TW200529853A - Method of treatment of transplant rejection - Google Patents

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TW200529853A
TW200529853A TW093139167A TW93139167A TW200529853A TW 200529853 A TW200529853 A TW 200529853A TW 093139167 A TW093139167 A TW 093139167A TW 93139167 A TW93139167 A TW 93139167A TW 200529853 A TW200529853 A TW 200529853A
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alkoxy
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Paul Steven Changelian
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Pfizer Prod Inc
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Description

200529853 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療或預防慢性、急性或超争、彳生^ (心臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子守 ^ _ j占、關郎、 骨髓、四肢、眼角膜、皮膚）移植排斥之方法。 【先前技術】 本發明係關於一種治療或預防慢性、急性或超争、性 (心臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子 丁 s 、關節、 骨髓、四肢、眼角膜、皮膚）移植排斥之方法，其係使用 吡咯[2,3-d]嘧啶化合物，其為蛋白質激酶抑制劑，例如酵 素Janus激酶3 (以下稱為JAK3)用於治療哺乳動物（特別^人 類）之上述所指之病症，及其有效的醫藥組合物。 JAK3是Janus蛋白質激酶家族中的一員。雖然該家族中 的其他成員，貫質上需藉由所有的組織來表現，伸是 JAK3表現僅限於造血細胞。這與其在藉由以趵與這些多 鏈受體之共通的γ鏈的非共價性連結，經 一…受體傳遞訊號之必要角 具有非常低量的JAK3蛋白或在共通 之病患人口已辨識出 ，因此阻斷經由JAK3路徑之訊號傳遞 動物研究指出，MK3不僅在肢丁淋 個重要角色，同時JAK3亦是維持T細 的γ鏈上有基因缺陷 應可產生免疫抑制。 巴細胞成熟上扮演一 胞功能之構造上所需。經由兮雜 、二田4新穎的機制調節免疫活性， δ豆貫可有效的用於治療τ細胞辦峰隆 I 9生F早礙，例如移植排斥及 自體免疫疾病。 97126.doc 200529853 【發明内容】 本發明係關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類）之心 臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子宮、關節、骨 髓、四肢、眼角膜及皮膚移植排斥（異體或異種移植）之方 法’其包含投予該哺乳動物一用於治療該等症狀有效量之 式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽類；其中 R1為下式之基團
/R5 (CH2)y 其中y為0、1或2 ; 、（(VC6)烷基磺醯基、（c2-c6) ，其中烷基、烯基及炔基基團 R4係選自氫、（CVC6)烷基 烯基、（CrC6)炔基組成之群 視茜要可沒氛、經基、脸复 么月女基、三氟甲基、（cvc4)烷氧基、 (Cl-C6)酿基氣某、p ^ (Cl'C6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺 基、氰基、硝基、（C，-r L 2 基、（C2-C6)炔基或（Ci_c6)醯基 *基取代’或R為(C3·。)環烷基，纟中該環烷基基團視 而要可、、二爪、搜基、胺基、三氟甲基、(。1_⑺醯基氧基、 97126.doc 200529853 (CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(Ci-c6)烷基）2胺 基、氰基、氰基（Ci-C6)烷基、三氟甲基烷基、硝 基、硝基（CrC6)烷基或（Ci-C6)醯基胺基取代； R5為（CVC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五 個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl-C6)烷基、（€1-(：6)烷 氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基（CVC6) 烧基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（Ci-CJ烷基胺基-CO-、 (c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺基（CVC6) 烧基、羥基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（CrCO烷基、（cvc6) 醯基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（Cl-C6)烷基、i基（CVC6) 院基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（(^{6)烷 基、（cvc6)醯基胺基、（cvc6)醯基胺基（CVC6)烷基、（cvc6) 烧氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（Cl_c6)醯基、胺基（CVC6)醯 基（Ci-CO烷基、（Cl-C6)烷基胺基（CVC6)醯基、（(CVC6)烷 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-c〇-o-、rBrBn-cckcvco 烧基、（CrC6)烷基-s(0)m、R15R16NS(0)m、RbRMNSCCOmCCVCG) 烧基、R15S(0)mR16N、RHsCCOmRMNCCi-Cd烷基取代，其 中m為〇、；[或2且r15及r16各自分別係選自氫或（Ci-C6)烧 基；或式II之基團
97126.doc 200529853 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或i ; d為Ο、1、2或3 ; X為S(0)n，其中η為〇、1或2;氧、羰基4-C(=N-氰基; Y為S(0)n ’其中η為〇、1或2 ;或魏基；及 Ζ 為羰基、C(0)0-、C(〇)NR-或 S(0)n，其中 η 為 〇、1 或 2 ； R、R、R、R、R及R11各自分別係選自氫或（Ci-C；6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（C^Cd烷基胺 基、（(CVC6)烷基h胺基、氰基、氰基（Cl_c6)烷基、三氟曱 基（cvc6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基胺基 取代； R12為叛基、氰基、胺基、氧基、氣、經基、三I甲 基、（Ci-C6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、 鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺 基、胺基（CVC6)烷基、（CrCO烷氧基-CO-NH、（cvc6)烷 基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)块基、（Ci-CJ烧基胺 基、羥基（CVC6)烷基、（Ci-CO烷氧基（CVC6)烷基、（Ci-C6) 酿基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷基、鹵基（crc6) 烧基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（(：1-(：6)烷 基、（CrC6)醯基胺基、（CrC6)醯基胺基（CVC6)烷基、（Ci-CJ 烧氧基（CVC6)酿基胺基、胺基（Ci-Cs)酿基、胺基（Ci-CJ醯 基（Ci-C6)烧基、（Ci-C^)烧基胺基（CVC6)醯基、（（Ci-C6)烧 97126.doc 200529853 基）2 胺基（C「c6)醯基、R15R16N-CO-〇-、RHRMN-CCKCi-Q) 烷基、r15c(o)nh、r15oc(o)nh、r15nhc(o)nh、（CVC6) 烷基-S(0)m、（CVC6)烷基烷基、R15R16NS(0)m、 R^RWNSWmA-C^)烧基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N((VC6) 烷基，其中m為0、1或2，及R15及r1 6各自分別係選自氫或 (C 1 -C6)烧基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、琐 基、羧基、（CVC6)烯基、（C：2_C6)炔基、三氟甲基、三氟甲 氧基、（Ci-C6)院基、（Ci-Cg)烧氧基、（C3-C1Q)環院基組成 之群，其中烧基、烧氧基或環烧基基團視需要可經一至三 個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCs)烷基硫基、（C^CJ 烧基胺基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基、（C3_C9)環烷基或（C6-C1G)芳基之基團取代；或 R2及R3各自分別為（C3-C1())環烷基、（c3-C1G)環烷氧基、 (CVC6)烧基胺基、（(CVC6)烧基）2胺基、（c6-Ci〇)芳基胺 基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1(})芳基硫基、（CVC6)烷基亞 磺醯基、（C6-C1())芳基亞磺醯基、（Ci-Q)烷基磺醯基、（c6-C10) 芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（cvc6) 烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基或（C6-Cl0) 芳基，其中雜芳基、雜環烧基及芳基基團視需要可經一至 三個 iS 基、（CVC6)烧基、（Ci-C6)烧基-CO-NH-、（C丨-C6)^ 氧基-CO-NH·、（CVC6)烷基-CO-NKKCi-CO烷基、（Ci-C6) 烷氧基-CO-NHKCi-CO 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-CCVCO 烧氧基、羧基、魏基（CVC6)烧基、鲮基（CVC6)烧氧基、节 97126.doc 200529853 氧基羰基（Ci-C6)烷氧基、（CVC6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧 基、（C6-C1(})芳基、胺基、胺基（CVC6)烷基、（Q-C6)烷氧 基羰基胺基、（C6-C1G)芳基（cvc6)烷氧基羰基胺基、（G-C6) 烷基胺基、（（(VC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6) 烧基、（（Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-Cs)烧基、經基、（(^-06)烧 氧基、叛基、羧基（Ci-Cs)烧基、（CVC6)烧氧基羰基、（Ci-CJ 烷氧基羰基（Ci-C6)烷基、（Ci-Q)烷氧基-CO-NH-、（Ci-C6) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVCd 烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (CVC6)烧基胺基-CO-NH-(CVC6)烧基、（((^_〇：6)烧基）2 胺 基烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-CCi-Cd 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCVC^)烷基、（CVC6)烷 基磺醯基、（Ci-c：6)烷基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺 基（Ci-cj烷基、（c6-c1())芳基磺醯基、（c6_Ci())芳基磺醯基 胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci_c6)烷基、（Ci_c6)烷基 磺醯基胺基、（CVC6)烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（C5-C9) 雜芳基或（C2_C9)雜環烷基取代。 本么明方法之器官移植提供來源可為（a)血親關係之活 體，（b)非血親關係之活體，或（C)已逝世者。 本發明亦關於醫藥上可接受之式！化合物之酸加成鹽。 用於製備西藥上可接受之下述本發明驗基化合物之酸加成 I的fee，為该等形成無毒酸加成鹽之酸，亦即含有醫藥上 可接受之陰離子的鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 97126.doc 200529853 鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫根鹽、磷酸鹽、酸式磷酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、酒石氫酸鹽、號珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡 萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲石黃酸鹽、乙石蔷酸鹽、苯 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及帕莫酸鹽[即伸甲 基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸）]鹽。 本發明亦關於式I之驗加成鹽。可用於製備醫藥上可接 受之本質上為酸性的式I化合物之鹼鹽試劑的化學驗，為 可與該等化合物形成無毒鹼鹽之鹼。該等無毒鹼鹽包括 (但不限於）從醫藥上可接受之陽離子所衍生之驗鹽，例如 驗金屬陽離子（例如鉀和鈉）及鹼土金屬陽離子（例如舞和 鎂）、銨或水溶性胺加成鹽（例如N-甲基葡萄糖胺葡胺）及 低碳烧基銨及其他醫藥上可接受之有機胺之鹼鹽。 除非另有說明，否則本發明所用的術語「烷基」係包括 具有直鏈或支鏈基團之飽和單價烴基或其組合物。 本文所用的術語「烷氧基」係包括0_烷基基團，其中 「烧基」係如上述定義。 除非另有說明，否則本文所用的術語「鹵基」係包括氟 基、氯基、溴基或碘基。 本發明化合物亦可含有雙鍵。當有雙鍵存在時，本發明 化合物可具有順式或反式構形及其混合物。 示非另有4明，否則本文所指之院基和烯基以及本文所 扣之其他基團中的烷基部分（例如烷氧基），彳為直鏈或 支鏈及亦可為裱狀（例如環丙基、環丁基、環戊基、環 97126.doc 200529853 己基及環庚基），或為直鏈或支鏈並 另有說明，否則齒素包括敗、氯、演或峨。 用於本文之（CVC9)雜環烷基係 A ?曰比咯啶基、四氫呋喃 基、一虱呋喃基、四氫哌喃基、 A、卢Θ 7 P I / · 南基、嘴旅喃基、氮口元 基、ί衣乳乙烧基（〇xiranyl)、伸甲其_发 f ^ ^ ,，时 土一氧基、咣烯基、異哼 唾。疋基、丨，3^亏唾啶-3_基、異 疋基、1,3-噻唑啶-3- 基、1，2-吡唑啶-2·基、丨，3_。比嗤 疋卜基、哌啶基、噻嗎啉 基、1，2-四氫噻畊_2_基、丨％四 氧叁开-3-基、四氫噻二畊 基、嗎琳基、1，2-四氫二呼-2_基、〗3 > 产〆 ^ ^ 四氫二畊·1_基、四 氫氮呼基、^井基”克基等。本項技藝之—般技藝者應了 解’與該(c2-c9)雜環烷基環之連接係經由—個碳或邛3混 成之氮雜原子。 用於本文之（CrC9)雜芳基係指呋喃基、噻吩基、噻唑 基、吡唑基、異噻唑基、噚唑基、異吟唑基、吡咯基、三 唑基、四唑基、咪唑基、丨，3,5_嘮二唑基、丨，2,4_噚二唑 基、1，2,3-3二唑基、1，3,5-噻二唑基、H3 —噻二唑基、 1 ’ 2，4 - α塞一嗤基、σ比咬基、。密Π定基、唾呼基、塔ρ井基、 1，2,4-三畊基、；ι，2,3_三畊基、丨，3,5_三畊基、σ比唑并[3,4-b]吡啶基、唓啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7二氫吡 啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并呤唑 基、笨并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噚唑基、苯并咪 唾基、噻萘基、異噻萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、 異叫I哚基、吲哚基、吲畊基、吲唑基、異喹啉基、噎琳 基、吹畊基、嗤喏琳基、啥唆琳基、苯并今呼基等等；本 97126.doc -12- 200529853 項技藝之一般技藝者應了解，與該（c2-c9)雜芳基環之連接 係經由一個碳原子或sp3混成之氮雜原子。 用於本文之（C6-C10)芳基係指苯基或萘基。 式（I)化合物可單獨以醫藥上可接受之形式或與一或多種 其他調節哺乳動物免疫系統之藥劑或與抗發炎藥劑組合來 投予。這些藥劑可包括（但不限於）環孢黴素A(例如山地明 (Sandimmune®)或新山地明（Neoral®))、FK-506(泰克利瑪 (tacrolimus))、來氣米特（leflunomide)、脫氧司加林 (deoxyspergualin)、嗎替麥考紛酉旨（mycophenolate)(例如山 喜多（Cellcept®))、硫σ坐嘌呤（azathioprine)(例如移護寧 (Imuran®))、達克珠單抗（dacnzumab)(例如賽尼口辰 (Zenapax®))、OKT3(例如單克隆抗體（Orthoclone®))、 AtGam 、 阿斯匹靈（aspirin)、 乙醯基胺基苯 (acetaminophen)、布洛芬（ibuprofen)、奈普生（naproxen)、 σ比羅昔康（piroxicam)及抗發炎類固醇（例如潑尼松龍 (prednisolone)或地塞米松（dexamethasone))。這些藥劑可 作為相同或分開劑型之一部分，根據標準的醫藥施行經由 相同或不同的投藥路徑，於相同或不同的時間來投予。 本發明化合物包括所有構形的異構物（例如順式及反式 異構物）。本發明化合物具有不對稱中心，而因此存在有 不同的對掌性及非對映異構物形式。本發明係關於所有本 發明化合物之光學異構物和立體異構物及其混合物，及關 於所醫藥組合物之用途，及可應用或含有彼等之治療方 法。就本方面而言，本發明包括E和Z兩種構形。式I化合 97126.doc -13- 200529853 物亦可以互變異構物的形式存在。本發明係關於所有該等 互變異構物及其混合物之用途。 、 本發明亦包含含有式〖化合物前藥之醫藥組合物。本笋 明亦包含治療或預防可藉由抑制蛋白質激酶（例如酵= Janus激酶3)來治療或預防之疾病之方法，其包含投予式I 化合物之前藥。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基基團1 之式I化合物可轉變為前藥。前藥包括其中胺基酸殘基或 二或多個胺基酸(例如二、三或四個)殘基之多肽鏈，可絰 由肽鍵與式ί化合物之游離胺基、羥基或羧酸共價連結2 化合物。這些胺基酸殘基包括2G個天然的胺基酸，通常以 子母來表$ &亦包括4_ μ基脯氨、經基離胺酸、 demosine、isodemosine、3_ 甲基組胺酸腑viin、心丙胺 酸、：:胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸 礙。丽藥亦包括其中碳酸基、胺甲酸基、醯胺及烧醋可铿 由幾基碳前藥的側鏈與上述式I之取代基共價鍵結之化: 物。 較佳的本發明之方法係包含式I化合物，其中a為〇 ;為 1 ; X為《 ; e為 0; f為 Q;及以〇。 其他較佳的本發明之方法係包含式J化合物，其中a為 〇 ; b為 1 ; X為羰基；^^ 、 巷為〇, ; e為0; f為〇,及g為〇。 其他較佳的本發明之方法係包含式I化合物，其中a為 〇 ; b為1 ; X為羰基；〇為】· ·、 、 … ’ d為0，e為〇 ; f為〇 ;及g為〇。 -他車乂侄的本發明之方法係包含式r化合物，其中&為 〇；b^1：X^"C(=N^^)^c^l；d^〇；e^〇；f^〇； 97126.doc -14- 200529853 及g為〇。 其他較佳的本發明方 〇 > b^,〇 ； _ 失糸包含式I化合物，其中a為 0其二:=本發明之方法係包含式I化合物，其中a為 及（〇)n;n為2;，；d為^為叫f為〇; 八他較佳的本發明之方 〇 ; bA 1 · v ^ ，'匕含式1化合物，其中a為 U’ b為 1，X為 S(0)n; n為 2; 巧 為1 ;及Z為羰基。 ，d為2，e為0 ; f為丨；g 其他較佳的本發明之方法係 ^為丨：如⑼^為^為/^物’其中鹆 及 g為 〇。 ’、、、，d為 2，〇 ; f為 1 ; 其他較佳的本發明之方法 〇 · UA , . '、1含式1化合物，其中a;^ 〇,…，X為羰基；…；d為 為 2; f為 〇;及 g為 0。 ，鸭1 ’ Y為 S(〇)n，· n為 其他較佳的本發明之方 Λ - ^ 式 I 化合物， 〇,…；X為S⑼η;… ”中&為 及g為〇。 為1，d^; e為0;鸿〇; 其他較佳的本發明之方法 Λ · Λ 3式I化合物，並中只炎 1，Ml ; X為羰基；（:為卜 /、中a為 甘 Μ ± ’ 6為0 ; f為 〇 ;及 gAn 其他較佳的本發明之方 及g為〇。
〇 . Ί 方法係包含式I化合物，直中aA 0，4 1 ; X為s(o)n ;嶙〇 ; 八中a為 2; f為 〇;及 g為 0。 ”、、’ ; US(0)n ; n為 97126.doc '15- 200529853 其他較佳的本發明 〇 ; b為 1 ; X為 S(〇)n ; 2 ; £為1 ;及g為〇。 之方法係包含式I化合物，其中a為 〇為〇 ; d為 1 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; n為 方法係包含式I化合物，其中a為 d為 1 ; e為 1 ; Y為 S(0)n ; η為 2 ; 其他較佳的本發明之 〇;❻1 ; X為氧；c為〇; f為1，及g為〇。 方法係包含式I化合物，其中a為 d為 1，e為 1 ; Y為 S(0)n，η為 2 ; 其他較佳的本發明之 〇，Μ 1 ; Χ為氧；c為 〇 ; f為0 ;及g為〇。 其他較佳的本發明/ 之方法係包含式I化合物，其中a為 G ; 4 1 ; X為羰基；】 丞0為1 ; d為1 ; e為1 ; Y為S(0)n ; f為 0 ;及g為0。 其他較佳的本發明之方法係包含式〗化合物，其中&為 〇，b為Ι’χ為&基；（^1;d為為丫為3(外；n為 2，f為1 ;及g為〇。 其他較佳的本發明之方法係包含式〗化合物，其中Rl2為 氰基、三氟甲基、（Ci_C0)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、 (Ci-C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（C2-C6)決基、氰 基（Ci-C6)烧基、（CVC6)院基-S(0)m，其中m為0、1或2。 特佳的本發明之方法包括式j化合物，係中該等化合物 係選自下列各物組成之群： 曱基-[4-甲基-1-(丙烧-1-石黃酿基）-σ辰σ定-3-基]-(7Η-σ比π各并 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 4-甲基-3-[甲基-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]•哌 97126.doc -16 - 200529853 啶-1-羧酸甲酯； 3.3.3- 二 甲基-3-[甲基·（7Η_σ比咯并[2,3_d]。密啶 _心 基）-胺基]-痕°定-1-基卜丙-Ι-g同； 4-甲基-3-[甲基-(7H4 ,各并[2,3♦密咬_心基）_胺基]_派 啶-1-羧酸二甲醯胺； ({4-甲基·3-[甲基_(w各并[2,3_d]M_4_基）_胺基^底 °定-1 -幾基}-胺基）-乙酸乙g旨； 3-{4-甲基-3-[甲基_(7H-DttB各并[2,3介密。定_4 哌啶_1-基}-3-氧代-丙腈； 土]_ 3.3.3- 三氟-H4-甲基·3·[甲基♦甲基w各并 嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-：1-基}•丙-； ’ ,{::基-3_[甲基卿°各并[2,3撕 °辰°疋-1-基卜丁-3-块_1_嗣； 1-{3-[(5-氯-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_美 ν f基-痕啶-1_基卜丙小酮； 土’基]1 1-{3_[(5-氟- 7Η_η比咯并[2,3-d]嘧啶 _4-基）·甲 | ▼基-旅啶小基卜丙+酉同； 土-胺基]· N-氰基-4·甲基_3_[甲基_(7H料并[2,3, 基]-Ν’-丙基-ϋ辰σ定-b甲脉； 土）-胺 N-氰基-4，N，，N，-三甲基_3_[甲基·（7Η·吡咯并 4-基）-胺基]•哌啶甲脒； ，^"透啶· 甲基-[(3R，4R)-4-甲基」(丙烧小伽基〜呢 (7Η-σ比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 疋_基]， (3心叫).4_曱基.3_[甲基调-対并[2,3,。定+基）· 97126.doc -17- 200529853 胺基]-哌啶_丨_羧酸甲酯； 3,3,3-三氟小{(3心4叫心甲基_3_[甲基_(7h-呢咯并[n 基）-胺基]“辰唆小基}-丙小_ ; ’ (3R，4RM·甲基|[甲基各并[2,3斗密咬_心基）_ 胺基]_哌啶_l-羧酸二甲醯胺； 土 {(3R，4R>4_甲基|[甲基_(7H“比洛并[2，Ld]嘴唆_4·基）· 胺基l·哌啶-丨-羰基}_胺基）_乙酸乙酯； 3-{(3R，4RM-甲基·3_[甲基 _(7Hm各并[2,3_小密啶-4_ 基）_胺基]i咬小基}-3-氧代-丙腈； 、，3,3,3_三氟小{(3R，4RM-甲基_3_[甲基_(5_甲基_7h “比咯 并[2,3-(1]唧啶·4_基>胺基]_哌啶_丨_基卜丙q·酮； H(3R，4R)_4·甲基-3_[甲基-(他心各并[2,3_d]嘧啶-心 基）·胺基]-哌啶-1-基卜丁-3-炔-1-酮； 各并[2,3命密唆_4_基> 甲基· 胺基]甲基-哌啶-1-基卜丙-1-_ ; HGIMRW-W- 17H-吡咯并[2,3_d]嘴啶 _4_ 基）甲基 _ 胺基]_4_甲基·旅啶-1-基卜丙-l-g同； (3R，4R)-N-氰基-4-甲基冬[甲基-(7Η“比洛并[2,3脅密咬_ 4 -基）-胺基]_N’ -丙基-旅σ定-1-甲月米；及 (3R，4R)-N-氰基-4，Ν’，Ν，·三甲基·3_[甲基_(7Η•。比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶甲脉。 本發明係關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類）急性 或超急性之心臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子 宮、關節、骨髓、四肢、眼角膜及皮膚移植排斥（異體或 97126.doc -18- 200529853 異種移植）之方法，其包含投予該哺乳動物一用於治療該 等症狀有效量之式I化合物 R R2
或其醫藥上可接受之鹽類；其中 R1為下式之基團 R5
(CH2)y 其中y為0、1或2 ; R4係選自氫、（cvc6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（c2-c6) 烯基、（CrC6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基團 視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基，（Cl_C4)烷氧基、 (CVC6)醯基氧基、（Ci-Cd烷基胺基、（(Cl-C6)烷基）2胺 基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基或（CVC6)醯基 胺基取代；或R4為（C3-C10)環烷基，其中環烷基基團視需 要可經氘、羥基、胺基，三氟甲基、（C1_C6)醯基氧基、 (CrCO醯基胺基、（CrC6)烷基胺基、（（Ci-C6)烷基）2胺 基、氰基、氰基（Ci-C0)烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、硝 基、硝基（Ci-C6)烷基或（C「C6)醯基胺基取代； 97126.doc -19- 200529853 R5為（C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至五 個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CVC6)烷基、（cvc6)烷 氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基（CVC6) 烧基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH、（Ci-C^)烧基胺基-CO-、 (C2-C6)体基、（C2-C6)快基、（Ci-Cg)烧基胺基、胺基（Ci_C6) 烷基、羥基（Ci-Q)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（Ci-CO 醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷基、鹵基（CVC6) 烷基、硝基（C「C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-Cd烷 基、（cvc6)醯基胺基、（Cl-C6)醯基胺基（Cl-C6)烷基、（Q-C6) 烧氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（Ci-C6)醯 基（Ci-C6)烷基、（(^-(^烷基胺基（Ci_c6)醯基、（((：：1-(：：6)烷 基）2 胺基（cvc6)酿基、R15R16N-CO-〇-、R15R16N-CO-(Ci-C6) 烧基、（CVC6)烷基-S(〇)m、R15Rl6NS(〇)m、Rl5Rl6NS(〇)m(c厂c6) 烧基、RbSCCOmRMN、Ri5s(〇)mRl6N(Ci_D烧基取代，其 、1或2，且R15及R16係各自分別選自氫或（cvc6)烷 基；或下式之基團
其中a為0、1、2、3或4 ; b、C、e、f及g各自分別為〇或i ; 97126.doc 200529853 d為 0、1、2或 3 ; X為s(0)n，其中η為〇、1或2;氧、羰基或-C(=N-氰基）-; Y為S(0)n，其中η為〇、ι或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n 其中 η為 0、1或2 ; R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（CVC6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-CO烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲 基（cvc6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基胺基 取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci-C6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基，（CVC6)烷氧基、 鹵基、（cvc6)醯基、（(VC6)烷基胺基、（(Ci-Cd烷基）2胺 基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷 基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷基胺 基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（CVC6) 酸基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷基、鹵基（CVC6) 烧基、硝基（Ci-CJ烷基、三氟甲基、三氟甲基（Cl-C6;^ 基、（cvc6)醯基胺基、（cvco醯基胺基（Ci-cj烷基、（cvc6) 烷氧基（CrCd醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（(^-(：6)醯 基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基（Ci-C6)醯基、（（CVC6)烷 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-CO-〇-、R15R16N-CO-(CrC6) 烧基、r15c(o)nh、R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6) 烧基-S(0)m、（CVC6)烧基-S(0)m·%%)烧基、R15R16NS(0)m、 97126.doc -21 - 200529853
RbRMNSPWCrCd烷基、R15S(0)mR16N、R15S(〇)mRi6N(CrC6) 烧基，其中m為0、1或2，及R15和R16各自分別係選自氫或 (CVC6)烷基； R2及R3各自分別係選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、確 基、緩基、（CrC6)烯基、（C2_C(5)炔基、三氟曱基、三敗甲 氧基、（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基、（C3-C1G)環烧基組成 之基，其中烷基、烷氧基或環烷基基團可視需要經一至三 個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Ci-Cd烷基硫基、（Cl_c6) 烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基、（C^C9)環烷基或（C6-C1G)芳基之基團取代；或 R2及R3各自分別為（C3-C1())環烷基、（C3-C1())環烷氧基、 (cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC1G)芳基胺 基、（Ci-C6)烧基硫基、（C6-Ci〇)芳基硫基、（CVC6)烧基亞 磺醯基、（C6-C1())芳基亞磺醯基、（CrC6)烷基磺醯基、（C6-Cl0) 芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基或（C6-Cl0) 芳基’其中雜芳基、雜環烧基及芳基基團視需要可經一至 三個鹵基、（cvc6)烷基、（CVC6)烷基-CO-NH-、（CVC6)烷 氧基-CO-NH·、（Ci-Ce)烷基-CO-NH-A-Cd 烷基、（CVC6) 烷氧基-CO-NHJCi-CO 烷基、（Ci-CJ 烷氧基-CO-NH-(Ci-C6) 烷氧基、羧基、羧基烷基、羧基（C^Cd烷氧基、苄 氧基羰基（C「C6)烷氧基、（CVC6)烷氧基羰基（cvc6)烷氧 基、（c6-c1())芳基、胺基、胺基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧 基幾基胺基、（CVCn))芳基（q-C6)烷氧基羰基胺基、（CVC6) 97126.doc •22· 200529853 烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6) 烷基、（（CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基，羥基，（CVC6)烷 氧基、羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基（crc6)烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷 基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烧基、胺基-CO-NH-、 (CrCd 烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-C1())芳基胺基-CO-NH·、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NHJCVQ)烷基、（(CVC6)烷基）2胺 基-CO-NHJCVQ)烷基、（C6-C10)芳基胺基-CO-NiHCVCd 烧基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NKKCi-Cd烷基、（Ci-CJ烷 基磺醯基、（C^CO烷基磺醯基胺基、（Ci-CO烷基磺醯基胺 基（CVC6)烷基、（C6-C1G)芳基磺醯基、（C6-C1())芳基磺醯基 胺基、（C6-C1())芳基磺醯基胺基（Cl_c6)烷基、（CVC6)烷基 磺醯基胺基、（CVC6)烷基磺醯基胺基烷基、（c5-c9) 雜芳基或（C2_C9)雜環烧基取代。 本發明亦關於一種用於治療或預防哺乳動物（包括人類） k性心臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子宮、關 節、骨髓、四肢、眼角膜及皮膚移植排斥之方法，其包含 投予一用於該等疾病和症狀有效量之式〗化合物 f?1 R2
或其醫藥上可接受之鹽類及 一醫藥上可接受之載劑；其中 97126.doc 200529853
Rl為下式之基團 R5
R\k,/(CK
其中y為0、1或2; R係各自分別選自氫、（C^CO烷基、（cvc6)烷基磺醯 基、（CrC6)烯基、（CyC6)炔基組成之基，其中烷基、烯基 及炔基基團可視需要經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（CiO 烧氧基、（CVC6)醯基氧基、（Ci-CO烷基胺基、（(cvc6)烷 基）2胺基、氰基、硝基、（c2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（CrCd 酸基胺基取代；或R4為（C3_Cl〇)環烷基，其中環烷基基團 視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Cl_C6)醯基氧 基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、氰基（Ci-CO烷基、三氟甲基烷基、硝 基、硝基（C^-CO烷基或（C^-Cd醯基胺基取代； R5為（c2-c9)雜環烷基，其中雜環烷基基團視需要可經一 至五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl_C6)烷基、（Cl_C6) 烷氧基、鹵基、（Crc6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基（crc6) 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷基胺基-CO-、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-CO烷基胺基、胺基（cvc6) 烷基、羥基（CrCd烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（cvc6) 酿基氧基（C1-C6)炫基、石肖基、氰基（Cl_C6)烧基、豳基（C1-C6) 烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（<^-〇:6)烷 97126.doc -24- 200529853 基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基（CVC6)烷基、（cvc6) 烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯 基（C^CO烷基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)醯基、（（CVC6)烷 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、RbR^N-CCKCrQ) 烧基、（CVC6)烷基_S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、RbSCCOmRMNCCVC^)烷基取代，其 中m為〇、1或2，及Rb和ri6各自分別係選自氫或（(：146)烷 基；或下式之基團
其中a為〇、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自分別為〇或！； d為 0、1、2 或 3 ; X為S(〇)n其中11為〇、1或2 ;氧、羰基或-C(=N-氰基）-; Y為S(0)n其中η為〇、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、或C(0)0_、或c(〇)NR-或S(0)n其中η為〇、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、RH^R"各自分別係選自氮或（c广 烧基組成之群，視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、 (CVC6)酸基氧基、（Ci-c6)醯基胺基、（Ci-c6)烷基胺基、 97126.doc •25· 200529853 ((CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基 ((VC6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基胺基取 代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Ci-CO烷基、（CVC6)烷氧基、 鹵基、（CVC6)醯基、（cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺 基、胺基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷 基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷基胺 基、羥基（C「C6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（CVC6) 醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（cvc6)烷基、IS基（Ci-Cd 烷基、硝基（Ci-Cd烷基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-CO烷 基、（Ci_C6)酸基胺基、（Ci_C6)酿基胺基（Ci-C6)烧基、（Ci_C6) 烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（(^-(：6)醯 基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)醯基、（((^弋6)烷 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、rBrMN-CO-CCVQ) 烷基、R15C(0)NH、R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6) 烷基-S(0)m、（Ci-CO烷基烷基、R15R16NS(0)m、 R15R16NS(0)m(CrC6)院基、R15S(0)mR16N、RbSCCOmF^NO^-Q) 烷基，其中m為0、1或2，及R15和R16各自分別係選自氫或 (CVC6)烷基； R2及R3各自分別係選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、緩基、（C2-C6)烯基、（G-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲 氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C1G)環烷基組成 之基，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經一至三 97126.doc -26- 200529853 個選自鹵基、經基、敌基、胺基（C1-C6)烧基硫基、（c，ρ»、 V 1 '^6) 烷基胺基、（（CVC6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳基、（c v 2 ^9) 雜環烷基、（C^C：9)環烷基或（C6-C1G)芳基之基團取代；或 R2及R3各自分別為（C3-C1G)環烷基、（C3-C1G)環烷氧基、 (Ci-C6)烧基胺基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（C6-C1())芳基月安 基、（Ci_C6)烧基硫基、（C6-Ci〇)芳基硫基、（Ci-C^)燒基$ 石黃驢基、（C6-Cig)芳基亞績酿基、（Ci-C6)烧基石黃酿基、（C6-C1qJ 芳基磺醯基、（Ci-CO醯基、（Ci-C6)烷氧基-CO-NH-、（(^{6) 烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基或（CVCiQ) 芳基，其中雜芳基、雜環烧基及芳基基團視需要可經 三個鹵基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基-CO-NH-、（CVC6)燒 氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NHJCi-Cd 烷基、 烷氧基-CO-NHKCVC^)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-(CVC6) 烧氧基、魏基、叛基（Ci-C(5)烧基、魏基（C1-C6)烧氧基、节 氧基羰基（Ci-C6)烷氧基、（CVC6)烷氧基羰基（cvc6)烷氧 基、（C6-C1())芳基、胺基、胺基（Ci-Cs)烧基、氧 基羰基胺基、（C6-C1())芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（CVC6) 烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（cvc6) 烧基、（(C1-C6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、（C^-Cg)炫 氧基、叛基、竣基（CVC6)烧基、（CrCd烧氧基幾基、（CVC6) 烷氧基羰基（C「C6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（cvc6) 烷基-CO-NH-、氰基、（C5_C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（Ci-CJ 烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5_C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 97126.doc -27- 200529853 (CVC6)烷基胺基-CO-NKKCi-Q)烷基、（（Ci-CJ烷基）2 胺 基-CO-丽-(C1-C6)烧基、（c6-c10)芳基胺基-CO-NHKCrC^) 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCVCd烷基、（fd烷 基磺酸基、（C^Cd烷基磺醯基胺基、（(^-(：6)烷基磺醯基胺 基（CVC6)烷基、（c6_Cl())芳基磺醯基、（C6_CiG)芳基磺醯基 胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Cl-c6)烷基、（CVC6)烷基 石黃酿基胺基、（CVC6)烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（c5-c9) 雜芳基或（C2-C9)雜環烷基取代。 本發明進一步係關於一種治療或預防哺乳動物（包括人 類）之急性或慢性移植物對抗宿主疾病（GVHD)之方法，其 包含投予該哺乳動物一用於治療該症狀有效量之式j化合 物 R1 R2
或其醫藥上可接受之鹽類；其中 R為下式之基團
(CH2), 、1 或 2 ; 其中y為0 97126.doc 200529853 R4係選自氫、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（C2-C6) 烯基、（C2_C6)炔基組成之基，其中烷基、烯基及炔基基團 可視需要經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-Cd烷氧基、 (CVC6)醯基氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺 基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（CVC6)醯基 胺基取代；或R4為（C3-C10)環烷基，其中環烷基基團視需 要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-CO醯基氧基、 (C^-Cd醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（（cvc6)烷基）2胺 基、氰基、氰基（c「c6)烷基、三氟甲基（c「c6)烷基、硝 基、硝基（Ci_C6)烧基或（Ci_C6)S&基胺基取代； R5為（C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團視需要可經一 至五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CVC6)烷基、（(VC6) 烷氧基、鹵基、（CrC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基（crc6) 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（Ci-CJ烷基胺基-CO-、 (C2-C6)烯基、（C2_C6)炔基、（cvc6)烷基胺基、胺基（CVC6) 烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基、（CVC6) 醯基氧基（cvco烷基、硝基、氰基（cvco烷基、i基（cvc6) 烷基、硝基（C「C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（C^Cd烷 基、（Ci-C；6)酸基胺基、（Ci-C6)醯基胺基（Ci-C；6)烧基、（Ci-C6) 烷氧基（cvc6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（cvc6)醯 基（Ci-C6)烧基、（Ci-Cis)烧基胺基（Ci-CJS藍基、（（Ci-C6)烧 基）2胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、RbR^N-CCKCi-Cd 烷基、（CrC6)烷基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烧基、R15S(0)mR16N、以158(0)„^16叫(^-06)烷基取代，其 97126.doc -29- 200529853 中m為〇、，及Riy〇Rl6各自分別係選自氫或（C1_C6)炫 基；或下式之基團
其中a為〇、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或Μ d為Ο、1、2或 3 ; χ為S(0)n其中η為〇、1或2 ;氧、羰基或_c(=N_氰基）-; Y為S(0)n其中n為〇、1或2 ;或羰基；及 Ζ為魏基、或C(0)0-、或c(〇)NR_或S(0)n其中η為〇、1或 2 ； R6 ' R7、R8、R9、R1(^Rn各自分別係選自氫或（Ci-C6) 烧基組成之群，視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、 (CVC6)S!基氧基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基、氰基、氰基（Ci_c6)烧基、三I曱基 (CVC6)烧基、硝基、確基（Cl_c6)^基或（Cl-c6)醯基胺基取 代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟曱 基、（Ci-C6)烷基、三氟曱基（Cl_c6)烷基、（CVC6)烷氧基、 鹵基、（CVC6)醯基、（Ci-CJ烧基胺基、（(CVC6)烷基）2胺 97126.doc -30- 200529853 基、胺基（Ci-Cd烷基、（cvc6)烷氧基_c〇-NH、（CVC6)烷 基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6)烧基胺 基、羥基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（Ci-C6)烷基、（Cl-C6) 醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷基、鹵基（cvc6) 烷基、硝基（Ci-Cd烷基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-Cd烷 基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-Cd醯基胺基（Cl_c6)烷基、（CVC6) 烷氧基（cvc6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯 基（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧基胺基（Ci-Cy醯基、（(Ci-C6)烧 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0_、RbR^N-CCKCi-C^) 烷基、r15c(o)nh、r15oc(o)nh、R15NHC(0)NH、（crc6) 烷基-s(0)m、（cvc6)烷基-SCCOnHCVCO烷基、R15R16NS(0)m、 RbRWNSODKCrCO烷基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(CrC6) 烷基，其中m為0、1或2，及R15和R16各自分別係選自氫或 ((VC6)烷基； R2及R3各自分別係選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、魏基、（C2-C6)炸基、（CrC6)块基、三氣甲基、三氟曱 氧基、（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基、（c3-ClQ)環烷基組成 之基，其中烧基、烧氧基或環烧基基團視需要可經一至三 個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CpC：6)烧基硫基、（CVC6) 烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烧基、（CVC9)環烧基或（cvc1())芳基之基團取代；或 R2及R3各自分別為（C3-C1G)環烷基、（c3-ClG)環烷氧基、 (cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c6_Ci())芳基胺 基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1())芳基硫基、（Cl-C6)烷基亞 97126.doc •31 · 200529853 石黃驢基、（C6-C1())芳基亞磺醯基、（Ci-C6)烧基續醜基、（c6-c10) 芳基磺醯基、（Ci-C6)醯基、（CVC6)烷氧基_CO_NH-、（CVC6) 烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基或（C6_Cl0) 芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團視需要可經一至 三個函基、（(VC6)烷基、（Ci-C6)烷基-CO-NH-、（CVC6)烷 氧基-CO-NH-、（Ci-C6)烷基-CO-NH-CCi-CO 烷基、（Cl-C6) 烷氧基-CO-NH_(CVC6)烷基、（Ci-Q)烷氧基-CO-NHKCi-G) 烧氧基、竣基、魏基（Ci-Cs)烧基、緩基（CVC6)烧氧基、苄 氧基羰基（C「C6)烷氧基、（Ci-CO烷氧基羰基（CVC6)烷氧 基、（C6-C1())芳基、胺基、胺基（Ci-C6)烷基、（CVC6)烧氧 基羰基胺基、（CVCh))芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（CVC6) 烷基胺基、（（cvc6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（C/C6) 烧基、（(Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-C^)烧基、經基、（Ci-C6)烧 氧基、羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（cvc6) 烷氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (C「C6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（c5-c9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (Ci-C6)烧基胺基-CO-NHJCVC^)燒基、（（Ci-Cs)烧基）2胺 基-CO-NH-(Ci-C6)院基、（C6-C10)芳基胺基-CO-NH-(Ci-C6) 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHjCrC^)烷基、（Ci-C6)烷 基磺醯基、（Ci-co烷基磺醯基胺基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺 基（CVC6)烧基、（C6-Ci〇)芳基續酿基、（c6_Ci〇)芳基績醯基 胺基、（C6-C1())芳基續醯基胺基（Ci-Cs)烷基、（Ci-C6)烧基 97l26.doc -32· 200529853 石黃驢基胺基、（(^ς：6)烧基續醯基胺基（Ci-C6)烧基、（CVC9) 雜芳基或（C2_C9)雜環烧基取代。 本發明進一步係關於一種治療或預防哺乳動物（包括人 類）細胞（肝細胞、胰臟0細胞、幹細胞、神經及心肌細胞） 移植排斥之方法，其包含投予該哺乳動物一用於治療該症 狀有效量之式I化合物 R1 R2
或其醫藥上可接受之鹽類；其中 R1為下式之基團
(CH2), 其中y為0、1或2 ; R4係各自分別選自氫、（Ci_C6)烧基、（Ci_C6)烧基績酿 基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基組成之基，其中烷基、烯基 及炔基基團可視需要經氘、羥基、胺基、三氟曱基、（Ci-C4) 烷氧基、（CVC6)醯基氧基、（Ci-C6)烷基胺基、（（CVC6)烷 基）2胺基、氰基、硝基、（C2-C6)稀基、（C2-C6)快基或（Ci-C6) 醯基胺基取代；或R4為（C3-C10)環烷基，其中環烷基基團 視需要可經氘、羥基、胺基、三氟曱基、（Ci-C6)醯基氧 97126.doc -33- 200529853 基、（CVC6)酸基胺基、（Ci-C6)炫基胺基、（(Ci-C6)烧基）2 胺基、氰基、氰基（Ci-Cd烷基、三氟甲基（C^Ca)烷基、硝 基、硝基（C^CO烷基或（Ci-CJ醯基胺基取代； R5為（C2-C9)雜環烷基，其中雜環烷基基團視需要可經一 至五個緩基、氰基、胺基、氘、經基、（Ci-CJ烧基、（Ci-C6) 烧氧基、鹵基、（C1-C6)驢基、（C1-C6)烧基胺基、胺基（C1-C6) 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（Ci-Cd烷基胺基-CO-、 (C2-C6)烯基、（C2-c6)炔基、烷基胺基、胺基（CVC6) 烷基、羥基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基（Ci-CO烷基、（crc6) 醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（(VC6)烷基、鹵基（CVC6) 烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（cvc6)烷 基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基（cvc6)烷基、（CVC6) 烷氧基（cvc6)醯基胺基、胺基（CVC6)醯基、胺基（C^CJ醯 基（C1-C6)烷基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)醯基、（(CVC6)烷 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、RBR^N-CC^Ci-Cd 烷基、（cvc6)烷基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(Cl-C6) 烷基、R15S(0)mR16N、P^SCCOmRWNCCVCd烷基取代，其 中m為〇、1或2，及和各自分別係選自氫或（(：1<6)烷 基；或下式之基團
97126.doc -34- 200529853 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n其中n為0、1或2 ;氧、羰基或-C(=N-氰基）-; Y為S(0)n其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、或C(0)0-、或C(〇)NR-或S(0)n其中η為0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R"各自分別係選自氫或（Cl_C6) 烷基組成之群，視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、 (CVCO醯基氧基、（Ci-CJ醯基胺基、（Ci-CJ烷基胺基、 ((CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Cl-c6)烷基、三氟甲基 (Ci-C6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（cvc6)醯基胺基取 代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、 i基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（（CVC6)烷基）2胺 基、胺基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷 基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6)烷基胺 基、羥基（Ci-cj烷基、（cvc6)烷氧基（cvc6)烷基、（cvcd 酿基氧基（c「c6)烷基、硝基、氰基（cvcj烷基、鹵基（cvc6) 烧基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（<^-06)烷 基、（Ci-C6)醯基胺基、（Crc6)醯基胺基（CVC6)烷基、（Q-C6) 烧氧基（Ci-C^)醯基胺基、胺基（C「C6)醯基、胺基（Ci-C^)醯 基（Ci-CO烷基、（CVC6)烷基胺基（cvc6)醯基、（（CVC6)烷 97126.doc •35· 200529853 基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、RbR^N-CCKCVCd 烷基、r15c(o)nh、r15oc(o)nh、R15NHC(0)NH、（CVC6) 烷基-S(0)m、（cvc6)烷基-SCOh-CCVCd烷基、R15R16NS(0)m、 RbRMNSCOWCVC^)烷基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(CrC6) 烷基，其中m為0、1或2，及R15和R16各自分別係選自氫或 (c 1 -C6)烧基； R2及R3各自分別係選自氫、氛、胺基、鹵基、經基、硝 基、羧基、（CVC6)烯基、（CVC6)炔基、三氟甲基、三氟甲 氧基、（CVC6)烷基、（Ci-C6)烧氧基、（C3-C1G)環院基組成 之基，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經一至三 個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCd烷基硫基、 烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5_c9)雜芳基、（c2-c9) 雜環烷基、（C^C：9)環烷基或（C6-C1G)芳基之基團取代；或 R2及R3各自分別為（C3-C1G)環烷基、（C3-C1G)環烷氧基、 (Ci-C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（C6-C1())芳基胺 基、（Ci-co烷基硫基、（c6-c1G)芳基硫基、（CVC6)烷基亞 磺醯基、（C6-C1())芳基亞磺醯基、（(VC6)烷基磺醯基、（cvc1()) 芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（Ci_C6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9)雜環烷基或（c6-c10) 芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基基團視需要可經一至 三個 i 基、（CVC6)烷基、（Ci-CO烷基-CO-NH… 氧基-CO-NH-、（Ci-CO烷基-CO-NiHCi-Cs)烷基、（Cl-c6) 烧氧基-CO-NIHCVCO 烷基、（CVC6)烷氧基 _(：0-ΝΗ-((ν(：6) 烧氧基、羧基、羧基（CVC6)烷基、羧基（cvc6)烷氧基、节 97i26.doc -36- 200529853 氧基幾基（CVC6)烷氧基、（C^Cd烷氧基羰基（Cl_c6)烷氧 基、（c6-c1())芳基、胺基、胺基（Ci-C^)烷基、（CVC6)烷氧 基幾基胺基、（C6-C1())芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（Cl_c6) 烧基胺基、（（CVC6)烷基）2胺基、（cvc6)烷基胺基（Ci-Cd 烷基、（(CVC6)烧基）2胺基（CVC6)烧基、經基、（Ci-Cd烧 氧基、魏基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（CVC6) 烷氧基羰基（Ci-C6)烷基、（Ci_C6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基-CO-NH-、氰基、（c5-c9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (Ci-Cd 烷基胺基-CO-NH_、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、 (C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NEKCVQ)烷基、（（Cl-C6)烷基）2胺 基-CO-NHJCVQ)烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO_丽-(CVC6) 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCi-Cd烷基、（CVC6)烷 基磺醯基、（Ci-CO烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺 基（〇1-〇6)烧基、（C6_C1G)芳基績g盘基、（c6-Ci〇)芳基績醢基 胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci-c6)烷基、（CVC6)烷基 磺醯基胺基、（Ci-CJ烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（c5-c9) 雜芳基或（C2-C9)雜環烧基取代。 【實施方式】 下列反應流程係說明本發明化合物之製備。除非另有說 明’否則反應流程中R2、R3、R4及R5及其伴隨的論述係如 上述之定義。 97126.doc -37- XXI200529853
製備A
Cl
XIX
97126.doc -38-
XXI 200529853 97126.doc
製備B
Cl
-39- XVII200529853 流程1
XVI
97126.doc -40- 200529853 97126.doc 流程2
R
XV -41 - 200529853 流程3
R3 I 在製備A反應1中，係藉由XXI與N-氣琥珀醯胺、N-溴琥 珀醯胺或N-碘琥珀醯胺反應，將式XXI之4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其中R為氫或保護基團，例如苯磺醯基或 苄基，轉變為式XX之4-氯-5-鹵基°比咯并[2,3-d]嘧啶化合 物’其中Y為氣、溴或碘。將反應混合物加熱回流約1小時 至3小時的時間，較佳的約1小時。另一種選擇，在製備A 反應1中，係藉由χχι與溶於硫酸之硝酸於約—⑺^至約1〇 °C的溫度下（較佳的係約〇〇c )反應約5至15分鐘的時間（較佳 的約10分鐘）’而將XXI之4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶，其中R 為氮’轉變為對應的式XX之4-氯-5-胺基σ比咯并[2,3-d]嘧 °定’其中Y為硝基。式XXI之化合物，其中Y為硝基，可於 97126.doc • 42- 200529853 各種熟習本項技藝者已知的條件下，例如於鈀氫解或氣化 錫（IV)及鹽酸下反應，將又幻轉變為對應的式又又之4_氯_5_ 胺基。比咯并[2,3-d]嘧啶，其中γ為胺基。 在製備A反應2中，係藉由XX與N-丁基鋰在約_7Γ(：的溫 度下作用，並將所形成的二陰離子中間物與烷基鹵化物或 节基i化物於介於_78r至室溫的溫度下（較佳的為室溫）反 應，而將式XX之4-氯-5-鹵基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物， 其中R為氫，轉變為對應的式XIX化合物，其中112為（<^<6) 烷基或苄基。另一種選擇，係將所生成的二陰離子與分子 氧反應形成對應的式XIX之4-氣-5- i基吡咯并[2,3_d；h密咬 化合物，，其中R2為羥基。藉由乂久與^^•丁基鋰在約_78艺 的溫度下作用，接著於約-78°C的溫度下加入氯化鋅，將 式XX之化合物，其中γ為溴或碘及r為苯磺酸，轉變為式 XIX之化合物，其中r2為（CrC!2)芳基或乙稀基。然後將所 形成的對應有機鋅中間物在催化量之把的存在下，與芳基 蛾化物或乙烯蛾反應。將反應混合物於介於約5 至約8 〇 °(：的溫度下，較佳的為70 ，攪拌約1小時至約3小時，較 佳的為約1小時。 在製備A反應3中，藉由XIX與N-丁基鋰、二異丙胺鋰或 氫化納於約-78°C的溫度下，在極性非質子溶劑（例如四氫 吱喃）的存在下反應，將式XIX化合物轉變為對應的式χνι 化合物。將所形成的陰離子中間物進一步與（a)烷基鹵化物 或苄基i化物，於介於-781至室溫的溫度下（較佳的為_78 C)反應’其中r3為烧基或节基；（b)酸或酮，於介於 97126.doc -43- 200529853 至室溫的溫度下（較佳的為_78。〇反應，其中R3為烷氧基； 及（c)氯化鋅，於介於-78°C至室溫的溫度下（較佳的為-78 °C)反應，然後並將所形成的有機辞中間物與芳基碘或乙 烯碘，於催化量之鈀的存在下反應。將生成的反應混合物 於介於約5CTC至約8(TC的溫度下，較佳的為7〇t，攪拌約 1小時至約3小時的時間，較佳的為約丨小時。另一種選 擇，係將所形的陰離子與分子氧反應形成對應的式χνι之 4-氯-6-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其中R3為羥基。 在製備B反應1中，根據上列製備A反應3所描述之製 矛王，將式XXI之4-氯吡咯并[2,3_d]嘧啶化合物，轉變為對 應的式XXII之化合物。 在製備B反應2中，根據上列製備A反應丨及2所描述之製 程，將式XXII化合物，轉變為式χνι之化合物。 在流程1反應1中，藉由與磺醯氣、苄基氣或苄基溴作 用’在鹼例如氫化鈉或碳酸鉀，及極性非質子溶劑例如二 甲基甲醯胺或四氫吱。南的存在下，將式XVIk4H各并 [2,3-d]嘧啶化合物轉變為對應的式χνπ化合物，其中r為 苯磺醯基或苄基。將反應混合物於介於約〇c>c至約7〇它的 溫度下，較佳的為3(TC，攪拌約H、時至約3小時的時間， 較佳的為約2小時。 在流程1反應2中，係藉由XVI與式HNR4R5之胺偶合，將 式XVI之4_氣料并[2,3._ π定化合物轉變為對應的°式W 之4-胺基吡咯并[2,3·定化合物。該反應係在醇類溶, 中’係如第三丁醇、甲醇或乙醇或其他高沸點有機溶劑： 97126.doc -44- 200529853 例如二T基甲醯胺、三乙胺、丨，4_二噚烷或丨，2_二氯乙 烷，及約6(TC至約12(rc的溫度，較佳的為約8〇。〇下進 行。典型的反應時間係介於約2小時至約48小時，較佳的 為約16小時。當R5為含有氮之雜環烷基基團時，每個氮必 須受保護基團（例如苄基）保護。移除R5保護基團係在不會 影響吡咯并[2,3-d]嘧啶環上之R保護基，只適合特定保護 基的條件下進行。當移除的R5保護基為苄基時，係在醇類 溶劑中，例如乙醇，及在氫及催化劑，例如碳上氫氧化鈀 的存在下進行。所形成之含有氮的R5雜環烷基基團可進一 步與各種不同的式Π之親電基反應。就形成尿素而言，式 II之親電基例如異氰酸、胺甲酸及胺甲醯氣可與雜環基團 中的氮於溶劑（例如乙腈或二甲基甲醯胺）中，於鹼（例如碳 酸鈉或碳酸鉀）的存在下，於介於約2〇QC至約1〇〇艺的溫度 下反應力24小日守至72小時的時間。就形成酿胺和石黃酸胺而 &，式II之親電基例如醯基氣及磺醯氣可與R5雜環基團的 氮於溶劑（例如二氣甲烷）中，於鹼（例如吡啶）的存在下， 於環境溫度下反應約12小時至24小時的時間。醯胺之形 成’亦可藉由將羧酸與雜烷基基團在碳二亞胺例如1_(3_二 甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺的存在下，於溶劑，例如 一氣甲烧中，於環境溫度下反應12-24小時來進行。就形 成燒基而5 ’式II之親電基例如α，β_不飽和醯胺、酸類、 猜類、醋類及α-鹵基醯胺可與R5雜烷基基團的氮於溶劑 (例如甲醇）中，於環境溫度下反應約12小時至約18小時的 時間。烧基之形成亦可藉由將醛類與雜烷基基團，在還原 97126.doc -45- 200529853 Μ的存在下，例如氰基硼氫化鈉，於溶劑（例 ▲ r I j ， 於環境溫度下反應約12小時至約18小時的時間來進行 在流程1反應3中，將保護基從式χν之化合物 、 苯磺醯基）中移除，得到對應的式I化合物，俜^ +、中R為 7 1乐稭由將XV盥 鹼金屬鹼（例如氫氧化鈉或氫氧化鉀），在 ’、 …r (例如甲 -手或乙醇，或混合溶劑如醇/四氫呋喃或醇/水）作用來進 订。該反應係在室溫進行約15分鐘至i小時的時間。將保 護基從式XV之化合物（其中R為节基）中移除，係藉由將XV 與納在氨中，於約·耽的溫度τ作用約15分鐘至h 時間來進行。 ’ 在流私2反應1中，根據上列流程1反應2所描述之製程， 將式XX之4'氣吡咯并[2,3_d]嘧啶化合㉟，轉變為對應的式 XXIV之4-胺基吡咯并[2,3_d]嘧啶化合物。
在流程2反應2中，將式χχιν之‘胺基鹵基吡咯并 [2,3-d]嘧啶化合物（其中R為苯磺酸根且ζ為溴或碘），轉變 為^應，式xxm之化合㉟，係藉由將χχι^⑷芳基石朋酸 (當為R2芳基時），在非質子溶劑中（例如四氫呋喃或二噚 烷）’於催化篁之鈀（〇)的存在下，於介於約5〇。〇至約1〇〇亡 的溫度間，較佳的為約7(rc，反應約2小時至料小時的時 間，（b)炔類（當R2為炔基時），係在催化量之鈀（〇)的存在下 及非質子溶劑中（例如二甲基甲酿胺），A室溫下，反應則 小％至5小時的時間，較佳的為約3小時；及烯類或笨乙 烯類（當R2為乙烯基或苯乙烯基時），於催化量之鈀（〇)的存 在下於一甲基甲醯胺、二呤烷或四氫呋喃中，於介於約 97126.doc -46- 200529853 80 C至約100 C的溫度間，較佳的為約1〇〇。〇，反應約2小 時至48小時的時間，較佳的為約48小時。 在流程2反應3中’根據上列製備a反應3所描述之製程， 將式XXIII之化合物，轉變為對應的式χν化合物。 在流程3反應1中’根據上列流程1反應2所描述之製程， 將式XVII之化合物，轉變為對應的式合物。 本貝為驗性之本發明化合物能與各種無機或有機酸形成 各種不同的鹽類。雖然該等鹽類對投予的動物必須是醫藥 上可接叉的’但通常在實行上係希望起初可將本發明化合 物與作為醫藥上可接受之鹽類之反應混合物分離，然後只 需藉由與驗性試劑作用將後者轉變回游離鹼化合物，並隨 後將後者之游離鹼轉變為醫藥上可接受之酸加成鹽。本發 明鹼性化合物之酸加成鹽，可藉由將該鹼性化合物與實質 上等量的無機或有機酸，於水性溶劑介質中或於適合的有 故/谷中’例如甲醇或乙醇中作用。小心的將溶劑蒸發， 則即可彳于到所欲的固態鹽。該所欲的酸鹽亦可藉由於溶液 中添加適當的無機或有機酸，從游離驗之有機溶劑的溶液 中沉澱出。 本質為酸性之該等本發明化合物能與各種藥理學上可接 受之陽離子形成鹼鹽類。該等鹽類之實例包括鹼金屬或鹼 土金屬鹽類，特別是鈉鹽及鉀鹽。這些鹽類皆以習用的技 術來製備。用於製備本發明之醫藥上可接受之鹼鹽的試劑 化學驗，為該等可與本發明酸性化合物形成無毒驗鹽之試 劑。該等無毒鹼鹽包括從藥理學可接受之陽離子（例如 97126.doc 200529853 鈉、鉀、鈣及鎂等）所衍生的鹽類。這些鹽類可容易的藉 由將對應的酸性化合物與含有所欲的藥理學上可接受之陽 離子之水性溶液作用，然後將生成的溶液蒸發至乾，較佳 的係於減壓下來製備。另一種選擇，其亦可藉由將酸性化 合物之低碳醇溶液與所欲的鹼金屬醇類一起混合來製備， 然後以前面相同之方法將生成的溶液蒸發至乾。在該兩種
情況中，最好使用試劑之化學計量，以確定反應完全及所 欲的最終產物之最大產量。 本發明組合物亦可以習用的分法，使用一或多種醫藥上 可接党之載劑來調配。因此，本發明活性化合物可調配成 服口腔内、鼻内、腸外（例如靜脈、肌肉内或皮下）或 直腸給藥，3戈適合以吸入或吹入給藥之形式。纟發明活性 化合物亦可調配成持續遞送的形式。 就口服投藥而言’該醫藥組合物可採用例如錠劑或膠囊
之形式’以習用方法與醫藥上可接受之賦形劑例如結著资 ⑴士預明膠化之玉米澱粉、聚乙稀吼略酮或經丙基甲邊 纖維素）、填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）、潤鴻 劑(例如硬脂酸鎮、滑石切酸）、分散劑（例如馬鈴著殿箱 或經乙酸殿粉納（sodium starch glyeoiate))，或濕潤劑⑼ 如月桂基硫酸鈉）。㈣彳可以本項技藝中熟知之方法塗箱 財…服投藥之液體調配物可以例如溶液糖漿或懸浮液 7式，或彼等係以乾燥產物㈣式存在，並在使用前與 他適。的媒剤組合。该等液體調配物可藉由習用的 法與醫藥上可接受之添加劑(例如山梨醇糖衆、甲基纖 97126.doc -48- 200529853 維素或氫化過的食用油脂）、乳化劑（例如卵磷脂酯或阿拉 伯膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）及防腐 劑（例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸）來製備。 就口腔投藥而言，該組合物可採用習用的方法調配成錠 劑或菱錠劑的形式。 本發明之活性化合物可調配成注射之腸外給藥的形式， 其包括使用習用的導管插入技術或輸液方式。注射之調配 物可以添加防腐劑之單位劑型的方式存在，例如安瓶或多 劑量容器。組合物亦可採用懸浮劑、溶液或油基乳化液或 水性媒劑之形式，並可含有調配劑例如懸浮劑、安定劑及 /或分散劑。另一種選擇，該活性成份可為散劑的形式， 亚在使用前與適合的媒劑（例如無菌的無熱源水）重組。 本發明之活性化合物亦可調配成直腸組合物，例如栓劑 或灌腸劑，如含有習用栓劑基劑例如可可脂或其他甘油 酯。 就鼻内投藥或吸入投藥而言，本發明之活性化合物方便 的係以洛液或懸洋液的形式由病人擠壓或啟動幫浦喷霧容 器來遞送’或是從加壓的容器或喷霧器以氣體喷霧形式， 並使用適合的推進劑例如二氣二氟甲烷、三氯一氟甲烷、 二氣四氫呋喃、二氧化碳或其他適合的氣體來遞送。以加 壓的氣霧而言，劑量單位係由一經計量的遞送供應闊來決 定。該加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸 浮液。用於吸入器或吹入器中的膠囊或外£(係由例如明 膠做成的）可調配成含有本發明化合物及適合的散劑基底 97126.doc -49- 200529853 (例如乳糖或澱粉）之混合散劑。 本發明化合物對於治療一般成年人上述所指的症狀（例 如類風濕關節炎）之口服、腸外或口腔内給藥之建議劑量 為每單位劑量0· 1至1 〇〇〇 mg的活性成份，其可以例如每天 投予1至4次。 用於治療一般成年人上述所指之症狀（例如氣喘）之喷霧 調配物，較佳的每次計量之劑量或「一次喷霧量」係含有 20 pg至1000 pg之本發明化合物。喷霧之每曰總計量係在 介於0.1 mg至1000 mg的範圍内。每天可分幾次給藥，例 如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3份劑量。 以醫藥上可接受的形式給藥之式（I)化合物可單獨或與一 或多種其他調節哺乳動物免疫系統的藥劑或抗發炎藥劑組 合，該藥劑包括（但不限於）環孢黴素A(例如山地明 (Sandimmune®)或新山地明（Neoral®))、FK-506(泰克利瑪 (tacrolimus))、來氟米特（leflunomide)、脫氧司加林 (deoxyspergualin)、嗎替麥考盼酯（mycophenolate)(例如山 喜多（Cellcept®))、硫唾σ票呤（azathioprine)(例如移護寧 (Imuran®))、達克珠單抗（daclizumab)(例如賽尼口底 (Zenapax®))、OKT3(例如單克隆抗體（Orthoclone⑧））、 AtGam 、 阿斯匹靈（aspirin)、 乙醯基胺基苯 (acetaminophen)、布洛芬（ibuprofen)、奈普生（naproxen)、 吡羅昔康（piroxicam)及抗發炎類固醇（例如潑尼松龍 (prednisolone)或地塞米松（dexamethasone))。這些藥劑可 作為相同或分開劑型之一部分，根據標準的醫藥施行經由 97126.doc -50- 200529853 相同或不同的投藥路徑，於相同或不同的時間來投予。 口服用之FK-506(泰克利瑪），在手術後的48小時内，係 每12小時給予〇·ΐ〇-〇· 15 體重。係以血清中泰克利 瑪最低濃度來監測劑量。 口服用之環孢黴素A(例如山地明之口服或靜脈給藥調配 物，或新山地明（Neoral®)之口服溶液或膠囊），在手術後 的48小時内，係每12小時給予5 ^^/每“體重。係以血中 環孢黴素A最低濃度來監測劑量。 活性藥劑可根據本項技藝之一般技藝者所熟知之方法來 調配成持續遞送的劑型。該等調配物之實例可參見美國專 利 3,538,214、4,060,598、4，173,626、3，119,742 及 3,492,397 ° 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之抑制Janus激酶3的 月巨力’及驗證其治療特徵為janus激酶3之疾病或症狀，係 如下列體外分析試驗所示。 生物分析 JAK3 (JH1.GST)酵素性分析 JAK3激酶分析係利用以親和層析法於麵胱甘肽_壤脂糠 旋膠純化’表現於桿狀病毒感染之SF9細胞的蛋白質（GST 融合蛋白及人類JAK3的活化區域）。反應基質為聚麩胺酸_ 路胺酸（PGT(4:1)，Sigma型號# P0275)，係以100叫/…塗 覆於Nunc Maxi Sorp培養盤上，於37。(：放至隔夜。塗覆後 的隔天早晨’將培養盤沖洗三次並於含有丨〇〇 μ1激酶缓衝 液（50 mM HEPES，pH 7.3, 125 mM NaCl，24 mM MgC12)+ 97126.doc -51 - 200529853 0.2 uM ATP + 1 mM原釩酸鈉）的孔槽中加入JAK3。於室溫 下將該反應進行30分鐘，並再將培養盤沖洗三次。利用磷 酸酪胺酸抗體（ICN PY20，cat. #69-151-1)，以標準的 ELIS A分析來定量所給予的孔槽中其磷酸化酪胺酸的量。 人類IL-2依賴T-細胞芽胞增生作用之抑制 本項篩選係測量化合物於體外對IL-2依賴T-細胞芽胞增 生作用之抑制效用。因為經由IL-2受體傳遞訊號需要JAK-3，因此JAK-3細胞活性抑制劑應可抑制IL-2依賴T-細胞芽 胞增生作用。 本次分析之細胞係從新鮮的人類血液中分離出的。使用 Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma # A7054)將單核 細胞分離後，使用Lympho-Kwik T(One Lambda，公司，型 號# LK-5 0T)以負選擇分離原始的人類T-細胞。將T-細胞置 於1-2 X 106/ml之培養基（RPMI+10%經熱處理使其不活化之 胎牛血清（Hyclone型號 # A-1111-L)+1% 青黴素（Penicillin)/ 鏈黴素（Streptomycin)(Gibco))中培養，並力π 入 10 ug/ml PHA (Murex Diagnostics，型號# HA 16))誘發其增生。於 3 7°C、5% C02下培養3天後，將培養基中的細胞沖洗三 次，再懸浮成密度1-2 X 106 cells/ml之培養基加上100 Units/ml的人類重組IL-2 (R&D Systems，型號# 202-IL)。 1星期後該細胞成為IL-2依賴型，並以等體積的培養基 + 100 Units/ml的IL-2每星期餵養二次，可維持至高三個 星期。 分析試驗化合物其抑制IL-2依賴T-細胞增生之能力，係 97126.doc -52- 200529853 將IL-2依賴T-細胞沖洗三次，再懸浮於培養基中，然後植 入（50,000細胞/每孔/0.1ml)平底96孔的微量滴定盤中 (Falcon # 3 53075)。從溶於DMSO之試驗化合物的1() 1111^儲 存液中，由10 uM開始將化合物之連續2-摺稀釋液加到三 重複的孔槽中。一小時後，將10 Units/ml的IL-2加每個試 驗孔槽中。然後將滴定盤於37°C、5% C〇2下培養72小時。 然後加入3H-胸腺嘧啶（〇·5 uCi/每孔）(NEN型號# NET· 027A) ’並再培養1 8小時。然後以96-孔的盤式收集器收华 培養盤，並以Packard Top Count計數分析儀之計數來測定 併入增生中細胞之3H-胸腺喊咬的量。以抑制增生的％對試 驗化合物的濃度製成圖表來分析數據。從該圖表中可得到 IC5〇值（uM) 〇 下列貝例係說明本發明化合物之製備，但不限於其細節 内容。熔點並不正確。NMR數據係以百萬分之一（§)表 不’並參照樣本溶劑（除非另有說明，否則為氘氣仿）之氣 定位訊號。市售的試劑可直接使用不需要進一步純化。 THF係指四氫呋喃。DMF係指N，N_二甲基甲醯胺。低解析 質譜（LRMS)係利用化學離子化作用紀錄在Hewlett Packard 5989⑧上，或使用50/50之乙腈/水混合物及0.1%甲酸為離 子片丨、·’己錄在Fls〇ns(或Micro Mass)大氣壓化學電離（APCI)平 台。室溫或環境溫度係指20-25°C。 實例1 1-{4_甲基_3-[甲基气7H_吡咯并【2,3_d】嘧啶_4_基胺基】·哌 咬-1-基}-乙酮 97126.doc 200529853
方法A (1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基-胺 於攪拌中、溶於23 mL 2 Μ甲基胺之四氫呋喃之1-苄基_ 甲基 顯1(2.3 克，11.5 mmol)溶液中，加入 1.4 mL(23 mmol)的乙酸，並將生成的混合物置於密封管中於 室溫下攪拌16小時。其中1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮係以 Iorio，M.A·及 Damia，G·，Tetrahedron，2<63 5519 (1970)及 Grieco等人，journai 〇f the American Chemical Society， 1768 (1985)(修正過，使用5%甲醇作為共溶劑）之方法 所製備，該兩份參考文獻其全部的内容係以引用的方式併 入本文中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（Triacet〇xy s〇dium borohyddde)(4.9克，23 mmol)，並將該新的混合物置於密 封管中於室溫下攪拌24小時，屆時，加入1 N的氫氧化鈉 (50 mL)中止反應。然後以3 X 80 mL乙鱗萃取反應混合 物，將組合的乙醚層以硫酸鈉（NaJO4)乾燥並真空濃縮至 乾，得到1.7克（69%)標題化合物之白色固體。LRMS: 219.1 (M+1) 〇
方法B (1-苄基-4-甲基·哌啶_3_基）-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬· 4-基）_胺 將4-氣°比略并密淀（2.4克，15.9 mmol)及方法a之 產物（1.7克，7.95 mmol)溶於2當量之三乙胺的溶液，置於 密封管中於100°C加熱3天。其中4-氣吡咯并[2,3-d]嘧啶係 以 Davoll，J. Am. Chem. Soc·，ϋ 131 (1960)之方法來製 97126.doc -54- 200529853 備，其全部的内容係以引用的方式併入本文中。接著冷卻 至室溫並減壓濃縮，將殘餘物以快速層析法（矽膠；3%甲 醇溶於二氯甲烷中）純化殘餘物，得到1.3克（50%)標題化合 物之無色油狀物。LRMS: 336.1 (M+1)。
方法C 甲基-(4 -甲基-旅咬-3 -基）-(7 Η - ϋ比洛并[2,3-d】喊唆-4 -基）-胺 將方法B之產物（0·7克，2.19 mmol)溶於15 mL乙醇中， 加入1 ·5 mL 2 N的鹽酸，並通入氮氣將反應混合物脫氣。 然後於反應混合物中加入0.5克的20%碳上氫氧化把（50% 水）（Aldrich)，並將生成的混合物於50 psi的氫氣壓及室溫 下震盪（Parr-Shaker震盪器）2天。將以矽藻土過濾之反應混 合物真空濃縮至乾，並以快速層析法（矽膠；5%甲醇溶於 二氯甲烷中）純化殘餘物，得到0.48克（90%)的標題化合 物。LRMS: 246.1 (M+1)。
方法D 1-{4-甲基·3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶_4_基）_胺基卜哌 啶-l-基}-乙酮 於攪拌中、溶於5 mL之10:1二氯甲烷/吡啶之分法c產物 (0·03 克，0.Π4 mmol)的溶液中，加入（0·018 克，〇·228 mmol)的乙酿氣，並將生成的混合物於室溫下擾摔1 8小 時。然後將反應混合物分溶於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉 (NaHC03)中。以飽和的NaHC03再次沖洗有機層，以硫酸 納乾燥並真空濃縮。以製備式薄層分析（pTLc)(矽膠；4% 甲醇浴於二氯甲烷中）純化殘餘物，得到0.005 mg(l5%)標 97126.doc -55- 200529853 題化合物之無色油狀物。LRMS: 288.1 (Μ+l)。 實例2-26之標題化合物係以類似實例1中所描述之方法 來製備。 實例2 [1_(2-胺基-乙績醯基）-4-甲基-哌啶-3-基】·甲基-(7H-吡洛并 [2,3-d】喊咬-4-基）-胺 Π-(2-胺基-乙磺醯基）-4-甲基-哌啶-3 -基]-甲基-胺。 LRMS: 353。 實例3 (1-乙續醢基_4_甲基-n底咬_3-基）-甲基-(7Η-β比洛并[2,3-d】嘲 咬_4_基）-胺 乙磺醯基1-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基-胺。LRMS: 338。 實例4 [1-(丁-1-磺醯基）-4-甲基-哌啶-3-基卜甲基-(7Η-α比咯并[2,3_ d】嘧啶-4-基）_胺 Π-( 丁-1-磺醯基）-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS: 366 〇 實例5 4_甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2,3_d】嘧啶-4-基）-胺基】-哌啶-1-羧酸異丁酯 4-甲基-3-甲基胺基-旅°定_1_鼓酸異丁酉旨。L RM S: 3 4 6。 實例6 N-(2_{4_曱基_3_[甲基-(711_啦咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基卜 旅咬·1-磺醯基卜乙基）_丙醯胺 97126.doc -56- 200529853 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-喊啶小磺醯基）-乙基丙醯 · 胺。LRMS: 409。 ， 實例7 (2-{4-甲基-3-[甲基-(711-啦咯并[2,3-d】嘧啶基胺基卜哌 啶-1-磺醯基卜乙基）-胺甲酸甲酯 [2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-磺醯基乙基]-胺甲酸甲 醋。LRMS: 411。 實例8 _ N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基卜 哌啶_1_磺醯基}•乙基）-異丁醯胺 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-磺醯基）-乙基l·異丁醯 胺。LRMS: 423。 實例9 (1-甲磺醯基-哌啶-3_基）_甲基-(7H-吡咯并[2,3-dl嘧啶-4- 基h胺 (1-甲磺醯基-哌啶-3-基）-甲基-胺。LRMS: 310。 鲁 實例10 (1_乙確酿基-旅咬-3 -基）-甲基- (7Η-ϋ比洛并[2,3-(1]吨咬-4-基）-胺 (1-乙磺醯基-哌啶-3-基）-曱基_胺。LRMS: 324。 實例11 甲基-[1-(丙烧-1-績醯基）-旅咬_3-基】_(711-〇比洛并[2,3-(1]痛 * 咬-4-基）-胺 (1-丙基石黃酸基-σ辰°定-3 -基）-曱基-胺。LRMS: 33 8。 97i26.doc -57- 200529853 實例12 丁-I磺醯基）_哌啶-3-基】·甲基-(7H-吡咯并[2,3-d】痛咬_ 4-基）-胺 (1-丁基磺醯基-旅啶-3-基）-甲基-胺。LRMS: 352。 實例13 2,2-二甲基-N-(2-{4-甲基-3-【甲基-(7Η-%咯并[2,3_d】喊咬-4-基）-胺基】-旅啶-1-績醯基卜乙基）-丙酿胺 2,2-二甲基-1^_[2-(4-甲基-3-甲基胺基-旅咬-1-石黃酿基）-乙 基]-丙醯胺。LRMS: 437。 實例14 3·{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4_基）胺基】-哌 咬-1-基}-3_氧代·丙腈 3-(4 -甲基-3-甲基胺基-略咬基氧代-丙腈。LRMS: 313 ° 實例15 (3-{4-甲基-3-[曱基比咯并[2,3-d】’咬基）_胺基】-哌 啶-1-基}-3_氧代-丙基）-胺甲酸第三丁酯 [3-(4-甲基_3_甲基胺基-哌啶-卜基）_3_氧代-丙基]-胺曱酸 第三 丁酯。LRMS: 417。 實例16 曱基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基旅咬基】_(7H-吡咯并 [2,3-d]喊咬基）_胺 甲基-[4·曱基+(丙烷-1·磺醯基）-哌啶-3_基l·胺。LRMS: 352 ° 97126.doc -58- 200529853 實例17 3- 胺基_1_{4_甲基·3_[甲基-(7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶_4_基）_胺 基】-旅淀- l-基}-丙-1-酮 3-胺基-1-(4-甲基_3_甲基胺基·哌啶-1-基）_丙+酮。 LRMS: 317。 實例18 2-甲氧基-1-{4_甲基_3_[甲基-(7H-吨咯并[2,3-dl嘧咬|基卜 胺基】-旅咬- l-基}-乙酮 2-甲氧基-1-(4•甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基 > 乙g同。 LRMS: 318。 實例19 2-二甲基胺基-1·{4·甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶_ 4- 基）-胺基]-派咬-l-基}-乙酮 2-二甲基胺基-1-(4-曱基-3-甲基胺基-哌啶-1-基>乙顯j。 LRMS: 331。 實例20 (3]4-甲基_3_[甲基_(7Η_α比咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）_胺基卜,底 啶-1-基}-3-氧代·丙基）-胺甲酸第三丁酯 [3-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基）-3·氧代-丙基]•胺甲酸第 三 丁酯。LRMS: 417。 實例21 3,3,3 -三民- 曱基_3_[甲基-(7H-β比洛并[2,3-d]哺咬-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜丙-1-酮 3，3,3-三氟-1-(4-甲基-3-甲基胺基-旅σ定，1-基）_丙_卜酮。 97126.doc -59- 200529853 實例22 N-(2 {4-甲基[甲基_(7h_〇比洛并[2,3-d】嘧咬_4_基）-胺基】- 旅咬-1-基}_2-氣><^ r ^ &代-乙基）-乙醯胺 N-[2_(4-甲基甲基胺基-哌啶_丨-基）-2-氧代-乙基l·乙醯 胺。LRMS: 345。 實例23 3-乙氧基-l-{4-甲基-3-[甲基-(7Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基卜旅咬-l-基}•丙·1·_ 3 -乙氧基-1-(4-甲基-3 -甲基胺基-哌啶-1-基）-丙-1-酮。 LRMS: 346。 實例24 4-甲基_3_[甲基_(7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基卜哌啶-1_羧酸基甲醯胺 4-曱基-3-甲基胺基-哌啶-1-羧酸甲醯胺。LRMS: 303。 實例25 4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）-胺基】·哌啶-1-羧酸二乙醯胺 4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-羧酸二乙醯胺。LRMS: 345 ° 實例26 甲基_[4_甲基-1-(2-甲基胺基-乙磺醯基）-哌啶-3-基】-(711-口比 咯并[2,3-d]嘧啶-4_基）-胺 甲基-[4-甲基-1-(2-甲基胺基-乙磺醯基）-哌啶-3-基]-胺。 LRMS: 367。 97126.doc -60-

Claims (1)

  1. 200529853 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 心臟移植排斥之藥物；其中 Rl為下式之基團 R5 R\N/(〇H2)y 其中y為ο、1或2 ; R4係選自氫、（CVC6)烷基、（CrC6)烷基磺醯基、（C2-C6) 稀基、（C2_C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)烷基胺基、（(cvc6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（Cl_c6) 醯基胺基取代；或以4為（C3_C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、經基、胺基、三氟甲基、（Ci-CJgf基 氧基 （Ci-Cg)酿基胺基、（C^-Ce)炫基胺基、（（Ci-Cg)燒 基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烧基、三氟甲基（Ci-C^)；^ 基、硝基、硝基（Ci-Cd烷基或（Ci-Cd醯基胺基取代； 97126.doc 200529853 R為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基' 氰基、 胺基、氘、羥基、（Cl-c6)烷基、 烧氧基、鹵基、（cvc：6)醯基、（Cl_C6)烷基胺基、胺基 (Ci-D烧基、（Ci_C6)烧氧基_c〇_NH、（Ci_C6)烧基胺基_ 、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基、（(^-(：6)烷基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（CrD烧基、（CVC6)烧氧基（Ci-Cd 烧基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 院基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（(VC6)烷基、（Ci-Cd醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（Ci-CJ烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (cvc6)醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基 月女基（Ci-C6)酿基、（（Ci_C6)烧基）2胺基（Cl-C6)酿基、 R15R16N-C0-0-、rBr^N-CO-CCVC^)烷基、（CVC6)烷基-s(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CVC6)烷基、 R15S(0)mR16N、RBSCCOmRbNCCi-Cd烷基取代，其中 m 為0、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl-c6)烷基； 或式II之基團 (CR6R7)
    (cr9r10)、
    其中a為0、1、2、3或4 ; 97126.doc -2- 200529853 b、c、e、f及g各自分別為〇或i ; d為 0、1、2 或 3 ; X為S(0)n ’其中n為〇、i或2;氧、羰基或-C(=N-氰 基）-; Y為S(0)n’其中η為〇、1或2;或幾基；及 Ζ為羰基、c(0)0-、C(0)NR-或 s(0)n，其中η為 0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、C及R"各自分別係選自氫或（Ci_C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（Ci-C6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烷基、三氟 甲基（Ci-C6)烷基、硝基、硝基（Ci-CO烷基或醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Cl-c6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（cvc6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（cvc6) 烷基胺基、羥基（c「c6)烷基、（cvco烷氧基（(^-(：6)烷 基、（Ci-C6)酿基氧基（CVC6)院基、石肖基、氰基（Ci-C6)烧 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVQ)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基 (CVC6)烷基、（(VC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6) 酿基、胺基（(VC6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基 97126.doc 200529853 (Cj-Cs)醯基、（（Ci-Q)烷基）2 胺基（cvd 醯基、R15R16N- co-o-、r15r16N-CO-(Ci-c6)烷基、r15C(0)nh、 r15〇c(o)nh、r15nhc(0)nh、（(VC6)烷基-s(0)m、（cvc6) 烷基-S(0)m-(crc6)烷基、R15R16NS(0)m、RURMNSCOWCrCd 烧基、R15S(0)mR16N、R^SCCOmRXCi-Cd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（Ci-c6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（cvco烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群’其中烧基、烧氧基或環烧基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Cl-C6)烷基硫 基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1G)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 環烷氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c6-c10) 方基胺基、（Cl_C6)烧基硫基、（C6-C10)芳基硫基、（c 1 - C 6 ) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（c^Cd烷基磺 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（Ci-C6)烧胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Ci-CJ烷基、（Ci-CJ 烷基 _CO-NH_、（Ci-CO烷氧基-CO-NH-、（Ci-CJ烷基-CO_NH-(C「C6)烷基、（cvc6)烷氧基-CO-NEKCVC6)烷 97126.doc -4- 200529853 基、（Ci-Cd烷氧基-C0-NH_(Cl_c6)烷氧基、羧基、羧基 (Ci-C6)烧基、緩基（q-C6)烧氧基、节氧基幾基（Cl-C6)烧 氧基、（Ci-C6)烷氧基羰基（Ci-C6)烷氧基、（c6-C1())芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烷基、烷氧基羰基胺基、 (C6-C1{))芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、烧基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（cvc6)烷基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、烧氧基、 竣基、魏基（CVC6)烧基、（Ci-Q)烧氧基羰基、（(^-(：6)烧 氧基戴基（C「c6)烧基、（Ci-Cs)烧氧基-CO-NH-、（Ci-C6) 烧基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烧基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH_、（（CVC6)烷基）2 胺基 _C0-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（Ci-C6)烷基胺基-CO-NKKCVQ)烷基、（（Cl_c6^ 基）2 胺基-CO-NtHCi-CO 烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH^CVCd 烷基、（C5-C9)雜芳基胺基 _C0_NiI-(Cl_C6)烷 基、（Ci_C6)烧基續醯基、（Cl_C6)烧基績醯基胺基、（Ci-C^) 烷基磺醯基胺基（Ci-C6)烷基、（C6_C1())芳基磺醯基、（c6-C10) 芳基磺醯基胺基、（C^CiG)芳基磺醯基胺基（Ci-Cd烷 基、（G-C6)烷基磺醯基胺基、（C^CO烷基磺醯基胺基 (CVC6)烷基、（Cs-C9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 2. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， 97126.doc 200529853
    R3 Η 其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 肺臟移植排斥之藥物；其中 R為下式之基團 R5 R\N/(CH2)y 其中y為ο、1或2 ; r4係選自氫、（CVC6)烷基、（GVC6)烷基磺醯基、（c2-c6) 稀基、（C^c：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（G-C4)烷氧 基' (Ci-c6成基氧基、（Ci_c6)烷基胺基、（(CVC6)烧基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2_C6)炔基或（Ci-C6) 酉1^基胺基取代；或r4為（c3-c1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C1-C6)醯基 氧基、（cvcoii基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(Ci-C6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（Cl_C6)烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷 基、石肖基、硝基（C^-C：6)烷基或（Cl-C6)醯基胺基取代； R5為（CVC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-C6)烷基、（Ci-C6) 烧氧基、i基、（CVC6)醯基、（Cl_c6)烷基胺基、胺基 97126.doc 200529853 (CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷基胺基_ CO-、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺 基（CrCs)烷基、羥基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基（CVC6) 烧基、（CrC6)醯基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烧基、鹵基（eve：6)烷基、硝基（cvcd烷基、三氟甲基、 三氟甲基（cvc6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（C/C6)烷基 胺基（CVC6)醯基、（（Ci_C6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N-C0-0-、rMrWN-CCHCVC^)烧基、（Ci-C6)烧基- s(0)m、R15R16NS(0)m、Ri5Rl6NS(〇)m(CVC6)烷基、 R15S(0)mR16N、R15S(0)mRi6N(CVc6)烷基取代，其中 m 為ο、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl-C6)烷基； 或式II之基團
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為〇、ι或2;氧、羰基或·〇(=屮氰 97126.doc 200529853 基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（CVC6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（Ci-C6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(Ci-C6)烷基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟 _ 甲基（cvc6)烷基、硝基、硝基（C/C6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci-C6)烷基、三氟甲基（Ci-Cd烷基、（CVC6)烷氧 基、鹵基、（Ci-C6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（Ci-CO烷基、（cvc6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（(VC6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烧基、石肖基（Ci-C6)烧基、三氟甲基、三 氣甲基（Ci_C6)烧基、（Ci-Cs)酸基胺基、（Ci_C6)酿基胺基 (cvc6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（crc6) 醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基胺基 (cvc6)醯基、（(CVC6)烷基）2 胺基（Ci-Cd 醯基、R15R16N- co-o-、rUrMn-cckcvc^)烷基、r15c(o)nh、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-S(0)m、（CVC6) 97126.doc 200529853 烷基_s(0)m-(crc6)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、烷基，其中 m為〇、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（CVCd烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、經基、魏基、胺基（Ci-C6)燒基硫 基、（Ci_C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C1())環烷基、（c3_C1(〇 環烷氧基、（Ci-c6)烷基胺基、（(Ci-co烷基）2胺基、（c6_Ci()) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C10)芳基硫基、（Cl_c6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基石黃 醯基、（C6-C1(})芳基磺醯基、（cvc6)醯基、（CVC6)燒氧 基-CO-NH-、（cvc6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2_c9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Ci-Cd烷基、（Cl_c6) 烷基-CO_NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)燒基 _ CO-NH-CCVCd烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NHJCVC^)；^ 基、（C1-C6)炫氧基-CO-NHJCi-Cs)烧氧基、緩基、繞烏 (CVC6)烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（Cl_c6)；^ 氧基、（cvc6)烷氧基羰基（cvc6)烷氧基、（c6_Ci(〇芳 97126.doc 200529853 基、胺基、胺基（C 1 - C 6 )烧基、（C 1 - C 6 )烧氧基基胺基、 (C6-C1())芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（C^Cd烷基胺 基、（(C/C6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基、 ((C/C6)烷基）2胺基（cvc6)烷基、羥基、（cvc6)烷氧基、 魏基、魏基（Ci_C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基幾基、（Ci_C6)烧 氧基羰基（Ci-Cd 烷基、（(VC6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-C6) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（(Ci-CJ 烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH_、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NH-CCi-CJ烷基、（(CVC6)烷 基）2 胺基-CO-NHJCi-Cd烷基、（C6-C1(})芳基胺基 _CO-NH-(CVC6)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCVCd烷 基、（Ci-C6)烧基石頁S篮基、（Ci_C6)烧基績酿基胺基、（Ci_C6) 烷基磺醯基胺基(CVC6)烷基、（c6-c1())芳基磺醯基、（c6-c10) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（C/C6)烷 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（Cl_C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)烧基、（CVC9)雜芳基或（c2_C9)雜環烧基取代。 3. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 肝臟移植排斥之藥物；其中 97126.doc -10- 200529853 R為下式之基團
    其中y為ο、1或2 ; r4係選自氫、（CVC6)烷基、（cvc6)烷基磺醯基、（c2-c6) 稀基、（C^C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（CrCO醯基氧基、（Ci-Cd烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基或（c「c6) 酿基胺基取代；或&4為（C3_Cl())環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C6)醯基 氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（C^Cd烷基、三氟甲基（CVC6)烷 基、硝基、硝基（CrCO烷基或（Ci-Cd醯基胺基取代； R為（C2 - C9)雜環烧基，其中雜環烧基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CVC6)烷基、（Ci-CJ 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (CVC6)炫基、（CVC6)烧氧基-CO-NH、（CVC6)烧基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺 基（Ci-CO烧基、m基（CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基（CVC6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（(VC6) 烷基、鹵基（Ci-Cd烧基、硝基（Ci-Cs)烧基、三氟甲基、 97126.doc -11 - 200529853 三氟甲基（CVC6)烷基、（cvc6)醯基胺基、（Ci_C6)醯基胺 基（Ci-C6)烷基、（Q-C6)烷氧基（Ci_c6)醯基胺基、胺基 (cvc6)ai基、胺基（cvcdgf基（Cl-C6)院基、（Ci-C6)烧基 胺基（CVC6)醯基、（（cvc6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N-C0-0-、r15r16N-CO_(Ci_C6)烧基、（CVC6)烧基-S(0)m、R15R16NS(0)m、RbRi6NS(〇)m(Ci-C6)烷基、 Rl5S(〇)mR16N、基取代，其中m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Ci_c6)烷基； 或式II之基團
    (CRVV
    其中a為0、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3; X為S(0)n，其中η為〇、1或2 ;氧、羰基或-C(=N-氰 基）; Y為s(0)n，其中η為〇、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(〇)NR-或 S(0)n，其中η為 〇、1或 97126.doc • 12 · 200529853 R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（Cl-C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（（Cl-C6)烧基）2胺基、鼠基、氣基（Ci_C6)院基、三氣 甲基（CVC6)烷基、硝基、硝基（C/C6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為魏基、氣基、胺基、氧基、氣、經基、三氟甲 基、（Ci-CJ烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（Ci-CJ烷氧 基、1¾ 基、（Ci_C6)酸基、（Ci_C6)烧基胺基、（(C!-C6)烧 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH、 (Ci-C6)烷基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、（Ci-C6)&&基氧基（Ci_C6)烧基、硝基、氛基（Ci-C6)烧 基、鹵基（Ci-Cs)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（cvc6)烷基、（G-C6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基 (CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6) 醯基、胺基（Ci-CO醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（(cvc6)烷基）2 胺基（Ci-D 醯基、r15r16n-CO-O-、rUrMN-CCKCVC^)烷基、r15c(o)nh、 R15OC(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(0)m、（Ci-CO 烷基-S(0)m-(crc6)烷基、R15R16NS(0)m、 烷基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(C「C6)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（CVC6)烷 基； 97126.doc -13- 200529853 R及R各自分別選自氫、氛、胺基、鹵基、經基、硝 基、緩基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基、（c3-c10)環烧基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至二個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Ci-c6)烷基硫 基 （Cl-C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2骑基、（C5-C9)雜芳 基、（C2_c9)雜環烷基、（C3-C9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（c3-c10)環烷基、（c3_ClQ：) 環烧氧基、（cvc6)烧基胺基、（((VC6)烧基）2胺基、（C6-Cl()) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（c6-c1())芳基硫基、（Cl_c6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^CJ烷基石黃 醯基、（C6-C1{))芳基磺醯基、（Ci-CO醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（CrCd烷基、（Cl-C6) 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基 _CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NH^CVC^)烧基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH-(Ci-C6)烧 基、（cvc6)烷氧基-CO-NH-(CVC6)烷氧基、羧基、羧基 (Ci-C6)烧基、魏基（C「C6)烧氧基、节氧基幾基（c^-Cg)烧 氧基、（Ci_C6)烧氧基基（Ci-C6)烧氧基、（C6-ClG)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧氧基纟炭基胺基、 (C6-C1())芳基（(VC6)烷氧基羰基胺基、（Ci-C6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（Ci_C6)烧基、羥基、（Ci-Cs)烧氧基、 97126.doc -14- 200529853 羧基、羧基（cvc6)烷基、（Ci-CO烷氧基羰基、（Ci-C6)烷 氧基羰基（C「c6)烷基、（Ci-C6)烷氧基 _c〇_NH-、（Ci-C^) 烷基-CO-NH、氰基、（CVC9)雜環烷基、胺基-C〇-NH… (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（Ci_C6)烷基）2 胺基-cO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVCd烷基胺基-CO-NH_(CVC6)烷基、（(Cl-C6)烷 基）2胺基-CO-NH-A-Cd烷基、（C6_Cl())芳基胺基<〇-ΝΗ-((^-(：6)烧基、（C5-C9)雜芳基胺基-cO-NHJCi-D院 基、（cvc6)烷基磺酸基、（cvq)烷基磺醯基胺基、（Cl-C6) 烷基磺醯基胺基（CrC6)烷基、（CVC1())芳基磺醯基、（c6-C10) 芳基磺醯基胺基、（C^-Cio)芳基磺醯基胺基（Ci-C6)烷 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺基 (Ci-C6)烷基、（C5_C9)雜芳基或（C2_c9)雜環烷基取代。 4· 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物(包括人類)之慢性 腎臟移植排斥之藥物；其中 R1為下式之基團 97126.doc -15- 200529853
    其中y為0、1或2; R係選自氫、（Cl_C6)烷基、（cvc6)烷基磺醯基、（c2-C6) 烯基（C2_C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視而要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-CJ烷氧 基、（Ci-Q)酿基氧基、（CVC6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2 胺基、氰基、確基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基或（Cl_c6) 酉此基知基取代；或&4為（C3_CiG)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci_c6)醯基 氧基、（CVC6)醯基胺基、（Cl-c6)烷基胺基、（(Ci_C6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（Ci-c6)烷基、三氟甲基（cvcd烷 基、硝基、硝基（C^Cd烷基或（Ci-CJ醯基胺基取代； R5為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CVCO烷基、（Ci-CJ 烧氧基、鹵基' (Ci-Cd醯基、（(VC6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷基胺基-CO_、（C2-C6)細基、（C2-C6)快基、（Ci-C6)烧基胺基、胺 基（cvc6)烷基、羥基（cvc6)烷基、（cvc6)烷氧基（cvc6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烷基、鹵基（Ci-Cd烷基、硝基（cvc6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（CVC6)烷基、（Ci-C6)醯基胺基、（cvc6)醯基胺 基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 97126.doc -16- 200529853 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基 胺基（Ci-C6)醯基、（（(VC6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N-C0-0-、rBr^N-CCHCVCO烧基、（CVC6)烷基- s(0)m、R15R16NS(0)m、烷基、 R15S(〇)mR16N、RUsCCOmRMNA-Cd烷基取代，其中 m 為0、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl_c6)烷基； 或式II之基團 (CR6R7)a
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或3 ; X為S(0)n，其中η為0、1或2;氧、羰基或-C(=N-氰 基）-; Y為s(0)n，其中η為0、1或2 ;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、i 或 2 ； R6、R7、R8、R9、R10及Rn各自分別係選自氫或(c广 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（Ci_C6)醯基氧基、（Ci-C6)酸基胺基、（Ci_C6)燒基胺 97126.doc -17- 200529853 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、氰基、氰基（Ci_C6)烧基、二氟 甲基（C「C6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)酸基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（cvc6)烷氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（cvc6)烷基胺基、（(CrC6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6) 烧基胺基、經基（Ci_C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基（Ci_C6)烧 基、（CVC6)醯基氧基（Ci-C6)烷基、硝基、氰基（cvc6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-C6)醯基胺基 (CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（(VC6) 醯基、胺基（CVC6)醯基（c「c6)烷基、（cvc6)烷基胺基 (Ci-Cd 醯基、（(CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-CO-O- 、R15Rl6N-CO-(Ci-C6) ^ & 、R15C(0)NH 、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(o)m、（cvc6) 烷基-S(0)m-(crc6)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(crC6) 烷基、R15S(0)mR16N、RHSCCOmRbNCCi-CO烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（CVC6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氛、胺基、鹵基、瘦基、石肖 基、羧基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、三氟甲基、三氟 曱氧基、（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基、（C3_Ci〇)環烧基 97126.doc -18 - 200529853 組成之群’其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至二個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Ci_c6)烷基硫 基、（Ci-C6)烷基胺基、（(Ci-Cd烷基）2胺基、（c5-C9)雜芳 基、（(VC9)雜環烷基、（CyC9)環烷基或（C6-C1G)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3_Ci〇pt烷基、（C3_Ci〇) 壞烧氧基、（CVC6)烧基胺基、（(Ci-Q)烧基）2胺基、（c6-C10) 芳基胺基、（cvc6)烷基硫基、（c6-c1())芳基硫基、（CVC6) 烧基亞績醯基、（C6-C1G)芳基亞續酿基、（clec6)烧基石黃 酸基、（C6-C1())芳基續醯基、（Ci-Cd醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（C2_c9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、烷基、（Ci-C6) 烷基-CO-NH·、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH·、（CVC6)烷基-CO-NH-CCi-C^)；^ 基、（CVC6)烧氧基-CO-NH-(CVC6)烧 基、（Ci-C6)烷氧基-CO_NH-(CVC6)烷氧基、羧基、羧基 (Ci-C6)烧基、緩基（C「C6)燒氧基、？氧基幾基（Cl-C6)烧 氧基、（CVC6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（c6-c1(})芳 基、胺基、胺基（C「C6)烷基、（C^Cd烷氧基羰基胺基、 (C6-Ci〇)方基（Ci_C6)烧氧基幾基胺基、（Ci-C；6)烧基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（C^-Cd烷基、 ((CVC6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、（Ci-CJ烧氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（Ci-Cd烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基-CO_NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 97126.doc -19- 200529853 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-丽-、（Ci-Cs)烧基胺基-CO-NH-CCi-D烧基、（(Ci-D院 基）2胺基-CO-丽-(CVC6)烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-i^-C^)烷 基、（Ci-CJ烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、（CVCJ 烷基磺醯基胺基（C^-C：6)烷基、（c6-C1())芳基磺醯基、（C6-C10) 芳基續醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Cl-C6)烷肇 基、（q-C6)烧基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)烷基、（c5-c9)雜芳基或雜環烷基取代。 5. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， R1 R2
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 _ 胰臟移植排斥之藥物；其中 Rl為下式之基團 R5
    ^ (CH2)y 其中y為〇、1或2 ; R4係選自氫、（c (Ci-c6)烷基、（Cl-C6)烷基磺醯基、（c2-c6) 97126.doc -20- 200529853 稀基、（c^c：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（Cl-C6)醯基氧基、（Ci-C6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（CVC6) 酸基胺基取代；或R4為（C3_ClQ)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C6)醯基 氧基、（cvc6)醯基胺基、（Ci-Cd烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（cvc6)烷基、三氟甲基（Ci-cj烷 基、硝基、硝基（CrC6)烷基或（C「c6)醯基胺基取代； R5為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl_C6)烷基、（Ci-C6) 烧氧基、i基、（Ci-co醯基、（cvc6)烷基胺基、胺基 (c!-c6)烧基、（CVC6)烧氧基-CO-NH、（Ci-Q)烧基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（C2-C6)快基、（CVC6)烧基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基（(VC6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（Cl_c6) 烷基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Cl_c6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（cvc6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-C6)醯基胺 基（CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基（CVC6)酿基胺基、胺基 (Ci-C6)醯基、胺基基（CVC6)烧基、（CVC6)烧基 胺基（cvc6)醯基、（（CVC6)烷基）2胺基（Ci-Cd醯基、 R15R16N-co-o-、Ri5R%_C(HCi-C6)烧基、（Ci-C6)烧基-s(0)m、R15R16NS(0)m、！1151^6則（〇)111((：：1-(：6)烷基、 R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(CVC6)烷基取代，其中 m 97126.doc 200529853 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl_c6)烷基； 或式II之基團
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為0、1或2;氧、魏基或-C(=N-氰 基; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、u 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R"各自分別係選自氫或（Ci_C6) 院基組成之基’其視需要可經氣、經基、胺基、三氟^甲 基、（Ci-C6)醯基氧基、（Ci-cjsi基胺基、烧基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烧基、三氟 甲基（Ci-C6)烷基、硝基、硝基（cvc6)烷基或（Ci-C^)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三I甲 基、（Ci_C6)烧基、二氟甲基（Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧氧 97126.doc -22- 200529853 基、鹵基、（CVC6)醯基、（Ci-C6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（(VC6) 烧基胺基、經基（Ci-C^)烧基、（Ci-C6)烧氧基（Ci-C6)烧 基、（Ci-CO醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基 (Ci-Cs)燒基、（Ci-C6)烧氧基（Ci-C6)醯基胺基、胺基（Ci-C6) 醯基、胺基（Ci-C6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（((VC6)烷基）2 胺基（(VC6)醯基、r15r16n-CO-O- 、RbR^N-CCKCVC^)烷基、R15C(0)NH 、 r15oc(o)nh、r15nhc(0)nh、（CVC6)烷基-s(o)m、（Q-C6) 烷基-S(0)m-(CVC6)烧基、R15R16NS(0)m、 烷基、R15S(0)mR16N、RbsCCOmR^NCCVC^)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（Cl_c6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、竣基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（cvc6)烷基、（cvc6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群’其中烧基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Ci-c6)烷基硫 基、（Ci-c6)烧基胺基、（(Ci_C6)烷基）2胺基、（CVC9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烧基、（C3_C9)環烷基或（CVCiG)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3_Ci〇)環烷基、（C3-Ci〇) 97126.doc • 23 - 200529853 環烷氧基、（cvc6)烷基胺基、（(cvq)烷基）2胺基、（c6-Cl〇) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1())芳基硫基、（Cl-C6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-Cd烷基磺 酿基、（C6-Ci〇)芳基績醯基、（Ci-Cs)醯基、烧氧 基-CO-NH-、（cvc6)烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（C^CJ烷基、（Ci-cy 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO_NH-、（CVC6)烷基-CO-NH^Ci-Cd 烷基、（CVQ)烷氧基-C0_Nh-(Ci-C6：^ 基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NHJCi-C^)烧氧基、緩基、魏基 (CVC6)烷基、羧基（Ci-C6)烷氧基、苄氧基羰基（Cl-C6)烷 氧基、（Ci-CO烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（c6-C1G)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基羰基胺基、 (C6-C1Q)芳基（Ci-C6)烧氧基羰基胺基、烧基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（cvc6)烷基胺基烷基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-Cs)烧基、經基、烧氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（Cl-C6)烷 氧基羰基（C「c6)烷基、（CVC6)燒氧基_c〇-NH-、（Ci-CJ 烧基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烧基、胺基-C〇_NH… (CVC6)烧基胺基 _CO-NH-、（（CVC6)：^ 基）2胺基-CO-丽-、（C6-C1G)芳基胺基-CO-NH_、（c5-c9)雜芳基胺基-CO-丽-、（Ci-C6)烧基胺基-CO-NHKCVC^)烧基、（（Ci-CJ烷 基）2 胺基-CO-NH-CCVCd烷基、（c6_Ci〇)芳基胺基-(：(> NHJCi-D烧基、（C5-C9)雜芳基胺基_C0-NH_(Ci_C6)院 97126.doc -24- 200529853 基、（cvC6)烷基磺醯基、（Cl-c6)烷基磺醯基胺基、（Ci-c6) 烷基磺醯基胺基（CVC6)烷基、（C6_C1G)芳基磺醯基、（C6-C10) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Cl_c6)烷 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci_C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（C2-C9)雜環烷基取代。 6· —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， R1 R2 rtrV~R3 1 其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 小腸移植排斥之藥物；其中 R1為下式之基團 R5 RVN/(CH2)y 其中y為0、1或2 ; R係遥自氫、（Ci_C6)烧基、（Ci-C6)烧基項酿基、（C2-C6) 烯基、（C^C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Cl_C4)烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（Cl-C6) 醯基胺基取代；或R4為（C3-C1G)環烷基，其中該環烷基基 97126.doc -25- 200529853 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci_c6)醯基 氧基、（CVC6)醯基胺基' (Cl-c6)烷基胺基、（(Ci-C6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基（Cl-c6)烷 基、頌基、硝基（C^-C6)烷基或（C^-Cd醯基胺基取代； R5為（CyC：9)雜環烧基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl-C6)烷基、（Ci-C6) 烧氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (Ci-C6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺 基（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烷基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、 三氟曱基（CVC6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基 胺基（C^-C^)臨基、（(Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-C6)醯基、 R15R16N-C0-0-、R15R16N-CO-(CVC6)烷基、（cvc6)烷基-s(0)m、R15R16NS(0)m、R^R^NSCOUCCVC^)烷基、 R15S(〇)mR16N、RUSCOURbNCCVCO烷基取代，其中 m 為ο、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（CVC6)烷基； 或式II之基團 97126.doc -26- 200529853
    (CR9R1V(V,
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或i ; d為Ο、1、2或3 ; X為S(0)n，其中η為氧、羰基或-c(二Ν-氰 基）_， Υ為s(0)n，其中η為0、；1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(〇)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、1 或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及Rii各自分別係選自氫或（Cr⑸ 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基' (CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烷基、三氟 甲基（CVC6)烷基、硝基、硝基（Ci-Cs)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci-CJ烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（(VC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（Ci-CJ烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (cvc6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6) 97126.doc -27- 200529853 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（(VC6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Ci-Cd烷基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺基 (C^Cs)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（Ci-c6)醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺 基（CVC6)醯基、（（CVC6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N-CO-〇-、RbR^N-CCKCVQ)烷基、R15C(0)NH、 r15oc(o)nh、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-S(0)m、（CVC6) 烷基-S(0)m-(crc6)烷基、R15R16NS(0)m、RbRWNSCCOmCCrC^) 烧基、R15S(0)mR16N、RMsCCOmRMNCCi-Cd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（Cl_C6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、竣基、（CVC6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 曱氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（c3-c10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Ci-C6)烷基硫 基、（Ci-C6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳 基、（CVC9)雜環烧基、（CVC9)環烷基或（C6-C1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3_Cl〇)環烷基、（C3_Ci〇) 裱烷氧基、（Ci_C6)烧基胺基、（(CVC6)烧基）2胺基、（c6-c10) 芳基胺基、（Cl-C6)烷基硫基、（CVCl())芳基硫基、（Ci-c6) 烧基亞磺酿基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-C6)烷基磺 97126.doc -28- 200529853 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（CVCJ醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Ci-CJ烷基、（CrCJ 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基 _CO-NH-、（(VC6)烷基-CO-NH-CCVCd 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-CCi-CJ 烷 基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH-(C「C6)烧氧基、魏基、魏基 (Ci-C6)烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（Ci-Cd烷 氧基、（Ci_C6)烧氧基#厌基（Ci-C6)烧氧基、（C^-Cio)芳 基、胺基、胺基（Ci_C6)烧基、（Ci_C6)烧氧基幾基胺基、 (C6-Ci〇)方基（Ci_C6)烧氧基幾基胺基、（Ci_C6)烧基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基、 ((Ci-Cd烷基）2胺基（C「c6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧基、 羧基、羧基（(VC6)烷基、（cvc6)烷氧基羰基、（cvc6)烷 氧基羰基（C「C6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-CJ 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5_C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（Ci-C^)烧基胺基-CO-NH^C^-C^)烧基、（（C^-C^)烧 基）2 胺基-CO-NIHCi-C^)烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NHJCi-D烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCi-CJ烷 基、(CVC6)烷基磺醯基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（Q-C6) 烧基磺酿基胺基（C「C6)烧基、（C6-CiQ)芳基石黃醒基、（C6-Ci〇) 芳基績S藍基胺基、（CVCiG)芳基績醯基胺基（Ci-C6)烧 97126.doc -29- 200529853 基（Cl C6)烷基磧基胺基、（cvc：6)烷基磺醯基胺基 (CrCd烷基、（CVC9)雜芳基或（(VC9)雜環烷基取代。 7. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性馨 子呂移植排斥之藥物；其中 Rl為下式之基團 R5 RVN/(CH2)y 其中y為ο、1或2 ; R4係選自氫、（Ci-C6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（c2-c6) · 稀基、（C^C：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（CrCO醯基氧基、（Cl-c6)烷基胺基、（(Cl_C6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基或（Ci-Cd 酿基胺基取代；或R4為（C3-C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C6)醯基 」 氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（（CVC6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（Cl-C6)烷基、三氟曱基（CVC6)烷 97126.doc -30- 200529853 ^肖基肖基（Cl-C6)烧基或（Ci-C6)醯基胺基取代； R為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個缓基、氰基、胺基、&、輕基、（(VC6)烧基、（Ci_C6) 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（Ci_c6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烧基、（CiA)烧氧基_CO_NH、（CVC6)烧基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2_c6)炔基、（Ci-C6)烷基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（Cl_c6)烧基、（Ci-c6)烧氧基（Ci — c6) 烧基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（Ci-Cd 烧基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（CVC6)烷基、（Ci-CO醯基胺基、（Ci-CO醯基胺 基（Ci_C；6)烧基、（Ci_C6)烧氧基（Ci_C6)酿基胺基、胺基 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯基（C^-Cs)烷基、（CVC6)烷基 胺基（CVC6)醯基、（(CVC6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N-C0-0-、RbR^N-CCKCi-Cd烷基、（cvc6)烷基-s(0)m、R15R16NS(0)m、RbRMNSCCOmA-Cd 烷基、 R15S(〇)mR16N、RbSCC^mR^NCCVCO烧基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氮或（CVC6)烷基； 或式II之基團 (CR6R7L
    97126.doc -31 200529853 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或i ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為Ο、！*】；氧、羰基或_c(=N-氰 基）-; Y為s(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、c(0)0-、C(〇)NR-或 s(0)n，其中 η為 0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及Rii各自分別係選自氫或（Cl-C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟 甲基（cvc6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Cl_c6)烷基、（Cl_c6)烷氧 基、鹵基、（Ci-CJ醯基、（C^CO烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基 '胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (C「c6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-Cd 烧基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（Ci-CJ烷 基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（(：1<6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烷基、硝基（Ci-Cd烷基、三氟甲基、三 氧甲基（Ci-Cs)烧基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-C^)醯基胺基 (C「c6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6) 97126.doc -32- 200529853 醯基、胺基（cvc6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（(Cl_c6)烧基）2 胺基（Ci-C6)醯基、R15Ri6N_ CO-O-、烷基、R15C(0)NH、 R15〇C(0)NH、R15NHC(0)NH、（Ci-CJ烷基-s(0)m、（CVC6) 烷基-SCOKQ-Q)烷基、R15R16NS(0)m、RBR^NSCCOmCCi-Q) 烷基、R15S(0)mR16N、RbsCOURbNCCVCd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（CVC6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCd烷基硫 基、（cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（c3-c1()) 環烷氧基、（cvc6)烷基胺基、（(Ci-Q)烷基）2胺基、（c6-c10) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1())芳基硫基、（Cl-C6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-Cd烷基石黃 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（Ci-C6)醯基、（Cl-C6)烷氧 基-CO-NH-、（CrC6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2_C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（CrCd烷基、（Ci-Cd 烷基-CO-NH·、（C「C6)烷氧基-CO-NH-、（Ci_C6)烷基 _ 97126.doc -33- 200529853 CO-NH-(C「C6)烷基、（CVC6)烷氧基CO-NHKCi-CJ烷 基、（Ci-Q)烷氧基-CO-NH-(C「C6)烷氧基、羧基、羧基 (Ci-CO烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（Ci-C6)烷 氧基、（cvc6)烷氧基羰基（cvc6)烷氧基、（C6_ClG)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（CVC6)烧氧基魏基胺基、 (C6-CiG)芳基（Ci-C6)烧氧基幾基胺基、（CVC6)烧基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（Ci-C6)烧基胺基烧基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、（Ci-CiS)烧氧基、 魏基、叛基（Ci-C6)烧基、（Ci-C^)烧氧基幾基、烧 氧基幾基（Ci-C6)烧基、（Ci-C(5)烧氧基-CO-NH-、（Ci-D 烷基-CO-NH、氰基、（C5_C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NH^CVC^)烷基、（（<^-(：6)烷 基）2 胺基-CO-NH-CCi-CJ烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-CCrCO烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NKKCi-Cd烷 基、（Ci-C6)烧基績酸基、（Ci-C6)烧基續酿基胺基、（Ci_C<5) 烷基磺醯基胺基（CrG)烷基、（c6-c1())芳基磺醯基、（c6-c10) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci-Cd烷 基、（G-C6)烷基磺醯基胺基、（c^c6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)烧基、（C5-C9)雜芳基或（C2-C9)雜環烧基取代。 8. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， 97126.doc -34- 200529853
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 關節移植排斥之藥物；其中 Rl為下式之基團 R5
    (CH2)y 其中y為〇、1或2 ; R4係選自氫' (CVC6)烷基、（Ci-CO烷基磺醯基、（c2-C6) 稀基、（C^C：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟曱基、（CrCd烷氧 基 （Cl-C6)Si基氧基、（Ci-C6)烧基胺基、（（Ci-C6)烧基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基或（Cl-C6) 酸基胺基取代；或R4為（C3-ClG)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Cl_C6)醯基 氧基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基（(^_(：6)烷 基、硝基、硝基（C「C6)烷基或（CrCd醯基胺基取代； R為（C2_C9)雜ί辰烧基’其中雜ί哀烧基基團必須經^一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-C6)烷基、（Cl-C6) 烧氧基、鹵基、（(VC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 97126.doc •35- 200529853 (Ci-Q)烧基、（Ci-C6)院氧基-C〇-NH、（Ci_c6)院基胺基_ CO-、（c2-c6)烯基、（c2_c6)炔基、（Cl-C6)烧基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基⑹义)烧基、（CVC6)烧氧基（CVC6) 烷基、（Ci-C6)醯基氧基（Cl_c6)烷基、硝基、氰基（Ci_c6) 烷基、鹵基（eve：6)烷基、硝基（C「C6)烷基、三氟甲基、 二氟甲基（cvco烷基、（κ6)醯基胺基、（Ci-C6)醯基胺 基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（Ci-c6)醯基胺基、胺基 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)g盘基（Cl-C6)烧基、（Ci_c6)烧基 胺基（CVC6)醯基、（(CrC6)烷基）2胺基（Ci-CJ醯基、 R15R16N-C〇-〇-、戍基、（CVC6)烧基_ S(0)m、R15R16NS(0)m、Ri5Ri6NS(〇)m(Ci_c6)烷基、 R15S(0)mR16N、基取代，其中m 為0、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（C1_C6)烷基； 或式II之基團
    (CR6R7)" 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n ’其中η為〇、ι或2;氧、羰基或_C(=N氰 97126.doc ' 36 - 200529853 基）-; Y為S(0)n ’其中η為0、1或2;或魏基；及 Ζ為羰基、c(0)0_、C(0)NR-或 s(0)n，其中 η為 0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（Cl-C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（c^-Cd烷基、三氟 甲基（CVC6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧 基、鹵基、（Ci_C6)&&基、（Ci_C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧 基）2胺基、胺基（CVCO烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (C「C6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-CO 烷基胺基、羥基（cvc6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（C「C6)烷基、硝基、氰基（C/C6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烧基、石肖基（CVC6)烧基、三氟曱基、三 氟甲基（Ci-CJ烷基、（cvc6)醯基胺基、（cvc6)醯基胺基 (cvco烷基、（cvc6)烷氧基（cvcd醯基胺基、胺基（cvc6) 醯基、胺基（CVC6)醯基（C「C6)烷基、（CVC6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（(Ci-Cd 烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-co-o-、rUrMn-cchcvc^)烷基、r15c(o)nh、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(o)m、（(VC6) 97126.doc _37- 200529853 烷基-S(〇)m-(Cl-C6)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(Crc6) 烷基、R15S(0)mR16N、烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烧基、烧氧基或環烧基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrC6)烷基硫 基、（Ci-C6)烧基胺基、（（Ci_C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳 基、（C2-C9)雜環烧基、（C3-C9)環烧基或（C6-Ci〇)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 壞烧氧基、（C1-C6)烧基胺基、（(C1-C6)烧基）2胺基、（C6-C10) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6_C1())芳基硫基、（CVC6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺 醯基、（C6-C1G)芳基磺醯基、（G-C6)醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（cvc6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（c6-c1{))芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Ci-CJ烷基、（G-C6) 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NPHCi-Cd 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH^Ci-CJ 烷 基、（Ci_C6)烧氧基-CO-NH-(Ci_C6)院氧基、緩基、魏基 (CVC6)烷基、羧基（C「C6)烷氧基、苄氧基羰基（Cl-C6)烷 氧基、（Ci-C6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（c6_Cl())* 97126.doc -38- 200529853 基、胺基、胺基（CrCJ烷基、（CVC6)烷氧基羰基胺基、 (c6-c1())芳基（Ci-Cs)烷氧基羰基胺基、（Cl-C6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（cvc6)烷基胺基（CVC6)烷基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、（Ci-C^)烧氧基、 羧基、羧基（Ci-Cd烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（CVC6)烷 氧基幾基（Ci_C6)烧基、（Ci-Cs)烧氧基-CO-NH-、（Ci_C6) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CONH- _ 、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NEKCrCd烷基、（（Ci-C6)烷 基）2 胺基-CO-NH-(C「C6)烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO· NH^Ci-CJ烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCVCO烷 基、（Ci_C6)炫基績酿基、（Ci-C6)烧基續酸基胺基、（Ci-Ce) 烧基績酸基胺基（C1-C6)烧基、（C(5-Ci〇)芳基績酿基、（C6-Ci〇) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci-Cd烷 基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（cvc6)烷基磺醯基胺基 響 (CVC6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 9· 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， R1 R2
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 骨髓移植排斥之藥物；其中 97126.doc -39- 200529853 Rl為下式之基團 R5 R4\N/(CH2)y 其中y為0、1或2 ; R4係選自氫、（cvc6)烷基、（cvco烷基磺醯基、（C2-C6) 稀基、（C^C：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（CVC6)酿基氧基、（Ci-c6)烷基胺基、（(Ci_c6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2_C6)烯基、（C2-C6)炔基或（Ci_C6) 基胺基取代；或r4為（C3-Cig)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci_C6)醯基 氧基、（CVC6)醯基胺基、（Ci_c6)烷基胺基、（(Ci_c6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷 基、頌基、琐基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基胺基取代； R5為（(VC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl_c6)烷基、（Ci_c6) 烧氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（(^-〇：6)烷基胺基、胺基 (Ci-Cd烧基、（CVC6)烧氧基-C0-NH、（Cl-c6)烧基胺基_ C0-、（c2-c6)烯基、（c2_c6)块基、（Ci_c6)烧基胺基、胺 基（(VC6)烧基、經基（Ci-CJ烧基、（CVC6)烧氧基（CVC6) 烷基、（Ci-C6)醯基氧基（Cl-C6)烷基、硝基、氰基 烷基、鹵基（Ci-C6)烷基、硝基（Ci-C0)烷基、三氟甲基、 97126.doc •40- 200529853 三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（C^Cd烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (cvc6)醯基、胺基（Cl-c6)醯基（Cl_c6)烷基、（CVC6)烷基 胺基（cvc6)醯基、（((VC6)烷基）2胺基（cvc6)醯基、 R15R16N-co-o-、rMrMn-cckcvc^)烧基、（CVC6)烧基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CVC6)烷基、 Rl5S(〇)mR16N、RUsCCOmRMNA-Cd烷基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl_c6)烷基； 或式II之基團
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為 0、1、2 或 3 ; X為S(0)n’其中η為〇、1或2;氧、幾基或_c(=n-氰 基）-， Y為S(0)n’其中η為〇、1或2;或幾基；及 Ζ為羰基、c(0)0-、C(0)NR4 s(0)n，其中 η為 〇、i 或 2 ； 97126.doc -41 - 200529853 R6、R7、R8、R9、各自分別係選自氫或（CVC6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（Ci-cj酸基氧基、（Cl-C6)醯基胺基、（Ci-C6)烷基胺 基、（(eve：6)烧基h胺基、氰基、氰基（Cl-c6)烷基、三氟 曱基（eve：6)烧基、硝基、硝基（Ci_c6)烷基或（Ci-C6)醯基 胺基取代； R為叛基、氰基、胺基、氧基、氛、經基、三氟甲 基、（cvcd烷基、三氟甲基（Cl-c6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（Ci-C6)醯基、（cvc6)烷基胺基、（(Cl-C6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、（CVC6) 烧基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（Cl_c6)烷基、硝基、氰基（Ci_c6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烷基、硝基（Cl-C6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（C丨-C6)烷基、（CVC6)醯基胺基、醯基胺基 ((VC6)烧基、（cvc6)烧氧基（cvds!基胺基、胺基（cvq) 醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷基胺基 (CVDSf 基、（(CVC6)烧基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-CO-O- 、rBr^N-COJCVC^)烷基、r15c(o)nh 、 r15oc(o)nh、r15nhc(0)nh、（CVQ)烷基-s(0)m、（crc6) 烷基-S(0)m-(CrC6)烧基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烧基、R15S(0)mR16N、RUSCOURMNA-Cd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（〇1<6)烷 基； 97126.doc -42- 200529853 R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、確 基、綾基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、三氟甲基、三氣 甲氧基、（CVC6)烷基、（Q-C6)烷氧基、（c3-c10)環烷基 ’組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 至二個選自鹵基、經基、魏基、胺基（Ci-CG)燒基硫 基 （Cl-C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（〇5·〇9)雜芳 基、（C2_c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（c3_Cl〇) 環烧氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c6_Cl0) 芳基胺基、（cvc6)烷基硫基、（c6_c1())芳基硫基、（Cl_c6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C/C6)烷基磺 酸基、（C6-C1G)芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（cvc6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（c2-c9) 雜環烷基或（C^CiG)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（G-C6)烷基、（Ci-CJ 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NPHCi-CO 烷基、（Ci_C6)烷氧基 _CO-NH-(CVC6)烷 基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NiHCVCd烷氧基、羧基、羧基 (CVC6)烷基、羧基（C「C6)烷氧基、苄氧基羰基（(：1_06)烷 氧基、（cvc6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（c6-ClG)芳 基、胺基、胺基（Ci_C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基幾基胺基、 (C6-C1())芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（Cl_C6)烧基胺基（Ci-C6)烧基、 ((Ci-C6)炫基）2胺基（Ci_C6)院基、經基、（Ci-Cs)烧氧基、 97126.doc -43- 200529853 竣基、魏基（CVC6)烧基、（CVC6)烷氧基羰基、（(^<6)烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基-C〇-NH-、（Ci-C6) 烧基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-C〇_NH… (Ci-CJ 烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO_NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（c5-c9)雜芳基胺基-CO-NH-、基胺基-CO-NH-(CVC6)烧基、（(Ci-CJ烧 基）2 胺基-CO-NH-CCVCd 烷基、（C6_Ci())芳基胺基-C〇-NH-CCVC6)院基、（C5-C9)雜芳基胺基-⑶-丽-⑹心）烷 基、（q-C6)烷基磺醯基、（q-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci-C6) 烷基磺醯基胺基（eve：6)烷基、（CVCl())芳基磺醯基、（CVCi〇) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci_c6)烷 基、（G-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基 (CVC6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（C2-C9)雜環烷基取代。 10· —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 四肢移植排斥之藥物；其中 R1為下式之基團 97126.doc -44- 200529853 R5 R4\N/(CH2)y 其中y為0、l或2 ; R4係選自氫、（Ci-Cj烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（c2-c6) 烯基、（C2_C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（G-C4)烷氧 基、（cvc6)醯基氧基、（Cl-C6)烷基胺基、（(cvc6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基或（Ci-Cd 醯基胺基取代；或R4為（C3-C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-CJ醯基 氧基、（cvc6)醯基胺基、（Ci-Cd烷基胺基、（(cvc6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基（(^-€6)烷 基、硝基、硝基（C^Cd烷基或（C「C6)醯基胺基取代； R為（C2 - C 9)雜環烧基’其中雜環烧基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-Cd烷基、（CVC6) 烷氧基、鹵基、（C/C6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（cvc6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（CVC6)烧基、（CVC6)燒氧基（CVC6) 烧基、（Ci-C6)酿基氧基（C^C^)烧基、石肖基、氰基（Ci-Cs) 烷基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、 二敗甲基（Ci-C6)烧基、（C^Cs)醯基胺基、酿基胺 基（Ci-C6)烷基、（Ci-CJ烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 97126.doc •45- 200529853 (cvcd醯基、胺基（cvq)醯基（cvg)烷基、（Cl_C6)烧基 胺基（Ci-CJ醯基、（(CVC6)烷基）2胺基（Cl-C6)酿基、 R15R16N-C0-0-、RBRMN-CCKCi-C^)烷基、（Cl-C6)烧基- S(0)m、R15R16NS(0)m、11151116奶（0)爪(<^-〔6)烧基、 R15S(0)mR16N、RbSCOkRMNA-CO烷基取代，其中 m 為0、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（CrC6)烷基； 或式II之基團
    (X)b (CR6R7L ^(CR9R10) ΝΛ 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為0、1或2;氧、羰基或氰 基）-; Y為s(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為幾基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、1 戋 2 ； R6、R7、R8、R9、及Rn各自分別係選自氫或（Ci_C6) 烧基組成之基’其視需要可經氘、羥基、胺基、三氣甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)酿基胺基、（Ci-C6)垸美胺 97126.doc -46- 200529853 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Cl-C6)烷基、三氟 甲基（Ci-Cd烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為魏基、氰基、胺基、氧基、氣、經基、三IL甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（Ci-C6)酿基、（Ci-C^)烧基胺基、（(CVC6)烧 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (Ci-CO烷基胺基-CO-、（c2_c6)烯基、（c2-c6)炔基、（cvc6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（cvc6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（cvc6)烷 基、鹵基（Ci-C6)烧基、硝基（Ci-C6)烧基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（cvc6)醯基胺基 (CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CrC^) 醯基、胺基（C「c6)醯基（CVC6)烷基、（Ci-C6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（(cvc6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-C0-0-、rMrWN-CCKCVC^)烷基、r15c(o)nh、 R150C(0)NH、R15NHC(〇)NH、（CVC6)烷基-S(0)m、（CVC6) 烷基-S(0)m-(CrC6)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、RBsCCOmRMNCCi-Cd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（(^-0：6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、經基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基、三氟曱基、三氟 曱氧基、（CVCO烷基、（Cl_c6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 97l26.doc -47- 200529853 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCJ烷基硫 基、（Ci-Cg)烧基胺基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 環烷氧基、（CVC6)烷基胺基、（(cvc6)烷基）2胺基、（C6-C10) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1G)芳基硫基、（CVC6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（c6-c1())芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（CrCd烷基、（Ci-Cd 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO_NH-、（Ci-C6)烷基-CO-NH^CVCd 烷基、（C「C6)烷氧基-CO-NH^CVQ)烷 基、（Ci-CJ烷氧基-CO-NEKCVCd烷氧基、羧基、羧基 (CrCd烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（(^-€6)烷 氧基、（CVC6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（C6-C1G)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧氧基羧基胺基、 (c6-c1())芳基（C^Cd烷氧基羰基胺基、（cvc6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基、 ((CVC6)烷基）2胺基（cvc6)烷基、羥基、（Ci-C6)烷氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（(^-0：6)烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-Q) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 97126.doc -48- 200529853 (Ci-C6)烷基胺基-CO-NH-、（（Ci-Cd 烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基 _CO-NH-、（C「C6)烷基胺基-CO-NHJCVCd烷基、（（CVCd烷 基）2 胺基-CO-NH-(Ci-C6)烧基、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH_(C「C6)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NlHCi-C^：^ 基、（cvc6)烷基磺醯基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（Ci-C6) 烷基磺醯基胺基（C^Cs)烷基、（c6-c1{))芳基磺醯基、（c6-c10) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（CVC6)烷 籲 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基 (Ci-C6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 11· 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 春 眼角膜移植排斥之藥物；其中 R1為下式之基團 /r5 R4\N/(cA)y 其中y為ο、1或2 ; R4係選自氫、（CVC6)烷基、（(VC6)烷基磺醯基、（c2-c6) 97l26.doc -49- 200529853 # & ' 基組成之群，其中烧基、烯基及炔基基 團視而要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、(Cl·。)烷氧 基（Cl_C6)酿基氧基、（cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 月女基、氰基、硝基、（C2_c6)烯基、（CVC6)炔基或（C1_C6) 酉&基胺基取代；或以4為（c3-c10)環烷基，其中該 環烧基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、(C1-C6)醯基 氧基、（CrCJ醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2月女基、氰基、氰基（Cl_C6)烷基、三氟甲基（(：1-(：：6)烷 基、確基、硝基（Ci-C6)烷基或（Cl-C6Mi基胺基取代； R5為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CrC6)烷基、（Ci-C6) 烧氧基、鹵基、（Ci-C6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (Ci-C6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷基胺基-co_、（c2-c6)稀基、（C2-C6)^ 基、（CVC6)烧基胺基、胺 基（Ci-CJ烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6) 烷基、（cvc6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（Cl-C6) 烧基、鹵基（Ci_C6)烧基、石肖基（C1-C6)烧基、三氣甲基、 二鼠甲基（Ci-Cs)烧基、（Ci-Cg)酸基胺基、（Ci-C^)醯基胺 基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (Ci_C6)酸基、胺基（Ci_C6)醯基（Ci-C^)院基、（Ci-C^)烧基 胺基（C 1-C6)醢基、（(C 1-C6)烧基）2胺基（C 1-C6)酿基、 R15R16N_C0_0-、R15R16N-CO_(C「C6)烷基、（CVC6)烷基-s(0)m、R15R16NS(0)m、R^RbNSCCOJC^Cs)烷基、 R15S(0)mR16N、R^SCOURMNCCi-C^)烷基取代，其中 m 97126.doc -50- 200529853 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（C^Cd烷基； 或式II之基團 K (CR6R7l
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n ’其中η為0、1或2 ;氧、魏基或-CpN·乳 基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羧基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n，其中 η為 0、1 或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R"各自分別係選自氫或（CVC6) 烧基組成之基’其視需要可經氣、經基、胺基、三氟甲 基、（cvc6)醯基氧基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci-Cd烷基、三氟 甲基（CVC6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci-C6)烧基、三氟甲基（Cj-C^)烧基、（Ci-CJ烧氧 97126.doc •51 - 200529853 基、i基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(c^CJ烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（Cl-C6) 烷基胺基、羥基（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧基（cvc6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（CrCO烷基、硝基、氰基（Cl-c6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三 敗甲基（Ci-C^)烧基、（Ci-C6)醯基胺基、（CVC6)酸基胺基 (CVC6)烷基、（Ci-CO烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6) 驢基、胺基（Ci-C6)醯基（CVC6)烷基、（CVCd烷基胺基 (cvc6)醯基、（(CVC6)烧基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N-C0-0-、rUrMn-cchcvc^)烷基、r15c(0)nh、 R15oc(o)NH、R15NHC(0)NH、（(VC6)烷基-S(0)m、（CVC6) 烷基烧基、R15R16NS(0)m、R^RWNSCOWCrCd 烷基、R15S(0)mR16N、RUsCCOmRMNXCVC^)烷基，其中 m為Ο、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（(^_€6)烷 基； R及R3各自分別選自氫、気、胺基、鹵基、經基、石肖 基、羧基、（CrC6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（cvco烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Cl-c6)烷基硫 基 （Cl-C6)烧基胺基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（C5-C9)雜芳 基、（C2_c9)雜環烷基、（C3-C9)環烷基或（c6-c1())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 97126.doc -52- 200529853 環烷氧基、（cvc6)烷基胺基、（(cvc6)烷基）2胺基、（c6-Cl0) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（c6-c1())芳基硫基、（Cl-c6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Cl-C6)烷基磺 醯基、（C^-Cio)芳基績驢基、（C^-COS篮基、（Ci-C6)烧氧 基-CO-NH-、（C^-Ce)烧胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、烷基、（C^Cd 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基-CO-NH^Ci-Cd 烷基、（(VQ)烷氧基-C0-NH-(CVC6)烷 基、（Ci_C6)烧氧基-CO-NH-(Ci-C6)烧氧基、叛基、魏基 (cvc6)烷基、羧基（C「C6)烷氧基、苄氧基羰基（Ci-Cd烷 氧基、（Ci-Cg)烧氧基魏基（Ci-Ce)烧氧基、（C6-Ci〇)芳 基、胺基、胺基（C「C6)烷基、（C^CO烷氧基羰基胺基、 (c6-c1(})芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（Ci-CJ烷基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（Ci-C^)烧基胺基（(^-06)烧基、 ((CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧基、 羧基、羧基（C「C6)烷基、（cvc6)烷氧基羰基、（CVC6)烷 氧基羰基（C「c6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基_CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (Ci-CO 烷基胺基-CO-NH-、（（Ci-C6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO_NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（Ci-C6)烷基胺基-CO-NH-CCi-CO烷基、（（Ci-C6)烷 基）2胺基-CO-NiHCi-CO烷基、（C6-C10)芳基胺基-CO-ΝΗ-((^-(36)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCi-Cd 烷 97126.doc -53- 200529853 基、（cvc6)烧基％醯基、（Ci-Cs)烧基續酸基胺基、（CrC6) 烧基;5頁酿基胺基（C1-C6)烧基、（c6-c1Q)芳基續酿基、（c6-c10) ^•基石頁酸基胺基、（c^-Ciq)芳基石黃酸基胺基（Ci_c6)烧 基、（C^C：6)烷基磺酿基胺基、（CrC6)烷基磺醯基胺基 (Ci-CJ烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 12· —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， f?1 R2
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性 皮膚移植排斥之藥物；其中 R1為下式之基團
    /r5 (CH2)y 其中y為0、1或2 ; R4係選自氫、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（C2-C6) 烯基、（C2-C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（G-C4)烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（Ci-C6)烷基胺基、（(Ci-CJ烷基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基或（CVC6) 驗基胺基取代；或R4為（C3-Cl())環烷基，其中該環烷基基 97126.doc •54· 200529853 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、醯基 氧基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺基、（((^-〇：6)烷 基）2月女基、氣基、氣基（C「C6)烧基、三氣甲基（(^-(^6)烧 基、硝基、硕基（Ci-C6)烧基或（CVC6)醯基胺基取代； R5為（CrC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-CJ烷基、（Ci-CJ 烧氧基、iS基、（Ci-C6)Si&基、（C1-C6)烧基胺基、胺基 (Ci-C6)炫基、（CVC6)烧氧基-CO-NH、（Ci-C6)烧基胺基-CO_、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6)烧基胺基、胺 基（CVC6)烧基、m基（CVC6)院基、（Ci-CJ烧氧基（CVC6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烷基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（Ci-C6)烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（cvc6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基 (Ci-C6)酿基、胺基（Ci-C6)酸基（Ci_C6)烧基、（Ci-C6)烧基 胺基（cvc6)醯基、（(CVC6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 R15R16N_C0-0-、RHRMN-CCKCVCd烷基、（CVC6)烷基-S(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CVC6)烷基、 Rl5S(〇)mR16N、R15S(0)mR16N(Ci-C6)烷基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或烷基； 或式II之基團 97126.doc -55- 200529853
    其中a為0、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自分別為〇或1; d為0、1、2或 3 ; X為s(0)n，其中η為0、1或2 ;氧、羰基或-C(==N_氛 基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為戴基、C(0)0-、C(〇)NR_4 S(0)n，其中 ^為 〇 ' 1 或 2 ； R6、R7、R8、R9、RlR"各自分別係選自氫或（Ci_C6) 烧基組成之基’其視需要可經氣、經基、胺基、三氟甲 基、（Ci-C6)醯基氧基、（cvc6)醯基胺基、（C^CJ烷基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、氰基、氰基烧基、三氟 甲基（cvc6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、經基、三氟甲 基、（Ci-C6)烧基、三氟甲基（(^-〔6)烧基、（CVC6)烧氧 基、鹵基、（cvc6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（（Ci-Cd烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（cvc6) 97126.doc -56 - 200529853 烧基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（Cl-c6)烷基、硝基、氰基（Ci_c6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（cvc6)烧基、（CVC6)醯基胺基、（Ci-C6)醯基胺基 (Q-C6)烧基、（CVQ)烧氧基（(VC6)醯基胺基、胺基（Cl-C6) 醯基、胺基（Ci-C6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（（CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N- CO-O-、rBrMn-CCKC^C^)院基、r15c(o)nh、 r15oc(o)nh、r15nhc(0)nh、（(VC6)烷基-s(o)m、（Cl-c6) 烷基-SCOKCVQ)烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、rMsCOUR^NA-Q)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（(Vc6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（CVC6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCd烷基硫 基、（CVC6)烷基胺基、（(Ci-Cd烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1G)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（c3-c1()) 環烷氧基、（CVC6)烧基胺基、（((VC6)烷基）2胺基、（c6-c1()) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6-C1())芳基硫基、（CVC6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-Cd烷基磺 97126.doc -57- 200529853 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（CVC6)醯基、（Ci-CJ烷氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1Q)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（C/C6)烷基、（C^CJ 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-CJ烷基-CO-NH-CCVCd 烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-CCVCd 烷 基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH-(Ci-C6)烧氧基、叛基、魏基 (CVC6)烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（CVC6)烷 氧基、（CVC6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（c6-c1G)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧氧基幾基胺基、 (C6-C1())芳基（CVC6)烧氧基幾基胺基、（CVC6)烧基胺 基、（(G-C6)烷基）2胺基、（Ci-CO烷基胺基（CVC6)烷基、 ((CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基羰基、（Ci-Cd烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（Ci_C6)烷氧基-CO-NH-、（Ci-CJ 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO_NH_、 (Ci-Cd烷基胺基-CO-NH-、（（CVC6)烷基）2胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NH-(CVC6)烷基、（（Ci-C6)烷 基）2胺基-CO-NHKCrCO烷基、（C6-C1())芳基胺基-CO-ΝΗ-((ν(：6)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NHJCVCO 烷 基、（Ci-Q)烷基磺醯基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、（CVC6) 烧基績驢基胺基（C「C6)烧基、（C6-Ci〇)芳基石黃S篮基、（C6-Ci〇) 芳基磺醯基胺基、（C6-C1G)芳基磺醯基胺基（Ci-Cd烷 97126.doc -58- 200529853 基、（C^C：6)炫基績醯基胺基、（cvc6)烷基績醯基胺基 (C1-C6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 13 · —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， R R2
    其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之細胞 ((肝細胞、胰臟/3細胞、幹細胞、神經及心肌細胞）移植 排斥之藥物；其中 Rl為下式之基團
    (CH2), 其中y為〇、1或2 ; R4係選自氫、（CVC6)烷基、（CVC6)烷基磺醯基、（c2-C6) 烯基、（c2-c6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C^CJ烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、石肖基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（Ci-C6) 醯基胺基取代；或R4為（C3-C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氛、經基、胺基、二氟甲基、（Ci-C6)S蓝基 氧基、（CVC6)醯基胺基、（cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷 97126.doc -59- 200529853 基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烷基、三氟甲基（(^-〇：6)烷 基、硝基、硝基（Ci-C6)烷基或（CrCd醯基胺基取代； R5為（C2_C：9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（CVC6)烷基、（Ci-C6) 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烧基、（CVC6)烧氧基-CO-NH、（Ci-C6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2_c6)炔基、（CVC6)烷基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（CVC6)烧基、（CVC6)燒氧基（(VC6) 烧基、（Ci-C6)醯基氧基（Ci-Ce)烧基、硝基、氰基（CrC^) 烧基、鹵基（Ci-C6)烧基、硝基（Ci-C6)烧基、三氟甲基、 二氟甲基（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)驢基胺基、（(^<6)醯基胺 基（Ci-C6)烧基、（C!-C6)烧氧基（C!-C6)酿基胺基、胺基 (CVC6)酸基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烧基、（Ci-CJ烧基 胺基（CVC6)醯基、（(cvc6)烷基）2胺基（Cl_c6)醯基、 R15R16N-co-o-、rHrMn-cckcvco燒基、（Ci-C6)烧基-s(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(〇)m(CVC6)烷基、 R15S(0)mR16N、RbSCOURMNA-CO烷基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Ci_c6)烧基； 或式II之基團
    (cr6r7£ 97126.doc -60- 200529853 其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為0、1、2或 3; X為S(0)n，其中η為〇、：1或2;氧、羰基或-C(=N-氰 基）-; Y為S(0)n，其中η為0、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(〇)NR-或 S(0)n，其中 η為 0、1 或 2； ❿ R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（Cl-C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（CVQ)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Cl-C6)烷基、三氟 甲基（C「C6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（Ci-C6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci_C6)烧基、二氟甲基（Ci-C6)烧基、（Ci-C6)烧氧 _ 基、i 基、（CVDSi 基、（CVC6)烧基胺基、（((^-(：6)烧 基）2胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（C^-C^)烧氧基-CO-NH、 (CVC6)烧基胺基-C0_、（C2-C6)稀基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6) 烧基胺基、經基（Ci-C6)烧基、（CrC6)烧氧基（(^-(^6)烧 基、（Ci_C6)&&基乳基（Ci_C6)烧基、石肖基、氛基（c i _ C 6 )烧 基、鹵基（Ci-C6)烧基、硝基（Ci-C6)烧基、三氟甲夷、二 氟甲基（CVC6)烷基、（cvc6)醯基胺基、（CrCd隨基胺基 (CVC6)烧基、（cvc6)烧氧基（CVCOS!基胺基、胺基（Ci-C6) ’ 97l26.doc -61 - 200529853 驢基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（cvc6)烷基胺基 (CVC6)酸基、（(Cl_c6)烧基）2 胺基（c「c6)酸基、R15Rl6N-C0-0-、R15r16N-C〇_(Ci C6)烷基、R15C(0)NH、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（(VC6)烷基-S(0)m、（CVC6) 烷基-SCOVA-Q)烧基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、RUsCCOmRMNCCVCd烷基，其中 m為0、1或2，及R15及Ri6各自分別係選自氫或（Ci_c6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2_C6)炔基、三氟甲基 '三氟 曱氧基、（CVC6)烧基、（Ci-Cs)烧氧基、（C3-C10)環烧基 組成之群，其中烧基、烧氧基或環烧基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（CrCJ烷基硫 基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（c5_c9)雜芳 基、（匸2-〇9)雜壤烧基、（^3^9)¾烧基或（C6-Ci〇)芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-C10) 環烷氧基、（cvc6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（C6-C10) 芳基胺基、（C1-C6)烧基硫基、（CVCio)芳基硫基、（C1-C6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（Ci-CJ烷基磺 醯基、（C6-C1())芳基磺醯基、（G-C6)醯基、（CVC6)烷氧 基-CO-NH-、（C「C6)烷胺基-CO_、（c5-c9)雜芳基、（c2-C9) 雜環烷基或（c6-c1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（C1_C6)烷基、 烷基-CO-NH-、（CVC6)烷氧基-CO-NH·、（Ci-C6)烷基- 97126.doc -62- 200529853 CO-NH^CVD 烷基、（Ci-CO 烷氧基-CO-NH^CVD 烷 基、（CVC6)烷氧基-CO-NKKCVCd烷氧基、羧基、羧基 (Ci-CO烷基、羧基（C^-C^)烷氧基、苄氧基羰基（CVC6)烷 氧基、（Ci-C6)烷氧基羰基（CVC6)烷氧基、（C6-C1G)芳 基、胺基、胺基（Ci_C6)烧基、（Ci_C6)烧氧基幾基胺基、 (C6-C1())芳基（CVC6)烷氧基羰基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、（Ci_C6)烧基胺基（Ci_C6)烧基、 ((Ci-C6)烧基）2胺基（C「C6)烧基、經基、（Ci-C6)烧氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基羰基、（CVC6)烷 氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基_CO-NH_、（CVC6) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO-NH·、（（CVC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NHJCVCO烷基、（(Ci-CJ烷 基）2 胺基CO-NHKCi-CO 烷基、（c6-Cl())芳基胺基-C〇-丽-(CVC6)烧基、（C5-C9)雜芳基胺基—cO-NHJCi-C^)烧 基、（Ci-C6)烧基磺醯基、烧基績醯基胺基、（c^cd 烧基磺酸基胺基（Ci-C6)烷基、（CVC1())芳基磺醯基、（c6-C10) 芳基項酿基胺基、（C6-C1G)芳基續醯基胺基（Ci-C6)烧 基、（CrC6)烷基磺醯基胺基、（c^co烷基績醯基胺基 (Ci-C6)统基、（C5_C9)雜芳基或（C2_C9)雜環烧基取代。 14.根據請求項1之用途，其中該化合物係選自下列各物組 成之群： 甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基）·哌啶-3_基]_(7Η_σ比咯 97126.doc -63 - 200529853 弁[2,3-d]。密13定-4-基）-胺， 4-甲基-3-[甲基-(7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌 啶-1-羧酸甲酯； 3.3.3- 三氟_1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4 -基）-胺基]-。定-1 -基} •丙-1 - S同， 4-甲基-3-[甲基-(7Η-α比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌 啶-1-羧酸二甲醯胺； ({4-甲基-3-[甲基-(711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯； 3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 基]-旅σ定-1_基}-3-氧代-丙猜， 3.3.3- 三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7Η-。比咯并[2,3-d ] tr岔、σ定-4 -基）-胺基]-痕°定-1 -基}-丙-1 -嗣， 1-{4-甲基-3-[甲基-(7Η-α比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 基]-旅。定-1 -基} -丁 - 3 -快-1 -明， 1-{3-[(5-氯-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]-4 -甲基-。定-1 -基}-丙-1 -嗣， 1-{3-[(5-氟-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]-4 -甲基-。定-1 -基]•-丙-1 - S同， N-氰基_4-甲基-3-[甲基-(7H-u比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基;I-N’-丙基-哌啶-1-甲脒； N-氰基-4，N’，N’·三甲基_3_[甲基-(7H·吼咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-甲脒； 甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基）-哌啶-3-基]- 97126.doc -64- 200529853 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； (3R，4R)_)-4-甲基-3-[甲基-(7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-羧酸甲酯； 3.3.3- 三氟-l-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并 [2，3 - d ]。密σ定-4 -基）-胺基]-派°定-1 -基}-丙-1 -嗣， (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-羧酸二甲醯胺； {(3R，4R)-4-甲基-3_[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-旅。定-1-域基}-胺基）-乙酸乙S旨， 3-{(3尺，41〇-4-甲基-3-[甲基-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]-旅11 定-1-基}-3-氧代-丙猜， 3.3.3- 三氟-l-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-口比 洛弁[2，3 - d ] °密σ定-4 -基）-胺基]-痕。定-1 -基}-丙-1 -嗣， 1-{(311，411)-4-甲基-3-[甲基-(711^比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]-旅。定-1 -基} - 丁 - 3 -快-1 -顚1， l-{(3R，4R)-3-[(5-氣·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-甲 基-胺基]-4 -甲基-σ定-1 -基}-丙-1 - S同， l-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-甲 基-胺基]-4 -甲基-。定-1 -基}-丙-1 -嗣， (3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-。比咯并[2,3-d]嘧 °定-4 -基）-胺基]-N ’ -丙基-旅。定-1 -甲肺，及 (3R，4R)-N-氰基-4，N，，N’-三甲基·3_[甲基-(7H-。比洛并 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-甲脒。 15. —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， 97126.doc -65- 200529853 R1 R2 N^VVr3 ' Ln人H 其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之急性 或慢性心臟、肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子 宮、關節、骨趙、四肢、眼角膜及皮膚移植排斥之藥 物；其中 R為下式之基團 R5
    (CH2)y 其中y為〇、1或2; R係選自氫、（Ci_C6)烧基、（Cl-C6)烧基續酿基、（C2-C6) 烯基、（c2-c6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（c^co烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（Ci-CO烷基胺基、（(CVC6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（Ci-Cd 酸基胺基取代；或R4為（C3-C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C^CJ醯基 氧基、（Ci-Cdsi^基胺基、（Ci-C；6)烧基胺基、（（Ci_C6)烧 基）2胺基、氰基、氰基（cvc6)烷基、三氟曱基（Cl_c6^ 基、硝基、硝基（C「C6)烷基或（Ci-CJ醯基胺基取代； R5為（CVC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 97l26.doc -66· 200529853 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（cvc6)烷基、（Ci-C6) 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (C「C6)烧基、（Ci-C6)烧氧基-CO-NH、（Ci-C6)烧基胺基_ CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)快基、（CVC6)烧基胺基、胺 基（Ci-C6)烧基、經基（Ci-Cs)烧基、（CVC6)烧氧基（C^CJ 烷基、（cvc6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（Cl_c6) 烧基、鹵基（Ci-C6)烧基、石肖基（C1-C6)烧基、三氟甲基、 三氟甲基（CVC6)烷基、（Ci-C6)醯基胺基、（Ci-C6)醯基胺 基（cvc6)烷基、（CVC6)烷氧基（Ci-Cd醯基胺基、胺基 (CrCO醯基、胺基（CVC6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基 月女基（Ci_C6)fe&基、（(Ci-C6)烧基）2胺基（Ci_C6)酿基、 R15R16N-co-o-、rHrMn-cckcvc^)烧基、ΑΑ)烧基-s(0)m、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(CVC6)烷基、 Rl5S(〇)mR16N、烷基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Cl-C6)烷基； 或式II之基團 (X)b (cr6r7l (Y),
    >1-
    (Z)〇 12 其中a為〇、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; 97126.doc -67. 200529853 d為 0、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為〇、1或2;氧、羰基或-C(=N-氰 基）-; Y為S(0)n，其中η為〇、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0-、C(0)NR-或S(0)n，其中η為0、1或 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R11各自分別係選自氫或（CVC6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（Ci-C6)Si&基氧基、（Ci_C6)酿基胺基、（C!-C6)烧基胺 基、（(Ci_C6)烧基）2胺基、氰基、氰基（Ci_C6)烧基、三氟 曱基（CVC6)烷基、硝基、硝基（CVC6)烷基或（CVC6)醯基 胺基取代； R12為羧基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟曱基（CVC6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-CO烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基（cvc6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（c「c6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（CVC6)烷基、三氟曱基、三 氣甲基（Ci_C6)烧基、（Ci_C6)酷基胺基、（Ci-C6)酿基胺基 (cvc6)烷基、（Ci-Q)烷氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（CVC6) 酉1&基、胺基（Ci_C6)S蓝基（Ci-C6)院基、（Ci-C6)烧基胺基 (cvc6)醯基、（(CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n- 97126.doc -68- 200529853 co-o-、rHrMn-cckcvc^)烷基、R15c(o)NH、 r15oc(o)nh、R15NHC(〇)NH、（CVC6)烷基-s(o)m、（Cl-C6) 烷基烷基、R15R16NS(0)m、R15R16NS(0)m(Cl-C6) 烷基、R15S(0)mR16N、RBsCCOmRMNCCVQ)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（CVC6)烷 基； R2及R3各自分別選自氫、氛、胺基、鹵基、經基、罐 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Cl_C6)烷基硫 基、（CVC6)烷基胺基、（(Cl-C6)烷基）2胺基、（C5_C9)雜芳 基、（C2_c9)雜環烷基、（c3_c9)環烷基或（c6_Cl())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-Cl0)環烷基、（C3_Cl〇) 環烧氧基、（cvc6)烧基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（C6-C10) 芳基胺基、（Ci-C6)烷基硫基、（c6-c1())芳基硫基、（(^-(^烷 基亞續醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺醯 基、（c6-c1())芳基磺醯基、（Cl_c6)醯基、（Ci-c6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基 _CO_、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) π隹環烧基或（C6_C1())芳基，其中雜芳基、雜環烧基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Cl_C6)烷基、（Ci-C6) 烧基 _CO-NH_、（CVC6)烷氧基 _CO-NH-、（Ci-Cd烷基-CO-NIHCi-CO 烷基、（Cl-C6)烷氧基 _C0-NH_(Cl-C6)烷 基、（Ci_c6)烷氧基-C0_NH_(Cl_c6)烷氧基、羧基、羧基 97126.doc -69- 200529853 (CVC6)烷基、羧基（CVC6)烷氧基、苄氧基羰基（CVC6)烷 氧基、（Ci-C^)烧氧基戴基（Ci-C6)烧氧基、（C6-CiG)芳 基、胺基、胺基（CrC^)烧基、（Ci-C^)烧氧基幾基胺基、 (C6-CiG)芳基（Ci-C6)烧氧基幾基胺基、（C^-C^)烧基胺 基、（（CVC6)烷基）2胺基、（CVC6)烷基胺基（Ci-Cd烷基、 ((Ci_C6)烧基）2胺基（Ci-C6)烧基、經基、（Ci-C^)烧氧基、 魏基、魏基（C「C6)烧基、（C^-C^)烧氧基幾基、烧 氧基羰基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烧基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烧基、胺基—CO-NH-、 ((：1-(：6)烷基胺基-(：〇-1^-、（（〇1-(：6)烷基）2胺基-0：〇-?^-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)烷基胺基-CO-NH-CCVCd烷基、（(C^Cd烷 基）2胺基-CO-NIHCVCO烷基、（C6-Cl〇)芳基胺基·〇：〇-NHJCVC^)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-(Ci-C6)烷 基、（CVC6)烷基磺醯基、（CVC6)烷基磺醯基胺基、 烷基績醯基胺基（Ci-C6)烷基、（C6-C10)芳基磺醯基、（c6-C10) 芳基續酸基胺基、（C6-c1())芳基續醯基胺基（Ci-c6)炫 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci-CO烷基磺醯基胺基 (C^-C6)烧基、（CVC9)雜芳基或（C2_C9)雜環院基取代。 16_ —種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途， R1 R2
    97126.doc -70- 200529853 其係用於製造供治療或預防哺乳動物（包括人類）之急性 或慢性移植物對抗宿主疾病（GVHD)之藥物；其中 R1為下式之基團 R5 RVN/(〇H2)y 其中y為0、1或2; R4係選自氫、（cvq)烷基、（cvco烷基磺醯基、（c2-c6) 稀基、（C^C：6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-C4)烷氧 基、（CVC6)醯基氧基、（Ci-CO烷基胺基、（（CVC6)烷基）2 胺基、氰基、硝基、（c2-c6)烯基、（C2_C6)炔基或（CVC6) 酿基胺基取代；或R4為（C3_ClG)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci_C6)醯基 氧基、（Ci-Cd醯基胺基、（Ci-CJ烷基胺基、（（CVC6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（C1-C6)烷基、三氟甲基（(:1<6)烷 基、石肖基、硝基（C^-C6)烷基或（(^-〇：6)醯基胺基取代； R5為（CyC9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-C6)烷基、（Ci_C6) 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（Cl_c6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烧基、（CVC6)燒氧基-C0_NH、（CVC6)^基胺基 _ CO-、（c2-c6)烯基、（c2_C6)快基、（CrC6)^基胺基、胺 基（CVC6)烧基、Μ 基（Cl-c6)烧基、（Cl-C6)烧氧基（Cl_c6) 97126.doc -71 · 200529853 烧基、（CVC6)醯基氧基（CVC6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烧基、鹵基（CVC6)烷基、硝基（Cl-C6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基烷基、（CVC6)醯基胺基、（CVC6)醯基胺 基（CVC6)烷基' (Ci-C6)烷氧基（Cl_c6)醯基胺基、胺基 (CVC6)驢基、胺基（CVC6)醒基（Cl_c6)烧基、（CVC6)院基 胺基（CVC6)醯基、（(CVC6)烷基）2胺基（CVC6)醯基、 r15r16n-co-o-、RbRbN-CCKCVC^)院基、（cvc6)院基- s(0)m、R15R16NS(0)m、烷基、 R15s⑼mH16N、R15S(0)mR16N(CVC6)烷基取代，其中 m 為0、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Ci-c6)烷基； 或式II之基團
    其中a為0、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自分別為〇或i ; d為0、1、2或 3 ; X為S(0)n ’其中η為〇、；[或2;氧、羰基或_c(=N-氰 基）-; Y為S(0)n ’其中η為〇、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、C(0)0_、c(〇)NR-或 S(0)n，其中 η為 0、1 或 97126.doc -72- 200529853 2 ； R6、R7、R8、R9、R1G及R"各自分別係選自氫或（Ci-C6) 烷基組成之基，其視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲 基、（CVC6)醯基氧基、（cvco醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（（Ci-C6)烷基h胺基、氰基、氰基（Cl_C6)烷基、三氟 甲基（CVC6)烷基、硝基、硝基（Cl_C6)烷基或（Cl-c6)醯基 胺基取代； R12為魏基、氰基、胺基、氧基、氣、經基、三氟甲 基、（CVC6)烷基、三氟甲基（Cl-C6)烷基、（Cl_c6)烷氧 基、鹵基、（Ci-C6)驢基、（Ci_C6)烧基胺基、（(Ci-C6)烧 基）2胺基、胺基（C「C6)烧基、（Ci-CJ烧氧基-CO-NH、 (CVC6)烧基胺基-CO-、（C2-C6)浠基、（C2-C6)快基、（CVC6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（(^-(^烷 基、（cvc6)醯基氧基（c「c6)烷基、硝基、氰基（CVC6)烷 基、鹵基（C「c6)烧基、硝基（CVC6)烧基、三氟甲基、三 氟甲基（CVC6)烷基、（cvc6)醯基胺基、（C/C6)醯基胺基 (cvco烷基、（cvc6)烷氧基（cvcd醯基胺基、胺基（Ci-cj 醯基、胺基（Ci-C6)醯基（CVC6)烷基、（CVC6)烷基胺基 (cvc6)醯基、（(CVC6)烷基）2 胺基（CVC6)醯基、r15r16n-co-o- 、rMrMn-cchcvco 烷基、r15c(o)nh 、 r15oc(o)nh、r15nhc(o)nh、（cvc6)烷基-S(0)m、（Ci-CO 烷基烷基、R15R16NS(0)m、RbR^NSCOKCVCd 烷基、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR16N(CVC6)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及R16各自分別係選自氫或（c^Cd烷 97126.doc -73- 200529853 基； R及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、頌 基、繞基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（c3-c10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（c「c：6)烷基硫 基、（Ci-C6)烷基胺基、（(Cl_c6)烷基）2胺基、（c5_C9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（C3-C9)環烷基或（C6-Ci())芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3_Cl〇)環烷基、（C3_CW 環氧基、（CVC6)烧基胺基、（(CVC6)烧基）2胺基、（c6-c10) 芳基胺基、（CVC6)烷基硫基、（C6—Cl())芳基硫基、（Ci_c6) 烧基亞石頁酿基、（C6-C1())芳基亞續醯基、（(^-C：6)炫基石黃 酉皿基 （C6_Ci〇)方基石頁酿基、（Ci-C6)S篮基、（Ci-C(5)烧氧 基-CO_NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2_c9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（Cl-C6)烷基、（Ci_c6) 烷基-CO-NH_、（Ci-CO烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烧基-CO_丽_(CVC6)烧基、（CVC6m 氧基-C〇-NH-(Ci_c6m 基、（Ci-C^)烧氧基-CO-NH^Ci-C^)烧氧基、緩基、緩基 (CVC6)烷基、羧基（C「C6)烷氧基、苄氧基羰基（Ci_c6)燒 氧基、（Ci-C^)烧氧基魏基（cvc6)烧氧基、（c6-c1())芳 基、胺基、胺基（C「C6)烧基、（CVC6)烧氧基幾基胺基、 (C6-Ci〇)芳基（Ci-C6)烧氧基幾基胺基、（CVC6)院基月安 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（Ci-C6)烧基胺基（(^-(^6)烧基、 97126.doc -74- 200529853 ((CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基、羥基、（CVC6)烷氧基、 羧基、羧基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基羰基、（CVC6)烷 氧基羰基（cvc6)烷基、（Ci-C6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6) 烷基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、 (CVC6)烷基胺基-CO_NH-、（(Ci-CJ 烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳基胺基-CO_ NH-、（CVQ)烷基胺基-CO-NIHCVCd烷基、（（(^<6)烷 基）2胺基-CO-NH-(Ci_C6)烧基、（C6_Ci〇)芳基胺基-CO-NH-CCVC6)烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCi-CJ烷 基、（CVC6)烷基磺醯基、（C^CO烷基磺醯基胺基、（crC6) 烧基石頁S盘基胺基（C1-C6)烧基、（C6-Cig)芳基石黃酿基、（C：6-Ci〇) 芳基續醯基胺基、（C6-C1G)芳基績醯基胺基（Ci-C^)烷 基、（Ci-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci-Cd烷基磺醯基胺基 (cvc6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 17. —種用於治療或預防哺乳動物（包括人類）之慢性心臟、 肺臟、肝臟、腎臟、胰臟、小腸、子宮、關節、骨體、 四肢、眼角膜及皮膚移植排斥之醫藥組合物，其包含一 用於β亥寺疾病或症狀之有效量的式I化合物 R1 R2
    或其醫藥上可接受之鹽類及一醫藥上可接受之載劑； 其中 97126.doc -75- 200529853 R為下式之基團 R5 R4\N/(〇H2)y 其中y為o、i或2 ; R4係選自氫、（CVC6)烷基、（Q-C6)烷基磺醯基、（c2-c6) 烯基、（C^C6)炔基組成之群，其中烷基、烯基及炔基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci-Cd烷氧 基、（C1_C6)醯基氧基、（Ci-C6)烷基胺基、（(CrCd烷基）2 胺基、氰基、硝基、（C2-C6)烯基、（€2<6)炔基或（Ci_C6) 酸基胺基取代；或R4為（C3_C1G)環烷基，其中該環烷基基 團視需要可經氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Cl_C6)醯基 氧基、（Ci-Q)醯基胺基、（Cl-c6)烷基胺基、（(Cl_c6)烷 基）2胺基、氰基、氰基（CVC6)烷基、三氟甲基（cvc6)烷 基、硝基、硝基（C「C6)烷基或（C^Cd醯基胺基取代； R5為（CrC：9)雜環烷基，其中雜環烷基基團必須經一至 五個羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Cl-C6)烷基、（cvc6) 烷氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（CVC6)烷基胺基、胺基 (CVC6)烧基、氧基-CO-NH、（CVC6)烧基胺基_ CO-、（C2-C6)烯基、（C2_C6)炔基、（(^-0：6)烧基胺基、胺 基（CVC6)烧基、經基（CVC6)烧基、（Ci-D烧氧基（CVC6) 烷基、（CVC6)醯基氧基（Cl_c6)烷基、硝基、氰基（CVC6) 烷基、鹵基（Ci-C6)烷基、硝基（Ci-CJ烷基、三氟甲基、 97126.doc -76- 200529853 三氟甲基（Ci-C6)烷基、（cvc6)醯基胺基、（CrC6)酿基月* 基（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基（Ci-C6)醯基胺基、胺基 (CVC6)醯基、胺基（CVC6)醯基（(VC6)烷基、（Ci-C6)炫基 胺基（CVC6)醯基、（(CVC6)烷基）2胺基（CVC6)感基、 R15R16N-CO-0-、RbR^N-CCKCVC^)烧基、（CVC6)炫基- S(0)m、R15R16NS(0)m、RbRMNSCOUCVC^)烷基、 R15S(0)mR16N、RbSCOURMNA-Cd烷基取代，其中 m 為〇、1或2且R15及R16各自分別係選自氫或（Ci-CJ烷基； 或式II之基團
    其中a為0、1、2、3或4 ; b、c、e、f及g各自分別為〇或1 ; d為Ο、1、2或 3 ; X為S(0)n，其中η為〇、ι或2;氧、羰基或-C(=N-氰 基）-; Y為S(0)n，其中η為〇、1或2;或羰基；及 Ζ為羰基、c(0)0-、C(〇)NR-或 S(0)n，其中 η為 〇、1或 97l26.doc -77- 200529853 R6、R7、R8、R9、R1Q及R11各自分別係選自氫或（Cl_C6) 烧基組成之基’其視需要可經氘、經基、胺基、三氟曱 基、（cvc6)醯基氧基、（cvc6)醯基胺基、（CVC6)烷基胺 基、（(CVC6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Cl_c6)烷基、三氟 甲基（C「C6)烷基、硝基、硝基（Cl-c6)烷基或（Ci-c6)醯基 胺基取代； R12為緩基、氰基、胺基、氧基、氘、羥基、三氟甲 基、（cvc6)烷基、三氟甲基（Cl_c6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵基、（CVC6)醯基、（cvc6)烷基胺基、（(cvc6)烷 基）2胺基、胺基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基-CO-NH、 (CVC6)烷基胺基_CO-、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci_C6) 烷基胺基、羥基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基（cvc6)烷 基、（CVC6)醯基氧基（cvc6)烷基、硝基、氰基（c「c6)烷 基、鹵基（C「C6)烷基、硝基（Cl-c6)烷基、三氟甲基、三 氟甲基（Ci-C6)烷基、醯基胺基、（Ci-Cd醯基胺基 (Ci-C6)烧基、（CVC6)烧氧基（CVC6)醯基胺基、胺基（cvc6) 酸基、胺基（cvc6)醯基（CVC6)烷基、（(VC6)烷基胺基 (CVC6)醯基、（(CVC6)烧基）2 胺基（CVC6)醯基、R15R16N- co-o-、rBrMn-cchcvco 烷基、r15c(0)nh、 R150C(0)NH、R15NHC(0)NH、（CVC6)烷基-s(o)m、（c「c6) 烧基-S(0)m-(CrC6)烧基、R15R16NS(〇)m、R15R16NS(〇)m(CrC6) 烷基、R15S(0)mR16N、RBsCCOmRMNCCVC^)烷基，其中 m為0、1或2，及R15及Ri6各自分別係選自氫或（Ci-c6)烷 基； 97126.doc •78- 200529853 R2及R3各自分別選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、硝 基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基 '三氟甲基、三氟 甲氧基、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（c3-c10)環烷基 組成之群，其中烷基、烷氧基或環烷基基團視需要可經 一至三個選自鹵基、羥基、羧基、胺基（Cl_C6)烷基硫 基、（Ci-CO烷基胺基、（（cvc6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳 基、（c2-c9)雜環烷基、（c3-c9)環烷基或（c6-c1{))芳基之 基團取代；或R2及R3各自分別為（C3-C10)環烷基、（C3-Cl0) 環烷氧基、（CVC6)烷基胺基、（(CVC6)烷基）2胺基、（C6-Cl0) ^基胺基、（C1-C6)烧基硫基、（C6-C1Q)芳基硫基、（C1-C6) 烷基亞磺醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（G-C6)烷基磺 酿基、（C6-Ci〇)芳基績醯基、（Ci-C6)Sf基、烧氧 基-CO-NH-、（CVC6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（C2-C9) 雜環烷基或（C6-C1G)芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳 基基團視需要可經一至三個鹵基、（CVC6)院基、（CVC6) 烷基-CO-NH-、（cvc6)烷氧基-CO-NH-、（CVC6)烷基- CO-NHJCVC^)烷基、（CVC6)烷氧基·CO-NHJCi-C^)烷 基、（CVC6)烷氧基-CO-NHJCVCd烷氧基、羧基、羧基 (CVC6)烧基、緩基（Ci-C6)烧氧基、f氧基幾基（Cl-C6)烧 氧基、（Ci-C6)烧氧基獄基（Ci-C6)烧氧基、（c6-Ci〇)芳 基、胺基、胺基（Ci-C6)烧基、（Ci-C0)烧氧基幾基胺基、 (Cg-Ciq)^基（Ci-C6)烧氧基幾基胺基、（C^-Ce)烧基胺 基、（(Ci-C6)烧基）2胺基、（CVC6)烧基胺基（Ci-C^)烧基、 ((CVC6)烷基）2胺基（CVC6)烷基、羥基、（Cl-C6)烧氧基、 97126.doc -79- 200529853 魏基、魏基（Cl-C6)烧基、（cvc0)垸氧基幾基、（Ci-C6)烧 氧基幾基（(VC6)烧基、（CVC6)烷氧基_c〇-NH…（Ci-c6) 烧基-CO-NH、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺基-C〇-NH-、 (Ci-C6)烷基胺基-CO-NH-、（（CrC6)烷基）2 胺基-CO-NH-、（C6-C1())芳基胺基-CO-NH-、（c5_c9)雜芳基胺基-CO-NH-、（CVC6)燒基胺基-CO-NH-CCVC^)炫基、（(CVC6)烷 基）2 胺基-CO-NHJCi-Cd 烷基、（c6-C1())芳基胺基-CO-NH^CVCd烷基、（C5-C9)雜芳基胺基-CO-NH-CCVC6)烷 基、（CVC6)烧基續酿基、（Ci_C6)烧基績驢基胺基、（CVC6) 烷基磺醯基胺基（C^Q)烷基、（c6-c1())芳基磺醯基、（c6-c10) 芳基磺醯基胺基、（c6-c1G)芳基磺醯基胺基（C^-Cd烷 基、（Ci-CO烷基磺醯基胺基、（Ci-CO烷基磺醯基胺基 (CVC6)烷基、（c5-c9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基取代。 80- 97126.doc 200529853 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 R2
    97126.doc
TW093139167A 2003-12-17 2004-12-16 Method of treatment of transplant rejection TW200529853A (en)

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