TW200410979A

TW200410979A - Novel thiophene glycoside derivatives, processes for their preparation , medicaments comprising these compounds, and the use thereof

Info

Publication number: TW200410979A
Application number: TW092118657A
Authority: TW
Inventors: Heiner Glombik; Wendelin Frick; Hubert Heuer; Werner Kramer; Harm Brummerhop; Plettenburg Oliver
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-07-11
Filing date: 2003-07-09
Publication date: 2004-07-01
Also published as: US20060293252A1; JP4511927B2; CA2493391A1; IL191926A0; JO2707B1; DE50310783D1; TWI318981B; US7666848B2; OA12880A; EP1964845A1; DK1523488T3; AR040474A1; JP2005536497A; MXPA05000044A; CY1108754T1; EP1967523A1; CN1668628A; EP1964844A1; TNSN05007A1; DE10231370B4

Description

200410979 f * A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關經取代之噻吩醣苷衍生物，及其生理上可耐受之鹽類與生理功能衍生物。已知之抗風濕病劑丹尼達(tenidap)(j8-D- π比σ南葡醣菩糖駿酸5-[(2)-1>(胺基幾基)-5-氯_1，2-二氫-2_氧代-3Η-亞口引 5哚各基羥甲基-3-噻吩基](H.G· Fonda et al.，CA: 1997:165448)，係3-胺基-2-苯甲醯基-5-吡喃葡醣苷噻吩化合物（J. Fuentes et al，Tetrahedron Asymmetry，1998, 9, 2517- 2532) 〇本發明之目的為提供一種可預防及治療1型與2型糖 10 尿病之新穎化合物。因此，本發明係有關式I化合物 H〇、

-Η〇Υ^〇 R1 HO入丫人〇/

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R1，R2 為氳、F、c卜 Br、I、〇H、N〇2、CN、COOH、 c〇(CrC6)-烷基、COOCCVC6)-烷基、CONH2、 C〇NH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、（CrC6)-烷 92319Α 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200410979 r f A7 B7 五、發明說明（2) 基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（crc6)烷氧基、 HO-(CrC8)-烷基、（crc6)-烷氧基-(cvc6>烷基、笨基、苯曱基、（crc4)-烷羰基，其中烷基與烷氧基中_ 個、一個以上或所有氫可經氟置換； 5 S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCKCrQ)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SOHCVQ)-烷基、so2-(ch2)0_ 苯基，其中〇可為0-6，苯基可經下列基團取代至多2 次：F、cn、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、（CV 10 C6)-烷氧基、（crc6)烷基、nh2 ; NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(Cr C7)-醯基、苯基、〇-(CH2)o-苯基，其中o可為0-6，其中苯環經下列基團取代1-3次：F、Cl、Βι:、I、 OH、CF3、N02、CN、OCF3、（CrD-烷氧基、（CVC6) 15 烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基）2、 S02_CH3、COOH、coo-(crc6)-烷基、conh2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 為(QrC15)-烷二基，其中烷二基中一個或多個碳原子可分別獨立被下列基團置換：_〇-、-(〇=〇)-、-0：11=(：11-、<：三(^ 、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2、-(S=0)-、-(S〇2)-、-2〇 N((Ci-C6)-烧基)-、-N((Ci-C6)-烧苯基)-或-NH-， n 為〇至4之數字；

Cycl為3-7員飽和、部份飽和或未飽和環，其中一個碳原子可被Ο或S置換； R3、R4、R5 為氫、f、Cl、Br、I、OH、N02、CN、 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準((JNS)A4規格（21〇χ297公 200410979 A7 B7 五、發明說明（3) COOH、c〇〇(crc6)-烷基、co(c「c4)-烷基、 CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、 (crc8)-烷基、（c2_c6)_烯基、（c2-c6)_炔基、（crc12)- 烷氧基、HO-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧基-(CrC6)-烷 5 基，其中烷基與烷氧基中一個、一個以上或所有氫可經氣置換， S02-NH2、SC^NHCCrQ)-烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、S-(Ci_C6)-烧基、S_(CH2)0-苯基、S0_(Ci_C6)-烧基、SO_(CH2)o-苯基、SOHCrQ)-烷基、S02-(CH2)o-10 苯基，其中0可為0-6，苯基可經下列基團取代至多2 次：F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、（Cr c6)-烷氧基、（CrC6)烷基、NH2 ; NH2、NH_(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(Cr C7)-醯基、苯基、（CH2)o-苯基、0-(CH2)o-苯基，其中 15 〇可為0-6，其中苯環經下列基團取代1-3次·· F、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、（CrC8)-烷氧基、（CrC6)烷基、NH2、NHCCrQ)·烷基、N((Cr C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、coo_(crc6)_烷基、 CONH2 ; 20 或 R3與R4及其所帶之碳原子共同形成5-7員飽和、部份或完全未飽和環Cyc2，其中環中1或2個碳原子亦可被N、〇或S置換，且Cyc2可視需要經(crC6)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中各例中一 •5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ' " 200410979 A7 B7 五、發明說明（4) 個CH2基團可被〇置換，或可被下列基團取代：H、 F、Cl、OH、CF3、N〇2、CN、COCKCrCO,烧基、 CONH2、CONHCQ-Q)·烷基、OCF3 ;且 R5為氮； 5 及其醫藥上可接受之鹽類。式I中A連接噻吩基環2-位置上之化合物較佳。亦較佳之式I化合物中，

Rl，R2 為氣、F、Cl、Br、I、OH、N〇2、CN、c;〇〇n、 CO(CrC6)-烧基、COO(Ci-C6)-烧基、CONH2、 10 CONH(Ci-C6)-烧基、CON[(Ci-C6)-烧基]2、（Ci_Cs)烧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（cvc6)^ 氧基、 HCKCrC6)-烷基、（(VC6)-烷氧基-(CVC6)_烷基、苯基、本曱基、（C1-C4)-烧幾基、SO-(Ci_C6)-燒基，其中烷基與烧氧基中一個、一個以上或所有氫可經氟置 15 換； A 為（C〇-Ci5)-烧二基’其中烧^一基中一個或多個碳原子經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可分別獨立被下列基團置換··-〇-、-(c=o)-、-CH=CH-、-CeC-、-S-、-CH(OH>、-CHF-、-CF2、-(S=0)-、-(S〇2)-、-N((Ci-C6)-炫基)-、-N((Ci-C6)-烧苯 20 基)-或-NH-; n 為2或3之數字；

Cyc 1為5-6貝飽和、部份飽和或未飽和$衣’其中^一個原子可被Ο或S置換； R3、R4、R5 為氫、F、Cl、Br、I、〇H、N02、CN、 -6- ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐' 200410979 A7 _ B7 五、發明說明（5) COOH、coo(crc6)-烷基、co(crc4)-烷基、 CONH2、CONH(Crc6)·烧基、CONIXCrCd-烧基]2、 (crc8)-烧基、（c2-c6)-烯基、（c2_c6)-炔基、（crc12)- 烧氧基、HO-(CrC6>«烧基、（CrC6)·烧氧基-(CrC6)-烷 5 基、（。1<4)_烷苯基、（CrC4)-烷氧苯基、S-(C「C6)-烧基、SO-(CrC6)-烷基，其中烷基與烷氧基中一個、一個以上或所有氫可經氟置換；或 R3與R4及其所帶之碳原子共同形成5-7員飽和、部份或完全未飽和環Cyc2，其中環中1或2個碳原子亦可 10 被N、〇或S置換，且Cyc2可視需要經(CrC6>烷基、（CVC5)-烯基、（c2-C5)-炔基取代，其中各例中一個¢:¾基團可被〇置換，或可被下列基團取代：Η、 F、α、OH、CF3、ν〇2、CN、coo(crc4)_烷基、 CONH2、CONH(CrC4>烧基、OCF3 ;且 15 R5為氮。特別佳之式I化合物中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rl，R2 為氫、（CrC6)_烷基、（CrC4)-烷氧基、HO(CrC4)-烷基]crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、f、a、cf3、 OCF3、〇CH2CF3(CrC4)-烷基-CF2-、苯基、苯甲基、 20 (CrCO-烷羰基、（c2-c4)-烯基、（CVQ)-炔基、 COO(CrC4)-烷基； A 為-CH=CH-CH2-或(CrC4)-烷二基，其中1或2個CH2基團亦可被下列基團置換：-(0=0)-、-01=<：11-、-01(011)-、-NH_、_CHF_、CF2-、; -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（6) η 為2或3之數字；

Cycl為未飽和環’其中一個碳原子可被〇或S置換 R3、R4、R5 為氫、F、Cl、Br、I、N〇2、OH、CN、（Cr C6)-烷基、（CrC8)|氧基、〇CF3、OCH2CF3、S-(Cr 5 C4)_烷基、COOH、HO(CrC4)-烷基、（CrC4)-烷氧基- (C1-C4)-烧基、（Ci_C：2)-烧苯基、（C1-C2)-烧氧苯基，或 R3 與 R4 共同形成-CH=CH«O-、-CH=CH-S-、-0-(CH2)p-〇-，其中 p=l 或 2，-0_CF2_0-、-CH=CH-CH=CH-，且 10 R5 為氫。式I中R2為氫之化合物亦特別佳。極特別佳之式I化合物中 R1為氫、CF3、（CrC4)-烷基、苯基， R2為氫， 15 A 為-〇^2-、-〇：2114-、-(：3116-、-〇1(€*〇-、-(00)-、-〇1=01- 、-CH=CH-CHr、-CaCH2-CH2*^-CO-NH-CHr ; η 為2或3之數字；

Cycl為未飽和環，其中1個碳原子可被s置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4、R5 為氫、f、C卜 I、N02、OH、CN、（CrC6)-20 烧基、（CrC8)烷氧基、〇_CH2-苯基、OCF3、S-CH3、 COOH ;或 R3 與 R4 共同為_CH=CH-〇_、_〇_(CH2)p-〇_，其中 p=1 或 2，_〇-CF2-〇_、_CH=CH-CH=CH_，且 R5 為氫。本紙張尺度適用中國國豕標準(〇^)八4規格（21〇χ297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（7) 亦特別佳之式1化合物中 A 為-CH2-或-CH2-CH2-，或 Cycl為苯基，或 Cycl為嗔吩基’ 5 特定言之亦可述及之式I化合物中

Cycl為經單取代，或 Cycl經對位取代，或 Cycl經間位取代。本發明係有關式I化合物之消旋物、消旋混合物與純 10 對映異構物，及其非對映異構物及其混合物。取代基Rl、R2、R3、R4與R5中之烷基基團，包括烷氧基、烯基與炔基可為直鏈或分支。式I化合物中之糖殘基可為呈其α與/5型之L-或D-糖，如，例如：異構糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛 15糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖。較佳者可述及:/3-葡萄糖、 A半乳糖、仏異構糖與α-甘露糖，特別佳為屮葡萄糖、屮異構糖與α-甘露糖’最佳為葡萄糖。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由於醫藥上可接受之鹽於水中之溶解度高於原始化合物或基本化合物，因此特別適合醫藥用途。此等鹽類必須 2〇具有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之合適之醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸之鹽類，如：鹽酸、氫漠酸、磷酸、偏姐、俩與硫酸，^有機酸之^ 類，^，例如：乙酸、苯續酸、苯甲酸、棒檬酸、乙績酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫魏、乳酸、乳糖链本纸張尺度適用+囤國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐5" 200410979 五、發明說明（8) 酸、馬來酸、蘋果酸、甲石黃酸、伽酸、 =。合適之醫藥上可接受之驗性鹽類為銨鹽、鹼 5類。甲一-酵、二乙酵胺、離胺酸或乙二胺之鹽本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受 =接例如睡三氣乙酸鹽’該鹽類適用為製;或純= 用途與/或用於非醫療性，例如:活體外之 10 本文中，"生理功能衍生物"—詞指本發之任何生理上可接受之衍生物，例如：醋，亦即 2 乳動物(如，例如：人類）時，可(直接或物或其活性代謝物。攻式Ub合 15 生理功能衍生物亦包括本發明化合物之前藥，其# 於例如：H· 0kada et al·，Chem.Phann.BiilU994, 42 兄5明 6卜此等前藥可於活體内代謝成根據本發日脱合物。’ 5= 前藥本身可能有活性或可能沒有活性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物亦可呈多種不同多晶型，例如：呈型及呈多晶型。本發明範圍包括本發明化合物之所有夕曰曰曰 20型，其形成本發明另一方面。夕日日下文中，所有提及之，，式〗化合物，，係指上述式〗化合物及本文所說明之其鹽類、溶合物與生理功能衍生物。要達到所需生物效果之式I化合物用量依許多因素而定，例如：所選用之特定化合物、計畫用途、投藥模式與 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 200410979 五、發明說明（9) 5 患者之臨床病症。通常，盆在α . ^ 吊/、母日劑量範圍為每公斤體重 .mg至刚mg(典型為3mg至»，例如：3_ :二經靜脈_量範圍可為例如…与kg，其；呈輸液，依每公斤體重每分鐘将盘 “的夕Μ由… 與8至刚叫。適合此 =目的之輸液中㈣升可包含例如：Q㈣至Μ%，业型 =ng至1〇mg。單-劑量可包含例如：㈣至叫ς性成/刀。因此，注射用安觀可包含例如：img至刚邮，可，口投樂之單一劑量調配物’如’例如：膠囊或錠劑，可 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 包含例如：1.0至1000吨，典型為1〇至_mg。供治療上速病症之式⑴化合物本身可用為化合物，但最好盘可接受之載劑形成醫藥組合物使i _t然必須在可仏且人物中其他組成分相容及料害患者健康下方為可接受者: 載劑可為固贼㈣或崎，且最好可妹合物調配成單一劑置，例如：錠劑，其可包含0 05%至95重量％活性成分。亦可包含其他醫藥活性物f，包括其他式Σ化合物。本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法製備，其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受之載劑與/或賦形劑。本發明醫藥組合物為彼等適合口服、經直腸、局部、經口（例如：舌下）及非經腸式(例如：皮下、肌内、皮^或靜脈内）投藥者，但最適合之投藥方式仍分別依所治療病症之性質與嚴重性及各例所使用式I化合物之型態而定。包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍内。以抗酸與抗胃酸之調配物較佳。抗胃酸之合適包衣包括纖維素乙s^g曰敗酸g旨、聚乙稀乙酸g旨敗酸醋、經丙基甲基纖γ維 -11- 本纸張尺度適用規格（210 χ 297公楚f 200410979 A7 B7 五、發明說明（10 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 素酞酸酯及甲基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯之陰離子性聚合物。 Λ 〇適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如：膠囊、扁囊劑、口含錠或錠劑，其分別包含指定量之式⑴ 化合物；呈散劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述，此等組合物可依據任何合適之製藥方法製備，其包括使活性成分與載劑（其中可包括一種或多種其他組成分)接觸之步驟。通常組合物之製法為均勻混合活性成分與液體與細碎之固體載劑，之後，若必要時，再使產物成型。因此，例如：可使化合物之粉末或顆粒，若適當時，再使用一種或多種其他組成分進行壓縮或成型，製成錠劑。壓縮錠劑製法則使呈自由流動形式之化合物如，例如：粉末或顆粒，若適當時，與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑與/或一種或多種界面活性劑/勻散劑，於合適機器中混合壓鍵。成型之鍵劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體稀釋劑’於合適機器中濕化成型。適ΰ經口（舌下）投藥之醫藥組合物包括口含鍵，其中可包含式(I)化合物與調味劑(通常為嚴糖)與阿拉伯膠或黃耆膠，及糖衣錠，其中在惰性基質中如：_與甘油或斧糖與阿拉伯膠中包含化合物。適合非經腸式投藥之醫藥組合物最好包括式】化合物之無菌水性製劑，其最好與計畫接受者之血液呈等張性。此等製劑最好經靜脈内投藥，但亦可經皮下、肌内或皮内 •12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2~^^97公爱y 訂 200410979 A7

/主射。此等製劑之製法最好由化合物與水混合，所得溶液經過殺菌，並與血液呈等張性。本發明之注射用組合物通吊包含0.1至5%重量比之活性化合物。 4、適合經直腸投藥之醫藥組合物最好呈單劑量栓劑。其 5製法為混合式j化合物與一種或多種常用之固態載體，例如·可可奶油，並使所得之混合物成型。適合於皮膚上局部施用之醫藥組合物最好呈油膏、乳相、洗液、糊劑、噴液、氣霧劑或油型式。可使用之載體為白凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、與其中兩種或多 10種物質之組合。活性成份之含量通常占組合物重量〇1至 15%，例如：0.5 至 2〇/0。亦可穿皮式投藥。適合穿皮式投藥用之醫藥組合物可呈適合與患者表皮長時間緊密接觸之單一貼布。此等貼布宜包含活性成份之水溶液（適當時，可經過緩衝），然後溶 15解與/或勻散於膠黏劑中，或勻散於聚合物中。合適之活性成份濃度為約1%至35%，以約3%至15%較佳。有一種特殊可能作法為利用電傳送法或離子電滲療法釋出活性成十刀’其說明於例如：Pharmaceutical Research，2(6): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 318(1986) 〇 20 本發明係有關製備式I化合物之方法，其可依據下列反應圖A、B、C、D與E製得 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準((％8)八4規格（21〇χ297公釐） 200410979 Α7 Β7 五、發明說明（I2 製法A : 〇Bn \ ' N-0 R2

R1 s 〇 D R1

15 R2- OH ΟΒπ I 〇巳n 、N， I 1 OMe ΒπΒγ OMe Li〇H /〇H /〇 / ~V -S 〇、〇 0 觸媒PPA R1 R1 ^ A B c 式A中R1與R2如上述定義之化合物經CsC03或另一種合適之鹼，於DMF中脫除質子，然後與苯甲基溴反應，產生式B化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取化合物B溶於甲醇、四氫吱喃與水之混合物中，與 20 氫氧化鋰反應，轉化成式C化合物。化合物C使用丙烷膦酸酐或另一種合適活化劑，與 N，0-二曱基羥胺形成醯胺鏈結，轉化成式D化合物。取化合物D與式E有機金屬化合物（其中Μ為Li、 MgCl、MgBr，且 Cycl、Cyc2、η、R3、R4、R5 如上述定 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 Α7 B7 五、發明說明（l3 義）溶於四氫呋喃中，同時使用冰冷卻，添加路易士酸 (LA)(較佳為四氯化錫或三氣化鋁），轉化成式F化合物。為了脫除苯甲基醚，使化合物F溶於二氯甲烷中，與 BBi*3—二曱硫複合物反應，或使化合物F溶於甲醇中，於 5 氫蒙氣下，與Pd/碳攪拌，得到式g化合物。化合物G與乙酸4,5-二乙醯氧基-6-乙醯氧甲基-2-溴-四氩吡喃-3-基酯及碳酸鉀，於二氣甲烷與水之混合物中反應，轉化成式Η化合物。化合物Η先與氫棚化鈉於甲醇與四氫吱喃之混合物中 10反應，然後於乙醇中，在氫蒙氣下，於Pd/碳之存在下轉化成式J化合物，或取化合物Η溶於乙腈中，於氰基氫棚化鈉與氣三甲基石夕烧之混合物中直接轉化成式j化合物。取化合物J溶於甲醇中，與甲醇鈉反應，產生式Κ化合物。 15 實例51至54之化合物係採用此製法合成。製法Β : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

G

-15- 本纸張尺度賴中國國家標準(c^_)XT·規格（210 x 200410979 A7 B7 五、發明說明（14)

取式L中R1與R2如上述定義之化合物溶於二氯甲烷中，於冰冷卻下，與式Μ化合物反應，其中Cycl、 Cyc2、η、R3、R4、R5如上述定義，產生式N化合物。 10 取化合物Ν溶於二氯曱烷中，與BBr3-二曱硫複合物反應，因此得到式G化合物。化合物G與乙酸4,5-二乙醯氧基-6-乙醯氧甲基-2-溴-四氫吡喃-3-基酯及碳酸鉀，於二氣甲烷與水之混合物中反應，轉化成式Η化合物。 15 化合物Η先與氫硼化鈉於甲醇與四氫呋喃之混合物中反應，然後於乙醇中，在氫蒙氣下，於Pd/碳之存在下轉化成式J化合物，或取化合物Η溶於乙腈中，於氰基氫硼化鈉與氣三甲基石夕烧之混合物中直接轉化成式J化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取化合物J溶於甲醇中，與甲醇鈉反應，產生式Κ化 20 合物。實例7至34之化合物係採用此製法合成。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（I5) 製法C : 〇Me 〇Me R2

R1 DMF/POCL R2

R1

P BBr3 SMe2 R1 R2、 Ac OH 1 Η 6, V Br" —S Ό /Ac

Ac 〇、

Ac

Q K2C03 R2 Ac〇 R1

〇Ac

〇Ac 〇Ac 〇〇

MePPh^Br 〇

H R K2C〇3 R2 AcO R1

〇Ac

〇〇 s 〇Ac 〇Ac

〇Ac

H /Pd/C 〇Ac

OH

NaOMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（l6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取式L中^ R1與R2如上述定義之化合物溶於DMF 中’添加填醢氯，產生式p化合物。取化合y溶於二氯甲烧中，與BBr3_二甲硫複合物反應’因此付到式Q化合物。化合物Q與乙酸4,5-二乙醯氧基_6_乙醯四氫吼喃-3-基酉旨及礙酸鉀，於二氣曱燒與水之混合物中反應’轉化成式R化合物。化合物R溶於二今院中，與甲基三笨基鱗化溴及碳酸鉀反應，轉化成式S化合物。化合物S於釕觸媒三環己基膦—[丨’^雙^如-三甲基苯基二氫亞咪唑-2-基][亞苯甲基]釕(IV)二氣化物之二在下，於一氯甲烧中，與式Τ化合物反應，其中A、、 Cyc2、n、R3、R4、R5如上述定義，轉化成式u化合物。取化合物U溶於甲醇中，與甲醇鈉反應，轉化成式X 化合物。或者，化合物U可於甲醇中，於氫蒙氣下，於Pd/碳之存在下，轉化成式V化合物。取化合物V溶於甲醇中，與甲醇鈉反應，產生式W 20 化合物。或者，W亦可由X進行氫解反應製得。其作法為由於甲醇中，於Pd/碳之存在下，於氫蒙氣下處理。實例36至50之化合物係採用此製法合成。 5 ❿ 10 15

X 訂 -18- 本纸張尺度適用1P國國家標準(CNS)A4規格（210x297 ^) 200410979 Α7 Β7 五、發明說明（I7 製法D : 0H R2

〇 R1 A 〇Me

UOH

OH 〇Ac

NaOMe

取式A中R1與R2如上述定義之化合物溶於甲醇、四氫吱17南與水之混合物中，與氫氧化鐘反應，轉化成式Y 15 化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取化合物 Y 與式 Z 中 A、Cycl、Cyc2、η、R3、R4、 R5如上述定義之化合物溶於四氫呋喃中，同時在冰冷卻下，使用丙烷膦酸酐或另一種適合形成醯胺鏈結之活化劑，轉化成式ΑΑ化合物。 20 取化合物ΑΑ於二氯曱烷與水之混合物中，與乙酸 4，5 -二乙酿氧基-6-乙酿氧甲基-2 - >臭·四氮口比喃-3 -基醋與石炭酸奸反應，轉化成式ΒΒ化合物。化合物ΒΒ溶於曱醇中，與曱醇鈉反應，產生式Κ化合物。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7

五、發明說明（IS 實例55至58之化合物係採用此製法合成。製法E :

〇Ac

Y

FF

R3.. Cyc2 R5

OH

HJP6IC

OH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物DD與乙酸4,5-二乙醯氧基-6-乙醯氧甲基-2-溴-四氫吡喃-3-基酯及碳酸鉀，於二氣甲烷與水之混合物中反應，轉化成式EE化合物。取化合物EE溶於曱醇中，添加甲醇鈉之曱醇溶液。添力口式 FF 中 A、Cycl、Cyc2、η、R3、R4、R5 如上述定義之化合物，得到式GG化合物。取化合物GG於甲醇中，於氫蒙氣下，於Pd/碳之存 -20-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（19 ) 在下轉化成式HH化合物。實例1至6之化合物係採用此製法合成。其他式I化合物可依相應方法或採用已知方法製備。式(I)化合物亦可與其他活性成分組合投藥。 5 組合產品中合適之其他活性成分為：述於Rote Liste 2001之第12章中所有抗糖尿病劑。其可與本發明式i化合物組合，特別用於協同改善藥效。活性成分組合之投藥法可分開投與活性成分給患者或呈組合產品形式投與患者’其中在單一醫藥製劑中包含多種活性成份。下文中所 10 列之大多數活性成分揭示於USP Dictionary of US AN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 〇抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如： LantusR(參見 www.lantusxom)或 HMR 1964，快速作用胰 15 島素（參見US6,221，633)，GLP-1衍生物如，例如··彼等說明於Novo NordiskA/S之WO 98/08871中者，及口服用之降血糖活性成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製口服用降血糖活性成分最好包括：磺醯脲類、雙胍、米格ί丁 (meglitinide)、啐二σ坐淀二酮類、嗟唾淀二酮類、 20 聽苷酶抑制劑、胰增血糖素擷抗劑、GLP-1促效劑、鉀通道開放劑如，例如：彼等述於Novo Nordisk A/S之WO 97/26265與WO 99/03861中者，胰島素敏化劑、涉及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、改變脂質代謝之化合物，如：抗 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(^3)八4規格（21〇x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（20) 高血脂活性成分與抗血脂活性成分、減少攝食量之化合物、PPAR與PXR促效劑、及作用在仏細胞之依賴ATP 之鉀通道上之活性成分。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與HMG-5 CoA還原酶抑制劑組合投藥，如：辛瓦斯定 (simvastatin)、佛瓦斯定（fluvastatin)、普瓦斯定 (pravastatin)、洛瓦斯定（l〇vastatin)、特瓦斯定 (atorvastatin)、色瓦斯定（cerivastatin)、魯瓦斯定 (rosuvastatin) 〇 10 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，如，例如：抑丁本(ezetimibe)、狄克赛(tiqueside)、派克賽(pamaqueside)。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR γ-促效劑組合投藥，如，例如：洛格塔松(rosiglitazone)、皮 15 格塔松(pioglitazone)、JTT-501、GI 262570。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR α 促效劑組合投藥，如，例如：GW9578、GW 7647。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明一項具體實施例中，由式I化合物與混合 PPAR α/γ-促效劑組合投藥，如，例如：GW 1536、AVE 20 8042、AVE 8134、AVE 0847，或說明於 W0 00/64888、 WO 00/64876、DE 10142734.4 中者。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與袪脂乙酯製劑組合投藥，如，例如：吩布瑞特(fenofibrate)、克布瑞< 特(clofibrate)、赛布瑞特(bezafibrate)。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 _ B7 五、發明說明（21) 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與MTP抑制劑組合投藥’如，例如：英普特（implitapi(je)、BMS-201038 、 R-103757 。本發明一項具體實施例中，由式j化合物與膽酸吸附 5抑制劑組合投藥（參見例如：US 6,245,744或US 6221，897)，如，例如：HMR 1741。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CETP抑制劑組合投藥，如，例如：JTT-705。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽 10 酸吸附劑組合投藥，如，例如：消膽胺(cholestyramine)、克速凡(colesevelam)。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與LDL受體誘導劑（參見US6,342,512)組合投藥，如，例如： HMRim、HMR1586。 15 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑制劑組合投藥，如，例如：阿瓦赛(avasimibe)。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗氧化劑組合投藥，如，例如：OPC-14117。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白脂 20 酶抑制劑組合投藥，如，例如：NO-1886。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合投藥，如，例如：SB-204990。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鯊稀合成酶抑制劑組合投藥，如，例如：BMS-188494。 -23- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格Πω X 297公爱) -------- 200410979 A7 __ _ B7 五、發明說明（22 ) ~ ' ----- 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白操抗劑組合投藥，如，例如：Cl_1〇27或菸鹼酸。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制劑組合投藥，如，例如：歐拉斯特(0rlistat)。 5 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與騰島素組合投藥。 -項具體實施例巾，由式][化合物與確醯脲類組合投藥，如，例如··特布醯胺（t〇lbutamide)、克本醯胺 (glibenclamide)、格普賽(glipizide)或格林普（glimepiride)。 10 一項具體實施例中，由式I化合物與雙胍類組合投藥，如，例如：二甲雙脈(metformin)。另一項具體實施例中，由式I化合物與米格汀 (meglitinide)組合投樂’如，例如：里格财(repagiinide)。一項具體實施例中，由式I化合物與噻唑啶二酮類組經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 合投藥，如，例如：特卡松（troglitazone)、希塔松 (ciglitazone)、皮塔松(pi〇giitazone)、洛塔松(rosiglitazone) 或Dr· Reddy研究基金會之w〇 97/41097所揭示之化合物，特定言之5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4_氧代-2-喳唑啉基甲氧基）苯基]甲基]-2,4-喧嗤变二酮。 20 一項具體實施例中，由式I化合物與α-醣菩酶抑制劑組合投藥，如，例如：米格妥（miglitol)或阿卡布斯 (acarbose) 〇一項具體實施例中，由式I化合物與作用在屮細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分組合投藥，如，例如：特 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（23 ) 布醯胺（tolbutamide)、克本醯胺（glibenclamide)、格普赛 (glipizide)、格林普(gHmepiride)或里格财(repaglinide)。一項具體實施例中，由式I化合物與上述一種以上化合物組合投藥，例如：與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與磺 5 醯脲類及阿卡布斯（acarbose)組合、與里格耐(repaglinide) 及二甲雙脈組合、與胰島素及項醯脲類組合、與胰島素及二甲雙脈組合、與胰島素及特卡松(troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定(lovastatin)組合等等。另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合 10 投藥· CART 調節劑（參見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A，et al”in: Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558)、NPY 擷抗劑，例如··萘小磺酸{4-[(4-胺基喳唑琳-2_基胺基）甲基]環己基 15甲基}醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A))、MC4促效劑（例如：1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苯甲基-2-甲基_3·氧代-2,3,3a，4,6,7_六氫吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)小(4_氣苯基)-2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

氧代乙基]-醯胺;(WO 01/91752))、歐辛（orexin)擷抗劑（例如·· 1-(2-甲基苯並噚唑-6基)-3-[1，5]萘啶冰基脲鹽酸鹽 20 (SB-334867-A))、H3 促效劑（3-環己基小(4,4-二甲基 1，4,6,7-四氫咪嗤並[4,5-c]吡啶-5-基）丙烧-1-酮草酸鹽（w〇 00/63208)); TNF促效劑、CRF擷抗劑（例如：[2-曱基-9-(2,4,6_二甲基苯基)-9Η-1，3,9-三氮雜芴_4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP #員抗劑(例如：尿皮質素(ur〇c〇rtin))、 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^k U10x297公fy——------- 200410979 A7 B7 五、發明說明（24 ) 尿皮質素促效劑、/33促效劑(例如··丨兴冬氯^—甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H_吲哚_6-基氧）乙胺基]_乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451))、MSH(黑細胞刺激激素）促效劑、 CCK-A促效劑(例如：{2-[4-(4-氯_2,5-二甲氧苯基)-5-(2_環 5己基-乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二甲基吲哚-l-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))、血清素再吸收抑制劑(例如：狄夫胺(dexfenfluramine))、混合血清素激導性與正腎上腺素激導性化合物（例如：WO 00/71549)、5HT促效劑，例如：1-(3-乙基苯並呋喃-7-基）六氫吡畊草酸鹽（w〇 10 01/09111)、鈴蟾素促效劑、高良薑黃素(gaianin)擷抗劑、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製生長激素(例如：人類生長激素）、釋出生長激素之化合物 (6-苯甲氧基小(2-二異丙胺基乙基胺曱醯基)-3,4-二氫-1H_ 異喳啉-2-羧酸基第三丁酯（WO 01/85695))、TRH促效劑 (參見例如：EP 0 462 884)、去偶合蛋白質2或3調節劑、 15 肥胖蛋白促效劑（參見例如：Lee，Daniel W·; Leinung， Matthew C·; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso，Patricia· Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9), 873-881)、DA 促效劑（溴克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin))、脂酶/殿 20 粉酶抑制劑（例如：WO 00/40569)、PPAR調節劑（例如·· WO 00/78312)、RXR調節劑或TRW促效劑。本發明一項具體實施例中，其他活性成分為肥胖蛋白；參見例如：’’Perspectives in the therapeutic use of leptin"， Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck，Gema， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（25 )

Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)? 2(10), 1615-1622。一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非他命或安非他命。 5 —項具體實施例中，其他活性成份為夫拉胺 (fenfluramine)或右旋夫拉胺(dexfenfluramine)。另一項具體實施例中，其他活性成份為希他胺 (sibutramine) 〇一項具體實施例中，其他活性成份為歐拉斯特 10 (orlistat) 〇另一項具體實施例中，其他活性成份為麥辛妥 (mazindol)或吩特明（phentermine)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一項具體實施例中，式I化合物係與膳食纖維材料一起投藥，以不可溶之膳食纖維材料較佳（參見例如：角豆 15 膠/CaromaxR (Zunft H J; et al·，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia， ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6) o Caromax 為一種來自 Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH 公司 (hidustriepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main)之含角豆膠之 20 產品。與CaromaxR之組合可形成同一個製劑，或可分開投與式I化合物與Caromax^Caromax1^：^可呈食品形式投藥，如，例如··含在糕點類產品或早餐穀片棒中。咸了解，根據本發明化合物與一種或多種上述化合物及可視需要選用之一種或多種其他醫藥活性物質之任一種 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（26 ) 合適組合均包括在本發明保護範圍内 10 15

JTT-705 dr

II

0

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

OH

JTT-501 下列實例係更詳細說明本發明，並未限制本發明 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200410979 A7 B7 五、發明說明（27 ) 表1 :式I化合物

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Ex. R1, R2 Α(連接噻吩基之2-位置） Cyc1 R3, R4, R5 MS" 1 Η, Η -C〇-CHrCHr Ph 4-0-CH3, Η, H ok 2 Η, Η -C〇-CHrCHr Ph 3-0-(CH2)2-0-4f H ok 3 Η, Η -CO-CH2-CH2- Ph 3-〇-CHr〇-4, H ok 忍 Η, Η -co-ch2-ch2- Ph 3-CH=CH-0-4, H ok 5 Η, Η -CO-CHrCH2- 3-¾吩 Η, Η, H ok 6 Η, Η -CO-CH2^CH2- 2-噻吩 Η, Η, H ok 7 Η, Η -ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 8 Η, Η ' -CO- Ph 4-0-CH3) Η, H ok 9 Η, Η -CHr Ph Η, Η, H . ok 10 Η, Η -CH(OH)- Ph Η, Η, H ok 11 Η, Η *ch2- Ph 4-0-C2H5l Η, H ok 12 Η, Η "CH2- Ph 3-O-CH3, 4-0-CH3l H ok 13 Η, Η -ch2- Ph 4-O-C7H10i Η, H ok 14 Η, Η -ch2- Ph 4-F, Η, H ok 15 Η, Η -CHr Ph 4-I, Η, H ok 1S Η, Η -ch2- Ph 4-N02( Η, H ok 17 Η, Η -ch2- Ph 4-CH3i Η, H ok 18 Η, Η -ch2- Ph 3-CH3, Η, H ok 19 Η, Η -CHr Ph 2-CH3) Η, H ok 20 Η, Η -ch2- Ph ^-c2h5i h, h ok 21 Η, Η -ch2- Ph 3-CH3i 4-0-CH3i 5-CH3 ok 22 Η, Η -CH2- I Ph 3-0-CF2-0-4, H ok 23 Η, Η -CH2- Ph 4-C3H7i Η, H ok 24 Η, Η -ch2- Ph 4-C(CH3)3. Η, H ok 25 Η, Η -CH2- Ph 4-OH, Η, H ok 26 Η, Η -CHr Ph 4-〇-CHrPh, Η, H ok 27 Η, Η •CHr 3-¾吩 Η, Η, H ok 28 Η, Η -ch2- 2-噻吩 4-CH=CH-CH=CH-5, H ok 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410979

A B 五、發明說明（2〇 29 Η, Η -ch2- Ph 3-0-CH3i Η, H ok 30 Η, Η -ch2- Ph 4-CN, Η, H ok 31 Η, Η -CHr Ph 3-0-CH2-0-4, Η, H ok 32 Η, Η -ch2- Ph 4-S-CH3i Η, H ok 33 Η, Η -ch2- Ph 4-0-C4H9i Η, H ok 34 Η, Η -ch2- Ph 4-OCF3, Η, H ok 35 Η, Η -ch2- Ph 4-COOH, Η, H ok 36 Η, Η -CH2-CH2- Ph 4-0-CH3f Η, H ok 37 Η, Η -CH=CH- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 38 Η, Η -CH=CH- Ph 4-F, Η, H ok 39 Η, Η -CH=CH- Ph 4-CI, Η, H ok 40 Η, Η -CH=CH- Ph 4-0-C2H5, Η, H ok 41 Η, Η -CH=CH- Ph 4-CH3, Η, H ok 42 Η, Η -CH=CH- Ph 4-OH, Η, H ok 43 Η, Η 'CH2OH2·· Ph 4-F, Η, H ok 44 Η, Η -ch2-ch2- Ph 4-CI, Η, H ok 45 Η, Η -GH2-CH2- Ph 4-〇-C2H5, Η, H ok 46 Η, Η -ch2-ch2- Ph 4-CH3i Η, H ok 47 Η, Η -ch2-ch2- Ph 4-OH, Η, H ok 48 Η, Η、， -ch=ch-ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 49 Η, Η -ch2-ch2-ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 50 Η, Η -ch=ch-ch2- Ph 3-0-CH2-0-4, H ok 51 5-CH(CH3)2, Η -ch2 - Ph 4-0-CH3i Η, H ok 52 5-Ph, Η -ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 53 5-CH3i Η -ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 54 5-CF3, Η -ch2- Ph 4-O-CH3, Ht H ok 55 Η, Η -co-nh-ch2- Ph Η, Η, H ok 56 Η, Η -co-nh-ch2- Ph 4-O-CH3, Η, H ok 57 Η, Η -co-nh-ch2- Ph 3-0-CH2-0-4, H ok 58 Η, Η -c〇-nh-ch2- Ph 4-O-CF3, Η, H ok 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *”MS欄註明ok”意指已記錄該質譜或HPLC/MS且其中檢測分子波峰 M+UMKT)與/或 M+18(MNH4+)與/或 M+23(MNa+)。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7

式I化合物之特點在於對葡萄糖代謝之有利效應；特定言之，其可降低血糖濃度，且適合治療i型與2型糖尿病。該等化合物可單獨使用或與其他降血糖活性成份(抗糖尿病劑）組合使用。 5 式1化合物亦適合治療糖尿病之後期併發症，如，例如·· 腎病變、視網膜病變、神經病變與χ症候群、肥胖、心肌梗塞、周邊動脈阻塞性疾病、栓塞、動脈硬化、發炎、免疫疾病、自體免疫疾病如，例如：AIDS、氣喘、骨質疏鬆症、癌症、乾癖、阿茲海默氏症、精神分裂症與傳染性疾病，較佳為 10 /口療1型與2型糖尿病及預防與治療糖尿病、X症候群與肥胖之後期傷害。 ~ 化合物活性之分析法如下：鱼i子、大鼠與豬之小腸复盤刷狀緣膜量臉採用所謂之Mg2+沉澱法，由小腸之腸細胞製備刷狀緣 15膜囊胞。刮下小腸黏膜，懸浮於go mi冰冷之緩衝液(ph 7.1)/300 mM甘露糖醇，5 mM EGTA中。以冰冷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之蒸餾水稀釋至300 ml後，使用Ultraturrax (18段軸， IKAWerk Staufexi，FRG)，於75%最大馬力下均質化2 χ 1 分鐘’同時使用冰冷卻。添加3 ml 1MMgCl2溶液後(終濃 20度10 mM)，混合物於〇°C下靜置15分鐘整。添加Mg2+造成細胞膜凝集，除了刷狀緣外之部份會沉澱。於3 〇〇〇 χ g(5 000 rpm，SS-34離心機）下離心15分鐘後，沉澱棄置不要，取含有刷狀緣膜之上澄液於26 7〇〇 χ g (15 〇〇〇卬巩 SS-34離心機）下離心30分鐘。上澄液棄置不要，沉澱再

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x2S?T^^：) 200410979 A7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於 60 ml 12 mM Tris/HCl 緩衝液(pIi 7.1)/60 mM 甘露糖醇 ’ 5 mM EGTA 中’使用 p〇uer Elvejhem 均質器 (Braun，Melsungen，900 rpm，l〇衝程）再度均質化。添加〇1 ml 1M MgCh溶液，於0°C下培養15分鐘後，再次於3 000 xg下離心15分鐘。上澄液再次於46 000 X g (20 〇〇〇 rpm，SS-34離心機）下離心30分鐘。沉澱溶於30 ml 20 mM Tris/Hepes缓衝液(pH 7.4)/280 mM甘露糖醇中，於 Potter Elvejhem均質器中，於1 〇〇〇 rpm下，進行20衝程再懸浮均質化。於48 000 xg (20 〇〇〇 rpm，SS-34離心機)下離心30分鐘後’沉殿溶於〇·5至2 ml Tris/Hepes緩衝液 (pH 7.4)/280 mM甘露糖醇中（終濃度20 mg/ml)，使用加裝 27號針頭之結核菌素針筒再懸浮。囊胞可在沉澱後直接用於標記或進行傳送研究，或分成4毫克一份，存放在-196 °C之液態氮下。由大鼠之小腸製備刷狀緣膜囊胞時，採用斷頭法殺死6至10隻雄性wistar大鼠（由Kastengrund， Aventis Pharma藥廠飼養），取出小腸，以等張性冷生理食鹽水潤洗。切開腸子，刮下黏膜。依上述單離出刷狀緣膜。為了去除肌肉細胞部份，使用KSCN作為離液序列高之陰離子，處理大鼠小腸之刷狀緣膜囊胞。由兔子小腸製備刷狀緣膜囊胞時，經靜脈内注射〇.5 ml 含 2.5 mg 丁卡因（tetracaine) HC1，100 mg 間-布塔醯胺 (m-butramide)與25 mg美比索因（mebezonium)碘化物之水溶液，殺死兔子。取出小腸，以冰冷之生理食鹽水溶液潤洗，保存在塑膠袋中，於之氮氣下冷凍保存4至12 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公t ) 訂 200410979 Α7 Β7 五、發明說明（31) 週。製備膜囊胞時，取冷凍之小腸於30°C水浴中解漾後，到下黏膜。依上述處理，產生膜囊胞。由豬小腸製備刷狀緣膜囊胞時，自新鮮屠宰之豬取丁空腸段，以冰冷之生理食鹽水溶液潤洗，保存在塑膠袋 5 中，於-80°C之氮氣下冷凍。依上述處理膜囊胞。由大鼠腎皮質製備刷狀綾膜曇臉依Biber等人之方法，由大鼠之腎皮質製備刷狀緣膜囊胞。自6至8隻大鼠(200至250g)中取出腎臟，並自各 10腎臟切下厚約1 mm之皮質層。腎臟置於3〇 mi冰冷之12 mM Tris/HCl緩衝液(pH 7.4)/300 mM甘露糖醇中，使用 Ultraturrax (180V級)均質化4 x30秒，同時使用冰冷卻。添加42ml冰冷蒸顧水後，添加850 gL 1M MgCl2溶液。於0 C下培養15分鐘後，於4500 rpm (Sorvall SS-34離心 15機）下離心15分鐘。沉澱棄置不要，上澄液於1600〇 rpm

下離心30分鐘。使用Potter Elvejhem均質器（900 rpm，10 衝程），使沉澱再懸浮於60 ml 6mM Tris/HCl缓衝液(pH 7.4)/150mM 甘露糖醇/2.5 mM EGTA 中，添加 720 μΐ ImM 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

MgCh溶液後，於〇°C下培養15分鐘。於4500 rpin(SS-34 20離心機）下離心15分鐘後，所得之上澄液再於μ 〇〇〇 xg 下離心30分鐘。上澄液於60 ml 20 mM Tris/Hepes緩衝液 (pH 7.4)/280 mM甘露糖醇中，進行丨〇衝程均質化，所得上澄液再於20 OOOrpm下離心30分鐘。沉澱使用加裝27 號針頭之結核菌素針筒懸浮於20mM Tris/Hepes緩衝液(pH -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱Γ—-—- 200410979 A7 B7 五、發明說明（32 ) 7.4)/280 mM甘露糖醇中，並調整蛋白質濃度為2〇 mg/ml ° 以刷狀緣膜嚢胞測定葡萄& 5 採用膜過濾法測定刷狀緣膜囊胞所吸收標記[14C]之葡萄糖。取10 μΐ刷狀緣膜囊胞懸浮於10 mM Tris/Hepes缓衝液(pH 7.4)/300 mM甘露糖醇中，於30。〇下加至90 μΐ 10pM[14C]D葡萄糖溶液與含適當濃度之相關抑制劑(5-200 μΜ)之 10 mM Tris/Hepes 緩衝液(ρΗ7·4)/100 mM NaCl/100 10 mM 中0 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製培養15秒後，添加lml冰冷之中止反應溶液（i〇 mM Tris/Hepes缓衝液(pH 7.4)/150 mM KC1)中止傳送過程，囊胞懸浮液立即經纖維素硝酸鹽膜濾紙(〇·45 μχη，直徑25 mm， Schleicher & Schiill)，於25至35毫巴真空下抽吸過渡。 15 濾紙經5 ml冰冷之中止反應溶液洗滌。每次測定均進行二重覆或三重覆。為了測定所標記放射性受質之吸收量，取膜濾紙溶於4 ml適當閃爍計數劑中（Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH，Frankfurt am Main)。採用液體閃爍計數器測定放射活性。所測得之數值採用標準樣本經過儀 20 器校正後，及經過任何可能存在之化學發光物之修正後，得到dpm (每分鐘蛻變數）。依據兔子腎皮質刷狀緣膜囊胞使用所選定幾種物質進行之傳送分析法所得之leu數據，比較活性成分之活性。 (絕對值可能依物種與實驗而異）。 -34- 本紙張尺度適財標準(CNS)A4規格（21Qx297公釐) '—'—1— - 200410979 A7 B7 五、發明說明（33) 實例No . IC25[/xM] 5* 13.9 6* 9.9 7氺 1.1 5 9* 1.4 11* 1.3 13* 3.5 34* 1.0 43* 2.2 10 44* 0.9 45* 2.9 47* 1.6 50* 4.7 54* 1.4 15 56* 2.8 * iS-D-葡萄糖型經濟部智慧財產局員工消費合作社印製各種實例之製法詳細說明於下文中，且其他式I化合物可依類似方法製備： 20 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（34) 實驗部份實例1

3-(4-甲氧基·苯基)-1-[3-(3,4,5-二經基-6-經曱基-四氯σ比喃-2-基氧)-喧吩-2-基]-丙-1 -闕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

〇 Υ 〇

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（35 ) a)乙酸4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧甲基-2-(2-乙醯基-噻吩-3-基氧)-四氩ϋ比喃-3-基酯取2g 1-(3-羥基-噻吩-2-基)-乙酮溶於120 ml二氣甲烷中，與6.4g乙酸4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧甲基-2-溴四氫吡 5 喃-3-基酯、1.4g苯甲基三丁基銨化氯、6.4 g碳酸鉀及1.2 ml水於22°C攪拌20小時。過濾排除不可溶物，濃縮濾液，粗產物混合物經管柱層析法純化(Si02,乙酸乙酯/正庚烷=1:1)。得到分子量 472.5 之產物（CmHmOuS)，MS(CI): 473 (M+H+) 〇 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)3-(4-曱氧基-苯基）-1 - [3-(3,4,5 -二經基-6-經甲基四鼠口比 20 喃-2-基氧)-嗟吩-2-基]-丙稀嗣取472 mg乙酸4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧甲基-2-(2-乙醯基-喧吩-3-基氧)-四氮比喃-3-基S旨溶於20 ml甲醇中’添加5 ml lNNaOCH3之甲醇溶液。添加410 mg 4-甲氧基-苯甲醛，混合物於22°C下攪拌20小時。混合物經少量鹽酸 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（36) 之甲醇溶液中和，及濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化 (二氯甲烷/曱醇=6:1)。得到分子量422.5之產物

(C20H22O8S)，MS(ESI): 423 (M+HV

c)3-(4_曱氧基-苯基）·1 -[3-(3,4,5 -三經基_6_經甲基-四氮口比喃-2-基氧)-喧吩-2-基]-丙-1-闕 15 取1〇〇 mg 3-(4-甲氧基-苯基)_1-[3-(3,4,5-三經基-6-輕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基-四氫吡喃-2-基氧)-噻吩-2-基]-丙烯酮溶於l〇ml乙醇中，使用約20 mg 5% Pd/碳，於振盪器中，在微加壓下氫化（約4小時，採用TLC檢測）。濾出觸媒，濃縮濾液，殘質經管柱過濾純化(Si02,二氯甲烷/甲醇=6:1)。得到分子量 20 424.5 之產物(C20H24O8S)，MS(ESI): 447(M+Na+)。上述合成過程中，使用乙醯溴葡萄糖作為乙酸 4,5-—乙醢氧-6-乙醯氧曱基-2-漠四氫σ比啥-3-基醋。此時實例1得到之醣苷係呈尽-D-葡萄糖型。此點亦適用於下列實例。使用α-D-乙醯溴半乳糖產生fD—半乳糖型之醣苷， -38- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公髮） """"' 200410979 A7 B7 五、發明說明（37 ) 使用α-D-乙醯溴異構糖產生/3-D-異構糖型之醣苷，或使用α-D-乙醯溴甘露糖產生α-D-甘露糖型醣苷。下列例舉之物質2至6係依上述實例1之相同合成途徑製備：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例丨 A Ar MS或 LC/MS 2 、、、ΓΤ°Ί OK 3 .'€0 OK 4 、、ιΓ^ΤΛ OK 5 ''Ό OK 6 ,0 OK -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（3〇實例7

10 2-羥甲基-6-[2-(4-甲氧基·苯甲基)_噻吩_3_基氧]-四氫吡喃- 3,4,5-三醇實例8

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-甲氧基-苯基)-[3-(3,4,5-二經基-6-技曱基-四氮17比喃-2-基氧)-嗟吩-2-基]-曱嗣 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（39 )

a)(4-曱氧基-苯基)-(3-曱乳基-喧吩-2-基)-甲嗣添加2.7 ml四氣化錫至含2.3g 3-甲氧基-噻吩與3.4g 4-甲氧基苯曱醯基氯之50ml二氣曱烷溶液中，同時於冰 10 中冷卻。混合物於室溫下攪拌一夜。操作時，添加75 ml 2N鹽酸，以二氯甲烷萃取混合物3次。合併之有機相經各2N碳酸鈉溶液與水洗滌2次後，真空排除溶劑，粗產物經管柱過濾純化(Si02,乙酸乙酯/正庚烷=1:2)。得到分子量 248.3 之產物(C13H1203S)，MS(CI):249(M+H+)。 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1))(3-經基-喧吩-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱嗣取993 mg (4-曱氧基-苯基)-(3-甲氧基-嗟吩-2-基)-曱綱溶於20 ml無水二氯曱烧中，添加7 ml三溴化棚/二曱硫複合物。混合物於室溫下攪拌至反應完成為止（TLC檢 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 測）。然後倒至水中，以二氯甲烷萃取數次。有機相脫水及濃縮，殘質經管柱層析法純化（Si〇2,乙酸乙酯/正庚烧 =1:4)。得到分子量234.3之產物（c12H1()〇3S)， MS(CI):235(M+H+) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇)(4-曱氧基_苯基)_[3-(3,4,5-二輕基-6-經甲基-四氫口比喃<_2-基氧)-喧吩-2-基]-甲嗣=實例8 15 取2.8g (3-羥基噻吩-2-基M4-甲氧基-苯基)-甲_溶於 35〇 ml二氣甲烧中，添加12.64g乙酸3,4,5-三乙酿氧_6_ 溴-四氫吡喃-2-基甲酯、15.4g碳酸鉀、3.6g苯曱基三丁基敍化氯及最後添加3 ml水。混合物於室溫下激烈授拌2〇小時。反應完成後，過濾殘質及經Si〇2使用乙酸乙g旨/庚 20 烧=1:2過遽濃縮。排除溶劑’殘貝溶於約300 ml甲醇中，添加35 ml IN NaOCHs之甲醇溶液後，於室溫下擾掉 1小時。然後使用7%鹽酸之甲醇溶液中和（約35 ml)，添加約100ml二氯甲烷/甲醇/濃氨=30··5··0·1移動相混合物，授摔5分鐘。然後濃縮’殘質溶於相同移動相混合物中， -42-

200410979 A7 -—__ B7 五、發明說明（41) 排除溶液中不可溶之鹽。經矽膠層析後，得到分子量 396·42 之產物（C18H2〇08S)，MS(ESI): 397 (M+H+)，235 (μ+εΤ-葡萄糖）。

d)2_經甲基_6H(4-甲氧基-苯甲基>噻吩-3-基氧]-四氫吡喃-3,4,5-三醇==：實例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣取4.1 g(4·甲氧基_苯基)_[3-(3,4,5-三羥基各羥甲基_四 15氫σ比啥基氧)·喧吩-2·基]-曱酮溶於200 ml四氫呋喃+20 ml甲醇中’添加500 mg氫硼化鈉。反應完成後(TLC檢測，二氯曱烷/曱醇/濃氨=30:5:0.1，約30-60分鐘），加水’混合物經乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水’及濃縮。得到2-P-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-噻 20 吩-3-基氧}-6-羥甲基-四氫吡喃-3,4,5-三醇之粗產物，經矽膠過濾純化。全部溶於約800 ml無水乙醇中，溶液於振盈器中經氬氣飽和。添加無水Pd/碳作為觸媒，混合物於22°C與常壓下激烈振盪氫化6_7小時。反應完成後，經淨化層抽吸過 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（42 ) 濾混合物，真空排除溶劑。殘質經管柱層析法純化(Si〇2, 二氯甲烧/甲醇=9:1：^(TLC板使用10%硫酸展開）。得到分子量 382.44 之產物(C18H22〇7s)，MS(ESI): 383 (M+H+)， 221(M+H+-葡萄糖）。 5 或者，亦可依下列方式製備此化合物：〇

15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製取226 mg乙酸3,4,5_三乙醯氧-6-[2-(4-甲氧基-苯甲基>喧吩_3_基氧]-四氫吡喃_2_基曱酯溶於4 ml乙腈中，於冰浴中冷卻至0°C。添加〇·3 ml三甲基氯矽烷與i51mg氰基氫棚化納，離開冰浴，攪拌反應2小時。反應混合物經 20 30ml二氯甲烧稀釋，經寅氏鹽過濾，有機相以2〇ml飽和碳酸氳鈉溶液與20 ml氣化鈉溶液洗滌。殘質經管柱層析法純化(Si〇2,乙酸乙g旨/正庚烧=ι:2)。粗產物溶於甲醇中，添加1 ml甲醇納溶液(1〇 mg/ml含於曱醇中）。溶液於22 °C下攪拌18小時，添加Amberlyst 15(H+型）後，以1〇 ml -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^了丨^四^公楚） 200410979 A7 B7 五、發明說明（43) 甲醇稀釋，過濾。殘質經20ml甲醇洗滌，有機相濃縮，殘質經矽膠層析。得到120 mg分子量382.44之產物 (C18H2207S)，MS(ESI):400(M+NH4+)。 5 (3-甲氧基嗟吩-2-基)-(4-石肖基-苯基)-甲酮之製法：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取0.5 ml 3-甲氧基噻吩溶於50ml二氯曱烷中。添加 968 mg 4-硝基苯甲醯基氣，反應混合物於冰浴中冷卻至〇 15 °C。然後添加696 mg三氯化鋁，反應於0°C下攪拌4小時。添加反應混合物至1〇〇 ml冰·水中，攪拌15分鐘，恭加100 ml二氯曱燒。分離有機相，以50 ml 0.5M氫氧化鈉溶液與50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水及濃縮。所得混合物經管柱層析法純化（Si02,乙酸乙酯/玉庚 20 烷）。得到分子量 263.27 之產物（C12H9N04S)，MS(CI): 264·25(Μ+Η+)。依實例7之方式，轉化(3-曱氧基-噻吩-2-基)-(4_硝基-苯基)-曱酮形成實例16之物質。下列實例9至34之物質係依相同合成途徑製備： -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4l^"「21〇 χ 297公爱） 200410979 A7 B7 五、發明說明（44 )

實例’ A Ar MS’或… LC/MS 9 ch2 0 OK 10 CHOH 0 OK 11 ch2 OK j I 12 ch2 I OK 13 ch2 '(Xw。 OK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-46- 200410979 A7 B7 五、發明說明（45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

16 ch2 、'Cl OK 17 ch2 (X OK 16 ch2 u OK 19 ch2 〇 OK 20 ch2 、、、Γ^ι OK 21 ch2 OK 22 ch2 、'、fVV OK 23 ch2 OK 24 ch2 、、、Γ^ι OK 25 ch2 、、、r^ OK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（46)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *”MS/LCMS攔註明ok”意指已取得所指定化合物之分子波峰 M+1(MH+)與/或 M+18(MNH4+)與/或 M+23(MNa+)。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 Α7 Β7 五、發明說明（47 ) 實例35

η OH

4-〇(3,4,5_三羥基-6-羥甲基•四氫吡喃-2-基氧)_噻吩-2-基曱基]-苯甲酸 15 取46mg 4-[3-(3,4,5-二經基-6-經甲基-四鼠〇比0南-2-基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧)_噻吩-2-基甲基]-苯基氰溶於5 ml甲醇與2ml濃度25% 之氫氧化鉀溶液之混合物中，於7〇°C下加熱3小時。溶液加10 ml水稀釋，以2N HC1中和。所得溶液冷凍乾燥。粗產物經管柱層析法純化（Si02,二氣甲烷/甲醇/乙酸/水 20 =8:2:0上0.1)。得到 45mg 分子量 396.42 之產物 (C18H2〇08S)，MS(ESI) : 414·5(Μ+ΝΗ4+)。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（48) 實例36:

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

10 2-經甲基-6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)_乙基]塞吩-3-基氧}四氫吡喃-3,4,5-三醇實例37 15 20 2-羥曱基-6-{2-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩-3-基氧}- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（49 ) 四氫σ比喃-3,4,5-三醇〇Me 〇Me a)3-甲氧基-噻吩-2-甲醛取L03 ml 3-甲氧基噻吩溶於2.3ml二甲基甲醯胺中。於冰中冷卻下，添加1.06ml磷醯氯。1小時後，添加反應 10 溶液至冰中，以5 Μ氫氧化鈉溶液中和溶液。水相經各 25ml乙醚萃取3次，合併之有機相再經5〇ml飽和氯化鈉溶液洗務’經硫酸納脫水，及濃縮。得到840 mg分子量 142.18 之產物（C6H702S)，MS(ESI): 143.0(Μ+Η+)。 15

〇Me A 〇

OH 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b)3-羥基-噻吩-2-甲醛取200mg 3-甲氧基-喧吩-2-甲醛溶於5ml二氯甲) 中。取880 mg三溴化硼-二甲硫複合物溶於5ml二氯甲j 中’加至反應溶液中。搜摔溶液小時。反應混合物1 至30ml水中，混合物經各20 ml二氣甲烧萃取4次。/ 併之有機相經30ml飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鋼^ -51- 本纸張尺度適用宁國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公董） 200410979 A7 B7 五、發明說明（50) 水，濃縮。得到140mg 3-羥基-噻吩-2、甲駿，分子量 128.15 (C5H4〇2S)，MS(ESI): 129·0(Μ+Η+)〇

10 c)乙酸4,5-二乙醯氧各乙醯氧曱基-2_(2·甲醯基-嗟吩冬基 15 氧)_四氳吡喃-3-基酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取3.81g 3_經基-嗟吩-2-甲駿、30.5g乙駿(4 5_二乙醯氧-6-乙醯氧甲基-2-[5-異丙基-2-(4-甲氧基_笨曱醯基)_嗔吩-3_基氧]四氫-π比α南-3-基）酯、37.0g碳酸卸與92g苯甲基三丁基銨化氣溶於850 ml二氯甲烧中。添加7.5ml水， 20 攪拌反應混合物60小時。以水與飽和氯化鈉溶液萃取溶液，有機相經硫酸鈉脫水，及蒸發。添加60 ml乙醇:水 (9:1)至所得褐色泡沫狀物中，抽吸過濾所形成之微細沉澱。得到分子量:458.44之產物（CnHnOuS)，MS(ESI):

476(M+NH4V •52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（51)

d)乙酸3,4,5 -二乙酿氧-6-(2-乙稀基-嗔吩_3 -基氧）-四氮17比 10 喃-2-基曱酯取3.30g乙酸3,4,5-三乙醯氧-6-(2-甲醯基·噻吩_3_基氧)-四氫口比_-2-基甲酉旨溶於60ml二17号烧中。添加6.43 g 曱基三苯基鱗化溴、5.37g碳酸鉀與0.25ml水，溶液回流 4小時。溶液濃縮，經管柱過濾純化。得到2.89g分子 15 量:456.47 之產物(C20H24O10S)，MS(ESI): 479.10(M+Na+); 474.10 (M+NH4+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（52 ) e)乙酸3,4,5-二乙酿氧-6- {2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙稀基]-嗔吩-3-基氧}四鼠σ比喃-2-基甲酉旨於氬氣下，取148 mg乙酸3,4,5-三乙醯氧-6-(2-乙烯基-噻吩-3-基氧)-四氫吡喃-2-基曱酯溶於2ml二氯甲烷 5 中。添加三環己基膦-[1,3-雙(2,4,6-三曱基苯基)-4,5-二氩亞咪唑-2-基][亞苯曱基]釕(IV)二氯化物(23 mg，溶於2ml二氯曱烷中），溶液於回流下加熱8小時。反應溶液濃縮，經管柱層析法純化(Si02,庚烷/乙酸乙酯2:1)。得到132mg 分子量 562.60 之產物（C^HwOuS)，MS(ESI): 575.20

10 (M+NaV 〇,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲基-6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙稀基]-嗟吩-3-基氧}-四氫吡喃_3,4,5_三醇=實例37 取150 mg乙酸3,4,5-三乙醯氧-6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙稀基]-嗟吩-3-基氧}-四風^σ比喃-2-基甲S旨懸浮於10ml -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 Α7 ____ Β7 五、發明說明（53 ) 無水甲醇中。添加1.0 ml Na〇Me之甲醇溶液⑽呵㈣。溶液於22°C下攪拌18小時。添加Amberlyst 15 (矿型），溶液經10 ml MeOH稀釋，過濾，殘質經2〇ml甲醇洗滌。有機相濃縮，殘質經矽膠層析法純化。得到1〇〇 mg分子 5 ϊ··394.45 之產物（C19H22〇7S)，MS(ESI): 417(M+Na+);

412(M+NH4V

HO HO

•〇H HO 〇

〇Me

〇 HO O

〇Me g)2-經甲基-6-{2-[2-(4-曱氧基-苯基)_乙基]_噻吩·3_基氧}-四氫吡喃-3,4,5-三醇=實例36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取5〇mg L羥甲基冬仏[2<4_甲氧基-苯基)_乙烯基]_嘍吩-3-基氧卜四氫吡喃_3,4,5_三醇溶於10 ml曱醇中。添加 20mg Pd/活性碳，溶液於氫蒙氣下攪拌π小時。濾出觸媒，以60 ml甲醇洗滌，有機相濃縮。殘質經矽膠層析（乙酸乙酯）。得到18 mg分子量396.46之產物(C19H24〇7S)， MS(ESI): 419.05(M+Na+) ; 414·10(Μ+ΝΗ4+)。 - 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（54 下列實例38至50之物質係依相同合成途徑製備實例 38 39 40

OH HO

Ar S

A

Ar

MS 或 LC/MS -CH=CH-

F

OK -CH=CH-

Cl

OK -CH=CH-

〇Et

OK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 42 -CH=CH-

〇K -CH=CH-

〇H

OK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 200410979 A7 B7 五、發明說明（55 43 -CH2-CH2-

F

OK 44 -CH2-CH2-

Cl

OK 45 -CH2-CH2-

〇Et

OK 46 -CH2-CH2-

OK 47 48 49 50 -CH2-CH2- -CH=CH-CH2- -CH2-CH2- CH2- -ch=ch-ch2-

OH

OK

〇Me

OK

〇Me -〇

OK

OK 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 ΑΠ Β7 五、發明說明（56) *”MS/LCMS欄註明ok”意指已取得所指定化合物之分子皮峰 M+1(MH+)與/或 M+18(MNH4+)與/或 M+23(MNa+)。實例51 5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-羥甲基+[5-異丙基-2-(4-甲氧基-苯曱基)-噻吩-3_基氧] 四氫吡喃-3,4,5-三醇

a)3_笨甲基氧-5-異丙基-噻吩-2-羧酸酯取U6g 3-羥基-5-異丙基-噻吩-2-羧酸曱酯（依文獻中已知方法合成[H. Fiesselmann，F. Thoma，Chem· Ber. 1956, -58- 本紙張尺度用標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200410979 A7 五、發明說明（57 89, 1907])溶於25 ml二甲基甲醯胺(DMF)中，添加 ^•〇3g 碳酸鉋與1,72 ml苯甲基溴。反應混合物於22°C下搜掉72 小時。添加10 ml甲醇，30分鐘後，添加1〇〇加飽和石山酸氫鈉溶液與50ml水。以各70 ml乙醚萃取混合物^ 次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及濃縮。粗產物經管挺層析法純化（Si〇2,乙酸乙酯/正庚烷=1:4)。得到分子旦 290.4 之產物（C16H1803S)，MS(ESI):291(M+H+)。

Ό

b)3-本甲基氧-5-異丙基-σ塞吩_2_魏酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2 取1.16g 3-苯甲基氧-5-異丙基-噻吩-2-羧酸曱酯溶於 10ml四氫呋喃（THF)與l〇ml甲醇中，添加1.7g氫氧化鋰之10 ml水溶液。反應混合物於22°C下攪拌72小時。於旋轉蒸發器中汽提排除甲醇與THF。於冰冷卻下，以2M 鹽酸調整反應混合物至pH=4，以各50 ml乙酸乙酯萃取次。合併之有機相經硫酸鈉脫水及濃縮。得到分子量 276.4 之產物（c15H18〇3S)，MS(ESI):294(M+Na+)。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（58

Ό

丫〆°、 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)3-本曱基氧-5-異丙基曱氧基甲基嗟吩-2-緩醯胺取860 mg 3-苯曱基氧_5_異丙基-喧吩-2-羧酸溶於3〇ml 二氣曱烷中’添加560mg N，0-二曱基羥胺鹽酸鹽與2.3 ml 二乙基胺。於22 C下15分鐘後，添加2.3 ml濃度50% 1-丙烧膦酸酐之乙酸溶液，混合物再於22。〇下攪拌18小時。反應混合物經各70ml水萃取2次，以70 ml飽和氣化納溶液萃取1次。有機相經硫酸納脫水，及濃縮。得到分子量 319.4 之產物(Cl7H2iN〇3S)，mS(ESI): 320(M+H+)。

〇

〇本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4巍格（210x297公爱） 200410979 A7 ___ B7 五、發明說明（59 ) d)(3-苯甲基氧-5-異丙基_噻吩基甲氧基-苯基卜甲酮取860mg 3-笨甲基氧-5_異丙基善甲氧基喜甲基噻吩-2-羧基醯胺溶於5〇 ml四氫呋喃（THF)中，於冰浴中冷卻至〇 C，添加31·3 mi 〇·5Μ 4-曱氧基苯基鎂化溴之四氫 5咬喃溶液。30分鐘後，離開冰浴，使反應混合物回升至 22 C 1小時後’添加70 ml飽和碳酸氫鈉溶液至反應混合物中’以各100 ml乙酸曱酯萃取2次。合併之有機相經70 ml飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法純化(Si〇2,乙酸乙酯/正庚烷=1:3)。得 10 到分子量 366·5 之產物（C22h22〇3S)，mS(ESI): 367

(M+HV

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e)(3-羥基-5-異丙基-噻吩-2-基H4-曱氧基-苯基)-曱酮取1·〇〇 g (3-苯甲基異丙基-噻吩-2-基)-(4_甲氧基-苯基:l·甲酮溶於20ml二氣曱烷中。添如2.73 ml 1M三溴化硼-二甲硫複合物之二氯甲烷溶液至反應溶液中。溶液 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準規格（21〇χ297公釐） 200410979 B7 A7

於22。(：下攪拌1.5小時。反應混合物甸至50 ml水中，現合物經各30 ml二氯曱烧萃取2次。合併之有機相經各 ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次，經50 mi飽和氣化納溶液萃取1次，經硫酸鈉脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法 5 純化(Si〇2,乙酸乙酯/正庚烧=1:4)。得到分子量276.4之產物(C15H1603S)，MS(ESI): 299(M+Na+)。

f)乙酸(4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧曱基-2-[5-異丙基-2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-噻吩冬基氧]•四氫吡喃_3_基)S旨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取380mg (3_經基-5-異丙基-嗔吩_2_基)-(4-甲氧基-苯 2〇基)-甲酮、848 mg乙酸4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧甲基-2-溴-四氫吡喃-3_基酯、1.43g碳酸鉀與71·1 mg苯甲基三丁基叙化亂〉谷於20ml 一氣甲烧中’添加1 ·20ηι1水。反應混合物於22°C下攪拌40小時。添加5〇 ml水至反應混合物中’以各50ml二氣曱烧萃取2次。合併之有機相經50ml -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复 1" 200410979 A7 B7 五、發明說明（61) 飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析純化（Si〇2,乙酸乙酯/正庚烷= 1:1)。得到分子量 606.7 之產物(c29H34012S)，MS(ESI):607(M+H+)。

〇一丫〇

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 g)乙酸(4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧曱基異丙基-2-(4-曱氧基-苯曱基)-嗔吩-3-基氧]-四氫吼喃-3 _基)酉旨取630mg乙酸(4,5-二乙醯氧-6-乙醯氧曱基_2-[5_異丙基-2-(4-甲氧基-苯甲醯基)-嗔吩-3_基氧]书氫π比喃各基)西旨溶於30ml乙腈中，於冰浴中冷卻至。添加131 ml三甲基氯石夕烧與652mg氰基氫姻化鈉，離開冰浴，擾拌反應 2小時。添加1〇〇 ml水至反應混合物中，以各7〇 ml二氯曱烧萃取2次。合併之有機相經50 mi飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸納脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法純化 (Si〇2,乙酸乙酯/正庚烷=1:1)。得到分子量592.7之產物 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（62 )

h)2-|^甲基-6-[5-異丙基-2-(4-甲氧基-苯甲基)_喧吩_^_基氧]-四氫吡喃-3,4,5-三醇取450 mg乙酸(4,5_二乙醯氧-6-乙醯氧甲基_2_[5_異丙基-2_(4-甲氧基-本甲基)喧吩-3-基氧]-四氮吼π南基）g旨溶 15 於20 ml曱醇中，添加〇·41πι1濃度30%甲醇納之甲醇溶液。反應混合物於22°C下攪拌1小時，添加Amberlyst 15(H+型）後，過濾，以30 ml曱醇洗滌。溶液濃縮。得到分子量 424.5 之產物(C21H28 07S)，MS(ESI): 447(M+Na+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列實例52至54之物質係以文獻中已知之3-羥基-20 嗔吩-2-叛酸為起始物[11.?丨6586111^皿，？.1110111&,〇116111.66]：· 1956, 89, 1907-1913; M.D. Mullican et al.? J. Med. Chem· 1991，34, 2186-2194; GM· Karp et al·，Synthesis 2000, 1078-1080·]，依相同合成途徑製備： -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（63 )

OH 0H

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例 Ri MS或 LC/MS 52 σ OK 53 η^η OK 54 F F OK -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（64 實例55

S

10 3-(3,4,5-三經基-6-經甲基_四氫口比喃其备、丞氧）-队笨甲其破吩-2-羧醯胺 T基嗔

a)3-羥基-嗜吩-2-叛酸取10.0 g 3-經基-嗟吩-2-幾酸甲酉旨溶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ;mi四翁土 (THF)與90ml甲醇之混合物中，添加含％ 1 氧夭南 & 〇.2g氫氧化鋰夕 25 ml水溶液。反應混合物於22°C下擔牲10 見讦18小時後，於 55°C下加熱6小時。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮至％ m卜以2M鹽酸酸化至pH=l，以各50 ml第三丁基甲基驗萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，及濃縮。得到分子量 144.2 之產物(C5H403S)，MS(ESI):145(M+H+)。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(Cns)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（65)

b)N-苯甲基-3-輕基-嗔吩-2-魏醯胺取1.44 g 3-經基-嗔吩-2-羧酸溶於1〇〇 ml二氣甲炫中，添加2.18ml苯甲基胺與5.00 ml濃度50%之1-丙烧膦酸酐之乙酸溶液。反應混合物於22°C下攪拌2小時，添加 10 i〇〇ml飽和破酸鼠納溶液後’以各1 〇〇二氯甲烧卒取2 次。合併之有機相經100 ml飽和氯化鈉溶液洗滌’經硫酸鎂脫水’及濃縮。得到分子量233.3之產物 (CuHnNCbS)，MS(ESI): 234(M+H+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

c)乙酸3,4,5-三乙醯氧-6-(2-苯甲基胺甲醯基-噻吩冬基氧)- -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7 B7 五、發明說明（66) 四氬口比°南_2-基甲酯取1.12g N-苯甲基-3-备基-喧吩-2-觀酿胺、3.16 g乙®^ 4,5-二乙酿氧-6-乙酿氧甲基_2->臭-四氣σ比蜂-3-基S旨、3·3〇 g 碳酸鉀與235mg苯曱基三丁基銨化氯溶於25 ml二氯甲炫 5 中，添加2.00 ml水。反應混合物於22°C下授拌40小時。添加50 ml飽和碳酸氫鈉溶液至反應混合物中，以各 50ml二氯甲烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂脫水’及濃縮。粗產物經管柱層析法純化（Si02,乙酸乙酯/正庚炫 =1:1)。得到分子量 563.6 之產物(C26H29NOUS)，MS(ESI): 10 564(M+H+)。 Ύ°

HO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 d)N-苯曱基-3-(3,4,5-三經基_6-經曱基-四氫σ比％·2-基氧)·嗔吩-2-羧醯胺取600 mg乙酸3,4,5-三乙醯氧-6-(2-苯甲基胺曱醯-噻吩-3-基氧)-四氫吡喃-2-基甲酯溶於40 ml甲醇中，添加 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A7

B 五、發明說明（67 ) 1.40 ml濃度30%之曱醇鈉之甲醇溶液。反應混合物於22 °C下攪拌2小時，以0.5M鹽酸之曱醇溶液中和，及濃縮。粗產物經管柱層析法純化（Si02,乙酸乙酯/甲醇 = 10:1)。得到分子量 395.4 之產物（C18H21N07S)， 5 MS(ESI):396(M+H+)〇下列實例56至58之物質係依相同合成途徑製備：

OH HO

HO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例 A Ar MS/LCMS 56 -CO-NH-CH2- OK 57 -CO-NH-CH2- (X> OK 58 -CO-NH-CH2- OK -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

200410979 Αδ BS C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物

OH

10 其中 Rl，R2 為氫、F、Cl、Br、I、OH、N02、CN、 COOH、CO(CrC6)-烷基、COOCCVQ)-烷基、 CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、（crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（C2_C6)_炔 15 基、（CrC6)烷氧基、HO-( CrC8)-烷基、（CrC6)- 烷氧基-(CVC6)-烷基、苯基、苯甲基、（crc4)-烷羰基，其中烷基與烷氧基中一個、一個以上或所有氫可經氟置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S02-NH2、S02NH(CrC6)·烷基、S02N[(CrC6)-烷 20 基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCKCV c6>烷基、so-(ch2)〇_苯基、so2-(crc6)-烷基、 S02-(CH2)o-苯基，其中〇可為0-6，苯基可經下列基團取代至多2次：F、Q、Br、OH、CF3、 N02、CN、OCF3、（CrC6)_烷氧基、（CrC6)烷基、 -70 - 92319B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NH2 ; NH2、NH-(Ci-C6)-烧基、N((Ci-C<5)-烧基）2、 NH(CrC7)_醯基、苯基、0-(CH2)o-苯基，其中〇可為0-6 ，其中苯環經下列基團取代1-3次：F、 5 Cl、Br、I、〇H、CF3、N〇2、CN、OCF3、（Cr C6)-烷氧基、（CrC6)烷基 ' NH2、NH(CrC6：l·烷基、NCCCVQ)-烷基)2、S02_CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、CONH2 ; A 為（OrC15)-烷二基，其中烷二基中一個或多個碳 10 原子可分別獨立被下列基團置換：-〇、-(€=0)_、- CH=CH-、-CsC-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2、- (S=0> . .(S〇2> . -N((CrC6>^^> ^ -N((CrC6>^^ 基)-或-NH_ ; n 為0至4之數字； 15 Cyc 1為3-7員飽和、部份飽和或未飽和環，其中一個碳原子可被Ο或S置換； R3、R4 ' R5 為氫、F、Cl、Br、I、OH、N〇2、CN、 COOH、COO(CrC6 )_烷基、CCKQ-CO-烷基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CONH2、CONH(CVC6)_烷基、c〇N[(CrC6 )_烷 20 基]2、（Cl_C8)_烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)•炔基、（Crc12)-烷氧基、H0_(Crc6)_烷基、（CVC6)_ 烷氧基-(Crc6 )-烷基，其中烷基與烷氧基中一個、一個以上或所有氫可經氟置換； SCVNH2、SC^NHCCVC6)·；^ 基、s〇2N[(CrC6)i -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297；^J^------— 200410979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基]2、s-(crc6>烷基、s_(ch2)〇-苯基、so-(cr C6)-烧基、S0-(CH2)〇苯基、S〇2-(Ci_C6)_烧基、 S02-(CH2)〇-苯基，其中。可為0-6，苯基可經下列基團取代至多2次：F、C卜Br、OH、CF3、 5 N02、CN、〇CF3、（CrC6)-烷氧基、（CrC6)烷基、 nh2 ; NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)_ 烷基）2、 NH(CrC7)-醯基、苯基、（CH2)o 苯基、0-(CH2)o-苯基，其中o可為0-6 ，其中苯環經下列基團取 10 代 1_3 次：F、cn、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、（crc8)-烷氧基、（CrC6)烷基、NH2、 NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基）2、S02-CH3、 COOH、coo-(crc6)-烷基、CONH2 ;或 R3與R4及其所帶之碳原子共同形成5-7員飽和、部 15 份或完全未飽和環Cyc2，其中環中1或2個碳原經濟部智慧財產局員工消費合作社印製子亦可被N、0或S置換，且Cyc2可視需要經 (CrC6)-烷基、（c2-c5)-烯基、（c2-C5)-炔基取代，其中各例中一個CH2基團可被Ο置換，或可被下列基團取代：Η、F、a、OH、CF3、N02、CN、 20 c〇〇(CrC4)_：^基、CONH2、CONH(CrC4)-烷基、〇CF3 ;且 R5為氫；及其醫藥上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中A連接 -72 - 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公餐） 200410979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍噻吩基環之2-位置上。 3.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Rl，R2 為氫、F、Cl、Br、I、OH、N02、CN、 COOH、CO(CrC6)-烷基、COO(CrC6)-烷基、 5 CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、（CrC8)烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、 (CrC6)烷氧基、HO-(CrC6)-烷基、（Q-C6)·烷氧基-(CrQ)-烷基、苯基、苯曱基、（CVCO-烷羰基、SO-(CrC6)-烷基，其中烷基與烷氧基中一 10 個、一個以上或所有氫可經氟置換； A 為（C〇-C15)-烷二基，其中烷二基中一個或多個碳原子可分別獨立被下列基團置換：-〇-、-(〇〇)-、-CH=CH-、-CeC-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2、-(S=0)-、-(S02)…N((CrC6)-烷基)、-N((Cr 15 c6)_烷苯基)-或-NH-; n 為2或3之數字； Cycl為5-6員飽和、部份飽和或未飽和環，其中一個碳原子可被〇或S置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4、R5 為氫、F、Q、Br、I、〇H、N〇2、CN、 20 COOH、COO(CrC6 )-烷基、CO(CrC4)-烷基、 CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6 )-烷基]2、（crc8)-烷基、（c2-c6)·烯基、（c2-c6)-炔基、（CrC12)-烷氧基、HCKCrC6)-烷基、（CrC6> 烷氧基-(CrC6)-烷基、（CrC4)-烷苯基、（CrC4)-烷 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氧苯基、S-(Ci-C6)-烧基、SO-(Ci_C6)-烧基’其中烧基與炫氧基中一個、一個以上或所有氫可經氟置換；或 R3與R4及其所帶之碳原子共同形成5_7員飽和、部份或完全未飽和環cyc2，其中環中1或2個碳原子亦可被N、0或S置換，且Cyc2可視需要經 (CrC6)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中各例中一個CH2基團可被Ο置換，或可被下列基團取代：Η、F、a、OH、CF3、N02、CN、 COO(CrC4)-烷基、CONH2、CONH(CrC4)-烷基、 OCF3 ;且 R5為氫。 4.根據申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中 Rl，R2 為氫、（CrC6)-烷基、（CrC4)-烷氧基、HO(Cr C4)-烷基、（CrC4)-烷氧基烷基、F、C卜 CF3、OCF3、OCH2CF3(CrC4)-烷基-CF2-、苯基、苯曱基、（crc4)-烷羰基、（c2-c4)-烯基、（c2-c4> 炔基、coo(crc4)-烷基；為-CH=CH_CH2-或(CrCO-烷二基，其中1或2個 CH2基團亦可被下列基團置換：气c=0)-、-CH=cH-、-CH(OH)-、-NH-、-CHF …CF2_、-Ο-; 為2或3之數字； Cycl為未飽和環，其中一個碳原子可被〇或s置換；R3、R4、R5 為氫、f、Cl、Br、I、N02、OH、CN、 A η 74 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(Cns)A4規格（210 X 297公复）訂 Ο 200410979 A8 B8 C8 _______________ D8 六、申請專利範圍 (Ci-C6)_ 烷基、（crC8)_ 烷氧基、〇CF3、〇CH2CF3、s-(crc4)-烷基、COOH、HO(CrC4)-烷基、（c!-c4)-烷氧基-(CrC4>·烷基、（Crc2)-烷苯基、（CrC2)-烷氧苯基，或 5 R3 與 R4 共同形成-CH=CH-0·、-CH=CH_S-、-0-(CH2)p- Ο-，其中 p = 1 或 2，-〇-CFr〇-、-CH=CH-CH=CH-，且 R5為氫。 5·根據申請專利範圍第1至4項之式i化合物，其中R2 10 為氫。 6·根據申請專利範圍第丨至5項之式j化合物，其中 R1為氫、CF3、（CrC4)-烷基、苯基， R2為氫， A 為-CH2·、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、-(C=0)-、-15 CH=CH-、-CH=CH-CHre、_c〇_CH2cH2或 _c〇_ NH-CH2-; n 為2或3之數字； Cycl為未飽和環，其中丨個碳原子可被s置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4、R5 為氩、F、Cl、I、n〇2、OH、CN、（Cr 20 C6>烷基、（CrC8)烷氧基、〇CH2-苯基、OCF3、 S-CH3、C〇〇H 或 R3 與 R4 共同為 _CH=CH办、〇 (CH2)p 〇，其中 p = 1 或 2 ’ e〇-CF2-0-、-CH=CH-CH=CH-，且 R5為氮。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公复） 200410979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第1至6項之式I化合物，其中A 為-CH2-或-CH2-CH2-。 8. 根據申請專利範圍第1至7項之式I化合物，其中f Cycl為苯基。 5 9.根據申請專利範圍第1至7項之式I化合物，其中 Cycl為嗟吩基。 10. 根據申請專利範圍第1至8項之式I化合物，其中 Cycl經單取代。 11. 一種醫藥，其包含一種或多種根據申請專利範圍第1 10 至10項中一項或多項之化合物。 12. —種醫藥，其包含一種或多種根據申請專利範圍第1 至10項中一項或多項之化合物，與一種或多種降血糖活性成分。 13. —種以根據申請專利範圍第1至10項中一項或多項之 15 化合物於製備治療1型與2型糖尿病之醫藥上之用途。 14. 一種以根據申請專利範圍第1至10項中一項或多項之化合物於製備降血糖之醫藥上之用途。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15. —種以根據申請專利範圍第1至10項中一項或多項之 20 化合物與至少一種其他降血糖活性成分組合用於製備治療1型與2型糖尿病之醫藥上之用途。 16. —種以根據申請專利範圍第1至10項中一項或多項之化合物與至少一種其他降血糖活性成分組合用於製備降血糖之醫藥上之用途。 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410979 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 17.—種製備包含一種或多種根據申請專利範圍第1至10 項中一項或多項之化合物之醫藥之方法，其包括混合活性成分與醫藥上可接受之載劑，並使此混合物形成適合投藥之型式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410979 一圖（: ㈠、本案指定代表廳:y第— (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

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