - 5,46 (м, 2Н), 5,85 - 5,95 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,22 (д,9-9,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,09 (д, 2-92 Гц, 1Н).

Приклад 5: Одержання М-|17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніл|циклопропіл)сульфонаміду (47)

У- У-

І - що Й мк

Як зр шкі» - т ка

М яжий М вся 9 о

СД ен о

Не ї 7 аю

ЩІ |! у 2 9 о а 5 реє о м ко йди ч а й. КН поки, ГФ) х ме ХЕ 46 ча Шк ях Ач

Ше "ей

Розчин 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти 46 (560 мг, 0,867 ммоль), отриманої відповідно до методики прикладу 4, та карбонілдіїмідазолу (308 мг, 1,90 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та до суміші додають циклопропілсульфонамід (400 мг, 3,301 ммоль) та ОВИ (286 мг, 1,881 ммоль). Отриманий розчин нагрівають до 50 "С та витримують при даній температурі протягом 15 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску. Залишок розділяють між СНеоСі» та 1М НСЇ, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Мд5О4) та випарюють. Очищенням залишку флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: ЕІЮАс у СНегС»; від 0 до 25 95) одержють 314 мг твердої не зовсім білої речовини, що додатково промивають водою, потім ізопропіловим ефіром та сушать у вакуумній печі, одержуючи 282 мг (40 905) чистої зазначеної в заголовку сполуки 47 у вигляді білого порошку: т/2 - 750 (М.--Н)У.

ІН ЯМР (СОСІз):0,99 - 1,52 (м, 14Н), 1,64 - 2,05 (м, 4Н), 2,77 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,92 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 3,19 (м, 1), 3,40 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,60 (т, У - 13 Гц, 1Н), 5,04 (т, ) 2 11 Гц, 1), 5,37 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,22 (д, У 2 10 Гу, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,99 (д, 9У- 10 Гц, 1Н), 10,82 (уш. с, 1Нн).

Приклад 6: Одержання М-|17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|1 3.3.0.0261октадец-7-ен-4-карбоніл|(1-метилциклопропіл)усульфонаміду (48)

кч у

Н щ-й | 5

Н Й Її я шо ел Жоух М що 7 бою Ме шк а МВ: о 2 --х От У г» на оо

Ва се о Шо ТЕ -кні це? вх ши іо К он й Ним ш- Че ва; ше: 4 «6

Розчин карбонової кислоти 46 (240 мг, 0,38 ммоль) та карбонілдіімідазолу (2 екв.) у сухому ТНЕ (5 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають 1-метилциклопропілсульфонамід (2 екв.) та ОВИ (2 екв.).

Отриманий розчин нагрівають до 50 "С та витримують при даній температурі протягом 15 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску. Залишок розділяють між

СНесі» та 1 М НОСІ, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Ма5Ох) та випарюють. Очищенням залишку флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: ЕТОАс у СНеосСі»; від 0 до 25 90) одержують 170 мг (58 95) зазначеної в заголовку сполуки 48 у вигляді твердої не зовсім білої речовини, що далі промивають водою, потім ізопропіловим ефіром та сушать у вакуумній печі: т/2 - 764 (МАН).

ІН ЯМР (ацетон-аб): 0,86 (м, 2Н), 1,15 - 1,78 (м, 19Н), 1,87 (м, 2Н), 2,13 - 2,54 (м, ЗН), 2,57 - 2,71 (м, АН), 2,96 - 3,25 (м, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,58 (т, 9 - 13 Гц, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,АЗ (д, У - 9 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,07 (д, У - 13 Гц, 1Н), 8,19 (уш. с, 1Н), 11,44 (уш. с, 1Н).

Приклад 7: Одержання 17-|8-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.025|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (25)

Стадія А: Синтез (2-аміно-3-хлор-4-метоксифеніл)(метил)кетону (50) сі ЕК

АВ. що Мн. - к. Мн, 49 во о

Розчин ВСіз (1,0 М, 138 мл, 138 ммоль) у СНоСі» повільно додають в атмосфері азоту до розчину 2-хлор-3- метоксіаніліну 49 (20,6 г, 131 ммоль) у ксилолі (225 мл). Температуру відслідковують та підтримують нижче 10 "с.

Реакційну суміш перемішують при 5 "С протягом 0,5 годин. Потім при 5 "С додають сухий ацетонітрил (9,0 мл, 170 ммоль). Суміш витримують протягом 0,5 годин при 5 "С, потім переносять у крапельну лійку та повільно при 5 С додають до суспензії АїІСіз (18,4 г, 138 ммоль) у СНесСіг (80 мл). Суміш витримують протягом 45 хвилин при 5 "С, потім нагрівають до 70"С в атмосфері азоту. Після випарювання СНоСі» температура реакційної суміші знижується до 65 "С. Суміш витримують протягом 12 годин при 65 "С, охолоджують до 0 "С, виливають у лід (200 г), повільно нагрівають та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Після витримування суміші протягом 2 днів при кімнатній температурі до суміші додають 6 М Маон (25 мл) та СНоСі» (100 мл). Суміш фільтрують, фільтр промивають СНеСі». Органічний шар декантують та промивають послідовно водою, 1 М

Маон, та сольовим розчином, сушать (Маг2504) та випарюють. Залишок розтирають у діізопропіловому ефірі при 0 "С, відфільтровують та промивають діїзопропіловим ефіром, одержуючи 19,0 г (73 95) зазначеного в заголовку продукту 50 у вигляді твердої білої речовини: т/2 - 200 (М.--Н)У.

Стадія В: Синтез 2'-Ї(4-ізопропілтіазил-2-ілухїоксо)метиліаміно|-3'-хлор-4-метоксіацетофенону (51)

М

У і у с си с ша я сви МН оз де Д иа нн и с мл зо що

Зазначену в заголовку сполуку 51 одержують (79 95) з (2-аміно-3-хлор-4-метоксифеніл)-(метил)кетону (50) відповідно до методики, приведеної для одержання 2'-|((4-ізопропілтіазил-2-ілууоксо)метиліаміно|-4-метокси-3'- метилацетофенону (35): т/2 - 353 (МАН).

Стадія С: синтез 8-хлор-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (52)

у і лах Я й о. й доти а й «Ми «Кота Манна посжюююююююєюсіфівь ни Е ї щ вся що 52 Он

Зазначену в заголовку сполуку 52 одержують (58 905) з 2-Ї(4-ізопропілтіазил-2-ілууоксо)метиліаміно|-3'-хлор-4- метоксиацетофенону (51) відповідно до методики, приведеної для одержання 4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2- іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (36): т/2 - З335(МаН)".

Стадія О: Одержання сполуки 53 с ме, - ва Є о

Сполуку 53 одержують зі спирту 43 та 8-хлор-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (52) відповідно до методики, описаної для одержання 44: т/2 - 723 (МАН).

Стадія Е: Одержання сполуки 54

Сі м-н . що ' кт зу СІ М ку

Я Ми « ге и НЯ 9 о

Мох - ч І) НІ ех С й я й Ь нн й ОО ан о ї й й Б я ме о х о й « чоти ку вв Ба.

Сполуку 54 одержують зі сполуки 53 відповідно до методики, описаної для одержання 45: т/2 - 695 (МАН).

Стадія Е: Одержання сполуки 55 в м с м а щ ие х т Ми р в сх с ее й ес о Ее; х о о й 4 я ди З х г б 4 он їх щ он г й Ох 54 55

До розчину складного ефіру 54 (1,64 г, 2,536 ммоль) у ТНЕ (55 мл) та Меон (40 мл) при перемішуванні додають розчин гідроксиду літію (3,85 г, 90,1 ммоль) у воді (30 мл). Суміш витримують протягом 16 годин при кімнатній температурі, потім додають ще одну порцію ГІОН (1,0 г). Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім реакцію гасять насиченим розчином МНАСІ, суміш концентрують при зниженому тиску, підкисляють до рН 5 за допомогою 1 М НОСІ, екстрагують ЕТОАс, сушать (Ма50») та випарюють, одержуючи 1,37 г (87 9о) карбонової кислоти 55; т/2 - 667(МН)".

Приклад 8: Одержання /- М-(17-(8-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.02561-октадец-7-ен-4-карбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (56). 6 СІ І мк с І; ї моОсУ п в а и М ше 9 о о шин Жов о у нн З У Мн йо до вдо ення Сн

Розчин карбонової кислоти 55 (1,7 г, 2,52 ммоль) та карбонілдіммідазолу (2 екв.) у сухому ТНЕ (75 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають циклопропілсульфонамід (2 екв.) та ОВ (2 екв.). Отриманий розчин нагрівають до 50 "С та витримують при даній температурі протягом 36 годин. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску. Залишок розділяють між ЕОАсС та 1М НС, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Мо5О4) та випарюють. Очищенням залишку флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: ЕТОАс у СНоСі»; від 0 до 25 95) одержують 880 мг (55 95) зазначеної в заголовку сполуки 56 у вигляді твердої, не зовсім білої речовини: т/2 - 770 (МАН).

ІН ЯМР (СОС, головний ротамер): 0,93 - 1,52 (м, 1З3Н), 1,60 - 2,07 (м, 5Н), 2,21 - 2,64 (м, 5Н), 2,92 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 3,19 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 4,60 (т, 9 - 13 Гц, 1Н), 5,04 (т, У -.11 Гу, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,24 (д, у -9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,05 (д, 9-9 Гц, 1Н), 10,81 «уш. с, 1Н).

Приклад 9: Одержання /- М-(17-(8-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніл|(1-метилциклопропіл)сульфонаміду (57).

сі Мт, о? м М 5 о о : | С. й м. й о о

БЕ нн іт пане

Розчин карбонової кислоти 55 (49 мг, 0,073 ммоль) та карбонілдіімідазолу (2 екв.) у сухому ТНЕ (5 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають 1-метилциклопропілсульфонамід (2 екв.) та ОВИ (2 екв.).

Отриманий розчин нагрівають до 50 "С та витримують при даній температурі протягом 15 годин. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску. Залишок розділяють між ЕТОАс та 1 М НС, органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Мд5ЗО4) та випарюють. Очищенням залишку флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: ЕЮАс у 1 М ОСМ; від 0 до 25 90) одержують 10 мг (20 95) зазначеної в заголовку сполуки 57: т/7 - 784 (МАН).

Приклад 10: Одержання 17-(2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.0255Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (65).

Стадія 1: Синтез етил-4-гідрокси-7-метокси-8-метилхінолін-З-карбоксилату (58).

ША Дерев пе ЧИ Аз шк кош : о в. ша МЛ СХ о. в Я оно ї т ще

Діетилетоксиметиленмалонат (17,2 г, 79,6 ммоль) додають до 2-метил-м-анізидину (8,4 г, 61,2 ммоль) (екзотермічна реакція). Після цього додають діетиловий ефір (100 мл) та суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарюють та залишок знову розчиняють у ефірі (50 мл), фільтрують, промивають гептаном та сушать, одержуючи 12 г проміжного продукту. Отриманий проміжний продукт додають невеликими порціями до дифенілового ефіру (50 мл), попередньо нагрітого до 230 "С. Реакційну суміш нагрівають до 250 "С та витримують при цій температурі протягом 1,5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури та розбавляють гептаном (200 мл). Осад відфільтровують, та послідовно промивають гептаном та ефіром, одержуючи 9,2 г (57,5 95) бажаного продукту 58 у вигляді порошку жовтого кольору: т/2 - 262 (М - НУ.

Стадія 2: Синтез 4-гідрокси-7-метокси-8-метилхіноліну (59). шк М. гу Щі і і меостстссесіве їі ща зо щкт ек щонао ва ОН

Суспензію етил-4-гідрокси-7-метокси-8-метилхінолін-З-карбоксилату (58, 9,2 г, 35,2 ммоль) у 5 М Ммаон (150 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин (до одержання прозорого розчину). Потім розчин охолоджують до 0"С та рн розчину доводять до 2-3 за допомогою концентрованої НСІ. Твердий осад відфільтровують та промивають послідовно водою, ацетоном та ефіром. Отриманий порошок додають невеликими порціями до дифенілового ефіру (40 мл), попередньо нагрітого до 250 "С. Через 20 хвилин отримана суспензія перетворюється на розчин (спостерігається виділення СОг). Розчин витримують протягом 1 години при 250 С, отриманий розчин коричневого кольору охолоджують до кімнатної температури та розбавляють гептанами (200 мл). Осад відфільтровують та промивають гептанами та ефіром, одержуючи 6,4 г (96 95) бажаного продукту 59 у вигляді порошку жовтого кольору: т/7 - 190 (М -- Н)Х.

Стадія 3: Синтез 4-хлор -7-метокси-8-метилхіноліну (60). яким 20 ним, 43-09 шк: я ва СН во с

Розчин 4-гідрокси-7-метокси-8-метилхіноліну (59, 6,4 г, 33,8 ммоль) у РОСІ»з (17,2 г, 111,6 ммоль) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години в атмосфері азоту. Потім отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури та надлишок РОСІз випарюють при зниженому тиску. Залишок розділяють між крижаним 1 М Маон та АсОЕї. Органічний шар сушать (Маг25054) та випарюють. Залишок очищають фільтрацією через силікагель (АСОБУИСН»Сі»/гептан, 4:4:2), одержуючи 6,5 г (92,5 95) бажаного продукту 60 у вигляді голок жовтого кольору: т/2 - 208 (М -- Н)".

Стадія 4: Синтез М-оксиду 4-хлор-7-метокси-8-метилхіноліну (61). ; о

ДК 2 ння Ме - ї ще я птнннсяюк ї у і у ша я що с в1 С

Метахлорбензойну надкислоту (90,2 г, 366,0 ммоль) невеликими порціями протягом З годин додають до розчину 4-хлор-7-метокси-8-метилхіноліну (60, 15,2 г, 73, ммоль) у СНСІз (1 л). Потім розчин розділяють між крижаним 1 М розчином Масн та СНесі» (8 послідовних екстракцій). Органічні шари поєднують, сушать (Ма»5Ой4) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОБМСН»СЇ», від 1:2 до 1:0), одержуючи 3,0 г (18,3 95) зазначеного в заголовку продукту 61 у вигляді порошку блідо-жовтого кольору: т/2 - 224 (М - НУ.

Стадія 5: Синтез М-оксиду 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхіноліну (62). о о . хх « а А й шк: ту М.

Ж нин ще соня Я в с в2 о. о хе ман (973 мг, 60 95 у мінеральному маслі, 24, ммоль) при 0 "С в інертній атмосфері додають до бензилового спирту (2,96 мл, 28,6 ммоль) у ОМЕ (10 мл). Суміш витримують протягом 5 хвилин при 0 "С, після чого розчину дають можливість нагрітися до кімнатної температури. Суміш витримують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, потім до суміші одною порцією додають 4-хлор-7-метокси-8-метилхінолін-М-оксид (61, 3,2 г, 14,3 ммоль). Отриманий розчин чорного кольору перемішують при кімнатній температурі в інертній атмосфері протягом додаткових 30 хвилин, потім виливають у крижану воду й екстрагують 4 рази АСОБЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушать (Маг2504) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом:

АсСОБУСНегСІ», від 1:1 до 1:0, потім АСОБММеон 9:1), одержуючи 2,5 г (59 95) бажаного продукту 62 у вигляді порошку жовтого кольору: т/2 - 296 (М -- Н)".

Стадія 6: Синтез 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхіноліну (63). ій в ни ек 620. «о с ке

РОСІз додають 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхіноліну М-оксиду (62, 2,5 г, 8,47 ммоль) в інертній атмосфері при -78 "С. Після цього реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури та потім нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 35 хвилин, потім розчин охолоджують до кімнатної температури та надлишок РОСІз випарюють при зниженому тиску. Залишок розділяють між крижаною водою та АСОЕЇї, сушать (Маг5О4) та розчин випарюють.

Залишок розтирають у ефірі, потім фільтрують та послідовно промивають невеликими порціями метанолу та ефіру, одержуючи 2.4 г (90,4 95) бажаного продукту 63 у вигляді білого порошку: т/2 - 314 (МАН).

Стадія 7: Синтез 4-гідрокси-2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (64).

Гай й гора ЧИ яння ій Я с по

Суміш 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхіноліну (63, 1,00 г, 3,19 ммоль) та З-ізопропілпіразолу нагрівають до 155 "С та витримують при даній температурі протягом 12 годин. Потім реакційну суміш розділяють між АсОБЕї та водою, сушать (Ма?»25О:5) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (АСОБУСНеСІ», 1:1) одержуючи 900 мг (95 95) бажаного продукту 64 у вигляді порошку жовтого кольору: т/2 - 298 (М - Н)».

Стадія 8: Синтез 17-|2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-іл-окси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.059Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (65). кан к А не м. М ЧТ о вон о

НЯ нн п хв УК Я 85 М --- ге 7

Зазначену у заголовку сполуку одержують з 4-гідрокси-2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (64) та проміжного продукту 26 відповідно до методик стадій О-Е, представлених вище в прикладі одержання 17-

І|7-метокси-8-метил-2-(тіазил-2-іл)хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(/13.3.0.056|октадец-7- ен-4-карбонової кислоти (29): т/2 - 630 (МАН).

Приклад 11: Одержання М-|17-(2-(З-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|1 3.3.0.026Іоктадец-7-ен-4-карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (66). а я - що М. ч ще о

Му не оо ха ох Й бод. ще ан: є ще я

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-|2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|- 13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (65) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання /-М-|17-|ІЗ-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.0291-октадец-7-ен-4- карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (56): т/2 - 733 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІз): 0,80 - 1,50 (м, 12Н), 1,65 - 1,78 (м, 1Н), 1,79 - 2,05 (м, 4Н), 2,15 - 2,31 (м, 1Н), 2,32 - 2,48 (м, 2Н), 2,49 - 2,63 (м, 5Н), 2,84 - 2,96 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 3,05 - 3,14 (м, 1Н), 3,33 - 3,42 (м, 2Н), 3,61 - 3,70 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,60 (т, У - 12,3 Гц, 1Н), 5,04 (т, ) - 10,6 Гц, 1Н), 5,26 - 5,46 (м, 1Н), 5,61 - 5,69 (м, 1Н), 6,32 (д, 9 - 2,5

Гц, 1Н), 6,37 (уш. с, 1Н), 7,13 (д, У -9,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,95 (д, У - 9,0 Гц, 1Н), 8,68 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 10,88 (уш. с, 1Н).

Приклад 12: Одержання 17-|(8-етил-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.025|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (70).

Стадія 1: Синтез М-(2-(1-гідроксіетил)-З-метоксифеніл|півалоїламіду (66).

: ти М ної Г но ше В сно и с зи -

М ше о ц гя ве

До розчину М-(З-метоксифеніл)півалоїламіду при 0 "С в атмосфері азоту по краплях додають розчин М- бутиллітію (2,5 М в гексанах, 4,4 мл, 11,1 ммоль). Суміш витримують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім охолоджують до -78 "С. Після цього до суміші додають розчин ацетальдегіду (544 мкл, 9,64 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Через 10 хвилин реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш розділяють між АСОЕЇ та водою, сушать (Маг5О4) та випарюють, одержуючи 500 мг (45 95) бажаного продукту 66 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: т/2 - 252 (М--Н)".

Стадія 2: Синтез М-(2-етил-З-метоксифеніл|півалоїламіду (67). ре - . щ- ча «б й М Ук р ге ій З ГУ Кі. ок 55 67

Суміш М-І(2-(1-гідроксіетил)-З-метоксифеніл|півалоїламіду (66,42 г, 167 ммоль), Ра/С (10 95, 2,00 г) та Не5О4 (10 мл) в оцтовій кислоті (400 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім отриману реакційну суміш гідрують протягом 4 днів, після чого каталізатор видаляють фільтрацією через кізельгур.

Фільтрат концентрують до 300 мл, потім виливають у 1,0 л води. Твердий осад відфільтровують, промивають водою, одержуючи бажаний продукт 67 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: т/2 - 236 (М.Н).

Стадія 3: Синтез 2-етил-м-анізидину (68). бе Ше ми зе шк й р зу ІН. ї З пт і 87 Бе

Розчин М-(2-етил-3-метоксифеніл|півалоїламіду (67,167 ммоль) та 37 95 НСІ (700 мл) у ЕЮН (700 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують при зниженому тиску (до 1/3 вихідного об'єму). Отриманий розчин витримують при "С протягом 6 годин. Твердий осад відфільтровують та промивають діізопропіловим ефіром, одержуючи 22,35 г бажаного продукту у вигляді НСІ солі. Вільну основу одержують обробкою продукту КгСОз, одержуючи 20,85 г (83 95) бажаного продукту 68: т/2 - 152 (МАН).

Стадія 4: Синтез 8-етил-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (69). м о ДІ Мн ВІ НІ У пк нн ше

С ля птнсннсонте ТА 65 вон

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 2-етил-м-анізидину (68) відповідно до методики (стадії 3-5) одержання 4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (36): т/72 - 329 (МАН).

Стадія 5: Синтез 17-|8-етил-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (70).

он порти - о Ше С С т Дж й щі Й Кок М Же ЗШ й го «ній : х

З ; вена тон - А -Яаюо а оон

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 8-етил-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (69) та проміжного продукту 43 відповідно до методики (стадії О-Р) одержання 17-|(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси- 8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (46): т/2 - 661 (МАН).

Приклад 13: М-(17-|З-етил-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси1-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонілу(цикло-пропіл)сульфонаміду (71). о хх Кнеооо

В, "Ша

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-І|8-етил-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|- 13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|-октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (70) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання /-М-|17-|ІЗ-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.0291-октадец-7-ен-4- карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (56): т/2 - 764 (МАН).

Приклад 14: Одержання 17-|8-фтор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.0291-октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (73).

Стадія 1: Синтез 8-фтор-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (72). у- во й їй ШК чи р дин в 4 та сн

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 2-фтор-З-метоксибензойної кислоти відповідно до методики (стадії 1-5) одержання 4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (36): т/2 - 319 (МАН).

Стадія 2: Синтез 17-І8-фтор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.056Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (73)

Божі ет Мов / й Є кЕХ с

Е В | | б пово ї як обняв 9 дов У у г» он г і й х «о ч пон

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 8-фтор-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (72) та спирту 43 відповідно до методики (стадії О-Р) одержання 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.054Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (46): т/72 - 651 (МАН).

Приклад 15: М-(17-І8-фтор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл-7-метоксихінолін-4-іл-окси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбоніл|-(циклопропіл)сульфонаміду (74). ех 2 ут. и «в Ше не и в о о ще у о ще. хі о оо сту, о вл он шк Га В й од БА воші ту ох

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-|8-фтор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихінолін-4-ілокси|- 13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|-октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (73) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання /-М-|17-|ІЗ-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.0291-октадец-7-ен-4- карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (56): т/2 - 754 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІз): "Н ЯМР (СОСІз): 0,75 - 1,52 (м, 15Н), 1,64 - 2,05 (м, АН), 2,77 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н)з 3,04 (с, ЗН), 3,19 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 4,60 (м, 1Н), 5,05 (т, У - 10,5 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 10,77 «уш. с, 1Н).

Приклад 16: Одержання 18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14- діазатрицикло(/14.3.0.056|нонадец-7-ен-4-карбонової кислоти (80).

Стадія 1. Синтез М-(гепт-6-еніл)фталіміду (75).

Ге В р кі рн я шк -

Со, тую -г у її т о й

Розчин фталіміду калію (627 мг, 3,38 ммоль) та 7-бромгепт-1-ену в сухому ОМЕ (10 мл) перемішують при 100 С в атмосфері азоту протягом 1 години. Потім реакційну суміш послідовно охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, розбавляють ефіром та знову фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи бажаний продукт 75 у вигляді масла, що використовують на наступній стадії без додаткового очищення: т/2 - 244 (М.Н).

Стадія 2. Синтез б-гептеніламіну (76). а дн ВА й З А й ів Я те 75 Є

Розчин М-(гепт-б-еніл)фталіміду (75, 66,2 г, 272 ммоль) та гідразингідрату (19,8 мл, 408 ммоль) у МеОнН (1,0 л) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та твердий осад видаляють фільтрацією. Фільтрат розбавляють ефіром та твердий осад видаляють фільтруванням. Ефір випарюють при зниженому тиску. Потім додають 5 М НСІ (50 мл) та отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні. Через 45 хвилин реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та твердий осад, що утворився, видаляють фільтруванням. Значення рН фільтрату при

ОС доводять до З за допомогою МаонН. Потім реакційну суміш екстрагують ефіром, сушать (Ма25О4) та випарюють. Неочищений залишок очищають перегонкою, одержуючи 34,57 г бажаного продукту 76 у вигляді масла: т/2 -114 (МАН)Х.

Стадія 3. Синтез проміжного продукту 77.

НА Й і рун г. Сава РАІ й шен зижниннинниннихнихнихних а Ди о п м б» он н Скотт

Зазначену в заголовку сполуку одержують з б-гептиламіну (76) та 3-оксо-2-оксабіцикло(2.2.1|гептан-5- карбонової кислоти (22) відповідно до методики одержання проміжного продукту 23: т/2 - 252 (МАН)". Зазначену в заголовку сполуку також одержують (8295 вихід після виділення) з використанням інших умов реакції приєднання (ЕОСІ, НСІ (1,1 екв.), НОАТ (1,1 екв.) та дізопропілетиламін у сухому ОМЕ).

Стадія 4. Синтез проміжного продукту 78. вн а г вн що ТВ й х т Н ше: пннннннняя 1 Й З в сн ста

Зазначену в заголовку сполуку одержують (65 95) із проміжного продукту 77 та ГІОН відповідно до методики одержання проміжного продукту 24: т/2 - 270 (МАН).

Стадія 5. Синтез проміжного продукту 79. ние х яті и М сити у А о в бу боов й ту та шу

Зазначену в заголовку сполуку одержують (65 95) із проміжного продукту 78 та гідрохлориду етилового ефіру 1-(аміно)-2-(вінілуциклопропанкарбонової кислоти 25 відповідно до методики одержання проміжного продукту 26: т/72 - 407 (МАН).

Стадія б. Синтез 18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14- діазатрицикло(14.3.0.056|Інонадец-7-ен-4-карбонової кислоти (80).

І ; м-й

ОМ Н й й Її - ше о ев ні І ку Ї є ще мяч ни де в ил й Т ку перерв й

Ед ВК улов СО І. ше ня й вить хв зон ле о 2 5 ДИМ, осоон че Б ва джу

Зазначену в заголовку сполуку одержують із проміжного продукту 79 та хіноліну 36 відповідно до методики (стадії О-Р) одержання 17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло-|1 3.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (46): т/2 - 647 (М.Н).

Приклад 17: М-18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14- діазатрицикло(14.3.0.056|Інонадец-7-ен-4-карбоніл|(цикло-пропіл)сульфонамід (81).

хр ск пох --е І Ма 5 Й ше ги о, й ха нооо у; ? о св? б НД ля Й в

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|- 2,15-діоксо-3,14-діазатрицикло(/14.3.0.029|нонадец-7-ен-4-карбонової кислоти (80) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання М-|17-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил- 2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (47): т/2-750 (МАН)Х.

ІН ЯМР (СОСІ»): 0,90 - 0,96 (м, 1Н), 1,1 -1,2 (м, 4Н), 1,39 (д, У - 6,9 Гц, 6Н), 1,4 - 1,55 (м, 5Н), 1,80 - 1,92 (м,

БН), 2,15 - 2,25 (м, 1Н), 2,30 - 2,40 (м, 1Н), 2,45 - 2,55 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,85 - 2,92 (м, 1Н), 3,15 - 3,30 (м, 2Н), 3,45 - 3,55 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,09 (дд, У -11,5Гц,уУ -3,8 Гц, 1Н),4,61 (т, 7,9 Гц, 1Н), 4,99(т,9 9,0 Гц, 1Н), 5,51-5,53 (м, 1Н), 5,71 (дд, У - 18,6 Гц, У- 8,2 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,03 (с, 1н), 7,20(д, У -9,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,88 (д, 9 -9,2 Гц, 1Н), 9,40 (уш. с, 1Н).

Приклад 18: -(П1 8-(2-І(4-(ізопропіл)тіазил-2-іл1|-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-14-(4- метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло(14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-іл|ікарбоніл|(циклопропіл)усульфонамід (90). у пд : у - а Фо чия о я

Оу

М т о ли 3 0 ше: ШО й й. Я Мао о і НО

Стадія А: Синтез проміжного продукту 82.

З

Е : шк - он з км -к - и фея

А м ЛЗ -к г, шк вив б-р і М нний у свя

Ек А Ш -К Я о, Й ут о зв. ОН дао о и не з д-- 52

Метиловий ефір Вос-цис-гідрокси-І- проліну (500 мг, 2,04 ммоль), 4-гідрокси-2-(4-(ізопропіл)тіазил-2-мл|-7- метокси-8-метилхінолін (36, 769 мг, 2,04 ммоль) та 2-дифенілфосфанілпіридин (751 мг, 2,86 ммоль) сушать у високому вакуумі протягом 1 годин. Потім сухий ТНЕ додають в атмосфері азоту й отриману реакційну суміш охолоджують до -15 "С. Потім по краплях додають ВІДО. Суміш витримують протягом 1 години при -5 "С, після чого розчину дають можливість нагрітися до кімнатної температури. Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім розділяють між крижаною водою та АСОЕїЇ. Органічний шар послідовно ретельно промивають 1 М НСЇІ та сольовим розчином, сушать (Ма95О54), фільтрують та випарюють. Очищенням колоночною хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: АСОЕБМУСН»СІ», від 0:10 до 5:95) одержують 940 мг (85 95) бажаного продукту 82 у вигляді безбарвного масла: т/: - 542 (МАН).

Стадія В: Синтез проміжного продукту 83.

- р -к -4 о. ХМ о А тре ши: ше пе М: ша ще х сден --о о о й у я сссодр- й іч а ДЯ я пай - ч па и

Її шк - в о-ї о-і ет сот 87 ВЗ

Розчин ГІОН (592 мг, 13,8 ммоль) у воді додають до розчину проміжного продукту 82 (1,5 г, 2,77 ммоль) у

Меонлне 1:71. Реакційну суміш витримують протягом 16 годин при кімнатній температурі, потім підкисляють до рН 3-4 розведеною НОСІЇ, екстрагують АСОЕЇ, промивають сольовим розчином, сушать (Ма5О»4) та випарюють.

Залишок очищають флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОЕУСН»СІ», від 1:9 до 4:6), одержуючи 1,26 г (86 95) зазначеного в заголовку продукту 83 у вигляді масла оранжевого кольору: т/72 - 528 (МАН).

Стадія С: Синтез проміжного продукту 84. м 3 ; -ї Щ о м на -9 рив А жи . ат і 3. шо г т

Кк о Мн, ко К ; км у нн М а - я Ууно о; ов АК як, о рій прю ся дою 83 щі р:

До розчину карбонової кислоти 83 (1,26 г, 2,9 ммоль) у сухому ОМЕ (20 мл) при перемішуванні додають тозилат етилового ефіру (1К,25)-1-аміно-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти (8360 мг, 2,63 ммоль) та діізопропілетиламін (1,04 мл, 5,98 ммоль). Потім до суміші при 0 "С в атмосфері азоту додають НАТИ (999 мг, 2,63 ммоль). Отриманий розчин перемішують при 0 "С протягом 30 хвилин, потім протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують АСОЕЇїЇ. Органічні шари поєднують та послідовно промивають насиченим розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином, сушать (Мд5ЗО4) та випарюють.

Очищенням колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОБМСН»СІ», від 0:1 до 2:8) одержують 1,44 г (90 95) зазначеного в заголовку продукту 84 у вигляді твердої білої речовини: т/2 - 665 (МАН).

Стадія О: Синтез проміжного продукту 85. й г х терв шк ша шк

Т, з -Е жа ще) «З вві й дит » Що: сво и Ме пдяннкаалххняви. Ноя

Уне Уно

Й меш а саве С в у де

До розчину Вос-захищеного похідного проліну 84 (1,44 г, 2,16 ммоль) у СНоСі» (20 мл) при перемішуванні додають трифтороцтову кислоту (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім концентрують та залишок розділяють між насиченим розчином МансСоОз та СНосСі». Органічний шар сушать (МазоО»), фільтрують та концентрують, одержуючи 1,0 г (81 95) зазначеного в заголовку продукту 85 у вигляді безбарвного масла: т/72 - 565 (МН).

Стадія Е: Синтез М-(гепт-6б-еніл)-М-(4-метоксибензил)аміну 86.

зсри М доти г й ж рожа а плилииж КД - ш- 5 по -З

Розчин гепт-б-еніламіну (2,0 г, 13,4 ммоль) та анізалальдегіду (1,79 мл, 14,7 ммоль) у ЕЮН (50 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім в атмосфері азоту при 0 "С додають МавВна (556 мг, 14,7 ммоль). Отриманому розчину дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом 4 годин.

Потім реакційну суміш розділяють між крижаною водою та СНегСі», промивають сольовим розчином, сушать (Маг50м) та випарюють. Залишок очищають хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОБУСН»гСЇ» від 01 до 2:8, потім СНгСІ/Меон 9:1), одержуючи 1,8 г (34 95) зазначеного в заголовку продукту 86 у вигляді безбарвного масла: т/2 - 234(Ма-Н)Х.

Стадія Е: Синтез проміжного продукту 87. х, у У ша о М «Отче ОМ

Са Іф о Мою, і -о ній А ль - й" -е - --- - -232--к й їх че,

Х Но І и С М на

М М а: я а АТМ у ів: керу 9 ; є се Ж але о ; що М ять ою, --е шкй й я ще

До розчину пролін-похідного 85 у ТНЕ (50 мл) додають МанНсоз (1,0 г). Потім до розчину при 0 "С в атмосфері азоту додають фосген (4,7 мл, 20 95 розчин у толуолі). Суміш витримують протягом 1,5 годин, тверду речовину відфільтровують та промивають ТНЕ та СНесСі». Потім фільтрат концентрують при зниженому тиску та залишок знову розчиняють у сухому дихлорметані (50 мл). До отриманого розчину послідовно додають МансСоз (1,0 г) та захищений амін 86. Суміш витримують протягом 16 годин при кімнатній температурі, після чого відфільтровують.

Фільтрат концентрують при зниженому тиску та отриманий залишок очищають хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: АСОЕУСН»гСІ», від 0:1 до 2:8), одержуючи 1,36 г (90 95) зазначеного в заголовку продукту 87: т/2 - 824 (МАН).

Стадія ОС: Синтез проміжного продукту 88. ї- - | Кв ж ях ех 7 М най 8 а тя Має 5 Кене ща ни що я А --е ї ее В ду й ох ве 1 ні у; й о ай «М Я і г ї но / ун

Ко А по й Ге. е го; се у гаш ЕН І й -

Хр 7 ря ке з 7 Ко і; т де о З є « 8

Каталізатор Ховейда-Грабса 1-го покоління (50 мг, 0,082 ммоль) додають до дегазованого розчину дієну 87 (1,36 г, 1,65 ммоль) у толуолі (170 мл). Отриманий розчин нагрівають до 80 "С та витримують розчин в атмосфері азоту протягом 4 годин. Потім реакційну суміш концентрують та очищають флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОЕУ СНеСІ», від 0:1 до 2:8), одержуючи 900 мг (65 95) зазначеного в заголовку продукту 88 у вигляді коричнюватої піни: т/2 - 796 (МАН).

Стадія Н: Синтез проміжного продукту 89.

г :

М - о М ЛЕ Ї і жк Тс г в «о ро ав ме ся й Хей о о а У т

Ши -- ю« -5А---к Он нн мі ак щен: ни а г о Я ж- КА їх і, ря й й он у 7 у Ши 83 58

Розчин ГІОН (242 мг, 5,65 ммоль) у воді (20 мл) додають до розчину складного ефіру 88 (900 мг, 1,13 ммоль) у суміші МеОон/ТНЕ (1:1). Реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури, підкисляють до рН 3-4 розведеною НОСІ та екстрагують АСОКЕЇїЇ. Органічні шари послідовно поєднують, промивають сольовим розчином, сушать (Ма5О»4), фільтрують та випарюють, одержуючи 840 мг (97 95) зазначеного в заголовку продукту 89 у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору: т/2 - 768 (М.Н).

Стадія Синтез /М-(18-(2-(4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-14-(4- метоксибензил)-3,14,1 б-триазатрицикло|14.3.0.025|Інонадец-7-ен-4-ілІкарбоніл) (циклопропіл)усульфонаміду (90). ши чі кед г МА мб са. «М Ба

М. я й ще

Ї ОТ о а ач п--й,

У Ї У

Ом О.М

Ов с-я ун

С а о - ни ка о ге бо я щі ї он Коко М М 53 во

Розчин карбонової кислоти 65 (830 мг, 1,03 ммоль) та карбонілдіїмідазолу (333 мг, 2,06 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та до суміші додають циклопропілсульфонамід (249 мг, 2,06 ммоль) та ОВИ (313 мг, 2,06 ммоль). Отриманий розчин перемішують при 50 "С протягом 12 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш гасять водою та екстрагують СНеоСі», промивають розведеною НСІ, сушать (Мд95О4), фільтрують та випарюють. Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією (СНоСіг/ЕОАс, 80:20) та перекристалізовують із суміші СНеоСіг/ефір, одержуючи 450 мг (50 95) зазначеного в заголовку продукту 90 у вигляді білого порошку: т/2 - 871 (МАН); "Н-ЯМР (СОСІз8):1,05 - 1,61 (м, 18Н), 2,00 (м, 1Н), 2,12 - 2,22 (м, 2Н), 2,59 - 2,70 (м, 5Н), 2,96 (м, 1Н), 3,15 - 3,20 (м, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,71 - 3,78 (м, 2Н), 3,88 - 3,94 (м, 4Н), 4,54 (д, у - 15 Гц, 1Н), 5,08 (т, 7- 8,5 Гц, 1Н), 5,16 (т, У 9,4 ГЦ, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 6,45 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,65 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н),710(д, У-91 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н),7,73(д, У -9,1 Гц, 1Н), 7,76 (уш. с, 1Н), 10,15 (уш. с, 1Н).

Приклад 19: -(П1 8-(2-І(4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло(14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-ілІкарбоніл|-(циклопропіл)сульфонамід (91). р цк. мо Зо єв ві о мех р» о, В. й

Кк У Н о бо - с оо

КМ н-я ше Ка в

До розчину М-(18-(2-І(4-(ізопропіл)тіазил-2-мл|-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-14-(4- метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло(14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-іл|ікарбонілІ(циклопропіл)усульфонаміду (90) у

ОСМ (20 мл) додають ТЕА (10 мл). Суміш витримують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім у реакційну суміш додають воду (20 мл) та рН суміші доводять до 3-4 за допомогою МансСоОз. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Ма»5О»4), фільтрують та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: МЕОН/СНесСі», від 01 до 1:99, потім АСОБУСН»еСІ» 11), одержуючи 313 мг (73 Фо) зазначеного в заголовку продукту 91 у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору: т/72 - 751 (МАН). 1ІН-ЯМР (СОСІз):0,88 - 1,64 (м, 16Н), 1,96 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,68 (г з, 5Н), 2,79 - 2,92 (м, ЗН), 3,18 (м, 1Н), 3,63 - 3,69 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,34 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,21 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,26 (уш. с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,92 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 10,20 (уш. с, 1Н).

Приклад 20: М-(Ц18-|З-хлор-2-І4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метоксихінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло|14.3.0.054|нонадец-7-ен-4-ілІікарбоніл| циклопропіл)усульфонамід (94).

Стадія А: Синтез 4,8-дихлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (92). чик У

Я й о му в У, -а пив пеня 5 А ев сон З с

Розчин 8-хлор-4-гідрокси-2-(4-ізопропілтіазил-2-ілу-7-метоксихіноліну (2,0 г, 5,97 ммоль) у РОСІз (10 мл) нагрівають до 85"С та витримують при даній температурі протягом 30 хвилин. Далі реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок виливають у крижану воду (20 мл), рН суміші доводять до 10 за допомогою 50 95 Маон та екстрагують СНеСі». Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (Ма5О»), фільтрують та випарюють, одержуючи 2,05 г (97 95) зазначеної в заголовку сполуки 92 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: т/7 - 353 (МАН).

Стадія В: Синтез проміжного продукту 93.

У і - 9 » й; т іван и ее с? « їх, шк КО "7 я 7 СЕ Ох Я одн дв й Ще У в ся ту Ки егу "В -к-0 т сю ун ї ре Я ян ТИ, чно до ща с о й

З- у, н аз Є ман (60 95 у мінеральному маслі, 679 мг, 17,0 ммоль) додають в атмосфері азоту до розчину Вос-транс- гідрокси-І -пролін-ОН (2,0 г, 5,661 ммоль) у сухому ОМЕ (50 мл). Суміш витримують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім додають розчин 4,8-дихлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метоксихіноліну (92, 1,38 г, 5,94 ммоль) у сухому ОМЕ та отриманий розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш гасять розведеною НСІ до рН 2, екстрагують два рази АСОЕїЇ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (М9505) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: АСОБУСН»СІ», від 0:1 до 1:1), одержуючи 2,35 г (75 95) зазначеного в заголовку 93: т/2 - 548 (МАН).

Стадія С: Синтез М-Ц18-|8З-хлор-2-|4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метокси-хінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло!(14.3.0.056|нонадец-7-ен-4-ілІікарбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (94). р сі м, -а. ва в о шк о це я

Ук во й о

Ше 7 що ща

Ов ше

Зазначену в заголовку сполуку синтезують із проміжного продукту 93 відповідно до методики (стадії С-Ї) одержання М-(П18-(2-І4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-14-(4- метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло-І14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-ілІкарбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (90) та

М-(18-(2-І(4-(ізопропіл)тіазил-2-ілІ|-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло/(14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-ілІікарбоніл| циклопропіл)усульфонаміду (91): т/2 - 771 (М)7;

ІН-ЯМР (СОСІ»в): 0,93 (м, 1Н), 1,06 - 1,63 (м, 15Н), 1,92 (м, ЗН), 2,50 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н),320(м,9у 6,9 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1), 3,77-3,87 (м, 1Н), 4,00 (дд, 9У- 4,0 Гц, 10,1 Гу, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 4,42 (м, 1Н), 4,59(т,9 - 7,3 Гц, 1Н), 5,05 (дд, У - 8,3 Гц, 9,9 ГЦ, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 9 -9,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,95 (д, У - 9,3 Гц, 1Н).

Приклад 21: М-(1 8-хлор-2-(4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7-метоксихінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло(14.3.0.059|Інонадец-7-ен-4-ілІікарбоніл|(1-метилциклопропіл)сульфонамід (95)

У т

М я (о ве М Кай З щи о "ЯК; ун

НЯ оо - ою - ох их -

Мая 95

Зазначену в заголовку сполуку синтезують із проміжного продукту 93 та 1-метилциклопропілсульфонаміду відповідно до методики (стадії С-І) одержання М-І((/18-(2-(4-(ізопропіл)-тіазил-2-іл|-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|-2,15-діоксо-14-(4-метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло|14.3.0.056|нонадец-7-ен-4- іл|карбоніл|(циклопропілу-сульфонаміду (90) та методикою одержання /-М-|(П18-(2-(4-(ізопропіл)тіазил-2-іл|-7- метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16-триазатрицикло|14.3.0.056|-нонадец-7-ен-4- іл|карбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (91): т/2 - 785 (МУ. "Н-ЯМР (СОСІз): 0,90 (м, 1Н), 1,12 - 1,60 (м, 16Н), 1,74 (м, 1Н), 1,90 - 1,99 (м, 4Н), 2,51 (м, 1Н), 2,65 - 2,78 (м,

ЗН), 2,88 (м, 1Н), 3,20 (м, У-6,7 Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,96 - 4,00 (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 4,46 (м, 1Н), 4,63 (т, 9у- 7,4 Гц, 1Н), 5,09 (т, 9У- 9,1 Гу, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,22 (д, 9- 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,95 (д, У- 9,2 Гц, 1Н), 10,08 (уш. с, 1Н).

Приклад 22: 4117-(2-(6-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрициклоїІ3.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніліамід циклопропансульфонової кислоти (103).

ЩЕ

, ж сок: АЖ о

У г їх у а о у Й- нг ї м- о ї І щі ї те Й шк тв ян - о а« ні ре о что3

Стадія А: Синтез (б-ацетил-З3-метокси-2-метилфеніл)аміду б-метилпіридин-2-карбонової кислоти (96) : 7 нн ни 2 зей Т м щи

Її ве с б-Метилпіколінову кислоту (1,12 г, 8,167 ммоль) розчиняють у сухому ОСМ (100 мл) та отриманий розчин поміщають на крижану баню. Потім до розчину додають 6б-ацетил-З-метокси-2-метиланілін (1,48 г, 8,17 ммоль) та піридин (6,6 мл, 0,082 ммоль) з наступним додаванням по краплях протягом 15 хвилин РОСІ» (1,53 мл, 0,016 моль). Отриманий розчин перемішують при -5 "С протягом 1 години. Потім до суміші обережно додають воду (100 мл), отриману суміш перемішують протягом 5 хвилин, після чого послідовно до суміші по краплях додають МаОон

(40 95, 20 мл) та органічний шар відокремлюють. Водний шар три рази екстрагують СНосСі» та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (М95О4), фільтрують та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (гептан/АсоБКї, 3:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,1 г, 86 95): т/72 - 299 (МАН).

Стадія В: Синтез 4-гідрокси-2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхіноліну (97).

КА я щи з пи во зи он

ЗЕ

До розчину б-метилпіридин-2-карбонової кислоти (6-ацетил-3-метокси-2-метил-феніл)аміду (96) у піридині (15 мл) додають 2,5 екв. свіжоподрібненого КОН у суміші з водою (200 мкл). Суміш обробляють мікрохвильовим опроміненням при 150 С протягом 30 хвилин, потім 80-85 90 піридину випарюють при зниженому тиску.

Залишок виливають у лід та нейтралізують оцтовою кислотою. Осад відфільтровують, потім сушать, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,8 г, 95 95): т/2 - 299 (МАН).

Стадія С: Синтез трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2- піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (98). обр зу г в: Ї ьо кеш - ї З їх за с

Розчин трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксициклопентанкарбонової кислоти (500 мг, 1,5 ммоль), отриманого відповідно до методики, описаної в

МО 2005/073195, 4-гідрокси-2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхіноліну (97, 504 мг, 1,8 ммоль) та трифенілфосфіну (990 мг, 3,75 ммоль) перемішують у сухому ТНЕ (40 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин. Потім до розчину по краплях додають ОІАО (0,74 мл, 3,75 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішують при температурі в інтервалі від 0"С до 22 "С протягом ночі. Після цього леткі компоненти випарюють та залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: СНе2Сіг/АсОЕЇй, від 1:0 до 95:5), одержуючи 1,1 г (88 Фб) зазначеної в заголовку сполуки 98: т/2 - 630 (МАН).

Стадія 0: Синтез 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілоксиЇциклопентанкарбонової кислоти дн веб Кк ми я:

Ві о ра у ун ї но ве в 89 й

ТЕА (24 мл) при кімнатній температурі додають до розчину трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(6-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (98, 1,1 г, 1,75 ммоль) та триетилсилану (510 мг, 2,5 екв.) у СНоСі» (24 мл). Через дві години суміш концентрують при зниженому тиску та потім випарюють разом з толуолом. Залишок знову розчиняють у АСОБЕЇ та розчин послідовно промивають розчином МансСОз та сольовим розчином. Органічний шар сушать (Мда5зоз), фільтрують та випарюють, одержуючи 800 мг (80 9о) зазначеної в заголовку сполуки 99 (800 мг, 80 95): т/2 - 574 (МАН).

Стадія Е: Синтез етилового ефіру 1-(2-(гекс-5-енілметилкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбоніл)аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (100).

п що вда що о ем ше щі

ЩІ ок ки се ота ще

Розчин 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін- 4-ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (99, 0,77 г, 1,344 ммоль), гідрохлориду метилгекс-5-еніламіну (221 мг, 1,95 ммоль) та діїзопропілетиламіну (1,17 мл, 6,72 ммоль) у ОМЕ (25 мл) перемішують при 0 "С в інертній атмосфері. Через 30 хвилин до суміші додають НАТИ (741 мг, 1,95 ммоль) та реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Потім ОМЕ випарюють та залишок розділяють між АСОЕКЕЇ: та розчином МансСоОз. Органічний шар промивають послідовно водою та сольовим розчином, сушать (Мдазоз), фільтрують та випарюють. Неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: гептан/АсСОЕЄ від 80:20 до 50:50), одержуючи 735 мг (82 95) зазначеної в заголовку сполуки: т/7 - 669 (МАН)Х.

Стадія Е: Синтез етилового ефіру 17-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил- 2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.029|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (101). й ше ри я бен Ж, ї

У о: й А м о

Е СЯ ра М НУ

Куба у о 5 4 ен то

Етиловий ефір 1-2-(гекс-5-енілметилкарбамоїл)-4-І(2-(6б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|Їциклопентанкарбоніл)іаміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (100, 250 мг, 0,37 ммоль) розчиняють у сухому 1,2-дихлоретані (250 мл). Потім через розчин протягом 30 хвилин барботують газоподібний азот, після чого в розчин додають каталізатор Ховейда-Грабса 1-го покоління (25 мл). Отриманий розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджують до кімнатної температури та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: АСОБМгептан, від 3:7 до 5:5), одержуючи 139 мг (58 95) зазначеної в заголовку сполуки 101.

Стадія б: Синтез 17-(2-(6-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (102). мб дня и р о

НУ щ Ми ія І и У сон чо а з

І: 7 нд

Кік

До розчину етилового ефіру 17-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-1-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (101, 27 мг, 0,042 ммоль) у суміші ТНЕ: мМеон:него (2:1:1, 6 мл) додають ГІОН (0,42 мл, 1М). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім рН розчину доводять до б за допомогою оцтової кислоти. Реакційну суміш послідовно розбавляють водою, екстрагують СНеСі», сушать (Мд5О»4), фільтрують та випарюють, одержуючи 17 мг (65 95) зазначеної в заголовку сполуки: т/2 - 613 (М.Н).

Стадія Н: Синтез (417-(2-(6-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло-|1 3.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніліаміду циклопропансульфонової кислоти (103).

: еле бод пове т

З

У кине о се й ултв-в-

Б б а «Аг

Метки 9 з

Суміш 17-(2-(6-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-іл-окси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло/13.3.0.055Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (102, 28 мг, 0,046 ммоль) та СОЇ (15 мг, 0,092 ммоль) у сухому ТНЕ (3 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. Протікання реакції контролюють РХ-МС. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають циклопропілсульфонамід (17 мг, 0,137 ммоль). Потім додають ОВО (16 мкл, 0,105 ммоль) та реакційну суміш нагрівають до 55 "С. Реакційну суміш витримують протягом 24 годин, потім рН суміші доводять до З за допомогою лимонної кислоти (5 95). Потім розчинник випарюють та залишок розділяють між АСОЕЇ та водою. Неочищений продукт очищають препаративною ВЕРХ, одержуючи 17 мг (52 905) цільової сполуки 103: т/2 - 716 (МАН).

Приклад 23: (17-І(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло/13.3.0.07561-октадец-7-ен-4-карбоніліамід циклопропансульфонової кислоти (114).

Н са: я те ще Мащеє К ко а я не Ж о об у о в вн

Не т шля те

Стадія А: Синтез 2-ізопропілпіридин-М-оксиду (104) фі

ЕК й о 104

Суміш ізопропілпіридину (2,1 г, 17,75 ммоль) та м-СРВА (5,0 г, 1,3 екв.) у СН2СІ» перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляють СНоСі» (до подвійного об'єму) та послідовно промивають водним розчином гідрокарбонату натрію (два рази) та сольовим розчином, сушать (Маг5О4) та випарюють, одержуючи 2,0 г (85 95) зазначеної в заголовку сполуки 104.

Стадія В: Синтез 2-ціано-6-ізопропілпіридину (105).

С шк сс ня ря Кт у я : в і

Суміш 2-ізопропілпіридин-М-оксиду (104, 1,33 г, 9,7 ммоль) та ціанотриметилсилану (ТМ5-СМ) (1,42 мл, 1,06 г, 11,0 ммоль) у 1,2-дихлоретані (40 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Потім додають діетилкарбамоїлхлорид (ЕСМСОСІ, 1,23 мл, 9,7 ммоль) та суміш перемішують при кімнатній температурі в інертній атмосфері. Після закінчення 2 днів додають водний розчин карбонату калію (10 95) додають та перемішування продовжують протягом 10 хвилин. Органічний шар відокремлюють та водний шар двічі екстрагують 1,2-дихлоретаном. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (Ма»бОй) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (гексани/АсОЕїй, 3:1), одержуючи 1,06 г (74 9) зазначеної в заголовку сполуки: т/7 - 147 (МАН)».

Стадія С: Синтез 6-ізопропілпіридин-2-карбонової кислоти (106).

я мк Л р. ше ла К йо ом ча

Розчин 2-ціано-б-ізопропілпіридину (105, 1,06 г, 7,3 ммоль) у 37 9о водній суміші НСІ - МеОнН (1:2) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчинник випарюють та залишок виливають у насичений розчин

КОН. Отриманий розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчин послідовно охолоджують до кімнатної температури та рН розчину доводять до 5 додаванням водної НСІ. Отриману реакційну суміш послідовно екстрагують хлороформом, промивають сольовим розчином, сушать (Маг25О4) та випарюють, одержуючи 0,97 г (81 95) зазначеної в заголовку сполуки 106: т/2 - 166 (М.Н).

Стадія 0: Синтез (6б-ацетил-З3-метокси-2-метилфеніл)аміду б-ізопропілпіридин-2-карбонової кислоти (107).

Ко: ц шк и М. ж Ії ЗМ і М ще. шия -о

До розчину б-ізопропілпіридин-2-карбонової кислоти (106, 1,43 г, 8,66 ммоль) та б-ацетил-З-метокси-2- метиланіліну (1,55 г, 8,66 ммоль) у сухому піридині (70 мл) РОСІз (0,88 мл, 9,53 ммоль) при -25 "С по краплях протягом 5 хвилин в атмосфері азоту додають РОСІз (0,88 мл, 9,53 ммоль). Отриманий розчин перемішують при - "С протягом 2,5 годин. Потім реакційну суміш виливають у лід, нейтралізують водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагують З рази АСОЕЇї. Органічні шари поєднують, промивають сольовим розчином, сушать (Маг250О4) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (гексани/АсСОБЕЇї, 3:1) одержуючи 3,4 г (72 Об) зазначеної в заголовку сполуки 107: т/72 - 327 (МАН).

Стадія Е: Синтез 4-гідрокси-2-(б-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхіноліну (108).

З т

С і М І г г 7 но й й М й г зе сн ча

До розчину (б-ацетил-З-метокси-2-метилфеніл)аміду б-ізопропілпіридин-2-карбонової кислоти (107, 0,70 г, 2,14 ммоль) у піридині (5 мл) додають 2,5 еквіваленти свіжоподрібненого КОН з водою (50 мкл). Суміш обробляють мікрохвильовим опроміненням при 133 "С протягом 55 хвилин, потім 80 - 85 95 піридину випарюють при зниженому тиску. Залишок виливають у лід та нейтралізують оцтовою кислотою. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,62 г (95 95) зазначеної в заголовку сполуки 108 (1,8 г, 95 90): т/2 - 309 (МАН).

Стадія Р: Синтез трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(6- ізопропілпіридин-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (109). х сь кож тертя бух ди ! о щи

Я татя мо: ме й

Зазначену в заголовку сполуку одержують із загальним виходом 6295 із трет-бутилового ефіру 2-(1- етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-гідроксициклопентанкарбонової кислоти та / 4-гідрокси-2-(6- ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхіноліну (108) відповідно до методики одержання трет-бутилового ефіру 2- (1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (98): т/7 - 658 (МАН).

Стадія с: Синтез 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (110)

ще ща те й вет ко и ще. '

Щі о й і сн. о-є ХХ до 0 у, 410 І

До розчину трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропілпіридин- 2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілоксиЇциклопентанкарбонової кислоти (109, 590 мг, 0,0 ммоль) та триетилсилану (280 мг, 2,5 екв.) у СНеСі» (5 мл) при кімнатній температурі додають ТЕА (5 мл). Через 2 години реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи цільовий продукт 110, що використовують на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія Н: Синтез етилового ефіру 1-(2-(гекс-5-енілметилкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбоніл)іаміно-2-вініл-диклопропанкарбонової кислоти (111) дйчу 53. Ей ЕК р ї де повні ов я ша о - деруни Ше ми о ж й

З й

Зазначену в заголовку сполуку 111 одержують із загальним виходом 7095 з 2-(1-етоксикарбоніл-2- вінілциклопропілкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метил-хінолін-4- ілокси|Їциклопентанкарбонової кислоти (110) відповідно до методики одержання етилового ефіру 1-(2-(гекс-5- енілметилкарбамоїл)-4-(2-(б-метил-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|Їциклопентанкарбоніл)іаміно-2- вінілдциклопропанкарбонової кислоти (100): т/2 - 697 (МАН).

Стадія І: Синтез етилового ефіру 17-|2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил- 2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (112). -., у че що Й

СИ о

ОЗ у М ? і Ку Кк беру - о Ь

Де ння 742

Етиловий ефір //1-(2-(гексо-5-енілметилкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|Їциклопентанкарбоніл)іаміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (111, 438 мг, 0,50 ммоль) розчиняють у сухому 1,2-дихлоретані. Потім через розчин протягом 30 хвилин барботують газоподібний азот, після чого додають каталізатор Ховейда-Грабса 1-го покоління (15 мг). Отриманий розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин, потім додають ще одну порцію каталізатора (20 мг). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин та знову додають ще одну порцію (10 мг) каталізатора. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 12 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Після цього додають поглинач МР-ТМТ (Адгопаші Тесппоіодіе5 іпс.) (300 мг) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Каталізатор видаляють фільтруванням через силікагель (елюювання з градієнтом: СНСІзЗ/Меон, від 0 до 98:2), одержуючи 220 мг (66 95) зазначеної в заголовку сполуки 112: т/2 - 669 (МАН)Х.

Стадія 9: Синтез 17-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.059октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (113).

Н ак

Ши) В жу ра у не

За 0 о в б втдей 113

Розчин СОН (40 мг) у воді (1,5 мл) додають до розчину етилового ефіру 17-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7- метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|(1 3.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (112, 220 мг, 0,33 ммоль) у суміші МеонН (З мл) та ТНЕ (1 мл). Отриманий розчин нагрівають до 55 "С та витримують при даній температурі протягом З годин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після цього значення рН реакційної суміші доводять до 6 за допомогою оцтової кислоти та додають воду (3 мл). Отриманий розчин екстрагують СНСЇІз. Потім органічний шар сушать (Ма»5Ой4), фільтрують та випарюють, одержуючи 200 мг (95 95) зазначеної в заголовку сполуки 113 у вигляді білого порошку: т/72 - 641 (МАН).

Стадія К: Синтез 417-|(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло-|13.3.0.059октадец-7-ен-4-карбоніліаміду циклопропансульфонової кислоти (114). ше, - В. рі кон

Ів

Бу -У ще Ше

Ом УняЯ я о с і В

Кл 9 чи

Розчин 17-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло|13.3.0.056Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (113, 200 мг, 0,31 ммоль), ОМАР (76,5 мг, 0,62 ммоль) та ЕОС (151 мг, 0,78 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі (ацилювання відслідковують РХ-МС). Потім послідовно додають циклопропілсульфонамід (191 мг, 1,56 ммоль) та

Ови (228 мкл, 1,56 ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім нейтралізують оцтовою кислотою та випарюють. Залишок знову розчиняють у МеОН та очищають препаративною

ВЕРХ, одержуючи 90 мг (39 95) зазначеної в заголовку сполуки 114: т/2 - 744 (МН).

Приклад 24: 417-(2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло-|13.3.0.026|октадец-7-ен-4-карбоніл)амід (65)-циклопропансульфонової кислоти (123) та 117-(2-(2- циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбоніл)амід (65)-циклопропансульфонової кислоти (124).

Стадія А: Синтез аміду циклогексанкарботіокислоти (115). й кн. ще 5

До суспензії циклогексанкарбоксаміду (10 г, 78,6 ммоль) у діетиловому ефірі (300 мл) трьома порціями протягом 5 годин додають пентасульфід фосфору (9,0 г, 200 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі та потім фільтрують. Матковий розчин випарюють, одержуючи 5,5 г (49 9о) зазначеної в заголовку сполуки 115.

Стадія Н: Синтез етилового ефіру 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти (116)

ДАМИ: ій ден, : я

К г. м А г за чмв о

Розчин аміду циклогексанкарботіокислоти (115, 5,5 г, 38, ммоль) та етил-З-бромпірувату (90 95, 8,3 г, 38,3 ммоль) у ТНЕ (200 мл) нагрівають та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури протягом 12 годин. Потім розчинник випарюють та залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: гептан/АсоЕЇї, від 90:10 до 75:25), одержуючи 6,8 г (74 Об) зазначеної в заголовку сполуки 116 у вигляді прозорої рідини.

Стадія С: Синтез 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти (117). ги в ї ше Що мА о он чт о

До розчину етилового ефіру 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти (116, 6,8 г, 28,5 ммоль) у воді додають 1 М ПОН (50 мл). Розчин витримують при кімнатній температурі та протікання реакції контролюють за допомогою

РХ-МО. Після завершення гідролізу реакційну суміш нейтралізують соляною кислотою та екстрагують етилацетатом та діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать (Маг25О24), фільтрують та концентрують при зниженому тиску, одержуючи 5,0 г (83 95) зазначеної в заголовку сполуки 117: т/72 - 212 (МАН).

Стадія 0: Синтез (6б-ацетил-3-метокси-2-метилфеніл)аміду 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти (118).

В ячв ід. я а й те щу щ- и бе І-Й ще о чі

До розчину 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти (117, 1,5 г, 7,1 ммоль) та 2-ацетил-5-метокси-6- метиланіліну (1,27 г, 7,1 ммоль) у сухому піридині (40 мл) при -35 "С по краплях протягом 5 хвилин додають РОСІз (1,4 мл, 14,9 ммоль). Через 1 годину реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури протягом 2,5 годин, потім випарюють та нейтралізують водним розчином гідрокарбонату натрію. Осад відфільтровують, промивають та сушать, одержуючи 2,6 г (95 95) зазначеної в заголовку сполуки 118: т/72 - 373 (МАН)Х.

Стадія Е: Синтез 2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-4-гідрокси-7-метокси-8-метилхіноліну (119). і т и У ке зви их Се ч ;

Заией он на

До розчину б-ацетил-З-метокси-2-метилфеніл)аміду 2-циклогексилтіазил-4-карбонової кислоти ((118, 373 мг, 2 ммоль) у піридині (20 мл) додають свіжоподрібнений КОН (2 ммоль, 112 мг). Суміш розділяють на декілька порцій та кожну порцію обробляють опроміненням мікрохвилями при 150 "С протягом 30 хвилин. Порції поєднують та піридин випарюють. Залишок обробляють водною лимонною кислотою, одержуючи суспензію, що послідовно розбавляють невеликою кількістю ЕН, потім розділяють між водою та СНоСі». Органічний шар сушать (Ма»5О4) та випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (елюювання з градієнтом: СН2Сі2:Меон, від 1:0 до 93:7), Одержуючи 1,8 г (72,5 95) зазначеної в заголовку сполуки 119 у вигляді білого порошку: т/2 - 355 (М.АН)».

Стадія ЕР: Синтез етилового ефіру 1-14-(2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-2- (гексо-5-енілметилетилкарбамоїл)циклопентанкарбоніл|аміно)-2-вінілцикло-пропанкарбонової кислоти (120). -В дня

Гу рн ЧИ зо о г В; Я а

М ням як - мб ау ї Ж а х р ях ще о о ту 42 ї

Зазначену в заголовку сполуку 120 одержують з 4295 виходом з етилового ефіру 1-14-(2-(2- циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2-(гекс-5- енілметилкарбамоїл)циклопентанкарбонілІаміно)-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти (120) відповідно до методики одержання етилового ефіру 1-(2-(гекс-5-енілметилкарбамоїл)-4-(2-(6-ізопропіл-2-піридил)-7-метокси-8- метилхінолін-4-ілокси|Їцикло-пентанкарбоніл)аміно-2-вініл-диклопропанкарбонової кислоти (111): т/2 - 743 (МАН).

Стадія С: Синтез етилового ефіру 17-|2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13- метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.026|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (121). я В й "о ДИ йо йА-- З -7 у Мат» М ний

Ходи

Ї су

М-е к. і

Ії й ук один одн нан ший чі

Зазначену в заголовку сполуку 121 одержують з 50 95 виходом з 2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-4-гідрокси-7- метокси-8-метилхіноліну (119) та трет-бутилового ефіру 2-(1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксициклопентанкарбонової кислоти відповідно до методики одержання етилового ефіру 17-(2-(6- метилпіридин-2-іл)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.0756)- октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (101): т/2 - 715 (МАН)».

Стадія Н: Синтез 17-(2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.025|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (122).

І тїеЗ их ї Ї о х в че Ми кл; зи с» і й о -- у-й Я

А й он чо в - кет 122

До розчину етилового ефіру 17-(2-(2-цикло-гексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил- 2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.029|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (121) у МеОнН (10 мл), ТНЕ (20 мл) та воді (5 мл) додають водний розчин ГіІОН (1М, 5 мл). Отриманий розчин перемішують при 50 "С протягом 19 годин.

Потім рН реакційної суміші доводять до б за допомогою соляної кислоти (З М, 1,7 мл). Отриманий розчин випарюють на силікагелі та очищають колоночною хроматографією (АСОБуМео/АсоНн, 74:25:11), одержуючи 273 мг (95 95) зазначеної в заголовку сполуки 122 у вигляді білого порошку: т/2 - 687 (МАН).

Стадія І: Синтез (417-(2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло-І13.3.0.029Іоктадец-7-ен-4-карбоніліаміду (65)-циклопропансульфонової кислоти (123) та /17- (2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло!|13.3.0.059Іоктадец-7-ен-4-карбоніл)аміду (65)-циклопропансульфонової кислоти (124). мс си дек Гашаи шва шив Я пор р В! чн к Я я, й ший вч й зи Ів

ОО о С ве

М- Ай М п. шк У-к ї т.

СОМ свв ОМ ою тввна хо в ні аа ніг а щи о в ЩІ; а

І; (вт) 153 124

Розчин 17-(2-(2-циклогексилтіазил-4-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13- діазатрицикло(13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (122, 173 мг, 0,25 ммоль) та СОЇ (81 мг, 0,5 ммоль) у

ТНЕ (7,5 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин (протікання реакції контролюють за допомогою РХ-МС). Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та до суміші послідовно додають циклопропілсульфонамід (91 мг, 0,75 ммоль) та ОВ (8 мкл, 0,575 ммоль). Через 12 годин реакційну суміш нейтралізують за допомогою оцтової кислоти та випарюють. Залишок знову розчиняють у воді та ацетонітрилі, потім очищають препаративною ВЕРХ, одержуючи 21 мг (11 95) зазначеної в заголовку сполуки (123, перший ізомер): т/2 - 790 (МАН) та 35 мг (18 95) другого ізомеру 124: т/7 - 790 (МАН).

Приклад 25: Одержання М-|17-(2-(З-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.0261октадец-7-ен-4-карбонілі||(1-(метил)циклопропіл|Ісульфонаміду (125). шк 9 со у г и ї іх Що.

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-|2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|- 13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.059|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (65) та 1- метилциклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання М-/17-І8-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.02591-октадец-7-ен-4- карбоніл|циклопропіл)усульфонаміду (56): т/2 - 747 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІв): 0,79 - 0,92 (м, 2Н), 1,20 -2,03 (м, 19Н), 2,20 - 2,32 (М, 1Н), 2,35 - 2,48 (м, 2Н), 2,52 - 2,64 (м,

БН), 2,85 - 2,93 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 3,05 - 3,14 (м, 1Н), 3,35 - 3,46 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,60 (тд, У - 13,2 Гц, уЧ- 2,2

Гц, 1Н), 5,04 (т, У -10,5 Гц, 1Н), 5,30 - 5,47 (м, 1Н), 5,61 - 5,69 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,32 (д,У- 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, У -9,2 ГЦ, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 9- 2,5 Гц, 1Н), 10,9 (уш. с, 1Н).

Приклад 26: Одержання 17-(2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.059Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (127).

Стадія 1: Синтез 4-гідрокси-2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (126). ; и. гору годи речи й А вин С ше р й

С

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метил-хіноліну (63) та З-трет- бутилпіразолу відповідно до методики одержання 4-гідрокси-2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (64): т/2 - 312 (МАН).

Стадія 2: Синтез 17-(2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло(|13.3.0.076|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (127). о

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 4-гідрокси-2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (126) та проміжного продукту 26 відповідно до методики (стадії О-Е) одержання 17-|7-метокси-8-метил-2-(тіазил-2- мл)хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|(13.3.0.059Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (29): т/7 - 644 (МАН).

Приклад 27: Одержання М-|17-(2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбоніл|(уциклопропіл)сульфонаміду (128).

о

Муудяе со м мех ШИ я ще -е ї

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-(2-(З-трет-бутилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.026Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (127) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання /-М-|17-|ІЗ-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.02591-октадец-7-ен-4- карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (56): т/2 -747 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІЗз): 0,95 - 1,12 (м, 2Н), 1,13 - 1,30 (м, 2Н), 1,31 - 1,55 (м, 11Н), 1,63 - 2,05 (м,4Н), 2,20 - 2,55 (м,

ОН), 2,80 - 2,98 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 3,36 - 3,47 (м, 2Н), 3,61 - 3,70 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,60 (т, 9 - 12,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, у - 10,3 Гц, 1Н), 5,26 - 5,46 (м, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 6,35 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 6,42 (уш. с, 1Н), 713 (д, У -911 Гу, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,95(д, У -91 Гц, 1Н), 8,67 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 10,9 (уш. с, 1Н).

Приклад 28: Одержання 17-(2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метил-хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (130).

Стадія 1: Синтез 4-гідрокси-2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (129).

Н ше сом ік

СО пореруи ме ща -й ененнннннни й ї ще А 63 75 429 ОН 8

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхіноліну (63) та 3,5- диметилпіразолу відповідно до методики одержання /4-гідрокси-2-(3-ізопропілпіразол-1-іл)-7-метокси-8- метилхіноліну (64): т/2 - 284 (МАН).

Стадія 2: Синтез 17-(2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо- 3,13-діазатрицикло|13.3.0.025|октадец-7-ен-4-карбонової кислоти (130).

Н У не уко; ех з М. ще М. и о ке пуне дом ую ча в он

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 4-гідрокси-2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхіноліну (129) та проміжного продукту 26 відповідно до методики (стадія О-Е) одержання 17-|7-метокси-8-метил-2-(тіазил- 2-мл)хінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.056Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (29): т/7 - 616 (МАН).

Приклад 29: Одержання ІМ-І117-|(2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-ІЗ-метил-2,14- діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.0251октадец-7-ен-4-карбоніл|(циклопропіл)усульфонаміду (131).

обом о мс но оо

В н ЕН КІ х. клен: ШИ

Зазначену в заголовку сполуку одержують з 17-(2-(3,5-диметилпіразол-1-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4- ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло|13.3.0.026Іоктадец-7-ен-4-карбонової кислоти (130) та циклопропілсульфонаміду відповідно до методики одержання /-М-|17-|ІЗ-хлор-2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7- метоксихінолін-4-ілокси|-13-метил-2,14-діоксо-3,13-діазатрицикло(|13.3.0.02591-октадец-7-ен-4- карбоніл|(циклопропіл)сульфонаміду (56): т/2 - 719 (МАН).

ІН ЯМР (СОСІз): 0,70 - 0,96 (м, 1Н), 1,1 - 1,2 (м, 5Н), 1,4 - 1,55 (м, 2Н), 1,80 - 1,93 (м, 4Н), 2,15 - 2,25 (м, 1Н), 2,30 - 2,40 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,45 -2,55 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,82 - 2,91 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 3,45 - 3,55 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,51 - 4,60 (м, 1Н), 4,99 - 5,1 (м, 1Н), 5,21 - 5,33 (м, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н),710(д, 9-91 Гц, 1), 7,20 (с, 1Н), 7,98 (д, 2-91 Гц, 1Н), 10,80 (уш. с, 1Н).

Приклад 30 он - н з З дн Я при ко: ме ня ов ле о о ЩЕ

Трет-бутиловий ефір 2-(1-етоксилотіоніл-2-вініл-циклопропілкарбамоїлгідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (132)

Вос-захищений пролін (4 г, 17,3 ммоль), НАТО (6,9 г, 18,2 ммоль) та етиловий ефір 1-аміно-2- вінілциклопропанкарбонової кислоти, отриманий відповідно до методики, описаної в МО 03/099274, (3,5 г, 1,3 ммоль) розчиняють у ОМЕ (60 мл) та охолоджують до 0"С на крижаній бані. До суміші додають діізопропілетиламін (СІРЕА) (б мл). Крижану баню видаляють та суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Потім до суміші додають дихлорметан (80 мл) та органічну фазу промивають водним розчином гідрокарбонату натрію, лимонною кислотою, водою, сольовим розчином та сушать над сульфатом натрію.

Очищенням флеш-хроматографією (ефір - 7 95 метанолу в ефірі) одержують чисту зазначену в заголовку сполуку (6,13 г, 96 95).

Приклад 31 о. ту,

ЖК вя ї М. й МО.

В: с

ОТ Ох 7 т Іа о шк трет-Бутиловий ефір 2-(1-етоксикарбоніл-2-вініл-циклопропілкарбамоїл)-4-(4-нітробензоїлокси)піролідин-1- карбонової кислоти (133)

Сполуку 132 (6,13 г, 16,6 ммоль), 4-нітробензойну кислоту (4,17 г, 25 ммоль) та РРІз (6,55 г, 25 ммоль) розчиняють у ТНЕ (130 мл). Розчин охолоджують до -0 "С та до отриманої суміші повільно додають діізопропілазидокарбоксилат (5,1 г, 25 ммоль). Охолоджуючу баню видаляють та суміш залишають на ніч при температурі навколишнього середовища. До суміші додають водний розчин гідрокарбонату натрію (60 мл) та суміш екстрагують дихлорметаном. Очищенняий флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: 2:11 -» пентан- ефір, 1:2 -- 2 95 метанолу в ефірі) одержують чисту зазначену в заголовку сполуку (6,2 г, 72 Об).

Приклад 32 о, ду, 5-е и-О, ї СІЯ 7.8 ще

К пана й й -ч 5-(1-Етоксикарбоніл-2-вініл)у-циклопропілкарбамоїл)піролідин-3-іловий ефір 4-нітробензойної кислоти (134)

Сполуку 133 (6,2 г, 12 ммоль) розчиняють в охолодженій на крижаній бані суміші трифторметансульфонової кислоти (33 90) в дихлорметані. Потім крижану баню видаляють та суміш витримують при кімнатній температурі протягом «1,5 годин. Розчинник випарюють, додають 0,25 М розчин карбонату натрію та суміш екстрагують дихлорметаном. Випарюванням суміші одержують зазначену в заголовку сполуку (4,8 г, 95 95) у вигляді порошку жовтуватого кольору.

Приклад 33

Ї ес пе 5 ве Дно, ай А ! сви вик т ій соя М о Ге А й 5-(1-Етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-1-(гепт-6-еніл-(4-метоксибензил)карбамоїл|піролідин-3- іловий ефір 4-нітробензойної кислоти (135)

До розчину сполуки 134 (4,5 г, 10,8 ммоль) у ТНЕ (160 мл) додають МанНсСоОз (1 столова ложка) та фосген у толуолі (1,93 М, 11,5 мл, 22 ммоль). Суміш енергійно перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім фільтрують та випарюють. Залишок розчиняють у СНоСі»г (160 мл) та до розчину додають Мансоз (1 столова ложка) та гепт-5-еніл-(п-метоксибензил)амін (4,3 г, 18,5 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім фільтрують та випарюють насухо. Очищенням залишку флеш-хроматографією на силікагелі (елюювання з градієнтом: Е(Ас:толуол: від 25:75 до 40:60) одержують зазначену в заголовку сполуку (6,59 г, 90 95) у вигляді світло-коричневого сиропу.

Приклад 34 он і ї о х 1 ІЖ З Е фк)

Етиловий ефір 18-гідрокси-14-(4-метоксибензил)-2,15-діоксо-3,14,16-триазатрицикло|14.3.0.0256|нонадец-7- ен-4-карбонової кислоти (136)

Сполуку 135 (1 г, 1,48 ммоль) розчиняють у 1,2-дихлоретані (2 л). Суміш дегазують протягом 15 хвилин, використовуючи потік аргону. Додають каталізатор Ховейда-Грабса (ІІ) (50 мг, 5 моль. 95) та суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник випарюють та неочищений ефір розчиняють у суміші тетрагідрофурану (100 мл), метанолу (50 мл) та води (50 мл). Суміш охолоджують до 0 "С на крижаній бані. До суміші додають водний розчин гідроксиду літію (20 мл, 1 М) та суміш перемішують при 0 "С протягом 4 годин. До суміші додають воду, збільшуючи об'єм суміші вдвічі, та суміш підкисляють оцтовою кислотою. Екстракцією (дихлорметан) з наступною флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: метанол в ефірі; від 1 905 до 5 Об) одержують зазначену в заголовку сполуку (450 мг, 61 90). МС (Ма-Н)" 500.

Приклад 35

Гу порив у а 9

Код в 0-й у. ій Н а дити м Фо дня р ра

А

Шина є у

Етиловий ефір 18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-14-(4-метоксибензил)-2,15- діоксо-3,14,16-триазатрицикло|14.3.0.0256х|Інонадец-7-ен-4-карбонової кислоти (137)

Спирт 136 (230 мг, 0,460 ммоль), хінолінол 36 (218 мг, 0,690 ммоль) та трифенілфосфін (182 мг, 0,690 ммоль) розчиняють у сухому ТНЕ та суміш охолоджують до 0 "С. До отриманого розчину при 0 "С при перемішуванні по краплях протягом 30 хвилин додають БІАО (130 мкл, 0,690 ммоль), після чого розчину дають можливість нагрітися до кімнатної температури та потім розчин перемішують протягом ночі. Розчинник випарюють та неочищений продукт очищають колоночною флеш-хроматографією (толуол/етилацетат 1:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (366 мг) (МН) обчислено: 796,4; знайдено: 796,7.

Приклад 36 ту м нич нен 9 б А. ШЕ ше ЧО Дн 9 лм дже 18-(2-(4-ізопропіл-тіазил-2-ілу-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-14-(4-метоксибензил)-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло(14.3.0.0и6х|нонадец-7-ен-4-карбонова кислота (138)

Етиловий ефір 137 (366 мг, 0,460 ммоль) розчиняють у суміші ТНЕ/МеОН/НгО 2:1:1 (30 мл) та до отриманої суміші по краплях при кімнатній температурі протягом 5 хвилин додають 1М ГіОН (4,6 мл, 4,40 ммоль), після чого розчин перемішують протягом ночі. Суміш підкисляють до рН 3-4 додаванням твердої лимонної кислоти та органічні розчинники випарюють. Водну фазу розбавляють сольовим розчином (50 мл) та потім екстрагують три рази ОСМ. Об'єднані органічні фази промивають два рази сольовим розчином та потім сушать, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищають колоночною флеш-хроматографією (етилацетат/метанол 71), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (212 мг, 60 95). (МА-Н)" обчислено: 768,3; знайдено: 768,7.

Приклад 37 ; як у ре щи р х ху ж А й Б Н / но о у зе - уко о рах Н й дн дней (18-(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-илокси|-14-(4-метоксибензил)-2,15-діоксо-3.14.16- триазатрицикло!(14.3.0.056х|нонадец-7-ен-4-карбоніл|амід 1-метилциклопропансульфонової кислоти (139)

До кислоти 138 (212 мг, 0,276 ммоль), розчиненої в дихлорметані (7 мл), додають ЕОС (69 мг, 0,359 ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 7 годин ТШХ та РХ-МС показують, що вихідні речовини повністю перетворилися на відповідний оксазолідинон. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (20 мл) та органічну фазу промивають два рази водою, після чого органічну фазу сушать, фільтрують та концентрують. Залишок розчиняють у дихлорметані (5 мл) та до розчину додають циклопропілметилсульфонамід (53 мг, 0,394 ммоль) та ОВИ (78 мкл, 0,525 ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш розбавляють дихлорметаном (30 мл) та органічну фазу промивають два рази 10 95 лимонною кислотою та один раз сольовим розчином. Органічну фазу сушать, фільтрують та концентрують та неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (толуол/етилацетат 1:1, 1:2, етилацетат, етилацетат/метанол 9:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (108 мг, 44 95) у вигляді твердої безбарвної речовини. Чистота згідно РХ-МС: »95 95. (МАН)" обчислено: 885,4; знайдено: 885,7.

Приклад 38 ще х їж й- рен Сорує ; дня н З й о я оо ,х ит дич ех (18-І(2-(4-ізопропілтіазил-2-іл)-7-метокси-8-метилхінолін-4-ілокси|-2,15-діоксо-3,14,16- триазатрицикло!|14.3.0.0256х|Інонадец-7-ен-4-карбоніл)амід 1-метилциклопропансульфонової кислоти (140)

До сполуки 139 (106 мг, 0,120 ммоль), розчиненої в дихлорметані (18 мл), додають триетилсилан (38 мкл, 0,240 ммоль) та ТЕА (9 мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години.

Розчинники випарюють та суміш двічі спільно випарюють з толуолом. Залишок розчиняють у дихлорметані та органічну фазу промивають два рази насиченим розчином МансСоОз. Органічну фазу сушать, фільтрують та концентрують та неочищений продукт очищають колоночною флеш-хроматографією (толуол/етилацетат 11), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (73 мг, 80 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.

Чистота згідно РХ-МС: »95 9. (МАН)? обчислено: 765,3; знайдено: 765,7.

Приклад 39: Альтернативний спосіб одержання сполуки 34

Стадія А: Синтез етилового ефіру 4-аміно-5-ціано-2-гідрокси-3-метилбензойної кислоти (141) т он шк й ша о

До розчину етоксиду натрію (1,3 л) (тільки що одержаний додаванням металічного натрію (7,9 г, 0,35 моль) до етанолу (1,3 л)) при 0 "С додають етилпропіонілацетат (25 г, 0,17 моль) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. До отриманого розчину додають етоксиметиленмалононітрил (21 г, 0,17 моль) при кімнатній температурі та реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 2 годин.

Реакційну суміш охолоджують, нейтралізують до рН-7 додаванням 1,5 М НСІ та концентрують у вакуумі.

Отриманий залишок розбавляють водою (100 мл) та фільтрують. Твердий продукт промивають водою та сушать у вакуумі при 50 "С, одержуючи неочищений продукт (27 г). Неочищений продукт промивають 5 95 розчином етилацетату в петролейному ефірі, одержуючи чисту зазначену в заголовку сполуку (22,5 г, 59 965). ТШХ:

ЕІОАс/петролейний ефір, 3:7, К-0,4.

Стадія В: Синтез 4-аміно-5-ціано-2-гідрокси-З-метилбензойної кислоти (142) тр

Шк я те см о

До розчину ГІОН.Н2гО (8,4 г, 0,2 моль) у суміші етанол/вода (1:1, 300 мл) додають сполуку 74 (22 г, 0,1 моль) при кімнатній температурі та потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, отриманий залишок розбавляють водою (100 мл), промивають сумішшю петролейний ефір/етилацетат (1:11, 2 х 200 мл). Водний шар відокремлюють, підкислюють до рН-5 у допомогою 1,5 М НСІ та твердий продукт, що утворився, відфільтровують. Водний шар додатково екстрагують етилацетатом (2 х 300 мл), сушать та концентрують, одержуючи додаткову кількість продукту. Об'єднані продукти промивають 5 95 етилацетатом у петролейному ефірі, одержуючи чисту зазначену в заголовку сполуку (19 г, »95 95). ТШХ: Меон/хлороформ, 1:4, Е- 0,2.

Стадія С: Синтез 2-аміно-4-гідрокси-З3-метилбензонітрилу (143) ее М н, : ро ва СМ

Суміш сполуки 75 (19 г, 0,1 моль) та хіноліну (50 мл) нагрівають до 170 С та витримують при даній температурі протягом 2 годин (поки не припиниться виділення газу). Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та до суміші додають розчин Маон (1 М, 500 мл) з наступним додаванням петролейного ефіру (500 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин та водний шар відокремлюють. Водний шар додатково промивають петролейним ефіром (2 х 300 мл) для повного видалення хіноліну. Водний шар підкисляють 1,5 М

НСІ до рн-5, твердий продукт відфільтровують та сушать у вакуумі. Отриманий твердий продукт додатково промивають 5 95 розчином етилацетату в петролейному ефірі, одержуючи чисту зазначену в заголовку сполуку (12 г, 82 90). ТШХ: ЕІЮАс/петролейний ефір 3:7, К-0,35.

Стадія 0: Синтез 2-аміно-4-метокси-3З-метилбензонітрилу (144) ри шах

Суміш сполуки 76 (12 г, 0,08 моль) та КгСОз (11 г, 0,08 моль) у сухому ОМЕ (200 мл) перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. До суміші додають Меї (13,6 г, 0,096 моль) та суміш перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють водою (800 мл), екстрагують 30 95 розчином етилацетату в петролейному ефірі (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином, сушать та концентрують, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт промивають петролейним ефіром, одержуючи чисту зазначену в заголовку сполуку (12 г, 93 Об).

ТШХ: петролейний ефір/ЕАс 7:3, К-0,4.

Стадія Е: Синтез 1-(2-аміно-4-метокси-3-метилфеніл)етанону (34)

А о ОО

Код з о

До розчину сполуки 77 (12 г, 0,074 моль) у ТНЕ (150 мл) по краплях при 0 "С додають МемовВг у діетиловому ефірі (З М, 100 мл, 0,296 моль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години та потім при 55 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до 0 "С, гасять охолодженою 1,5 М НСІ до припинення виділення газу (рН-б). Реакційну суміш розбавляють водою (100 мл), екстрагують етилацетатом (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать та концентрують, одержуючи тверду речовину коричневого кольору. Неочищений продукт у вигляді твердої речовини розчиняють в етилацетаті (150 мл), додають петролейний ефір (150 мл), пропускають через шар силікагелю для видалення забарвлюючих домішок та концентрують. Отриманий твердий залишок промивають 5 95 розчином етилацетату в петролейному ефірі, одержуючи чисту зазначену в заголовку сполуку (9 г, 68 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

ТШХ: петролейний ефір/ЕАс 7:3, К-0,4.

Приклад 40:

Синтез трет-бутилового ефіру 3-оксо-2-оксабіцикло(2.2.1|)гептан-5-карбонової кислоти (146)

Мо о М і в о п

ОМАР (14 мг, 0,115 ммоль) та ВосгО (252 мг, 1,44 ммоль) додають до розчину сполуки 145 (180 мг, 1,15 ммоль) у 2 мл СНеСі» в інертній атмосфері аргону при 0"С з перемішуванням. Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують та неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (елюювання з градієнтом: толуол/етилацетат 15:1, 9/1, 6:11, 4:11, 271), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (124 мг, 51 95) у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 1,45 (с, 9Н), 1,90 (д, У - 11,0 Гц, 1Н), 2,10 - 2,19 (м, ЗН), 2,76 - 2,83 (м, 1Н), 3,10 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н); "ЗС-ЯМР (75,5 МГц, СОзО0) 6 271, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.

Альтернативний спосіб одержання сполуки 146 в/н Ж «ПЕ ЕБО 5 екв.) рам ра в ОН ОО ОСМ,-109С, 70 хв о о 145 т46

Сполуку 145 (13,9 г, 89 ммоль) розчиняють в дихлорметані (200 мл) та потім охолоджують до приблизно - "С в атмосфері азоту. Потім через розчин барботують ізобутілен, доти загальний об'єм не збільшиться до приблизно 250 мл, при цьому розчин стає каламутним. У розчин додають ВЕз.ЕБО (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 екв.) та реакційну суміш витримують при приблизно -10 "С в атмосфері азоту. Через 10 хвилин одержують прозорий т розчин. Протікання реакції контролюють за допомогою ТШХ (суміш ЕІЮАбс-толуол 3:2, підкислена декількома краплями оцтової кислоти, та гексан-ЕОАс 4:1, забарвлений основним розчином перманганату калію). Через 70 хвилин залишаються лише сліди сполуки 145, до реакційної суміші додають насичений водний розчин МансСоз (200 мл), після чого суміш енергійно перемішують протягом 10 хвилин. Органічний шар промивають насиченим

Мансо»з (3 х 200 мл) та сольовим розчином (1 х 150 мл), потім сушать сульфітом натрію, фільтрують та залишок випарюють до маслянистого залишку. При додаванні до залишку гексану продукт випадає в осад. Додавання додаткової кількості гексану та нагрівання до температури кипіння зі зворотним холодильником приводить до одержання прозорого розчину, з якого кристалізується продукт. Кристали збирають фільтруванням та промивають гексаном (кімнатна температура), потім сушать на повітрі протягом 72 годин, одержуючи продукт у вигляді безбарвних голок (12,45 г, 58,7 ммоль, 66 95).

Синтез трет-бутилового ефіру (18,28,45)-2-(18,25)-1-етоксикарбоніл-2-вінілциклопропілкарбамоїл)-4- гідроксициклопентанкарбонової кислоти (147) ій о, и Ко що са Є ї о - «і о шо і

Сполуку 146 (56 мг, 0,264 ммоль) розчиняють у суміші діоксан/вода (1:1, 5 мл) та суміш охолоджують до 0 "с.

До суміші додають 1 М гідроксид літію (0,52 мл, 0,520 ммоль) та суміш перемішують при 0 "С протягом 45 хвилин, після чого суміш нейтралізують за допомогою 1 М соляної кислоти та випарюють, потім випарюють разом з толуолом. Кристалічний залишок розчиняють у ОМЕ (5 мл) та до розчину додають гідрохлорид етилового ефіру (18,25)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,313 ммоль) та дізопропілетиламін (ОІЕА) (138 мкл, 0,792 ммоль) та суміш охолоджують до 0 "С. До суміші додають НАТИ (120 мг, 0,316 ммоль) та суміш перемішують протягом 0,5 годин при 0 "С та протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі. Після цього суміш випарюють та екстрагують Е(Ас, промивають сольовим розчином, сушать, фільтрують та концентрують.

Очищенням флеш-хроматографією (толуол/ЕгОАс 1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (86 мг, 89 95) у вигляді безбарвного масла, що кристалізують із суміші етилацетат-гексан.

Приклад 41: Активність сполук формули (І)

Визначення активності з використанням реплікону

Сполуки формули (І) досліджують на активність у відношенні інгібування реплікації НСМ РНК в аналізі на клітинному рівні. Аналіз показує, що сполуки формули (І) виявляють інгібуючу активність у відношенні репліконів

НОМ у клітинній культурі. Аналіз на клітинному рівні базується на біцистронній експресуючій конструкції, як описано Гоптапп еї аї. (1999) бсієпсе мої. 285 рр. 110-113, модифікації аналізу описані в публікації Кгедег еї аї. (2001) уошгпаї! ої Мігоїюду 75:4614-4624, відповідно до багатоцільової стратегії скринінгу. Власне кажучи, метод полягає в наступному.

В аналізі використовують стабільно трансфековану клітинну лінію Нийп-7 Ісс/пео (названу далі Ний-І ис). Ця клітинна лінія сприймає РНК, що кодує біцистронну експресуючу конструкцію, що включає існуючі в природі М53-

МО5В області НСМ типу 10, трансльовані з ділянки внутрішньої посадки рибосоми (ІКЕ5) від вірусу енцефаломіокардиту (ЕМСМ), якому передує частина репортера (ЕРТї-люцифераза) та частина селективного маркера (пео", неоміцинфосфотрансфераза). Конструкт відокремлює 5' та 3" МТЕ (не-трансльовані області) від

НСМ типу 16. Безперервна культура клітин репліконів у присутності 5418 (пео") залежить від реплікації РНК вірусу гепатиту С. Стабільно трансфековані клітини реплікону, що експресують РНК НСМ, що реплікується автономно та до високих рівнів, яка кодує, зокрема, люциферазу, використовують для скринінгу сполук, що мають противірусну активність.

Клітини реплікону поміщають у 384-лункові мікропланшети в присутності тестових та контрольних сполук, які додають в різних концентраціях. Після інкубування протягом трьох днів реплікацію НСМ кількісно визначають за допомогою аналізу активності люциферази (з використанням стандартних субстратів та реагентів для дослідження люциферази, а також пристрою для візуалізації мікропланшетів Регкіп ЕІтег Мієумл их"" цштантв).

Клітини реплікону в контрольних культурах за відсутності будь-якого інгібтору мають високу експресію люциферази. Інгібуючу активність сполуки у відношенні активності люциферази відслідковують у Нипй-їі ис клітинах, одержуючи криву "доза - реакція" для кожної тестової сполуки. Після цього обчислюють значення ЕСбво, що являє собою кількість сполуки, необхідну для зниження на 50 95 рівня виявленої активності люциферази, або, точніше, здатність генетично зв'язаного сполученого РНК реплікону НСМУ до реплікації.

Кількісне визначення інгібування

Метою даного аналізу "іп міго" є кількісне визначення інгібування комплексів НСМ М53/4А протеази сполуками за даним винаходом. Дане дослідження показує, наскільки ефективні сполуки за даним винаходом в інгібуванні протеолітичної активності НСМ МЗЗ/4А.

Інгібування ферменту вірусу гепатиту С - М5ЗЗ протеази повної довжини - кількісно визначають, власне кажучи, відповідно до методики, описаної Роїїаком, 2002 Ргої Ехргеззіоп «Є Ригійїсайноп 25 363 371. Суть методики така: гідроліз депсипептидного субстрату, Ас-ЮЕС(Едап5)ЕЕарищСОФІАВК(Оарсу)-МНа (АпазЗрес, Зап чозе,

США) кількісно вимірюють спектрофлуорометрично в присутності пептидного кофактора, ККОБУМІМОКТМІ ЗОК (Аке Епозігот, Оерагітепі ої Медаіса! Віоспетівігу та Місгобіоюду, Оррзаіа Опімегейу, Швеція) (Сапаго, 1997

ХВіоспет 36 9340-9348). Фермент (1 нМ) інкубують у 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5, 10 мМ ОТ, 40 95 гліцерину, 0,1 95 н-

октил-О-глукозиду) з 25 мкМ М54А кофактора та інгібітором при 30 "С протягом 10 хвилин, після чого реакцію ініціюють додаванням 0,5 мкМ субстрату. Інгібітори розчиняють у ОМ5О, розчини обробляють ультразвуком протягом 30 секунд та інтенсивно перемішують. Між вимірюваннями розчини зберігають при -20 "с.

Кінцеву концентрацію ОМ5О в аналізованому зразку доводять до 3,3 90. Швидкість гідролізу корелює з внутрішніми ефектами фільтра відповідно до методик, описаних у публікації іш, 1999 Апапїуїса! Віоспетівігу 267 331-335). Значення Кі визначають за допомогою нелінійного регресійного аналізу (сгагії, ЕгфШаси5 Боймаге, біаіпе5, МХ, Великобританія) з використанням моделі конкурентного інгібування та фіксованого значення Кт (0,15 мкм). Вимірювання у кожному дослідженні проводять, як мінімум, два рази.

У приведеній далі таблиці 1 наведений перелік сполук, що були отримані відповідно до будь-якого з приведених вище прикладів. У таблиці 1 представлені також активності досліджених сполук.

Таблиця 1

ЕСво (мкМ) Кі (мкм)

Сполука Ме Структурна формула Репліконове дослідження | Ферментне дослідження 29 «їз 10 47 й 0,00618 0,00050 ша. її ХМ : сх 7 ч 46 й 0,91 1. С хх Ах ще а 91 ві 8,54 х 103 5,00 х 105 и пе х секее

К-е пек т

Й 0,36743075 5,00 х 103 81 ех 10 1

ДАН

ОО ко жк я хе лі 82 м 8,321539 9,40 х 103

Сл

Є я кН г в в яки

Е . й 56 які 2,93 х 1033 1,00 х 1074

НИК; вк

А ШК ние я м що ту

В

57 Що 1,87 х 103 3,00 х 1074

ІК СЕ у й ії У вот -В тю ох зоду 94 Ж 3,26 х 103 1,00 х 1074

ОМ век, той Ге : ях об КУ «рих. ще 48 й 2,33 х 103 2,50 х 1074

НУ Мн Ж м, сх, шо ли ня ь - . 95 Що 4,04 х 103 1,00 х 104

С К г

Б Іще

Най сЗ хи Її не и и жов

Е я кн 75 ; 5,75 х 102 4 е ше Кя що ема -к я ук 71 ій 10 т, В те ї --еї ту Би бод ж- ЩО я ще Як А сн - ; 103 тя 6,30 х 103 у я В

Ох ше ло ту з о . я но я є 72 ї 6,60 х 102 ми ши в ше Таро де р й їх в че ще ся Кк Я . щі

З от 0,0036 м щи дон, М С

Приклад 42: Дослідження іп мімо впливу ритонавіру на фармакокінетичні властивості сполуки Ме 47 в організмі пацюка

Фармакокінетичні властивості сполуки Ме 47 та вплив на них ритонавіру, який використовували як "прискорювач", досліджують при пероральному введенні самцям та самкам пацюків виду Зргадсе-ЮОаулеу сполуки

Мо 47 у разовій дозі 10 мг/кг у вигляді препарату в 50 95 ПЕГ400/вода та ритонавіру в разовій дозі 10 мг/кг.

Чотирьох самців та чотирьох самок пацюків 5ргадпе-Оамеу (50) (з масою тіла приблизно 200-250 г) довільно поділяють на 2 групи з 2 самців та самок у кожній («прискорена" та "не прискорена" групи), виходячи з маси тіла.

Маса окремих тварин не повинна занадто значно відрізнятися від середнього значення маси групи. Перед дослідженням тварин витримують у режимі голоду протягом короткого періоду. Питну воду залишають доступною за бажанням.

Пацюкам із групи, що не одержує "прискорювач", сполуку Ме 47 вводять перорально в разовій дозі 10 мг/кг у вигляді препарату З мг/мл 50 95 ПЕГА00/вода з рН 8. Пацюкам із групи, що одержує "прискорювач", за 30 хвилин до перорального введення сполуки Ме 47 у дозі 10 мг/кг перорально вводять ритонавір. Лікарські препарати вводять за допомогою перорального зонда.

У кожного пацюка зразок крові об'ємом 0,5 мл відбирають через 0,5 години, 1 година, 2 години, 4 години та 8 годин після введення доз препаратів. Концентрації в плазмі визначають з використанням ВЕРХ-МС. Результати, представлені в таблиці 2 нижче, показують, кратність зміни фармакінетичного параметра "прискореної" групи в порівнянні з "неприскореною".

Таблиця 2 11111111 |. Фармакокінетичний параметр Ритонавір

Сполука Ме 47 пи ІСТ Ото Я ПО У

Результати, представлені в таблиці показують, що ритонавір значно підвищує фармакокінетичні властивості сполуки Ме 47 в організмі пацюка при загальному підвищенні експозицій, вираженої як збільшення АС, більше ніж у 2 рази.

Claims (20)

1. Сполука формули (І) Іе ко М р- - (в) а Хх оку о о «ря " "о її М-оксид, сіль та стереоізомер, де кожна пунктирна лінія (зображена як ----) означає можливий подвійний зв'язок; Х являє собою М, СН, та, коли Х несе подвійний зв'язок, він являє собою С; Е! являє собою -ОВ7, -МН-А-5ОоВ; В являє собою водень, та, коли Х являє собою С або СН, ВЕ? також може являти собою Сі -валкіл; Е являє собою водень, Сі-валкіл, Сі-валкоксіСі валкіл, Сз.7циклоалкіл; ВЕ" являє собою арил або Не; п дорівнює 3, 4, 5 або 6; В являє собою галоген, Сі-валкіл, гідроксильну групу, Сі-валкокси, полігалогенс- валкіл, феніл або Неб ВЕ? являє собою Сі валкокси, моно- або діСі валкіламіно; ВК являє собою водень; арил; Не Сзллциклоалкіл, необов'язково заміщений Сі- валкілом; або Сі-валкіл, необов'язково заміщений С|і-вєциклоалкілом, арилом або Неб ВЕ? являє собою арил; Не Сз-лциклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-валкілом; або Сі-валкіл, необов'язково заміщений Сз-7циклоалкілом, арилом або Неї; арил, як група або частина групи, являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітро, ціано, карбоксильної групи, Сівалкілу, Сі-валкокси, Сі-валкоксіСі-валкілу, Сі-валкілкарбонілу, аміно, моно- або діСі-салкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенсСі-валкілу, полігалогенсі1- валкілу, Сзлциклоалкілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-Сі-валкілпіперазинілу, 4-Сі-валкілкарбонілпіперазинілу та морфолінілу; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами; Неї, як група або частина групи, являє собою 5- або б-членний насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений гетероцикл, що містить від | до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, причому зазначений гетероцикл є необов'язково конденсованим з бензольним циклом; де зазначений Неї, в цілому, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи замісників, що включає галоген, гідроксильну групу, нітро, ціано, карбоксильну групу, Сі-валкіл, Сі-валкокси, Сі-валкоксіСі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, аміно, моно- або діСі-валкіламіно, азидо, меркапто, полігалогенсі-валкіл, полігалогенсі1- валкокси, Сз-.7циклоалкіл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-Сі-валкілпіперазиніл, 4-Сі1- валкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами.

2. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (І-с), (І-4) або (І-е):

ве ве ве ве Мо ивВ М Ми ве МооиВ д 4 д о о о що оч ; о о от: о о ; о В! й А бак: бу, би: ба, (Іс) , (ів) , (є)

3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, в якій В" вибраний із групи, що включає феніл, піридин-4-іл, ра й | ве-ф7 5 Аа, М М де ва З ва-М 4 ММ М М у та ; де В/2 кожен незалежно являє собою водень, галоген, Сі валкіл, аміно, моно- або діСі- валкіламіно;

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де К" являє собою метил, етил, ізопропіл, трет- бутил, фтор, хлор або бром; та ВЕ? являє собою метокси.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де (а) В являє собою -О-В., де В" являє собою Сі -валкіл або водень; (в) КЕ! являє собою -МН5У(-ОЕ, де ВЕ? являє собою метил, циклопропіл або феніл; або В! являє собою -МН5У(-О)Е, де ВЕ? являє собою циклопропіл, заміщений метилом.

б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де п дорівнює 4 або 5.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Е" являє собою водень або Сі.валкіл, зокрема В" являє собою водень або метил.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де В" являє собою радикал уч: з шк дев 7 У Мам, ле и (0 ха) «(а -) де, коли можливо, атом азоту може містити замісник В: або зв'язок з іншою частиною молекули; кожний з В." в кожному з Б замісників може бути вибраний із замісників, зазначених у п. І як можливі замісники на Неї.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де В" вибраний із групи, що включає З -Г| за Еш 4 Ж --, ра Як ЕЕ --М - в. -7 М М М МО (4-3, (42), (а-3) або (4, де кожен В. являє собою водень, галоген, Сі -валкіл, аміно, моно- або діСі валкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-Сівалкілпіперазиніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома Сі-валкільними радикалами.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де В являє собою метокси.

11. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М й? М 8 - Ко, М м В Но о (в) М Це) о С 57 з Ки У - н пня КО

12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою: Ве (в) й М 5 - Ко, х о (в) мно о (в) «ДК ВЕ? М д т р:

13. Сполука за п. 1, де сполука являє собою СІ х й? М 8 -ї Ко, Х й (в) мно (в) Це) о х» 8 М ХУ їн ш-

14. Сполука за п. 1, де сполука являє собою о й Му 5 - Ко, х о (в) мн о о Пе о я ЗК М КД Н ху ш-кх

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, що не є М-оксидом або сіллю.

16. Фармацевтична композиція, що містить носій, та, як активний інгредієнт, ефективну проти вірусу кількість сполуки, як заявлено в будь-якому з пп. 1-15.

17. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: (а) одержання сполуки формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 являє собою подвійний зв'язок, яка являє собою сполуку формули (1-і), шляхом утворення подвійного зв'язку між С7 та С8, зокрема, за допомогою реакції метатезису олефінів, 3 одночасною циклізацією з одержанням макроциклу, як показано на представленій нижче схемі: й АВ о (в) гг 2 Х щ о у. Хх 2 по (в) МН ра; ум в ), еЕ до / в Зх ша (1а) (І-ї де в наведеній вище та наведених далі схемах реакцій КЕ" являє собою радикал о ко М ве ФІ - (5) перетворення сполуки формули (1-і) на сполуку формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто на сполуку формули (1-|):

Ге) р ді х осі ов: о М НМ (1-2 , за допомогою відновлення С7-С8 подвійного зв'язку в сполуках формули (І-І); с) перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (а) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою.

18. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: (а) одержання сполуки формули (І), де Е! являє собою -МН5ЗО»ВУ, причому зазначена сполука представлена формулою (І-К-І), за допомогою утворення амідного зв'язку між проміжною сполукою (2а) та сульфоніламіном (25), або одержання сполуки формули (І), де ВЕ! являє собою -ОВ, тобто сполуки (1-К-2), за допомогою утворення складноефірного зв'язку між проміжною сполукою (2а) та спиртом (2с), як показано на наведеній нижче схемі, де С являє собою групу: ро 7 р2 У х осі о) нм ту, д в3 їв (а) (в) б-СООН Я НОМ-80,8 0 ---к 8-2 нм (га) (25) тво (-к-73 (в) в-СООН я нов --2 8-6 7 (га) (го) ов (І-к-2) (Б)перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (с) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою.

19. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-15, який включає: (а) одержання сполуки формули (І), де В? являє собою водень, зазначена сполука представлена формулою (1-1), з відповідної азотозахищеної проміжної сполуки (За), де РО являє собою азотозахисну групу

Ов ово ве в2 Х ХМ (в) х (в) х у о оку (в;

Ме. НМ (в) р | М ни Ро ї --Ь2-- и ту. З М х ху (а) (- . (Б)перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (с) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою.

20. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, який включає: (а) реакцію проміжного продукту (4а) із проміжним продуктом (4Бб), як показано на наведеній далі схемі реакції: дв он ра Кк Х в

Х--. хх / оку у (в) х о НМ Р 9 й (в) ре у-те (45) ня: З "я 4 га 1), ЕЕ; Кит й й отв 7 ж 6 4а " (4а) () де У в (45) являє собою гідроксильну групу або відхідну групу; та де, коли У являє собою гідроксильну групу, реакція (4а) з (4 Б) являє собою реакцію Мітцунобу; а, коли У являє собою відхідну групу, реакція (4а) з (4 5) являє собою реакцію заміщення; (Б) перетворення сполук формули (І) одна на одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (с) одержання сольової форми взаємодією вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою.