TW200413385A - Condensed furan compounds - Google Patents

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Takayuki Kawaguchi
Hidenori Akatsuka
Toru Iijima
Tatsuya Watanabe
Jun Murakami
Takashi Mitsui
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

200413385 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 血=:有關可用作為藥物，特別用作為經 受之L制劑之經縮合之咲喃化合物，或其醫藥上可接 【先前技術】 检拾：：來隨著生活習慣的西化以及族群年齡的老化，血 土：病：如心肌梗塞、腦梗塞及末梢動脈血栓逐年增 〇^栓栓塞疾病的治療重要性日漸增高。 曰 維Ilit栓栓塞疾病之治療中，以抗凝血劑治療以及纖 瘅洛解治療及抗血小板治療組成也栓之治療及預防的 療法（S〇g〇rinsho41:21仏2145 1989)。尤其，安全持續性 性投，，以及可靠且適當地表現抗凝血活性為血检治療 上所必需。香豆素衍生物特別為（殺鼠靈鉀（warfarin P assium)於全球用作為唯一可口服之抗凝血劑。但因藥 理作用特性緣故，香豆素表現出藥效需要的時間長，以血 中之半生期極長，但表現藥物功效之濃度範圍相對窄，個 體間有效劑量之差異顯著。因此理由故，抗凝血能力難以 控制（^品床藥理期刊，1992年，32期196-209頁；新英袼 蘭％樂期刊’ 1991年，324期，卷26，1 865- 1 875頁）。此 外’可此造成不良藥物反應例如出血風險、噁心、嘔吐、 腹渴、脫毛等’因此於臨床上的應用極為困難，需要發展 出有用且各易處理的抗凝血劑。 此外，凝血能力的提升是造成下列疾病之顯著起因之 6 315388 200413385 ::不穩定性心絞痛、腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、肺梗 塞、肺栓塞、卜吉氏症（Buerger，sdisease)、深部靜脈血栓、 瀰漫性血管内凝血、人工心臟瓣膜置換術後血栓形成、血 循環重建術後再阻塞、以及體外循環期間血栓生成等。因 此需要有-種抗凝血劑其顯示良好劑量反應，出血風險 低，副作用少且口服投藥時有足夠效果（血栓研究，Μ% 年第68期第507-5 12頁）。 凝血酶不僅參與纖維蛋白原的轉成纖維蛋白（此 為凝血串級中的最末階段），同時也深入參與血小板的活化 及凝集（Matsuo, 〇.,「卜PA 及 Pr〇_UK」，Gakusaikikaku，刪 年5-40頁），及抑制劑長久以來構成抗凝血劑的研究中心， 作為發展新藥的標的。但凝血酶抑制劑於口服時之生物利 用率低’就安全性例如出血傾向為其副作用之—也有直缺 點（Biomedica Biochimica ⑽，1985 年第料期 ΐ2〇ι ⑵〇 頁）’因此目前並無任何可口服之凝企酶抑制劑問市。 經活化之凝血因子X是位在外生性凝血串集反應與内 生性凝血串級反應共通路徑位置的關鍵酶。因子Xa位在 凝血串^級中的凝血酶上游。因此抑制因子&可能比抑制 政血酉母對於抑制凝血系統更有效且具有特異 1980年第19期第339_349頁）。 研九 如此’可抑制血液凝固因子Xa且顯示獨特酶選擇性 及命度生物利用率之物質預期可長時間控制抗凝血活性， 且口服時比較原有抗凝血劑可表現優異療效。如 要開發可口服投藥之新賴經活化之凝血因子，抑制劑(二 315388 7 200413385 抑制劑）。 已知對經活化之凝血因早X 1古4 ,,,_ U子X具有抑制活性之化合物例 如匕括硫卞醯胺化合物其可用於預防或治療血栓 (W099/42439)。 也已知下列苯并呋喃化合物（印度雜環化學期刊，1994 =第3期助_3252 f)，但該等參考文獻未曾述及有關活 性凝血因子X具有抑制作用之化合物。
CH2 —Ph
下式經縮合之雙環酸胺化合物：
Y X 具有可抑制活化淋巴細胞生長的活性’可用作為自體免疫 病之預防或治療劑，該種化合物亦為已知（woo2/12189)^ 但WOG2/1 2 1 89未曾述及有關對活性凝血因子χ之抑制功 效。於小冊子中揭示具有吡啶與呋喃縮合環之化合物，於 %上之醯胺基及胺基甲醯基經二取代；但該等化合物於胺 基甲基之氮原子皆具有苯環，苯環同時經X及γ取代。 【發明内容】 本發明提供對經活化之凝血因子x具有絕佳抑制效果 之新穎經縮合之呋喃化合物或其醫藥上可接受之鹽。 315388 8 200413385 發明人徹底進行研究，結果發現一種下式經縮合之呋 喃化合物對經活化之凝血因子X具有絕佳抑制功效，因而 完成本發明。 換言之，本發明如後： 1、一種式（I)經縮合之咲喃化合物：
環X為： 9 315388
200413385 Y為選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之環烷基、選擇 性經取代之芳基、選擇性經取代之飽和雜環基、或選擇性 經取代之不飽和雜環基； Α為單鍵、選擇性經以酮基取代之伸烷基、伸烯基、亞烯 基或氧原子； R1A、R1B為相同或相異且各自為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、 烷氧基、氰基、硝基或選擇性經取代之胺基；
Rle為氫、烷基或鹵素； R R為相同或相異且各自為氫、鹵素、選擇性經取代 之k基、造擇性經取代之燒氧基、選擇性經取代之胺基、 肖基氰基、搜基、魏基、硝基、選擇性經取代之烧氧獄 基、選擇性經取代之胺基基、經以選擇性經取代之飽 ㈣環基取代之m基、選擇性經取代之飽和雜環基、芳基； 或選擇性經取代之不飽和雜環基； R*3為氫或烷基；以及 R4為氫或烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 315388 10 200413385 2、根據1項之經縮合之呋喃化合物，其中環：
為
其中各符號定義如上1項， 或其醫藥上可接受之鹽。 3、根據1或2項之經縮合之呋喃化合物，其中環：
其中各符號定義如上1項， 或其醫藥上可接受之鹽 4、 根據1至3項中任一項之經縮合之咲喃化合物，其中γ 為選擇性經取代之環烷基或選擇性經取代之飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 5、 根據1至4項中任一項之經縮合之呋喃化合物，其中於 11 315388 200413385 γ之「選擇性經取代之環烷基」定義中之取代基為選自選 擇性經取代之烷基、選擇性經取代之胺基甲醯基；經以選 擇性經取代之飽和雜環基取代之羰基、選擇性經取代之胺 基以及選擇性經取代之飽和雜環基之基團， 或其醫藥上可接受之鹽。 6、根據1至5項中任一項之經縮合之呋喃化合物，其中於 Υ之「選擇性經取代之環烷基」定義中之取代基為選自下 列之基團··（1)選擇性經以選自選擇性經取代之醯基、烷氧 斂基、及遥擇性經取代之烷基之基團取代之胺基；（2)選擇 性經以選自選擇性經取代之醯基及選擇性經取代之烷基之 基團取代之胺基烷基；（3)選擇性經以選擇性經取代之烷基 取代之胺基甲醯基；（4)經以飽和雜環基取代之羰基以及（5) 選擇性經取代之飽和雜環基、 或其醫藥上可接受之鹽。 7、 根據5或6項中任一項之經縮合之呋喃化合物，其中該 飽和雜環基為含有1至4個選自氮原+、氧原子及硫原子 組成之群組之雜原子之4員至7員飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 8、 根據5至7項中任一項之經縮合之呋喃化合物，其中該 乾和‘ ％基為選自咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、卜哌啶 基、哌啡基、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉基、硫嗎啉代、高 哌畊基、高哌啶基、高κ哌啶基及吡咯啶基之基團， 或其醫藥上可接受之鹽。 據上述1至6項中任一項之經縮合之呋喃化合物，其 315388 12 200413385 之環烷基」定義中之取代基為： 烷氧羰基、烷基、胺基烷基、經 中於Y之「選擇性經取代 (1)選擇性經以選自醯基、 烧基取代之胺純基、垸氧幾基胺基㈣錢基胺基烧基 之基團取代之胺基；（2)經以選擇性經烧基取代之胺基取代 之烷基’（3)選擇性經以烷基或胺基烷基（其可經烷基取代） 一取代或二取代之胺基曱醯基；（4)選自吡咯啶基羰基、哌 淀基幾基、暧畊基羰基、嗎啉基羰基、高哌啶基羰基及高 哌哄基羰基之基團；或（5)選自選擇性經以酮基取代之吡咯 咬基、選擇性經以酮基取代之哌啶基、選擇性經以酮基取 代之哌畊基、選擇性經以酮基取代之嗎啉基、選擇性經以 酮基取代之高哌啶基，及選擇性經酮基取代之高哌哄基之 飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 1 〇、根據上述1至6項中任一項之經縮合之咲喃化合物， 其中Υ之「選擇性經取代之環烷基」定義中之取代基為選 擇性經酮基取代之吡咯啶基、選擇性經酮基取代之嗎啉 代、二烷基胺基甲醯基、吡咯啶基羰基、經烷基及醯胺基 烷基二取代之胺基、或二烷基胺基’ 或其醫藥上可接受之鹽。 11、根據上述1至3項中任一項之级縮合之咲喃化合物， 其中γ為芳基或經以選擇性經取代之胺基曱醯基取代之不 飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 1 2、根據上述丨至丨丨項中任一項之經縮合之呋喃化合物， 13 315388 200413385 其中A為單鍵或亞甲基， 或其醫藥上可接受之鹽。 1 3、根據上述1至4項中任一項之經縮合 其中A為單鍵或亞甲基以及γ為不飽和雜 燒基取代之飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。
i4、根據上述1至3項 复 、 一……π〈呋喃化合物 再中A為四亞甲基，以及γ為選擇 ^伴性經取代之飽和雜環 土 ’或其醫藥上可接受之鹽。 15、 根據上述i i 14項中任—項之經縮合之㈣化合物， ”中R1A、為相同或相異且各自為氫、函素或烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。
之D夫喃化合物 環基或選擇性 經 16、 根據上述！ i 15項中任一項之經縮合之呋喃化合物， “中R、為相同或相異且各自為氫、鹵素、選擇性經 取代之烷基、選擇性經取代之烷氧基、選擇性經取代之胺 土氰基、羧基、烷氧羰基、選擇性經取代之胺基甲醯基、 經飽和雜環基取代之羰基、或飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 根據上述1 6項之經縮合之咲喃化合物，其中該飽和雜 ^為δ 1至4個選自氮原子、氧原子及碳原子組成之群 組之4員至7員飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 1 8根據上逑丨i丨7項中任—項之經縮合之咲喃化合物， 其中R2A、R2B為相同或相異且各自為氫、氟、氯、漠、甲 315388 14 200413385 基、羥基甲基、曱氧基、胺基、甲基磺醯基胺基、乙醯基 胺基、第三丁氧羰基胺基、二曱基胺基、氰基、羧基、甲 氧羰基、乙氧羰胺基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧 基乙氧基、二曱基胺基甲醯基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基） 胺基甲醯基、吡咯啶基、吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基或嗎 啉基， 或其醫藥上可接受之鹽。 1 9、根據上述1至1 8項中任一項之經縮合之D夫喃化合物， 其中R3為氫，或其醫藥上可接受之鹽。 2 0、根據上述1至1 9項中任一項之經縮合之D夫喃化合物， 其中R4為氫， 或其醫藥上可接受之鹽。 2 1、根據上述1至20項中任一項之經縮合之咲喃化合物， 其中環X為
其中各符號定義如上1項，_ 或其醫藥上可接受之鹽。 22、根據上述2 1項之經縮合之呋喃化合物，其中環X為 15 315388 200413385
其中各符號定義如上1項 或其醫藥上可接受之鹽。
2 3、根據上述1至2 2項中任 其係選自下列化合物： 項之經縮合之咲喃化合物 (1)5_胺基-N-(5-氯吼。定基(反-4_吼咯咬小基 環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吼啶_2_羧醯 胺 •4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_羧醯胺， (3) N-(4-氯苯基）-3-{[(反-4_吼咯咬小基環己基）幾基] 胺基}口夫喃并[3,2-b] 口比咬-2-緩酿胺， (4) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-[(甲基磺醯基）胺基(反
-4-吼咯啶-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]Q比啶_2-羧 酉蓝胺， (5) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基卜3_{[(反_4_吡咯啶 -1 -基環己基）魏基]胺基} D夫喃并[3，2 - b ] □比。定_ 5 -緩酸， (6) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-{[(反-心吡咯啶_丨_基環己美） 幾基]胺基}卩夫喃弁[3，2 - c ] Π比17定-2 -魏酿胺， (7) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）_34{ v u久-4 - ( 3 -酉同 基-嗎啉—4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]Dtt$ ^ 醯胺， ―4 —(h酮基_嗎 (8) N-(5-氣吡啶-2-基）-5-甲氧基-3-( {[反 315388 16 200413385 啉-4-基）環己基]戴基}胺基）咲味并[3,2_b]吼咬士竣醉 胺， 皿 (9) N-(5-氯吡啶-2-基）·3-{[(反 魏基]胺基} 口夫喃并[3，2 - b ] 口比。定-2 -竣 吼咯啶-1-基環 醯胺， 己基） _{[(反-4-吼咯啶_ 啶-2-羧醯胺， (10) N-(5-氯吡啶-2_基）-5-甲氧基一3 1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,24]吼 (11)Ν-(4-氯笨基）-3-({[反-4-(3-酮美啤· 丞*嗎啉基）環己 基]羰基}胺基）咲喃并[3,2-b]吼啶-2-幾酸胺， >酮基一 -竣酉盘 嗎 (12) 5-胺基-N-(5-氣吡啶-2-基[反·4_〇 啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并吼咬j 胺， (13) 5-(乙酿胺基）·Ν-(5-氯D比a定其、。 ^ ^ [(反_4哳卜吹 义_1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2讣 各 」α疋-2-羧醯脸 (14) N-(5-氯 H2-基）H({[反 ’ 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b](]tt咬 ’杯一4 心：竣酸胺， (15) 5-氯-N-(5-氯卩比。定·2_基）_3_{[(反 _4,π各— 環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，>bJ吡啶_2_羧醯胺，义-1-基 (16) N-(5-氯吼咬 _2·基）_5_甲基_3_{[(反_4^& 基環己基）Ik基]胺基} D夫喃并[3，2 - b ] D比。定_ ? > 1 〇殘酿胺， (17) N2-(5'氯吡啶，2-基）-N5，N5-二甲其 各。疋_ 1 -基環己基）魏基]胺基}咲喃并[3，2 _匕]口比广〇 比 醯胺， 疋〜，5 — —羧 (18) 5-(乙酿胺基）_N-(5 -氯[[比。定-2-基({[反 基_嗎琳-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃 Μ弋3^同 N，2_b]D[t 啶-2•羧 3]5388 17 200413385 醯胺， (19) (2-{[(5-氣口比。定-2-基）胺基]幾基}-3-{[(反_4-口比口各 啶-1_基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基）.胺基 曱酸第三丁酯， (20) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-[(曱基磺醯基）胺基]-3-({[反-4_(1_酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]D比咬-2-竣酸胺，
(21) N-(4 -氯苯基）-3-({[反- 4- (2-g同基D比洛。定_1_基）環 己基]罗炭基}胺基）口夫喃并[3，2-b] 口比ϋ定-2-魏醯胺， (22) Ν-(5-氯吡啶-2-基）-3-{[(1-吼啶-4-基哌啶-4_基） 羰基]胺基}呋喃并[3,2-b] 口比啶-2-羧醯胺， (2 3)>^-(5-氯吼咬-2-基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4_基） 環己基]羰基}胺基）咲喃并[3,2-b]D比咬-2-魏酿胺，
(24) [2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}_3气{[反_4·(3__ 基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2讣]哦。定·6_基） 胺基曱酸第三丁酯， 1同基吡 一 羧醯 (25) 6 -胺基- Ν-(5 -氣 D比 U -基）-3-({[反 _4-(2 咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼咬 胺， (26) 6-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-3·{[(反“I比咯啶一丄 基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吡啶緩酿胺，& 一 (27) 2-{[(5-氣吼咬-2 -基）胺基]幾基卜3-(丨[反 4' (3 | 同 基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2讣]吼—， 酸 口疋、5 -竣 18 1 】5388 200413385 (28) Nl(5-氯吡啶-2-基）-N5，N5-二甲基-3-({[反 _4_(3_ 酮基嗎啉基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_b]吼啶_2,5 二羧醯胺， U9) K5-氯吼咬_2_基）-5-(嗎啉-4-基羰基广3][(反-4 吡咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吡啶羧醯 胺， (3〇) (2 - {[(5 -氣吡啶-2-基）胺基]羰基}_3-{[(反_4_吼咯 啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吡啶基）胺基 曱酸第三丁酯， (3 1) N-(5-氯吡啶-2-基）-5 -曱基-3-( {[反-4-(3-酮基-嗎 啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2讣]吼啶_2_羧醯 胺， (32) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}_3_{[(反_4_[1比咯 啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吡啶_5_羧酸曱 酉旨， (33) 5-溴-N-(5-氯吡啶-2-基）·3_{[(反_4_吡咯啶基 環己基）羰基]胺基}呋肩并[3,2_bptt啶_2_羧醯胺， (34) N-(5-氯D比咬-2-基）_5·κ甲基磺醯基）胺基卜3_ ({[反基吼洛咬小基）環己基]幾基}胺基）咲喃并 [3,2-b]n比啶羧醯胺， (3 5) N-(4'乳笨基）-3-({[反_4_(二f基胺基）環己基]魏 基}胺基）呋喃并[3,2-b]吡啶_2_羧醯胺， (3 6) 1(5-氯吼口定-2-基氰基小{[(反_4鲁各啶小 基環己基m基]胺基}咲嚼并[3上b]m魏醯胺， 315388 19 (37) N-(5_氣Dt卜定基）、5_氣小{[(反比嘻^定小基 環己基）獄基]胺基}咲喃并[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺， (3 8) N2-(5-氯吼咬-2-基），5_(2-甲氧基乙基）-Ν5·甲基一 3- ({[反-4-(3-酮基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3,2-b]吼啶-2,5-二羧醯胺， (3 9) N-(5-氯吡啶-2-基>3·({[反-4_(二甲基胺基）環己 基]羰基}胺基）咲喃并[3，2-b]吼啶_2_羧醯胺， (40) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基） 環己基]羰基}胺基）-5-(吼啶-丨_基羰基）呋喃并[3,2-]3]吡啶_ 2-羧醯胺， (41) [2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}_3-({[反_4_(3-酮 基嗎啉-4-基）環己基]魏基}胺基）咲喃并[3,2-b]D[t咬-5-基） 胺基甲酸第三丁酯， (42) 5-溴-N-(5-氣吡啶-2-基）-3·({[反-4-(3-酮基-嗎啉- 4- 基）環己基]幾基}胺基）咲喃并[3,2-b]D比咬-2-魏SIl胺， (43) N-(5-氣吡啶-2-基）-S(嗎啉-4-基羰基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2讣]吼啶-2-羧醯胺， (44) N-(5-氣吡啶-2-基）-3-({[反-4-(二曱基胺基）環己 基]羰基}胺基>5-甲氧基呋喃并[3，2-b]吼啶-2-羧醯胺， (45) 5 -氣-N-(5 -氯〇比°定-2-基）-3-({[反-4·(3 -酉同基-嗎琳-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧醯胺， (46) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-( {[反-4-(2-酮 基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]D比啶-5- 20 315388 200413385 竣酸， •酮基吡 羧醯 (47) N-(5 -氣 D比咬-2-基）-5*•氰基- 3- (·[[反 _心（2 °各咬_^基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吼咬 胺， (48) N-(5-氯 D比唆-2-基）-5-氰基-3-({[反+(3,基-嗎 琳基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶緩醇 胺， 夂1 (49) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）_3_(u 其 e 夂-4-(2-酮 土比咯啶-^基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼啶 敌酸胺， (5〇) N-(5-氣吡啶-2·基）-5-曱氧基-3-({[反_4_(2^同基 吼哈咬-1·基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡咬繞 醯胺， 夂 (51) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(2-酮基吡咯啶 基）環己基]羰基}胺基）-5-(吼咯啶-1 -基羰基）咲喃并[3,2-b] 口比°定·》2 -竣酿胺， (52) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-甲基-3-({[反-4_(2-酮基吼 略咬-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶-2_幾酿 胺， " (53) N、5-〜氯吡啶-2-基）小（{[反-4-(二甲基胺基）環己 基]Ik基}胺基）-5 -曱基D夫喃并[3,2-b]吼咬-2-魏酿胺， (54) 5-氣-N-(5-氣吡啶-2-基）·3-( {[反-4-(二甲基胺基） 環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]tt啶-2-羧醯胺， (5 5) N2-(5-氣吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(二甲基胺基）環己 315388 21 基]羰基)胺基）-N5，N5-二曱基呋喃并[3,2-b]吼啶-2 5-二緩 醯胺， (5 6) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-({[反·4·(3-酮 基嗎啉-4-基）環己基]魏基}胺基）π夫喃并[3，2_b]吼咬_5_緩 酸甲酯， (57) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(2-酮基吡咯啶 基）環己基]幾基}胺基）咲喃并[3，2-b]D[t °定_2_緩酸胺， (58) 5-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4·(2_酮基吡 咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2吨]吼啶羧醯 胺， (59) Ν-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(2-酮基吡咯啶 基）環己基]幾基}胺基）咲喃并[3,2-b]D比。定竣gf胺， (6〇) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3_{[5-(3_酮基嗎 啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶繞酸， (61) N-(5-氯□比咬-2-基）-3·({[反-4-(二甲基胺基）環己 基]幾基}胺基）咲喃并[3，2 - b ]吼咬-2 ·竣酸胺， (62) 6-氯-N-(5-氣1¾ σ定-2-基）-3-{[(反_4-卩比略π定小基 環己基）獄基]胺基} D夫喃并[3，2 - b ] D比。定-2 ·»竣酸胺， (63) 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-“（2-酮基[]比略 咬-1-基）環己基]羰基）胺基）呋喃并[3,2-b]吼啶幾酿 胺， (64) N2-(5-氯吡啶，2-基）-N5，N5-二曱基 _3-({[反冰（2_ S同基吡咯啶-1 -基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2斗]吼咬_ 2，5 -二魏酸胺， 315388 22 200413385 (65) 6-(乙酉藍胺基）-N-(5 -氯D比咬-2-基）-3-{[(反- 4-D比^各 °定-1 -基環己基）魏基]胺基）咲喃并[3，2 - b ]卩比π定_ 2 -叛酸胺， (66) [2-{[(5 -氯 D比咬-2-基）胺基]幾基}-3-({[反-4-(2、|同 基吡咯啶-卜基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼。定 基）胺基甲酸第三丁酯， (67) 6-氯-N-(5-氯 D比 σ定-2 —基）-3-({[反-4-(3-_ 基-嗎 口林 4 -基）環己基]魏基}胺基）咲喃并[3，2 - b ]吼咬-2 -魏酸胺， (68) N-(4 -曱基苯基）-3-( {[反-4-(3-酮基-嗎啉冰基）學 己基]獄基}胺基）D夫喃并[3，2 - b ] 口比。定-2 -魏醯胺， (69) 2-{[(5-氣D比。定-2-基）胺基]獄基}-3-{[(反- 4-D比π各 °定-1 -基環己基）幾基]胺基} D夫喃并[3，2 - b ]吼σ定-6 -緩酸， (7 0) Ν-(5 -氯D比π定-2-基）-3 - {[5-(3-酮基嗎啉-4-基）戊酸 基]胺基}呋喃并[3,2-b] 口比啶-2-羧醯胺， (71) 5-(乙酿胺基）-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-心（2_酉同 基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶-2_ 羧醯胺， (7 2) N-(4-氣苯基）-3-{[(反-4-嗎啉-4-基環己基）羰基] 胺基}咲喃并[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺， (73) 5-溴-N-(5-氣吡啶·2-基）-3-( {[反-4-(二甲基胺基） 環己基}截基}胺基）咲喃并mp比啶冬羧醯胺，… (74) N-(5-氯吡啶_2_基）_3-({[反- 4-(二甲基胺基）環己 基]羰基}胺基）呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧醯胺， (75) 3-[({反-4-[[3-(乙醯胺基）丙基](甲基）胺基]環己 基}羰基）胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）-呋喃并[3,2-b]吡啶-2- 23 315388 羧醯胺， (76)反-Ν’-(2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基）.呋σ南并 [3,2-13]口比咬-3-基}-队>^-二甲基環己烧-1，4-二羧酉|1胺， ⑺）Ν-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(吡咯啶+基幾基） 環己基]羰基}胺基）咲喃并[2,3-b]Dtt咬-2-叛酸胺， (78) 2-{[(5-氣D比π定-2-基）胺基]獄基卜3-[({反_4、[( 一甲 基胺基）羰基]環己基}羰基）胺基]呋喃并[3,2-b]吼啶-酸， (79) 2 - {[(5-氯P比咬-2-基）胺基]幾基} _3_({[反_4_(吼洛 啶-1-基羰基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_b]吼啶巧-羚 酸甲酯， (8〇) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}·3-[({反[(二^ 基胺基）羰基]環己基}羰基）胺基;|呋喃并[3,2-b]吼啶羧 酸甲酯， < (81) 2-{[(5_氯吡啶_2_基）胺基]羰基卜％({[反_4气吡咯 °疋-1-基羰基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2讣]哦啶·％羧 (82) N、（5m2·基）_3-[({反|[(二甲基胺基）羰 基]環己基}羰基）胺基]-NM2-甲氧基乙基卜妒 [3,2-b]m,5·二魏醯胺， ^ (8j〇 N -(5-氯吡啶-2-基）-N5-(2 -甲氧基乙基卜N5_甲基_ 3_({[反-4-(吡咯啶_丨_基羰基）環己基]羰基}胺基）呋喃并土 [3,2-b] 口比啶-2,5-二羧醯胺， (84) N-(5-氣吡啶-2-基）-5-吡咯啶4 315388 24 413385 :唆基環己基m基]胺基}咲喃并[3,2仰比嚏场盘 Μ [(反-4-口比σ各 啶-2-羧醯胺， (85) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-嗎啉-4-基-3 °定-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼 (86) Ν-(5-氯 H2-基）-3-({[反-4-(3,基-嗎啉 _4· 環己基]魏基}胺基）-5 - D比17各17定-1 -基D夫喃并[3，2b 1 口卜卜一 ? 」[[口疋-2 -幾 醯胺’ (87) N-(5-氣 D比咬-2-基）-5·(二甲基胺基）_3·({[反 $ (3 酮基-嗎啉_4_基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吼咬2 羧醯胺， (88) N-(5 -氣D比咬-2-基）-5 -嗎琳-4-基_3-({[反·4·〇酉巧 基-嗎啉_4_基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2吨]吼咬十 醯胺’ (89) Ν-(5-氯吡啶_2_基M-(2_甲氧基乙氧基[(反 4-吡咯啶-卜基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-c]吼。定 醯胺’ (90) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(2-甲氧基乙氧基）_3·({[反、 [(3-S同基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）d夫喃并[3，2_b]D比 σ定-2 -觀酿胺’ (91) Ν-(5 -氣吡。定-2基）-5-(口比咯啶-1 -基羰基反 -4-批咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼。定·2_缓 醯胺’ (92) N-(5-氣D比。定-2-基）-4-(2-甲氧基乙氧基）_3-({[反 4-(3-S同基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-c]口比 25 200413385 啶-2-羧醯胺’ (93) N-(5 -氯口比°定-2 -基）-4 -曱氧基-3- {[(反-4-口比口各。定_ 1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，2-c]吼啶-2-羧醯胺， (94) N-(5 -氯□比咬-2-基）-3-({[反- 4- (二甲基胺基）環己 基]羰基}胺基）-5-吡咯啶-1-基呋喃并[3，2-b]吼啶-2-緩醯 胺， (95) ]Sh-(5 -氣口比咬-2 -基）-N5-(2 -甲氧基乙基）_N5 -甲基_ 3-{[(反-4-口比咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]口比 啶-2,5-二羧醯胺， (96) N-(5 -氣〇比°定-2-基）-3-({[反-4-(3 -酉同基-嗎琳美） 環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-c]D比啶-2-羧醯胺， (97) N-(5-氯吡啶-2-基）_5_(二甲基胺基反口比 略咬-1 -基環己基）魏基]胺基}咲喃并[3，2 - b ] Π比咬-2 -緩隨 胺， (98) N-1H-吲哚-6-基- 3-( {[反-4-(3-酮基嗎啉-4-基）臂 己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧醯胺， (99) N-(5-二曱基胺基）-4·曱氧基-3-({[反-4-(3-g同基 嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-c]吼啶竣驗 胺， (100) N-(5-氯吡啶2-基）-3-( {[反-4-(2-酮基吡咯。定、J 基）環己基]獄基}胺基）-5 - D比略咬-1 -基咲喃并[3，2 - b ] D比… 2 -竣酿胺， (101) N-(5-氣吡啶-2-基）-5-異丙氧基一3_{[(反^口比冬 17疋-1-基環己基）羰基]胺基}咲喃并[3,2-b]D[t。定-2-竣酸按 3]5388 26 200413385 (102) N-(5 -氯□比咬-2-基）-5 -異丙氧基- 3-({[反- 4-(3 -酮 基-嗎啉基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧 醯胺， (103) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基）環己 基]幾基}胺基）-5-(2-曱氧基乙氧基）呋喃并[3,2-b]吼啶-2-魏酸胺， (104) N-(5 -氣口比。定-2-基）·5 -嗎琳-4-基·3-({[反- 4- (2 -酉同 基吼嘻咬-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_b]吡啶_2_ 羧醯胺， (105) N-(5-氣吡啶-2-基）-5-(二曱基胺基[反-4_ (2-酮基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]口比 σ定-2 -魏酿胺， (1〇6) Ν-(5-氯吡啶-2_基）-3_({[反_‘（二曱基胺基）環己 基]羰基}胺基）-5-嗎啉-4-基呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (1〇7) N-(5-氣吡啶_2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基）·3_〇 [反 -4-(2-酮基吡咯啶q — 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b] 吡啶-2-羧醯胺， (1〇8) N-(5-氯吡啶 _2_基）-5-(二曱基胺基）_({[反 _4_(二 甲基胺基）環己基懷基）胺基）咲味并[3,2-b]H2,萨 胺” 耻 、^〇9) 1(5_氯€咬_2_基）_3_({[反·心(二甲基胺基）環己 基]戴基}胺基）-5-異丙氧基咲D南并[3,2_b]m魏酿胺， (110) N-1H-吲哚_6_基_3_{[(反_4_吡咯啶小基環己基 裁基]胺基}咲喃并[3,2-b]D比咬-2-竣驢胺， " 315388 27 200413385 (m)N-(5nmM_氰基_3_{[(反七比口各咬小 基環己基）幾基]胺基}咲喃并[3，2 - C ] Π比咬_ 2获 j L疋A竣醯胺， ⑴2)^-氯批口定-2-基）-4_甲基_3_({[反<(3_酮基_嗎 啉-4_基）環己基]減}胺基）咲喃并[3,2，咬_2_叛酿胺， (113) N-(5 -氯 D比咬-2-基）-4-氰其 1 计 土 ·3_({[反-4-(3-酮基-嗎 啉基）環己基]羰基}胺基）呋喃并「 L，2<]吡啶-2-羧醯胺，
(114) N-(5-氯口比咬-2-基）-4-甲其 Q , 卷-3 — ({[反-4-(2-酮基吡 略咬-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 听开U，2-c]吼啶_2-羧醯 .胺， (115) 4-氣-N-(5-氣吡啶-2-基）_3 ^ [反-4-(3-酮基-嗎啉 4 -基）環己基]幾基}胺基）p夫喃并[3 ，Z c]吡啶-2-羧醯胺，以 及 (116) N-(5-氣吡啶-2-基）-4-甲其 1 ΓΓ ^ ) 丫 綦、3-{[(反-4-口比咯啶-1_ 基壤己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_cl ,^ ^ Κ疋_2-羧醯胺， 或其醫樂上可接受之鹽。 24、一種式（II)化合物：
(II) 其中各符號定義如上1項，或其鹽 25、一種式（VI)化合物： 28 315388 200413385 r3
i〇^y-(D (vi) CN Ό 其中各符號定義如上1項，或其鹽 26、一種式（IV)化合物：
其它符號定義如上
其中R為氫、C]_4烷基或羧基保護基，其 、匕付唬定義如 1項，或其鹽。 本發明也涵蓋下列發明。 28、-種藥物’包含一種式⑴之化合物或其 之鹽。 』接
-9 種經活化之凝血因子X抑制劑，其包 π入H丄、 /、巴3 一種式（I ° 或其醫樂上可接受之鹽作為活性成分。 30、根據如上29項之經活化之凝血因子χ抑制劑，其 供預防或治療因血拴及/或栓塞引發之病症之用藥。 315388 29 200413385 3 1、根據如上3 0項之經活化之凝血因子χ抑制劑，其中 該由血栓及/或栓塞引發之病症係選自穩定性心絞痛、不穩 定性心絞痛、腦血栓、腦梗塞、腦栓塞、暫時性缺血性中 風（ΤΙΑ)、缺血性腦血管病例如蜘蛛膜下腔出血後之腦血管 痙.手、因趣狀動脈血栓生成所引發之缺血性心臟病、充血 性杈性心臟衰竭、心肌梗塞、急性心肌梗塞、肺梗塞、肺 栓塞、肺血管病症、經濟艙症候群、腎病（糖尿病性腎病、 1·又性月小球性腎炎、IgA腎病等）、附有動脈粥狀化之血栓 生成、周邊動脈阻塞、周邊靜脈阻塞、卜吉氏病、深部靜 脈血栓、瀰漫性血管内凝血（DIC)、合成血管膺復物植入或 ^工心臟瓣膜或關節置換術後血栓生成、間歇跛行、血循 衣重建（例如經皮穿管腔冠狀血管成形術或經皮穿 管腔冠狀血管再疏通(PTCR))術後血栓生成以及再阻塞、系 統性發炎反應症料（SIRS)、多重器官喪失功能症候群 (MODS)、體外循環期間血栓生成、抽血時血液凝固、糖尿 病性循環障礙、銘始私4 矛夕植物排斥、移植時的器官保護以及功能 改善。 32、-種醫藥組成物’包含一種之 可接受：鹽及其醫藥上可接受之載劑。 、酉樂上 說明ίΓ月書及申請專利範圍使用之各符號表示之取代基 包L)選二二:性：代之胺基」定義中之取代基例如 酿基等。其中# w 選擇性經取代之㈣雜環基、 凡土、選擇性經烷基取代之哌啶基或醯基 3J5388 30 200413385 為佳。 本文中「烷基 鏈或分支鏈烷基， 基、異丁基、第三 為佳。 」一詞表示例如含i 特別為甲基、乙基、 丁基、戊基、己基等 至6個碳原子之直 丙基、異丙基、丁 。其中以CN4烷基 選擇性經烷基取代之一
辰σ疋基」例如包括選擇性妳以 含1至6個碳原子且較佳 ^ # ^ U 至4個碳原子之直鏈戈分 烧基取代之哌録，“ U刀支鏈 瓜疋4_暴、1-甲基哌啶-4-基、 乙基❸疋冰基、^異1^基哌咬-4-基等。 ☆ ^基」例如包括烷醯基、烷硫羰基及烷基磺醯基。「烷 酿基」一詞例如包括合1 至6個奴原子之直鏈或分支鏈烷 酿基’特別係甲驢基、乙辞 ^ 、，山 ^ G ®皿基、丙醯基、丁醯基等。「烷硫 幾基」一詞例如包括合9 m β π 至6個妷原子之直鏈或分支鏈烷 硫幾基，特別硫基乙醯基、硫基丙醯基等L«基」 例如包括含1 i 6個碳原子之直鏈或分支鏈燒基續酿 基，特別係曱基磺醯基、乙基磺醯基等。 (2) Y之「選擇性經取代之環烷基」例如包括具有取代 基之環烷基例如：（a)選擇性經取代之烷基，（b)選擇性經取 代之胺基甲醯基，（c)經以選擇性經取代之飽和雜環基取代 之羰基，（d)選擇性經取代之胺基，（e)選擇性經取代之飽和 雜％基等。「環烷基」例如包括c3_7環烷基，特別係環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，而以環己基為 佳。 (a)本文中「選擇性經取代之烷基」一詞表示選擇性經 31 315388 200413385 胺基取代之烧基，該胺基可具有―或三個選自喊及烧基 之取代基。：)：兀基」一詞例如表示含丨至6個碳原子之直鏈 或分支鏈烷基，特別係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三丁基、戊基、己基等。 「醯基」作為取代基例如包括烷醯基、烷硫羰基及烷 基碩醯基。「烷醯基」一詞例如包括含丨至6個碳原子之直 鏈或分支鏈烷醯基，特別曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯 基等。「烷硫羰基」一詞例如包括含2至6個碳原子之直鏈 或分支鏈烷硫羰基，特別硫基乙醯基、硫基丙醯基等。「烷 基磺醯基」一詞例如包括含〗至6個碳原子之直鏈或分支 鏈烷基磺醯基，特別係曱基磺醯基、乙基磺醯基等。 「烷基」作為取代基例如包括含丨至6個碳原子之直 鏈或分支鏈烷基，特別係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。 「選擇性經取代之烷基」中，以選擇性經以選自選擇 性經取代之醯基及選擇性經取代之烷基之基團取代之胺基 烧基為佳，而以經以烷基取代之胺基烷基為更佳。 「選擇性經取代之烷基」之特例包括胺基曱基、曱基 胺基曱基、二曱基胺基曱基、乙基胺基曱基、二乙基胺基 曱基、二乙基胺基乙基、乙醯胺基甲基、丙醯胺基曱基、 N-乙醯基甲基胺基曱基等。 (b)「選擇性經取代之胺基甲酿基」一詞表示具有選擇 性經取代之烷基作為取代基之胺基甲醯基。 「烧基」作為取代基例如包括含1至6個碳原子之直 315388 32 200413385 鏈或分支鏈烷基，特別係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等，以甲基及乙基為 特佳。烧基可經胺基取代，胺基選擇性經以Ci4烷基、羥 基或C ! 烷氧基一取代或二取代，例如胺基、曱基胺基、 二甲基胺基、二乙基胺基、羥基、甲氧基、乙氧基等。經 取代之烧基之特例包括胺基乙基、甲基胺基乙基、二甲基 胺基乙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙 基、曱氧基丙基等。 「選擇性經取代之胺基曱醯基」之特例包括胺基甲醯 基、二甲基胺基曱醯基、二乙基胺基甲醯基、N_乙基-N_ 曱基胺基曱醯基、N_曱基，兴2_羥基乙基）胺基甲醯基、n_ 甲基N(2甲氧基乙基）胺基甲驢基、&甲基_n-(2 -二甲基 胺基乙基）胺基甲醯基、N_乙基-N-(2_二甲基胺基乙基）胺基 曱醯基等。 (c)故以選擇性經取代之飽和雜環基取代之羰基」一 "司例如羰基，其係經以含1至4個較佳1或2個選自氮原 子氧原子及硫原子組成之組群之轉原子之選擇性經取代 之5原至7員飽和雜環基取代，特別係咪唑啶基羰基、吡 唑°疋基羰基、哌啶基羰基、1-哌啶基羰基、哌哄基羰基、 二、^基馬D林代幾基、硫嗎啉基碳基、琉嗎啉代幾基、 南’井基羰基、高r哌啶基羰基、高哌啶環羰基、吡咯啶 基等。較佳例如包括吡咯啶基羰基、卜哌啶基羰基、 哌啶環羰基、哌啡基羰基、嗎啉代羰基、高1-哌啶基羰基、 南脈D井某銳1 ¥ 土寺。该飽和雜環基可經以選擇性經取代之 315388 33 200413385 c】_4烷基（Cm烧基之取代基：選擇性經以Cl_4烷基、CV4 烷氧基、羥基等一取代或二取代之胺基）、可經以C14烷基 一取代或二取代之胺基、C ! _4烷氧基、羥基、酮基等取代。 (d)「選擇性經取代之胺基」一詞表示可具有取代基之 胺基該取代基例如⑴選擇性經取代之醯基，〇i)烷氧基羰基 或（iii)選擇性經取代之烷基等。
本文中（1)作為取代基之「選擇性經取代之醯基」例如 包括:):完醯基、烧硫羰基及烷基磺醯基。「烷醯基」一詞例如 包括含1至6個奴原子之直鏈或分支鏈烧醯基，特別甲醯 基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。「烷硫羰基」一詞例如包 括含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷硫羰基，特別硫基 乙醯基、硫基丙醯基等。「烷基磺醯基」一詞例如包括含工 至6個故原子之直鏈或分支鏈烷基磺醯基，特別甲基磺醯 基、乙基石《基等。酿基可經以飽和雜環基㈣卜各咬基、！
峨啶基、嗎啉代、哌哄基等）、經以Cw醯基取代或I 烷基取代之胺基等。 1 「烷氧羰基」作為取代基例如包括含2至7個碳原 子ίΐ鏈或分支鏈絲㈣，特別甲氧1^基、乙氧幾基、、 丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等。 山」|^ Μ !列如包才舌含】 至6個碳原之直鏈或分之鏈烧基，特別甲基、乙基、丙美 異丙基、丁基、異丁基、第三丁 : 美矸呈古、阳Α 己基寺。該烷 基、選擇性經取代之胺基、烧氧幾基、氣 基及㈣雜環基之取代基。此等取代基中，「選擇性經取二 315388 34 200413385 之胺基―」表示可具有1或2個選自c】.6烷基、c】_6醯基及 烷氧羰基之取代基之胺基，其特例包括胺基、甲基胺 甲基胺基、二乙基胺基、甲醯胺基、乙醯胺基、N_ -基N曱基胺基、N-甲醯基甲基胺基、乙醯基 :基胺基、甲氧羰基胺基、第三丁氧羰胺基等。「烷氧羰基」 :祠表示含2至7個碳原子之烷氧羰基，其特例包括甲氧 &基乙氧羰基等。「飽和雜環基」一詞表示含！或2個選 自由氮原子、氧原子及硫原子組成之組群之雜原子之選擇 性經取代之5員或6員飽和雜環基，其特例包括選擇性經 取代之吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌_基等。 選擇性經取代之胺基之取代基中，以選擇性經取代之 醯基、烷氧羰基及選擇性經取代之烷基為佳；而以醯基、 沆氧叛基、烷基、胺基烷基、烷氧羰基胺基烷基及醯基胺 基烷基為更佳。 ，…1 ―扣奴丞、τ &胺基 二甲基胺基、Ν-乙醯基-Ν-曱基胺基、醯基π-甲基 基、Ν-第三丁氧羰基-N-甲基胺基、&(夂第三丁氧羰基) 透擇性經取代 基）丙基）-Ν-甲基胺基、Ν-(3-胺基丙基）·Ν_甲基胺基、ν_(3 (乙酸胺基）丙基）甲基胺基、Ν-乙醯胺基、甲氧魏兵甲 基胺基、氰基曱基胺基、甲氧羰基胺基等。 一詞表示例如含1 氧原子及硫原子組 (e)「選擇性經取代之飽和雜環基 至4個且較佳1或2個選自由氮原子 成之組群之雜原子之4員至7員飽和雜環基，苴 /、具有例 如烧氧羰基、醯基、烷基、酮基等取代基， ι」形成稠合 315388 35 200413385 環。其特例包括吡咯啶基、2_酮基吡咯啶基、味唑啶基、 吼唾啶基、2-酮基务坐咬基、4,基聲坐咬基、4_鋼基-四氫噚哄基、1，1-二酮基_四氫異噻唑基、哌啶基、卜哌啶 基、哌哄基、2-酮基哌哄基、"基_2_酮基哌哄基、4_乙 醯基-2-酮基脈哄基、嗎啉基、嗎啉代、3_酮基嗎啉代、硫 嗎啉基、硫嗎啉代、高哌哄基、高哌啶基、高卜哌啶基等； 且較佳為吡咯啶基、2-酮基吡咯啶基、哌啶基、丨_哌啶基、 哌哄基、嗎啉代、3,基嗎啉代、冑l哌啶基、高哌畊：、 2-酮基-噚唑啶基、4·酮基_噚唑啶基、4_酮基-四氫噚哄基、 ι，ι-二酮基_四氫異噻唑基、2_酮基哌哄基、4_甲基酮基 哌畊基及4_乙醯基-2-酮基哌哄基。 土 (3) Υ表示之「選擇性經取代之芳基」例如包括可具有取 代基之芳基，取代基例如為選擇性經取代之烷基、選擇性 經取代之胺基甲醯基、經以選擇性經取代之飽和雜環基取 代之羰基、選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之飽和雜 環基等。「芳基」例如包括含6至14個碳原子之芳香族烴 基，特別為苯基、萘基等，以苯基為佳。 、二 本文中，芳基之取代基同Υ表示之「選擇性經取代之 環烷基」之取代基。特別以選擇性經取代之胺基甲醯基為 佳。 土”、 (4) Υ表不之「選擇性經取代之飽和雜環基」一詞表示例 如含！至4個且較佳i或2個選自氮原子、氧原子及硫原 子組成之組群之雜原子之選擇性經取代之5…員飽和 雜環基，其可形成一個稠合環。其特例包括咪唑啶基、吡 315388 36 200413385 吐〇疋基、暧口定基、1 -脈口左其 ΠΙΤγ n4f* «* 瓜疋基、哌哄基、嗎啉基、嗎啉代、 石爪馬琳基、硫嗎琳代、其 n回哌畊基、南脈啶基、高1-哌啶基、 口比洛口疋基專，且較佳為吼 _〜贫 勹各疋基、哌啶基、卜哌啶基、哌 哄基、嗎啉代、高基及高„基。飽和雜環基之取 代基例如包括⑷選擇性經取代之烧基，（b)選擇性經取代之 飽和雜環基，（C)選擇性經取代 %八< Sik基，迅擇性經取代之不 飽和雜環基，（e)酮基等。 本文中（a)纟兀基」作為取代基例如包括含丨至6個碳 原子之直鏈或分支鏈烷基，特別甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。烧基可具 有取代基例如不飽和雜環基（卩比啶基等）、選擇性經以C16 烷基取代之胺基。 (b)「選擇性經取代之飽和雜環基」作為取代基例如包 括含1至2個遠自由氮原子、氧原子及硫原子組成之組群 之雜原子之5員或6員飽和雜環基，其可具有取代基例如 酮基，特別哌啶基、吡咯啶基、2-酮基吡咯啶基等。飽和 雜環基可具有C! _6丨元基、C〗_6酸基等作為取代基。 (C)「醯基」例如包括烧醯基、烷硫羰基及烷基磺醯基。 「烷醯基」一詞例如包括含1至6個碳原子之直鏈或分支 鍵烧酿基’特別曱基、乙基、丙酸基、丁醯基等。「烧 硫羰基」一詞例如包括含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈 烷硫羰基，特別硫基乙醯基、硫基丙醯基等。「烷基磺醯基」 一詞例如包括含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基磺醯 基，特別甲基磺醯基、乙基磺酸基等。醯基可經以選擇性 315388 37 200413385 經取代之胺基、吡啶基等取代。 勺⑷「選擇性經取代之不飽和雜環基」作為取代基例如 匕括含1 4 2個選自由氮原子、氧原子及硫原子組成之組 原子之5員或6員不飽和雜環基，特別吼咬基、。密 啶基、噻唑基、噚唑啉基等。 「經取代之飽和雜環基」例如包括3-酮基嗎啉代、2_ 酉同基Π比略口定基、!田 > 1 -兴丙基哌。疋基、：U二曱基胺基甲醯基、 哌啶基等。 (5) Y之「選擇性經取代之不飽和雜環基」例如表示含1 至4個或較佳i或2個選自由氮原子、氧原子及硫原子組 ，之組群之雜原子之選擇性經取代之5員i 7員不飽和雜 %基，其可形成一個稠合環。其特例包括吡啶基、嘧啶基、 吡哄基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、曙 唑基、異-唑基、噻唑基、異噻唑基等。較佳例如包括吡 啶基、嘧啶基、吡哄基、噻吩基、卩f唑基及噻唑基。不飽 和錄環基可具有取代基例如（a)選擇性經取代之胺基，（b) 選擇性經取代之胺基烷基，（c)選擇性經取代之飽和雜環 基’（d)選擇性經取代之胺基甲醯基等。 U)作為取代基之「選擇性經取代之胺基」例如包括經 以胺基取代之Ci·6烷基，該胺基可經以Ci 6烷基取代。 (b) 作為取代基之「胺基烷基」例如包括含cu烷基之 胺基燒基，其可具有取代基例如烷基、不飽和雜環基 (噚唑啶基等）等。 (c) 作為取代基之「選擇性經取代之飽和雜環基」例如 315388 38 200413385 包括含…個選自由氮原子、氧原子及硫原子組成之組 蛘之雜原子之飽和5員i 7員雜環基，其特例包括高哌哄 基等。 ⑷作為取代基之「選擇性經取代之胺基基」例如 係與Y之「環烷基」之取代基定義相同。 A之「伸烷基」例如包括含1至6個碳原子之直鏈或 分支鏈伸烷基，特別亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲 基、五亞甲基、六亞甲基等。其中以含i至5個碳原子之 伸烧基為纟’而以亞甲基及四亞甲基為特佳。伸院基可經 以酮基取代’其特例包括丙si基、丁醯基、戊醯基等。 Α之「伸稀基」例如句社人 v ^ 包括含2至6個碳原子之直鏈或 :支鍵伸烯基，特別伸乙稀基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸 戊埽基等。其中以含2至5個碳原子之伸稀基為佳。 A之「亞烯基」例如包括今9 P < Vn山 胪^ 匕祜3 2至6個碳原子之亞烯基， 寸別亞乙烯基、亞丙稀基、亞丁烯基、亞戊烯基等。 齒素」包括氟、氯、演、蛾等。 Μ固之「烧基』例如包括含1至6個且較佳1至 :原子之直鏈或分支鏈烧基’特別甲基、乙基、丙基、 ^内基、丁基、異丁基、第二 以曱基為特佳。 *、基、己基等。特別 4個：:了之「峨」例如包括含1至6個較佳1至 曱广、< 直鏈或分支鏈烷基其經以i素取代，特別氣 二氯曱基、氣甲基、二氣曱基、三氣甲基、2,2;_ 一鼠乙基等。 ，，一 315388 39 200413385 R1A、RlB夕 Γρ锅甘 年土」例如包括含1至6個且較佳1 至4個碳原子之直鏈或分支鏈燒氧基，特別甲氧基、乙氧 基二：基1丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 己乳基寻。尤其以甲氧基為特佳。 R] R1B之
選擇性經取代之胺基」之取代基例如包 括含^至6個且較佳個碳原子之直鏈或分支鏈烧基， 特別甲基、乙基、丙基、異丙基'丁I、異丁基、第三丁 基、戊基、己基等。尤其以曱基為佳。 R之杈佳取代基為鹵素及烷基而以氯及甲基為 特佳。 R 之「少完基」及「鹵素」例如與R〗A、R1 B之「烧基」 及卣素」&義之基團相同。較佳R】c之取代基為氫。 R2 A、]^2B 七「卜士 之 鹵素」例如包括氟、氯、溴、蛾等，而 以氟、氯及溴為佳。
2 Α ) Β 、Κ*·之「選擇性經取代之烷基」例如包括含1至 6個Η 彳去Ί Λ 1至4個碳原子之直鏈或分支鏈燒基，特別甲 基乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、己基等，而以甲基及乙基為特佳。烷基可具有取代基， 例如胺基其可經以u基取代、經基、Ck6烧氧基、竣 基C 士士乞 λ 土 ‘2_7 70氣羰基、選擇性經取代之胺基曱醯基等。經取代 '特例包括胺基曱基、甲基胺基曱基、二甲基胺基甲 基、搜基曱基、2_羥基乙基、曱氧基曱基、羧基甲基、甲 基曱基、二甲基胺基甲醯基甲基等，而以羥基甲基為 特佳。 40 315388 200413385 R2A、r2B 之「、阳 之砥擇性經取代之烷氧基」例如包括含 至0個特別1至4個碳 甲氧基、以子之錢或分支㈣氧基，特別 美平土、丙乳基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧 U…氧基等。尤其以甲氧基、乙氧基、異丙氧 氧基具有取代基如胺基其可經…烧基取 广土 Κ6夂氧基等。經取代之烷氧基特例包括胺基 :氧基、"甲基胺基乙氧基、羥基乙氧基、甲氧基乙氧基 等，而以甲氧基乙氧基為佳。 R :R《「選擇性經取代之胺基」之取代基例如包 括c"炫基、c】.6醯基（例如烧醯基、统硫基幾基、烧基石黃 醯基）、C：2·7烷氧羰基等，特別胺基、曱基胺基、二甲基胺 基、乙基胺基、甲醯胺基、乙醯胺基、N_乙醯基_N_曱基胺 基、N-甲基磺醯胺基、N-,甲基_N_甲基磺醯基胺基、曱^羰 基胺基、弟二丁氣緣基胺基等；以胺基、二甲基胺基、乙 酿胺基、甲基磺酸胺基及第三丁氧羰基胺基為特佳。 RM、R2b之Γ選擇性經取代之烷氧羰基」例如包括含 2至7個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧羰基，特別甲氧魏基、 乙氧讓基、丙氧.基、丁氣幾基等。烧氧#炭基具有取代基 如羥基、C ^烷氧基、選擇性經取代之胺基等。 R2 A、R2B之「選擇性經取代之胺基曱醯基」之取代基 包括含1至6個碳原子之選擇性經取代之烷基等。烷基可 經以胺基取代，該胺基可經以C〗·6烷基或CU6醯基一取代 或二取代，或烷基可經以C1·6烷氧基取代。 胺基甲酷基之特例包括胺基曱驗基、曱基胺基曱酿 315388 41 200413385 二、=甲基胺基曱醯基、Ν·(”氧基乙基)胺基甲酿 "-甲基I甲氧基乙基胺基甲酿基、Ν·(Ν，Ν_二甲 基乙基）胺基甲酿基、Ν_(Ν，Ν_二甲基胺基乙基）暴甲基土胺 基y醯基等。尤其以Ν，Ν_二甲基胺基甲醯基、&甲基％ 2基乙基胺基甲耗及Ν_(Ν，Ν_: ^基胺基乙基）_ 基胺基甲醯基為佳。
R R2B之 經 _ 以選擇性經取代之飽和雜環基取代之 一詞例如表示含有…個且較佳…個選自: :原子、氧原子及硫原子組成之組群之選擇性經取代之5 貝至7員鮮雜絲取彳^基1例包 基、吡唑啶基羰基、哌啶其】^ 疋基叛 、， β基叛基、1 -哌啶基羰基、哌Π#其 羰基、嗎琳基羰基、喝_ 土 代嗎啉基羰基、硫嗎啉 汉土网 土羰基、高哌啶基羰基、高1 -哌啶基羰臭、 吡咯啶基羰基等；較佳為吡咯啶基羰基心：土、 哌°定基幾基、_基幾基、嗎啉代幾基、高丨-哌；；二 高哌編基等。飽和雜環基可經以嗣基等取代…、 R2A、r2B 之「、pe 、擇性經取代之飽和雜環基」一詞含有 1至4個且較佳1至2個 卜 〇13有 ^ ^ ^ ^ ^ . 自由原子、氧原子及硫原子 、’ ' f 貝至7員飽和雜環基，其可具有取代美且 W祕合環。其特例包括咖基、吼蝴、崎、 脈。疋基、哌哄基、嗎啉基土 代、高哌哄基、高哌錢…：代竭基、硫嗎啉 疋暴间^哌啶基、吡咯咭其耸，〇 較佳為吡咯啶基、哌啶美 土、 ^ ^ 底〇疋基、哌啡基、嗎啉代、 咼1 -哌啶基及高哌哄基。飴 、 亦展基之取代基例如包括選 315388 42 200413385 擇性經取代之烷基、選擇性經取代之飽和雜環基、選擇性 Μ取代之隨基、選擇性經取代之不飽和雜環基、酮基等； 此專取代基係與Υ之Γ選擇性經取代之飽和雜環基」定義 之取代基相同。 R 、R2B之「芳基」例如包括含6至14個碳原子之 芳香族烴基，特別苯基、萘基等。 R 、R2B之「選擇性經取代之不飽和雜環基」一詞例 如表不含1至4個且較佳1或2個選自由氮原子、氧原子_ 及硫原子組成之組群之雜原子之5員至7員不飽和雜環 基，其可具有取代基，特別為吡啶基、嘧啶基、吡哄基、 · 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噚唑基、異 口弓。坐基、噻峻基、異噻唑基等。不飽和雜環基可具有取代 基例如選擇性經二取代或一取代之胺基（取代基：Ci 4烷 基、C】_4烧醯基等）、選擇性經取代之烷基（取代基：經以 ， C】·4烷基、Cw烷醯基等一取代或二取代之胺基）等。 ， R2A、R2B之較佳取代基例如包括氫、鹵素、選擇性經· 取代之烧基、選擇性經取代之烷氧基、選擇性經取代之胺 · 基、氰基、羧基、烷氧羰基、選擇性經取代之胺基甲醯基、 或經以選擇性經取代之飽和雜環基取代之羰基。尤其以 氫、氟、·氨、溴、曱基、羥基甲基、甲氧基、異丙氧基、 胺基、二甲基胺基、甲基磺醯胺基、乙醯胺基、第三丁氧 幾基胺基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲基胺 基甲驢基、N-曱基曱氧基乙基胺基甲醯基、嗎琳代羰基 及吡咯啶基羰基為佳。 43 315388 200413385 環X」例如包括下列基團： -r1a r1b
(j) 其中（a)至（f)、（k)及⑴為較佳， 以下列基團為更特佳。 而以（a)、（b)及（k)為特佳。
(a1)
(bf)
R3之「炫基」一詞例如表示含：至6個且較佳 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特別曱基、乙I、 異丙基、丁基、里丁基、黛一 I 土 J丞/、丁丞弟二丁基、戊基、己基等。以& 作為R3為特佳。 乂氧 R4之「烷基」一詞例如表示含i至6個且較佳丨至 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特別甲基、乙基、丙義4 異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。= 作為R4為特佳。 乳 本說明書中「飽和雜環基」較佳為含有至少一個氮原 315388 44 200413385 至7員飽和雜環基，為氮原 rSS. · % · ¢0 較佳為：
或 本發明化合物中，以前述化合物⑴至（_為佳。 :匕合物⑴之醫藥上可接受之鹽包括與下列無機酸生 氣酸、氣漠酸、氣㈣、硫酸、硝酸、鱗 = 生成之鹽：例如甲酸、乙酸、丙酸、 “：丙—黾、丁 -酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、 r酸、酒石酸、#樣酸、甲烧石黃酸、乙烧石黃酸、苯韻 寺；與酸性胺基酸如天冬酸、麵胺酸等生成之鹽；與金屬 如鈉、鉀、鋰、鎂、钙、 — ·. ' 、弓鋁寻生成之鹽；與胺如氨、甲基 胺、乙基胺、乙醇胺耸斗Λ签. 、成之1，或與鹼性胺基酸如離胺 酸、鳥胺酸等生成之鹽。 本發明化合物⑴可呈四級鹽形式，此種四級鹽係落入 化合物⑴之範圍。 此外本發明化合物⑴包括分子内鹽、水合物、溶劑合 物等。此外當化合物⑴具有非對稱碳原+時，〖合物⑴ 可呈光學異構物存在’本發明涵蓋異構物之-者或異構物 315388 45 200413385 混合物。此外’當化合物⑴具有雙鍵或含有兩個或兩個以 上之取代基於環之伸環烷基時，τ呈順、反或中間形式； 當化合物（I)具有不飽和鍵如幾基時，化合物⑴可呈互變異 構形式。本化合物⑴涵蓋此等異構物之一者或此等異構物 混合物。
另外’本發明化合物（I)涵蓋前述化合物之前驅藥。前 驅藥例如包括經由使用習知保護基保護化合物⑴之官能 基如胺基或羧基製備之化合物。 【實施方式】 本發明化合物可根據如下方法製備。 方法1 ··本發明化合物（I)可以下述方式製備。
其中各符號定義如前。 化合物（I)可經由化合物（II)及化合物（ΠΙ)進行縮合反 應製備。 化合物（II)與化合物（ΙΠ)之縮合之進行方式係使用縮 合劑讓此等化合物進行習知縮合反應，或將化合物（111)轉 成反應性衍生物（醯鹵、混合酐、反應性酯等），且與化合 物（II)反應。 (1)當化合物（II)及化合物（ΠI)接受習知縮合反應時， 315388 46 200413385 反應係於適當溶劑進行。反應所使用之縮合劑包括N N_ 二環己基甲二醯亞胺(DCC)、。乙基_3_(3_二甲基胺基丙幻 甲二醯亞胺（EDC)或其鹽酸鹽、羰基二咪唑（CDI)、二苯美 磷醯疊氮（DPPA)、氰基膦酸二乙酯（DEpc)等。尤其以 DCC、EDC或其鹽酸鹽為佳。 、2汉應通常係於0它至100。〇溫度進行；但若有所需巧 適：選用較高或較低溫度。本反應之反應時間通常為％ 分鐘至=小時；但若有所需可適當選用較長或較短時間。 ^ (2)當使用化合物（III)之反應性衍生物時，化合物（111 習知方式被轉成反應性衍生物，例如使用鹵化劑（亞石黃 醯乳/亞伽漠、草I氣等）轉«鹵化物；使用氯碳酸醋 (虱石反I一曱酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等)或醯基氯 ^ —氯苯曱醯氣等）轉成混合酸酐；使用1 -羥基丁二醯 亞月女、1,基苯并三唾或對确基齡等轉成反應性酿；或轉 成:碳燒醇_(甲酿、乙@|等）。然後所得反應性衍生物與 ^匕。物（II)於適當溶劑或不含溶劑，若有所需於酸清除 在下進行縮合反應。 、/、中化合物（Ιπ)被轉成醯基鹵化物之方法對本縮合反 應為佳。 〜y及轉成基鹵化物時，反應可藉添加二甲基 甲醯胺等作為催化劑而加速反應。 咐^外於前述縮合反應中，反應可藉添加4·二甲基胺基 疋寺而輔助反應或加速反應。 要才使用之酸清除劑包括例如無機鹼或有機鹼。無 315388 47 200413385 機鹼例如包括鹼金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯等）、 驗金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、礙酸氫鉀等）及驗金屬氫氧化 物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化經等）。有機驗例如包括 直鏈三低碳烷基胺類（三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基 胺等）、環狀三級胺類（1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1，5-二 氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯等）、芳香族三級胺類（N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯 胺等）、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等。尤其以三乙基胺、 二異丙基乙基胺及吡啶用於本反應為佳。若酸清除劑用於 本反應，則該酸清除劑可用作為溶劑。 本反應通常係於-2(TC至溶劑之回流溫度之溫度下進 行；但若有所需可適當選用較低溫。反應時間通常為30 t鐘至24小時;但若有所需可適當選用更長或更短的反應 當溶劑用於前述縮合反庳日吝， ^ H ^ w、 任一種不會干擾反應 h性洛劑皆可使用，例如画化溶劑 " 乙烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、“、-亂甲烷、二 -昱丙am, " + 甲本二甲苯等）、醚類（乙醚 一異丙基秘、四氫呋喃、二氧己環、12二 卜 醋類(乙酸乙醋等)、酿胺類(N，N_ -甲其 烷寻) 甲亞碉，唆、2,6-二甲基吼。定、 種或兩種以上溶劑之、、θ 可使用包含兩 卜t 合浴劑。此等溶劑中，以-A田p 風仿、甲苯、二甲苯、四氫咲。南、二/巾U—乳甲炫， 甲酿胺、N，N-二甲基乙酿胺乂二乳已環、N，N-二" 一甲基-2-咪唑啶酮及叱 3]5388 48 200413385 啶為佳；而以二氯甲烷、氯仿、N N_二甲 τ暴甲醯胺、吼咬 及其混合溶劑為特佳。 方法2:化合物⑴中，其中γ為經以_n((})r5、_nhr5及 n(r5)cH2：r6取代之環烷基之化合物，亦即化合物（La)、（ι_ 及（I-c)分別可以下述方式製備。 (Ill-a)
HOOC -A-Y1—N
R6CHO
0yV 5 W nch2r6 (I-c) 其中Y1為伸環烧基’R5為氫、烧基、醯基 :飽和雜環基、R:為選擇性經取代之烧基或不飽和二: 土，G為胺基保護基如第三丁氧㈣ 辰 其它各符號定義如前。 礼技基寺，（ 化合物（I-b)之製法可經由縮合化合物（n)盘化 (III-aH隻得化合物（I_a)， 。物 π V 合物(I-b)使用下式醛：心… 仃遇原烧化反應而製備。 H〇 . 化合物（II)與化合物（III_a)間 述條件下進行。 σ 頰似方法ο 3】5388 49 200413385
化合物（I-a)之脫去保護可藉合成有機化學界通常扩用 :::進行、。例如當化合物㈣之G為第三丁氧幾基二 知口可於適當溶劑(二氧己環、四氫呋喃、乙酸乙酯、二 Z燒、氯仿、甲醇、乙醇等）使用酸（如鹽酸、三氟乙日酸Γ 甲汶磺酸等）處理而獲得化合物（I-b)。 化合物（I-b)之還原丈完化反應可經由化合物叫）與醛 (R CHO)於適當溶劑於還原劑存在下反應。 ” 於通原烷化中，任一種不影響醯胺鍵等之還原劑皆可
吏用例如包括金屬還原劑如硼氫化鈉 納、氰基蝴氫化鈉等 於還原烧化反應中，任一種不會干擾反應之惰性溶劑 皆可使用’例如幽化溶劑(氯仿、二氯甲院、二氣乙烧等）、 _^(乙_、—異丙基喊、四氫咲喃、二氧己環、1，2-二甲 氧基乙烷等）、醯胺類(N，N_:甲基甲醯胺、心_二甲基乙 酿胺' im2+坐相等）、腈類（乙膳等卜芳香族 經類（本、曱笨、二甲贫癸 > 一甲本寺）、醇類（甲醇、乙醇、丙醇等）、 Jc等若有所而也可使用包含前述兩種或兩種以上溶劑之 混合溶劑。尤其以二急田w ^ 乳甲：)：元、二氯乙烧、四氫D夫喃、1，2 - 二甲氧基乙：)：完、曱醇、 > Τ岭、乙醇、丙醇等為佳。 還原烧化反；6涵登^ 。 心通吊係於-1 (TC至溶劑回流溫度之溫度 下進行’較佳係於以、★、人" 、Λ，木冷部下至室溫之溫度下進行。反應 時間通常為3 0分镑夺q ζ 里至24小時；但若有所需也可適當選用 更長或更短的反應時間。 乙醯氧硼氫化 本反應也可經由使用 氫於金屬催化劑（把-破、舶-石炭 50 315388 200413385 氧化I白、阮尼鎳等）替抑益味、晉店十 J日代别述迓原劑藉催化氫化進行。 本反應中任—種不會干擾反應之惰性溶劑 例如驗類（乙醚、二異丙基謎、四氫咲喃、二氧己产、12_ 二甲氧基乙烷等)、醯胺類(N,N_:甲基甲醯胺、二_二甲 ，乙酿胺、i’3-二甲基〜米。坐咬嗣等）、醋類（乙酸乙醋 寺）二香族㈣（笨、甲苯、二甲苯等）、醇類（甲醇、乙醇、 丙醇等)、水等。若屬適當也可使用包含兩種或兩種以上之 混合溶劑。尤其以四氫咲喃、N,N二甲基胺、甲醇及 乙醇為佳。 本反應通常係於_丨至溶劑之回流溫度之溫度下進 行，較佳係於以冰冷卻下至室溫之溫度下進行。反應時間 通常為30分鐘至24小時；但若有所需也可適當選用更長 或更短的反應時間。 此外也可添加如乙酸等有機酸或鹽酸等無機酸來輔助 還原烷化反應。 方法3 :本發明化合物⑴也可以下述方式製備。
其中R為氫、Ci 4烷基或羧基保護基，其它符號定義如前。 化合物（I)可經由化合物（IV)及化合物（V)接受縮合反 應而製備。 51 315388 200413385 化合物（IV)與化合物（v)之縮合反應可經由不含溶劑 下加熱化合物進行；或經由於三低碳烷基鋁（三甲基鋁）、 一乙基二氫鋁酸鈉等存在下，於適當溶劑中將化合物（V) 轉成對應醯胺鋁化合物，然後與化合物（IV)進行反應。 反應中，任一種不會干擾反應之惰性溶劑皆可使用， 1列如+齒化溶劑（氣仿、二氯甲炫、二氯乙烷等）、芳香族烴
颂(苯f苯、一甲苯等）、醚類(乙醚、二異丙基醚、四气 夫南一氧己5衣、1，2_二甲氧基乙烷等）、醯胺類（ν,ν-二 e甲&胺、N，N-二甲基乙醯胺、1>3_二甲基_2_咪唑啶綱 等)二烴類(己烷等）、二甲亞楓、吡啶、2,6_二甲基吡啶、 水等及包含兩種或兩種以上前述溶劑之混合溶劑 一氯甲少兀、氯仿、曱笨、二甲苯及己炫為特佳。、、 本反應可於由冷卻至加熱之寬廣溫度範圍進行 由-阶至溶劑沸點，特佳由以冰冷卻至航之溫列如 反應時間係依據使用之耗決定；但通f為丨i :。 較佳2至8小時。 小時且 方法4 : 化合物（u)中，其中y為氬及環 為
3]5388 52 200413385 其中各符號定義如前之化合物，換言之式（II-a)化合物：
(H-a) 其中環：
以及其它各符號定義如前之化合物可以下述方式製備。
OH CN (VII-a)
(VIII-a) (VI-a) d3
(Π-a ) 其中Hal為i素如氯、溴等，及其它各符號定義如前。 53 315388 200413385 (1)化合物（VL·a)之〇-烷化反應若有所需可於鹼存在 下於適當溶劑進行。
用於0-烧化反應之驗包括例如無機驗及有機驗。無機 例如包括金屬碳酸鹽（碳酸納、碳酸鉀、碳酸絶等）、 鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化 物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）等。〇_烷化反應中， 鹵化物（碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀、溴化鋰等），且較佳為 碘化物（碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀等）係連同鹼一起使用。 有機鹼例如包括直鏈三低碳烷基胺類（三乙基胺、三丁 基胺、二異丙基乙基胺等）、環狀三級胺類（1,4-二氮雜雙環 [2·2·2]辛烷、丨，5_二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，8_二氮雜雙 環[5.4.0卜十一碳·7-烯等）、芳香族三級胺類（N，N_:甲基苯 胺、N，N-二乙基苯胺、4_二甲基胺基吡啶等）、吡啶、甲基 吡啶、二曱基吡啶等。此外也可使用鹼如鹼金屬烷氧化物 (甲氧化鈉、丁氧化鉀等）。以鹼金屬碳酸鹽用於本反應為 特佳。此等鹼也可用作為本反應溶劑。 於0-烷化反應中，任一種不會干擾反應之情性溶劑皆 可使用+例如酮類（丙酮、丁酮等）、芳香族烴類（笨、曱笨' j甲笨等）、醚類（乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧己 壌、1，2-二甲氧基乙烷等）、醯胺類（N，N_二甲基甲醯胺、 甲基乙醯胺、二甲基-2-咪唑啶酮等)、腈類(乙 =、二甲亞楓'0比咬、2,6•二甲基〇比咬等）。也可使用包 二為：兩種以上此等溶劑之混合溶劑。尤其以_及酿 3J5388 54 200413385 劑回流溫度之溫度下進 小時；但若有所需也可 本反應通常係於以冰冷卻至溶 行。反應時間通常為30分鐘至24 適選用較長或較短的反應時間。 化合物（VlII-a)之 鹼於適當溶劑中進行。 衣 應可經由使用 環化可使用類似前文就〇_烷 _ 鹼金屬碳酸鹽、第二T q ^ 私仃，較佳為 4…乳化卸或環狀三級胺類等驗。
別環化時，可使用任-種不會干擾反庳之产 性溶劑’例如，類(丙酮、丁嗣等)、芳香族烴類(笨、;V 二甲苯等）、⑽（乙_、二異丙基喊、四氫咲喃、二氧己 壤、H一甲氧基乙院等）、酸胺類(Ν，义二甲基甲酿胺、 n’n 一甲基乙自&胺、α二曱基_2_咪唑啶酮等）、腈 猜等）、醇類（甲醇、乙醇、丙醇、2_ 丁醇、第三丁醇% 二甲亞楓、|定、2’6_二甲基吼咬等。也可使用包含兩種 或兩種以上溶劑之混合溶劑。尤其以酮類、酿胺類及醇類 為佳’以及以Ν，Ν-二甲基乙醯胺、L3 —二甲基_2_味唑啶酮 及第三丁醇為特佳。 本反應通常係於以冰冷卻至溶劑回流溫度之溫度下進 行。環化反應時間通常為3 〇分鐘至24小時；但若有所需 也可適選用較長或較短的反應時間。 方法5 : 化合物（II)中，一種化合物其中R4為氫及環：
315388 55 200413385 為
R
其中各個符號定義如前，換言之一種式（Π-b)化合物：
nh2 (Π-b ) 其中環： 為
及其它符號定義如前，可以下述方式製備。 (Vll-b)
(II七） 56 315388 其中各符號定差 化疋義如所〇 (1) 若有所I，^ κ认认— 而化合物（vi-b)與化合物（νπ-b)間之反應
J万、、驗存在下於㉝A 认八s ;k §洛劑進行。本發明有用之鹼例如包括 鹼金屬碳酸鴎_，山
風X、厌-夂鈉、碳酸鉀、碳酸铯等）、鹼金屬氫 化物（氫化鈉耸、0认人B i 、、 双至屬烷氧化物（甲氧化鈉、第三丁氧化 甘：、 "以氫化鈉為特佳。溶劑包括醯胺類（N，N-二甲 基甲酿胺、Ν,Ν -二甲其7龄a 以 土乙酉&月女、1，3 -二甲基_ 2 - 口米嗤口定酮 等）、及_類（乙醚、二显 一 一 “丙基醚、四氫呋喃、二氧己環、 1，2-二甲氧基乙烷等）。 一 尤其以N，N-二甲基甲醯胺、N，N- '一甲基乙酿胺、1,3 -二审| 〇 1, 一甲基-2-咪唑啶酮等為佳。 (2) 化合物（VIII-b)之環# g γ本人上 衣化反應可於類似方法3所述環 化反應使用之條件進行。 方法6 : 化合物（IV)可以下述方式製備。
(HI) HOOC-a -Y
0-R
(IV) 0C^c hn、r4 (IX) 其中各符號定義如前。 化合物（IV)可經由化合物（ΙΧ)^钋 v h、化合物（III)進行縮合 反應製備。縮合反應可於類似方法1 1所述條件下進行。 方法7 : 備。 化合物（IX)中’其中R4為氫之化合物 可以下述方式製 315388 57 200413385 (VIl· c )
®C
OHCN
O Hal^A〇.R
R (VIII. c ) (Vl· a)
其中各符號定義如前。 化合物（IX-a)可經由化合物（VI-a)與化合物（ViI-c)於 驗存在下進行〇-烷化，以及環化所得化合物VIII-c而製 備。〇-烷化反應及環化反應各自可於類似方法4所述條件 下進行。 方法8 :
化合物（VII-a)可以下述方式製備。
(X)
(XI)
其中各符號定義如前。 化合物（vn-a)可經由化合物（X)及化合物（XI)使用缩 合劑接受習知縮合反應而製備；或經由將化合物Μ 315388 58 200413385 應性衍生物（醯鹵、混合酐、反應性酯等）且與化合物（χι) 反應而製備。 本反應可於類似方法1所述條件下進行。其中以使用 式（X)反應性衍生物（g盘鹵）之方法為特佳。 方法9 : 化合物（vil-b)可以下述方式製備。
Hal^^_0_AcONa^
AcO^A
(VII- a ) ^ HO (ΧΠ)
(VII-b ) 其中Ac為乙醯基以及其它各符號定義如前。 化合物（VII_b)可經由化合物（v„_a)與乙酸鈉，於適卷 溶劑，根據習知將鹵化物轉成羥基之方法反應，以及k § 得化合物（XII)進行溶劑分解或水解而製備。 寄所 本反應中，任一種不會干擾反應之惰性溶劑皆可使 用，且以醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、-一 , —τ巷乙酸胺、 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮等）為佳。 、 本反應通常係於〇°c至loot之溫度進行；但若 <適當選擇較高溫或較低溫。反應時間通常為％分#所氣 24小時；但若有所需可選用較長或較短反應時間。里至 化口物（vii-b)之製法係經由使用無機驗等於溶劑如 3】5388 59 '^ ^乙知等）、水等處理化合物（XII)、或使用鹼金屬 、氧化物或恶機鹼於惰性溶劑處理化合物（XH)而製備。本 Μ〜使用之無機驗包括驗金屬碳酸鹽類（碳酸納、碳酸鉀 寺）4双金屬氧氧化物（氫氧化鈉、氫氧化钟、氫氧化娌等）， 而以鹼金屬碳酸鹽類為特佳。 本^月有用之金屬烷氧化物包括甲氧化鈉、第三丁氧 化鉀等。 本反應中，可使用任一種不會干擾反應之惰性溶劑， 例如醇類（甲醇、乙U、 一 知丙S予、2_ 丁醇等）、水、醯胺類（Ν，Ν- 二：基甲酿胺、Ν，Ν-二甲基乙酿胺、U3-二甲基-2-味。坐咬 酉同# )、&|類（乙_、二显 _ ^ 一/、丙基醚、四氫呋喃、二氧己環、 ，甲氧基乙烷等)等。也可使用包含兩種或兩種以上此 寺溶劑之混合溶劑。尤其以甲醇及水為佳。 方法1 0 : 化合物(11“)中…R5為氫之化合物可以下述方式 製備。
RaOOC - A-Y1-C〇OH (XII)
RaOOC—A~Y1-|sjC〇 (ΧΠ1)
Η G
RaOOC—A~Y1~N^ (XIII-b )
HOOC—a-Y1 - NTH 、G (ΧΠΐ-a) 其中Ra為烷基如甲基，其 、匕各付旒定義如前。 化合物（XIII-b)之製法可妳 · τ、、二由克i疋斯重排反應（Curtlus 60 315388 200413385
Rearrangement reaction)，將化合物（XII)轉成化合物（χιπ) 而製備’其中化合物（XII)係使用疊氮化物於適當溶劑於驗 存在下處理’若有所需，使用活化劑處理以及使用醇處理 而製備。化合物（ΧΠΙ-a)可經由水解化合物（XII]>b)而製 備。 克堤斯重排反應使用之鹼例如包括三乙基胺、二異丙 基-乙基胺等。 當需要時，克堤斯重排反應使用的活化劑包括氯碳酸 甲西曰、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丙酯、氯碳酸異丁酯、氯碳 酸苯酯等。 克k斯重排反應使用的疊氮化合物包括疊氮化鈉、二 苯基碟酿疊氮等。 克疋"斤重排反應使用的溶劑例如包括甲苯、二甲苯、 ^四氫D夫喃、一氧己環、乙二醇二甲醚、二甲基甲醯胺、 =仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、第三丁醇等。當使用 第三丁醇作溶劑時，如下醇處理並非必要，唯有經由前述 處理才可獲得化合物（ΧΙΙΙ-13)。 ^克堤斯重排反應通常係於_20它至150它溫度進行；但 若有所需可選用更高或更低溫度。 护克堤斯重排反應之反應時間通常為30分鐘至1〇小時 S寸間，但若有所需可選用較長或較短反應時間。 化^物（ΧΠΙ-b)製備上使用之醇例如包括直鏈或分支 ，酉子頬其可具有苯基，特別為甲醇、乙醇、第三丁醇、 315388 61 200413385 、獲得化合物（xm-b)反應通常係於_2〇t溫度至溶劑回 流溫度之溫度進行；但若有所需可選用更高或更低之溫 度。 /里 士獲得化合物（xm-b)之反應時間通常為3〇分鐘至24 小叶’但右有所需可適當選用較長或較短的反應時間。 所得化合物（xm-b)可轉成化合物（xin_a)，轉化方 係經由將化合物（xxx_b)於合成有機化學界常用之已知二 解反應接受水解而轉化。 方法11 : 妝丞1精合成有機化學 領域已知方法而N-烧化或N，化。當本發明化合干 月女基曱酿基或醯胺基時，其可藉 」稭口成有機化學界已知方 N-烷化。當本發明化合物具有羧 / 與作a a i 了具了精合成有機化 子邊域已知方法酿化或酿胺化。當本發明化合物且 醯胺時’其可藉合成有機化學界已知方法，透過水解二 原而轉成對應羧酸、醇及胺。 / “ 士當本發明化合物有-個齒素於芳基或不飽和雜環基 犄，該i素可藉有機合成化學界已知 " 禮他匕知方法，例如使用鈀或 心“ 應方基、不飽和雜環基、選 擇性經取代之胺基μ氧基。& :氣氛下進行時，其可被轉成對應垸氧繼選 代之胺基曱醯基。 '、、取 如此製造之本發明化合物可Μ古换人 4々— 則稭有機合成化學界眾所周 σ之私序（例如再結晶、管柱層析術 丁寺）而分離及純化。 315388 62 200413385 本化合物（I)或其醫藥上可接受之鹽對經活化之凝血 因子X具有絕佳抑制效果，因此可用於哺乳類（包括人、 猶、兔、犬、I苗 '豬、馬、牛、小氣、大鼠、天竺鼠等） 預防及治療多種因血栓及栓塞引起之病症，該等病症包括 例如穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、腦血检、腦梗塞、 腦栓塞、暫時性缺血性中風（TIA)、_血性腦血管病例如物 蛛膜下腔出血後之腦血管痙攣、因冠狀動脈血栓生成所引 發之缺血性心臟病、充血性慢性心臟衰竭、心肌梗塞、急 性心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、肺血管病症、經濟艙症： 群 '腎病（糖尿病性腎病、慢性腎小球性腎炎、IgA腎病等卜 二有動脈粥狀化之血栓生成、周邊動脈阻塞'周邊靜脈阻 基、卜吉氏病、深部靜脈血栓、瀰漫性血管内凝血（DIC)、 合成血管膺復物植人或人以臟龍或關節置換術後血检 生成、間歇跛仃、血循環重建例如經皮穿管腔冠狀血管成 形術(PTCA)或經皮牙官腔冠狀血管再疏通竹CR)、術後血 权生成以及再阻基、系統性發炎反應症候群（S⑽）、多重 器官喪失功能症料（M(DDS)、體外循環㈣血栓生成、抽 血時血液凝固、糖尿病性循環障礙、移植物排斥、移植時 的器官保護以及功能改善等。 本發明化合物之特徵為其對經活化之凝血因子X顯示 絕佳抑制效果、毒性降低，且引起之副作用（出血等）比現 有抗凝血劑更少。 “本化°物⑴或其醫樂上可接受之鹽可調配成-種醫 藥組成物，其包含治療有效量之化合物⑴及其醫藥上可接 315388 63 200413385 受之载劑。醫_ 7 Μ > 糖毁、阿拉伯膠、明膠釋劑、黏結劑(例如 吼略…賦形劑(例如乳糖膠、聚乙婦基 :梨:醇、甘油)、潤滑劑(例如：：：，、 -予矽氧）、崩散劑（例如焉於望 、 ♦乙一 酯鈉）等。 # 1署澱粉）及濕潤劑（如硫酸月桂 本發明化合物（1)或其醫 道外投藥，可料為適當醫筚^接=鹽可經口或腸 =二__劑、粒劑、膠;劑r: “夜劑及乳液劑。腸道 ）〜夜劑、 注射劑或連續輸注製劑，其係：:：:用，生包括栓劑、 或葡萄糖水溶液等製備；或吸入劑。，卜生理食鹽水 …Π 之化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽之劑量係 :::途：、以及病人年齡、體重及情 厫重程度改變。通常劑量係於約01至5 、成 較佳約0.1至30毫克/千克/日之範圍。 且 實施例 將藉實施例及參考例舉例說明本發明，但絕非解 限制本發明。 實施例「Ν·(5-氯吼咬-2_基）·3-({[反冰(2_酉同基卩比洛咬 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_羧醯胺 315388 64 200413385
參考例2所得反-4-(2-酮基吡咯啶-1 -基）環己烷羧酸 (22^克）溶解於亞磺醯氯（150毫升），混合物於室溫攪拌6 小犄。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物懸浮於氣仿（5〇〇毫 =)。於懸浮液内於以冰冷卻下加入小量參考例24所得3_ 胺基—氯吡啶^^基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_羧醯胺〇 克）逐滴加入吡啶（56毫升），反應溶液溫熱至室溫及攪拌 1 5小蚪。反應溶液内於以冰冷卻下倒入飽和碳酸氫鈉水溶 液，混合物以氯仿萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌， 以=酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉NH-矽膠官柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯/甲醇=丨〇/丨，接著為氯 )、、、屯化所付殘餘物於溫熱下懸浮於乙酸乙g旨。藉過渡收 集儿氣及脫水獲得標題化合物（3 2 · 2克）。 APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 標題化合物進一步以習知方式使用甲烷磺酸、笨磺 酸、硫酸及鹽酸處理而獲得對應標題化合物之鹽。 甲烧石黃酸鹽：APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 二甲烧石黃酸鹽：APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 笨石黃酸鹽： APCI-MS M/Z: 482/484[M + H；| + 65 315388 200413385 二苯磺酸鹽： APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 硫酸鹽： APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 鹽酸鹽： APCI-MS M/Z: 482/484[M + H] + 灵苑例2 : N-(5-氣吡啶_2-基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）咲喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺
參考例4所得反4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己烷羧酸 (Π 8宅克）溶解於亞磺醯氣毫升"混合物於室溫攪拌u 小％。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物溶解於氣仿（5毫 升）。於溶液内，於以冰冷卻下加入參考例24所得3_胺基 -N-(5-氣吡啶-2-基）咲喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺（1〇〇毫 克）。吡啶（280微升）添加至其中，反應溶液溫熱至室溫及 攪拌12小時。於反應溶液内倒入飽和碳酸氳鈉水溶液，混 合物以氯仿萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫 酸納脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉則_石夕 膠管柱層析術（洗提劑··乙酸乙酯接著為乙酸乙酯/甲醇= ι〇/υ純化。所得固體懸浮於乙酸乙醋·乙_•。沉殿藉過濾 收集獲得標題化合物（1 2 0毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 498/500[Μ+Η] + 315388 66 200413385 實施例3至78 對應胺基化合物及羧酸化合物係以類似實施例2之方 式處理而獲得對應化合物。 表1 實施例 編號 結構式 物理化學性質 3 o^NH η APCI-MS M/Z: 470/472[M+H]+ 4 W^c, 〇^NH 0 α° APCI-MS M/Z: 484/486[M+H]+ 5 〇^NH 9、 APCI-MS M/Z: 442/444[M+H]+ 6 N 一 〇^/NH APCI-MS M/Z: 468/470[M+H]+ 67 315388 200413385 表2
實施例 編號 結構式 物理化學性質 7 N 〇^NH % APCI-MS M/Z: 484/486[M+H]+ 8 N o^NH ，'.，.On； APCI-MS M/Z: 456/458[M+H]+ 9 W^CI 〇^NH \ APCI-MS M/Z: 456/458[M+H]+ 10 n V APCI-MS M/Z: 456/458[M+H]+ 68 315388 200413385 表3
69 315388 200413385 表4
實施例 編號 結構式 物理化學性質 15 ^ν^Λ) ν λ ΝΗ h APCI-MS Μ/Ζ: 442/444[Μ+Η]+ 16 〔Ρ^Λ Ν Λ ΝΗ h 6 ESI-MS Μ/Ζ: 477/479[Μ+Η]+ 17 fT"V0w^^~cl Ν ^ ΝΗ APCI-MS Μ/Ζ: 456/458[Μ+Η]+ 18 Λ^Η Ν ο^ΝΗ 0 APCI-MS Μ/Ζ: 512/514[Μ+Η]+ 70 315388 200413385 表5 實施例 編號 結構式 物理化學性質 19 o^NH %。 APCI-MS Μ/Ζ: 496/498[Μ+Η]+ 20 χ^Η^α ο^ΝΗ Q〇 /Ν^ APCI-MS Μ/Ζ: 484/486[Μ+Η]+ 21 人ν 〇^ΝΗ ά APCI-MS Μ/Ζ: 456/458[Μ+Η]+ 22 人半。Ν ο^ΝΗ APCI-MS Μ/Ζ: 482/484[Μ+Η]+ 71 315388 200413385 表6
72 315388 200413385 表7 實施例 編號 結構式 物理化學性質 27 o^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 502/504[M+H]+ 28 XX^>CI CI^N^A 〇 〇^/NH Q 0 APCI-MS M/Z: 518/520[M+H]+ 29 〇^NH Q〇 0 APCI-MS M/Z: 516/518[M+H]+ 30 o^/NH 0 σ APCI-MS M/Z: 500/502[Μ+Η]+ 73 315388 200413385 表
74 315388 200413385 表9 實施例 編號 結構式 物理化學性質 35 、。⑻—仏' 〇^NH 0。 Cf APCI-MS M/Z: 512/514[M+H]+ 36 〇^/NH APCI-MS M/Z: 472/474[M+Hj+ 37 o=^m 0 APCI-MS M/Z: 498/500[M+H]+ 38 ο^ΝΗ Q 0 APCI-MS M/Z: 514/516[M+H]+
75 315388 200413385 表10
76 315388 200413385 表11 實施例 編號 結構式 物理化學性質 43 νλ^〇 ν Ν 0^/ΝΗ 0 σ° APCI-MS Μ/Ζ: 507/509[Μ+Η]+ 44 Ν 〇^ΝΗ APCI-MS Μ/Ζ: 467/469[Μ+Η]+ 45 Ν^ςτ^> CWNH Q 0 APCI-MS Μ/Ζ: 493/495[Μ+Η]+ 46 Ν 〇^ΝΗ 0 APCI-MS Μ/Ζ: 509/511[Μ+Η]+
77 315388 200413385 表12
78 315388 200413385 表13 實施例 編號 結構式 物理化學性質 51 \半〇 N 〇^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 502/504[Μ+Η]+ 52 〇^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 518/520[M+H]4 53 〇^/NH Qo 0 APCI-MS M/Z: 556/558[M+H]+ 54 o^NH 0 APCI-MS M/Z: 540/542[Μ+Η]+ 79 315388 200413385 表14
實施例 編號 結構式 物理化學性質 55 〇^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 526/528[M+H]+ 56 〇^NH 0 σ° APCI-MS M/Z: 482/484[M+H]+ 57 0^發 ο^ΝΗ /V APCI-MS M/Z: 470/472[M+H]+ 58 rLX^〇 N o^/NH APCI-MS M/Z: 442/444[M+H]+ 80 315388 200413385 表15 實施例 編號 結構式 物理化學性質 59 U^0 n o^/NH APCI-MS M/Z: 468/470[M+H]+ 60 N 〇^NH % APCI-MS M/Z: 484/486[M+H]+ 61 〇^>cl 〇^NH APCI-MS M/Z: 442/444[M+H]+ 62 UQ^〇 N o^NH APCI-MS M/Z: 442/444[M+H]+ 81 315388 200413385 表16
實施例 編號 結構式 物理化學性質 63 n 〇^NH 0 σ° APCI-MS M/Z: 483/485[Μ+ΗΓ 64 〇^NH 9、 APCI-MS M/Z: 443/445[M+H]+ 65 〔Ν^Λ N 〇^NH APCI-MS M/Z: 469/471[M+H]+ 66 N cwNH 0 、0 APCI-MS M/Z: 485/487[M+H]+ 82 315388 200413385 表17
83 315388 200413385 表18
實施例 編號 結構式 物理化學性質 71 0 ο^ΝΗ APCI-MS M/Z: 513/515[M+H]+ 72 〇 o^/NH % APCI-MS M/Z: 539/541[M+H]+ 73 ^rc^：^>ci 0 o^/NH 0 APCI-MS M/Z: 555/557[M+H 厂 74 令Cl N。，。 0 σ° APCI-MS M/Z: 553/555[M+H]+ 84 315388 200413385 表19 實施例 編號 結構式 物理化學性質 75 Ν。气ΝΗ。 APCI-MS Μ/Ζ: 541/543[Μ+Η]+ 76 N〇^nh 0 APCI-MS Μ/Ζ: 513/515[Μ+Η]+ 77 Ν〇^/νη 〇 APCI-MS Μ/Ζ: 539/541[Μ+Η]+ 78 令α Ν〇^νη 〇 Q 0 APCI-MS Μ/Ζ: 555/557[Μ+Η]+ 85 315388 200413385 實施例79· 2-{[(5·"氯D比σ定-2-基）胺基]獄基}-3-({[反_4·(3 酮基嗎啉-心基）環己基]魏基}胺基）咲喃并[3，2 - b ] D比。定_ 5 羧酸
實施例39所得2-{ [(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基卜3_ ({[反-4-(3-酮基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_ b ] 口比17定-5 -魏酸甲S旨（9 · 4 0克）懸浮於四氫咲喃（1 3 $毫升、，於 以冰冷卻下，於其中加入1 N氫氧化鈉水溶液4毫升）。 混合物溫熱至室溫及攪拌3小時。反應溶液内於以冰冷卻 下倒入2N鹽酸（1 7毫升），反應溶液於減壓下濃縮。殘餘 物懸浮於水，藉過濾收集沉澱。所得固體以水及乙醚洗膝， 獲得標題化合物（7.83克）。 ESI-MS M/Z: 540/542[M + H] + 實施例：80至84 對應起始化合物以類似實施例79之類似方式處理而 獲得下列化合物。 315388 86 200413385 表20
87 315388 200413385 表21 實施例 編號 結構式 物理化學性質 84 Ν。，。 Q 0 ESI-MS Μ/Ζ: 510/512[Μ-Η]- 實施例85 : N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(嗎啉-4-基羰基）-3-({[反 -4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼 啶-2-羧醯胺
實施例79所得2-{[(5-氣吡啶基）胺基]羰基}-3-({[反-4-(3-11¾基嗎琳-4 -基）¾己基j魏基}胺基）咲喃并[3,2_ b]吡啶-5-羧酸（100毫克）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（3毫 升），於其中依序加入嗎啉（32微升）、1-羥基苯并三唑（50 毫克）及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽 (7 1毫克），混合物於室溫攪拌1 5小時。反應溶液以乙酸乙 88 315388 200413385 西匕 — 氧13夫喃稀釋，溶液依次以飽和碳酸氫鈉水 飽和鹽、、土 / ’ 少、尺洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除、、容㈣， 所知殘餘物懸浮於乙酸乙 ^ 搵_ Bs ^ u版，几焱精過濾收集獲 付私碭化合物（109毫克）。 APCI^MS M/Z: 611/613[M + H] 貫施例8 6至9 3 對應起始化合物以實施例 下列化合物。 85 之類似方式處 理而獲得 315388 89 200413385 表22
90 315388 200413385 表23 實施例 編號 結構式 物理化學性質 90 cvO^^1 ° o=^m APCI-MS Μ/Ζ: 579/581[Μ+Η]+ 91 OrO^!^' 〇 cwNH 0 APCI-MS Μ/Ζ: 581/583[Μ+Η]+ 92 ο^ΝΗ 0 σ° APCI-MS Μ/Ζ: 595/597[Μ+Η]+ 93 ο^ΝΗ 2 APCI-MS Μ/Ζ: 581/583[Μ+Η]+
91 315388 200413385 實施例94: [2_{[(5-氯基）胺基]幾基}-3-({[反_4_(3 嗣基嗎啉基）環己基]幾基}胺基）咲喃并[3,2-b]吼咬_5_ 基]胺基甲酸第三丁酯
〇° 貝轭例79所得2-{[(5-氣吡啶_2_基）胺基]羰基卜3-({[反-4-(3-酮基嗎啉基）環己基]羰基丨胺基）呋喃并 b]吡啶-5-羧酸（6·80克）懸浮於第三丁醇（3〇〇毫升）。於懸浮 液内於室溫加入三乙基胺（3 ·48毫升）及二苯基磷醯疊氮 (5·39毫升），混合物於l〇〇°C攪拌15小時。反應溶液於減 壓下浪縮。殘餘物以氯仿稀釋，以水及及飽和鹽水洗滌。 有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘 物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：氣仿/甲醇=1〇〇/1接著2〇/1) 純化，獲得標題化合物（5·64克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 6 1 3/6 1 5 [Μ + Η] + 實施例9 5至9 9 對應起始化合物以實施例94之類似方式處理而獲得 下列化合物。 92 315388 200413385 表24
93 315388 200413385 表25 實施例 編號 結構式 物理化學性質 99 o=^m Q 0 APCI-MS M/Z: 583/585[M+H]+
實施例100: 5-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(3-1同基_ 嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
貫施例9 4所得2 - {[(5 -氣卩比σ定-2 -基）胺基]獄基卜3 -({[反-4-(3-酮基嗎琳-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_ b]吡啶-5-基]胺基甲酸第三丁酯（5.55克）懸浮於甲醇（2〇毫 升），於以冰冷卻下，於其中加入4N鹽酸-二氧己環溶液（5〇 毫升）。混合物於室溫攪拌8小時。反應溶液於減壓下濃 縮，所得殘餘物懸浮於乙醚。沉澱藉過濾收集，獲得標題 化合物（4.67克）。 APCI-MS M/Z: 513/5 15[M + H] + 94 315388 200413385 實施例101 : 5-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-3_{[(反_4_吼咯啶 卜基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶叛酸胺
實施例96所得（2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3_ {[(反-4-吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吡啶 -5-基）胺基甲酸第三丁酯（280毫克）懸浮於二氧己環〇毫疋 升）。於懸浮液内加入4N鹽酸-二氧己環溶液（3毫升）。 應溶液溫熱至室溫，於其中加入甲醇（2毫升），接著攪掉^ 小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物懸浮於乙醚。 沉澱藉過濾收集獲得標題化合物(266毫克），呈鹽酸鹽 得鹽酸鹽懸浮於氯仿，於其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。 沉澱固體藉過濾收集獲得標題化合物（88毫克）。· APCI-MS M/Z: 483/485[M + H] + 實施例102至1〇5 對應起始化合物 而獲得下列化合物。 以實施例1 00或1 0 1之類似方式處理 315388 95 200413385 表26
96 315388 200413385 實施例106 : N- (5-氣吡啶-2-基）_5-[(甲基磺醯基）胺基]-3 ({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_ b]吡啶-2-羧醯胺
實施例101所得5-胺基-N-(5-氯吡啶_2_基）_3-{[(反_4_ 吡咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，2-b]吼啶_2_羧醯 胺（Π 0毫克）溶解於吡啶（3毫升），於以冰冷卻下，於其中 加入甲烷磺醯氯（46微升）。混合物於室溫攪拌3小時。於 反應溶液内加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以氯仿贫 取。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：氣仿接著氣仿/曱醇= 20/1)純化。所得固體懸浮於乙醚，藉過濾收集獲得標題化 合物（76毫克）。 APCI-MS M/Z: 591/593 [M + H] + 實施例107至114 對應起始化合物以實施例1 06之類似方式處理而辞得 下列化合物。 315388 97 200413385 表27
實施例 編號 結構式 物理化學性質 107 anW^c， H 〇^NH Q, 0 APCI-MS M/Z: 555/557[M+H]+ 108 /NW^CI ° H 〇^NH 0 σ APCI-MS M/Z: 575/577[M+H]+ 109 H o^NH σ° APCI-MS M/Z: 539/541[M+H]+ 110 H o^NH % APCI-MS M/Z: 525/527[M+H]+ 98 315388 200413385 表28 實施例 編號 結構式 物理化學性質 111 0 H o^NH APCI-MS Μ/Ζ: 561/563【Μ+Η]+ 112 ο^ΝΗ 0 σ° ESI-MS Μ/Ζ: 573/575[Μ-Η]· 113 Ν。，。 Q 0 APCI-MS Μ/Ζ: 561/563[Μ+Η]+ 114 〇^ΝΗ Q 0 APCI-MS Μ/Ζ: 525/527[Μ+Η]+ 99 315388 200413385 實施例115:N-(5-氯吡啶_2_基）_5_(羥基甲基[反_心（3_ 酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_ 羧醯胺
〇°
實施例39所得2-{[(5_氣吡啶_2_基）胺基]羰基}_3_ ({[反-4-(3-酮基嗎啉_4_基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_ b]吡啶-5-羧酸曱酯（300毫克）懸浮於四氳呋喃（15毫升）， 於以冰冷卻下，於其中加入硼氫化鋰（24毫克），混合物於 室溫攪拌20小時。反應溶液内於以冰冷卻下倒入1〇%鹽 酸，混合物於室溫攪拌15分鐘。反應溶液以飽和碳酸氯 1内 水溶液鹼化，然後以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水洗 務’以硫酸#9脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物 藉NH-石夕膠管柱層析術（洗提劑：：酸乙酿接著為乙酸乙醋 /曱醇’D純化。所得固體懸浮於乙*正己垸，藉過渡收 集獲得標題化合物（8〇毫克）。 APCI-MS M/Z： 528/530[M + H] + 實施例1 1 6至11 7 對應起始化合物以實施例115之類似方式處理而獲得 315388 100 200413385 表29
實施例118 :(反-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}呋喃 并[3，2-b]吼啶-3-基）胺基]羰基}環己基）甲基胺基甲酸第三 丁酯
參考例12所得反-4-[(第三丁氧羰基）（曱基）胺基]環己 101 315388 200413385 :)：元叛酸（1·30幻溶解於氯仿（3〇毫升），於其中加入吼啶 (2.80毛升）灰以冰冷卻下逐滴加入亞磺醯氯（〇 38毫升） 後’混合物於室溫授拌5小時。所得反應溶液内於以冰冷 卻下’循序加入參考例Μ所得之％胺基_N_(5_氣吼咬： 基）咲喃并[3,2-叩比咬1緩醯胺（1·〇〇克）及吡咬（7·2〇毫 升）。反應溶液溫熱至室溫及攪拌3小時。於反應溶液内倒 入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以氯仿萃取。有機層循序 以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除 溶劑，殘餘物矽藉膠管柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯）純化， 獲得標題化合物（1·71克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 528/530[Μ+Η] + 貝施例119 · Ν-(5-氯D比咬I基）-3-( {[反-心（甲基胺基）環己 基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吡啶羧醯胺三鹽酸鹽
/NH 實施例118所得（反-M[(2-{[(5_氣吡咬_2•基）胺基]幾 基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基）胺基]羰基}環己基）甲基胺基 甲酸第三丁酯（1.55克）溶解於二氧己環〇〇毫升），於其中 加入4N鹽酸-二氧己環溶液（20毫升），混合物於室溫攪拌 12小時。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物懸浮於乙醚。藉 過濾收集沉殿及脫水，獲得標題化合物（〗4 9克）。 315388 102 200413385 APCI-MS M/Z: 428/430[M + H] + 實施例i2〇:丨3-[(反-4-{[(2_{[(5、氯卩比咬_2_基）胺基]幾基} 咲。南并[3,2-b]吼咬-3-基）胺基]幾基}環己基）（甲基）胺基]丙 基}胺基甲酸第三丁酯
實施例119所得N-(5-氯吡啶基）_3_({[反_4_(甲基胺 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_羧醯胺三鹽酸 鹽（300毫克）懸浮於氣仿（7毫升）。懸浮液内於以冰冷卻下 加入3-第三丁氧羰基胺基丙醛（2〇8亳克）[根據參考文獻 (合成，1994, 37)所述方法，以二步驟而由3_胺基丙醛二乙 基縮醛製備]及三乙基胺（3 34微升），混合物攪拌數分鐘。 加入三乙醯氧硼氫化鈉（丨9 〇毫克）後，反應溶液溫熱至室溫 及攪拌2小時。反應溶液内於以冰冷卻下倒入飽和碳酸氫 鈉水溶液，混合物以氣仿萃取。有機層依序以水及飽和鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘 餘物藉NH-矽膠管柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯接著為乙酸 乙酯/曱醇=20/1)純化，獲得標題化合物（291毫克）。 APCI-MS M/Z: 585/587[M + H] + 貝％例121 ·〕-[({反-4-[(3-胺基丙基）（甲基）胺基]環己基〉 羰基）胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）呋喃并[3,2_b]吼啶羧醯 315388 103 200413385 胺
實施例⑽斤得㈣反_4_{[(2_⑽·氯吼咬 幾基}咲喃并[3,2仰比咬_3_基）胺基]幾基}環己基）（甲)基 基]丙基}胺基曱酸第三丁醋（265毫克）溶解於二氧己環（3 毫升）’於其中加入4N鹽酸-二氧己環溶液（6毫升），=人 物於室溫㈣則、時。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘二 浮於乙醚。藉過濾收集沉澱。所得固體懸浮於氯仿，於其 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。有機層以飽和 鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑，獲得 標題化合物（206毫克）。
APCI-MS M/Z: 485/487[M + H] + 實施例122 : 3-[({反-4-[[3-(乙醯胺基）丙基](甲基）胺基]環 己基}羰基）胺基]-Ν-(5-氣吡啶-2-基）呋喃并[3,2-b]吼啶_2_ 羧醯胺
CI 0^ NH
/
315388 104 200413385 實施例1 2 1所得3 _ r r μ [({反-4-[(3-胺基丙基）（甲基）胺基] 衣己基}|^基）胺基ifnt+一 〇 ·«· (_乳比疋_2-基）呋喃并[3,2_b]吡啶_ 2-羧醯胺（113毫克）及二7直…“c 一乙基fe(65微升）溶解於氯仿（5毫 升），於其中於以冰冷初下‘ λ r & 氣（25微升）。混合物溫 熱至室溫及攪拌1」、η士 ^广产 ^ 一、 J守。於反應溶液鈉倒入飽和碳酸氫鈉 水溶液，混合物以氯仿萃取。有 卞取有钺層循序以水及飽和鹽水 洗務’以硫酸鈉脫水及於、、成厭 叹於減M下瘵發去除溶劑。所得殘餘 ㈣管柱層析術（洗提劑：乙酸乙酿接著為乙酸乙 酉曰:曱醇=10/1)純化。所得固體懸浮於正己烷-二異丙醚，藉 過濾收集彳隻得標題化合物（9 〇毫克）。 APCI-MS M/Z: 527/529[M + H] + 實施例 123 : 4-(3-酮基-嗎啉_4_基）環己基憤基}胺基）咲喃并m叩比 咬-2-魏醯胺
〇
實施例103所得6-胺基-N-(5-氯吡啶其、 丞）-3_({[反- 4-(3-酮基·嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并2匕口
J uL 啶-2-羧醯胺（56毫克）以實施例 標題化合物（39毫克）。 1 2 2之類似方 式處理而獲得 APCI-MS M/Z: 555/557[M + H] + 315388 105 200413385 實施例124 : 4-(反-4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}呋 喃并[3,2-b]吼啶基）胺基]羰基}環己基）-3-酮基哌哄-1-羧酸第三丁酯
參考例7丨所得之反_4-[4-(第三丁氧幾基）_2_酮基哌哄 -1-基]環己烷羧酸（370毫克），及參考例24所得之3_胺基 -N-(5-氯吡啶-2-基）呋喃并[3,2-b]吡啶_2_羧醯胺（327毫克） 係以實施例Π8之類似方式處理而獲得標題化合物1古 克）。 ^ APCI-MS M/Z: 597/599[M + H] +
實施例 125: N-(5m2_基）_3_({[反|(2-綱基 基）環己基]叛基）胺基）呋喃并[3,2_b]吡咬_2_羧醯胺
實施例124所得4_(反_4-{[(2-u(5-氯吡啶_2_基）胺基] 315388 106 200413385 幾基}呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基）胺基]羰基}環己基）_3_g同基 哌啡-1 -羧酸第三丁酯（22〇毫克）以實施例1 2 1之類似方式 處理而獲得標題化合物（165毫克）。 APCI-MS M/Z: 497/499[M + H] + 實施例126 ·· N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(4-曱基·2_酮基 哌畊-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-幾酸 胺
貝加例1 2 5所得N - (5 -氣口比口定-2 -基）-3 - ({[反-4 - ( 2 -酉同義 哌哄-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]D比啶-2_羧醯 胺（60毫克）及3 5%曱醛水溶液（19微升）以實施例12〇之类員 似方式處理而獲得標題化合物毫克）。 APCI-MS M/Z: 5 11/5 1 3 [M + H] + 貫施例127: 3-({[反-4-(4-乙醯基-2-酮基哌畊-1-基）環己基] 羰基}胺基）-N-(5-氯吡啶_2-基）呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯 315388 107 200413385
〇^ch3 實施例125所得N-(5-氯吡啶-2-基>3_({[反_4_(2-酮基 哌畊-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼唆_2_叛醯 胺（50毫克）及乙醯氯（9微升）係以實施例122之類似方式處 理而獲得標題化合物（4 1毫克）。 APCI-MS M/Z: 539/541 [Μ+Η] + 實施例128至138 對應胺基化合物及羧酸化合物以實施例2之類似方式 處理而獲得下列化合物。 108 3]5388 200413385 表30
109 315388 200413385 表31
實施例 編號 結構式 物理化學性質 132 〇^/ΝΗ 6 APCI-MS M/Z: 562/564[M+H]+ 0 133 〇^ΝΗ Q〇 0 APCI-MS M/Z: 497/499[M+H]+ 134 W^CI 〇=^NH 〇 APCI-MS M/Z: 481/483[Μ+ΗΓ σ 135 〇^NH 〇 APCI-MS M/Z: 441/443[Μ+ΗΓ /N〜CH3 h3c 110 315388 200413385 表32 實施例 編號 結構式 物理化學性質 136 o^/NH $ APCI-MS Μ/Ζ: 467/469[Μ+Η]+ 137 ο^/ΝΗ 0 APCI-MS Μ/Ζ: 483/485[Μ+Η]+ 138 〇 ο^/ΝΗ \ 0 APCI-MS Μ/Ζ: 530/532[Μ+Η]+ 實施例139: 2-{ [(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-{ [5-(3-酮基 嗎啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3，2-b]吼啶-5-羧酸 111 315388 200413385
實施例1S8所得2-{[(5-氣吡啶基）胺基]羰基卜弘 {[5-(3-酮基嗎啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3,2讣]吼啶·、 羧酸曱酯（115毫克）以實施例79之類似方式處理而獲得標 題化合物（94毫克）。 X w APCI-MS Μ/Ζ: 5 1 4/5 1 6[Μ + Η] + 貫施例140: Ν2-(5-氯吡啶-2-基）-Ν5-(甲氧基乙基）_Ν、甲基 -3-{[5-(3-酮基嗎啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3,2吨]吡啶_ 2，5 -二羧醯胺
貫施例139所得2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基卜3- {[5-(3-酮基嗎啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3,2-b](3比啶_ 羧酸（82宅克）及N-(2-曱氧基乙基）甲基胺（28毫克）以實施 例85之類似方式處理而獲得標題化合物（7〇毫克）。 APCI-MS M/Z: 587/589[M + H] + 貫施例141 · N-(5-甲基吡啶_2-基）-3-({[反-4-(3 112 315388 200413385 -b]Dit 17定-2-竣驢胺 冰基）環己基]駿基}胺基）咲喃并[3，2
2-胺基-5-甲基吡啶（81毫克）溶解於氯仿（5毫升）。於 以冰冷卻下加入〇·98 Μ三甲基鋁_己烷溶液（763微升）後， 反應溶液於以冰冷卻下攪拌1〇分鐘，然後於室溫攪拌〇·5 小時。所得反應溶液内加入參考例79所得之3_({[反_4_(3_ 酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶-2_ 羧酸甲酯（150毫克），混合物於室溫攪拌2小時，於5〇c>c 加熱5小時。反應溶液内於以冰冷卻下加入1〇%鹽酸（3毫 升），混，物於室溫攪拌〇·5小時。然後反應溶液^加入二 和碳酸氫鈉水溶液中和，以氣仿萃取。有機層以飽和鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉 ΝΗ-矽膠管柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯接著為乙酸乙妒/ 曱醇=1 0 : 1)純化。所得固體懸浮於乙醚，藉過液收梦、，择 得標題化合物（11 0毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 478[Μ+Η] + 實施例142至145 對應酯及胺基化合物以實施例 獲得下列化合物。 141之類 似方式處理 而 315388 113 200413385 表33
實施例 編號 結構式 物理化學性質 142 Η /^Χ ΡΗ3 0 APCI-MS M/Z: 493[M+H]+ 143 o^NH APCI-MS M/Z: 477[M+H]+ 144 〔N^H N 〇eNH 勺。 APCI-MS M/Z: 482[M+H]+ 145 〇 N o、NH H %° APCI-MS M/Z: 502[M+H]+ 114 315388 200413385 實施例146至149 對應羧酸及胺基化合物以實施例1或實施例2之類似 方式處理而獲得下列化合物。 表34 實施例 編號 結構式 物理化學性質 146 O r^YCI (YtV、 ^ 、NH O^V^i CH3 U、rN、cH3 O APCI-MS M/Z: 470/472[M+H]+ 147 0 ^γα Cr0\V、J 、NH 〇AoYc 〇 APCI-MS M/Z: · 496/498[M+H]+ 148 O r^YCI 0 n H3C 丫人N 、NH ° °"V^1 9h3 ^"ΊΓΝ^η3 〇 APCI-MS M/Z: 528/530[M+H]+ 149 〇 rrcl 0 XrVW H3C 丫、 、NH 0 〇ΛοΥο 〇 APCI-MS M/Z: 554/556[Μ+ΗΓ 115 315388 200413385 實施例150, 15 1 對應酯係以實施例79之類似方式處理而獲得下列化 合物。 表35 實施例 編號 結構式 物理化學性質 150 〇 r^YCI 丫 N NH 0 〇人η外 ^YKch3 〇 ESI-MS M/Z: 511/513[Μ+Η]+ 151 O r^YC， 丫 N NH 0 〇ΛΟγΟ 〇 ESI-MS M/Z: 537/539[M+H 广
實施例152, 153 對應羧酸及胺基化合物以實施例8 5之類似方式處理 而獲得下列化合物。 116 315388 200413385 表36 實施例 編號 結構式 物理化學性質 152 〇 、。〜、 0 0¾ , _ APCI，MS Μ/Ζ: 585/587[Μ+Η]+ 153 〇 f^Y0^ 0 〇Λογο 0 APCI-MS Μ/Ζ: 611/613[Μ+ΗΓ 貫施例154 · N-(5-氣吡啶-2-基）-心甲氧基-3-{[(反-4-吼咯 唆-1-基環己基）羰基]胺基}卩夫喃并[3,2_c]吡啶羧醯胺
參考例88所得3-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-4-甲氧基呋 喃并[3,2-cl哦啶-2-羧醯胺（82毫克）及參考例10所得反-4-口比哈啶-1 -基環己烷羧酸鹽酸鹽（丨06毫克）以實施例2之類 似方式處理而獲得標題化合物（39毫克）。 APCI-MS M/Z: 498/500[M + H] + 實施例1 5 5，1 5 6 117 315388 200413385 實施例81所得2-{[(5-氯吡啶_2_基）胺基]羰基卜3_ {[(反-4-吼咯啶基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吼啶 -5-羧酸及對應胺基化合物以實施例85之類似方式處理而 獲得下列化合物。
表37
參考例所得對應胺基化合物及羧酸以實施例2之類似 方式處理而獲得下列化合物。 1】8 315388 200413385 表38
119 315388 200413385 表39
實施例 編號 結構式 物理化學性質 161 叫/ίΗ N CH3 〇^NH 0 APCI-MS M/Z: 527/529[M+H]+ 162 〇^NH APCI-MS M/Z: 583/585[M+H]+ 163 rN^!^01 0〇 o^NH %° APCI-MS M/Z: 567/569[M+H]+ 164 <U o』H 0 ,n〜ch3 h3c 3 APCI-MS M/Z: 527/529[M+H]+ 120 315388 200413385 表40 實施例 編號 結構式 物理化學性質 165 Ν APCI-MS M/Z: 553/555[M+Hj+ 166 〇0 o^NH 0 APCI-MS M/Z: 569/571[M+H]+ 167 ^ o^NH 、〇 APCI-MS M/Z: 567/569[M+H]+ 168 ΓΝΧΛηN’ o^NH %° APCI-MS M/Z: 551/553[M+H]+
121 315388 200413385 表41
實施例 編號 結構式 物理化學性質 169 Ο 0 〜CHq H3C 3 APCI-MS M/Z: 511/513[M+H]+ 170 ^ o^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 537/539[M+H]+ 171 ΓνΛ^Η n 0 APCI-MS M/Z: 553/555[M+H]+ 172 〇^NH Qo a APCI-MS M/Z: 572/574[M+H]+ 122 315388 200413385 表42 實施例 編號 結構式 物理化學性質 173 Η30^^〇ΰ：Η^α 〇^ΝΗ Q APCI-MS M/Z: 566/568[M+H]+ 174 o^NH N-CH. h3c 3 APCI-MS M/Z: 516/518[M+H]+ 175 〇^/NH Q 0 APCI-MS M/Z: 542/544[M+H]+ 176 rr^v°\ N 〇^NH Q 0 APCI-MS M/Z: 558/560[Μ+Η]+ 123 315388 200413385 表43
124 315388 200413385 表44 實施例 編號 結構式 物理化學性質 181 O r^YC' NH % APCI-MS M/Z: 498/500[M+H]+ 182 0 ΓΊΓα 丫 NH H3C^° °K % APCI-MS M/Z: 528/530[Μ+ΗΓ 183 o ^Yc, ] NH H3CT〇 〇K. Q, σ APCI-MS M/Z: 512/514[M+H]+ 184 0 r^YCI ' Γτ°ΛΛν" 丫 'Η H3C、〇，\/0 〇=( % APCI-MS M/Z: 572/574[M+H]+
125 315388 200413385 表45 實施例 編號 結構式 物理化學性質 185 0 ^γα Τ ΝΗ H3C、〇八0=^ Q 0 APCI-MS M/Z: 542/544[M+H]+
實施例186至192 對應酯及胺基化合物以實施例1 4 1之類似方式處理而 獲得下列化合物。 126 315388 200413385 表46
127 315388 200413385 表47
實施例193至202 參考例24、87、90及9丨所得對應胺基化合物及對應 羧酸以實施例2之類似方式處理而獲得下列化合物。 128 315388 200413385 表48 實施例 編號 結構式 物理化學性質 193 ch3 Ψ 〇 人 Τ^Ί 〇 αώ APCI-MS Μ/Ζ: 512/514[Μ+Η]+ 194 ζχΗ ν, CH ΝΗ APCI-MS Μ/Ζ: 496/498[Μ+Η]+ 195 ch3 νη ，α0 APCI-MS Μ/Ζ: 482/484[Μ+Η]+ 19 6 ί 0¾ 0^ APCI-MS Μ/Ζ: 523/525[Μ+Η]+ 129 315388 200413385 表49
實施例 編號 結構式 物理化學性質 19 7 。 APCI-MS M/Z: 507/509[M+H]+ 19 8 N〇^^C， I ,νη ν ° α0 APCI-MS M/Z: 493/495[M+H]+ 199 〇广fcl v Cl 0=(NH Qd APCI-MS M/Z: 532/534[M+H】+ 200 a ,〇 ύ APCI-MS M/Z: 516/518[M+H]+ 130 315388 200413385 表50 實施例 編號 結構式 物理化學性質 201 分Cl Br NH 〇 αά APCI-MS M/Z: 576/578[M+H]+ 202 NH 〇人广1 CH3 Ν ν ^ ◦ Η 3 0 ch3 APCI-MS M/Z: 527/529[M+H]+ 實施例203, 204 參考例79所得酯及胺基化合物以實施例1 4 1之類似方 式處理而獲得下列化合物。 131 315388 200413385 表51 實施例 編號 結構式 物理化學性質 0、νη η %。 203 apci-ms μ/ζ： 536/538[Μ+Η]+ 204 ζχ^~ζΟ'α Ν〇)η〇 % ESI-MS Μ/Ζ: 540/542[Μ-Η]- 貫施例205 : N-(3-胺基氯苯基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉 -4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吼啶羧醯胺
〇° 實施例204所得N-(4-氣-3-硝基苯基）-3-( {[反-4-(3-酮 基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3 啶羧 醯胺（50毫克）懸浮於乙醇（3毫升）於其中加入氣化錫（π)二 水合物（1 〇4毫克）。混合物於室溫攪拌1 5小時，接著於50 °C攪拌5小時，然後於70°C攪拌7小時。冷卻後，飽和碳 酸氫納水溶液及氯仿倒入反應溶液。然後混合物於室溫激 132 315388 200413385 烈攪拌。有機層經分離，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去 除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：氯仿接著為氯 仿/曱醇=10:1)純化。所得固體懸浮於乙醚。藉過濾收集沉 澱獲得標題化合物（32毫克）。 APCI-MS M/Z: 512/514[M + H] + 實施例206至208 參考例1 25所得胺化合物及對應羧酸以實施例2之類 似方式處理而獲得下列化合物。 表52 實施例 編號 結構式 物理化學性質 206 N h3c—〇 丄〇 八 αύ APCI-MS M/Z: 584/586[M+H]+ 207 η3一。:νΝΗ 〇 APCI-MS M/Z: 568/570[M+H]+ 208 H3c^〇I〇r UnO APCI-MS M/Z: 554/556[M+H]+ 133 315388 200413385 實施例209至211 實施例206至208所得化合物以實施例79之類似方式 處理而獲得下列化合物。 表53 實施例 編號 結構式 物理化學性質 209 N—^—V-CI N HO丄O αά ESI-MS Μ/Ζ: 540/542[Μ-Η]· 210 H〇工Ο X1 〇Ό 〇 ESI-MS Μ/Ζ: 524/526[Μ-Η]- 211 X ΝΗ ηο ν''η ESI-MS Μ/Ζ: 510/512[Μ-Η]-
實施例2 1 2至2 1 4 實施例209至2 11所得化合物以實施例85之類似方式 處理而獲得下列化合物。 134 315388 200413385 表54 實施例 編號 結構式 物理化學性質 212 N^>CI H3C、丄〇 έΗ3。 APCI-MS M/Z: 569/571[M+H]+ 213 H3C、N工〇 ^ 0 Cl Λ APCI-MS M/Z: 553/555[M+H]+ 214 N—~V~CI nO^〇 Η3〇νΝ^Ο -0 a0 APCI-MS M/Z: 539/541[M+H]+ 實施例2 1 5至3 5 5 以前文各實施例所述之類似方式，可獲得下列化合 物。 135 315388 200413385 表55
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 215 N in3 〇^nh 9。 219 CH3 〇^nh 9。 σ 216 Κ-ηΓΛ-ci H3C N 〇 9。 0 220 fT^r°\ /N*^~)^"c, nQ^o N H2N o^NH 217 ηΛ^〇 N CH3 o^NH %。 221 H3〇1h^ 9。 0 H /=\ Η Γ=\ 〇 iT^V0\_yN"~l少 Cl H3C V/H N h3c、N人人工^Λ) 218 CH3 〇々NH π 222 CH3 〇^NH π Vf V 136 315388 200413385 表56 實施例 編號 結構式
137 315388 200413385 表57
138 315388 200413385 表58 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 235 0 o^NH 0 HaQ n、Ch3 0 ch3 239 h3〇、。〜S^iQC^ 分Cl 0 o^NH Q 3-3 少N 0 CH3 236 ηο/ν^Η N 0 o=^NH 〇 v_/° 240 -。〜 0 o^NH V〇 237 H0Y^H N 0 o=/NH w° 0 241 叫。〜 0 o^NH w° 0 238 叫。〜 0 o^NH 〇 V^y° 242 OrO^!^' 〇 o^NH 〇 、/0 139 315388 200413385 表59
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 243 0 ο^ΝΗ 0 >〇η3 0 bH3 247 N o^NH Q。 、0 244 〇 〇^NH V〇 248 245 W〇 0 249 N ^ 〇^NH %。 246 a^^C， 0 250 h。 0 140 315388 200413385 表60 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 251 卿n %。 255 0 252 n^V°\ 雜。 义。 256 Η^Ο rz==r\ rT^r°\ /N~^ }~C] N 253 卿n 义。 257 ΗϊΝ b。 人〇 254 Vn 〇^nh %。 258 n^nh2〇气 0 141 315388 200413385 表61
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 259 o^NH 0 263 〇气NH %。 260 Ο， 264 Ο ο^ΝΗ %。 261 αΗ0 o^NH 4。 265 〇 〇^ΝΗ 0。 0 262 o气NH ^1° 266 fT^V°\ /N_HC~^cl ΗΟγ4^Η Ν 〇 ο^ΝΗ A。 、0 142 315388 200413385 表62 實施例 編號 實施例 編號 結構式 結構式
143 315388 200413385 表63
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 272 ν CH3 o^NH 276 CH3 o^nh Q 273 N 叫3 〇』H 277 nW^C， nh2 yH αύ 274 HN N^( 〇 CH3 Q 278 νΤΛ N NH2 NH 。人a。 275 乩 3 〇WNH Q 0 279 f!^V〇 N h3c-n nh h3c 〇 0^5 144 315388 200413385 表64 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 280 h3c-n NH η" ° α0 284 普F o^NH Q。 0 281 άΗ3 〇^ΝΗ 9t〇 <j 285 W^CH3 o^NH Q o . 282 H3C、NXj〇^r^CI CH3 Q 0 286 W^"CH3 o^NH Q 0 283 〜H“N>CI o^NH 0。 0 287 o^NH Q 0 145 315388 200413385 表65 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 288
o^NH -CH,
Ν' 292
CH, 〇 Η3α
〇wn^^-ch3 289
cr、hT 1 〇 ^ NH
293 hue、
cr 、n， 1 〇 八 NH
〇 o h3c、 〇
0^/
〇χ /Ν-Λ /^~CH3 N_ O NH CH, 290
〇wn-^-ch3 294
O气NH
〇 291 F，、N，、\ 〇 ^ NH 0=/
295
Cl 146 315388 200413385 表66
147 315388 200413385 表67
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 304 〔Λλ N 0=/NH ch3 308 n^Q>-ci ρΛ^Η n 0气NH >NCh3 CH3 305 h3/n^H N o^NH 0、CH3 309 N 0气NH 0 H39 V ^n^ch3 0 ch3 . 306 χ^^>α h3c 0H〇 0 M V ^N^H3 0 ch3 310 f^n^H N 。气NH 0 bH3 307 η3〇Ί 〇 0==^ 0 ch3 311 Η3α〇ΛΝΧ/Λ N o^NH Oc, 少Ν’ ch3 148 315388 200413385 表68 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 312 N 0、NH 0 V_/° 316 o^NH 0 Η3ς l{广，、ch3 少N 0 ch3 313 ^^°v/N-^r_V-CI N o^NH 0 Hsq V /^ν^η3 ° ch3 317 V^o N 〇 NH ^Vn、ch3 0 314 H3C、cA^i N 0=<NH 4 一。H ° bH3 318 N 〇 NH H3C 认八 γ^ι ch3 \^Ν^Νν^*\Ν/〇Η3 0 ch3 315 N」 o^NH 6 \ ch3 ch3 319 o^NH 9- CH3 149 315388 200413385 表69
實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 320 ο^ΝΗ Ο \ ch3 0 bH3 324 〇1NH 0 h3c V /^/n^ch3 ^•N 0 bH3 321 iT^V〇\ /^'h^~^ch3 ν'/ΛΛ N o』H Q \ CH. >t3 325 fT^V〇v_J^^C^CH3 H3c、cA^l N 0气NH 0咕 V ^ν^η3 0 ch3 322 h3c.W^-CH3 o^NH ch3 326 叫。费!分％ o^NH 0 上N 0 ch3 323 N-^V-CH3 Fi?H M 0气NH 0叫 /_yN^CH3 少N 0 ch3 327 NH 0人广| ?h3 ^Yn、ch3 〇 150 315388 200413385 表7 0 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 328 0^々CH3 NH 0人广| 9¾ ^V、Ch3 0 332 ir^r〇v^~^~^"CH3 nV^o ' h3c° JH O^V^I CH3 k^N^NXH3 0 ch3 329 N NH 0 人.广CH3 n，C H3 o ch3 333 P^!^~CH3 〇 NH 〇An ^ 、Α^ν、^νχη3 0 ch3 330 分CH3 NH 0人广Ί 9H3 n，C H3 o ch3 334 ％ ^Y-ch3 0 331 fi^V°\ ^~ch3 rS^X^o N^7 〇 NH H3C' cAn ch3 〇 335 〔ν^Λ N ^ NH h 〇VHs CH3 151 315388 200413385 表71
152 315388 200413385 表72 實施例 編號 結構式 實施例 編號 結構式 344 Ν ^ ΝΗ Λ ch3 ch3 348 (Γ^ν〇^_νΝ_^~^~〇Η3 ΝΗ 〇人Πι外 ^V、ch3 〇 345 ίί^τ°\ /N"^^~CI ^ ΝΗ ^ Η. V ^N'CH3 少Ν ° CH3 349 分CH3 ΝΗ 〇人广J外 〇 346 Ν 〇 ΝΗ ^ν'〇η3 〇 350 (^ο \\^T}-ch3 V-^o Ν ο ΝΗ %〇人ΓΊι外 0 347 ίΓ^ν°\ Ν ο ΝΗ Η，c/fl 9Η3 ο ch3 351 ί ΝΗ ㈠3。〇人η ^ ^V、CH3 ο 153 315388 200413385 表73
(1) 亞磺醯氯（254毫升）以約1小時時間於冷卻至_3〇七 下逐滴添加至甲醇（1 500毫升）。添加後，反應混合物於室 溫攪拌0·5小時，於其中加入反環己烷]，‘二羧酸（5〇〇〇 克）’混合物於室溫攪拌1 7小時。反應溶液於減壓下濃縮。 殘餘物以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗 條。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得 殘餘物由正己烧結晶。產物藉過濾收集及脫水，獲得反環 己烷-1，4-二羧酸二曱酯（545 〇克）。 APCI_MS Μ/Ζ: 201[Μ + Η] + (2) 如上（1)所得反環己烷-込心二羧酸二甲酯（ι5〇·〇克） 154 315388 200413385 溶解於θ氫呋喃（1 500毫升），於該溶液内於以冰冷卻下， 逐滴加入28%甲氧化鈉/甲醇混合液（149克）及水（a] 克）。反應溶液溫熱至室溫，攪拌35小時，於其中倒入正 己圪（1 500笔升）’混合物經過濾收集沉澱。所得固體於以 冰冷卻>下，添加至濃鹽酸（50毫升）、水（45〇毫升）及氯仿 (1000毫升）之混合物，〉昆合物於室溫授掉20分鐘。氯仿層 經分離’水層以氯仿萃取。有機層經組合，以硫酸鈉脫： 及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物由正己烷結晶，藉 過濾、收集及脫水，獲得反_4_(甲氧幾基）環己㈣酸（106 0曰 克）。 ESI-MS M/Z: 185[Μ + Η] + (3)如上（2)所得反-4-(甲氧羰基）環己烷羧酸（丨〇〇 〇克） 溶解於第三丁醇（1000毫升），於其中加入二苯基磷醯疊氮 (155克）及二乙基胺（78·6毫升）。混合物於約⑼它加熱工 小時’進-步回流加熱17小時。讓其冷卻後，於反應溶液 内加入冰水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 發去除溶劑。所得殘餘物溶解於甲醇（25〇毫升），於其中加 水（750毫升），混合物於以冰冷卻下攪拌。ο」小時後，藉 過濾收集沉澱，以水/甲醇（3:1，ϊ〇〇〇毫升）及正_己烷循序 洗條’及脫水獲得標題化合物（1 1 7 . 〇克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 275[Μ + Η] + 參考例2 :反-4_(2-酮基吡咯啶基）環己烷羧酸 315388 155 200413385
⑴參考例1所得反-4-(第三丁氧幾基）胺基]環己烧羧 酸甲醋（234.0克）溶解於二氧己環（5〇〇毫升），於其中加入* N鹽酸/二氧己環（500毫升），混合物於室溫攪拌19小時。 。 反應溶液於減壓下濃縮’所得殘餘物懸浮於乙醚。藉過濾 • 收集沉澱獲得反胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（1 2 1.9 . 克）。 . - APCI-MS M/Z: 158[M + H] + (2) 如上（1)所得反_4_胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 (45.31克）懸浮於二氯甲烷（1000毫升），於其中於以冰冷卻 下加入4-氯丁醯氣（31.5毫升），接著逐滴加入三乙基胺 ， （81.5宅升）於二氣甲烷（80毫升）之溶液。反應溶液溫熱至 “ 至溫，攪拌3小時，於減壓下濃縮。所得殘餘物内倒入乙 • 酸乙酯及5%鹽酸，有機層經分離，以飽和碳酸氫鈉水溶 • 液及飽和鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及以活性碳處 理，濾液於於減壓濃縮。所得殘餘物懸浮於二異丙基醚。 藉過濾收集沉澱及脫水獲得反—4-[(4-氯丁醯基）胺基]環己 烷羧酸甲酯（38.81見）。 APCI-MS M/Z: 262/264[M + H] + (3) 60%氫化鈉於油（9.60克）懸浮於N，N-二甲基乙醯 胺（500毫升），於混合物内於以冰冷卻下加入分成小份如上 (2)所得反-4-[(4-氯丁醯基）胺基]環己烷羧酸甲酯（52·32 156 315388 200413385 克）。反應溶液溫熱至室溫，攪拌24小時，於其中倒入飽 和氯化銨水溶液及冰水。反應混合物以氯仿萃取。有機層 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶 劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑··乙酸乙醋）純 化，殘餘物懸浮於正己烷/二異丙醚。所得晶體藉過濾收集 及脫水，獲得反-4-(2-酮基吡咯啶-1-)環己烷羧酸甲酯 (39.20 克）。 日 APCI-MS M/Z: 226[M + H] + (4)將如上（3)所得反-4_(2_酮基吡咯啶_丨_)環已烷羧酸 甲醋（39.15克）溶解於甲醇（4〇〇毫升），於其中加入μ氫 虱化鈉水洛液（1 74毫升）。混合物於室溫攪拌3小時。反應 /合液於以冰冷卻下以丨〇%鹽酸調整至ρΗ丨至2，且以氣化 鈉飽和’ 4妾著以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水，然後於 減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於小量乙酸乙酯， 倒入-異丙基_。所得晶體藉過濾收集，以二異兩基鍵洗 數次及脫水獲得標題化合物（35·94克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 210[Μ-Η] + 多考例3反’乙酿基（甲基）胺基]環己烧魏酸 ΗΟ
(1)參考例1所得反一 ^ ^ ΠΑ [(弟二丁氧羰基）胺基]環己烷羧 酉义曱西曰（3〇·〇〇克）溶解於N，N-二山 中於以、皮、人义 基月女（15 〇耄升），於其 中“冰“p下加入60%氯化納於油(5·6〇克)。於相同冷 315388 157 200413385 二1木什r攪拌0.5小時後，甲基碘（i45毫升）及甲醇（〇ι 5 先升）循序添加至反應溶液。反應溶液溫熱至室溫及攪拌4 小時。於以冰冷卻下，於反應溶液内倒入飽和氯化銨溶液 及冰水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水 依序洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙酯 1〇/1，接著為7/1)純化，獲得反_4_[(第三丁氧羰基）（甲基） 胺基]環己烷羧酸甲酯（26.33克）。 APCI_MS M/Z: 272[M + H] + (2) 如上（1)所得反_4_[(第三丁氧羰基）（甲基）胺基]環己 烷羧酸甲酯（2 6.32克）溶解於二氧己環（1〇〇毫升），於其中 加入4N鹽酸/二氧己環溶液（1〇〇毫升）。反應溶液於室溫 攪拌4小時。溶液内倒入二異丙基醚（5〇〇毫升）。藉過濾收 集沉澱，以二異丙基醚洗滌及脫水，獲得反_4兴甲基胺基） 環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（丨9 · 〇 1克）。 APCI-MS M/Z: 172[M+H] + (3) 如上（2)所得反甲基胺基）環己烷羧酸甲酯鹽酸 鹽（18.93克）懸浮於二氣甲烷（400毫升），於溶液内於以冰 冷卻下加入乙醯氣（8.42毫升），接著逐滴加入三乙基胺 (3 8· 1毫升）於一氯甲烧（4〇毫升）之溶液。反應溶液溫熱至 室溫及攪拌2小時。加入5%鹽酸後，混合物以二氯甲燒 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下 蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉NH-矽膠管柱層析術（洗提 劑··乙酸乙酯）純化，獲得反-4-[乙醯基（甲基）胺基]環己烷 158 315388 200413385 羧酸甲酯（19.05克）。 APCI-MS M/Z: 214[M + H] + (4)如上（3)所得反-4-[乙醯基（曱基）胺基]環己烷羧酸 曱酯（19.00克）溶解於甲醇（2 〇〇毫升），於其中加入2 N氫 氧化鈉水溶液（60毫升）。然後混合物於室溫攪拌3小時。 於以冰冷卻下，反應溶液經由倒入丨〇%以氯化鈉飽和之鹽 酸調整至pH 1至2，然後以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫 水’於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於小量乙酸 乙醋，於混合物内倒入二異丙基醚。晶體藉過濾收集，以 二異丙基醚洗數次及脫水獲得標題化合物（丨6 · 3丨克）。 ESI-MS M/Z: 198[M-H]· 參考例4 :反-4-(3-酮基嗎啉_4-基）環己烷羧酸
HO
(1) 60 %氫化鈉於油（6·〇8克）懸浮於N，N-二甲基乙醯 胺（80宅升），及2-(苄氧基）乙醇（12·9克）於 Ν，Ν-二甲基乙 醯胺（5 0笔升）之溶液’於以冰冷卻下以1 〇分鐘時間逐滴添 加至混合物。於室溫攪拌丨5分鐘後，反應溶液以冰冷卻， 於其中分成小份加入氣乙酸（8·丨3克）。然後混合物於室溫 攪拌11小吟。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物内加入 碳酸氫鈉水溶液，混合物以乙醚洗滌。水層以濃鹽酸酸化 然後以乙酸乙S旨萃取。有機層以飽和鹽水絲，以硫酸納 脫水及於減壓下*發去除溶劑，獲得[2《〒氧基）乙氧基] 159 315388 200413385 乙酸（18.24克）。 ESI-MS M/Z: 209[M + H] + (2) 如上（1)所得[2_(苄氧基）乙氧基]乙酸（6·5ι克），參 考例2(1)所得反-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（5·27克）及 1-羥基苯并三唑（5.06克）溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇毫 升）。混合物内於以冰冷卻下，循序加入乙基二甲 基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（7·10克）及三乙基胺（4·5〇 毫升），混合物於室溫攪拌3日。反應溶液於減壓下濃縮， 所得殘餘物内加入碳酸氫鈉水溶液，接著以乙酸乙醋萃 取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 發去除溶劑。.所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：己烷 /乙酸乙酯=1/1，接著乙酸乙酯）純化，獲得反_4_({[2气厂苄 氧基）乙氧基]乙酿基}胺基）環己烧幾酸甲酯（8·24克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 350[Μ + Η] + (3) 如上（2)所得反_4·({[2_(2_苄氧基）乙氧基]乙醯基} 胺基）環己烷羧酸曱酯（5.09克）溶解於乙酸（1 50毫升），於 其中加入5%把碳（1 ·〇ι克），混合物於室溫，於常壓氫氣氣 氛下授拌2.4小時。反應溶液經過濾去除催化劑，濾液於 減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於氯仿，以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑，獲得反_4_ {[(2-經基乙氧基）乙醯基]胺基}環己烷羧酸曱酯（3_32克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 260[Μ+Η] + (4) 如上（3)所得反-4-{ [(2-羥基乙氧基）乙醯基]胺基} 環己烷羧酸甲酯（1.37克）溶解於氯仿（15毫升），於其中於 160 315388 200413385 以冰冷钟下加入三乙A脸彡Ο η ρ X <丄、 ^基fe (。7〇被升）。然後於同溫逐滴加入 曱烷磺醯氯（450微升）。及麻唆、、右士入 ^ ' 反“ ’合液於以冰冷卻下授拌3小 時’以水稀釋及以氣仿萃敗古她 乳何十取有機層以飽和鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水及於減壓丁蒸發去除溶劑，獲得反_4七{2_[(甲 基磺醯基）氧基]乙氧基丨乙醯基）胺基]環己烷羧酸甲酯 (1·83 克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 338[Μ + Η] + (5) 如上（4)所得反_4_{[(2_[(曱基磺醯基）氧基]乙氧基} 乙醯基）胺基]環己烷羧酸甲酯（1〇8克）溶解於ν，ν_二甲基 乙醯胺（15毫升），於其中於以冰冷卻下加入6〇%氫化鈉ς 油（135毫克），混合物於室溫攪拌16小時。反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物内加水及過量氯化鈉，接著以氣仿 萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所 得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：己烷/乙酸乙醋= 1/1，接著為乙酸乙酯）純化，獲得反-4-(3-酮基嗎啉-仁基） 壞己烧魏酸曱酷（715毫克）。 APCI-MS M/Z: 242[M + H] + (6) 如上（5)所得反-4-(3-酮基嗎啉基）環己烧繞酸甲 酯（5 00毫克）以參考例2(4)之類似方式處理獲得標題化合 物（322毫克）。 ESI-MS M/Z: 226[M-H]- 參考例5 :反-4-(2-酮基-1，3-曙唑啶-3-基）環己烷魏酸 315388 161 200413385
H〇T 〇 (1) 參考例2(1)所得反-4_胺基環己烧魏酸甲酯鹽酸鹽 (5.〇〇克）溶解於氯仿（60毫升），於其中於以冰冷卻下加入 二乙基胺（η毫升），接著逐滴加入氯甲酸2_氯乙酯（3 3毫 升）於氣仿（10毫升）之溶液。於室溫攪拌2·5小時後，反應 溶液内加入5%鹽酸，混合物以氯仿萃取。有機層以飽和 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，然後於減壓下蒸發去除溶劑。 所知殘餘物懸浮於氯仿/二異丙基_。沉殿藉過濾收集及脫 水獲付反-4-{[(2 -氯乙氧基）幾基]胺基}環己烧緩酸曱西旨 (5.11 克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 264/266[Μ + Η] + (2) 如上（1)所得反-4-{[(2-氯乙氧基）羰基]胺基}環己 烧緩酸曱酯（3.70克）溶解於ν，Ν-二曱基乙酿胺（5〇毫升）， 於其中於以冰冷卻下加入6 0 %氫化鈉於油（6 3 〇毫克）。然 後混合物於室溫攪拌1 6 · 5小時。反應溶液内加水，混合物 以乙酸乙酯卒取。有機層以水及飽和鹽水洗務，然後以硫 酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉矽膠管 柱層析術（洗提劑：己烷/乙酸乙酯=1/1，接著為乙酸乙醋） 純化，獲得反-4-(2-酮基_1，3_噚唑啶-3-基）環己烷羧酸曱酯 (1.83 克）。 APCI-MS M/Z: 228[M+H] + (3) 如上（2)所得反-4-(2-酮基-1，3-噚唑啶-3-基）環己烷 315388 162 200413385 羧酸甲醋（1.84克）以類似參考例2(4)之方式處理獲得標題 化合物（1.75克）。 ESI-MS M/Z: 212[M-H]* 參考例6 ·· 5-(2_酮基吡咯啶-1-基）戊酸 〇 0 (1) 5-胺基戊酸（7·35克）溶解於甲醇（5()毫升），於其中 於以冰冷卻下逐滴加人亞續I氯（4·9 4升）。然後反應溶液 溫熱至室溫及攪拌17小時。反應溶液於減壓下濃縮。所得 殘餘物懸浮於乙醚，藉過濾收集沉澱獲得5_胺基戊酸曱酯 鹽酸鹽（9.93克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 132[Μ + Η] + (2) 如上（1)所得5-胺基戊酸甲酯鹽酸鹽（1·68克）懸浮 於氯仿（20毫升）’於懸浮液内於以冰冷卻下加入三乙基胺 (2.54克），接著逐滴加入4_氣丁醯氣（1·55克）。反應溶液 溫熱至室溫及攪拌2小時。冰水倒入反應溶液，混合物以 氯仿萃取。有機層以1G%鹽酸 '飽和錢氫納水溶液及飽 ^鹽水洗㈣後以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲 得5-[(4-氣丁醯基）胺基]戊酸曱酯（234克）。 APCI-MS M/Z: 236/238[M+H] + (3) 如上（2)所得5_[(扣氯丁醯基）胺基]戊酸甲酯（2·33 克）>谷解於Ν，Ν-二甲基乙醯胺（2〇毫升），於其中於以冰冷 卻下分成小份加入60 %氫化鈉於油(〇·47克）。反應溶液溫 163 315388 200413385 熱土至/皿5攪拌20小時，於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘 餘物藉矽膠官柱層析術（洗提劑··氯仿接著為氯仿/乙酸乙 酉曰2〇/1)純化，獍得5-(2-酮基D比咯啶_1_基）戊酸甲酯（2·ΐ5 克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 200[Μ + Η] + (4)如上（3)所得5_(2-酮基吡咯啶基）戊酸甲酯〇·〇〇 克）/合解方、甲g子（2〇宅升），於其中加入4 N氫氧化納水溶液 (2.5笔升）。反應溶液溫熱至室溫及攪拌丨8小時。反應溶 液以乙醚洗滌’於其中加入2 N鹽酸(5 〇毫升)，接著於減 &下/辰、、伯。所侍殘餘物以氯仿萃取及以硫酸鈉脫水。於減 壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物（〇·9〇克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 184[Μ-Η]' 參考例7 : 5-(3-酮基-嗎啉_4_基）戊酸
參考例6⑴所得5_胺基戊酸甲醋鹽酸鹽（3 35克），來 考例4⑴所得[2_(节氧基）乙氧基]乙酸（46…及mm 开三唑（3.78克）溶解於N，N_二甲基甲醯胺（8〇毫升）。於混 合物内於以冰冷卻下循序加人1_乙基-3-(3-二甲基胺基丙& 基）曱二si亞胺鹽酸鹽（5.37克）及三乙基胺（3·35毫升)土，、g 合物於室溫授拌2日。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘： 物以冰水稀釋及以乙酸乙s旨萃取。有機層以碳酸氫納水溶 液、水及飽和鹽水循序洗滌’以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 315388 164 200413385 發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：己烷 /乙酸乙酯=ι/ι接著為乙酸乙酯）純化，獲得5_({[2-苄氧基] 乙氣基}乙酸基）胺基）戊酸曱酉旨（5·^6克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 324[Μ + Η] + 乙醯基）胺基） (2)如上（1)所得％({[2_苄氧基]乙氧基} 戊酸甲酯（5.54克）溶解於四氫呋喃（6〇毫升），於其中加入 2—0 %氫氧化妃/碳（〇 · 5克）。然後混合物於室温於常壓氫氣氣 氛下攪拌4小日寸。反應溶液經過濾去除催化劑，然後濾液 於減壓下濃縮獲得經基乙氧基）乙醯基]胺基}戊酸 甲酯（3.76克）。 APCI-MS M/Z: 234[M + H] + (3)如上（2)所件5-{[(2-羥基乙氧基）乙醯基]胺基丨戊酸 曱S曰（1 · 1 7克）/合解於氯仿（丨5毫升），於其中於以冰冷卻下 加入三乙基胺(0.84毫升）。然後於同溫逐滴加入甲烷磺醯 氯(0.43笔升)至混合物。反應溶液溫熱至室溫，攪拌^小 日守，倒入冰水，接著以氣仿萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑，獲得5_[({2_[(甲 基磺醯基）氧基]乙氧基}乙醯基）胺基]戊酸甲酯（151克）。 APCI-MS M/Z: 312[M + H] + (4)如上（3)所得甲基磺醯基）氧基]乙氧基}乙 醯基）胺基]戊酸甲酉旨（1.48克）溶解於N，N_二甲基乙醯胺（22 毫升），於其中於以冰冷卻下加入6〇%氫化鈉於油(〇2〇 克）。然後混合物於室溫攪拌18小時。冰水倒入反應溶液 内，此口物以氯仿萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 165 315388 200413385 鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱 層析術（洗提劑：己烷/乙酸乙酯=1/1，接著乙酸乙酯）純化， 獲得5-(3-酮基-嗎啉_4_基）戊酸甲酯（〇·93克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 216[Μ+Η] +
(5)如上（4)所得5-(3-酮基-嗎啉_4_基）戊酸甲酯（5〇〇毫 溶解於甲醇（1〇毫升），於其中加入氫氧化納（〇4〇克）1 溶液（2毫升）。然後反應溶液溫熱至室溫且攪拌1 7小時。 反應溶液於減壓下濃縮，以2]^鹽酸中和，於減壓下濃縮。 所得殘餘物以氯仿萃取，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去 除溶劑’後得標題化合物（0 · 3 5克）。 ESI-MS M/Z: 200[M-H]· 參考例8 ·反-4-(二甲基胺基）環己烧羧酸鹽酸鹽
HO
(1)芩考例2(1)所得反-4-胺基環己烷羧酸鹽酸鹽（93.0 克）溶解於曱醇（100〇毫升），於其中加入35 〇/。甲醛水溶液 (95_4毫升）、乙酸鈉（39 4克）及1〇%鈀/碳（1〇克）。然後混 合物於室溫於大氣壓氫壓下㈣35小時。不溶性物質藉 過濾去除，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物内倒入2〇%^ 酸鉀水溶液(500毫升)’混合物以氣仿萃取。有機層以硫酸 納及碳酸_脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉 NH-矽膠管柱層析術（洗提劑··正己烷/乙酸乙醋=2/^純曰 化，獲知反-4-二曱基胺基環己烷羧酸甲酯（87·3克）。 315388 166 200413385 APCi-MS M/Z: 186[M+H] + (2)如上（1)所得反_4_二曱基胺基環己烷羧酸甲酯（27·6 克）溶解於二氧己環（3〇〇毫升）及水（100毫升广於其中加入 6 N鹽酸（5〇毫升）。混合物回流加熱4小時。於混合物内 供給額外6 N鹽酸（50毫升），反應混合物又回流加熱1小 8守。反應溶液於減壓下濃縮，與甲苯進行共沸蒸餾。所得 歹i餘物懸浮於二異丙基醚。藉過濾收集沉殿，以二異丙基 _洗滌及脫水獲得標題化合物（27·5克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 172[Μ + Η] + 苓考例9 ·反-4-[(二甲基胺基）曱基]環己烷羧酸鹽酸鹽 ΗΟ
(1)反-4-(胺基甲基）環己烷羧酸（6·29克）懸浮於曱醇 (32毫升），於其中於以冰冷卻下逐滴加入亞磺醯氣（6毫 升）。反應溶液溫熱至室溫，攪拌隔夜，於減壓下濃縮至乾 獲得反-4-(胺基甲基）環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（8·69克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 172[Μ + Η] + (2)如上⑴所得反(胺基.甲基）環己烷羧酸甲酯鹽酸 鹽（8.69克）懸浮於二氯甲烷（4〇〇毫升），於其中加入三乙美 胺（11 ·2毫升）。然後混合物於室溫攪拌數分鐘，於其中於 以冰冷卻下加入35 %甲酸水溶液（15·9毫升）及三乙酿氧哪 氫化納（15.43克）。反應溶液溫熱至室溫及授拌2小時。韵 和碳酸氫鈉水溶液倒入溶液内，混合物以氯仿萃取。有機 315388 167 200413385 層循序以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸 發去除溶劑’獲得反-4 -[(二曱基胺基）甲基]環己烧魏酸甲 酉旨（7 · 4 2克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 200[Μ + Η] + (3)如上（2)所得反- 4-[(二曱基胺基）甲基]環己炫魏酸 甲酯（7.41克）溶解於二氧己環（140毫升），於其中加入2Ν * 鹽酸（7 0毫升）。然後混合物回流加熱3小時。讓其冷卻後， _ 反應溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物與甲苯接受共彿蒸 • 館，所得殘餘物經脫水，獲得標題化合物（8.45克）。 ' APCI-MS Μ/Ζ: 186[Μ + Η] + 參考例10 :反-4-吼咯啶-1-基環己烷羧酸鹽酸鹽
(1)參考例2(1)所得反-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 (1 0克）’ 1，4 -二埃丁烧（1 9 · 2克）及碳酸鈉（1 6.4克）懸浮於四 氯咲喃（300毫升）與Ν，Ν-二甲基乙醯胺（60毫升）之混合 物’混合物於70°C攪拌20小時。反應溶液於減壓下濃縮。 殘餘物溶解於乙酸乙酯/水，有機層經分離。有機層以水及 飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。 所得殘餘物藉NH-矽膠管柱層析術（洗提劑：乙酸乙酯/己 1/5)純化，獲得反_4-吼咯啶-1-基環己烷羧酸甲酯（10.9 克）。 APCI-MS M/Z: 212[M + H] + 168 315388 200413385 (2)於如上（1)所得反_4_吼咯啶基環己烷羧酸曱酯 (10.9克）於一氧己環（150毫升）之溶液内，加入鹽酸（80 毫升），混合物於110°c攪拌3小時同時蒸發曱醇。反應溶 液於減壓下濃縮。所得殘餘物懸浮於乙醚，藉過濾收集， 獲得標題化合物（1 1 · 1克）。 APCI_MS M/Z: 198[M + H] + 參考例11 :反-4-嗎啉-4-基環己烷羧酸鹽酸鹽
H〇rCT Ο (HCI) (1) 參考例2(1)所得反胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 (47.5克），家（2 -氯乙基）_(34·5毫升），碳酸納（77.9克）及 碘化鈉（88克）懸浮於四氫呋喃（14〇〇毫升）與Ν，Ν-二曱基乙 fe胺（280耄升）之混合物。然後混合物回流加熱1 8小時。 武（2-氣乙基）醚（23毫升）及碘化鈉（22克）添加至反應溶 液，混合物又回流6小時。反應溶液於減壓下濃縮。殘餘 物溶解於乙酸乙酯/水，有機層經分離。有機層以水及飽和 鹽水洗務，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得 歹i餘物藉NH-石夕膠管柱層析術（洗提劑··乙酸乙酯/己烧= 1/3〇，隨後乙酸乙酯/己烷=1/5接著為1/3)純化，獲得反_ 心嗎啉-4-基環己烷羧酸曱酯（53.9克）。 APCI-MS M/Z: 228[M + H] + (2) 於如上（1)所得反-4_嗎啉基環己烷羧酸甲酯 (5乂8克）於二氧己環（75〇毫升）溶液内加入2 n鹽酸（4〇〇 315388 169 200413385 毫升），混合物於liot攪拌4小時同時蒸發去除甲醇。反 應溶液經濃縮。所得殘餘物懸浮於乙醚，藉過濾收集獲得 標題化合物（54.8克）。 APCI-MS M/Z: 214[M + H] + 苓考例12·反-4-[(第三丁氧羰基甲基）胺基]環己烷羧酸
Νγ°< Ο 1 簽考例3(1)所得反-4-[(第三丁氧羰基）（甲基）胺基]環 己烷羧酸甲酯（44.78克）溶解於甲醇（3 〇〇毫升），於其中加 入2 N氫氧化鈉水溶液（1 〇〇毫升）。然後混合物於室溫攪拌 6小時。反應溶液於減壓下濃縮。於殘餘物於冰冷卻下加 入冰水、乙酸乙酯及1 〇 %鹽酸，混合物以乙酸乙酯萃取。 有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓 下条發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於小量乙酸乙酯，及將 正己烷倒入混合物内。所得晶體藉過濾收集，以正己烷/ 二異丙基醚洗數次及脫水，獲得標題化合物（39·20克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 256[Μ-Η]- 苓考例13 ··[反-4-(二甲基胺基）環己基]乙酸鹽酸鹽
(HCI) (1)氫氧化鉀（12.8克）溶解於水（3〇毫升），於其中加入 乙醚（45毫升）。所得混合物内於以冰冷卻下加入N_亞硝基 315388 170 200413385 -N-甲基脲（5.07克）。反應溶液於相同冷卻條件下攪拌^ 〇 分鐘。有機層經分離及以氫氧化鉀脫水獲得重氮甲燒於乙 醚溶液。 於氬氣氣氛下，參考例12所得反-4_[(第三丁氧幾基） 胺基]環己烷羧酸（3.0克）懸浮於乙醚（40毫升），於其中於 -l〇°C加入三乙基胺（1.89毫升），接著逐滴加入氯甲酸異丁 酉旨（1.75毫升）。反應溶液於-1(rC攪拌3〇分鐘，重氮甲燒 於乙_溶液於-10 °c逐滴添加至反應溶液。然後反應溶液溫 熱至室溫及攪拌1 5小時。於以冰冷卻下將丨〇 %檸檬酸水 溶液倒入溶液内，有機層經分離。有機層以飽和碳酸氳鈉 水溶液、水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑··乙酸 乙醋/己烧=1/3接著為乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，獲得[反_ 4-(2-重氮乙酿基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（1·86克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 285[Μ+ΝΗ4] + (2)如上（1)所得[反-4-(2-重氮乙醯基）環己基]胺基甲 酸第二丁酷（1 ·62克）於氬氣氣氛下於阻光反應容器溶解於 甲醇（30毫升），混合物冷卻至-25°C。於反應溶液内加入苯 甲酸銀（153毫克）於三乙基胺（2·4毫升）之溶液，混合物溫 熱至室溫及攪拌3小時。反應溶液於減壓下濃縮。所得殘 餘物溶解於乙酸乙酯，循序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌。混合物以硫酸鈉脫水及蒸 發去除溶劑’獲得{&-[4-(N-第三丁氧羰基）胺基]環己基} 乙酸曱酯（1.25克）。 171 315388 200413385 APCI-MS M/Z: 289[M+NH4] + (3) 如上（2){&-[4-(N-第三丁氧羰基）胺基]環己基}乙 酸甲酯（1.23克）於1，4-二氧己環（8毫升）之溶液内加入4 N 鹽酸/二氧己環溶液（8耄升），混合物於室溫攪拌5小時。 反應〉谷液於減壓下ί辰縮至乾，獲得（反-4_胺基環己基}乙酸 甲酯鹽酸鹽（898毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 172[Μ + Η] + (4) 於以冰冷卻下’三乙基胺（丨·2毫升）添加至如上（3) 所得（反-4-胺基環己基}乙酸甲酯鹽酸鹽（895毫克）於二氯 甲烷（3 0毫升）之懸浮液，混合物經攪拌，然後於以冰冷卻 下循序加入3 5 %甲醛水溶液（1 · 7 1毫升）及三乙醯氧硼氫化 鈉（2·74克）。反應溶液溫熱至室溫及攪拌6小時。於以冰 冷卻下倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以氯仿萃取。有 機層以飽和鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下藉蒸發去 除溶劑，獲得[反-4-(二曱基胺基）環己基]乙酸曱酯（771毫 克）。 APCI-MS M/Z: 200[M + H] + (5) 於如上（4)所得[反-4-(二甲基胺基）環己基]乙酸曱 酯（760毫克）於二氧己環（25毫升）之溶液内，加入1 N鹽酸 (1 5毫升），混合物回流加熱3小時。反應溶液於減壓下濃 縮，所得殘餘物懸浮於乙醚。藉過濾收集沉澱及脫水，獲 得標題化合物（795毫克）。 APCI-MS M/Z: 186[M + H] + 參考例1 4 :哌啶-4-基乙酸乙酯鹽酸鹽 172 315388 〜0 〜0200413385 O k^NH (HCI) (口比°疋-4 -基）乙酸乙酯（5 〇 · 〇 〇克）溶解於乙酸（$⑻毫 升），於其中加入氧化鉑（3.44克p混合物於室溫於55psi 氫氣氣氛下振搖2 0小時。藉過濾去除不溶性物質，濾液於 減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於二氧己環（2〇〇毫升），於其 中加入4 N鹽酸/二氧己環（400毫升）。然後混合物於減壓 下蒸發去除〉谷劑。所得殘餘物懸浮於乙二異丙基_，夢 過濾收集 >儿焱。所得產物以二異丙基醚洗滌及脫水獲得標 題化合物（61.80克）。 下 APCI-MS M/Z: 172[M + H] + 參考例15 : (1-異丙基哌啶_4_基）乙酸鹽酸鹽 I (HCI) (1)參考例14所得（哌啶-4-基）乙酸乙酯鹽酸鹽（1112 克）溶解於乙醇（150毫升），於其中加入2_碘丙烷（6·4毫升） 及石反I鉀（22.2克）。然後混合物回流加熱隔夜。過濾去除 不溶性物質，濾液於減壓下濃縮。殘餘物以氣仿稀釋，依 次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去 除溶劑。所得殘餘物藉ΝΗ-矽膠管柱層析術（洗提劑：正己 烷/乙酸乙酯=1〇/1)純化，獲得（1_異丙基哌啶基）乙酸乙 酯（9.87 克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 214[Μ + Η] + 315388 173 200413385 (2)如上（1)所得（1_異丙基哌咬-4、基）乙酸乙醋（9·77 克），加入水（33毫升）及濃鹽酸（66毫升），混合物回流加熱 24小時。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物與甲苯接受共沸 蒸餾。所得殘餘物藉過濾收集，以二異丙基醚洗滌，然後 脫水獲得標題化合物（9.76克）。 APCI_MS Μ/Ζ: 186[Μ + Η] + 參考例16: 1-異丙基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽
哌啶-4-羧基乙酯以參考例15之類似方式處理而獲得 標題化合物。 APCI-MS Μ/Ζ: 172[Μ + Η] + 參考例17: 1-吡啶-4-基哌啶，4-羧酸
4-氯吼咬鹽酸鹽（9·55克）及三乙基胺（26.〇毫升）溶解 於乙醇（10毫升）及水（30毫升），於其中加 T加入異菸鹼酸乙酯 (10.00克）。然後反應溶液於密封管於l5〇t加熱96小時。 冷卻後，添加乙醇至反應溶液’不溶性物質藉過濾去除。 濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物懸浮於患 、乳仿。沉澱藉過濾 收集及由水/N，N-二曱基甲醯胺再結晶 \传標通化合物 (1〇·34 克）。 315388 174 200413385 APCI^MS M/Z: 207[M+H] + 參考例18:反-4-(4-酮基-1，3-卩琴唑啶-3-基）環己烷羧酸
(1) 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽 (742毫克）及1-羥基苯并三唑（523毫克）於以冰冷卻下添加 至參考例2(1)所得反_4_胺基環己烷羧酸曱酯鹽酸鹽（500 宅克），三乙基胺（54.0微升）及乙醇酸（295毫克）於N，N-二 甲基甲酿胺（1 0毫升）之溶液。然後混合物於室溫擾拌1 5 小日守。反應溶液經濃縮，飽和碳酸氫納水溶液倒入其中， 接著以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去 除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：氯仿至甲 醇/氣仿=1/20)純化獲得反-4-(乙醇醯胺基）環己烷羧酸曱 酯（602毫克）。 APCI-MS M/Z: 216[M + H] + (2) 如上（1)所得反_4-(乙醇醯胺基）環己烷羧酸甲酯 (280毫克）’三聚曱醛（280毫克）及對甲苯磺酸一水合物（45 笔克）添加至甲笨（5毫升），混合物於} 〇 〇擾拌4小時。 冷卻後，飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應溶液内，'混合物以 乙酸乙S旨萃取。有機層以水及飽和鹽水絲，以硫酸納脫 水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉㈣管柱層析 術（洗提劑：乙酸乙酷/己院=1/1至乙酸乙酿}純化，獲Μ -4-(4-酮基坐咬_3_基）環己⑽酸甲酿（ΐ9〇毫克）。 315388 175 200413385 APCI-MS M/Z: 228[M + H] + (3)如上（2)所得反-4-(4-酮基_1，3-卩琴唑啶-3-基）環己烷 叛酸甲醋（330毫克）於甲醇（5毫升）之溶液内加入1 N氯氧 化納水溶液（2.9毫升）。然後混合物於室溫攪拌3小時。反 應溶液經濃縮，以2 N鹽酸酸化，於其中加入氯化鈉，接 著以氣仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除 溶劑。所得殘餘物懸浮於乙醚，藉過濾收集獲得標題化合 物（288毫克）。 ESI_MS M/Z: 212[M-H]· 參考例19:反-4-(4-酮基畊滿基）環己烷羧酸
(1)於蒼考例2(1)所得反—4«·胺基環己烧叛酸甲酯鹽酸 鹽（1.0克），三乙基胺（1.1毫升），30 ◦/〇 3-羥基丙酸水溶液 _ (1·86耄升）於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（15毫升）之溶液内，於以 — 冰冷卻下加入卜乙基二曱基胺基丙基）曱二醯亞胺鹽 酸鹽（1.19克）及1-羥基苯并三唑（837毫克）。然後混合物於 室溫攪拌20小時。反應溶液經濃縮，飽和碳酸氫鈉水溶液 倒入殘餘物内，接著以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉脫水及 蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：乙 酸乙酯）純化，獲得反-4-[(3-羥基丙醯基）胺基]環己烷羧酸 曱酯（534毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ： 230[Μ + Η] + 176 315388 200413385 (2) 如上（1)所得反-4-[(3-羥基丙醯基）胺基]環已烷羧 酸甲酯（530毫克），三聚甲醇（530毫克）及對甲笨碏酸一水 合物（85毫克）添加至曱苯（1〇毫升），混合物於1〇〇。〇攪拌* 小時。冷卻後，飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯倒入混八 物内，藉過濾分離不溶性物質。濾液之有機層經分離，水 層以乙酸乙酯萃取。有機層經組合，以水及飽和鹽水洗條， 以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽 膠管柱層析術（洗提劑··乙酸乙酯）純化，獲得反酮基 -1，3-U琴哄滿-3-基）環己：):完竣酸曱酯（306毫克）。 APCI-MS M/Z: 242[M + H] + (3) 於如上（2)所得反-4-(4-酮基_1，3-卩等哄滿_3_基）環己 烷羧酸曱酯（300毫克）於甲醇（5毫升）之溶液内，加入i n 氫氧化鈉水溶液（2.5耄升）。然後混合物於室溫授拌4小 時。反應溶液經濃縮，以2 N鹽酸酸化，於其中加入氯化 鈉，接著以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於乙醚及藉過濾收集，獲得 標題化合物（252毫克）。 ESI-MS M/Z: 226[M-H]- $考例20·反- 4- (1，1-二氧基異噻咬淀―]-基）環己烧魏酸
-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 (1)茶考例2(1)所得反 克）懸浮於氯仿（50毫升），於其中於以冰冷卻下加入 177 315388 200413385 二乙基胺（8.8毫升）。隨後於同溫以2〇分鐘時間逐滴加入 3-虱丙烷磺醯氯（3 ·35毫升）於氣仿（2〇毫升）之溶液。於室 溫攪拌2小時後，添加5 %鹽酸至反應溶液，混合物以氯 仿卒取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓 下蒸發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於二異丙基胺，過濾收 集〉儿澱狻仔反-4-{[(3-氯丙基）磺醯基]胺基}胺基環己烷羧 Λ 酸甲酯（6.14克）。 ^ APCI-MS Μ/Ζ: 3 1 5/3 1 7[Μ + Η] + (2)如上（1)所得反氯丙基）磺醯基]胺基丨環己 ‘ 烷羧酸甲酯（3·08克）溶解於四氫呋喃（40毫升），於以冰冷 部下以ίο分鐘時間逐滴添加第三丁氧化鉀（1·35克）於四氫 呋喃（20毫升）之溶液。於室溫攪拌3·5小時後，又於以冰 ~卻下加入第二丁氧化鉀（3 70毫克），混合物於室溫攪拌隔 仪。反應溶液倒入5 %鹽酸（1〇〇毫升），水層以過量氣化鈉 飽和’接著以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下 • 蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正 > 己烷/乙酸乙酯=1/2,接著為乙酸乙酯）純化，獲得反-4-(1，1-
二氧基異D垂嗤啶-2-基）環己烷羧酸曱酯（丨·42克，apci_MS M/Z: 279[M+NH4] + )及標題化合物（0·56 克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 246[Μ-Η]· 參考例21 : 2-氣-Ν-(5_氣吡啶基）乙醯胺
CI
CI 315388 178 200413385 氯乙醯氣（95.5毫升）溶解於二氣甲烷（500毫升），於其 中於以冰冷卻下逐滴加入2-胺基-5-氯吡啶（128.6克）及三 乙基胺（169毫升）於二氯甲烷（1〇〇〇毫升）之懸浮液。反應溶 液溫熱至室溫及攪拌0.5小時。反應溶液於減壓下濃縮， 於其中倒入冰水，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及以活性炭處理。過濾去除不溶性 物質後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物懸浮於二異丙基 醚。藉過濾收集沉澱，以二異丙基醚洗滌及脫水獲得標題 化合物（153.4克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 205/207[Μ + Η] + 參考例22 : Ν-(5_氯D比啶-2-基）-2-羥基乙醯胺 H〇^Ni?C， Η (1) 參考例21所得2-氣-Ν-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺 (3 0.68毫升）溶解於ν，Ν-二甲基甲醯胺（500毫升），於其中 加入乙酸鈉（24·55克）。然後混合物於6〇°c攪拌5小時。 反應溶液以乙酸乙酯稀釋，依次以水及飽和鹽水洗滌。溶 液以硫酸鎂脫水，以活性炭處理，濾液於減壓下濃縮，所 得殘餘物懸浮於正己烷，藉過濾收集晶體。晶體以正己烷 洗滌及脫水，獲得2-[(5-氣吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸乙 酯（30.58 克）。 APCI-MS M/Z: 229/23 1 [M + H] + (2) 如上（1)所得2-[(5-氣吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸 乙醋（30.36克）懸浮於甲醇（1200毫升），於其中於以冰冷卻 179 315388 200413385 下加入碳酸鉀（22·0克）。反應溶液溫熱至室溫，攪拌〇·5 小時及於減壓下濃縮。所得殘餘物内倒入乙酸乙酯（丨5〇〇 毫升）及冰水（1000毫升），接著以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑。 所得殘餘物懸浮於小量乙酸乙酯，於其中倒入二異丙基 _。沉澱晶體藉過濾收集，以二異丙基醚洗滌及脫水，獲 得標題化合物（22.85克）。 APCI-MS M/Z: 1 87/1 89[M + H] + 參考例23 : N-(5-氣吡啶-2-基）-2-[(2-氰基吡啶-3-基）氧基] 乙醯胺
根據參考文獻（合成1983，316)所述方法獲得之2-氰基 -3-羥基吡啶（3 5·0克）溶解於丙酮（8〇〇毫升），於其中加入 麥考例21所得2-氯-Ν-(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺（62.6克）， 碳酸鉀（60.0克）及碘化鈉（45·8克）。然後混合物回流加熱2 小時。讓其冷卻後，水及乙酸乙酯倒入反應混合物内，不 溶性物質藉過濾去除。然後有機層經分離。水層以乙酸乙 酯萃取，有機層經組合，以飽和鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。 於減壓下藉蒸發去除溶劑，所得殘餘物懸浮於乙醚。藉過 意收集 >儿氣獲得標題化合物（8 〇 · 3克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 289/291 [Μ+Η] + 180 315388 200413385 ，考例24 : 3-胺基-N-(5-氯吡啶_2_基）呋喃并[3,2-]^吡啶_ 2 -羧醯胺
貫施例23所得N-(5-氯吡啶_2_基）_2_[(2-氰基吡啶 基）氧基]乙酸胺（8〇.〇克）溶解於N，N•二甲基乙醯胺（7〇〇毫 升），於其中加入碳酸鈉35.2克）。然後混合物於1〇(rc攪 拌1 〇小時。讓其冷卻後，反應溶液於減壓下濃縮而縮小容 積達1 /3。倒入冰水後，藉過濾收集沉澱。所得固體懸浮 於乙酸乙酯，藉過濾收集。所得產物循序以氯仿及乙醚洗 條，脫水獲得標題化合物（48.5克）。 APCI-MS M/Z: 289/291 [M + H] + 參考例25 : 4-氯菸鹼腈 rTVcl (1)於二異丙基胺（20.ο克）於四氫呋喃（2〇〇毫升）之溶 液内於以冰冷卻下逐滴加入丁基鋰/正己烷溶液。 然後混合物於相同冷卻條件下攪拌3〇分鐘。反應混合物以 乾冰-丙酮冷卻，於其中逐滴加入4_氯吡啶（2〇 4克）於四氫 呋喃（1〇〇毫升）之溶液。然後混合物於相同冷卻條件下攪拌 20分鐘。所得反應溶液分成數份倒入碎乾冰$，然後溫熱 至室溫。反應溶液以冰冷卻，再加入氫氧化鈉驗化，接著 於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於水，以二氯甲烧洗條。 3】5388 181 200413385 水層以冰冷卻及以濃鹽酸酸化。藉過濾收集沉澱脫水獲得 4 -氣於驗酸鹽酸鹽（2 1 · 4克）。 (2) 如上（1)所得4 -氣於驗酸鹽酸鹽（5 〇 〇毫克）溶解於亞 石頁fe氯（6耄升），於其中加入N，N_二曱基甲醯胺〇滴）。然 後反應溶液回流加熱12小時。冷卻後，反應溶液於減壓下 〉辰縮至乾。所得殘餘物懸浮於二氯甲烷（丨〇毫升），於以冰 ~部下於其中加入氯化銨（1 5 2毫克）及三乙基胺（丨· 8毫 馨升）。然後混合物於相同冷卻條件下攪拌2小時。於反應溶 '液内加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉，混合物以氯仿萃 取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。藉矽 膠管柱層析術（洗提劑：氣仿，接著為氯仿/甲醇=2〇/1至 10/1)純化獲得4-氯菸鹼醯胺（211毫克）。 APCI-MS M/Z: 1 57/1 59[M + H] + (3) 如上（2)所得4-氯菸鹼醯胺（21〇毫克）懸浮於磷醯氣 (7毫升），混合物於100t:加熱2小時。讓其冷卻後，反應 Φ 溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物内於以冰冷卻下倒入飽和 . 碳酸氫鈉水溶液及氯仿。然後混合物溫熱至室溫及攪拌i 小時。有機層經分離，以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 於減壓下藉蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術 (洗提劑·氯仿接著為氯仿/甲醇=20/1)純化，獲得標題化人 物（115毫克）。 ° 】H NMR (CDC13, 300MHz): (5 ·· 8.86(lH，cU=(MHZ)， 8.71(lH，d，J = 5.4Hz)，7.51(lH，dd，J = 5.4,〇.4Hz). 參考例26 : N-(5-氯Hr基）_2·[(3_氰基吼。定冰基）氧基] 315388 182 200413385 乙酸胺
茶考例22所得N-(5_氣吡咬I基）-2_經基乙醯胺（142 宅克)溶解於Ν，Ν·二甲基甲醯胺(3毫升)，於以冰冷卻下於 :中加入60 %氫化鈉於油（6 1毫克）。反應溶液溫熱至室 溫，攪拌15分鐘，再度以冰冷卻，接著加入參考例h所 得4-氣菸鹼腈（105毫克）於队仏二甲基曱醯胺（ι毫升）之、、容 液。反應溶液於室溫㈣i小時，於其中於以冰冷卻下 入水，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌， =硫酸鈉脫水及於減壓下藉蒸發去除溶劑。所得殘餘:懸 浮於正己烷/二異丙基醚，藉過濾收集及脫水，獲得標題化 合物（200毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 289/291 [Μ + Η] + 參考例27 : 3-胺基-Ν-(5-氣吡啶_2_基）呋喃并[3,2_c]吼啶 2-羧醯胺
參考例26所得N-(5_氣吡啶基氰基吡啶·心 基）氧基]乙醯胺（195毫克）溶解於N，N_二甲基乙醯胺毫 升），於其中加入♦ k納（8 6宅克）。然後混合物於1 〇 〇 〇c攪 315388 183 200413385 拌3小時。讓其冷卻後，反應溶液於減壓下濃縮，冰水倒 入所得殘餘物。藉過濾收集沉澱，以水洗滌，接著以乙鱗 洗滌獲得標題化合物（1 7 1毫克）。 APCI-MS M/Z: 289/291[M + H] + 參考例28 : N-(5-氯D比唆-2-基）-2-[(4-氰基D比啶-3-基）氧基] 乙酶胺
(1) 3 -胺基異於驗酸乙酯（5 · 5 5克）懸浮於水（7 〇毫升）， 於其中加入濃硫酸（4.0毫升）。反應溶液以冰冷卻，亞確酸 鈉（2.79克）於水（30毫升）之溶液逐滴加入其中。反應溶液 方；相同冷々卩條件下攪拌20分鐘，然後於9〇。〇攪拌8〇分 鐘。反應溶液以水（100毫升）稀釋，藉加入飽和碳酸氳鈉水 • 溶液將溶液調整至PH8至9,接著以氣仿萃取。有機層以 硫酸納脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙酷=5/1)純化獲得3_羥 基異菸鹼酸乙酯（2.64克）。 APCI-MS M/Z: 168[M+H] +
315388 184 200413385 室溫攪拌2.5日。反應溶液於減壓下濃縮至乾，獲得 基異於驗醢胺（1·35克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 137[Μ-Η]- (3)吡啶（1.20毫升）逐滴添加至三氟乙酐（3 .丨〇克）於二 氣甲烧（30毫升）之溶液’如上（2)所得3_經基異於驗醯'胺~ (683毫克）於二氯曱烷（10毫升）之懸浮液於以冰冷卻下分 成小份添加至其中。反應溶液溫熱至室溫，授拌1 3小時 然後於其中加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。水層經分離及於 減壓下濃縮至乾，獲得粗產物3-羥基異菸鹼腈。然後所得 粗產物懸浮於丙酮（50毫升），於其中加入參考例21所得: 氯-Ν-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（ι·〇8克），碳酸铯（3 〇3克）及 碘化鈉（0·7 8克），混合物回流加熱1 9小時。讓其冷卻後， 水、四氫呋喃及乙酸乙酯倒入混合物内，不溶性物質藉過 濾去除。有機層經分離，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去 除/谷劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/ 乙酸乙酯=1/1，接著1/2)純化，獲得標題化合物（87毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 289/291 [Μ + Η] + 苓考例29 : 3_胺基_Nj5·氯吡啶基）呋喃并[2,3_cp比啶_ 2-羧醯胺
參考例28所得N-(5-氯吡啶-2-基）-2-[(4-氰基吡啶 基）氧基]乙酸胺（82毫克）溶解於N，N_二甲基乙醯胺】 185 315388 200413385 升），於其中加入碳酸鈉（39毫克）。、、e a w ^ 凡）此分物於10(TC攪拌3 小時。讓其冷卻後，反應溶液以水稀 ^"稀釋。猎過濾收集沉澱， 以水洗滌及脫水獲得標題化合物（47毫克）。 APCI-MS M/Z: 289/291 [M + H] + 參考例: Ν-(5·氯卩比咬-2-基叫(3_氰基〇比咬_2_基）氧基] 乙醯胺
參考例22所得Ν-(5-氯吡啶基>2_羥基乙醯胺（1 87 毫克）溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升），於其中加入6〇 % 氫化鈉於油（80毫克）。反應溶液攪拌1 5分鐘，於其中加入 2-氯菸鹼腈（139毫克）。反應溶液於室溫攪拌！小時，於以 冰冷卻下於其中循序加入飽和氣化銨水溶液及水。沉激藉 過濾收集，循序以水及二異丙基醚洗滌，脫水獲得標題化 合物（212毫克）。 APCI-MS M/Z： 289/291 [M+H] + 參考例31 : 3_胺基-N-(5_氯吡啶_2_基）呋喃并[2,3_b]毗啶. 2-羧醯胺
參考例30所得N-(5-氯吡啶基）-2-[(3_氰基喵咬_ 315388 186 200413385 基）氧基]乙醯胺（209毫克）溶解於N，N-二甲基乙醯胺（3毫 升）’於其中加入碳酸鈉（92毫克）。然後混合物於i00°c攪 拌隔夜。添加額外碳酸鈉（9〇毫克）至混合物，混合物再度 方；100 C攪拌隔伙。讓其冷卻後，冰水倒入反應溶液内。 >儿澱藉過濾收集，溶解於氣仿/甲醇及以硫酸鈉脫水。於減 壓下藉条·發去除溶劑’所得殘餘物懸浮於正己烷/乙酸乙 酯。沉澱藉過濾收集獲得標題化合物（丨丨丨毫克）。 APCI-MS M/Z: 289/291[M + H] + 參考例32 : 3-氣吡畊-2-甲腈
吡哄-2-曱腈（26.3 6克）溶解於曱苯（187毫升）/队：^_二 曱基甲醯胺（1 9毫升），於其中於以冰冷卻下逐滴加入磺醯 氯（135克）。添加完成後，反應溶液逐漸溫熱至室溫及攪拌 隔夜、。曱苯層經分離，..殘餘紅色油狀物以乙醚萃取。有機 層經組合，以冰冷卻，於其中倒入冰水後，藉加入飽和碳 酸氫鈉水溶液中和。有機層經分離，水層以乙醚萃取。有 機層經組合，以水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去 除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/ 乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物（16·58克）。 H NMR (CDC13, 300MHz)： (5 8.66(1H5 d? J = 2.4Hz)? 8.61(1H5 d? J = 2.4Hz). 參考例33 : N-(5-氯吡啶I基），2-[(3_氛基吡哄_2_基）氧基] 乙醯胺 315388 187
200413385 餐考例22所得Ν·(5-氣吡啶_2-基）_2-羥基乙醯胺（丨·34 克）>谷解於Ν，Ν-一甲基甲酸胺（1 5毫升），於其中加入60 % 氫化鈉於油（574毫克）。反應溶液於室溫攪拌15分鐘，再 度以冰冷卻，加入參考例32所得3-氣吡哄甲腈（1〇克） 於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5毫升）之溶液。反應溶液於室溫攪 拌1小時，於其中於以冰冷卻下倒入水，接著以乙酸乙酯 卒取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減 壓下洛發去除溶劑’所得殘餘物懸浮於正己烧-二異丙基 醚。藉過濾收集沉澱及脫水，獲得標題化合物（1 ·92克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 290/292[Μ + Η] + 苓考例34 : 7_胺基-Ν-(5_氣吡啶基）咲σ南并[2,3-b]吡哄― 6-羧醯胺
參考例33所得N-(5-氣吡啶-2-基）-2-[(3-氰基吡哄i 基）氧基]乙隨胺（1 ·90克）溶解於n，N-二甲基乙酷胺（20亳 升），於其中加入碳酸鈉（834毫克），混合物於i〇(rc攪拌3 曰。讓其冷卻後’反應溶液於減壓下濃縮及水倒入殘餘物 内。藉過滤收集沉殿’以乙洗條及脫水，獲得標題化合 315388 188 200413385 物（0·38 克）。 APCI-MS M/Z: 290/292[M + H] + 參考例3 5 : 5 _經基吼唆-2 -魏酸甲酯1 -氧化物
於5-羥基吡啶-2-羧酸甲酯（5 ·30克）於二氯曱烷（75毫 升）之懸浮液内，於以冰冷卻下加入間氯過苯曱酸（大於65 %，11 · 〇克），混合物於室溫攪拌5小時。反應溶液於減壓 下派細。殘餘物懸浮於乙酸乙g旨，藉過濾收集獲得標題化 合物（4.62克）。母液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠管 柱層析術（洗提劑：氯仿至甲醇/氯仿=1/5)純化。所得固體 懸浮於乙酸乙酯/乙醚，及藉過濾收集獲得標題化合物肢 (0.68 克）。 APCI-MS M/Z: 170[M + H] + 參考例36 : 6-氰基-5-羥基吡啶羧酸甲醋
315388 參考例35所得5-羥基吡啶叛酸甲 189 200413385 下濃細。曱醇（1 5 0毫升）添加至殘餘物 茂馀初混兮物於室溫攪拌 3 0分鐘’於減壓下蒸發去除溶劑。殘 + 义餘物藉石夕膠管杜屉批 術（洗提劑··氯仿至甲醇綿妆^ 乙醚及藉過濾收集，择穴』 所付固脰懸净於 *件標題化合物（4 66古、 ESI-MS M/Z: 177[M-H]^ 見）。 參考例37至43 對應起始化合物以央i 篸考例35之類彻士 ^ 下列化合物。 、乂方式處理而獲得 315388 190 200413385 表74 參考例編號 結構式 物理化學性質 37 0 ESI-MS M/Z: 124[M-H]- 38 χτ0Η c丨叱 〇 ESI-MS M/Z: 144/146[M-H]· 39 xrH F八π ο APCI-MS M/Z: 130[M+H]+ 40 Υ 〇r〇H V_ 〇 APCI-MS M/Z: 142[M+H】+ 41 Ν〆 r^V0H 〇 ESI-MS M/Z: 135[M-H]- 42 ry0H V- o ESI-MS M/Z: 144/146[M-H]· 43 、。又丫 〇 ESI-MS M/Z: 168[M-H]~ 參考例44至50 對應起始化合物以參考例36之類似方式處理而獲得 下列化合物。 191 315388 200413385 表75
參考例編號 結構式 物理化學性質 44 iX0H ESI-MS Μ/Ζ: 133[Μ-Η]* 45 /χ0Η C丨入 ESI-MS Μ/Ζ: 153/155[Μ-Η]" 46 χχ0Η F νΑ^ν ESI-MS Μ/Ζ: 137[Μ-Η]· 47 j〇r〇H APCI-MS Μ/Ζ: 151[Μ+Η]+ 48 χχΟΗ ESI-MS Μ/Ζ: 144[Μ-Η]- 49 ESI-MS Μ/Ζ: 153/155[Μ-Η]- 50 -〇ν-γΟΗ 人Ν APCI-MS Μ/Ζ: 179[Μ+Η]+ 參考例5 1至5 8 對應起始化合物以參考例23之類似方式處理而獲得 下列化合物。 192 315388 200413385 表7 6 參考例編號 結構式 物理化學性質 51 ^c° APCI-MS M/Z: 303/305[M+H]+ 52 ci人人%Ν APCI-MS M/Z: 323/325[M+H]+ 53 xC° APCI-MS M/Z: 307/309[M+H]+ 54 、。^X, APCI-MS M/Z: 319/321[M+H]+ 55 HN^C, /0/人.N APCI-MS M/Z: 347/349[M+H]+ 193 315388 200413385 表77 參考例編號 結構式 物理化學性質 56 rrc, HN N Ν〆人Ν APCI-MS M/Z: 314/316[M+H】+ 57 rxcl HN N cl丫γ0 APCI-MS M/Z: 323/325[Μ+Η]+ 58 rrcl 0 HN N 、0"SrY0^^0 APCI-MS M/Z: 347/349[M+H]+ 參考例59至66 對應起始化合物以參考例24之類似方式處理而獲得 下列化合物。
194 315388 200413385 表78 參考例編號 結構式 物理化學性質 59 fi^V°\ ^ci N nh2 APCI-MS M/Z: 303/305[M+H]+ 60 CI^N^A 0 nh2 APCI-MS M/Z: 323/325[M+Hj+ 61 N nh2 APCI-MS M/Z: 307[M+H]+ 62 ίΓ^τ°\ )^CI -〇λλΗ n nh2 APCI-MS M/Z: 319/321[M+H]+ 63 VQC^>CI 〇 NH2 APCI-MS M/Z: 347/349[M+H】+ 64 ίΐ^ν°\ n N nh2 APCI-MS M/Z: 314/316[M+H]+ 65 N nh2 APCI-MS M/Z: 323/325[M+H]+ 66 nh2 APCI-MS M/Z: 347/349[M+H]+ 參考例67 : 3-胺基-2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}呋喃并 [3,2-b]吼啶-5-羧酸 195 315388 200413385
μ例63所得3_胺基_2_{[(5•氯__2_基）胺 咲喃开[3,2-b]吼啶-5-羧酸甲酯ί8〇η古古、& 1 ^^(咖笔克）懸浮於四氫呋嗔/ ::3，4。毫升)，於其中加入^氯氧化納水溶液⑴$
二升)？、“4混合物於室溫授拌2日。反應溶液以in鹽酸 .笔升）中和及以水稀釋。沉搬固體藉過濾收集及脫 水獲付標題化合物（6 1 5毫克）。 ESI-MS M/Z: 33 1/333 [M-H]* 參考例6 8 對應起始化合物以參考例67之類似方式處理而獲得 下列化合物。 表79 參考例編號 —--——--- 結構式 〇~---- 物理化學性質 又 A A t! /=\ 68 ESI-MS M/Z: ο 331/333[M-H]_ l NH2 蒼考例69 : 3-胺基-N2-(5-氣吡啶基）-N5，N5-二甲基呋喃 并[3,2-b]吼啶-2,5-二羧醯胺
0 NH2 參考例67所得3-胺基-2-{[(5 -氯吡咬-2-基）胺基]魏基} 196 315388 200413385 呋喃并[3,2-b]吡啶-5-羧酸（605毫克）懸浮於n，n-二甲基甲 _(1〇毫升），於其中循序加入二甲基胺鹽酸鹽（297毫 克），1-經基苯并三吐（492毫克），卜乙基_3七_二甲基胺基 丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（698毫克）及三乙基胺（634微 升）。然後混合物於室溫授拌24小時。反應溶液於減壓下 濃縮。所得殘餘物内，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液及水。沉 殿固體藉過濾收集，以水及乙醚洗滌及脫水，獲得標題化 合物（6 2 1毫克）。 APCI-MS M/Z: 360/362[M+H] + 參考例7 0 對應起始化合物以參考例6 9之類似方式處理而择得 下列化合物。 表80 參考例編號 結構式 '—'— 物理化學性質 --^ 70 APCI-MS Μ/Ζ: 360/362[Μ+Η】+ νη2 參考例71 :反-4-[4-(第三丁氧羰基）-2-酮基哌畊-κ基]譬己 烧叛酸
Ο (1)參考例2(1)所得反-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸_ 315388 197 200413385 (1 · 2 2克）懸浮於二氯甲烧（1 〇毫升），於其中加入三乙基胺 (1 ·76毫升），混合物攪拌數分鐘。於以冰冷卻下循序加入 (2-酮基乙基）胺基甲酸第三丁酯（1.00克）於二氣甲烷（5毫 升）之溶液及三乙醯氧硼氫化鈉（1.46克）後，反應溶液溫熱 至室溫及攪拌1 5小時。飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應溶液 内，混合物以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下 蒸發去除溶劑。部分（1.71克）所得殘餘物（2·33克）藉矽膠 管柱層析術（洗提劑：氯仿/甲醇=1〇/1)純化獲得反 (第二丁氧幾基）胺基]乙基}胺基）環己烧魏酸甲酯（793毫 克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 301[Μ + Η] + (2) 參考例71 (1)所得反_4_({[2_(第三丁氧羰基）胺基] 乙基}胺基）環己烷羧酸甲酯（785毫克）溶解於氯仿（8毫 升）’於其中於以冰冷卻下加入三乙基胺（丨·82毫升）及氯乙 醯氯（249微升）。然後混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液 再度以冰冷卻，供給氯乙醯氣（62微升）至其中。混合物於 室溫攪拌1小時。於反應溶液内，倒入飽和碳酸氫鈉水溶 液，混合物以氯仿萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌， 以、馱鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物藉矽 膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙_=2/1接著為ιη) 純化’狻付反-4-[{2-[(第三丁氧羰基）胺基]乙基}(氯乙醯基） 胺基]環己烷羧酸曱酯（568毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 377/379[Μ + Η] + (3) 爹考例71(2)所得反_4·[{2七第三丁氧羰基）胺基] 315388 198 200413385 u基八氯乙醯基）胺基]環己烷羧酸甲酯（56〇毫克）溶解於 N，N_二甲基乙醯胺(5毫升）’於其中於以冰冷卻下加入60 %氫化鈉於油（⑴9毫克）'然後反應溶液於相同冷卻條件 下攪拌0.5小時。於以冰冷卻下將飽和氯化銨水溶液及水 循序倒入反應溶液，混合物以乙酸乙醋萃取。有機層依次 以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除 溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙 · 酸乙酯=1/1)純化，獲得4_[反_4_(甲氧羰基）環己基]_3•酮基春 哌畊-1-羧酸第三丁酯（302毫克）。 、 APCI-MS Μ/Ζ: 341[Μ + Η] + (4)參考例71(3) 4-[反-4-(曱氧羰基）環己基酮基哌 畊-1·羧酸第三丁酯（385毫克）溶解於甲醇（8毫升”於其中 於以冰冷卻下加入1 N氫氧化鈉水溶液·4毫升）。反應溶 液於室溫攪拌2 0小時及於減壓下濃縮。水及氯仿倒入殘餘 物内，水層藉加入2 Ν鹽酸酸化。有機層經分離，以飽和 鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑，獲得 · 標題化合物（375毫克）。 ESI-MS Μ/Ζ: 325[Μ-Η]· 參考例72 : 2-[(6-溴_2-氰基吡啶-3-基）氧基]_义（5_氯卩比啶- 2 -基）乙醯胺
Br
Cl 315388 199 200413385 一⑴2-氰基_3·經基吼咬（3.〇〇 a)溶解於乙膳/水⑻，％ 宅升），於其中於以冰冷卻下分成小份加入N_漠丁二酿亞 胺（5.34克）。然後混合物於相同冷卻條件下㈣2小時。 反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水依序洗蘇及以 硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得粗產物6_漠_3_ 羥基吡啶-2-甲腈（6.26克）。 - ESI-MS M/Z: 197/199[M_H]- _ (2)芩考例72(1)所得6-溴-3-羥基吡啶_2_甲腈（6·2〇克） , 以類似參考例23之方式處理而獲得標題化合物（4 36克）。 - APCI-MS Μ/Ζ: 367/369[Μ + Η] + 參考例73 : 3_胺基-5-漠-Ν-(5-氯吡啶-2-基）咲喃并[3,2_b] 吡啶-2-羧醯胺
CI
參考例72所得2-[(6-溴_2·氰基吡啶-3_基）氧基]_n_(5 氯吡啶）-2-基乙醯胺（4·〇〇克）以參考例24之類似方式處理 獲得標題化合物（2 · 9 6克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 367/369[Μ + Η] + 參考例74 : 2-氯-Ν-(4-氯苯基）乙驢胺
Η 5 -氯苯胺（7 · 0 3克）以參考例2 1之類似方式處理獲得找 315388 200 200413385 題化合物（10.18克）。 APCI-MS M/Z: 204/206[M + H] + 參考例75 : N-(4-氯苯基）-2-[(2-氰基吡唆-3-基）氧基]乙醯 胺
2-氰基-3-羥基吡啶（2.00克）及參考例74所得2-氣 (4_氯苯基）乙醯胺（3·75克）以參考例23之類似方式處理獲 得標題化合物（4.58克）。 APCI-MS M/Z: 288/290[M + H] + 參考例76 : 3-胺基-Ν-(4·氯苯基）呋痛并[3,2-b]吡。定-2_繞酸 胺
化合物（2.98克）。 APCI-MS M/Z: 288/290[M+H] + 參考例75所得N-(4-氣苯基氰基吡啶基）氧 基]乙醯胺（4.5〇克）以參考例24之類似方式處理獲得標題 參考例77: [(2-氰基吡啶_3_基）氧基]乙酸甲酿
315388 201 200413385 氛基3 t基0^(5.00幻溶解於丙嗣毫升），於 其中加入溴乙酸甲醋（7.〇克）及碳酸卸（63克）。混合物回 流力口 # 1.5 λΙ、時。讓混合物冷卻後，冰水倒入反應溶液内， 以乙酉义乙西曰十取。有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸納脫水 及方' 減壓下洛發去除溶劑。所得殘餘物懸浮於乙鍵/正己 烷，固體藉過濾收集獲得標題化合物（7·9ι克）。 • APCI-MS Μ/Ζ: 193[Μ+Η] + _ 參考例78: 3-胺基咲味并[32.b]〇tt咬_2.竣酸甲睡 νη2 參考例77所得[(2_氰基吡啶_3_基）氧基]乙酸曱酉旨 (4.00克）溶解於四氫呋喃（1〇〇毫升），於以冰冷卻下分成小 份加入60 %氫化鈉於油（1.53克）。反應溶液溫熱至室溫及 攪拌1小時。反應溶液於以冰冷卻下倒入氯化銨/擰檬酸水 ® 溶液内，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物懸浮 於正己烷，固體藉過濾收集而獲得標題化合物（2·96克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 193[Μ+Η] + 參考例79: 3-({[反-4-(3-酮基嗎啉基）環己基]羰基）胺基） 咲喃并[3,2-b]D比咬-2-緩酸甲酯 315388 202 200413385 CXHCH3
NH
〇 參考例4所得反_4_(3_酮基-嗎啉基）環己烷羧酸 (3.55克）溶解於亞磺醯氯（2〇毫升）。然後混合物於室溫攪 拌15小時。反應溶液於減壓濃縮，殘餘物與甲苯接受共沸 蒸餾及溶解於氣仿（25毫升）。於以冰冷卻下，循序加Z參 考例78所得3_胺基咲喃并[3,2_b]m幾酸甲即肩克） 及吡啶（1.68毫升）’反應溶液溫熱至室溫及攪拌5小時。 飽和碳酸氫鈉水溶液於以冰冷卻下倒入反應溶液内，混合 物以氯仿萃取。有機層以水及飽和鹽水循序洗滌，以硫酸 鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉NH_碎膠管柱 層析術（洗提劑：乙酸乙酯接著為乙酸乙酯/甲醇=5/1)純 化。所得固體懸浮於乙醚/正己烷，藉過濾收集而獲得標題 化合物（3.54克）。 APCI-MS M/Z: 402[M+H] + 參考例80:反-4-[(二曱基胺基）羰基]環己烷羧酸
(1)芩考例1(2)所得反-4-(甲氧基）羰基]環己烷羧酸 203 315388 200413385 (2〇·0克）溶解於氯仿（2〇〇毫升），於其中於以冰冷卻下加入 二曱基胺鹽酸鹽（1〇·5克），卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 甲二it亞胺鹽酸鹽（24·7克）及三乙基胺（26.0克）。然後混 合物於室溫攪拌丨7小時。冰水倒入反應溶液内，混合物以 氣仿卒取。有機層以10 %鹽酸、飽和氫氧化鈉水溶液、及 飽和鹽水循序洗務，以硫酸鈉脫水。溶劑於減壓下濃縮， 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑··氯仿接著為氯仿/ 甲醇=20/1)純化，獲得反_4_[(二甲基胺基）羰基]環己烷羧酸 甲酯（20.1克）。 APCI-MS M/Z: 214[M + H] + (2)參考例80(1)所得反-4_[(二甲基胺基）羰基]環己烷 魏酸甲酯（20.0克）溶解於甲醇（1 00毫升），於其中加入氫化 納（7.5 0克）於水（40毫升）之溶液。然後混合物於室溫攪拌 1 8小時。反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物以冰水稀釋及以 乙鱗洗務。所得水層以1 〇 %鹽酸酸化及以氯仿萃取兩次。 有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮溶 劑。所得殘餘物懸浮於正己烷及藉過濾收集獲得標題化合 物U 5 · 7克）。 ESI-MS M/Z: 198[M-H]- 茶考例81 :反_4-(吡咯啶-1-基）羰基]環己烷羧酸
(1)參考例1(2)所得反-4-(甲氧基）羰基]環己烷羧酸 204 315388 200413385 (20.0克）溶解於氯仿（200毫升），於其中於以冰冷卻下加入 口比洛17疋（9.2克），1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二酿亞胺 鹽酸鹽（24· 7克）及三乙基胺（1 3 · 6克）。然後混合物於室溫 攪拌1 7小時。冰水倒入反應溶液内，混合物以氣仿萃取。 有機層以1 0 %鹽酸、飽和氫氧化鈉水溶液、及飽和鹽水循 序洗條，以硫酸鈉脫水。溶劑於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉石夕膠管柱層析術（洗提劑：氯仿接著為氯仿/曱醇=2〇/1) 純化，獲得反-4-(吡咯啶-1-基羰基）環己烷羧酸曱酯（118 克）。 APCI-MS M/Z: 240[M + H] + (2)參考例81(1)所得反-4-(吡咯啶基羰基）環己烷羧 酉文曱酉曰（11 · 7克）溶解於曱醇（5 〇毫升），於其中加入氫化鈉 (3·9 5克）於水（20宅升）之溶液。然後混合物於室溫攪拌工8 小時。反應溶液於減壓下濃縮。殘餘物以冰水稀釋及以乙 醚洗滌。所得水層以10 %鹽酸酸化及以氣仿萃取兩次。有 機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮溶劑。 所得殘餘物懸浮於正己烷及藉過濾收集獲得標題化合物 (ΐ〇·ΐ 克）。 ESI-MS M/Z: 224[M-H]· 參考例82 :反-4-(嗎啉基羰基）環己烷羧酸 Ο
(1)參考例1(2)所得反甲氧基）羰基]環己烷羧酸 315388 205 200413385 (800毫克）溶解於氯仿（3〇毫升），於其中於以冰冷卻下加入 嗎啉（560毫克），1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺 鹽鹽（1 · 2 4克）及三乙基胺（6 5 0毫克）。然後混合物於室溫 攪拌1 9小時。冰水倒入反應溶液内，混合物以氯仿萃取。 有機層以1 〇 %鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和鹽水循 序洗務，以硫酸鈉脫水。溶劑於減壓下濃縮。所得殘餘物 藉石夕膠管柱層析術（洗提劑：氯仿接著為氯仿/甲醇=30/1) 純化’獲得反-4-(嗎琳-4-基羰基）環己烷羧酸甲酯（897毫 克）。 APCI-MS M/Z: 256[M + H] + (2)參考例82(1)所得反-4-(嗎啉-4-基羰基）環己烷羧酸 曱酯（860毫克）溶解於甲醇（4〇毫升），於其中加入4N氫氧 化鈉水溶液（1 · 6 8毫升）。然後混合物於室溫授拌1 8小時。 反應溶液於減壓下濃縮，殘餘物以冰水稀釋、以1 〇 %鹽酸 中和及以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮 溶劑，獲得標題化合物（63 8毫克）。 ESI-MS M/Z: 240[M-H]- 參考例83:反-4-{[[2-(二甲基胺基）乙基](甲基）胺基]羰基} 環己烷羧酸
(1)參考例1(2)所得反-4-(甲氧基羰基）環己烷羧酸 (8.84克）溶解於氯仿（100毫升），於其中於以冰冷卻下加入 206 315388 200413385 1-經基苯并三唑（7]4克），卜乙基_3_(3_二甲基胺基丙基） 甲二酿亞胺鹽酸鹽（10·00克）及、三曱基伸乙基二胺 (5 · 3 3克）。然後混合物於室溫攪拌*小時。飽和破酸氫納 水〉谷液倒入反應溶液内，混合物以氯仿萃取。有機層以飽 和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。溶劑於減壓下濃縮。所得殘 餘物藉石夕I管柱層析術（洗提劑：氯仿/甲醇/28 %氨水= 200/10/1)純化，獲得反_4_{[[2_(二甲基胺基）乙基](甲基） 胺基]羰基}環己烷羧酸甲酯（11·98克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 271[Μ + Η] + (2)芩考例83(1)所得反-4-{[[2-(二甲基胺基）乙基](甲 基）月女基]羰基}環己烷羧酸甲酯（6·32克）溶解於甲醇毫 升）’於其中加入1 Ν氫化鈉水溶液（25毫升）。混合物於室 溫攪拌3小時。於反應溶液内加入丨Ν鹽酸（25毫升），反 笕a液於減壓下濃縮。殘餘物經凍乾獲得粗產物標題化合 物，其含有等莫耳氯化鈉（6·71克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 257[Μ + Η] + 芩考例84 : 6-嗎啉-ζμ基4_酮基己酸 (1)己一酸一甲酯（3 2〇克）溶解於氯仿毫升），於其 中於以冰冷卻下加入嗎啉（2 61克），丨_乙基_3_(3_二甲基胺 基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（5 75克）及三乙基胺（3 04克^。 然後混合物於室溫授拌19小時。冰水倒入反應溶液内，混 315388 207 200413385 合物以氯仿萃取。有機層以10%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液、及飽和鹽水循序洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發 去除〉谷劑獲付6 -嗎琳-4 -基-6 - 3同基己酸甲g旨（* 6 3克） APCI_MS M/Z: 230[M + H] + (2 )參考例8 4 (1)所得6 -嗎啉-4 -基-6 - g同基己酸曱酿 (4.60克）溶解於甲醇（20毫升），於其中加入氫氧化鈉S(i6i 克）於水（8宅升）之溶液。混合物於室溫攪拌1 9小時。反鹿 _ 溶液於減壓下濃縮，殘餘物以2 N鹽酸中和。殘餘物於減 壓下濃縮，以氣仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及溶劑於減 壓下濃縮而獲得標題化合物（4 · 11克）。 ESI-MS M/Z: 214[M-H]· 參考例8 5 · 5 -嗎啉·4 -基-5 _酮基戊酸酉旨 〇 〇 • 戊二酐（1·14克）溶解於四氫呋喃（20毫升），於其中加 入嗎啉（〇·87克）。然後混合物於室溫攪拌丨9小時。反應溶 液於減壓下濃縮，殘餘物以氣仿稀釋及以1〇 %鹽酸洗滌。 有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發去除溶劑，獲得標題 化合物（1.05克）。 、、 ESI-MS M/Z: 200[M-H]- 參考例86 : N-(5-氣吡^)_2·[(2|3_氣基吡啶{基） 氧基]乙醯胺 & 315388 208 200413385
(1) 2-溴-3-氰基-4(1H)吡啶酮（參考文獻：Μ· Mittelback 等人，Arch. Pharm” 1985, 3 1 8, 481-486)(837 笔克）懸浮於丙酮（3 0毫升），於其中加入碳酸鉀（853毫 克），參考例21所得2-氯-N-(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺（1.22 克）及碘化鈉（900毫克）。混合物回流加熱2小時2〇分。又 加入碳酸鉀（150毫克），參考例21所得2_氯氺_(5_氯吡啶 -2-基）乙醯胺（221毫克）及碘化鈉〇62毫克）後，反應混合 物又回流加熱45分鐘。讓反應溶液冷卻至室溫及;入: 中。沉澱固體藉過濾收集。所得固體溶 硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。 管柱層析術（洗提劑：氯仿/甲醇〇/ i， 為9/1)純化，及懸浮於氯仿/二異丙基鱗 獲得標題化合物（669毫克）。 APCI-MS M/Z: 367/369[M + H] + 參考例87 : 3-胺基-心溴-N-(5-氯吼咬_2· 吡啶-2-羧醯胺 所得固體溶解於四氫呋喃，以 去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠 Ρ醇=50/1，接著為3〇/1，然後 并[3,2-c] Ν_(5-氯吼啶-2-基）呋味,
茶考例8 6所得N - (5 -氯D比π定 _2•基）·2-[(2-漠-3-氰基吡 315388 209 200413385 咬-4-基）氧基]乙醯胺（429毫克）以參考例24之類似方式處 理而獲得標題化合物（260毫克）。 APCI-MS M/Z: 367/369[M + H] + 參考例88· 3 -胺基-4-曱氧基-N-(5 -氯D比η定-2_基）卩夫。南并 [3,2-c]吼啶-2-羧醯胺
參考例87所得3-胺基-4-溴-N-(5-氣吼咬基）咲喃并 [3，2-c]吼啶-2-羧醯胺（125毫克）懸浮於n，N-二甲基甲醯胺 (2毫升），於其中於以冰冷卻下加入甲醇（2〇〇微升）及6〇 % 氫化鈉於油（69毫克）。混合物於室溫攪拌3 ·5小時。於反 應溶液内加入檸檬酸水溶液，沉殿固體藉過濾收集獲得根 題化合物（82毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 319/321[Μ + Η] +
參考例89: 3 -胺基-Ν-(5 -氯D比。定-2-基）-4-(2 -甲氧基乙氧笑） 呋喃并[3,2-c]口比啶-2-羧醯胺
Η /=\ 參考例87所得3_胺基溴-Ν-(5-氯吡啶-2-基）咲淹并 [3,2-c]吡啶-2-羧醯胺（508毫克）懸浮於Ν，Ν-二曱基曱酶胺 (10毫升），於其中於以冰冷卻下加入甲氧基乙醇（2毫升） 及60 %氫化鈉於油（280毫克）。混合物於室溫攪拌2〇小時 315388 210 200413385 及反應溶液内加入檸檬酸水溶液。沉殿固體藉過滤收集， 以水及乙醇洗滌，於減壓下脫水收集獲得標題化合物（3 77 毫克）。 APCI-MS M/Z: 363/365 [M + H] + 參考例90 : 3-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-4-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧醯胺
參考例87所得3-胺基-4-溴-Ν·(5-氯吡啶-2-基）呋喃并 [3，2.-c]吼啶-2-羧醯胺（1.09克）懸浮於10 %水性1，4-二氧己 環（30毫升），於其中於室溫加入三曱基硼氧因 (trimethylboroxine)(0.57 毫升）及碳酸鉀（1·67 克）。反應溶 液經除氣且以氬氣置換，於其中加入肆（三苯基膦）鈀 (0)(416毫克）。混合物進一步經除氣且以氬氣置換，且於 1 1 〇°C攪拌2 1小時。加水後，反應溶液以含微量甲醇之氯 仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。 殘餘物藉ΝΉ-矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙酯 =3/1 ’接著為1/;1)純化，獲得標題化合物（775毫克）。 APCI^MS M/Z: 303/305[M + H]+ ' 參考例91 : 3-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-4-氰基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧醯胺 211 315388 200413385
茶考例87所得3-胺基_4_漠|(5•氯吡咬_2_基）咲喃并 [_’2 4吡°疋·2-羧醯胺（103毫克）及氰化辞（24毫克）於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）之懸浮液經除氣，以氬氣置換，於其 中加入肆（三苯基膦）鈀（0)(23毫克）。混合物再度經除氣及 •再度以$氣置換，於航㈣4天。反應溶液内加水及氣 仿，不溶性物質藉過濾去除。有機層經分離及以硫酸鈉脫 X於減壓下療發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗 提劑：正己烷/乙酸乙酯=7〇/3〇，接著為4〇/6〇)純化，獲得 標題化合物（21毫克）。 APCI-MS M/Z: 3 14/3 16[M+H] + . 參考例92 : 3-(T氧基）-6-溴吡啶-2-甲腈
參考例72(1)所得6-溴-3-羥基吡啶-2-甲腈（53·8克）溶 解於丙酮（550毫升），於其中加入苄基溴（35 6毫升）及碳酸 卸（43·1克）。然後混合物回流加熱4小時。讓混合物冷卻 後，加水（600毫升）至反應溶液，混合物以乙酸乙酿萃取。 水層以乙酸乙酯萃取一次，與先前有機層組合。溶液以飽 和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於減壓下藉蒸發去除溶劑， 殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙酷= 315388 212 200413385 5/1 ’接著為3/1)純化。所得殘餘物懸浮於乙醚/正己烷， 固體藉過濾收集獲得標題化合物（24·1克）。
ApCl^MS M/Z: 289/291 [M + H] + $考例93 · 3-(卞氧基）_6_(二曱基胺基）吼〇定_2_甲腈
Hsc、人人 ch3 參考例92所得3-(卞氧基）_6-溴d比咬曱腈（2·5〇克） 添加至甲苯（25毫升），於其中加入2莫耳/升二甲基胺/四 氫呋喃溶液（8.65毫升），磷酸三鉀（2.75克），參（二亞苄基 丙酮）二鈀（0)(158毫克）及2-(二環己基膦基）聯苯（243毫 克）。反應溶液於密封管内於8(TC加熱24小時，2莫耳/ 升一甲基版/四氫卩夫喃溶液（8.65毫升），碟酸三钟（1.38 克）’參（二亞T基丙酮）二鈀（0)(79毫克）及2气二環己基膦 基）聯苯（122毫克）添加至其中，接著於密封管内於8〇艺又 加熱24小時。讓其冷卻後，水倒入反應溶液内，混合物以 乙酸乙S旨萃取。有機層以飽和鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。 於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提 劑··正己烷/氣仿=1/2)純化，獲得標題化合物（1 ·29克）。 APCI-MS M/Z: 254[M + H] + 茶考例94 : 3-(苄氧基）_6-(甲基胺基）吼啶-2 -曱腈
213 315388 200413385 麥考例92所得3_(苄氧基）·6_溴吡啶甲腈（2·〇〇克） 、，莫耳/升甲基私/四氫卩夫喃溶液（26 0毫升）以參考例93 之颌似方式處理而獲得標題化合物㈧·34克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 240[Μ + Η] + 蒼考例95 : [5-(苄氧基)_6-氰基吡啶心·基]甲基胺基甲酸第 三丁 S旨
麥考例94所得3-(苄氧基）-6-(甲基胺基）吡啶-2-甲腈 (335笔克）溶解於氯仿（7毫升），於其中於以冰冷卻下加入 一石厌酸一第二丁酯（321毫克）及扣二甲基胺基吡啶（34毫 克）。混合物於室溫攪拌2小時，接著於5(rc攪拌2小時。 一石反酸一第二丁酯（321毫克）及4_二甲基胺基吡啶（17毫克） 添加至反應溶液，混合物回流加熱5小時。進一步將二碳 酸二第三丁酯（642毫克）及心二甲基胺基吡啶（137毫克）添 加至反應混合物，混合物於6〇艺攪拌〗5小時。於加入二 碳酸二第三丁酯（920毫克）及4_二甲基胺基吡啶（171毫克） 後，混合物回流加熱10小時。讓反應溶液冷卻，於其中倒 入水，接著以氯仿萃取。有機層以飽和鹽水洗滌及以硫酸 鈉脫水。於減壓下藉蒸發去除溶劑，殘餘物藉矽膠管柱層 析術（洗提劑··正己烷/乙酸乙酯=5/1，接著為2/1)純化，" 獲得標題化合物（1 5 6毫克）。 APCI-MS M/Z: 340[M+HJ + 315388 214 200413385 參考例96 ·· 3 ·(苄氧基）-6-嗎啉-4-基吡啶-2-甲腈
參考例92所得3_(〒氧基广6_溴吡啶曱腈（1〇〇克） 添加至甲苯（1 0毫升），於其中加入嗎啉62微升”磷酸三 鉀（1.03克），參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(63毫克）及2彳二環 己基膦基）聯苯（97毫克）。反應溶液於氬氣氣氛下於8〇。〇 攪拌24小時，於其中加入嗎啉（362微升），磷酸三鉀（ι·〇3 克），參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(63毫克）及2_(二環己基膦 基）聯苯（97毫克）。混合物於80°C攪拌24小時。讓其冷卻 後，水倒入反應溶液内，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶 劑，殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷/乙酸乙酿 = 2/1)純化，獲得標題化合物（0.62克）。 APCI-MS M/Z: 296[M + H] + 參考例97 : 3-(苄氧基）-6-吡咯啶-1-基吡啶-2-甲腈
參考例92所得3-(苄氧基）-6-溴吡啶-2-曱腈(2.00克） 及吡咯啶（3 ·46毫升）以參考例96之類似方式處理而獲得標 題化合物（1.30克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 280[Μ + Η] + 215 315388 200413385
2所侍3-(卞氧基）-6-溴Π比啶-2-甲腈（1 〇〇毫克） 添加至甲# 〇 t , (晕;升）’於其中加入碳酸|色（1 6 9毫克），乙酸 、日^ )(1·6宅克），2_(二-第三丁基膦基）-1,1、聯萘（外消旋 •。:勿）（3.4笔克）及甲氧基乙醇（55微升）。混合物於7〇 '半24小日可。讓其冷卻後，水倒入反溶液内，混合物以 • 乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 於減壓下藉蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提 劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1接著為2/1)純化，獲得標題化合 物（84毫克）。 τ 口 APCI-MS M/Z: 285[M+H] + 參考例99 : 3-(〒氧基）-6-異丙氧基吡啶_2-甲腈
參考例92所得3-(苄氧基）-6-溴吡啶-2-甲睛（2 〇〇克） 及2-丙醇（3.96毫升）以參考例98之類似方式處理而興得桿 題化合物（1·53克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 269[Μ+Η] + 參考例100 : 6-(二甲基胺基）-3-羥基吡啶-2-甲猜 315388 216 200413385
參考例93所得3-(苄氧基）-6-(二甲基胺基）吼啶-2-甲 腈（1.28克）溶解於乙醇（50毫升），於其中加入20 %氫氧化 鈀/碳（0· 1 3克）。混合物於室溫於常壓氫氣氣氛下攪拌2小 時。藉過濾去除催化劑。濾液於減壓下濃縮及脫水獲得標 題化合物（0·88克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 164[Μ + Η] + 參考例101至105 對應起始化合物以參考例1 00之類似方式處理而獲得 下列化合物。 表81 參考例編號 結構式 物理化學性質 101 rxOH 〇人 APCI-MS M/Z: 206[M+H]+ 102 rx〇H APCI-MS M/Z: 190[M+H]+ 103 观iCN ch3 n APCI-MS M/Z: 250[M+H]+ 104 η0Η H3C^〇v-^O^NxS^n APCI-MS M/Z: 195[M+H]+ 105 Γ3Γϊ〇η h3c 0人 n、n APCI-MS M/Z: 179[M+H]+ 217 315388 200413385 參考例106至111 對應起始化合物以參考例23之類似方式處理而獲得 下列化合物。 表82 參考例編號 結構式 物理化學性質 106 ηΆ、Η CH3 n APCI-MS M/Z: 332/334[M+H]+ 107 c从H APCI-MS M/Z: 374/376[M+H]+ 108 H APCI-MS· M/Z: 358/360(M+H]+ 109 ch3 n APCI-MS M/Z: 418/420[M+H]+ 110 ^〇Λ<Χα H3C^〇v-^O^N"^^n H APCI-MS M/Z: 363/365[M+H]+ 111 λ3Λ°^η^ h3c入〇人问人、 APCI-MS M/Z: 347/349[M+H]+ 參考例112 · 3-胺基-N-(5 -氣Π比咬-2 -基）-5-(二甲基胺基）咲 喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺 218 315388 200413385 Η
參考例106所得ν-(5-氯吡啶-2-基）-2-{[2-氰基二 甲基胺基）〇比啶-3-基]氧基}乙醯胺（ι·59克）懸浮於第三丁 醇（50毫升），於其中加入第三丁氧化鉀（54毫克）。混合物 回流加熱2小時。讓其冷卻後，水倒入反應溶液内，沉趨 之固體藉過濾收集。所得固體以乙醚洗滌及脫水獲得標題 化合物（1 · 1 6克）。 APCI-MS M/Z: 332/334[M + H] + 參考例11 3至11 7 對應起始化合物以參考例11 2之類似方；走 乃式處理而獲得 下列化合物。 315388 219 200413385 表83 參考例編號 結構式 物理化學性質 113 N nh2 APCI-MS M/Z: 374/376[M+H]+ 114 N VJ nh2 APCI-MS M/Z: 358/360[M+H]+ 115 ch3 nh2 APCI-MS M/Z: 418/420[Μ+ΗΓ 116 H〆0—N nh2 APCI-MS M/Z: 363/365[M+H]+ 117 nh2 APCI-MS M/Z: 347/349[M+H]+ 參考例11 8及11 9 對應羧酸及參考例78所得3-胺基呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧酸甲酯以參考例79之類似方式處理而獲得下列化合 物。 220 315388 200413385 表84 參考例編號 結構式 物理化學性質 118 WCH3 o^NH Q <^r° APCI-MS M/Z: 386[M+H]+ 119 WCH3 o^NH APCI-MS M/Z: Q 372[Μ+ΗΓ 參考例120: 3-胺基-4-氣-N-(5-氯吡啶-2-基）呋喃并[3,2-c] 吡啶-2-羧醯胺
221 315388 200413385 氰基吡啶_4_基）氧基]乙醯胺，呈粗產物固㉝ APCI-MS M/Z: 323/325[M + H] + (3)如上（2)所得N-(5-氯吡啶基）_2 ^ 以二氣、3-奪其叫 啶-4-基）氧基]乙醯胺以參考例丨12之類似 ^ 標題化合物，呈粗產物固體。 /处理而獲得 APCI-MS M/Z: 323/325[M + H] + 參考例m : 4-(苄氧基）_2_溴吡啶_3-甲腈
92之類似方式處 2_溴-3 -氰基-4(1H)-D比咬酮以參考例 理而獲得標題化合物。 APCI-MS M/Z: 289/291 [M + H] + 參考例122 : 4-(苄氧基）-2-(丙氧羰基）D比啶甲睛
參考例1 2 1所得4-(卞氧基）-2 -溴D比。定-3-甲腈（5〇〇毫克） 溶解於N，N-二曱基甲醯胺（1〇毫升），於其中於室溫加入^ 丙醇（20毫升）及三乙基胺（4 1 〇微升），混合物以氬氣置換。 於反應溶液内加入1，3 -武（二苯基膦基）丙统（114毫克）及乙 酸把（62毫克），混合物經除氣及以一氧化碳置換。混合物 於90°C於一氧化碳氣氛下攪拌19·5小時，反應溶液以水 稀釋及以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發 315388 222 200413385 去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提劑：正己烷 /乙酸乙酯=4Π，接著為Wl)純化，獲得標題化合物（2〇〇毫 克）。 APCI-MS M/Z: 297[M + H] + 參考例123 : 4-羥基-2-(丙氧羰基）〇比啶_弘甲腈 γγΟΗ
H3C^〇V^N 蒼考例122所得4-(节量其、9 〆 (下虱基）_2-(丙氧羰基）吼啶-3-曱腈 (1 9 9宅克）以參考例1 〇 〇之類似方々 々似方式處理而獲得標題化合 物（149毫克）。 APCI-MS M/Z: 207[M + H] + -丙氧羰基-3-氰基吡 參考例124 : N-(5-氣D比啶_2-基）_2-[(2 啶-4-基）氧基]乙醯胺
參考例123所得4-羥基_2气丙氣 孔歹厌基）口比咬-3 -曱腈（1 4 5 毫克）以參考例23之類似方式處理 > 3又侍才示碭化合物（67.3 聋：克）。 基）_4_(丙氧羰基）呋喃 APCI-MS Μ/Ζ: 3 75/3 77[Μ + Η]+ 參考例1 2 5 : 3 -胺基-Ν-(5 -氯D比π定 并[3，2 - c ]吼σ定-2 -敌酿胺 315388 223 200413385
參考例I24所得N-(5_氣吡啶基）-2_[(2_丙氧羰基 氰基吡啶-4-基）氧基]乙醯胺（65毫克）以參考例112之類似 方式處理而獲得標題化合物（68毫克）。 APCI-MS Μ/Ζ: 375/377[Μ + Η] + 實驗例1 :對經活化之凝血因子X之抑制功效 經由溶解濃度0.625 mM(終濃度〇·5πιΜ)之產色酶基質s_ 2222於含200 mM氯化鈉及〇」％牛血清白蛋白之i〇〇
Tns緩衝液（pH 8.4)製備酶基質溶液；經由溶解試驗化合物 於含1 0 %二甲亞楓之緩衝液而製備試驗化合物溶液。試驗 化合物溶液（25微升）添加至酶基質溶液（2〇〇微升至於對 照組，使用25微升含丨〇 %二甲亞碾緩衝液來替代試驗化 合物溶液。 於3 7°C預先溫熱3分鐘後，25微升人FXa(酶研究實 〇·5單位/毫升溶解於緩衝液，添加至反應混
315388 驗室公司）以0 · 5辱 合物（終濃度FXa ·· 應5分鐘期間，連矣 MAX250，分子奘 224 200413385 表85 實施例
1C 36 50 (nM) 10. 本發明化合物顯示50 0/〇抑制嘈 /辰度（IC5Q值）低於1 # M，其中較佳化合物顯示IC5〇值小於2〇nM。因此，本發 明化合物顯然對活化凝也因子X具有絕佳抑制功效。 產業應用 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽較為無毒且安 全’對經活化之凝血因子X具有絕佳抑制功效。因此該化 a物（I)可用作為由血栓或栓塞所引起之疾病之預防及治 療用藥。 225 315388

Claims (1)

  1. 200413385 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)經縮合之呋喃化合物··
    Y為選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之環烷基、選 226 315388 200413385 之飽和雜環基、或選 擇性經取代之芳基、選擇性經取代 擇性經取代之不飽和雜環基. ^為單鍵、選擇性經以㉚基取代之伸㈣、伸婦基、亞 稀基或氧原子，· R、R:為相同或相異且各自為氫、鹵素、烷基、鹵烷 基、烧氧基、氰基、確基或選擇性經取代之胺基； R1C為氲、烧基或鹵素； R2A、R2B為相同或相異且各自為氫、齒素、選擇性經取 代之烷基、選擇性經取代之烷氧基、選擇性經取代之胺 基、硝基、氰基n㈣、選擇性經取代之烧氧幾 基、選擇性經取代之胺基甲醯基、經以選擇性經取代之 飽和雜％基取代之羰基、選擇性經取代之飽和雜環基、 芳基，或選擇性經取代之不飽和雜環基； R為氣或烧基；以及 R4為氫或烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·如申π專利範圍第1項之經縮合之呋喃化合物，发中 環： /、 為
    315388 227 200413385
    其中各符號定義如申請專利範圍第1項， 或其醫藥上可接受之鹽。
    3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之經縮合之呋喃化合 物，其中環：
    其中各符號定義如申請專利範圍第1項， 或其醫藥上可接受之鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經縮合之呋 喃化合物，其中Y為選擇性經取代之環烷基或選擇性經 取代之飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之經縮合之呋 喃化合物，其中於Y之「選擇性經取代之環烷基」定義 中之取代基為選自選擇性經取代之烷基、選擇性經取代 228 315388 200413385 之胺基甲醯基、經以選擇性經取代之飽和雜環基取代之 羰基、選擇性經取代之胺基以及選擇性經取代之飽和雜 壤基之基團， 或其醫藥上可接受之鹽。 6·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之經縮合之呋 喃化合物’其中於γ之「選擇性經取代之環烷基」定義 中之取代基為選自下列之基團：（1)選擇性經以選自選 擇性經取代之醯基、烷氧羰基、及選擇性經取代之烷基 之基團取代之胺基；（2)選擇性經以選自選擇性經取代 之醯基及選擇性經取代之烷基之基團取代之胺基烷 基’（3)選擇性經以選擇性經取代之烷基取代之胺基甲 醯基，（4)經以飽和雜環基取代之幾基以及⑺選擇性經 取代之飽和雜環基、 7.如申請專利範圍第5 j盲式# ^ ^ 員或乐6項之經縮合之呋喃化名 物，其中該飽和雜瑗其iI “ η “隹衣基為含有1至4個選自氮原子、 原子及石瓜原子組成群組 基， 之錶原子之4員至7員飽和雜 或其醫藥上可接受之鹽。 8·如申請專利範圍第5項至楚 4仆人铷甘士 至弟7項中任-項之經縮合之 南化口物，其中該飽和雜 基、脈咬基、1<D定基、咪㈣n坐 „ 土珉啡基、嗎啉基、嗎啉代、 嗎啉基、硫嗎啉代、高嗎、 竹代 及吡咯啶基之基團， 土呵Κ。疋基、高丨_哌啶 315388 229 200413385 或其醫藥上可接受之鹽。 9. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之經縮合之呋 喃化合物，其中於Y之「選擇性經取代之環烷基」定義 中之取代基為：（1)選擇性經以選自醯基、烷氧羰基、 烧基、胺基烧基、經烧基取代之胺基烧基、烧氧魏基胺 基烷基及醯基胺基烷基之基團取代之胺基；（2)經以選 擇性經烷基取代之胺基取代之烷基；（3)選擇性經以烷 基或胺基烷基（其可經烷基取代）一取代或二取代之胺 基甲醯基；（4)選自吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、哌畊 基羰基、嗎啉基羰基、高哌啶基羰基及高哌畊基羰基之 基團；或（5)選自選擇性經以酮基取代之吡咯啶基、選 擇性經以酮基取代之哌啶基、選擇性經以酮基取代之哌 畊基、選擇性經以酮基取代之嗎啉基、選擇性經以酮基 取代之高哌啶基，及選擇性經酮基取代之高哌畊基之飽 和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 10. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之經縮合之咲 喃化合物，其中Y之「選擇性經取代之環烷基」定義中 之取代基為選擇性經酮基取代之吡咯啶基、選擇性經酮 基取代之嗎啉基、二烷基胺基甲醯基、吡咯啶基羰基、 經烷基及醯胺基烷基二取代之胺基、或二烷基胺基， 或其醫藥上可接受之鹽。 11 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之經縮合之呋 喃化合物，其中Y為芳基或經以選擇性經取代之胺基甲 230 315388 200413385 醯基取代之不飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。 12·如申請專利範圍第1項至第Η項中 呋喃化合物，其中入為單鍵或亞甲基，一項之經縮合之 或其醫藥上可接受之鹽。 土 13·如申請專利範圍第1項至第4項中任—s 喃化合物，其中A為單鍵或亞項之經縮合之呋 環基或選擇性經烧基取代之飽㈣環為不飽和雜 或其醫藥上可接受之鹽。 土 14·如申請專利範圍第1項至第3項中任— 喃化合物，其中Α為四亞甲基， 項之經縮合之呋 代之飽和雜環基，或其醫#上以 ^選擇性經取 15·如申請專利範圍第！項至第14項中任之二。 呋喃化合物，其中ri、r1B為相 項之經縮合之 i素或烷基， /相異且各自為氫、 或其醫藥上可接受之鹽。 •如申請專利範圍第1項至第1 5項中彳壬一 1:1夫喃化人犏 ^ ^ 9Δ 、 1 一項之經縮合之 南化。物，其中R2A、R2B為相同或 鹵素、凓裡/、且各自為氫、 、k擇性經取代之烷基、選擇性經取 選擇柯π π Α π叭之烷乳基、 取代之胺基、氰基1基1氧m基、選擇性 戈之胺基甲醯基、經飽和雜環基取代之幾基、或飽 和雜環基， 1或其醫藥上可接受之鹽。 17·如申請專利範圍第16項之經縮合之呋喃化合物，其中 315388 231 200413385 :=f基為含1至4個選自氮原子、氧原子及硫原 子組成群組之雜原子之4員至7員飽和雜環基， 或其醫藥上可接受之鹽。
    1如申請專利範圍第！項至第17項中任—項之經墙合之 咲喃化合物，其中R2A、R2B為相同或相異且各自為氫、 m臭、甲基、經基甲基、甲氧基、胺基、甲基碏 ‘基胺基、乙醯基胺基、第三丁氧幾基胺基、二甲基胺 基、氰基：羧基、甲氧羰基、乙氧幾基、甲氧基、：氧 基，、丙氧基、曱氧基乙氧基、二甲基胺基甲醯基、N_ 曱基N (2-曱氧基乙基）胺基曱醯基、吼洛啶基、吼咯啶 基羰基、嗎啉基羰基或嗎啉基， 或其醫藥上可接受之鹽。 19.如申請專利範圍第！項至第18項中任一項之經縮合之 夫南化a物，其中R3為氫，或其醫藥上可接受之鹽。 20·如申π專利範圍第}項至第19項中任一項之經縮合之 呋喃化合物，其中R4為氫， 或其醫藥上可接受之鹽。 21.如申請專利範圍第i項至第2〇項中任一項之經縮合之 呋喃化合物，其中環X為
    315388 232 200413385 1項， 其中各符號定義如申績直 、 砰X甲口月專利範圍第 或其醫藥上可接受之鹽。 22.如申請專利範圍第 環X為 2 1項之經縮合之呋喃化合物，其中
    其中各符號定義如申請專利範圍第1項 或其醫藥上可接受之鹽。 項之經縮合之 23 ·如申請專利範圍第1項至第22項中任一 呋喃化合物，其係選自下列化合物： (1) 5-胺基-Ν_(5_氯吡啶-2_基）_3-{[(反_心吡咯啶_ 基環己基m基]胺基}咲喃并[3,2_b]吼啶心羧醯胺， (2) 6-胺基-N_(5_氯吡啶-2_基）-3_({[反 _4·(3•酮基 _ 嗎啉_4_基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2讣]吼啶羧 醢胺， (3) N-(4-氣苯基）-3-{[(反_4_口比咯啶-^基環己基）幾 基]胺基}卩夫喃并[3,2-b]Dt卜定-2-魏醯胺， (4) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-[(曱基磺醯基）胺基]-3-{[(反-4-吼咯啶―丨·基環己基）羰基]胺基}咲喃并[3,2_b] 口比咬-2 -魏酿胺， (5) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-{[(反_4^比略 σ疋-1 -基環己基）魏基]胺基} D夫喊并[3，2 - b ]吼咬-5 -竣酸， (6) N-(5-氣D比咬-2-基）-3- {[(反-4-口比洛咬-1 _基環己 315388 233 200413385 基）羰基]胺基}咲喃并[3,2-c]D比啶羧醯胺， (7) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）-3-({[反 _4_(3 酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼啶· 2-羧醯胺， (8) Ν-(5·氣〇比。定-2-基）-5-甲氧基_3屮[反_4_(3,基 -嗎啉-4-基）環己基]幾基}胺基）咲。南并[3,2_b]D[tu定_2_^ 酿胺， (9) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-{[(反一4-吼咯啶基環己 基）羰基]胺基}口夫喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (10) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-甲氧基。-{[(反、^比咯 啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b]吼啶羧醯 胺， (11) N-(4_氣笨基）-3-({[反-4-(3·酉同基_嗎啉_心基）環 己基]羰基}胺基）D夫喃并[3,2-b]吼咬-2-羧醯胺， (12) 5-胺基-N-(5-氣 0比。定-2-基）-3-({[反 |(3,基_ 嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶_2_羧 酸胺， U3) 5-(乙醯胺基）-N-(5-氯吡啶-2-基卜3-川反冬吡 各17疋-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2讣]吼啶_2_羧醯 胺， (14) N-(5-氯吡啶-2-基>5-氟-({[反_4_(弘酮基_嗎啉 _心基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡唆緩醯 胺， (15) 5-氣-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-{[(反 吼咯啶-1-315388 234 200413385 基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]ti比啶-2-羧醯胺， (16) N-(5 -氯口比 17定-2-基）-5 -甲基-3- {[(反-4-哦口各 σ定-1 -基環己基）幾基]胺基}咲喃并[3，2 - b ] D比咬-2 -魏S盡胺， (17) Ν2·(5-氯吡啶-2·基）-N5，N5-二甲基 _3-{[(反-4-口比嘻。定-1 -基環己基）魏基]胺基} D夫喃并[3，2 - b ] P比唆-2，5 · 二羧醯胺， (18) 5-(乙醯胺基）-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反ΙΟ-酮基-嗎啉-4-基）環 己基]羰基 }胺基）咲喃并 [3 ，2-b] 口比 啶-2-羧醯胺， (19) (2-{[(5 -氣吼咬-2-基）胺基]獄基]·_3-{[(反-4-口比 略咬-1-基環己基）幾基]胺基}D夫喃并[3,2-b]D比π定-6-基） 胺基甲酸第三丁酯， (20) N-(5 -氯D比咬-2-基）-5-[(甲基石黃酿基）胺基]_3_ ({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3,2-b]口比啶-2-羧醯胺， (21) N-(4-氯苯基）-3-( {[反-4-(2-酮基吡咯啶-丨_基） 環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧醯胺， (22) N-(5 -氣口比。定-2-基）-3-{[(1-吼咬-4 -基脈 π定·4_ 基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (23) N-(5 -氣哦定-2-基）-3-({[反- 4- (3 -酮基-嗎啉 基）環己基]魏基}胺基）咲喃并[3,2-b]Dt卜定-2邊醯胺， (24) [2-{[(5-氣吡啶_2_基）胺基]羰基}·3_({[反·4· (3-S同基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,24]吼 °定-6 -基）胺基曱酸第三丁酯， 315388 235 200413385 (25) 6-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(2-酮基 吡咯啶-卜基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧醯胺， (26) 6-胺基-N-(5-氣吡啶-2-基）-3-{[(反-4-口比咯啶- 1- 基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (2 7)2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-({[反-4_(3_ 酮基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吡啶-5 -魏酸， (28) Ν2-(5·氣吡啶-2-基）-N5，N5-二曱基-3-({[反_4-(3-酮基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）咲喃并[3,2-b]口比 啶-2,5-二羧醯胺， (29) N-(5 -氣卩比咬-2-基）-5-(嗎琳-4-基幾基）_3-{[(反 -4-吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吡咬_ 2- 羧醯胺， (30) (2-{[(5 -氣吼。定-2-基）胺基]幾基}-3-{[(反-4-口比 咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼咬_5_基） 胺基曱酸第三丁酯， (31) N-(5-氣口比。定-2-基）-5 -甲基-3-({[反- 4-(3-酬]基- 嗎琳-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼咬緩 .醯胺， (32) 2-{[(5 -氯D比咬-2-基）胺基]幾基}一3-{[(反口比 咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2讣]吼咬_5_緩酸 甲酯， (3 3) 5 -溴-N-(5 -氣吼°定-2,基）·3 - {[(反冰q比嘻咬」 315388 236 基環己基）羰基]胺基}咲喃并[3,24] n比咬-2-緩醯胺， (3 4) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-[(甲基磺醯基）胺基]_3_ ({[反-4-(2-酮基吡咯啶-1 -基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3，2 - b ]吼°定-2 -竣酿胺， (3 5) N-(4-氣苯基）-3-({[反-4-(二甲基胺基）環己基] 罗炭基}胺基）口夫喃并[3,24]吼。定-2-緩酸胺， (3 6) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-氰基-3-{[(反-4-吡咯啶_ 1-基環己基）幾基]胺基}卩夫喃并[3,2-13]卩比咬_2-魏|盘胺， (3 7) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-氟-3-{[(反-4-口比咯啶-；[_ 基環己基）魏基]胺基}卩夫喃并[3,2-b]D比咬-2-魏醯胺， (3 8) N2-(5-氣吡啶-2-基）-N5-(2-甲氧基乙基）_N5_甲 基-3-({[反-4-(3-酮基嗎啉-4-基）環己基]幾基}胺基）口夫 喃并[3,2-b]D比啶-2,5-二羧醯胺， (39) N-(5 -氯D比咬-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基）環 己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼啶-2-羧醯胺， (40) ：^-(5-氯口比咬-2-基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉_4一 基）環己基]魏基}胺基）-5 - (D[t °定-1 -基樣.基）D夫喃并[3，2 _ b ] 吡啶-2-羧醯胺， (41) [2-{[(5··氣 D比咬-2-基）胺基]魏基}-3-({[反-4«* (3 -酮基嗎啉-4 -基）環己基]魏基}胺基）D夫喃并[3，2 - b ] D比 啶-5-基）胺基曱酸第三丁酯， (42) 5-漠-N-(5 -氣 D比咬-2-基）-3-({[反·4-(3-_ 基-嗎 啉-4 -基）環己基]魏基}胺基）D夫喃并[3，2 - b ]吼17定-2 -竣酉藍 胺， 315388 237 200413385 (43) N-(5-氯吡啶_2-基）-5-(嗎啉基羰基[反 -4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b] 吡啶-2-羧醯胺， (44) N-(5-氣吡啶_2„基）_3_({[反·4·(二甲基胺基）環 己基]^基}月女基）-5-甲氧基卩夫喃并[3,2-1)][1比咬-2-緩酿 胺， (45) 5 -氣-Ν-(5 -氣 D比咬-2_基）-3-({[反- 4- (3-S同基-嗎 啉-4 -基）環己基]纟厌基}胺基）p夫喊并[3，2 - b ] H比π定_ 2 -竣酸 胺， (46) 2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-({[反-4·(2_ 酮基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼 啶-5-羧酸， (47) N-(5-氣 D比咬-2-基）-5-氰基-3-({[反-4-(2-_ 基 口比洛°疋-1-基）環己基]獄基丨胺基）卩夫喃并[3,24]吼H 羧醯胺， (48) N-(5 -氣 D比。定-2-基）-5 -氰基-3- ({[反-4-(3-_基_ 嗎啉-4-基）環己基1羰基}胺基）呋喃并[3,孓b]吡啶_2_羧 驢胺， (49) 氣吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）_3-({[反·4_ (2-酮基吡咯啶_卜基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2讣] 口比ϋ定-2 -緩隨胺， (50) Ν-(5-氣吡啶-2-基）-5-曱氧基 _3_({[反·4_(2_酮 基吡咯啶_ 1 -基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼啶- 2 -羧醯胺， 315388 238 200413385 (51) N-(5-氣吡啶-2-基）-3-(U&_4_(2_蜩基吡咯啶_ 1-基）環己基]羰基}胺基）-5-(吼咯啶-1_基羰基）咲喃并 [3，2 - b ] D比ϋ定-2 -竣酉迪胺’ (52) N-(5-氣叶卜定-2-基）-5-甲基-3»({[反|(2_酮基 口比咯啶-：1 -基）環己基]羰基}胺基）D夫喃并[3，2_b]D比咬_2_ 竣酿胺， (53) N-(5 -氯口比°疋-2 -基）-3-({[反-4-(二甲基胺美）環 己基]羰基}胺基）-5 -甲基呋喃并[3,2讣]吼啶·2_羧醯胺， (54) 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反_4_(二甲基胺 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吡啶竣酿胺"， (5 5) N2-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基） 環己基]戴基}胺基）-n5，n5-二甲基呋喃并[3,2_b]吼唆_ 2,5-二羧醯胺， (56) 2-{[(5-氯吡啶-2-基）胺基]羰基[反_4㈠ 酉同基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_b]吼咬 5 -紱酸曱6旨， (5 7) N-(5-氣D比咬-2-基）-3-({[反-4-(2 -蒙|基吼略。定 1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼啶-2-竣辟月安 (5 8) 5-胺基-N-(5-氣吡啶-2-基）-3-({[反_4_(2^同其 吡咯啶-1-基）環己基]緣基}胺基）呋喃并[3,2讣]D比啤^ 羧醯胺， (59) Ν·(5-氣吡啶-2-基）-3-({[反-4-(2-g同基吼π各咬 1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吡啶竣酿胺， (60) 2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基卜3-U5 p x 1 L > U -酮基 315388 239 200413385 嗎啉-4-基）戊醯基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶-5-缓酸， (61) N-(5 -氣口比唆-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基）環 己基]罗炭基}胺基）呋喃并[3，2 - b ] 口比咬-2 -叛酸胺， (62) 6-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）-3·{[(反-4-吼咯咬 基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺， (63) 5-氯-N-(5-氯 D比唆-2-基）-3-({[反-4-(2-顧]基口比 咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b]吼啶-2-緩 隨胺， (64) N2-(5-氯吡啶-2-基）-N5，N5-二曱基-3-({[反 _4- (2-酮基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2_b] 吡啶-2,5-二羧醯胺， (65) 6-(乙醯胺基）-N-(5-氣吡啶-2-基）-3-{[(反_4一 (吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]吡啶_2· 羧醯胺， (66) [2-{[(5 -氯 D比咬-2-基）胺基]幾基}-3-({[反 _4_ (2-酮基吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-b] 吡啶-6-基）胺基甲酸第三丁酯， (67) 6 -氯-N-(5 -氣吼 °定-2 -基）-3-({[反- 4- (3 -酮基_嗎 啉-4 -基）環己基]幾基}胺基）D夫喃并[3，2 - b ]卩比咬-2 -竣酉蓝 胺， (68) N-(4 -甲基苯基）-3-({[反- 4- (3-S同基-嗎啉-4-基） 環己基]魏基}胺基）咲喃并[3，2 - b ] D比咬-2 -緩酸胺， (69) 2-{[(5 -氣口比咬-2-基）胺基]罗炭基}-3-{[(反-4-口比 咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，2-b]吼啶-6-缓 315388 240
    200413385 (70) N-(5 -氣 D比咬-2 -基）-3-{[5-(3-_ 基嗎啉_4 -基） 戊醯基]胺基}呋喃并[3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (71) 5-(乙龜胺基）-N-(5-氯吡啶-2-基）-3_({[反_4_ (2 - _基D比略。定-1 -基）環己基]幾基}胺基）咲喃并[32 _匕] 吡啶-2-羧醯胺， (72) N-(4-氣本基）-3-{[(反-4-嗎琳-4-基環己基）魏 基]胺基} 口夫喃并[3，2 - b ] 口比°定-2 ·緩酸胺， 籲 (73) 5-溴-N-(5-氣 D比咬-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺 基）環己基]戴基}胺基）卩夫喃并[3，2 - b ] D比咬-2 -魏gi胺， (74) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(二甲基胺基）環 己基]羰基}胺基）呋喃并[2,3-b]吼啶-2-羧醯胺， (75) 3-[({反-4-[[3-(乙醯胺基）丙基](甲基）胺基]環 己基}羰基）胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）-呋喃并[3,2-b]口比 啶-2-羧醯胺， (76) 反-Ν’-(2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基}呋喃并 _ [3,2-b]吼啶-3»基）-Ν，Ν-二曱基環己烷-1，4-二羧醯胺， (77) Ν-(5-氣吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(吡咯啶-1-基羰 基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺， (7 8) 2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-[({反-4- [(二甲基胺基）羰基]環己基}羰基）胺基]呋喃并[3，2-b]口比 π定-5 -緩酸， (79) 2-{[(5-氣吡啶-2-基）胺基]羰基}-3-({[反-4-(吡 嘻咬-1-基羰基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]吡啶- 241 315388 5 -鲮酸甲酯， (80) 2-{[(5_氯p比唆_2·基）胺基]魏基}_3_[({反_4_ [(二甲基胺基）羰基]環己基}羰基）胺基]呋喃并[3,24]吡 啶-5-羧酸曱酯， (81) 2-{[(5_氣D比咬-2-基）胺基]魏基]·_3-({[反- 4- (D比 略咬-1-基羰基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_bpn 5 -缓酸， (82) N -(5 -氯口比唆-2-基）-3-[({反-4-[(二曱基胺基） 羰基]環己基}羰基）胺基]-N5-(2-甲氧基乙基）曱基 呋喃并[3,2-b]吼啶-2,5-二羧醯胺， (83) N2-(5-氣吡啶-2-基）-N5-(2-甲氧基乙基>N5_f 基-3-({[反-4-(吡咯啶-1-基羰基）環己基]羰基}胺基）咲 喃并[3,2-b]吼啶-2,5-二羧醯胺， (84) N-(5 -氯 Π比 σ定-2-基）-5-D比洛咬-1-基 _3-{[(反 _4_ 吡咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，2-b]吡咬-2-緩 醯胺， (85) N-(5 -氣吼咬-2 -基）-5 -嗎琳-4-基-3- {[(反-4-口比 口各°定-1 -基環己基）魏基]胺基}咲喃并[3，2 - b ] Π比咬_ 2 -緩酸 胺， (86) N-(5 -氣吼咬-2-基）-3-({[反- 4-(3 -酮基-嗎啉 _4-基）環己基]羰基}胺基）_5-吡咯啶-1-基咲喃并[3,2-b]D比 。定-2 -叛酸胺’ (8 7) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(二甲基胺基）-3-( {[反 _4-(3-酮基-嗎啉-心基）環己基]羰基）胺基）咲喃并[3,2-b]ti比 315388 242 200413385 咬-2 -叛醯胺， (88) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-嗎啉-4-基-3-({[反-443 酉同基_嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-b]^^ 2 -羧醯胺， (89) N-(5-氯吡啶-2-基）-4-(2-甲氧基乙氧基）_3_ {[(反-4-吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_c] 吡啶-2-羧醯胺， (90) N-(5-氣吡啶-2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基）_3_ ({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (91) Ν·(5-氣吡啶-2-基）-5-(吼咯啶-1-基羰基）_3_ {[(反-4-吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2_b] 吡啶-2-羧醯胺， (92) N-(5-氯吡啶-2-基）-4-(2-甲氧基乙氧基）-3-({[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3,2 - b ] D比。定-2 -竣酿胺’ (93) Ν-(5-氣吡啶-2-基）-4-甲氧基-3-{[(反-4-口比咯 咬-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-c]吼啶-2-羧醯 胺， (94) N-(5-氣吡啶-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基）環 己基]羰基）胺基）-5-吡咯啶-1-基呋喃并[3，2-b]吼啶-2-羧醯胺， (9 5) N2-(5-氣吡啶-2-基）-N5-(2 -甲氧基乙基）-N5 -甲 基-3-{[(反-4-吼咯啶-1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并 243 315388 [3,2-b]D比啶-2,5-二羧醯胺， (96) N-(5 -氯 D比咬-2-基）-3-({[反-4- (3-_基-嗎琳 Μ- ΐ)環己 基]羰基 }胺基）呋喃并 [3,2-c] 吼啶-2-羧 醯胺， (97) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(二甲基胺基）-3-{[(反 α比咯啶-卜基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-b]D比啶-2-绩 醯胺， (98) N-1H-D 引 D朵-6 -基-3_({[反-4-(3-0同基嗎啉-4 -基） 環己基]魏基}胺基）咲喃并[3，2 - b ] D比咬-2 -叛胺， (99) N-(5-氯吡啶-2-基）-4-甲氧基-3-({[反 基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]吼唆_2_ 羧酿胺， (100) >^(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(2-酮基[1比,各。定 -1-基）¾己基]魏基}胺基）-5 -吼洛咬-l -基卩夫喃并[3 2 bj 口比咬-2-叛酸胺， (101) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-異丙氧基-3-{[(反口比 口各σ疋-1 -基壞己基）幾基]胺基}咲喃并[3，2 - b ] D比u定_ 2 _ _醉 胺， (102) Ν-(5-氯吡啶-2-基）-5-異丙氧基-3-({[反_4·(3 酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2_b]^唆 2 -羧醯胺， (1〇3) N-(5-氯吡啶-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基） 環己基]羰基}胺基）-5-(2-甲氧基乙氧基）呋喃并[3 2吨p 吡啶-2-羧醯胺， (104) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-嗎啉-4-基-3-( {[反 4 315388 244 200413385 (2酮基吼略,定小基）環己基懷基）胺基）咲喃并[m] 吡啶-2-羧醯胺， ’ (105) N-(5-氯吡啶基）_5_(二甲基胺基[反_ 4-(2’基D比,各咬小基）環己基]幾基》胺基）咲喃并[3,2_b] 吡啶-2-羧醯胺， (106) N-(5-氯吡啶基）_3_({[反_4-(二甲基胺基） 壞己基]羰基}胺基）-5_嗎啉_4_基呋喃并[3,2_b]吡啶_2_ 魏醯胺， (107) N-(5-氯吡啶-2_基）_5-(2-甲氧基乙氧基）_3_ ({[反··4-(2-酮基吡咯啶-丨·基）環己基]羰基}胺基）呋喃并 [3,2-b]吼啶-2-羧醯胺， (108) N-(5-氯吡啶-2-基）-5-(二曱基胺基卜（{[反 (二甲基胺基）環己基]羰基}胺基）咲喃并[3,2-b]吡啶 羧醯胺， (109) N-(5-氣吼咬-2-基）-3-({[反-4-(二甲基胺基） 環己基]羰基}胺基）-5-異丙氧基d夫喃并[3,2-b]吼啶 醯胺， (11 0) N-1H-口引D朵-6-基-3_ {[(反-4-口比嘻。定-基環已 基）戴基]胺基}咲喃并[3，2 - b ] D比。定-2 -魏酸胺， (111) N-(5-氣吡啶-2-基）-4-氰基-3-{[(反-4_[I比，各咬 -1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3,2-c]吼啶-2-羧醯胺， (112) N-(5-氯吡啶-2-基）-4-甲基-3-({[反-4-(3j 同基 -嗎琳-4 -基）環己基]&基}月女基）咲ϋ南并[3，2 - c ]吼。定-2、缓 醯胺’ 315388 245 200413385 (113) N-(5-氣吡啶-2-基）-4-氰基-3-({[反-4-(3-酮基 -嗎啉_4_基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-c]吼啶-2-羧 醯胺， (114) N-(5-氯吡啶-2-基）-4-曱基-3-( {[反-4-(2-酮基 吡咯啶-1-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3，2-c]吼啶-2-羧醯胺， (115) 4-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）-3-( {[反-4-(3-酮基-嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）呋喃并[3,2-c]吼啶-2_羧 醯胺，以及 (116) N-(5-氣吡啶-2-基）-4-甲基-3-{[(反-4-口比咯啶 -1-基環己基）羰基]胺基}呋喃并[3，2-c]吼啶-2-羧醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 24.—種式（II)化合物：
    (II) 其中各符號定義如申請專利範圍第1項，或其鹽。 25.—種式（VI)化合物：
    (VI) 其中各符號定義如申請專利範圍第1項，或其鹽。 26.—種式（IV)化合物： 246 315388 200413385
    其中R為氫、烷基或羧基保護基，其它符號定義如 申請專利範圍第1項，或其鹽。 27.—種式（IX)化合物：
    其中R為氫、烷基或羧基保護基，其它符號定義如 申請專利範圍第1項，或其鹽。 247 315388 200413385 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式。 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 315388
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